KR20070007196A - 펙소페나딘 히드로클로라이드의 결정형 및 이의 제조 방법 - Google Patents

펙소페나딘 히드로클로라이드의 결정형 및 이의 제조 방법 Download PDF

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일란 코르-사데
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테바 파마슈티컬 인더스트리즈 리미티드
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Abstract

펙소페나딘 히드로클로라이드의 결정성 형태 및 이의 제조 방법이 제공된다.

Description

펙소페나딘 히드로클로라이드의 결정형 및 이의 제조 방법{CRYSTALLINE FORMS OF FEXOFENADINE HYDROCHLORIDE AND PROCESSES FOR THEIR PREPARATION}
본 발명은 펙소페나딘 클로라이드의 고상 화학에 관한 것이다.
하기 화학식 I의 4-[4-[4-(히드록시디페닐메틸)-1-피페리딘일]-1-히드록시부틸]-α,α-디메틸벤젠아세트산(펙소페나딘)은 H1 수용체 길항물질이며, 유용한 항히스타민 약물이다. 이는 중추 신경계 조직으로의 투과성이 낮고 항무스카린 활성이 미약하여, 전신성 부작용이 적게 된다.
Figure 112006086506229-PCT00001
펙소페나딘의 항히스타민 활성은 본 명세서에서 참고로 인용하는 미국 특허 제4,254,129호에 최초로 개시되어 있다. 이 특허 문헌에 의하면, 펙소페나딘은 에틸, α,α-디메틸페닐 아세테이트 및 4-클로로부티로일 클로라이드를 출발 물질로 하여 프리델-크래프트 조건 하에서 반응하여 생성될 수 있다. 클로라이드는 프리델-크래프트 산물로부터 α,α-디페닐-4-피페리딘메탄올로 치환하여 4-[4-[4-(히드록 시디페닐메틸)-1-피페리딘일]-1-옥소부틸]-α,α디메틸벤젠아세테이트를 얻고, 이를 히드로클로라이드 염으로서 분리한다. 그후, 케톤을 PtO/H2로 환원시키고, 에스테르기를 가수분해하여 펙소페나딘 히드로클로라이드를 산출한다.
펙소페나딘의 또 다른 제법은 미국 특허 제5,578,610호, 제5,589,487호, 제5,581,011호, 제5,663,412호, 제5,750,703호, 제5,994,549호, 제5,618,940호, 제5,631375호, 제5,644,061호, 제5,650,516호, 제5,652,370호, 제5,654,433호, 제5,663,353호, 제5,675,009호, 제5,375,693호 및 제6,147,216호에 기재되어 있다.
본 발명은 고상 물리적 특성, 즉, 펙소페나딘 히드로클로라이드의 다형성에 관한 것이다. 이들 특성은 펙소페나딘 히드로클로라이드가 고형으로 수득되도록 조건을 조절함으로써 영향받을 수 있다. 고상 물리적 특성은 예를 들어, 분쇄된 고체의 유동성을 포함한다. 유동성은 물질이 약학 제품으로 가공되는 동안 그 취급의 용이성에 영향을 준다. 분말화된 화합물의 입자들이 서로 용이하게 흐르지 않는 경우, 제형 전문가들은 콜로이드성 이산화규소, 탈크, 전분 또는 삼염기성 인산 칼슘과 같은 유동화제의 사용을 필요로 할 수 있는 정제 또는 캡슐 제형을 개발할 때 그러한 사실을 고려해야 한다.
약학 화합물의 또다른 중요한 고상 특성은 수성 유체 중에서의 이의 용해 속도이다. 환자의 위액에서의 활성 성분의 용해 속도는 경구 투여된 활성 성분이 혈류에 도달할 수 있는 속도에 대한 상한을 정해주기 때문에 치료적 중요성을 가질 수 있다. 용해 속도는 또한 제형화 시럽, 엘릭시르 및 다른 액체 의약에서도 고려 대상이다. 화합물의 고상 형태는 또한 압축시 거동 및 이의 저장 안정성에 영향을 줄 수 있다.
이러한 실제적인 물리적 특성은 물질의 특정 다형성 형태를 정의하는 단위 세포 내의 분자의 형태 및 배향에 의해 영향을 받는다. 다형성 형태는 비결정형 물질 또는 또다른 다형성 형태와는 다른 열적 거동을 발생시킬 수 있다. 열적 거동은 융점측정법(capillary melting point), 열중량 분석법 (TGA) 및 시차주사열량법 (DSC)과 같은 기법을 이용하여 실험실에서 측정되며, 다른 것들과 다른 일부 다형성 형태를 구분하는데 사용될 수 있다. 특정 다형성 형태는 또한 분말 X-선 회절법, 고상 13C NMR 분광법 및 적외선 분광법에 의해 검출가능할 수 있는 현저한 특성을 부여할 수 있다.
본 명세서에서 참고로 인용하는 미국 특허 제5,738,872호, 제5,932,247호 및 제5,855,912호에는 I형 내지 IV형으로 표기한 펙소페나딘 히드로클로라이드의 4 종의 결정형이 개시되어 있다. 이 특허 문헌 및 관련 특허에 의하면, II형 및 IV형은 수화물형이고, I형 및 III형은 무수물형인 것으로 기재되어 있다. 각 형태는 융점, DSC 프로필에서의 흡열 개시점 및 PXRD를 특징으로 한다.
미국 특허 제5,738,872호에는 I형 내지 IV형의 상호전환 방법이 개시되어 있다. I형의 수성 재결정화를 사용하여 I형을 산출할 수 있다. II형 또는 IV형의 물-최소화 재결정 또는 공비 증류는 I형을 산출한다. III형은 II형의 물-최소화 재결정화에 의하여 얻을 수 있는 것으로 보고되어 있다. III형의 결정화 소화를 사용하여 I형을 얻을 수 있다. II형 및 IV형은 실시예 1 및 2에 기재된 바와 같이 4-[4- [4-(히드록시디페닐메틸)-1-피페리딘일]-1-옥소부틸]-α,α디메틸벤젠아세테이트의 붕수소화나트륨을 사용한 환원 반응에 의하여 직접 얻을 수 있다.
펙소페나딘 히드로클로라이드 V, VI, 및 VIII 내지 XV형은 US 20030021849 및 US 20020177608 (WO02/080857)에 개시되며, 상기 모두 본원에 참조로서 포함된다.
펙소페나딘 히드로클로라이드 XVI형은 US 20040044038에 개시되며, 상기 펙소페나딘 히드로클로라이드 XVI형은 10.1, 15.2, 18.6, 19.2, 20.1±0.2°2θ에서 피크를 갖는 분말 XRD 패턴을 특징으로 한다. 본 공보에 따르면, XVI형은 약 125℃ 이하의 온도에서 두 흡열 피크 및 약 135℃의 온도에서 추가의 흡열 피크를 갖는 DSC 프로파일을 가진다. XVI형은 또한 약 145℃ 이하의 온도에서 약 6% 내지 약 10%의 건조 감량(LOD)을 갖는 TGA 온도기록도를 가진다.
본 기술 분야에서는 추가적인 펙소페나딘 히드로클로라이드의 다형성 형태 및 이들의 산업적 제조 방법이 요구되고 있다.
발명의 개요
한 양태에서, 본 발명은 하기 중 하나 이상으로 특징되는 펙소페나딘 HCl의 결정형(XIX형)을 제공한다:
a) 3.8, 8.8, 11.3, 18.8, 20.2±0.2°2θ에서 피크를 갖는 분말 XRD 패턴;
b) 약 90℃ 내지 약 100℃의 온도에서 제1 흡열 피크를 가지며 약 148℃ 내지 약 155℃에서 제2 흡열 피크를 가지는 DSC 프로파일; 또는
c) TGA로 측정된 30℃ 내지 150℃의 온도에서의 약 4 내지 약 8%의 중량 손실.
바람직하게는 결정형은 3.8, 8.8, 11.3, 18.8, 20.2±0.2°2θ에서 피크를 갖는 분말 XRD 패턴을 특징으로 한다. 또한, 5 중량% 이하의 펙소페나딘 히드로클로라이드의 임의의 다른 결정형을 포함하는 결정형의 분말이 제공된다.
한 양태에서, 본 발명은 하기를 포함하는 상기 결정성 펙소페나딘 히드로클로라이드의 제조 방법을 제공한다:
a) C1-C4 알콜에 대하여 약 15 부피% 이상의 물을 함유하는 C1-C4 알콜 중 펙소페나딘 히드로클로라이드의 용액을 제조하는 단계로서, 상기 펙소페나딘 히드로클로라이드를 제조하는 데 사용되는 펙소페나딘 염기 대 C1-C4 알콜의 비는 약 1:2.5 내지 약 1:4 (g/vol)인 것인 단계;
b) 상기 용액을 냉각시켜 결정형을 결정화하는 단계; 및
c) 결정형을 회수하는 단계.
바람직하게는 냉각은 약 0℃ 내지 약 10℃의 온도에서 수행한다. 바람직하게는 C1-C4 알콜은 메탄올이다. 바람직하게는 회수 단계 이전에 반용매를 용액에 첨가한다. 바람직하게는, 반용매는 C5 내지 C12 포화 탄화수소이다. 바람직하게는, 회수된 결정성 펙소페나딘 히드로클로라이드는 약 5 중량% 이하의 펙소페나딘 히드로클로라이드의 임의의 다른 결정형을 함유한다. 바람직하게는, 임의의 다른 결정형은 약 2 중량% 이하로 존재한다.
