KR20040077872A - 카베디롤의 결정질 고체 및 그 제조 방법 - Google Patents

카베디롤의 결정질 고체 및 그 제조 방법 Download PDF

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Abstract

본 발명은 카베디롤의 신규 결정질 고체 또는 이의 용매화물, 그 제조 방법, 이를 포함하는 조성물 및 의약에서의 용도에 관한 것이다. 또한 본 발명은 카베디롤 II형의 결정질 고체를 제조하는 신규한 방법에 관한 것이다.

Description

카베디롤의 결정질 고체 및 그 제조 방법{CRYSTALLINE SOLIDS OF CARVEDILOL AND PROCESSES FOR THEIR PREPARATION}
발명의 배경
카베디롤, 즉 (±)-1-(카바졸-4-일옥시)-3-[[2-(o-메톡시페녹시)에틸]아미노]-2-프로판올은 α1-차단 활성을 갖는 비선택적 β-아드레날린성 차단제이다. 카베디롤은 하기 화학식 I로 표시되는 라세미 혼합물이다.
카베디롤은 COREG(등록상표)의 활성 성분으로서, 울혈성 심부전 치료 및 고혈압 관리를 위해 처방된다. 카베디롤은 복합 작용 약물이기 때문에, 이의 베타 차단 활성은 신체의 일부에서 특정한 신경 충격에 대한 반응에 영향을 준다. 따라서, 베타 차단제는 작업부하를 감소시켜서 혈액 및 산소를 위한 심장의 요구를 줄인다. 또한, 카베디롤은 주로 알파-아드레날린 수용체 차단에 기인하는 혈관확장제인 것으로 밝혀졌다. 카베디롤의 복합 작용은 약물의 항고혈압 효능과 울혈성 심부전을 관리하는 데 있어서 그 유효성에 관여한다.
국제 출원 WO 99/05105호 ('105 출원)에는 제조 방법에 따라서 카베디롤을 2가지 다형태로 분리할 수 있다고 개시되어 있다. 2가지 다형태, 즉 I형 및 II형은 단향성(monotropic)인 것으로 보고된 바 있으며, 적외선, 라만 및 분말 X-선 회절(PXRD) 스펙트럼으로 구별가능하다. 카베디롤의 용매화물 형태의 존재에 관한 증거를 문헌에서 찾을 수 없다.
'105 출원의 실시예 1에서, 메탄올 중 미정제 카베디롤을 용해시키고, 그 용액을 가열한 다음, 용액을 냉각하고, I형을 형성하기에 충분한 시간 동안 용액을 교반하여 I형을 형성하였다. II형은 I형을 2-프로판올 중에서 재결정화하여 형성하였다.
본 발명은 카베디롤의 고체 상태 물성에 관한 것이다. 카베디롤이 고체 형태로 얻어지는 조건을 조절하여 성질에 영향을 줄 수 있다. 고체 상태의 물성의 예로는 밀링된 고체의 유동성 등이 있다. 유동성은 약학 제품으로 가공하는 과정에서 재료 취급의 용이성에 영향을 준다. 분말화된 화합물의 입자가 서로 쉽게 유동하지 못하는 경우, 조제 전문가는 정제 또는 캡슐 제제 개발시 그러한 사실을 고려해야 하며, 콜로이드 이산화규소, 탈크, 전분 또는 3염기성 인산칼슘과 같은 활택제를 사용해야 할 수 있다.
약품 화합물의 또 다른 중요한 고체 상태 성질은 수성 유체 중에서의 용해 속도이다. 환자의 위액 중 활성 성분의 용해 속도는, 경구 투여된 활성 성분이 환자 혈류에 도달할 수 있는 속도에 상한을 부여하기 때문에 치료 측면에서 중요할 수 있다. 용해 속도는 시럽, 엘릭시르 및 기타 액체 약제의 조제시에도 고려사항이다. 화합물의 고체 상태의 형태는 압밀성 및 저장 안정성에 대한 화합물의 양상에 영향을 줄 수 있다.
