BRPI0622286A2 - composições fermacêuticas estáveis de desloratadina e processos para a preparação de formas polimorfas de desloratadina - Google Patents

Abstract

COMPOSIçOES FARMACEUTICAS ESTáVEIS DE DESLORATADINA E PROCESSOS PARA A PREPARAçAO DE FORMAS POLIMORFAS DE DESLORATADINA. São fornecidas composições farmacêuticas estáveis de desloratadina. Tairibém são fornecidos processos de preparo de polimorfos de desloratadina.

Description

COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS ESTÁVEIS DE DESLORATADINA EPROCESSOS PARA A PREPARAÇÃO DE FORMAS POLIMORFAS DEDESLORATADINA

Este requerimento foi preenchido em 17 de novembro de2006 como um requerimento de patente internacional PCT emnome de Teva Pharmaceutical Industries, Ltd. uma corporaçãonacional israelense, requerente para todos os países,exceto EUA, e Zoltan Toth, Piroska Kovacs, Csaba Peto eAdrienne Kovacsne-Mezei, todos cidadãos húngaros,requerentes da designação apenas para os EUA. Esterequerimento corresponde a 11/283,276, preenchido em 17 denovembro de 2005, que é uma continuação parcial dorequerimento com número de série 10/800,290, preenchido em12 de março de 2004 e reivindica a prioridade derequerimento provisório com número de série 60/526,339,preenchido em Io de dezembro de 2003, requerimentoprovisório com número de série 60/516,904, preenchido em 3de novembro de 2003, requerimento provisório com número desérie 60/515,354, preenchido em 28 de outubro de 2003 erequerimento provisório número 60/454,299, preenchido em 12de março de 2003. Os conteúdos desses requerimentos estãoincluídos aqui para referência.

Campo da invenção

A presente invenção refere-se à química de estadosólido de desloratadina e composições farmacêuticasestáveis que consistem em desloratadina.

Antecedente da invenção

A desloratadina, conhecida como 8-cloro-6,11-dihidro-11-(4-piperidilideno)-5H-benzo[5,6] ciclohepta[1,2-b]piridina, tem a seguinte estrutura:<formula>formula see original document page 3</formula>

e está divulgada na patente norte-americana No. 4,659,716.

A desloratadina é atualmente comercializada como Clarinex®nos Estados Unidos. O Clarinex é prescrito como uma anti-histamina para prevenção ou tratamento de reaçõesalergênicas, que pode resultar em sintomas como espirro,olhos irritados e urticária. A patente Λ716 divulga métodosde preparação e administração de desloratadina e seus saisaceitáveis farmaceuticamente e está incluída aqui parareferência. Consulte também a patente norte-americana No.4,282,233, incluída aqui para referência, que divulga aloratadina.

A presente invenção está relacionada às propriedadesfísicas do estado sólido da desloratadina. Essaspropriedades podem ser influenciadas pelo controle decondições sob as quais a desloratadina é obtida na formasólida. As propriedades físicas do estado sólido incluem,por exemplo, fluxibilidade do sólido triturado. Afluxibilidade afeta a facilidade com que o material émanipulado durante o processamento em iam produtofarmacêutico. Quando partículas do composto em pó não fluementre si facilmente, um especialista em formulação develevar isso em consideração ao desenvolver uma formulação emtablete ou cápsula, o que pode necessitar do uso deglidantes como dióxido de silício coloidal, talco, amido oufosfato de cálcio tribásico.

Outra propriedade de estado sólido importante de umcomposto farmacêutico é sua velocidade de dissolução emfluido aquoso. A velocidade de dissolução de um ingredienteativo no fluido estomacal de um paciente pode terconseqüências terapêuticas, pois impõe um limite superiorna velocidade em que um ingrediente ativo administradooralmente pode atingir o fluxo sangüíneo do paciente. Avelocidade de dissolução também é considerada na formulaçãode xaropes, elixires e outros medicamentos líquidos daformulação. A forma de estado sólido de um composto tambémpode afetar seu comportamento na compactação e suaestabilidade de armazenamento.

Essas características físicas práticas sãoinfluenciadas pela conformação e orientação de moléculas nacélula unitária, que define uma forma polimorfa específicade uma substância. A forma polimorfa pode causar elevaçãoao comportamento térmico diferente daquele do materialamorfo ou outra forma polimorfa. O comportamento térmico émedido no laboratório por essas técnicas como ponto defusão capilar, análise termogravimétrica (TGA) ecalorimetria de varredura diferencial (DSC) e pode serutilizado para distinguir algumas formas polimorfas deoutras. Uma forma polimorfa específica também pode indicaras propriedades espectroscópicas distintas que podem serdetectáveis pela cristalografia em raio X por pó,espectrometria de 13C em estado sólido e espectrometria porinfravermelho.

No exemplo V, a patente λ716 prepara a desloratadinano estado sólido e divulga: "Extrair o material orgânicocom clorofórmio, lavar com água e remover o solvente.Triturar o resíduo com hexano. Cristalizar novamente combase em um grande volume de hexano, depois da descoloraçãode carvão vegetal para obter o produto, m.p. 151°-152°C."

No exemplo VI, B, a desloratadina também é preparada emestado sólido: "O material é extraído várias vezes comclorofórmio, o os extratos de clorofórmio são lavados comágua e concentrados até a secagem, e o resíduo trituradocom éter de petróleo ou hexano para produzir 11,5 gramas(93%) m.p. 149°-151°C. Após a recristalização a partir dohexano, o produto derrete a 150°-151°C." 0 material inicialpara o exemplo VI, B é um composto de N-ciano preparado deacordo com a divulgação na patente norte-americana n°3,326,924.

A patente norte-americana n° 4,282,233 e a patentenorte-americana n° 3,326,924 estão incorporadas aqui parareferência, particularmente para divulgação de preparo dedesloratadina.

A patente norte-americana n° 6,506,767 divulga duasformas polimórficas de desloratadina, Formas rotuladas I eII (syn. Forma 1 e Forma 2). Os picos de XRPD e o espectrode FTIR para as formas também são divulgados na patente'767.

A patente '767 divulga: "Surpreendentemente,descobrimos que determinados solventes alcoólicos, porexemplo, hexanol e metanol produziram 0% de Forma polimorfa1, mas outros, por exemplo 3-metil-l-butanol e ciclohexanolproduziram quantidades significativas da Forma 2. Ossolventes clorinados, por exemplo, diclorometano,produziram a Forma 1 consideravelmente livre da Forma 2,mas os compostos foram descolorados. Os solventes de étercomo dioxano produziram a forma 1, consideravelmente livrede Forma 2, mas outros éteres de alcano, por exemplo,diisopropril éter produziram a Forma 1 com quantidadessignificativas da Forma 2 e formação preferida de di-n-butil éter da Forma 2. As cetonas como metil isobutilcetona produziram Forma 1 polimorfa cristalina,essencialmente livre da Forma 2, mas o metil butil cetonaproduziu uma proporção 8:1 da forma 1 para a Forma 2. 0 usode metil isobutil cetona é preferido para produzir a Forma1 polimorfa cristalina essencialmente livre de Forma 2.Somente o etil acetato e o di-n-butil éter foramconsiderados para produzir a Forma 2 polimorfa cristalinaconsideravelmente livre da Forma 1. 0 uso de di-n-butiléter é preferido para produzir a Forma 2 cristalinaconsideravelmente livre da Forma 1."

A patente Λ 7 67, nos Exemplos 1-3, prepara a Forma 1por cristalização de isobutil cetona, enquanto nos exemplos4 e 5, prepara a Forma II por cristalização de etil acetatoe di-n-butil éter, respectivamente.

A patente y767 também executa testes de estabilidadena Forma I polimorfa. De acordo com a patente yI61, a FormaI foi "submetida a um teste de estabilidade sob váriastemperaturas (25, 30 e 40°C) e umidades relativas de 60%,60% e 75%, respectivamente. Nenhuma alteração significativa(<1%) do % da amostra inicial da Forma 1 e compostosrelacionados foi observada".

A patente y161 adverte sobre o uso de misturaspolimorfas de desloratadina para formulação. De acordo coma patente Λ767, "tal mistura poderia levar à produção deuma [desloratadina] que existiria como uma mistura variávelde composição variável (isto é, quantidades percentuaisvariáveis de polimorfos) com propriedades físicasvariáveis, uma situação inaceitável em vista dos requisitosGMP rigorosos".

A patente Λ767 está incluída aqui para referênciaintegralmente e mais particularmente em relação a suacaracterização de formas polimorfas, síntese de materialinicial e preparo das várias formas polimorfas.

Há a necessidade na arte de processos adicionais parao preparo de formas polimorfas de desloratadina ecomposições farmacêuticas de desloratadina.

Sumário da invenção

Sob um aspecto, a presente invenção fornece umprocesso para preparar a Forma I de desloratadinacristalina que consiste nas etapas de preparo de umasolução de desloratadina em um solvente selecionado dogrupo que consiste em acetonitrila, dimetil formamida,tetrahidrofurano e dietilcarbonato, em que a Forma I dedesloratadina cristaliza da solução e recuperação da FormaI de desloratadina.

Sob outro aspecto, a presente invenção fornece umprocesso de preparo da Forma I de desloratadina cristalinaque consiste nas etapas de preparo de uma solução dedesloratadina em um solvente selecionado do grupo queconsiste em clorofórmio e etil acetato, combinando asolução com um anti-solvente para precipitar a Forma I dedesloratadina e recuperar a forma I de desloratadina.

Sob outro aspecto, a presente invenção fornece uraprocesso de preparo da Forma I de desloratadina cristalinaque consiste na etapa de preparo de uma solução dedesloratadina em um álcool de Ci a C4, combinando a soluçãocom água para precipitar a Forma I de desloratadina erecuperar a Forma I de desloratadina.

Sob outro aspecto, a presente invenção fornece umprocesso de preparo de Forma I de desloratadina cristalinaque consiste nas etapas de preparo de uma solução dedesloratadina em isopropanol, em que a Forma I dedesloratadina precipita da solução; e recuperação da FormaI de desloratadina.

Sob outro aspecto, a presente invenção fornece umprocesso de preparo de uma Forma II de desloratadinacristalina que consiste nas etapas de desloratadinaderretida para obter um material derretido, resfriando-se omaterial fundido para obter um sólido e triturar o sólido.

Sob outro aspecto, a presente invenção fornece umprocesso de preparo de uma mistura de Forma I dedesloratadina cristalina e Forma II que consiste na etapade trituração da Forma I de desloratadina cristalina.

Sob outro aspecto, a presente invenção fornece umprocesso de preparo de Forma II de desloratadina cristalinaque consiste nas etapas de preparo de uma solução dedesloratadina em dimetil carbonato, em que a Forma II dedesloratadina precipita da solução e recuperação da Forma Ide desloratadina.

Sob outro aspecto, a presente invenção fornece umprocesso de preparo de Forma I de desloratadina cristalinaque consiste nas etapas de preparo de uma solução dedesloratadina em butil acetato, em que a Forma I precipitada solução e recuperação do precipitado.

Sob outro aspecto, a presente invenção fornece umprocesso para o preparo de Forma I de desloratadinacristalina que consiste nas etapas de preparo de umasolução de desloratadina em um solvente selecionado dogrupo que consiste em isopropanol e i-butanol, em que aForma I de desloratadina é precipitada da solução erecuperação da mistura,

Sob outro aspecto, a presente invenção fornece umprocesso de preparo de uma mistura de Forma I e Forma IIcristalina de desloratadina que consiste na etapa desecagem dos cristais da Forma I de desloratadina obtidospor cristalização de um álcool de Ci a C4.

Sob outro aspecto, a presente invenção fornece umprocesso para fabricação de uma mistura da Forma I e FormaII de desloratadina cristalina que consiste nas etapas decombinação de uma solução de desloratadina em um solventeadequado com um anti-solvente contendo partículas da FormaII e da Forma II de desloratadina para precipitar a misturae recuperar a mistura.

Sob outro aspecto, a presente invenção fornece umprocesso de preparo de uma mistura de Formas II e IIcristalina de desloratadina e que contém pelo menosaproximadamente 25% das duas Formas que consistem nasetapas de preparo de uma solução de desloratadina em umsolvente selecionado do grupo que consiste em etil acetatoe isobutil acetato, em uma mistura de aproximadamente 3% aaproximadamente 20% de álcool de C1 a C4 por volume, em quea mistura das Formas I e II precipita da solução erecuperação da mistura.

Sob outro aspecto, a presente invenção fornece umprocesso de preparo de uma mistura de Formas I e II dedesloratadina cristalina que consiste nas etapas de preparode uma solução de desloratadina em isobutil acetato,combinando a solução com hidrocarbonetos aromáticos de C5 aC12 para precipitar a mistura, em que a combinação pode sertransportada antes, depois ou durante a cristalização e arecuperação da mistura.

Sob outro aspecto, a presente invenção fornece umprocesso de preparo de uma mistura de Formas I e II dedesloratadina cristalina que consiste nas etapas de preparode uma solução de desloratadina em isobutil acetato,combinando uma solução de desloratadina em isobutil acetatoa uma temperatura inferior à solução para cristalizar amistura e a recuperação da mistura.

Sob outro aspecto, a presente invenção fornece umprocesso de preparo de uma mistura de Forma I e Forma II dedesloratadina cristalina que consiste nas etapas de preparode uma solução de desloratadina em etil acetato, semeando asolução com uma mistura de Forma I e Forma II, combinando asolução com um hidrocarboneto saturado de C5 a C2, em que acombinação pode ser executada antes, depois ou durante acristalização e recuperação da mistura de Forma I e II dedesloratadina.