또다른 양태에서, 본 발명은
a) 알콜에 대하여 약 12 부피% 이하의 물을 함유하는 C1-C4 알콜과 물의 혼합물 중 펙소페나딘 히드로클로라이드의 용액을 제조하는 단계;
b) 상기 용액을 냉각시켜 결정형을 결정화하는 단계; 및
c) 결정형을 회수하는 단계
를 포함하는 10.1, 15.2, 18.6, 19.2, 20.1±0.2°2θ에서 피크를 갖는 결정성 펙소페나딘 히드로클로라이드 (XVI형)의 제조 방법을 제공한다. 바람직하게는, C1-C4 알콜은 메탄올 및 이소프로필 알콜로 이루어진 군으로부터 선택한다. 바람직하게는, 물의 양은 약 5 내지 약 12 부피%이다. 바람직하게는, 물의 양은 약 10%이다. 바람직하게는, 용액을 약 -5℃ 이하의 온도로 냉각한다. 바람직하게는, 용액을 약 -12℃ 이하의 온도로 냉각한다. 바람직하게는, 결정형을 회수하기 전에 반용매를 용액에 첨가한다. 바람직하게는, 반용매는 C5 내지 C12 포화 탄화수소이다. 바람직하게는, 회수된 결정성 펙소페나딘 히드로클로라이드는 약 5 중량% 이하의 펙소페나딘 히드로클로라이드의 임의의 다른 결정형을 함유한다. 바람직하게는, 임의의 다른 결정형은 약 2 중량% 이하로 존재한다.
또다른 양태에서, 본 발명은 7.2, 11.7, 14.1, 15.4, 16.9, 18.5, 23.1, 및 23.9±0.2°2θ에서 피크를 갖는 분말 XRD 패턴을 특징으로 하는 펙소페나딘 HCl의 결정형 (XXI형)을 제공한다. 또한, 5 중량% 이하의 다른 결정형 펙소페나딘 히드로클로라이드를 포함하는 결정형 분말이 제공된다.
또다른 양태에서, 본 발명은
a) 약 10 부피% 이상의 물을 함유하는 이소프로판올 중 펙소페나딘 HCl의 용액을 제조하는 단계로서, 상기 펙소페나딘 히드로클로라이드를 제조하는 데 사용되는 펙소페나딘 염기 대 이소프로판올의 비는 약 1:2 (g/vol)인 것인 단계;
b) 상기 용액을 냉각시켜 결정형을 결정화하는 단계; 및
c) 결정형을 회수하는 단계
를 포함하는 결정성 펙소페나딘 히드로클로라이드(XXI형)의 제조 방법을 제공한다.
바람직하게는, 용액을 약 -20℃ 내지 약 0℃의 온도로 냉각한다. 바람직하게는, 용액을 약 -10℃의 온도로 냉각한다.
또다른 양태에서, 본 발명은 하기 중 하나 이상을 특징으로 하는 펙소페나딘 HCl의 결정형(XX형)을 제공한다:
a) 5.4, 10.7, 14.0, 14.7, 15.8, 17.0, 19.0, 20.0, 21.6 및 23.2±0.2°2θ에서 피크를 갖는 분말 XRD 패턴; 또는
b) 약 50℃ 내지 약 55℃의 온도에서 제1 흡열 피크를 가지며 약 100℃ 내지 약 140℃에서 제2 흡열 피크를 가지는 DSC 프로파일.
바람직하게는, 결정형은 5.4, 10.7, 14.0, 14.7, 15.8, 17.0, 19.0, 20.0, 21.6 및 23.2±0.2°2θ에서의 XRD 피크를 특징으로 한다. 또한, 5 중량% 이하의 다른 결정형 펙소페나딘 히드로클로라이드를 포함하는 결정형 분말이 제공된다.
또다른 양태에서, 본 발명은 10.1, 15.2, 18.6, 19.2, 20.1±0.2°2θ에서 피크가 존재하는 분말 XRD 패턴을 갖는 결정성 펙소페나딘 히드로클로라이드 (XVI형)을 충분한 시간 동안 건조시키는 단계를 포함하는 결정성 펙소페나딘 히드로클로라이드(XVI형)의 제조 방법을 제공한다. 한 구체예에서, 건조는 약 10시간 이상 동안 수행한다.
한 구체예에서, 건조는 a) 열판식 건조기; b) 혼합형 진공 건조기 중의 하나로 수행한다.
한 구체예에서, 열판식 건조기는 열판식 진공 건조기이다. 한 구체예에서, 건조는 약 75℃ 내지 90℃의 온도에서 수행한다. 한 구체예에서, 혼합형 진공 건조는 약 60℃ 내지 70℃의 온도에서 수행한다. 한 구체예에서, 유동층 건조기를 이용한 건조는 약 20℃ 내지 30℃의 온도에서 수행한다. 한 구체예에서, 펙소페나딘 히드로클로라이드를 건조 동안에 강하게 혼합한다. 한 구체예에서, 펙소페나딘 히드로클로라이드를 건조 동안 또는 건조 후에 시딩한다.
또다른 양태에서, 본 발명은 미량분쇄기로 펙소페나딘 히드로클로라이드 XVI형을 분쇄하는 단계를 포함하는 결정성 펙소페나딘 히드로클로라이드의 제조 방법을 제공한다. 바람직하게는, 미량분쇄기로의 공급 공기 압력은 약 6 내지 약 8 bar이다. 바람직하게는, 미량분쇄기의 분쇄 공기 압력은 약 4 내지 약 7 bar이다.
다른 양태에서, 본 발명은 펙소페나딘 HCl XX형을 약 40% 이상의 상대습도에 노출시키는 단계를 포함하는, 결정성 펙소페나딘 히드로클로라이드 XX형을 10.1, 15.2, 18.6, 19.2, 20.1±0.2°2θ에서 피크를 갖는 결정성 펙소페나딘 HCl (XVI형)으로 전환시키는 방법을 제공한다. 바람직하게는, 상대습도는 약 70% 내지 약 85%이다. 바람직하게는, 유동층 셀 또는 습도 조절된 셀을 사용한다. 바람직하게는, 결정형은 80% 이상의 수율로 수득된다. 바람직하게는, 온도는 약 35℃ 이하이다. 바람직하게는, 온도는 약 실온이다.
또다른 양태에서, 본 발명은 10.1, 15.2, 18.6, 19.2, 20.1±0.2°2θ에서 피크를 갖는 결정성 펙소페나딘 히드로클로라이드 (XVI형)를 가열하는 단계를 포함하는 펙소페나딘 HCl 비결정형의 제조 방법을 제공한다. 바람직하게는, 온도는 약 80℃ 내지 약 100℃이다.
또다른 양태에서, 본 발명은 XIX, XX, XXI형 및 이의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 결정성 펙소페나딘 히드로클로라이드, 및 약학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 약학 조성물을 제공한다.
또다른 양태에서, 본 발명은 XIX, XX, XXI형 및 이의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 결정성 펙소페나딘 히드로클로라이드, 및 약학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 약학 조성물로서, 이를 필요로 하는 포유동물에서 세로토닌 재흡수를 감소시키기 위해 사용되는 것인 약학 조성물을 제공한다.
또다른 양태에서, 본 발명은 본 발명의 약학 조성물을 이를 필요로 하는 포유동물에게 투여하는 단계를 포함하는 포유동물에서의 세로토닌 재흡수를 감소시키는 방법을 제공한다.
도 1은 펙소페나딘 히드로클로라이드 XVI형의 분말 XRD 패턴이다.
도 2는 펙소페나딘 히드로클로라이드 XVI형의 DSC 온도기록도이다.
도 3은 펙소페나딘 히드로클로라이드 XVI형의 TGA 온도기록도이다.
도 4는 펙소페나딘 히드로클로라이드 XIX형의 분말 XRD 패턴이다.
도 5는 펙소페나딘 히드로클로라이드 XIX형의 DSC 온도기록도이다.
도 6은 펙소페나딘 히드로클로라이드 XIX형의 TGA 온도기록도이다.
도 7은 펙소페나딘 히드로클로라이드 XX형의 분말 XRD 패턴이다.
도 8은 펙소페나딘 히드로클로라이드 XX형의 DSC 온도기록도이다.
도 9는 펙소페나딘 히드로클로라이드 XX형의 TGA 온도기록도이다.
도 10은 펙소페나딘 히드로클로라이드 XXI형의 분말 XRD 패턴이다.
도 11은 실시예 2에 따라 제조된 펙소페나딘 HCl XVI형의 분말 XRD 패턴이다.
도 12는 실시예 4에 따라 펙소페나딘 HCl XVI형을 0% RH 대기에 노출시켜 제조된 펙소페나딘 HCl XVI형 및 펙소페나딘 HCl XX형의 혼합물을 포함하는 샘플의 분말 XRD 패턴이다.
도 13은 펙소페나딘 HCl XVI형을 100℃로 10시간 동안 가열하여 제조된(실시예 6) 펙소페나딘 HCl XVI형 및 비결정형 형태의 혼합물을 포함하는 샘플의 분말 XRD 패턴이다.
도 14는 펙소페나딘 HCl 형태 I (위) 및 펙소페나딘 HCl XX형 (아래)을 현미경 관찰한 것이다.
도 15는 펙소페나딘 HCl 형태 I 및 펙소페나딘 HCl XX형의 가용성을 비교한 것이다.
발명의 상세한 설명
본원에서, 용어 "감압" 은 1기압 이하의 압력, 보다 바람직하게는 약 100 mmHg 이하, 보다 바람직하게는 약 50 mmHg 이하를 지칭한다.
본원에서, 용어 "진공" 은 약 100 mmHg의 압력, 보다 바람직하게는 약 10 mmHg 이하를 지칭한다.
본원에서, 용어 "격심한 혼합" 은 약 5 이상, 보다 바람직하게는 약 10 이상, 및 가장 바람직하게는 약 20 이상의 rpm으로 혼합하는 것을 지칭한다.
본원에서, 용어 "결정화" 는 액체 또는 기체로부터 결정을 형성하는 방법을 지칭한다.
본원에서, 용어 "반용매(anti-solvent)" 는 활성 약학 성분 (API)의 용액과 혼합되는 경우 용액 중의 API의 가용성을 감소시켜, 일부 경우 자발적으로, 다른 경우 시딩, 냉각, 스크래칭 및/또는 농축과 같은 추가의 단계로 API의 결정화 또는 침전을 야기하는 액체를 지칭한다.
본 발명의 다형성 형태는 순수 다형성, 즉, 실질적으로 또다른 다형성 형태가 없는 형태이다. 본 발명의 순수 다형성 형태는 약 5 중량% 이하, 보다 바람직하게는 약 2 중량% 이하의 펙소페나딘 히드로클로라이드의 또다른 다형성 형태를 포함한다. 또다른 다형성 형태는 펙소페나딘 히드로클로라이드의 I, II, III, IV, V, VI, VIII, IX, X, XI, XII, XIII, XIV, XVI, XIX, XX 및 XXI형 중에서 임의의 한 형태를 포함할 수 있다. 순도 수준은 분말 XRD에서의 피크를 보고 결정할 수 있다.
한 구체예에서, 본 발명은 결정형인 펙소페나딘 히드로클로라이드 XIX형을 제공한다. XIX형은 하기 특징적인 피크를 갖는다: 3.8, 8.8, 11.3, 18.8, 20.2±0.2°2θ. 펙소페나딘 히드로클로라이드 XIX형은 DSC 온도기록도에서 약 90-100℃의 온도에서의 흡열 피크 및 약 148-155℃의 온도에서의 추가의 흡열 피크로 추가적으로 특징될 수 있다. TGA에서, 펙소페나딘 히드로클로라이드 XIX형은 30-150℃의 온도 범위에서 약 4 내지 약 8%의 중량 손실을 나타낸다. 적절한 분말 XRD, DSC 및 TGA 도면은 도 4, 5 및 6에 해당한다.
본 발명은 펙소페나딘 히드로클로라이드 XIX형의 제조 방법을 제공한다. 상기 방법은 산업적 규모로 적절할 수 있다. 본 발명자들은 XVI형의 제조 방법에서 C1-C4 알콜 용액 중에 물을 첨가하는 경우, XIX형으로 본원에서 지정되는 또다른 결정 형태가 수득될 수 있음을 발견하였다. 일정하게 XIX형을 수득하기 위해, 물: C1-C4 알콜의 용매비는, 수성 HCl 중에 존재하는 임의의 물을 포함하여, 약 1.5:10 부피 이상이다. 더 소량의 물을 첨가하는 경우, 수득된 결정 형태는 여과 온도에 따라 다르다. 약 -5℃ 이하, 보다 바람직하게는 약 -10℃ 이하, 및 가장 바람직하게는 약 -12℃ 이하의 여과 온도에서, XVI형이 수득된다.
XIX형은 약 1.5:10의 비율로 물과 C1-C4 알콜의 혼합물과 HCl을 펙소페나딘 염기를 혼합(여기에서, 펙소페나딘 염기 대 알콜의 비는 약 1:2.5 내지 약 1:4 (g/vol)임)하여 용액을 형성하고, 상기 용액을 냉각시켜, 결정형을 회수하여 제조될 수 있다. 바람직하게는 냉각은 약 0℃ 내지 약 10℃의 온도에서 수행되지만, 결정화는 더 높은 온도에서 수행될 수 있다. 바람직하게는, C1-C4 알콜은 메탄올 또는 이소프로필 알콜이다. XIX형은 또한 미리 제조된 펙소페나딘 히드로클로라이드로 제조될 수 있다.
임의로는, 상기 방법은 펙소페나딘 히드로클로라이드 용액에 반용매를 첨가하는 단계를 추가로 포함할 수 있다. 바람직하게는, 수득된 용액은 반용매 첨가 전, 첨가 동안 또는 그 후에 냉각된다. 보다 바람직하게는, 반용매는 용액의 냉각 후에 첨가한다. 이후 펙소페나딘 HCl XIX형의 결정을 회수한다. 바람직하게는, 반용매는 C5 내지 C12 포화 탄화수소, 보다 바람직하게는, 환형 또는 개방형 헥산 또는 헵탄이다.
본 발명은 또한 펙소페나딘 히드로클로라이드 XVI형의 제조 방법을 제공한다. 상기 방법은 산업적 규모로 적절하다. 본 발명에서, XVI형은 충분히 낮은 온도에서, 적은 양의 물의 존재 하에서, 바람직하게는 물 대 C1-C4 알콜의 부피비가 약 1.2:10 이하에서 결정화를 수행하여 제조될 수 있다. XVI형은 물과 C1-C4 알콜의 혼합물(약 0.5:10 내지 약 1.2:10의 비율)을 HCl과 혼합하고, 펙소페나딘 염기를 C1-C4 알콜에 첨가하여 펙소페나딘 히드로클로라이드 용액을 형성하고, 상기 용액을 냉각시켜 결정형을 회수하여 제조될 수 있다. 용액 중 물 대 C1-C4 알콜의 비는 가장 바람직하게는 약 1:10 (v/v)이다. 펙소페나딘 염기의 비는 바람직하게는 알콜에 대하여 약 1:2.5 내지 1:4 (g/vol)이다. 바람직하게는, C1-C4 알콜은 메탄올 또는 이소프로필 알콜이다. 보다 바람직하게는, C1-C4 알콜은 메탄올이다. 펙소페나딘 염기 를 첨가하기 전에, 용액은 바람직하게는 약 -5℃ 내지 약 10℃로 유지되며, 약 5℃가 바람직하다. 바람직하게는, 펙소페나딘 히드로클로라이드 용액은 약 -5℃, 보다 바람직하게는 약 -11℃ 내지 약 -20℃, 및 가장 바람직하게는 약 -12℃의 온도까지 냉각된다. 염의 용액을 수득하기 위해, 용기는 교반 또는 여과될 수 있다. 또한 미리 제조된 펙소페나딘 히드로클로라이드로 상기 방법을 개시하고, 이어서 수성 메탄올 중에 용해시켜 용액을 수득하는 것도 가능하다.
임의로는, 상기 방법은 펙소페나딘 히드로클로라이드 용액에 반용매를 첨가하는 단계를 추가로 포함한다. 바람직하게는, 수득된 용액은 반용매 첨가 전, 첨가 동안 또는 첨가 후에 냉각된다. 보다 바람직하게는, 반용매는 용액을 냉각시킨 후에 첨가된다. 이후 결정인 펙소페나딘 HCl XVI형을 회수한다 바람직하게는, 반용매는 C5 내지 C12 포화 탄화수소, 보다 바람직하게는, 환형 또는 개방형 헥산 또는 헵탄이다.
펙소페나딘 히드로클로라이드 용액을 냉각시킨 후, 생성된 불균일한 혼합물은 바람직하게는 약 1시간 내지 약 1일, 가장 바람직하게는 약 2시간 내지 약 16시간 동안 동일한 온도 범위 내에서 유지되고 교반된다.
본 발명의 또다른 구체예에서, XVI형은 약 40% 이상의 상대습도, 바람직하게는 약 70 내지 약 85%의 상대 습도를 갖는 습한 대기에 펙소페나딘 HCl XX형을 노출시켜 제조될 수 있다. 습한 대기에 펙소페나딘 HCl XX형을 접촉시키기 위해, 공지된 기법, 예컨대 유동층 건조기 또는 습도 조절된 셀을 사용할 수 있다. 바람직 하게는, 펙소페나딘 HCl XX형을 습한 대기에 접촉시키기 위해 유동층 건조기가 사용된다. 노출 시간은 다양할 수 있고, 사용되는 물질의 양 및 기법에 따라 다르다. 바람직하게는, 샘플의 결정형 함량은 XRD에 의해 모니터링된다. 습한 대기 노출 공정은 바람직하게는 약 35℃ 이하의 온도에서, 보다 바람직하게는 약 실온에서 수행된다. 바람직하게는, 습한 대기에 펙소페나딘 HCl XX형을 건조시키는 단계는 70-85% RH의 상대 습도로, 약 25℃의 온도에서, 약 30분간 유동층 건조기로 수행된다. 바람직하게는, XVI형으로의 전환은 XVI형이 80% 수율 이상일 때까지 수행된다.