Sob outro aspecto, a presente invenção fornece umprocesso de preparo de uma mistura de Forma I e Forma II dedesloratadina cristalina que consiste nas etapas de preparode uma solução de desloratadina em 2-propanol e tolueno, emque a mistura de Formas I e II precipita da solução erecuperação da mistura.

Sob outro aspecto, a presente invenção fornece umprocesso de preparo de uma mistura de Forma I e Forma II dedesloratadina que consiste nas etapas de fornecimento deuma primeira solução de desloratadina em tolueno,evaporação do tolueno para obter um resíduo, dissolução doresíduo em uma mistura de tolueno e álcool de Ci a C4 paraobter uma segunda solução, resfriamento da segunda soluçãopara obter uma pasta, combinação da pasta com umhidrocarboneto saturado de C5 a C12 para precipitar erecuperar a mistura e recuperação da mistura.

Sob outro aspecto, a presente invenção fornece umprocesso de preparo de uma mistura de Forma I e Forma II dedesloratadina que consiste nas etapas de combinação deacetato de desloratadina, tolueno e KOH para obter umamistura da reação, aquecimento da mistura, em que duasfases são obtidas, separação das fases, concentração dafase orgânica separada, dissolução do concentrado obtido emuma mistura de tolueno-2-propanol contendo menos deaproximadamente 20% de 2-propanol por volume, resfriamentoda solução para obter uma pasta, combinação da pasta com n-heptano frio e recuperação da mistura de Formas I e II dedesloratadina.

Sob outro aspecto, a presente invenção fornece umprocesso de preparo de Forma II de desloratadina cristalinaque consiste nas etapas de desloratadina cristalinaproveniente de tolueno, e recuperação da forma cristalina.

A presente invenção também fornece uma composiçãofarmacêutica de desloratadina que consiste em uma misturade desloratadina de Formas I e II cristalinas em umaproporção de peso para peso de aproximadamente 25% aaproximadamente 75° de uma forma para a outra e umexcipiente aceitável farmaceuticamente. Algumas proporçõessão de aproximadamente 50%.Sob outro aspecto, a presente invenção fornece umacomposição farmacêutica de desloratadina que consiste emForma I e II de desloratadina cristalina em uma proporçãode peso para peso de aproximadamente 20% a aproximadamente40% de Forma II e um excipiente aceitávelfarmaceuticamente.

Sob outro aspecto, a presente invenção fornece umacomposição farmacêutica de desloratadina preparada por iamprocesso que consiste nas etapas de preparo de uma misturade Forma de desloratadina I e II cristalina em umaproporção de peso para peso de aproximadamente 2 0% aaproximadamente 40% da Forma II (ou até 75% cada) para aForma I e combinação da mistura com um excipiente aceitávelfarmaceuticamente para obter uma composição farmacêutica.

Sob outro aspecto, a presente invenção fornece umamistura estável de Forma cristalina de desloratadina I e IIem uma proporção de peso para peso de aproximadamente 25% aaproximadamente 7 5% de uma forma para a outra,

Sob outro aspecto, a presente invenção fornece umamistura estável de Forma cristalina de desloratadina em umaproporção de peso para peso de aproximadamente 20-40% daForma II a aproximadamente 60-80% da Forma I.

Sob outro aspecto, a presente invenção fornece umamistura estável, e suas composições farmacêuticas, de Formacristalina de desloratadina I e II em uma proporção deaproximadamente 25% a aproximadamente 75% de uma forma,preparada pela combinação de sal de desloratadina, toluenoe uma base para obter uma mistura da reação; aquecimento damistura, em que duas fases são obtidas; separação dasfases; concentração da fase orgânica separada; dissoluçãodo concentrado obtido em uma mistura de tolueno-2-propanolcontendo menos de aproximadamente 20% de 2-propanol porvolume; resfriamento da solução para obter uma pasta;combinação da pasta com n-heptano frio; e recuperação damistura de Formas I e II de desloratadina.

Sob um aspecto da presente invenção um processo depreparo de uma mistura de Forma I e Forma II cristalinas dedesloratadina que consiste na combinação de uma solução dedesloratadina em um solvente orgânico selecionado de umalquil acetato de C2 a C5, butanol, isobutanol, tolueno eclorofórmio com um hidrocarboneto de C5 a C12 paraprecipitar a mistura, recuperação da mistura, em que antesda combinação, a solução tem a temperatura de pelo menosaproximadamente 40°C acima do hidrocarboneto.

Preferencialmente, a mistura tem um nivel residual dequalquer solvente orgânico e hidrocarboneto de C5 a C12 queseja inferior a aproximadamente 5000 ppm.

Preferencialmente, a mistura consiste em aproximadamente35-82% de Forma I de desloratadina e aproximadamente 18-65%de Forma II de desloratadina.

Sob outro aspecto, a presente invenção fornece umamistura de Forma I e Forma II cristalina de desloratadina,que contém aproximadamente 50 ppm a aproximadamente 4000ppm de qualquer um entre isobutil acetato, n-heptano, n-hexano, etil acetato, butanol, isobutanol, tolueno,clorofórmio e suas combinações. Preferencialmente, amistura consiste em aproximadamente 35-82% de Forma I dedesloratadina e aproximadamente 18-65% de Forma II dedesloratadina.

Ainda sob outro aspecto, a presente invenção forneceuma formulação farmacêutica que consiste na mistura deForma I e Forma II cristalina de desloratadina, que contémaproximadamente 50 ppm a aproximadamente 4000 ppm dequalquer um entre isobutil acetato, n-heptano, n-hexano,etil acetato, butanol, isobutanol, tolueno, clorofórmio esuas combinações.

Breve descrição das figuras

A figura 1 é um estudo de estabilidade de uma misturapolimorfa de desloratadina.

A figura 2 é um termograma em DSC de Forma II dedesloratadina após a trituração e a peneiração.

A figura 3 é um termograma em DSC de Forma I dedesloratadina após a trituração e a peneiração.

A figura 4 é um termograma em DSC de uma mistura de25:75 de Forma I e Forma II por peso.

A figura 5 é um termograma em DSC de uma mistura de50:50 de Forma I e Forma II por peso.

A figura 6 é um termograma em DSC de uma mistura de75:25 de Forma I e Forma II por peso.

A figura 7 é um termograma em DSC de uma mistura de84:16 de Forma I e Forma II por peso.

A figura 8 é uma comparação dos padrões de difração deraio X por pó da Forma I e Forma II de desloratadina e suasvárias misturas.

A figura 9 é semelhante à figura 8, mas ilustra ospadrões de difração do raio X depois da trituração.

A figura 10 é semelhante à figura 8, mas ilustra ospadrões de difração do raio X depois do armazenamento a umaumidade relativa de 100%.

A figura 11 é semelhante à figura 8, mas ilustra ospadrões de difração do raio X depois do armazenamento a umaumidade relativa de 80%.

A figura 12 é semelhante à figura 8, mas ilustra ospadrões de difração do raio X depois do armazenamento a umaumidade relativa de 60%.

Descrição detalhada da invenção

Conforme usado aqui, o termo "secagem" se refere àremoção de solvente de um sólido por meio da aplicação decalor.

Conforme utilizado aqui, o termo "hidrocarbonetosaturado de C5 a Ci2" se refere a um hidrocarboneto decadeia continua/ramificada e/ou ciclico/aciclico. Oshidrocarbonetos preferidos são ciclohexano, cicloheptano,ciclohexano, n-heptano e n-hexano com n-hexano e n-heptanotendo a preferência. Os termos "hexano" e "heptano" usadosaqui se referem ao n-hexano e ao n-heptano.

Conforme usado aqui, o termo "hidrocarboneto aromáticode C5 a C12" se refere a hidrocarbonetos substituídos e nãosubstituídos com um grupo de fenil como sua cadeiaprincipal. Os hidrocarbonetos preferidos incluem benzeno,xileno e tolueno com o tolueno sendo mais preferido.

Conforme utilizado aqui, o termo "éster de C3 a Cl" serefere a um éster que possui esse número de carbonos. Osésteres preferidos incluem etil acetato.

Conforme usado aqui, um "anti-solvente" é um líquidoque, ao ser acrescentado a uma solução de X no solvente,induz a precipitação de X. A precipitação de X é induzidapelo anti-solvente quando a adição do anti-solvente faz comque o X precipite da solução mais rapidamente ou, emproporção maior do que X se precipita de uma solução quecontém uma concentração igual de X no mesmo solvente quandoa solução é mantida sob as mesmas condições para o mesmoperíodo, mas sem a adição do anti-solvente. A precipitaçãopode ser notada visualmente, como uma turvação da soluçãoou a formação de partículas distintas de X suspensas nasolução ou coletada do fundo do recipiente contendo asolução.

A quantidade de Forma I e Forma II é expressa aquicomo uma proporção de peso relativa entre elas, ou seja,(Forma I ou II)/Forma I mais a Forma II χ 100%.

A presente invenção fornece um processo adequado parapreparo em escala industrial de formulações/composições dedesloratadina. A desloratadina pode ser cristalizada comouma mistura de polimorfos de maneira que a proporção entreos polimorfos seja consistente. Conforme usado aqui, uma"proporção consistente" (ou mistura consistente) se referea uma proporção de Forma I comparada à Forma II (wt/wt) queé de aproximadamente ± 10% (wt/wt) entre os lotes, conformemedido por XRPD ou FTIR.

Em uma representação, a composição farmacêutica épreparada usando uma solução de desloratadina em tolueno. Aconcentração de desloratadina é preferencialmente de pelomenos aproximadamente 15% por peso.

A desloratadina usada pode ser obtida de loratadina,por hidrólise de carbamato, preferencialmente sob condiçõesbásicas. A própria loratadina pode ser preparada de N-metildesloratadina pela remoção do grupo de N-metil por formaçãode desloratadina de N-metil de carbamato por meio de reaçãocom um haloformato. O haloformato usado pode ser um alquilou aril formato, com halogênio substituído na primeira e/ouna segunda posição do formato, ou seja, 2-cloroetil-cloroformato. O carbamato pode ser preparado emhidrocarboneto de C5 a Ci2 anídrico, como tolueno. Quando adesloratadina de N-metil é usada como um matéria 1 inic ial,a loratadina pode ser isolada ou não no preparo dedesloratadina.

A remoção do grupo de carbamato de loratadina pode serexecutada com uma base em temperatura elevada. Umatemperatura preferida é a temperatura de refluxo. Uma basepreferida é uma base de metal álcali ou metal alcalino-terroso como hidróxido de potássio ou de sódio. Um solventepreferido é o álcool de Ci a C4 como 2-propanol.

Um sal de desloratadina pode ser usado como materialinicial, particularmente, visto que a formação de sal podeser usada para purificar o material inicial. Um saladequado é o sal de acetato.

Ao iniciar com base em um sal, dependendo dasolubilidade do sal, o sal pode ser suspenso em toluenopara formar uma pasta. Uma base é acrescentada à pasta paraobter o ácido livre, que é prontamente solúvel em tolueno ese move para a solução. As bases adequadas incluem aquelasde metal álcali e de metais alcalino-terrosos comoóxido/hidróxido/carbonato de potássio, sódio e de cálcio,preferencialmente hidróxido de sódio ou de potássio.

A base é preferencialmente acrescentada como umasolução aquosa ao tolueno, em que se formam duas fases. Umasolução de aproximadamente 2% a aproximadamente 6% dehidróxido de sódio ou de potássio, preferencialmente umasolução a aproximadamente 4%, pode ser usada. A pasta épreferencialmente aquecida para aumentar a velocidade dereação, para uma temperatura de aproximadamente 40 aaproximadamente 70°, por exemplo. O sistema de reação deduas fases resultante é preferencialmente agitado nessatemperatura até a dissolução completa.

A reação resulta na neutralização do sal, levado àsolução de desloratadina livre de ácido em tolueno. Depoisda fase de separação, como por meios físicos com uso de umfunil separador, a solução de tolueno de desloratadina podese ser lavada com água destilada na mesma temperatura paraobter mais do ácido antes de descartar a fase aquosa.

Em uma representação, a solução de tolueno resultanteé concentrada por vácuo ou a uma pressão atmosférica(jaqueta: preferencialmente de aproximadamente 55°C aaproximadamente 130°C) até a secagem, embora sejateoricamente possível precipitar o ácido reduzindo asolubilidade do solvente. O material sólido é dissolvido emuma mistura de tolueno e 2-propanol, na proporção deaproximadamente 5:1 a aproximadamente 15:1, maispreferencialmente aproximadamente 9:1. A adição dequantidades relativamente menores de 2-propanol (anti-solvente) para tolueno manipula a proporção das Formas I eII e permite cristalização mais fácil. Sem 2-propanol, aForma II é consideravelmente obtida preferivelmente àmistura.A mistura é preferencialmente aquecida para aumentarsua solubilidade, como a uma temperatura de aproximadamente50 a aproximadamente 70°C, mais preferencialmenteaproximadamente 60°. A solução aquecida é preferencialmenteresfriada a uma temperatura de aproximadamente 10°C aaproximadamente 30°C, mais preferencialmente aaproximadamente 20°C. O resfriamento pode ser executadolentamente, durante uma um período de algumas horas. 0resfriamento em aproximadamente 4 horas é ideal. Depois doresfriamento, a pasta resultante é preferencialmenteagitada por algumas horas, mais preferencialmente deaproximadamente 5 a aproximadamente 8 horas.