한 구체예에서, 본 발명은 결정형인 펙소페나딘 히드로클로라이드 XXI형을 제공한다. XXI형은 하기 특징적인 피크를 갖는다: 7.2, 11.7, 14.1, 15.4, 16.9, 18.5, 23.1, 및 23.9±0.2°2θ.
펙소페나딘 히드로클로라이드 XXI형은 펙소페나딘 염기 및 이소프로필 알콜을 HCl과 혼합하여 이소프로필 알콜에 대해 10 부피% 이상의 물을 포함하는 용액(펙소페나딘 염기 대 이소프로판올의 비는 약 1:2 이하(g/vol)임)을 형성하고, 용액을 냉각시키고 결정형을 회수함으로써 제조될 수 있다. 바람직하게는, 용액을 약 -20℃ 내지 약 0℃, 보다 바람직하게는 약 -10℃의 온도로 냉각시킨다. 냉각은 바람직하게는 교반하면서 수행된다. 상기 방법은 또한 미리 제조된 펙소페나딘 히드로클로라이드로 수행될 수 있다.
결정은 통상적인 기법 예컨대 여과, 디칸팅 또는 원심분리에 의해 회수될 수 있다. 본 발명의 방법으로부터 수득된 습윤 결정은 이후 건조될 수 있다. 건조는 대기압 또는 감압에서 습윤 결정을 가열함으로써 수행될 수 있다. 바람직하게는 건 조는 약 50℃ 내지 약 80℃의 온도에서 수행될 수 있으며, 약 65℃ 내지 약 70℃가 바람직하다. 바람직하게는, 건조시 압력은 약 100 mmHg 이하, 보다 바람직하게는 약 50 mmHg 이하이다. 온도 또는 압력에 따라, 건조는 수일 동안 수행될 수 있으나, 바람직하게는 약 6시간 내지 약 24시간이며, 약 16시간이 바람직하다.
한 구체예에서, 본 발명은 결정형인 펙소페나딘 히드로클로라이드 XX형을 제공한다. XX형은 5.4, 10.7, 14.0, 14.7, 15.8, 17.0, 19.0, 20.0, 21.6 및 23.2±0.2°2θ에서 피크를 갖는 분말 XRD 패턴을 특징으로 한다. 펙소페나딘 히드로클로라이드 XX형 (도 9)의 TGA 곡선은 약 3 내지 약 4%의 중량 손실을 보여준다. 결정형 XX는 수화물이다. TGA 중의 중량 손실은 약 3% 내지 약 4%의 수함량을 나타낸다. 적절한 PXRD, DSC 및 TGA 도면은 도 7, 8 및 9에 해당한다.
본 발명은 펙소페나딘 히드로클로라이드 XX형의 제조에 적절한 방법을 제공한다. 본 발명에서, XX형은 다양한 조건 하에서 XVI형을 건조시켜 XVI형으로부터 제조될 수 있다. XVI형은 XX형의 시드 결정의 존재 하에 건조될 수 있거나, 또는 XVI형을 혼합(혼합 전, 혼합 중, 또는 혼합 후)하는 중에 건조될 수 있다. 혼합은 XX형으로의 전환을 촉진시킨다. 펙소페나딘 HCl XX형은 약 20% 이하의 RH, 바람직하게는, 약 0%의 RH의 습도가 낮은 대기에 펙소페나딘 HCl XVI형을 노출시켜 수득할 수 있다. XVI형에 대한 XX형의 상대적인 양은 습도가 낮은 대기에서는 증가하는 반면, 습도가 높은 대기에서는 증가한다. XVI형 및 XX형 모두를 포함하는 혼합물 중에서 XX형의 양은 약 10.6°2θ에서 특징적인 XRD 피크의 XX형에 의해 측정될 수 있다.
본 발명의 한 구체예에서, XX형은 혼합형 진공 건조기 중에서 습윤 펙소페나딘 히드로클로라이드 XVI형을 건조시켜 제조될 수 있다. 건조는 바람직하게는 약 60-70℃, 바람직하게는 65℃의 온도에서 강하게 혼합하면서 수행된다. 건조 방법은 바람직하게는 XRD에 의해 모니터링된다. 대안적으로, XVI형은 약 2시간 동안 혼합없이 건조되며, 이어서 약 8-32시간, 바람직하게는 약 28시간 동안 혼합하면서 추가로 건조시킨다. 건조는 바람직하게는 약 60-70℃, 보다 바람직하게는 약 65℃의 온도에서 수행된다. 바람직하게는 혼합은 강하게 수행한다.
본 발명의 또다른 구체예에서, XX형은 열판식 진공 건조기 중에서 습윤 펙소페나딘 히드로클로라이드 XVI형을 건조시켜 제조될 수 있다. 건조는 바람직하게는 약 75-90℃, 바람직하게는 약 80℃의 온도에서 약 15시간 동안 수행된다. 바람직하게는, 상대습도는 50% 이하여야 한다.
본 발명의 또다른 구체예에서, XX형은 유동층 건조기 중에서 펙소페나딘 히드로클로라이드 형태 XVI 및 XX를 건조시켜 제조될 수 있다. 건조는 바람직하게는 약 20-30℃, 바람직하게는 약 25℃의 온도에서 수행된다. 바람직하게는, 혼합은 강하게 수행된다.
당업자는 다른 유형의 건조기, 예컨대 회전 진공 건조기, 스핀 플래시 건조기, 터널 건조기, 및 드럼 건조기도 적합할 수 있다는 것을 알 것이다.
본 발명의 또다른 구체예에서, 펙소페나딘 히드로클로라이드 XX형은 미량분쇄기로 펙소페나딘 히드로클로라이드 XVI형을 공급하여 제조될 수 있다. XVI형은 여러 것들 중에서, 수동으로 또는 진동 공급기에 의해 공급될 수 있다. 바람직하게 는, 공급 공기 압력은 약 6-8 bar이고 분쇄 공기 압력은 4-7 bar이다. 미량분쇄기는 고속에서 입자들을 서로 부딪치게 하여 입자의 크기를 감소시키고 입자의 표면적을 증가시키는 기계를 가리킨다.
활성 약학 물질의 형태학은 약물 효능에 중요한 역할을 하며, 분쇄 공정 동안 및 약물 제품 제조 동안의 취급에 중요한 영향을 지닌다. 공지된 펙소페나딘 HCl 형태 I은 침상 형태를 포함하는 반면, 펙소페나딘 HCl XX형은 약 30 내지 약 40 미크론 이하의 작은 막대 형태의 입자를 나타낸다. 침상 형태의 입자는 이들이 종종 불량한 유동성을 나타내기 때문에 일반적으로 바람직하지 않다.
가용성은 약물 물질의 고상 특성에 의해 영향받는 또다른 중요한 특성이다. XX형 및 I형의 물에 대한 가용성은 물 중의 초과량의 샘플을 슬러리화하고, 용액 중의 펙소페나딘 HCl의 농도를 HPLC에 의해 측정하여 테스트된다. 공지된 펙소페나딘 HCl 형태 I의 가용성 결과는 용액 중의 펙소페나딘 HCl의 농도에서 상당한 변화를 나타내는 반면, XX형에 대한 가용성 시험은 안정기가 관찰될 때까지 용액 중의 펙소페나딘 HCl 농도에서 중간 정도의 감소를 나타낸다. 가용성은 생이용성과 상관 관계가 있어, 결과적으로 약물 제품의 흡수 및 효능과 관련되기 때문에, 가용성에서의 변동은 바람직하지 않다.
또다른 구체예에서, 본 발명은 펙소페나딘 HCl 비결정형의 제조 방법을 제공한다. 펙소페나딘 HCl 비결정형은 펙소페나딘 HCl XVI형을 가열하여 제조될 수 있다. 가열은 바람직하게는 약 80℃ 내지 약 100℃의 온도에서 바람직하게는 10시간 이상 동안 수행된다.
하나의 다형성 형태의 전환이 또다른 다형성 형태를 초래하는 본 발명의 방법(특히 건조 공정)에서, 약 10% 이상, 보다 바람직하게는 약 30% 이상 및 가장 바람직하게는 약 50% 이상의 전환이 일어난다.
바람직하게는, 상기 모든 다형성 형태에 있어서, HCl 대 펙소페나딘 염기의 비율은 약 0.9 대 약 1.5, 가장 바람직하게는 약 1 당량이다. 바람직하게는, 약 1:1 몰비 또는 약간 초과량의 HCl 대 펙소페나딘 염기가 사용된다.
본 발명의 방법에서, HCl 용액은 펙소페나딘 염기에 첨가될 수 있거나, 또는 그 반대로 할 수 있다. 바람직하게는 펙소페나딘 염기는 용기, 즉, 알콜 중의 염산의 수용액을 포함하는 플라스크 또는 반응기에 첨가될 수 있다.