Essa pasta é preferencialmente aquecida novamente, deaproximadamente 45 a 55°C e descartada em n-heptano frio,preferencialmente de aproximadamente -5 a aproximadamente+5°C. O material sólido precipitado é recuperadopreferencialmente por filtração e pode ser seco. A secagempode ser executada em pressão ambiente ou reduzida. Em umarepresentação, a secagem é executada em forno de vácuo aaproximadamente 25-35°C durante a noite.

A desloratadina da reação pode ser recuperada como umaforma polimorfa. Em uma representação preferida, a misturada reação é distribuída entre uma fase orgânica e água,resultando na desloratadina se movimento para a faseorgânica. O processo descrito acima com tolueno pode serutilizado, em que a solução de desloratadina em tolueno épreparada.

As composições da presente invenção sãoconsideravelmente estáveis fisicamente, ou seja,consideravelmente estáveis em relação às transformaçõespolimorfas. As composições estáveis podem ser fabricadas deacordo com os requisitos de GMP aceitáveis. Os testes deestabilidade a seguir mostram a estabilidade relativa dasduas formas para pelo menos aproximadamente dois meses sobcondições aceleradas. As misturas das composiçõesfisicamente estáveis são submetidas a menos deaproximadamente 10%, mais preferencialmente menos deaproximadamente 5% e mais preferencialmente menos deaproximadamente 3% de alteração polimorfa de cada polimorfoapós as condições de envelhecimento acelerado (40°C e 75%UR) para pelo menos aproximadamente 2 meses. As misturastambém são submetidas a menos de aproximadamente 10%, maispreferencialmente menos de aproximadamente 5% e maispreferencialmente menos de aproximadamente 1% de alteraçãopolimorfa em cada polimorfo quando armazenadas por pelomenos aproximadamente 2 meses em temperatura ambiente e 60%de UR. A estabilidade adicional pode ser obtida formulando-se as desloratadina. A formulação farmacêutica como umamistura pode incluir misturas estáveis de aproximadamente25% a aproximadamente 75% peso/peso de uma forma comparadaà outra, como aproximadamente 25% da Forma I,aproximadamente 50% da Forma I e aproximadamente 75% daForma I, com o restante da Forma II. Em uma representação,foram usados aproximadamente 55-65% da Forma I eaproximadamente 35-45% da Forma II. Em outra representação,aproximadamente 20% a aproximadamente 40% da Forma II foramusados, mais preferencialmente, aproximadamente 24% aaproximadamente 38%.

0 termo "requisito de GMP" se refere à consistênciaentre os lotes. As propriedades físicas relativas aosrequisitos de GMP são estabilidade e solubilidade. Avelocidade de dissolução não foi testada em razão desolubilidade muito baixa de desloratadina. Entretanto, avelocidade de dissolução da mistura estável, quando medidapelo Método com agitador de pá do USP a 50-90 RPM em 900 mLde água é preferencialmente não inferior a aproximadamente80% por peso da mistura liberada após 30 minutos.

Preferencialmente, a solubilidade dos lotes está dentro deaproximadamente ±10%, mais preferencialmente dentro deaproximadamente ±5% e, na melhor das hipóteses, dentro deaproximadamente ±1-3% quando comparados entre si.

A estabilidade de desloratadina a umidades relativasde 60%, 80% e 100% de UR, estabilidade sob trituração,estabilidade térmica/ponto de fusão no DSC forammonitoradas. As misturas estáveis de 25:75, 50:50, 75:25,84:16 (Forma 1:Forma 2) não mostram nenhuma alteraçãosubstancial (Química: por degradação: Física: por transformação em outra forma polimorfa) no padrão XRD apósa exposição a 60%, 80%, 100% de UR por uma semana. Alémdisso, essas misturas estáveis não mostram nenhumaalteração considerável no padrão XRD depois da trituraçãopor um minuto. A amostra é triturada manualmente em umpilão e almofariz por aproximadamente 1 minuto. Ospolimorfos separados (Forma I e Forma II) também forammonitorados como referência e se mostraram estáveis também.As misturas também mostram uma falta considerável nadecomposição química após o armazenamento a 100% de umidadepor uma semana e após a trituração por 1 minuto. Essa faltade decomposição é preferencialmente indetectável por XRD eNMT a 3%, mais preferencialmente NMT a 2% e, na melhor dashipóteses, NMT a 3% por peso.

As propriedades físicas dos dois polimorfos separados(Forma I e Forma II) foram comparadas às propriedadesfísicas de algumas misturas( 25:75, 50:50, 75:25, 84:16Forma I: Forma II). Foi descoberto que as misturaspolimorfas com diferentes composições polimorfas têmpropriedades físicas praticamente invariáveis quandocomparadas aos polimorfos separados (Forma I e Forma II).Portanto, mesmo que haja transformação polimorfa, ascaracterísticas térmicas da mistura polimorfa podempermanecer consideravelmente iguais, o que é ideal para aformulação.A estabilidade térmica das misturas de polimorfos écomparável à dos polimorfos separados. As temperaturas defusão das misturas estáveis, como determinado no DSC, estãono intervalo de 157-158°C, enquanto os polimorfos separadospermitem temperaturas de fusão no DSC de 156°C e 158°C paraa Forma II e a Forma I, respectivamente. A similaridade nospontos de fusão dos polimorfos separados e nas misturasestáveis indica que as propriedades físicas não sãoalteradas significativamente. As curvas DSC dos polimorfosseparados também não mostram nenhuma exoterma dedecomposição na temperatura acima da temperatura de fusãoe, além disso, as misturas estáveis não mostram nenhumevento de decomposição acima da temperatura de fusão. Essafalta de decomposição indica que as misturas como ospolimorfos separados são considerável e termicamenteestáveis.

Um intervalo particularmente preferencial para amistura da presente invenção é de aproximadamente 20% aaproximadamente 40% da Forma II comparada à Forma I.

As misturas estáveis podem ser analisadas por FTIR oudifração de raio X por pó. As duas técnicas podem serusadas para monitorar alterações polimorfas. O raio X érelatado na literatura por sua capacidade de detectargeralmente aproximadamente 5% de impurezas polimorfas, masem muitos casos também aproximadamente 1% por peso.Entretanto, com o FTIR, o nível de detecção não é tãopreciso.

A presente invenção fornece vários processos para opreparo de Formas I e II polimorfas de desloratadina e suasmisturas.

As misturas da Forma I e Forma II para formulaçõesfarmacêuticas podem ser preparadas usando uma solução dedesloratadina em hidrocarbonetos aromáticos de C5 a Ci2 comoo tolueno. A concentração de desloratadina épreferencialmente de pelo menos aproximadamente 15% porpeso. A solução foi combinada com um anti-solvente,preferencialmente um álcool de Ci a C4 como isopropanol oumetano, mais preferencialmente em uma proporção deaproximadamente 7 a aproximadamente 14% comparada ao volume(v/v) de tolueno. O precipitado resultante é recuperado portécnicas convencionais. A semeadura para manipular acristalização é opcional.

Em uma representação, a desloratadina preparada écristalizada de uma solução de etil acetato semeando-se comuma mistura de Forma I e Forma II para obter um sólido,seguido pela adição de hidrocarbonetos aromáticos ousaturados de C5 a C12 como heptano. Essa representaçãotambém inclui o uso de hidrocarboneto como um anti-solvente, em que a cristalização ocorre depois da adição dohidrocarboneto (a semeadura pode ocorrer antes, durante ouapós a adição do hidrocarboneto) . Um sólido pode serrecuperado por técnicas conhecidas na arte como filtração esecagem, preferencialmente em vácuo (pressão abaixo deaproximadamente 50 mm Hg) e aproximadamente em temperaturaambiente. Essa representação é produzida de uma mistura deaproximadamente 4:1 a aproximadamente 1:3 de Forma I para aForma II.

Em outra representação, a desloratadina é cristalizadade uma mistura de tolueno e um álcool de Ci a C4 como 2-propanol. Consulte os exemplos 28 e 29. Em umarepresentação preferida, uma solução de desloratadina emheptano é concentrada e combinada com 2-propanol,preferencialmente o 2-propanol sendo inferior a 20% porvolume. A cristalização pode ser executada pelo aquecimentoda solução, preferencialmente a uma temperatura acima deaproximadamente 60°C seguida pela adição de 2-propanol eresfriamento, preferencialmente a uma temperatura abaixo deaproximadamente 30°C. Os cristais podem ser recuperados portécnicas convencionais. A adição de quantidadesrelativamente menores de 2-propanol para tolueno manipula aproporção das Formas I e II e permite uma cristalizaçãomais fácil. Por exemplo, quando a cristalização é executadade tolueno, a Forma II é obtida, mas a adição de atéaproximadamente 20% de volume de um álcool de Ci a C4 comoco-solvente permite a obtenção de uma mistura das formas.Essa técnica permite a execução do processo sintético emtolueno e ainda a obtenção de uma mistura de tolueno.

Em uma representação, uma mistura da Forma I e daForma II de desloratadina é precipitada de um solventeadequado como clorofórmio ou etil acetato pela adição de umanti-solvente. A desloratadina é dissolvida em um solventeorgânico como clorofórmio ou etil acetato. A dissoluçãopode ser executada pela adição de desloratadina ao solventee aquecendo-se o solvente para obter uma solução clara. Umanti-solvente adequado é acrescentado para precipitar amistura. Exemplos desses anti-solventes incluemhidrocarbonetos saturados de C5 a C12, preferencialmentehidrocarbonetos alifáticos saturados como hexano ouheptano, com hexano tendo a preferência. Outro exemplo deum anti-solvente é o éter cujos grupos de radical de alquilconectados ao átomo de oxigênio são independentementeselecionados do grupo que consiste em metil, etil, propil,isopropil, butil, 1-butil, 2-butil e t-butil. Maispreferencialmente, o éter é diisopropil éter. Os éterespreferidos são MTBE, diisopropil éter e metil etil éter,com diisopropil éter tendo mais preferência.

o anti-solvente é combinado com a solução,preferencialmente sendo acrescentado à solução, paraprecipitar a desloratadina. As combinações preferidas dosolvente/anti-solvente incluem clorofórmio/hexano oudiisopropil éter ou, como alternativa, etil acetato/hexano.A proporção no produto final da reação pode variar,dependendo do solvente/anti-solvente usado, temperatura dacristalização e a temperatura da solução. Quando o hexano éacrescentado a uma solução de clorofórmio com umatemperatura acima de 40°C, seguido pela cristalização a umatemperatura de aproximadamente 20°C a aproximadamente 30°C,o produto contém de aproximadamente 35% a aproximadamente40% de Forma II, em comparação à Forma I.

Preferencialmente, a temperatura da solução está acima deaproximadamente 40°C para clorofórmio, maispreferencialmente de aproximadamente 40°C a aproximadamenteo refluxo (69°C) e, na melhor das hipóteses, deaproximadamente 45°C a aproximadamente 55°C. Quando ohexano ou o diisopropil éter é acrescentado ao clorofórmioa uma temperatura abaixo de aproximadamente 40°C, maispreferencialmente de aproximadamente 20°C a aproximadamente30°C, seguido pelo resfriamento a uma temperatura deaproximadamente 0°C a aproximadamente 10°C, o produtocontém de aproximadamente 2% a aproximadamente 6% da FormaII. Se o etil acetato for usado como um solvente, seguidopela adição de hexano frio e cristalização a umatemperatura abaixo de aproximadamente 0°C, o produtoresultante terá a Forma II no intervalo de aproximadamente15% a aproximadamente 25%.

0 precipitado resultante pode ser recuperado portécnicas bem conhecidas na arte, como filtração e,opcionalmente, secagem.

A Forma I com aproximadamente 2% a aproximadamente10%, mais preferencialmente aproximadamente 4% da Forma II,pode também ser obtida por precipitação de um etanol,preferencialmente, de Cl a C4 por meio do uso de água comoanti-solvente. A água é preferencialmente combinada cometanol a uma temperatura de aproximadamente 20°C aaproximadamente 30°C, seguido pelo resfriamento a umatemperatura de aproximadamente 0°C a aproximadamente 10°C.O precipitado resultante pode ser recuperado por técnicasconhecidas na arte e pode ser opcionalmente seco.

A Forma I em uma mistura com aproximadamente 15% aaproximadamente 25% da Forma II também pode ser preparadapor cristalização de i-butil acetato. Uma solução dedesloratadina é preparada em i-butil acetato, seguida porcristalização. Preferencialmente, a solução é aquecida atéo refluxo, seguida pelo resfriamento a uma temperatura deaproximadamente 20°C a aproximadamente 30°C. Os cristaisresultantes podem ser recuperados por técnicas bemconhecidas na arte, como filtração, centrifugação,decantação. Os cristais recuperados também podem sersecados.

Uma mistura das duas formas ou Forma I com menos deaproximadamente 10% da Forma II também pode ser preparadapor cristalização de isopropanol ou i-butanol. Uma soluçãode desloratadina é preparada em isopropanol ou i-butanol,seguida por cristalização. Preferencialmente, uma solução éobtida por aquecimento, seguida por resfriamento a umatemperatura de aproximadamente -IO0C a aproximadamente30°C, mais preferencialmente de aproximadamente O0C aaproximadamente 25°C. Quando o isopropanol é um solvente, oresfriamento a uma temperatura de 20°C a aproximadamente30°C resulta em aproximadamente 5-6% da Forma II, enquantoo resfriamento a uma temperatura de aproximadamente -IO0C aaproximadamente 10°C resulta em aproximadamente 2% da FormaII. Entretanto, a semeadura com a Forma II aumenta aproporção da Forma II para a Forma I. Com isobutanol, oresfriamento a uma temperatura de aproximadamente 20°C aaproximadamente 30°C resulta em aproximadamente 3% da FormaII. Portanto, a presente invenção fornece um processo paraaumentar a quantidade da Forma I, alimentando a temperaturade cristalização. Os cristais resultantes podem serrecuperados por técnicas bem conhecidas na arte, comofiltração, centrifugação e decantação. Os cristaisrecuperados também podem ser secados. A secagem resulta emuma mistura que é de aproximadamente 50:50.

Quando os cristais obtidos da cristalização deisopropanol e isobutanol são secados pelo armazenamento auma temperatura ambiente, ocorre uma transição para umamistura 1:1 da Forma I para a Forma II, apesar de o produtoinicial ter uma proporção muito mais alta da Forma I para aForma II. Essa transição sugere que uma mistura 50:50 podeser preparada pelo armazenamento de cristais obtidos dealcoóis de pelo menos Ci a C4. Preferencialmente, oarmazenamento é executado a uma temperatura deaproximadamente 20°C a aproximadamente 30°C, sob pressãoreduzida. Conforme usado aqui, o termo "pressão reduzida"se refere a uma pressão abaixo de aproximadamente 100 mmHg, mais preferencialmente de aproximadamente 10 mm Hg aaproximadamente 50 mm Hg.

A invenção presente também fornece um processo depreparo de uma mistura das Formas I e II de desloratadinatriturando a Forma I de desloratadina. A duração doprocesso de trituração pode variar, dependendo do produtofinal desejado e de como a trituração é executada. Umespecialista na arte pode realizar um XRD depois datrituração para determinar a quantidade ideal de tempo paratrituração. Preferencialmente, a trituração é executada deaproximadamente meia hora a aproximadamente 3 horas. Emgeral, aproximadamente 1 hora é suficiente para provocaruma transformação da Forma I na Forma II, ou seja, mais deaproximadamente uma transformação de 30% da Forma I porpeso na Forma II. No exemplo 14, a trituração resulta emuma trituração de uma mistura de aproximadamente 60% aaproximadamente 70% da Forma II comparada à Forma I, maisespecificamente, aproximadamente uma mistura 2:1.

Consideravelmente, não ocorreu nenhuma transformaçãopolimorfa ao triturar uma mistura por até aproximadamenteum minuto. A trituração pode ser feita por métodosconhecidos na arte, como manualmente em um pilão comalmofariz ou com qualquer dispositivo de geração depressão, como uma prensa.

A desloratadina também pode ser preparada na Forma Iou na Forma II, consideravelmente livre da outra forma.

Conforme usado aqui, "consideravelmente livre" se refere ater a maioria dos traços da outra forma, ou seja, menos deaproximadamente 1% de peso de um polimorfo para o outro,mais preferencialmente, menos de aproximadamente 0,5% e,mais preferencialmente, menos de aproximadamente 0,1%. Porexemplo, a Forma I, consideravelmente livre da Forma II,pode ser preparada pela cristalização de um solventeadequado. A desloratadina pode ser dissolvida em umsolvente orgânico como acetonitrila, dimetilformamida,tetrahidrofurano e dietilcarbonato. 0 solvente pode seraquecido para obter uma solução clara, preferencialmenteaté a temperatura de refluxo (o DMF geralmente é aquecidoabaixo de sua temperatura de refluxo em razão de seu pontode ebulição elevado). A Forma I pode ser recuperada após acristalização. A cristalização pode ser induzida, porexemplo, pelo resfriamento do solvente, preferencialmente auma temperatura de aproximadamente 2O0C a aproximadamente30°C. Os cristais resultantes podem ser secados sob pressãoreduzida ou ambiente, preferencialmente com ligeiroaquecimento.

A forma II de desloratadina também pode ser preparadaconsideravelmente livre da Forma I. Em uma representação, adesloratadina é derretida a uma temperatura acima de suatemperatura de fusão. O material fundido resultante podeser deixado para resfriar naturalmente, como em temperaturaambiente ou com um aparelho de resfriamento para acelerar oprocesso de resfriamento. Depois do resfriamento,preferencialmente a uma temperatura de aproximadamente 20°Ca aproximadamente 30°C, o material fundido se cristaliza naforma II consideravelmente livre da Forma I. 0 materialsolidificado resultante é preferencialmente triturado.

A Forma II consideravelmente livre da Forma I pode serpreparada por cristalização de dimetilcarbonato. Umasolução de desloratadina em dimetilcarbonato é preparada,preferencialmente pelo aquecimento de dimetilcarbonato atéaproximadamente a temperatura de refluxo. A solução épreferencialmente resfriada a uma temperatura deaproximadamente 20°C a aproximadamente 30°C. Os cristaisresultantes podem ser separados por técnicas bem conhecidasna arte e secadas como opção.

Em outra representação, uma mistura das duas formas,ou seja, de aproximadamente 35% a aproximadamente 65% deambas, pode ser preparada por combinação de uma solução comum anti-solvente espalhado. Nessa representação, um anti-solvente é combinado com uma mistura de Formas I e II dedesloratadina, preferencialmente uma mistura

consideravelmente igual das formas e combinado com umasolução de desloratadina em um solvente adequado. Umsolvente adequado é isobutil acetato. Um anti-solventeadequado é um hidrocarboneto aromático ou saturado de C5 aCi2 como um tolueno ou heptano.

A semeadura permite a manipulação da proporção dasFormas I e II quando relacionadas umas às outras. Noexemplo 19, o procedimento de I-butil acetato/heptano sem asemeadura produziu a Forma I de 63%, enquanto o mesmoprocedimento com a semeadura produziu 37% e 42% da Forma Inos exemplos 17 e 18, respectivamente. A semeadura tambémpermite a cristalização de uma proporção consistente em queos exemplos 17 e 18 são bem conhecidos dentro da margem de10%.

A mistura de duas formas polimorfas, ou seja, deaproximadamente 25 a aproximadamente 75% de forma de ambasas formas, pode ser obtida por cristalização de uma misturade um solvente desloratadina (por exemplo, tolueno, etilacetato, isobutil acetato) e um co-solvente (um álcool deCl a C4 como isopropanol e metanol) . A proporção da formapolimorfa do produto final pode ser influenciada pelaquantidade do co-solvente. Preferencialmente, a quantidadedo co-solvente é de aproximadamente 3% a aproximadamente13% por volume, mais preferencialmente de aproximadamente7% a aproximadamente 10% por volume. Nos exemplos 21, 22,23 e 24 diferentes solventes são usados para obter umamistura de formas polimorfas. No exemplo 21, são usados 10%de isopropanol-isobutil acetato. No exemplo 22, são usados10% de isopropanol-tolueno. No exemplo 23, são usados 5% demetanol-tolueno. No exemplo 24, são usados 3% deisopropanol-tolueno.

0 uso de um co-solvente, particularmente um álcool deC1 a C4, permite a manipulação da proporção da Forma IIcomparada à Forma I. A cristalização de i-butil acetato, por exemplo, resulta em aproximadamente 15-25% da Forma II,enquanto a adição de 10% de isopropanol resulta emaproximadamente 40-50% da Forma II. A cristalização de etilacetato resulta quase totalmente na Forma II, enquanto ouso de 3% de isopropanol como um co-solvente permite aobtenção de aproximadamente 70-80% da Forma I.

A presente invenção fornece um processo para o preparode uma mistura de Forma I e Forma II. Preferencialmente, amistura é de aproximadamente 35-82% de Forma I dedesloratadina e aproximadamente 18-65% de Forma II dedesloratadina. Preferencialmente, a mistura é deaproximadamente 55-82% de Forma I de desloratadina eaproximadamente 18-45% de Forma II de desloratadina.

Ao usar esse processo para fins industriais, elepoderá ser vantajoso para iniciar com um sal dedesloratadina como um material inicial, visto que o sal éfácil de manusear. A base livre de desloratadina pode serobtida do sal, como o sal acetato.

A base livre de desloratadina pode ser obtida pelacombinação de um sal de desloratadina, como acetato dedesloratadina, com um solvente orgânico selecionado de umalquil acetato de C2 a C5, butanol, isobutanol, tolueno eclorofórmio, seguido pela adição de uma base aquosa a umatemperatura de aproximadamente 500C a aproximadamente 70°C, preferencialmente aproximadamente 60°C para formar duasfases. Preferencialmente, o solvente orgânico é selecionadodo grupo que consiste em isobutil acetato, etil acetato,butanol, isobutanol, tolueno e clorofórmio. Maispreferencialmente, o solvente orgânico é isobutil acetato.As bases adequadas incluem aquelas de metal álcali e demetais alcalino-terrosos como óxido/hidróxido/carbonato depotássio, sódio e de cálcio, preferencialmente hidróxido desódio ou de potássio. Pode ser usada uma solução deaproximadamente 2% a aproximadamente 6% de hidróxido desódio ou de potássio, preferencialmente uma solução aaproximadamente 4%. Depois da adição da base, a faseorgânica contendo desloratadina é recuperada.

A fase orgânica pode ser purificada por filtração. 0filtrado é preferencialmente concentrado, maispreferencialmente por evaporação sob pressão reduzida. Umaquantidade adicional do solvente orgânico descrita acima (aquantidade exata é calculada da concentração realdeterminada) pode ser acrescentada à solução, ou um poucode solvente é evaporado para atingir uma concentraçãoideal. A concentração é preferencialmente deaproximadamente 5m/m% a aproximadamente 4 0 m/m%, maispreferencialmente de aproximadamente 15 m/m%.

Em uma representação, o processo de preparo da misturada Forma I e da Forma II consiste no fornecimento, a umatemperatura elevada, de uma solução de base livre dedesloratadina em um solvente orgânico selecionado de umacetato de alquil de C2 a C5, butano, isobutanol, tolueno eclorofórmio. A solução é combinada com um hidrocarbonetosaturado cíclico ou acíclico de C5 a C12 como heptano ouhexano. A diferença na temperatura é preferencialmente depelo menos 40°C. A temperatura da solução épreferencialmente de aproximadamente 60°C a aproximadamente100°C e mais preferencialmente aproximadamente 90°C. Atemperatura do hidrocarboneto é preferencialmente deaproximadamente -IO0C a aproximadamente 20°C, maispreferencialmente aproximadamente 0°C. A diferença entre atemperatura do solvente e o anti-solvente mantém opercentual de cada forma dentro do intervalo desejado,dessa forma, o equilíbrio entre as duas formas não éobtido. A adição também é preferencialmente executada emmenos de aproximadamente 10 minutos para reter o intervalodesejado de maneira cada vez melhor.

A desloratadina é precipitada da solução. A misturaheterogênea resultante pode ser agitada , e adesloratadina, recuperada por técnicas convencionais naarte, como filtração.

A desloratadina obtida pode ser secada. A secagem podeser executada sob pressão ambiente ou reduzida. Além disso,a desloratadina pode ser aquecida ou colocada sob vapor dear para acelerar o processo de secagem. O aquecimentoobtido da desloratadina molhada estabiliza o produto final.

O aquecimento é preferencialmente executado a umatemperatura de aproximadamente 30°C a aproximadamente 50°C,mais preferencialmente aproximadamente 40°C.

Os processos da presente invenção produzem um produtocom um baixo nível de solvente residual. A quantidade desolventes no produto é preferencialmente inferior aaproximadamente 5000 ppm de qualquer solvente, maispreferencialmente de aproximadamente 50 ppm aaproximadamente 4000 ppm. Exemplos desses solventes incluemisobutil acetato, n-heptano, n-hexano, etil acetato,butanol, isobutanol, tolueno, clorofórmio e suascombinações. Preferencialmente, a desloratadina contém umbaixo nível de isobutil acetato e/ou heptano, maispreferencialmente, a desloratadina contém um baixo nivel deisobutil acetato, que é o solvente no processo acima. Essesníveis baixos do solvente residual contribuem com aestabilidade de uma mistura da Forma I e da Forma II.

Em uma representação, essas misturas consideravelmentelivres de solventes são obtidas em uma escala industrial. 0lote de porte industrial da presente invenção épreferencialmente pelo menos de aproximadamente 0, 5 Kg,mais preferencialmente, pelo menos de aproximadamente 1 Kge mais preferencialmente pelo menos aproximadamente 10 Kg.

Sob outro aspecto, a presente invenção fornece umamistura de aproximadamente 35-82% de Forma I dedesloratadina e aproximadamente 18-65% de Forma II dedesloratadina, que contém aproximadamente 50 ppm aaproximadamente 4000 ppm de qualquer um entre isobutilacetato, n-heptano, n-hexano, etil acetato, butanol,isobutanol, tolueno, clorofórmio e suas combinações.

Preferencialmente, a mistura é de aproximadamente 55-82% deForma I de desloratadina e aproximadamente 18-45% de FormaII de desloratadina.

Um especialista na arte também pode notar que apresente invenção não está limitada pela ordem das adiçõesao adicionar um anti-solvente. Por exemplo, uma soluçãopode ser incluída a um anti-solvente ou vice-versa, pormeio de uma representação, pode ser preferido um em relaçãoao outro. A cristalização de um composto é sempre melhorquando uma solução é acrescentada ao anti-solvente, masoperacionalmente ela é sempre mais conveniente paraacrescentar o anti-solvente à solução. Ao incluir iam anti-solvente a um resíduo, a ordem da adição é de importânciamínima. O termo "combinação" inclui as ordens de adição.

Muitos processos da presente invenção envolvem acristalização de um solvente em particular, por exemplo,obtenção de um sólido de uma solução. A cristalização podeocorrer espontaneamente ou ser induzida. A presenteinvenção cobre as representações em que a cristalização oua precipitação ocorre espontaneamente ou éinduzida/acelerada, a não ser que a indução seja críticapara a obtenção de um determinado polimorfo.