당업자라면, 본 발명의 다형태가 일반적으로 상이한 재결정화 용매 시스템을 이용하는 결정화에 의해 펙소페나딘 히드로클로라이드로부터 선택적으로 얻어질 수 있음을 이해할 수 있을 것이다. 출발 물질은 무수 펙소페나딘 히드로클로라이드 또는 임의의 펙소페나딘 히드로클로라이드 수화물 또는 저급 알콜 용매화물 및 다른 용매화물의 형태일 수 있다. 또한, 출발 펙소페나딘 히드로클로라이드는 비결정질 또는 임의의 결정성 결정형일 수 있다. 상기 방법은 출발 물질로서 허용될 수 없는 순수한 상태의 바람직한 형태를 이용함으로써 화학적 정제 방법으로서 사용할 수 있다. 또한, 본 발명의 방법은 미국 특허 제5,578,610호, 제5,589,487호, 제5,581,011호, 제5,663,412호, 제5,750,703호, 제5,994,549호, 제5,618,940호, 제5,631,375호, 제5,644,061호, 제5,650,516호, 제5,652,370호, 제5,654,433호, 제5,663,353호, 제5,675,009호, 제5,375,693호 및 제6,147,216호에 기술된 방법의 최 종 단계로서 실시하여 XVI형의 펙소페나딘 히드로클로라이드를 제조할 수 있다.
본 발명의 다수의 방법은 특정 용매로부터 결정화하는 과정을 포함한다. 당업자는 결정화에 관련된 조건들을 얻어진 다형태의 형태에 영향을 미치지 않으면서 변경할 수 있음을 이해할 수 있을 것이다. 예를 들면, 용액을 형성하기 위해 용매 내에서 펙소페나딘 히드로클로라이드 또는 유리 염기를 혼합하는 경우, 혼합물을 가온하는 것이 출발 물질을 완전히 용해시키기 위해 필요할 수 있다. 가온이 혼합물을 정화하지 않는 경우, 혼합물은 희석하거나 여과할 수 있다. 여과하기 위해, 고온 혼합물은 페이퍼, 유리 섬유 또는 다른 막 재료를 통해 통과시키거나, 셀라이트와 같은 정화제를 통해 통과시킬 수 있다. 사용된 장비 및 용액의 농도와 온도에 따라, 여과 장치를 예열하여 조기 결정화를 피할 수 있다.
본 발명의 약학 조성물은 펙소페나딘 히드로클로라이드를 포함한다. 활성 성분(들) 이외에, 본 발명의 약학 조성물은 하나 이상의 부형제를 함유할 수 있다. 부형제는 여러 가지 목적으로 본 발명의 약학 조성물에 첨가된다.
희석제는 고형 약학 조성물의 벌크를 증가시키며, 본 발명의 조성물을 환자에게 더 용이하게 투여할 수 있거나 취급을 용이하게 할 수 있는 약학 제형으로 제조하도록 할 수 있다. 고형 조성물을 위한 희석제로는 예를 들면, 미정질 셀룰로스(예컨대, 아비셀(등록상표)), 마이크로파인 셀룰로스, 락토스, 전분, 예비젤라틴화 전분, 탄산칼슘, 황산칼슘, 당, 덱스트레이트, 덱스트린, 덱스트로스, 이염기성 인산칼슘 이수화물, 삼염기성 인산칼슘, 카올린, 탄산마그네슘, 산화마그네슘, 말토덱스트린, 만니톨, 폴리메타크릴레이트(예컨대, 유드라기트(등록상표)), 염화칼 륨, 분말화 셀룰로스, 염화나트륨, 소르비톨 및 탈크를 들 수 있다.
정제 등의 제형으로 압축할 수 있는 고형 약학 조성물은 압축 후 활성 성분과 기타 부형제를 함께 결합하는 데 도움이 될 수 있는 기능을 가진 부형제를 포함할 수 있다. 고형 약학 조성물을 위한 결합제로는 아카시아, 알긴산, 카르보머(예컨대, 카르보폴), 카르복시메틸셀룰로스 나트륨, 덱스트린, 에틸 셀룰로스, 젤라틴, 구아 검, 수소화 식물성유, 히드록시에틸 셀룰로스, 히드록시프로필 셀룰로스(예컨대, 클루셀(등록상표)), 히드록시프로필 메틸 셀룰로스(예컨대, 메토셀(등록상표)), 액상 글루코스, 마그네슘 알루미늄 실리케이트, 말토덱스트린, 메틸셀룰로스, 폴리메타크릴레이트, 포비돈(예컨대, 콜리딘(등록상표), 플라스돈(등록상표)), 예비젤라틴화 전분, 알긴산나트륨 및 전분을 들 수 있다.
환자의 위 속에서 압축된 고형 약학 조성물의 분해 속도는 상기 조성물에 붕해제를 첨가시킴으로써 증가시킬 수 있다. 붕해제의 예로는 알긴산, 카르복시메틸셀룰로스 칼슘, 카르복시메틸셀룰로스 나트륨(예컨대, Ac-Di-Sol(등록상표), 프리멜로즈(등록상표)), 콜로이드 이산화규소, 크로스카멜로스 나트륨, 크로스포비돈(예컨대, 콜로이돈(등록상표), 폴리플라스돈(등록상표)), 구아 검, 마그네슘 알루미늄 실리케이트, 메틸 셀룰로스, 미정질 셀룰로스, 폴라크릴린 칼륨, 분말화 셀룰로스, 예비젤라틴화 전분, 알긴산나트륨, 나트륨 전분 글리콜레이트(예컨대, 엑스플로탑(등록상표)) 및 전분을 들 수 있다.
유동화제(glidant)는 비압축된 고형 조성물의 유동성을 개선하고 투여의 정확성을 개선하기 위해 첨가할 수 있다. 유동화제로 작용할 수 있는 부형제로는 콜 로이드 이산화규소, 삼규산마그네슘, 분말화 셀룰로스, 전분, 탈크 및 삼염기성 인산 칼슘을 들 수 있다.
정제와 같은 제형이 분말화된 조성물의 압축에 의해 제조되는 경우, 상기 조성물은 펀치 및 다이에서 가압한다. 몇몇 부형제 및 활성 성분은 펀지 및 다이의 표면에 부착하는 경향이 있으며, 이로 인해 피팅 및 다른 표면 불균일성을 가진 생성물이 제조될 수 있다. 상기 조성물에 윤활제를 첨가하여 접착을 감소시키고, 다이로부터 생성물의 제거를 용이하게 할 수 있다. 윤활제의 예로는 스테아르산마그네슘, 스테아르산칼슘, 글리세릴 모노스테아레이트, 글리세릴 팔미토스테아레이트, 수소화 피마자유, 수소화 식물유, 광유, 폴리에틸렌 글리콜, 벤조산나트륨, 나트륨 라우릴 설페이트, 나트륨 스테아릴 푸마레이트, 스테아르산, 탈크 및 스테아르산아연을 들 수 있다.
향미제 및 향미 강화제는 환자의 용이한 복용을 돕는다. 본 발명의 조성물에 포함될 수 있는 약품을 위한 통상적인 향미제 및 향미 강화제의 예로는 말톨, 바닐린, 에틸 바닐린, 멘톨, 시트르산, 푸마르산, 에틸 말톨 및 타르타르산을 들 수 있다.
또한, 고형 및 액상 조성물은 약학적으로 허용되는 임의의 착색제를 이용하여 착색함으로써 그들의 외관을 개선시키고/시키거나 약품과 투여량 레벨을 환자가 용이하게 식별할 수 있도록 해준다.
본 발명의 액상 약학 조성물에서, 펙소페나딘 히드로클로라이드 형태 및 임의의 다른 고체 부형제는 액체 담체, 예를 들면 물, 식물성유, 알콜, 폴리에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜 또는 글리세린 내에 용해되거나 현탁된다.
액상 약학 조성물은 유화제를 함유하여 액상 담체 내에 용해되지 않는 활성 성분 또는 기타 부형제를 조성물 전체에 균일하게 분산되도록 한다. 본 발명의 액산 조성물 내에 유용할 수 있는 유화제의 예로는 젤라틴, 난황, 카제인, 콜레스테롤, 아카시아, 트라가칸트, 콘드러스, 펙틴, 메틸 셀룰로스, 카르보머, 세토스테아릴 알콜 및 세틸 알콜을 들 수 있다.
또한, 본 발명의 액상 약학 조성물은 점도 증강제를 함유하여 생성물의 구내 감촉을 개선시키고/시키거나 위장관의 내벽을 코팅할 수 있다. 이러한 제제의 예로는 아카시아, 알긴산 벤토나이트, 카르보머, 카르복시메틸셀룰로스 칼슘 또는 나트륨, 세토스테아릴 알콜, 메틸 셀룰로스, 에틸셀룰로스, 젤라틴, 구아 검, 히드록시에틸 셀룰로스, 히드록시프로필 셀룰로스, 히드록시프로필 메틸 셀룰로스, 말토덱스트린, 폴리비닐 알콜, 포비돈, 프로필렌 카르보네이트, 프로필렌 글리콜 알기네이트, 알긴산나트륨, 나트륨 전분 글리콜레이트, 전분 트라가칸트 및 크산탄 검을 들 수 있다.
감미제, 예를 들면 소르비톨, 사카린, 나트륨 사카린, 수크로스, 아스파탐, 프럭토스, 만니톨 및 전화당을 첨가하여 맛을 개선시킬 수 있다.
보존제 및 킬레이트화제, 예를 들면 알콜, 벤조산나트륨, 부틸화 히드록시 톨루엔, 부틸화 히드록시아니솔 및 에틸렌디아민 테트라아세트산을 소화에 안전한 수준으로 첨가하여 저장 안정성을 개선시킬 수 있다.
또한, 본 발명에 따른 액상 조성물은 완충제, 예를 들면 글루콘산, 락트산, 시트르산 또는 아세트산, 글루콘산나트륨, 락트산나트륨, 시트르산나트륨 또는 아세트산나트륨을 함유할 수 있다.
사용하고자 하는 부형제 및 그 양의 선택은 해당 기술 분야의 표준 절차 및 참고 논문(연구)를 고려하고 경험에 근거하여 조제학자에 의해 용이하게 결정할 수 있다.
본 발명의 고형 조성물은 분말, 과립체, 집합체 및 압축된 조성물을 포함한다. 제형은 경구, 협측내, 직장, 비경구(예컨대, 피하, 근육내 및 정맥내), 흡입 및 안과 투여에 적합한 제형을 포함한다. 임의의 소정 경우에서 가장 적합한 경로가 처리하고자 하는 상태의 성질 및 중증도에 따라 좌우되긴 하지만, 본 발명의 가장 바람직한 경로는 경구이다. 제형은 통상적으로 단위 제형 형태로 표시되며, 약학 기술 분야에서 잘 알려진 방법 중 어느 방법에 의해서라도 제조할 수 있다.
제형은 정제, 산제, 캡슐, 좌약, 사체, 트로케 및 로젠지와 같은 고상 제형 뿐만 아니라 액상 시럽, 현탁액 및 엘릭서를 포함한다.
본 발명의 제형은 본 발명의 조성물, 바람직하게는 본 발명의 분말화 또는 과립화 고형 조성물을 경질 또는 연질 쉘 내부에 함유하는 캡슐이다. 상기 쉘은 젤라틴으로 제조되고, 가소제, 예컨대 글리세린 및 소르비톨, 그리고 불투명화제 또는 착색제를 임의로 함유할 수 있다.
활성 성분 및 부형제는 해당 기술 분야에 공지된 방법에 따라 조성물 및 제형으로 제제화할 수 있다.
정제화 또는 캡슐 충전용 조성물은 습식 과립화에 의해 제조할 수 있다. 습 식 과립화에서는, 분말 형태의 활성 성분 및 부형제의 일부 또는 전부를 혼합한 후, 분말을 과립으로 응집시키는 액체, 전형적으로 물의 존재 하에 더 혼합한다. 과립체를 스크리닝 및/또는 미분쇄하고, 건조시킨 후, 스크리닝 및/또는 미분쇄하여 원하는 입자 크기를 얻는다. 이어서, 상기 과립체는 정제화할 수 있거나, 또는 정제화 하기 전에 다른 부형제, 유동화제 및/또는 윤활제가 첨가될 수 있다.
정제화 조성물은 통상적으로 건식 혼합에 의해 제조할 수 있다. 실제 예를 들면, 활성 성분과 부형제의 혼합된 조성물을 슬러그 또는 시트로 압축한 후, 압축된 과립으로 분쇄할 수 있다. 이어서, 상기 압축된 과립은 정제로 압축할 수 있다.
건식 과립화의 대안으로서, 혼합된 조성물은 직접 압축 기법을 이용하면 압축된 제형으로 직접 압착할 수 있다. 직접 압축 기법은 과립이 없는 보다 균일한 정제를 생성시킨다. 직접 압착 정제화에 특히 아주 적합한 부형제에는 미정질 셀룰로스, 분무 건조된 락토즈, 인산이칼슘 이수화물 및 콜로이드 실리카가 포함된다. 직접 압축 정제화에서 이러한 부형제 및 다른 부형제를 적절히 사용하는 방법은 직접 압축 정제화의 특정 제제 문제에서의 경험과 기술을 갖춘 해당 기술 분야의 당업자에게 공지되어 있다.
본 발명의 캡슐 충전은 정제화에 관련하여 설명한 상기 혼합물 및 과립체 중 어느 것이라도 포함할 수 있으며, 단 상기 혼합물 및 과립체는 최종 정제화 단계로 처리되지 않는다.
장비
XRD
XRD 회절은 X-선 분말 회절계, Scintag, 변수 측각기, Cu-튜브, 고상 검출기 상에서 수행될 수 있다. 라운드 제로 백그라운드(round zero background)를 갖는 원형 표준 알루미늄 샘플 홀더를 사용하였다.
스캐닝 파라미터: 범위: 2-40 °2θ, 연속 스캔, 속도: 3°/분.
열분석
DSC 온도기록도를 DSC821e(Mettler Toledo) 상에서 수행하였다.
샘플 중량: 3-5 mg
가열 속도: 10℃/분
도가니의 구멍 수: 3
TGA 온도기록도를 표준 알루미나 냄비를 이용하여 Mettler TG50 상에서 수행하였다.
샘플 중량: 7-15 mg,
가열 속도: 10℃/분
실시예 1 - 펙소페나딘 히드로클로라이드 XVI 형의 제조
메탄올 (120 ml), 물 (6 ml), 및 32% HCl 용액 (10 g)을 반응기에 첨가하였다. 용액교반 하에 -5℃로 냉각하였다. 펙소페나딘 염기 (40 g)를 반응기에 첨가하였다. 교반을 완전한 용해가 될 때까지 지속하였다. 용액을 교반 하에 -12℃로 냉 각시켰다. 현탁액을 -12℃에서 2 내지 16시간 동안 교반하였다. 생성물을 여과하였다. 순수한 펙소페나딘 HCl XVI형을 수득하였다. 펙소페나딘 HCl XVI형의 생성된 습윤 케이크를 65℃ 내지 80℃의 온도에서 진공 (10 mmHg)하에 건조시켰다. 16시간의 건조 후, 순수한 펙소페나딘 XVI형을 수득하였다.
실시예 2 - 펙소페나딘 히드로클로라이드 XIX 형의 제조
6 g의 HCl 32% (1 eq) 및 2 부피의 메탄올을 1 리터의 반응기에 도입하였다. 25 g의 순수한 펙소페나딘 염기를 25℃에서 교반 하에 용해시켰다. 20 부피의 헵탄 및 2 부피의 연수를 첨가하였다. 수득된 결정을 20℃에서 여과하였다. 펙소페나딘 HCl XIX형을 수득하였다.
실시예 3 - 펙소페나딘 히드로클로라이드 XIX 형의 제조
2 부피의 메탄올 및 1 부피의 연수를 1 리터 반응기에 도입하였다. 25 g의 순수한 펙소페나딘 염기를 25℃에서 교반 하에 용해시켰다. HCl 32% (1 eq.)을 첨가하였다. 혼합물을 40℃까지 가열하여 완전히 용해시킨 후, 20℃로 냉각시켰다. 혼합물을 30분 동안 교반하였다. 이후 2 부피의 헵탄을 25℃에서 첨가하였다. 혼합물을 1시간 내에 15℃로 냉각한 후 여과하였다. 펙소페나딘 HCl XIX형을 수득하였다.
실시예 4 - 펙소페나딘 히드로클로라이드 XIX 형의 제조
메탄올 (120 ml), 물 (12 ml) 및 32% HCl 용액 (10 g)을 반응기에 첨가하였다. 용액을 교반 하에 5℃로 냉각하였다. 펙소페나딘 염기 (40 g)를 반응기에 첨가하였다. 교반을 완전한 용해가 될 때까지 지속하였다. 용액을 (교반 하에) (-12)℃ 로 냉각시켰다. 추가로 2-16시간 동안 현탁액을 교반한 후, 생성물을 여과하고 65-80℃의 온도에서 진공 하에 건조시켰다. 펙소페나딘 HCl XIX형을 습윤 생성물로서 여과 직후에 또한 건조 후에 수득하였다. 펙소페나딘 HCl XIX형을 수득하였다. KF에 의한 물 함량=7.1%
실시예 5 - 펙소페나딘 히드로클로라이드 XIX 형의 제조
메탄올 (80 ml) 및 물 (8 ml) 및 32% HCl 용액 (10 g)을 반응기에 첨가하였다. 용액을 교반 하에 5℃로 냉각하였다. 펙소페나딘 염기 (40 g)를 반응기에 첨가하였다. 교반을 완전한 용해가 될 때까지 지속하였다. 용액을 교반 하에 -12℃로 냉각하였다. 추가의 2-16시간 동안 현탁액을 교반한 후, 생성물을 여과하고 65-80℃의 온도에서 진공 하에 16시간 동안 건조시켰다. 펙소페나딘 HCl XIX형을 습윤 생성물로서 여과 직후에 또한 건조 후에 수득하였다. KF에 의한 물 함량=4.4%.
실시예 6 - 펙소페나딘 히드로클로라이드 XIX 형의 제조( XVI 형과 혼합)
메탄올 (120 ml), 물 (6 ml) 및 32% HCl 용액 (10 g)을 반응기에 첨가하였다. 용액을 교반 하에 5℃로 냉각하였다. 펙소페나딘 염기 (40 g)를 반응기에 첨가하였다. 교반을 완전한 용해가 될 때까지 지속하였다. 용액을 (교반 하에) 냉각시켰다. 샘플을 0℃, -5℃, 및 -10℃에서 꺼냈다. 혼합물을 -12℃로 냉각시켰다. 추가로 2-16시간 동안 현탁액을 교반한 후, 생성물을 여과하고, 진공 하에 65-80℃에서 6시간 동안 건조시켰다.