0 material inicial usado para os processos da presenteinvenção pode ser qualquer forma cristalina ou outra dedesloratadina, inclusive vários solvatos e hidratos. Com osprocessos de cristalização, a forma cristalina do materialinicial geralmente não afeta o resultado final visto que aforma cristalina original é perdida, pois o material vaipara a solução. Com um processo de formação depasta/trituração, o material inicial ocasionalmente faz adiferença, visto que sem concluir a dissolução, a forma decristal original pode não ser completamente perdida.

As composições farmacêuticas da presente invençãocontêm a Forma I e/ou a Forma II de desloratadina. Adesloratadina preparada pelos processos da presenteinvenção são ideais para a composição farmacêutica. Alémdo(s) ingrediente(s) ativo(s), as composições farmacêuticasda presente invenção podem conter um ou mais excipientes.

Os excipientes são acrescentados à composição paravários fins. Os diluentes aumentam a massa de umacomposição farmacêutica sólida e podem tornar a manipulaçãoda forma de dosagem farmacêutica, que contém a composição,mais fácil para o paciente e para a pessoa que ministra. Osdiluentes das composições sólidas incluem, por exemplo,celulose microcristalina (por exemplo Avicel®), celulosemicrofina, lactose, amido, amido pré-gelatinizado,carbonato de cálcio, sulfato de cálcio, açúcar, dextratos,dextrina, dextrose, diidrato de fosfato de cálcio dibásico,fosfato de cálcio tribásico, caulim, carbonato de magnésio,óxido de magnésio, maltodextrina, manitol, polimetacrilatos(por exemplo Eudragit®) cloreto de potássio, celulose empó, cloreto de sódio, sorbitol e talco.

As composições farmacêuticas sólidas compactadas emuma forma de dosagem, como tablete, podem incluirexcipientes cujas funções incluem auxiliar na ligação doingrediente ativo e outros excipientes juntos após acompactação. Os ligadores para composições farmacêuticassólidas incluem acácia, ácido alginico, carbômero (porexemplo, carbopol), sódio de carboximetilcelulose,dextrina, etil celulose, gelatina, goma guar, óleo vegetalhidrogenado, hidroxietil celulose, hidroxipropil celulose(por exemplo, Klucel®), hidroxipropil metil celulose (porexemplo, Methocel®), glucose liquida, silicato de alumíniode magnésio, maltodextrina, metilcelulose,polimetacrilatos, povidona (por exemplo, Kollidon®,Plasdone®), amido pré-gelatinizado, alginato de sódio eamido.

A velocidade de dissolução de uma composiçãofarmacêutica sólida no estômago do paciente pode seraumentada pela adição de iam desintegrador à composição. Osdesintegradores incluem ácido alginico, cálcio decarboximetilcelulose, sódio de carboximetilcelulose (porexemplo Ac-Di-Sol® Primellose), dióxido de silíciocoloidal, croscarmelose sódica, crospovidona (por exemplo,Kollidon®, Polyplasdone®), goma guar, silicato de alumíniode magnésio, metil celulose, celulose microcristalina,polacrilina potássica, celulose em pó, amido pré-gelatinizado, alginato de sódio, glicolato de amido desódio (por exemplo, Explotab®) e amido. Os glidantes podemser acrescentados para melhorar a fluxibilidade de umacomposição sólida não-compactada e melhorar a precisão dadosagem. Os excipientes que podem funcionar como glidantesincluem dióxido de silício coloidal, trissilicato demagnésio, celulose em pó, amido, talco e fosfato de cálciotribásico.

Quando uma forma de dosagem, como um tablete, forcriada pela compactação de uma composição em pó, acomposição será submetida à pressão de um perfurador etingidor. Alguns excipientes e ingredientes ativos têm atendência de aderir às superfícies do perfurador etingidor, o que pode fazer com que o produto tenha algumasdepressões e outras irregularidades na superfície. Umlubrificante pode ser acrescentado à composição parareduzir a aderência e facilitar a liberação do produto dotingidor. Os lubrificantes incluem estearato de magnésio,estearato de cálcio, gliceril monoestearato, glicerilpalmitoestearato, óleo de rícino, óleo vegetal hidrogenado,óleo mineral, polietileno glicol, benzoato de sódio, laurilsulfato de sódio, fumarato estearil de sódio, ácidoesteárico, talco e estearato de zinco.

Os agentes aromatizantes e os intensificadores dearoma tornam a forma de dosagem mais palatável ao paciente.Agentes aromatizantes comuns e intensificadores de aromapara produtos farmacêuticos que podem ser incluídos nacomposição da presente invenção incluem maltol, vanilina,etil vanilina, mentol, ácido cítrico, ácido fumárico, etilmaltol e ácido tartárico.

As composições de sólido e líquido também podem sertingidas usando um corante aceitável farmaceuticamente paramelhorar sua aparência e/ou facilitar a identificação doproduto e nível de dosagem unitária do paciente.

Em composições farmacêuticas líquidas da presenteinvenção, a desloratadina e quaisquer outros excipientessólidos são dissolvidos ou suspensos em um portador liquidocomo água, óleo vegetal, álcool, polietileno glicol,propileno glicol ou glicerina.

As composições farmacêuticas líquidas podem conteragentes emulsificantes para se dispersarem uniformementepor toda a composição e ingrediente ativos ou outroexcipiente que não seja solúvel no líquido portador. Osagentes emulsificantes que podem ser úteis nas composiçõeslíquidas da presente invenção incluem, por exemplo,gelatina, gema de ovo, caseína, colesterol, acácia,tragacanto, condruso, pectina, metil celulose, carbômero,cetostearil álcool e cetil álcool.

As composições farmacêuticas líquidas da presenteinvenção também podem conter um agente de intensificação deviscosidade para aprimorar o sabor do produto e/ou cobrir orevestimento do trato gastrointestinal. Esses agentesincluem acácia, ácido algínico, bentonita, carbômero,cálcio ou sódio de carboximetilcelulose, cetoestearilálcool, metil celulose, etilcelulose, gelatina goma guar,hidroxietil celulose, hidroxipropil celulose, hidroxipropilmetil celulose, maltodextrina, polivinil álcool, povidona,propileno carbonato, propileno glicol alginato, alginato desódio, glicolato de amido sódio, goma de tragacanto e gomade xanthan.

Os agentes adoçantes como sorbitol, sacarina, sacarinasódica, sucrose, aspartame, frutose, manitol e açúcarinvertido podem ser acrescentados para melhorar o sabor.

Os conservantes e os agentes quelantes como álcool,benzoato de sódio, hidroxi tolueno butilado, hidroxianisolbutilado e ácido tetra-acético de etilenodiamina podem seracrescentados em níveis seguros para ingestão e melhorar aestabilidade no armazenamento.

De acordo com a presente invenção, uma composiçãolíquida também pode conter um tampão como ácido glucônico,ácido lático, ácido citrico ou ácido acético, gluconato desódio, lactato de sódio, citrato de sódio ou acetato desódio. A seleção de excipientes e as quantidades usadaspodem ser prontamente determinadas por cientistas daformulação com base na experiência e na consideração deprocedimentos padrão e trabalhos de referência no campo.

As composições sólidas da presente invenção incluempós, granulados, agregados e composições compactadas. Asdosagens incluem dosagens adequadas para administraçãooral, bucal, retal, parenteral (inclusive subcutânea,intramuscular e intravenosa), inalante e oftálmica. Emboraa administração mais adequada em um determinado casodependa da natureza e da gravidade da condição emtratamento, a via preferencial da presente invenção é aoral. As dosagens podem ser convenientemente apresentadasna forma de dosagem unitária e preparadas por qualquer umdos métodos bem conhecidos na arte farmacêutica.

As formas de dosagens incluem formas de dosagenssólidas como tabletes, pós, cápsulas, supositórios, sachês,comprimidos e pastilhas, bem como xaropes, suspensões eelixires.

A forma de dosagem da presente invenção pode ser umacápsula contendo a composição, preferencialmente um pó oucomposição sólida granulada da invenção, dentro de umacasca rígida ou macia. A casca pode ser feita de gelatinae, opcionalmente, conter um plasticizante como glicerina esorbitol e um agente de opacificação ou corante.

O ingrediente ativo e os excipientes podem serformulados em composições e formas de dosagem de acordo comos métodos conhecidos na arte.

Uma composição para tablete ou preenchimento decápsula pode ser preparada por granulação molhada. Nagranulação molhada, alguns ou todos os ingredientes ativose excipientes na forma de pó são combinados e, em seguida,misturados na presença de um líquido, geralmente água, quefaz com que os pós se acumulem nos grânulos. 0 granulado épeneirado e/ou triturado, secado e, em seguida peneiradoe/ou triturado até que seja obtido o tamanho de partículadesejado. Em seguida, o granulado pode ser transformado emtablete, ou outros excipientes podem ser acrescentadosantes da transformação em tablete, como um glidante e/ou umlubrificante.

Uma composição de tablete pode ser preparada de modoconvencional por mistura seca. Por exemplo, a composiçãomisturada dos ativos e excipientes pode ser compactada naforma esférica ou em lâmina e, em seguida, pulverizada emgrânulos compactados. Os grânulos compactados podem sercomprimidos em um tablete, em seguida.

Como uma alternativa para secar a granulação, umacomposição misturada pode ser compactada diretamente em umaforma de dosagem compacta, usando técnicas de compressãodireta. A compressão direta produz um tablete maisuniforme, sem grânulos. Excipientes que são particularmentebem adaptados aos tabletes por compressão direta incluemcelulose microcristalina, lactose com secagem por spray,diidrato de fosfato dicálcio e sílica coloidal. 0 usoadequado destes e de outros excipientes em tabletes decompressão direta é conhecido por especialistas na arte comexperiência e habilidade em desafios de formulação, emparticular, de tabletes de compressão direta.

Um preenchimento de cápsula desta invenção podeconsistir em qualquer uma das combinações citadasanteriormente e granulados que foram descritas em relaçãoao formato de tabletes, contudo, eles não são submetidos auma etapa de criação de tablete.

As cápsulas, os tabletes e as pastilhas e outrasformas de dosagem unitária preferencialmente contêm deaproximadamente 2 a aproximadamente 20 mg de desloratadina,mais preferencialmente aproximadamente 2 mg aaproximadamente 10 mg de desloratadina e maispreferencialmente aproximadamente 5 mg.

Exemplos

Instrumentação

Os dados de difração por pó de raios X são obtidosusando um difractômetro de raios X por pó SCINTAG modeloX'TRA, equipado com um detector de estado sólido. Aradiação de cobre de 1,5418 Ã foi usada. Um suporte deamostra de alumínio redondo com placa de quartzo de fundozero redondo, com cavidade de 25 (diâmetro)*0,5(profundidade) mm.

A análise por DSC foi feita usando um Mettler 821Star. 0 peso das amostras foi de aproximadamente 5 mg; asamostras passaram por varredura a uma velocidade de10°C/min de 30°C a 250°C. 0 forno foi constantemente limpocom gás nitrogênio a uma velocidade de fluxo de 4 0 ml/min.Crisóis padrão de alumínio de 40 μΐ cobertos com tampas com3 furos foram usados.

A análise de IR foi feita usando um espectrômetroPerkin Elmer SPECTRUM ONE FT-IR no modo DRIFTt. As amostrasno intervalo de 4000-400 cm-1 passaram por varredura 64vezes com resolução 4,0 cm-1.

Nos exemplos a seguir, o forno a vácuo usado tinha umapressão de aproximadamente 30 mm Hg, e o refrigerador tinhauma temperatura de aproximadamente 5°C.

Preparo da Forma I de desloratadinaEXEMPLO 1

Preparo da Forma I de desloratadina - Seca

Uma solução de desloratadina (5,0 gramas) emacetonitrila (54 ml) foi aquecida à temperatura de refluxoaté a dissolução completa. Foi acrescentado carvão vegetal(0,52 gramas) à solução clara, aquecida por alguns minutose filtrada. Depois da filtração, a solução foi aquecidanovamente até a temperatura de refluxo, e deixada emdescanso para resfriar à temperatura ambiente, resultandona cristalização. 0 precipitado resultante foi filtrado elavado com 10 ml de etil acetato-n-hexano (3:1). O produtosólido molhado foi secado em um forno a vácuo emtemperatura ambiente. A difração por pó em raio X mostrouque a amostra cristalizou na Forma I polimorfa (4,01 g). [0solvente para a proporção soluta é preferencialmente deaproximadamente 8 a aproximadamente 14 ml/g]

EXEMPLO 2

Preparo da Forma I de desloratadina - Seca

Uma solução de desloratadina (5,0 gramas) emdimetilformamida (19 ml) foi aquecida a 75°C até adissolução completa. Foi acrescentado carvão vegetal (0,55gramas) à solução, aquecida por alguns minutos e filtrada.Depois da filtração, a solução foi aquecida novamente, edeixada em descanso para resfriar à temperatura ambiente,permitindo a cristalização. O precipitado resultante foifiltrado e lavado com 10 ml de etil acetato: n-hexano(1:1). O produto sólido molhado foi secado em um forno avácuo a 40°C. O padrão de difração por pó em raio X mostrouque a amostra foi cristalizada na Forma I polimorfa (3,33g). [O solvente para a proporção soluta é preferencialmentede aproximadamente 3 a aproximadamente 10 ml/g]

EXEMPLO 3

Preparo da Forma I de desloratadina - Molhada e seca

Uma solução de desloratadina (3,0 gramas) emtetrahidrofurano (7,5 ml) foi aquecida à temperatura derefluxo (€6°C) até a dissolução completa. A solução clarafoi deixada em descanso para resfriar em temperaturaambiente, resultando em cristalização. 0 precipitadoresultante foi filtrado e analisado por difração por pó emraio X e constatada como Forma I. 0 produto sólido molhadofoi secado em um forno a vácuo em temperatura ambiente. Adifração por pó em raio X mostrou que a amostra cristalizouna Forma I polimorfa (1,73 g). [O solvente para a proporçãosoluta é preferencialmente de aproximadamente 1 aaproximadamente 5 ml/g]

EXEMPLO 4

Preparo da Forma I de desloratadina - Molhada e secaUma solução de desloratadina (3,0 gramas) em dietilcarbonato (15 ml) foi aquecida à temperatura de refluxo(126°C) até a dissolução completa. A solução clara foideixada em descanso para resfriar em temperatura ambiente,resultando em cristalização. O precipitado resultante foifiltrado e analisado por difração por pó em raio X econstatada como Forma I. O produto sólido molhado foisecado em um forno a vácuo em temperatura ambiente. Adifração por pó em raio X mostrou que a amostra cristalizouna Forma I polimorfa (2,32 g). [O solvente para a proporçãosoluta é preferencialmente de aproximadamente 2 aaproximadamente 8 ml/g]

Preparo de uma mistura de formas I e II dedesloratadina em que a forma II foi de aproximadamente 2-10%

EXEMPLO 5

Preparo da Forma I de desloratadina - Molhada e secaA desloratadina (3,0 gramas) em clorofórmio (15 ml)foi dissolvida em temperatura ambiente, resultante em umasolução clara, o n-hexano foi acrescentado à solução até aprecipitação completa. A mistura resultante foi mantida norefrigerador durante a noite. 0 precipitado resultante foifiltrado e analisado por difração por pó em raio X e foiconstatado como de Forma I. Um vestígio da Forma II estavapresente na amostra, conforme ficou evidente pelo padrão deXRPD. 0 produto sólido molhado foi secado em um forno avácuo em temperatura ambiente por aproximadamente 15 horas.O padrão de difração por pó em raio X mostrou que a amostracristalizou na Forma I polimorfa (1,85 g) . Um vestígio daForma II estava presente na amostra, como é evidente peloXRPD (aproximadamente 2% wt/wt comparado à Forma I). [Osolvente (clorofórmio) para a proporção soluta épreferencialmente de aproximadamente 2 a aproximadamente 8ml/g].

EXEMPLO 6

Preparo da Forma I de desloratadina - Molhada e seca

A desloratadina (3,0 gramas) em clorofórmio (15 ml)foi dissolvida em temperatura ambiente para obter umasolução clara. O diisopropil éter foi acrescentado àsolução até a precipitação completa. A mistura resultantefoi mantida no refrigerador. O precipitado resultante foifiltrado e analisado por difração por pó em raio X e foiconstatado como de Forma I. Um vestígio da Forma II estavapresente na amostra, conforme ficou evidente pelo padrão deXRPD. O produto sólido molhado foi secado em um forno avácuo em temperatura ambiente por aproximadamente 15 horas.

O padrão de difração por pó em raio X mostrou que a amostracristalizou na Forma I polimorfa (1,35 g). Uma quantidadede vestígio da Forma II também estava presente, conformeficou evidente por XRPD. (aproximadamente 6% de wt/wtcomparado à Forma I). [O solvente (clorofórmio) para aproporção soluta é preferencialmente de aproximadamente 2 aaproximadamente 8 ml/g].

EXEMPLO 7

Preparo da Forma I de desloratadina - Molhada e seca

Uma solução de desloratadina (3,0 gramas) em etanolabsoluto (13 ml) foi aquecida à temperatura ambiente até adissolução completa. A água foi acrescentada à soluçãoclara até concluir a precipitação, e a mistura resultantefoi mantida no refrigerador durante a noite. O precipitadoresultante foi analisado por difração por pó em raio X efoi constatado como de Forma I. Um vestígio da Forma IIestava presente na amostra, conforme ficou evidente pelopadrão de XRPD. O produto sólido molhado foi secado em umforno a vácuo em temperatura ambiente por aproximadamente15 horas. 0 padrão de difração por pó em raio X mostrou quea amostra foi cristalizada na Forma I polimorfa (1,64 g) .Um vestígio da Forma II também estava presente na amostra,conforme ficou evidente por XRPD. (aproximadamente 4% dewt/wt comparado à Forma I) . [0 solvente (etanol) para aproporção soluta é preferencialmente de aproximadamente 2 aaproximadamente 6 ml/g].

0 preparo de uma mistura da forma I e da forma II dedesloratadina na proporção de aproximadamente 3-6 a 1, ouseja, aproximadamente 15-25% da forma II na forma II.

EXEMPLO 8

Preparo de uma mistura de Formas I e II de desloratadinaUma solução de desloratadina (5,0 gramas) em etilacetato (25 ml) foi aquecida à temperatura de refluxo até adissolução completa. A solução aquecida foi acrescentada a50 ml de n-hexano frio (-13°C), resultando na precipitação.A mistura foi mantida a -13°C por uma hora e filtrada. 0produto sólido molhado foi secado em um forno a vácuo emtemperatura ambiente durante a noite. 0 padrão de difraçãopor pó em raio X mostrou que a amostra cristalizou como umamistura de Forma I e Forma II polimorfa na proporção deaproximadamente 4 para 1. [O solvente (etil acetato) paraproporção soluta é preferencialmente de aproximadamente 3 aaproximadamente 10. A proporção de etil acetato para ohexano é preferencialmente de aproximadamente 1 paraaproximadamente 5 ml/g].

EXEMPLO 9

Preparo de uma mistura de Formas I e II de desloratadinaUma solução de desloratadina (3,0 gramas) em isobutilacetato (15 ml) foi aquecida à temperatura de refluxo(120°C) até a dissolução completa. A solução clara foideixada em descanso para resfriar em temperatura ambiente,resultando em cristalização. 0 precipitado resultante foifiltrado e analisado por difração por pó em raio X econstatada como mistura de Forma I. 0 produto sólidomolhado foi secado em um forno a vácuo em temperaturaambiente. A difração por pó em raio X mostrou que a amostracristalizou na Forma I e na Forma II polimorfas naproporção de aproximadamente 5,5 a 1 (2,13 g). [0 solventepara a proporção soluta é preferencialmente deaproximadamente 3 a aproximadamente 8 ml/g].

Preparo de uma mistura de forma I e forma II dedesloratadina na proporção de aproximadamente 1 para 1.

EXEMPLO 10

A solução de desloratadina (3,0 gramas) em isopropanol(6 ml) foi aquecida à temperatura de refluxo (80°C) até adissolução completa. A solução foi deixada em descanso pararesfriar à temperatura ambiente, resultando nacristalização de um material sólido. O material sólido foifiltrado e analisado por difração por pó em raio X econstatado ser uma mistura de Forma 1 e Forma 2 (a Forma 2foi de 5-6% na Forma 1) . 0 produto sólido molhado foisecado em um forno a vácuo em temperatura ambiente durantea noite. O padrão de difração por pó em raio X mostrou quea amostra foi cristalizada na mistura de Forma 1 e da Forma2 polimorfas na proporção de aproximadamente 1 para 1 (1,5gramas).

EXEMPLO 11

A solução de desloratadina (10,0 gramas) emisopropanol (25 ml) foi aquecida à temperatura de refluxo(80°C) até a dissolução completa. A solução aquecida foiresfriada a 0°C durante 30 minutos, resultando nacristalização de um material sólido. 0 material sólido foifiltrado e analisado por difração por pó em raio X econstatado ser uma mistura de Forma 1 e Forma 2 (a Forma 2foi de 2 % na Forma 1). O produto sólido molhado foi secadoem um forno a vácuo em temperatura ambiente durante anoite. O padrão de difração por pó em raio X mostrou que aamostra foi cristalizada na mistura de Forma 1 e da Forma 2polimorfas na proporção de aproximadamente 1 para 1 (8,7gramas).

EXEMPLO 12

A solução de desloratadina (3,0 gramas) em 2-metil-lpropanol (isobutanol) (3 ml) foi aquecida à temperatura derefluxo (110°C) até a dissolução completa. A soluçãoaquecida foi deixada em descanso para resfriar àtemperatura ambiente, resultando na cristalização de ummaterial sólido. O material sólido foi filtrado e analisadopor difração por pó em raio X e constatado ser uma misturade Forma 1 e Forma 2 (a Forma 2 foi de 3 % na Forma 1). 0produto sólido molhado foi secado em um forno a vácuo emtemperatura ambiente durante a noite. O padrão de difraçãopor pó em raio X mostrou que a amostra foi cristalizada namistura de Forma 1 e da Forma 2 polimorfas na proporção de1 para 1 (2,7 gramas).

EXEMPLO 13

Preparo de uma mistura de Formas I e II de desloratadinaA desloratadina (3,0 gramas) em clorofórmio (5 ml) foiaquecida a 50°C até a dissolução completa, o n-hexano foiacrescentado à solução clara aquecida até a precipitaçãocompleta. A mistura resultante foi deixada em descanso pararesfriar à temperatura ambiente e mantida no refrigeradordurante a noite e filtrada. O material filtrado foianalisado por difração por pó de raio X, que mostrou umamistura de Forma I e Forma II. (A Forma II foi de 38% naForma I). O produto sólido molhado foi secado em um forno avácuo à temperatura ambiente por aproximadamente 15 horas.O padrão de difração por pó em raio X mostrou que a amostrafoi cristalizada como uma mistura de Forma I e Forma IIpolimorfas na proporção de 1,5 a 1 (2,32 g) . [0 solventepara a proporção soluta é preferencialmente deaproximadamente 1 a aproximadamente 5 ml/g].

EXEMPLO 14

Preparo de uma mistura de Formas I e II de desloratadinaA Forma I de desloratadina (1,5 grama) foi trituradaem um pilão. Depois de uma hora, uma amostra foi obtida, eo padrão de difração por pó em raio X da amostra mostrouque a amostra cristalizou como uma mistura de forma II eForma I polimorfas (a Forma II era de aproximadamente 65wt/wt, comparada à Forma I). Outra amostra obtida depois deuma hora e meia mostrou, de acordo com a difração por pó emraio X, que a amostra cristalizou como uma mistura de formaII e Forma I polimorfas (a Forma II era de aproximadamente63 wt/wt, comparada à Forma I).

Preparo da Forma II de desloratadina

EXEMPLO 15

Preparo da Forma IIA desloratadina (5,0 gramas), no estado sólido, foiaquecida a uma temperatura de 160°C até que todo o materialsólido derretesse. 0 liquido claro resultante foi deixadoem descanso para resfriar lentamente à temperaturaambiente, que solidificou. O material sólido resultante foitriturado em um pilão. 0 padrão de difração por pó em raio X mostrou que a amostra cristalizou na Forma II polimorfa.

Exemplo 16 (molhada e seca)Preparo da Forma II de desloratadina - Molhada e secaUma solução de desloratadina (3,0 gramas) em dimetilcarbonato (26 ml) foi aquecida à temperatura de refluxo(90°C) até a dissolução completa. A solução clara foideixada em descanso para resfriar em temperatura ambiente,resultando em cristalização. 0 precipitado resultante foifiltrado e analisado por difração por pó em raio X econstatado como de Forma II. O produto sólido molhado foisecado em um forno a vácuo em temperatura ambiente. Adifração por pó em raio X mostrou que a amostra cristalizouna Forma II polimorfa (2,14 g).

EXEMPLO 17

Preparo de Forma I e Forma II de desloratadina

Uma solução de desloratadina (20 gramas) em isobutilacetato (120 ml) foi aquecida no reator de vidro a IOO0Caté a dissolução completa. Em outro reator de vidro, amistura da forma I e da forma II de desloratadina (2 g) foisuspensa em n-heptano (80 ml) a 35°C. A solução de isobutilacetato quente foi despejada em pasta de n-heptano (atemperatura da pasta estava entre 30-40°C). 0 produtocristalino resultante foi filtrado e secado em um forno avácuo à temperatura ambiente. A difração por pó em raio Xmostrou que a amostra cristalizou como uma mistura de FormaI e Forma II polimorfas (16 g). A mistura da Forma I e daForma II estava na proporção de 37 a 63. [0 solvente(isobutil acetato) para a proporção de soluto épreferencialmente de aproximadamente 6 a aproximadamente 1ml/g. A proporção de isobutil acetato para n-heptano épreferencialmente de aproximadamente 3:2 (v/v)].

EXEMPLO 18

Preparo de Forma I e Forma II de desloratadina

Uma solução de desloratadina (400 gramas) em isobutilacetato (2.400 ml) foi aquecida no reator de vidro a 100°Caté a dissolução completa. Em outro reator de vidro, amistura da forma I e da forma II de desloratadina (40 g)foi suspensa em n-heptano (1.600 ml) a 35°C. A solução deisobutil acetato quente foi despejada em pasta de n-heptano(a temperatura da pasta estava entre 30-40°C). O produtocristalino resultante foi filtrado e secado em um forno avácuo à temperatura ambiente por aproximadamente 15 horas.

A difração por pó em raio X mostrou que a amostracristalizou como uma mistura de Forma I e Forma IIpolimorfas (3 g) . A mistura da Forma I e da Forma II estavana proporção de 42 a 58. [O solvente (isobutil acetato)para a proporção de soluto é preferencialmente deaproximadamente 6 a aproximadamente 1 ml/g. A proporção deisobutil acetato para n-heptano é preferencialmente deaproximadamente 3:2 v/v] .