하기 표는 냉각 단계 공정 동안 수득된 결정 형태를 기술한다:
Figure 112006086506229-PCT00002
실시예 7 - 펙소페나딘 히드로클로라이드 XVI 형의 제조
이소프로필-알콜 (150 ml) 및 32% HCl 용액 (11.5 g)을 반응기에 첨가하였다. 용액을 10℃로 교반 하에 냉각하였다. 펙소페나딘 염기 (50 g)를 반응기에 첨가하였다. 교반을 완전한 용해가 될 때까지 지속하였다. 용액을 (교반 하에) -12℃로 냉각시켰다. 헵탄 (5 ml)을 반응기에 첨가하니 흐리게 변하였다. 추가로 2-16시간 동안 현탁액을 교반한 후, 생성물을 여과하였다. 순수한 펙소페나딘 HCl XVI형을 수득하였다. 습윤 케이크를 65-80℃의 온도에서 진공 하에 건조시켰다. 펙소페나딘을 16시간 동안 건조 후, XVI형을 수득하였다.
실시예 8 - 펙소페나딘 HCl XX 형의 제조
습윤 샘플로서 펙소페나딘 HCl XVI형 (10 g)을 혼합형 진공 건조기에 첨가하였다. 샘플을 진공 및 12시간 동안에 걸친 강한 혼합 (20 rpm) 하에 65℃의 온도에서 건조시켰다. 12시간 후, 펙소페나딘 HCl XX형을 수득하였다.
실시예 9 - 펙소페나딘 HCl XX 형의 제조( XVI 형과 혼합)
습윤 샘플로서 펙소페나딘 HCl XVI형 (400 g)을 혼합형 진공 건조기에 첨가하였다. 물질을 진공 하에 65℃의 온도에서 건조시켰다. 처음 두시간 동안에는 물 질의 임의의 혼합 없이 건조시켰다(정적 건조). 2시간 후, 물질을 강하게 혼합하였다 (20 rpm). 하기 표는 건조 단계 공정 동안 다형성 형태의 변화를 기술한다:
Figure 112006086506229-PCT00003
실시예 10 - XX 형의 제조
펙소페나딘 HCl XVI형 (40 g)을 열판식 진공 건조기에 첨가하였다. 샘플을 진공 하에 80℃의 온도에서 건조시켰다. 15시간의 건조 후, 펙소페나딘 HCl XX형을 수득하였다.
실시예 11 - XX 형의 제조
XVI형 및 XX형의 혼합물을 포함하는 펙소페나딘 HCl (40 g)을 유동층 건조기에 첨가하였다 (건조 질소의 흐름을 이용). 물질을 25℃의 온도에서 건조시켰다. 하기 표는 다형성 형태 공정의 변화를 기술한다:
Figure 112006086506229-PCT00004
실시예 12 - XX 형의 제조
실험실 미량분쇄기 (모델: Sturtevant 정량 미량분쇄기 50 mm 또는 Atritor 50 mm)를 사용하였다. 펙소페나딘 HCl XVI형을 진동 공급기를 사용하여 미량분쇄기로 공급하였다. 공급 공기 압력은 6-8 bar이었고 분쇄 공기 압력 4-7 bar였다. 펙소페나딘 HCl XX형을 수득하였다.
실시예 13 - XXI 형의 제조
이소프로판올 (80 ml), 물 (2 ml), 및 32% HCl 용액 (10 g)을 반응기에 첨가하였다. 용액을 교반 하에 5℃로 냉각하였다. 펙소페나딘 염기 (40 g)를 반응기에 첨가하였다. 교반을 완전한 용해가 될 때까지 지속하였다. 용액을 교반 하에 -10℃로 냉각하였다. 추가의 1시간 동안 현탁액을 교반한 후, 생성물을 여과하고 진공 하에 65℃의 온도에서 16시간 동안 건조시켰다. 펙소페나딘 HCl XIX형 (27 g)을 수득하였다.
실시예 14 - 펙소페나딘 XVI 형의 제조
38 Kg의 펙소페나딘 HCl XX형을 25℃, 70-85%의 상대 습도, 30분 동안 유동층 건조기에 유동화시켰다. 39 Kg의 펙소페나딘 HCl XVI형을 수득하였다.
실시예 15 - 펙소페나딘 XVI 형의 제조
반응기를 73.8 kg의 메탄올계 용액 (메탄올 중 5% HCl), 8 리터의 메탄올, 및 5 kg의 공정수로 충전시켰다. 반응기를 5℃ 이하의 온도로 냉각시키고, 순수한 펙소페나딘 염기 (50 kg)를 점진적으로 첨가하는 동안, 반응기의 온도는 5℃ 이하로 유지하였다. 용액을 이물질 여과 후, 시딩을 수행하였다. 물질이 침전하기 시작한 후, 반응기 함량을 (-15℃) 이하로 냉각시켰다. 반응기 함유물을 여과하고 여과 케이크를 300 리터의 헵탄으로 세척하였다. 물질을 60-70℃에서 진공 건조기에서 건조시킨 후, 60-70℃에서 유동층 건조기에서 건조시켰다. 물질을 분쇄한 후, 25℃, 70-85%의 상대 습도, 30분간 유동층 건조기에서 유동화시켰다. 펙소페나딘 HCl XVI형을 수득하였다. 물 함량(KF)은 8%였다.
실시예 16 - 펙소페나딘 HCl XVI 형의 제조( XX 형과 혼합)
200 mg의 펙소페나딘 HCl XX형을 개방형 접시 상에 박층으로 도말하고, 40, 60 및 80% RH의 습도 조절된 셀에 30℃에서 9일 동안 놓아둔 후, XRD에 의해 테스트하였다:
Figure 112006086506229-PCT00005
실시예 17 - 펙소페나딘 HCl XVI 형의 제조( XX 형과 혼합)
200 mg의 펙소페나딘 HCl XVI형을 개방형 접시 상에 박층으로 도말하고, 0, 20, 40, 60 및 80% RH의 습도 조절된 셀에 실온에서 7일 동안 놓아두었다. 샘플을 XRD 및 KF 적정에 의해 테스트하였다:
Figure 112006086506229-PCT00006
실시예 18 - 펙소페나딘 HCl XVI 형의 제조( XX 형과 혼합)
펙소페나딘 HCl XVI형 및 펙소페나딘 HCl XX형의 혼합물을 포함하는 200 mg의 샘플을 개방형 접시 상에 박층으로 도말하고, 0, 20, 40, 60 및 80% RH의 습도 조절된 셀에 실온에서 7일 동안 놓아둔 후, XRD 및 KF 적정에 의해 테스트하였다:
Figure 112006086506229-PCT00007
실시예 19 - 펙소페나딘 HCl XVI 형의 제조(비결정형 형태와 혼합)
0.5 g의 펙소페나딘 HCl XVI형을 60, 80 및 100℃에서 대기압 하에 가열하였다. 이후 샘플을 XRD로 테스트하였다.
Figure 112006086506229-PCT00008
본 발명은 특히 바람직한 구체예 및 이것의 실시예를 통해서 설명되긴 하였지만, 당업자라면 본 명세서에 기술된 본 발명의 사상과 영역를 벗어나지 않는 범주에서 수정이 가능함을 알 수 있을 것이다. 실시예들은 본 발명을 이해하는데 도움을 줄 뿐이지, 어떤 식으로든 발명의 범위를 제한하려는 의도가 아님을 이해하여야 한다. 실시예는 통상적인 방법의 상세한 설명을 포함하지는 않는다. 이러한 방법들은 당업자에게 잘 공지되어 있으며 많은 간행물에 기술되어 있다. 문 헌[Polymorphism in Pharmaceutical Solids, Drugs and the Pharmaceutical Sciences, Volume 95]이 지침서로서 사용될 수 있다. 본원에 언급된 모든 참조 문헌은 그 전체가 본원에 참조로서 포함된다.

Claims (51)

  1. 하기 중 하나 이상을 특징으로 하는 펙소페나딘 HCl의 결정형(XIX형):
    a) 3.8, 8.8, 11.3, 18.8, 20.2±0.2°2θ에서 피크를 갖는 분말 XRD 패턴;
    b) 약 90℃ 내지 약 100℃의 온도에서 제1 흡열 피크를 가지며 약 148℃ 내지 약 155℃에서 제2 흡열 피크를 가지는 DSC 프로파일; 또는
    c) TGA로 측정된 30℃ 내지 150℃의 온도에서의 약 4 내지 약 8%의 중량 손실.
  2. 제1항에 있어서, 결정형은 3.8, 8.8, 11.3, 18.8, 20.2±0.2°2θ에서 피크를 갖는 분말 XRD 패턴을 특징으로 하는 결정형.
  3. 5 중량% 이하의 펙소페나딘 히드로클로라이드의 임의의 다른 결정형을 포함하는 제1항 또는 제2항에 따른 결정형의 분말.
  4. a) C1-C4 알콜에 대하여 약 15 부피% 이상의 물을 함유하는 C1-C4 알콜 중 펙소페나딘 히드로클로라이드의 용액을 제조하는 단계로서, 상기 펙소페나딘 히드로클로라이드를 제조하는 데 사용되는 펙소페나딘 염기 대 C1-C4 알콜의 비는 약 1:2.5 내지 약 1:4 (g/vol)인 것인 단계;
    b) 상기 용액을 냉각시켜 결정형을 결정화하는 단계; 및
    c) 결정형을 회수하는 단계
    를 포함하는 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 따른 결정성 펙소페나딘 히드로클로라이드의 제조 방법.
  5. 제4항에 있어서, 냉각은 약 0℃ 내지 약 10℃의 온도에서 수행하는 것인 방법.
  6. 제4항 또는 제5항에 있어서, C1-C4 알콜은 메탄올인 것인 방법.
  7. 제4항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 회수 단계 이전에 상기 용액에 반용매를 첨가하는 것인 방법.
  8. 제7항에 있어서, 반용매는 C5 내지 C12 포화 탄화수소인 것인 방법.
  9. 제4항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 회수된 결정성 펙소페나딘 히드로클로라이드는 약 5 중량% 이하의 펙소페나딘 히드로클로라이드의 임의의 다른 결정형을 함유하는 것인 방법.
  10. 제9항에 있어서, 임의의 다른 결정형은 약 2 중량% 이하로 존재하는 것인 방법.
  11. a) C1-C4 알콜에 대하여 약 12 부피% 이하의 물을 함유하는 C1-C4 알콜과 물의 혼합물 중 펙소페나딘 히드로클로라이드의 용액을 제조하는 단계;
    b) 상기 용액을 냉각시켜 결정형을 결정화하는 단계; 및
    c) 결정형을 회수하는 단계
    를 포함하는 10.1, 15.2, 18.6, 19.2, 20.1±0.2°2θ에서 피크를 갖는 결정성 펙소페나딘 히드로클로라이드 (XVI형)의 제조 방법.
  12. 제11항에 있어서, C1-C4 알콜은 메탄올 및 이소프로필 알콜로 이루어진 군으로부터 선택하는 것인 방법.
  13. 제11항 또는 제12항에 있어서, 물의 양은 약 5 내지 약 12 부피%인 것인 방법.
  14. 제13항에 있어서, 물의 양은 약 10%인 것인 방법.
  15. 제11항에 있어서, 용액을 약 -5℃ 이하의 온도로 냉각하는 것인 방법.
  16. 제15항에 있어서, 용액을 약 -12℃ 이하의 온도로 냉각하는 것인 방법.
  17. 제11항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, 결정형을 회수하기 전에 상기 용액에 반용매를 첨가하는 것인 방법.
  18. 제17항에 있어서, 반용매는 C5 내지 C12 포화 탄화수소인 것인 방법.
  19. 제11항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, 회수된 결정성 펙소페나딘 히드로클로라이드는 약 5 중량% 이하의 펙소페나딘 히드로클로라이드의 임의의 다른 결정형을 함유하는 것인 방법.
  20. 제19항에 있어서, 임의의 다른 결정형은 약 2 중량% 이하로 존재하는 것인 방법.
  21. 7.2, 11.7, 14.1, 15.4, 16.9, 18.5, 23.1, 및 23.9±0.2°2θ에서 피크를 갖는 분말 XRD 패턴을 특징으로 하는 펙소페나딘 HCl의 결정형 (XXI형).
  22. 5 중량% 이하의 다른 결정형 펙소페나딘 히드로클로라이드를 포함하는 제21 항의 결정형 분말.
  23. a) 약 10 부피% 이상의 물을 함유하는 이소프로판올 중 펙소페나딘 HCl의 용액을 제조하는 단계로서, 상기 펙소페나딘 히드로클로라이드를 제조하는 데 사용되는 펙소페나딘 염기 대 이소프로판올의 비는 약 1:2 (g/vol) 이하인 것인 단계;
    b) 상기 용액을 냉각시켜 결정형을 결정화하는 단계; 및
    c) 결정형을 회수하는 단계
    를 포함하는 제21항 또는 제22항에 따른 결정성 펙소페나딘 히드로클로라이드의 제조 방법.
  24. 제23항에 있어서, 용액을 약 -20℃ 내지 약 0℃의 온도로 냉각하는 것인 방법.
  25. 제23항 또는 제24항에 있어서, 용액을 약 -10℃의 온도로 냉각하는 것인 방법.
  26. 하기 중 하나 이상을 특징으로 하는 펙소페나딘 HCl의 결정형(XIX형):
    a) 5.4, 10.7, 14.0, 14.7, 15.8, 17.0, 19.0, 20.0, 21.6 및 23.2±0.2°2θ에서 피크를 갖는 분말 XRD 패턴;
    b) 약 50℃ 내지 55℃의 온도에서 제1 흡열 피크를 가지며 약 100℃ 내지 약 140℃에서 제2 흡열 피크를 가지는 DSC 프로파일.
  27. 제26항에 있어서, 5.4, 10.7, 14.0, 14.7, 15.8, 17.0, 19.0, 20.0, 21.6 및 23.2±0.2°2θ에서의 XRD 피크를 특징으로 하는 것인 결정형.
  28. 5 중량% 이하의 다른 결정형 펙소페나딘 히드로클로라이드를 포함하는 제26항 또는 제27항의 결정형 분말.
  29. 10.1, 15.2, 18.6, 19.2, 20.1±0.2°2θ에서 피크가 존재하는 분말 XRD 패턴을 갖는 결정성 펙소페나딘 히드로클로라이드 (XVI형)을 충분한 시간 동안 건조시키는 단계를 포함하는 제26항 내지 제28항 중 어느 한 항에 따른 결정성 펙소페나딘 히드로클로라이드의 제조 방법.
  30. 제29항에 있어서, 건조는 약 10시간 이상 동안 수행하는 것인 방법.
  31. 제29항 또는 제30항에 있어서, 건조는 a) 열판식 건조기; b) 혼합형 진공 건조기 중의 하나로 수행하는 것인 방법.
  32. 제31항에 있어서, 열판식 건조기는 열판식 진공 건조기인 것인 방법.
  33. 제31항에 있어서, 건조는 약 75℃ 내지 90℃의 온도에서 수행하는 것인 방법.
  34. 제31항에 있어서, 혼합형 진공 건조는 약 60℃ 내지 약 70℃의 온도에서 수행하는 것인 방법.
  35. 제31항에 있어서, 유동층 건조기를 이용한 건조는 약 20℃ 내지 약 30℃의 온도에서 수행하는 것인 방법.
  36. 제29항에 있어서, 펙소페나딘 히드로클로라이드는 건조 중 강하게 혼합하는 것인 방법.
  37. 제29항에 있어서, 펙소페나딘 히드로클로라이드는 건조 중 또는 건조 후에 시딩하는 것인 방법.
  38. 제29항에 있어서, 건조는 진공 하에 수행하는 것인 방법.
  39. 미량분쇄기로 펙소페나딘 히드로클로라이드 XVI형을 미량분쇄하는 단계를 포함하는 제27항의 결정성 펙소페나딘 히드로클로라이드의 제조 방법.
  40. 제39항에 있어서, 미량분쇄기로의 공급 공기 압력은 약 6 내지 약 8 bar인 것인 방법.
  41. 제39항 또는 제40항에 있어서, 미량분쇄기의 분쇄 공기 압력은 약 4 내지 약 7 bar인 것인 방법.
  42. 펙소페나딘 HCl XX형을 약 40% 이상의 상대습도에 노출시키는 단계를 포함하는, 결정성 펙소페나딘 히드로클로라이드 XX형을 10.1, 15.2, 18.6, 19.2, 20.1±0.2°2θ에서 피크를 갖는 결정성 펙소페나딘 HCl (XVI형)으로 전환시키는 방법.
  43. 제42항에 있어서, 상대습도는 약 70% 내지 약 85%인 것인 방법.
  44. 제42항 또는 제43항에 있어서, 유동층 셀 또는 습도 조절된 셀을 사용하는 것인 방법.
  45. 제42항 내지 제44항 중 어느 한 항에 있어서, 결정형은 80% 이상의 수율로 수득하는 것인 방법.
  46. 제42항 내지 제45항 중 어느 한 항에 있어서, 온도는 약 35℃ 이하인 것인 방법.
  47. 제46항에 있어서, 온도는 약 실온인 것인 방법.
  48. 10.1, 15.2, 18.6, 19.2, 20.1±0.2°2θ에서 피크를 갖는 결정성 펙소페나딘 히드로클로라이드 (XVI형)를 가열하는 단계를 포함하는 펙소페나딘 HCl 비결정형의 제조 방법.
  49. 제48항에 있어서, 온도는 약 80℃ 내지 약 100℃인 것인 방법.
  50. XIX형, XX, XXI 및 이의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 결정성 펙소페나딘 히드로클로라이드, 및 약학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 약학 조성물.
  51. XIX형, XX, XXI 및 이의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 결정성 펙소페나딘 히드로클로라이드, 및 약학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 약학 조성물로서, 이를 필요로 하는 포유동물에서 세로토닌 재흡수를 감소시키기 위해 사용되는 것인 약학 조성물.
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