EXEMPLO 19

Preparo de Forma I e Forma II de desloratadinaUma solução de desloratadina (10,0 gramas) em isobutil acetato (60 ml) foi aquecida a IOO0C até a dissoluçãocompleta. A solução de isobutil acetato foi despejada em n-heptano a 35°C (a temperatura de n-heptano estava entre 30-40°C) . 0 produto cristalino resultante foi filtrado esecado em um forno a vácuo à temperatura ambiente. 0 padrão15 de difração por pó em raio X mostrou que a amostracristalizou como uma mistura de Forma I e Forma II (6,0 g)polimorfa na proporção de aproximadamente 63 para 37. [0solvente (isobutil acetato) para proporção soluta épreferencialmente de aproximadamente 6 a aproximadamente 12 0 ml/g. A proporção de isobutil acetato para o n-heptano épreferencialmente de aproximadamente 3:2].

EXEMPLO 20

Preparo de Forma I e Forma II de desloratadinaUma solução de desloratadina (10,0 gramas) em isobutil25 acetato (60 ml) foi aquecida a IOO0C até a dissoluçãocompleta. Em outro reator de vidro, a mistura da forma I eda forma II de desloratadina (10 g) foi suspensa emisobutil acetato (60 ml) a 40°C. A solução quente deisobutil acetato foi despejada em pasta de isobutil acetato30 (a temperatura da pasta estava entre 30-50°C). O materialcristalino resultante foi filtrado e secado em um forno avácuo à temperatura ambiente. A difração por pó em raio Xmostrou que a amostra cristalizou como uma mistura de FormaI e Forma II polimorfas (13,7g) . A Forma Iea Forma IIestavam na proporção de 59 a 41. [0 solvente para aproporção de soluto é preferencialmente de aproximadamente1 a aproximadamente 6 ml/g].

EXEMPLO 21

Preparo de Forma I e Forma II de desloratadina

Uma solução de desloratadina (10,0 gramas) em 10% deiso-propanol-isobutil acetato (50 ml) foi aquecida a 100°Caté a dissolução completa. A solução clara foi deixada emdescanso para resfriar em temperatura ambiente, resultandoem cristalização. O precipitado resultante foi filtrado esecado em um forno a vácuo à temperatura ambiente. Adifração por pó em raio X mostrou que a amostra cristalizoucomo uma mistura de Forma I e Forma II polimorfas. (6,1 g)na proporção de 56 para 44. [O solvente para a proporçãosoluta é preferencialmente de aproximadamente 5 aaproximadamente 1 ml/g].

EXEMPLO 22

Preparo de Forma I e Forma II de desloratadina

A desloratadina (20,0 gramas) em 10% de isopropanol-tolueno (50 ml) foi dissolvida a 80°C até a dissoluçãocompleta. A solução limpa foi deixada em descanso pararesfriar em temperatura ambiente, resultando emcristalização. O material resultante foi filtrado e secadoem um forno a vácuo à temperatura ambiente poraproximadamente 15 horas. 0 padrão de difração por pó emraio X mostrou que a amostra cristalizou como uma misturade Forma I e Forma II (8,9 g) polimorfas na proporção de 50para 50. [O solvente (10% de isopropanol-tolueno) para aproporção soluta é preferencialmente de aproximadamente 2,5a aproximadamente 1 ml/g].

EXEMPLO 23

Preparo de Forma I e Forma II de desloratadina

A desloratadina (10,0 gramas) em 5% de metanol-tolueno(20 ml) foi dissolvida a IOO0C para obter uma soluçãoclara. A solução resultante foi deixada em descanso pararesfriar a 20°C por 30 minutos. O material cristalinoresultante foi filtrado e secado em um forno a vácuo àtemperatura ambiente por aproximadamente 16 horas. 0 padrãode difração por pó em raio X mostrou que a amostracristalizou como uma mistura de Forma I e Forma II (7 g)polimorfas na proporção de 53 para 47. [0 solvente(metanol-tolueno) para a proporção soluta épreferencialmente de aproximadamente 2 a aproximadamente 110 ml/g.]

EXEMPLO 24

Preparo de Forma I e Forma II de desloratadinaA desloratadina (32,5 gramas) na mistura deisopropanol (6 ml) e etil acetato (200 ml) foi dissolvida a 80°C para obter uma solução clara. Foi acrescentado carvãovegetal (1,0 grama) à solução clara, aquecida por algunsminutos e filtrada. Depois da filtração, a cristalizaçãoiniciou imediatamente a partir da solução. 0 materialcristalino resultante foi filtrado e secado em um forno avácuo à temperatura ambiente por aproximadamente 16 horas.O padrão de difração por pó em raio X mostrou que a amostrafoi cristalizada como uma mistura de Forma I e Forma II(23,3 g) polimorfas na proporção de 74 a 26.

EXEMPLO 25

Preparo de desloratadina como mistura de polimorfos combase em N-metil desloratadina [com loratadina como umintermediário]

A N-metil desloratadina (40 g) foi dissolvida em 200ml de tolueno anídrico a 60°C. Uma mistura de 30 ml de etilcloroformato e 60 ml de tolueno anidrico foi acrescentadaem gotas por 60 minutos. Depois da adição ter sidoconcluída, a conversão da reação foi verificada. Em razãoda conversão incompleta, uma mistura de 2,5 ml de etilcloroformato e 5 ml de tolueno anídrico foi acrescentada emgotas por 10 minutos.

A mistura da reação foi filtrada e o filtrado foiconcentrado à pressão reduzida. A destilação auxiliarrepetida com 2-propanol resultou na remoção de tolueno. 0resíduo foi dissolvido em 150 ml de 2-propanol e aquecidoaté o refluxo. Enquanto isso, foram acrescentados 16 g deKOH. Quando a mistura da reação atingiu a temperatura derefluxo, foram acrescentados mais 16 g de KOH. Depois demais 1 hora, foram acrescentados 8 g de KOH, e a misturafoi aquecida por 1 hora. Foi verificada a reação daconversão e, como a conversão estava incompleta, foramacrescentados 8 g de KOH à mistura e ela foi refluxada pormais uma hora. A mistura da reação foi resfriada a 60°C eforam acrescentados 60 ml de água. Depois da dissolução dosólido, as duas fases do líquido foram separadas. A faseinferior (aquosa) foi extraída duas vezes com 100 ml deetilacetato. Esses extratos de etilacetato foram combinadose usados para dissolver o resíduo que foi obtido pelaconcentração da fase superior original (2-propanol) emaproximadamente metade de seu peso original. Isso foilavado sucessivamente com 150 ml de água, 100 ml de água e100 ml de salmoura antes da secagem em 20 g de K2CO3. 0agente de secagem foi filtrado e o filtrado foi espalhadocom uma mistura de Formas I e II e combinado lentamente com350 ml de n-heptano com agitação. A cristalização inicioulentamente, após 1-2 horas que a suspensão foi levada aorefrigerador. 0 produto cristalino resultante foi filtradoe secado em um forno a vácuo à temperatura ambiente.

Produção: 14,20 g (40 %). A medição de difração por pó emraio X mostrou que a proporção das duas formas polimorfasfoi de 62:38 (forma I/forma II).

EXEMPLO 2 6

Preparo de desloratadina como uma mistura de polimorfos combase na loratadinaA loratadina (40 g) e ο KOH (16 g) foram suspensos em150 ml de 2-propanol de aquecidos até o refluxo. Meia horadepois que a mistura da reação atingiu a temperatura derefluxo, foram acrescentados mais 16 g de K0H. Depois deuma hora, foram acrescentados mais 8 g de K0H, e a misturafoi aquecida por 1 hora. A conversão da reação foiverificada. A conversão foi concluída. A mistura da reaçãofoi resfriada a 60°C e foram acrescentados 60 ml de água.

Depois da dissolução do sólido, as duas fases do líquidoforam separadas. A fase inferior (aquosa) foi extraída duasvezes com 100 ml de etilacetato. Esses extratos deetilacetato foram combinados e usados para dissolver oresíduo que foi obtido pela concentração da fase superiororiginal (2-propanol) em aproximadamente metade de seu pesooriginal. Isso foi lavado sucessivamente com 150 ml deágua, 100 ml de água e 100 ml de salmoura. As lavagensaquosas combinadas foram extraídas com 50 ml deetilacetato, que foi acrescentado a outro extrato deetilacetato. Isso foi secado em 20 g K2CO3, decantado esecado novamente em 20 g K2CO3. 0 agente de secagem foifiltrado, e o filtrado foi espalhado e, depois de 15minutos, foi combinado lentamente com 150 ml de n-heptanocom agitação durante a noite à temperatura ambiente. 0produto cristalino resultante foi filtrado e secado em umforno a vácuo à temperatura ambiente. Produção: 12,85 g (40%). A medição de difração por pó em raio X mostrou que aproporção das duas formas polimorfas foi de 77:23 (forma1/forma II).

EXEMPLO 27

Preparo de desloratadina como uma mistura de polimorfos combase na loratadina

A loratadina (40 g) e o KOH (16 g) foram suspensos em150 ml de 2-propanol de aquecidos até o refluxo. Meia horadepois de atingir a temperatura de refluxo, foramacrescentados mais 16 g de KOH. Depois de uma hora, foramacrescentados mais 8 g de KOH, e a mistura foi aquecida pormais 1 hora. A conversão da reação foi verificada. Aconversão foi concluída.

A mistura da reação foi resfriada a 60°C e foramacrescentados 60 ml de água. Depois da dissolução dosólido, as duas fases do líquido foram separadas. A faseinferior (aquosa) foi extraída duas vezes com 100 ml deetilacetato. Esses extratos de etilacetato foram combinadose usados para dissolver o resíduo que foi obtido pelaconcentração da fase superior original (2-propanol) emaproximadamente metade de seu peso original. Isso foilavado sucessivamente com 150 ml de água, 100 ml de água e100 ml de salmoura. As lavagens aquosas combinadas foramextraídas com 50 ml de etilacetato, que foi acrescentado aoutro extrato de etilacetato. Isso foi secado em 20 gK2CO3, decantado e secado novamente em 20 g K2CO3. 0 agentede secagem foi filtrado, e o filtrado foi concentrado a50°C sob vácuo para obter uma solução relativamenteconcentrada (concentração estimada: 25 m/m %). Isso foiespalhado com uma mistura de Forma I e Forma II, e depoisde 15 minutos foi combinado lentamente com 60 ml n-heptanocom agitação durante a noite à temperatura ambiente. 0produto cristalino resultante foi filtrado e secado em umforno a vácuo à temperatura ambiente. Produção: 21,13 g (65%). A medição de difração por pó em raio X mostrou que aproporção das duas formas polimorfas foi de 43:57 (FormaI/Forma II).

EXEMPLO 28

Preparo de desloratadina como uma mistura de polimorfos combase na loratadina

À solução 2-propanólica (750 ml) de loratadina (200g), foi acrescentado KOH (80 g) durante a agitação, eaquecida até a temperatura de refluxo (jaqueta: 95°C).Depois de 60 minutos, foram acrescentados KOH (80 g) e,depois de 120 minutos, KOH (40 g) à mistura da reação.Quando a reação foi concluída, a mistura foi resfriada a50°C e diluída com água destilada (300 ml) . A mistura deduas fases foi agitada até a dissolução completa dossólidos. A fase inferior (aquosa) foi removida e a fase 2-propanólica foi evaporada em vácuo (jaqueta: 50°C). 0material resultante foi diluído com tolueno (800 ml) elavado sucessivamente com água destilada (2 χ 300 ml) a50°C. Da solução resultante, foram evaporados 200 ml desolvente em vácuo (jaqueta: 50°C) em 150 ml de volumeresidual. O volume residual foi aquecido a 80°C, e foiacrescentado 2-propanol (4,5 ml) e resfriado a 20°C por 1hora. Depois da combinação e do resfriamento, o materialcristalino foi filtrado e secado em vácuo a 25°C. Adifração por pó em raio X mostrou que a amostra cristalizoucomo uma mistura de Forma I e Forma II polimorfas (15,6 g).A mistura da Forma I e da Forma II estava na proporção de39 para 61.

EXEMPLO 29

Preparo de desloratadina como uma mistura de polimorfos combase na loratadina

À solução 2-propanólica (750 ml) de loratadina (200g) , foi acrescentado KOH (80 g) durante a agitação, eaquecida até a temperatura de refluxo (jaqueta: 95°C).Depois de 60 minutos, foram acrescentados KOH (80 g) e,depois de 120 minutos, KOH (40 g) à mistura da reação.Quando a reação foi concluída (depois de 5 horas), amistura foi resfriada a 50°C e diluída com água destilada(300 ml) . A mistura de duas fases foi agitada até adissolução completa dos sólidos. A fase inferior (aquosa)foi removida e a fase 2-propanólica foi evaporada em vácuo(jaqueta: 50°C). O material resultante foi diluído comtolueno (800 ml) e lavado sucessivamente com água destilada(2 χ 300 ml) a 50°C. Da solução resultante, foramevaporados 150 ml de solução em vácuo (jaqueta: 50°C) paravolume residual de 95 ml, que foi aquecido em seguida até90°C. Foi acrescentado 2-propanol (10 ml) e resfriado a20°C e mantido nessa temperatura por 30 minutos. Ummaterial cristalino foi filtrado e secado em vácuo a 25°C.A difração por pó em raio X mostrou que a amostracristalizou como uma mistura de Forma I e Forma IIpolimorfas (9,8 g) . A mistura da Forma I e da Forma IIestava na proporção de 2 5 para 75.

EXEMPLO 30

Preparo de Forma I e Forma II de mistura de desloratadinaUma pasta de acetato de desloratadina (20 gramas) emtolueno (100 ml) e 3,8% de solução de KOH (95,6 ml) foiaquecida e agitada a 60 0C até a dissolução completa.Depois da fase de separação, a solução de tolueno dedesloratadina foi lavada com água destilada (60 ml) a 60°C.A solução de tolueno resultante foi concentrada por vácuo(jaqueta: 60°C) até a secagem. 0 material sólido foidissolvido em tolueno-2-propanol 9:1 (74 ml) a 60°C. Asolução aquecida foi resfriada a 20°C por 4 horas e agitadanessa temperatura por 8 horas. Essa pasta foi aquecidanovamente a 45°C. Em outro reator de vidro, o n-heptano(100 ml) foi resfriado a 0°C. A pasta aquecida dedesloratadina em tolueno foi despejada em n-heptano frio(temperatura de pasta entre 0-12°C) e agitada a 0°C por 1hora. O produto cristalino resultante foi filtrado e secadoem um forno a vácuo à temperatura ambiente. A difração porpó em raio X mostrou que a amostra cristalizou como umamistura de Forma I e Forma II polimorfas (proporção de 76-24). (13,2 g, 79%, pureza em HPLC: 99,9 %) .

EXEMPLO 31

Preparo de Forma I e Forma II de mistura de desloratadina

A desloratadina foi preparada de acetato dedesloratadina de acordo com o exemplo 1. A difração por póem raio X mostrou que a amostra cristalizou como umamistura de Forma I e Forma II polimorfas (10,8 g, 65%,pureza em HPLC: 99,8 %). A mistura da Forma I e da Forma IIestava na proporção de 42 para 38.

EXEMPLO 32

Preparo de Forma I e Forma II de mistura de desloratadinaUma pasta de acetato de desloratadina (20 gramas) emtolueno (100 ml) e 3,8% de solução de KOH (75 ml) foiaquecida e agitada a 60°C até a dissolução completa.Depois da fase de separação, a solução de tolueno dedesloratadina foi lavada com água destilada (60 ml) a 60°C.A solução de tolueno resultante foi concentrada por vácuo(jaqueta: 60°C) até a secagem. O material sólido foidissolvido em tolueno-2-propanol 9:1 (50 ml) a 60°C. Asolução aquecida foi resfriada a 20°C por 4 horas e agitadanessa temperatura por 10 horas. A pasta foi aquecidanovamente a 50°C. A pasta de tolueno resultante foiconcentrada em vácuo (jaqueta: 50°C) à metade do volume. Emoutro reator de vidro, o n-heptano (100 ml) foi resfriado a0°C. A pasta aquecida de desloratadina em tolueno foidespejada em n-heptano frio (temperatura de pasta entre 0-12°C) e agitada a 0°C por 1 hora. 0 produto cristalinoresultante foi filtrado e secado em um forno a vácuo àtemperatura ambiente. A difração por pó em raio X mostrouque a amostra cristalizou como uma mistura de Forma I eForma II polimorfas (64 a 36%) (10,6 g, 63%) polimorfas,pureza em HPLC: 99,7 %.

EXEMPLO 33

Preparo de Forma I e Forma II de mistura de desloratadina

O acetato de desloratadina (400 g) foi agitado emisobutil acetato (3000 ml) a 60°C com 5% de solução aquosade NaOH (1000 ml, 1,2 eq) . Quando o material sólido foidissolvido, a fase aquosa foi removida, e a camada orgânicafoi lavada com água destilada (1200 ml). Depois daseparação de fase, a fase orgânica foi filtrada a 60°C, e ofiltrado foi concentrado em vácuo a 95±5°C.

Uma amostra de 10 ml da solução foi evaporada até asecagem para verificar a concentração da solução. Foiacrescentado mais iBuOAc (a quantidade exata é calculada daconcentração real determinada) à solução, ou um pouco desolvente foi evaporado para atingir 16,0 m/m%. Atemperatura da solução foi mantida a ±95°C.

A solução quente foi acrescentada a 10000 ml de n-heptano (temperatura: 0±5°C, agitação: 250-300 rpm) em umperíodo de 2,0-5,5 min. A suspensão foi agitada por ~10minutos adicionais e, em seguida, filtrada. O sólidomolhado foi agitado a 40°C em vácuo, onde é possívelutilizar um pequeno fluxo de ar ou nitrogênio para removercontinuamente os vapores do forno. Tempo de secagem: 10 h.Solventes residuais: 27 00 ppm de iso-butil acetato; 3750ppm de n-heptano.

Estudo de estabilidade de polimorfos de desloratadina

A mistura desejada de formas polimorfas (Forma I eForma II) de desloratadina foi preparada por diferentesmétodos para examinar a estabilidade de proporção polimorfade desloratadina. Estabilidade de proporção da mistura deformas polimorfas de desloratadina em duas condiçõesdiferentes:

1.) 25°C, 60% UR

2.) 40°C, 75% UR

Em todos os casos, as amostras foram embaladas empolietileno e armazenadas nas condições acima.

Exemplo 1 de testes de estabilidade:

A recristalização de desloratadina (3 g) com base emdimetil carbonato-dietil carbonato (1:1) (35 ml) a IlO0Cproduziu uma mistura. A medição de difração por pó em raioX mostrou que a proporção das duas formas polimorfas foi de<table>table see original document page 57</column></row><table>

0 estudo da estabilidade é divulgado na figura 1.

Exemplo 2 de testes de estabilidade:A recristalização de desloratadina (3 g) com base emisopropanol-h-heptano (1:1) (11 ml) a 85°C produziu umamistura. A medição de difração por pó em raio X mostrou quea proporção das duas formas polimorfas foi de 62:38 (forma1/forma II).

<table>table see original document page 57</column></row><table>

Exemplo 3 de testes de estabilidade:

Recristalização de desloratadina (10 g) com base emisopropanol (25 ml) a 80°C. A condição de resfriamento foiregulada. A temperatura foi resfriada a 0°C em 30 minutos,que gerou uma mistura. A medição de difração por pó em raioX mostrou que a proporção das duas formas polimorfas foi de74:26 (forma I/forma II).

<table>table see original document page 58</column></row><table>

Exemplo 4 de testes de estabilidade:

Recristalização de desloratadina (10 g) com base emisopropanol (25 ml) a 80°C. Ά solução foi espalhada com aForma II. A condição de resfriamento foi regulada.Permitiu-se que a temperatura chegasse a 0°C em 30 minutos.A medição de difração por pó em raio X mostrou que aproporção das duas formas polimorfas foi de 76:24 (formaI/forma II).

<table>table see original document page 58</column></row><table>

Método HS GC analítico para determinação de solventesresiduais de Desloratadina

1. Parâmetros de GC (Agilent 6890 N)<table>table see original document page 59</column></row><table>

2. Parâmetros de folga de fechamento (Agilent 7694)

<table>table see original document page 59</column></row><table><table>table see original document page 60</column></row><table>

Cromatograma comum (padrão):

<formula>formula see original document page 60</formula>

3. Soluções

Solução de estoque padrãoTransferência de aproximadamente 10 ml DMSO em umfrasco volumétrico de 25,0 ml, em seguida, pesagem dessefrasco precisamente em 87,5 mg de n-Heptano, 50,0 mg deEtanol, 100,0 mg de i-Butil acetato, 22,0 mg de Tolueno e12,5 mg de i-Butanol, preenchimento do volume com DMSO ehomogeneização.

Solução padrãoTransferência de 1,0 ml de solução estoque em frascovolumétrico de 10,0 ml, preenchimento do volume com DMSO ehomogeneização. Pipeta de 1,0 ml desta solução em um frascode 20,0 ml com folga de fechamento e, em seguida, ofechamento.

(Cn-HeptanowBSO Ug/ml, CEtanols^OO μg /ml, Ci-Butil acetato 400μg/ml, CToiueno~88 μg/ml, CiButanoi50pg/ml)

Solução de amostra

Dissolver aproximadamente 100,0 mg de amostra dedesloratadina precisamente pesada em 1,0 ml de DMSO em umfrasco de 20,0 ml com folga de fechamento e, em seguida, ofechamento.

4. Requisitos de adequação do sistema

Resolução de pico (Rs) > 2,5 entre os picos de i-Butil acetato e o tolueno

no padrão cromatograma.

5. Avaliação

<formula>formula see original document page 61</formula>

-A sample área do solvente relevante no cromatogramade amostra

Cstd concentração do solvente relevante nasolução padrão

[mg/ml]

Csampie concentração de Desloratadina na solução deamostra [mg/ml]

Astd área do solvente relevante no cromatogramapadrão.

Após a descrição da invenção, com referência àsrepresentações preferidas e especificas e ilustrada comexemplos, os especialistas na arte poderão considerarmodificações na invenção, conforme descrito e ilustrado,que não se distanciem do principio e do escopo da invençãoconforme divulgada na especificação. Os exemplos sãodivulgados para auxiliar na compreensão da invenção, masnão devem ser interpretados como limitadores do escopo dainvenção de nenhuma maneira. Os exemplos não incluemdescrições detalhadas dos métodos convencionais. Essesmétodos são bem conhecidos por pessoas de conhecimentocomum na arte e são descritos em várias publicações.Polymorphism in Pharmaceutical Solids, Drugs and thePharmaceutical Sciences, Volume 95 pode ser usado como umguia. Todas as referências citadas aqui estão incluídasintegralmente.

Claims (25)

1. Um processo de preparo de uma mistura de Forma I eForma II cristalinas de desloratadina que consiste nacombinação de uma solução de desloratadina em um solventeorgânico selecionado do grupo que consiste em um alquilacetato de C2 a C5, butanol, isobutanol, tolueno eclorofórmio com um hidrocarboneto de C5 a C12 paraprecipitar a mistura, recuperação da mistura, em que antesda combinação, a solução tem a temperatura de pelo menosaproximadamente 40°C acima do hidrocarboneto.

2. 0 processo da reivindicação 1, caracterizado pelacombinação ser executada em menos de aproximadamente 10minutos.

3. O processo da reivindicação 1, caracterizado pelatemperatura do hidrocarboneto ser de aproximadamente -IO0Ca aproximadamente 20°C e a temperatura da solução ser deaproximadamente 600C a aproximadamente 100°C.

4. O processo da reivindicação 3, caracterizado pelatemperatura da solução ser de aproximadamente 90°C.

5. O processo da reivindicação 3, caracterizado pelatemperatura do hidrocarboneto ser de aproximadamente 0°C.

6. O processo da reivindicação 1, caracterizado pelosolvente orgânico ser / pbutil acetato.

7. O processo da / ;ivindicação 1, caracterizado pelohidrocarboneto ser η V ;ptano.

8. O processo da/ reivindicação 1, caracterizado pelasolução ter uma te peratura que seja de pelo menos 60°Cacima do que a do ) drocarboneto.

9. O processo / λ reivindicação 1, caracterizado pelamistura ser recu| :ada por filtração.

10. O process<y ia reivindicação 1, caracterizado aindapela secagem da mistura.

11. O processo da reivindicação 1, caracterizado pelamistura ter um nivel residual de qualquer solvente orgânicoe hidrocarboneto de C5 a C12 que seja inferior aaproximadamente 5000 ppm.

12. 0 processo da reivindicação 11, caracterizado pelonivel residual de qualquer solvente orgânico ehidrocarboneto de C5 a Ci2 ser de aproximadamente 50 ppm aaproximadamente 4 000 ppm.

13. O processo da reivindicação 1, caracterizado pelamistura consistir em aproximadamente 35-82% da Forma I dedesloratadina e aproximadamente 18-65% da Forma II dedesloratadina.

14. 0 processo da reivindicação 13, caracterizado pelamistura consistir em aproximadamente 55-82% da Forma I dedesloratadina e aproximadamente 18-45% da Forma II dedesloratadina.

15. O processo da reivindicação 1, caracterizado por pelomenos aproximadamente 0,5 Kg da mistura ser recuperada.

16. O processo da reivindicação 15, caracterizado por pelomenos aproximadamente 1 Kg da mistura ser recuperada.

17. 0 processo da reivindicação 16, caracterizado por pelomenos aproximadamente 10 Kg da mistura ser recuperada.

18. O processo da reivindicação 1, caracterizado peladesloratadina combinada com o solvente orgânico ser obtidapelo processo que consiste em:a) combinar uma solução de um sal de desloratadina em umsolvente orgânico selecionado de um alquil acetato de C2 aC5, butanol, isobutanol, tolueno e clorofórmio e uma baseaquosa para obter uma fase orgânica contendo desloratadinae uma fase aquosa;b) separar a fase orgânica da fase aquosa;c) recuperar a desloratadina da fase orgânica.

19. O processo da reivindicação 18, caracterizado pelo salser sal de acetato.

20. O processo da reivindicação 18, caracterizado pelosolvente orgânico ser isobutil acetato.

21. Uma mistura de Forma I e Forma II cristalinas dedesloratadina, que contém aproximadamente 50 ppm aaproximadamente 4000 ppm de qualquer um entre isobutilacetato, n-heptano, n-hexano, etil acetato, butanol,isobutanol, tolueno, clorofórmio e suas combinações.

22. A mistura da reivindicação 21, caracterizada poraproximadamente 35-82% da Forma I de desloratadina eaproximadamente 18-65% da Forma II de desloratadina.

23. A mistura da reivindicação 22, caracterizada poraproximadamente 55-82% da Forma I de desloratadina eaproximadamente 18-45% da Forma II de desloratadina.

24. Uma formulação farmacêutica caracterizada pela misturada reivindicação 21.

25. Um método de prevenção ou tratamento de reaçõesalergênicas em um mamífero, caracterizado pelaadministração da composição farmacêutica da reivindicação 24 ao mamífero.