이들 실제적인 물리적 특성은 물질의 특정 다형태를 한정하는 단위 셀당 분자의 구조 및 방향에 의해 영향을 받는다. 하나의 다형태는 비정질 물질 또는 또 다른 다형태와 상이한 열 양상을 일으킬 수 있다. 열 양상은 모세관 융점, 열중력 분석(TGA) 및 시차 주사 열량계(DSC) 등의 방법으로 실험실에서 측정하며, 일부 다형태를 다른 다형태와 구별하는 데 사용될 수 있다. 특정 다형태는 분말 X-선 결정학, 고체 상태13C NMR 분광분석 및 적외선 분광분석으로 검출할 수 있는 특징적인분광분석 성질을 일으킬 수 있다.
또한 본 발명은 카베디롤의 용매화물에 관한 것이다. 물질이 용액 밖으로 결정화될 때, 결정 격자에 일정한 간격으로 용매 분자를 포집시킬 수 있다. 용매화는 또한 유동성 및 용해 속도와 같은 고체 상태의 실용 물성에 영향을 준다.
다형체 또는 용매화물을 형성할 수 있는 약품 화합물의 가장 중요한 물성 중 하나는, 수용액에서의 용해도, 특히 환자의 위액에서의 용해도이다. 다른 중요한 성질은 그 형태의 약학 제형으로의 가공 용이성, 예컨대 분말형 또는 과립형의 유동 경향과 정제로 압착시 그 형태의 결정이 서로 부착하는 지 여부를 결정하는 표면 성질에 관한 것이다.
약학적으로 유용한 화합물의 신규한 다형태 및 용매화물의 발견으로 약학 제품의 성능 특성을 개선시킬 수 있는 새로운 기회가 마련되었다. 조제학자들이, 예를 들어 표적으로 하는 방출 프로필과 다른 목적하는 특성을 갖는 약물의 약학 제형을 고안하는 데 이용할 수 있는 물질의 종류가 확대된다. 카베디롤의 신규한 다형태 및 용매화물이 발견되었다.
관련 출원의 전후 참조
본 출원은 2002년 1월 15일에 출원된 미국 가명세서 출원 60/349,310호를 우선권으로 주장하며, 이 출원을 참고 인용한다.
발명의 분야
본 발명은 카베디롤의 신규 결정질 고체 또는 이의 용매화물, 그 제조 방법, 이를 포함하는 조성물 및 의약에서의 용도에 관한 것이다. 또한 본 발명은 결정질 카베디롤 II형을 제조하는 신규한 방법에 관한 것이다.
도 1은 카베디롤 VI형의 PXRD 패턴이다.
도 2는 카베디롤 VI형의 FTIR 스펙트럼이다.
도 3은 카베디롤 VI형의 DSC 써모그램이다.
도 4는 카베디롤 VI형의 DTG 써모그램이다.
발명의 상세한 설명
일 측면에서, 본 발명은 VI형으로 명명되는 카베디롤의 신규한 결정질 고체 또는 이의 용매화물을 제공한다. 카베디롤 용매화물 VI형은 약 6.5, 7.3, 16.0, 및 30.5 ±0.2°2θ에서 피크를 갖는 PXRD 패턴(도 1)을 특징으로 한다. 또한, PXRD 피크는 약 5.8, 10.7, 11.1, 11.5, 13.1, 13.7, 16.8, 17.7, 18.5, 및 23.0 ±0.2°2θ에서 관찰되었다.
카베디롤 용매화물 VI형은 약 613, 740, 994, 1125, 1228, 1257, 1441, 1508, 1737, 2840, 3281, 3389, 및 3470 cm-1에서 특징적인 흡수 밴드를 갖는 FTIR 스펙트럼(도 2)을 형성한다. 또한, FTIR 피크는 약 720, 1100, 1286, 1454, 1589, 2911, 및 2935 cm-1에서 관찰되었다.
카베디롤 용매화물 VI형은 2개의 흡열 피크, 즉 약 74℃에서 관찰되는 주 흡열 피크과 112℃에서 관찰되는 부 흡열 피크(dH = 0.7 J/g)를 나타내는 DSC 써모그램(도 3)를 형성한다.
카베디롤 용매화물 VI형은 35∼104℃의 온도 범위에서 중량 손실 단계가 약 13%인 시차 열 중력(DTG) 써모그램(도 4)을 형성한다. 이 값은 카베디롤 3분자당 에틸 아세테이트 2 분자에 해당하는 추정 값과 같다.
카베디롤 용매화물 VI형의 수분 함량은 칼 피셔 적정으로 시험하였으며, 그 결과 물이 없는 것으로 확인되었다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 카베디롤을 에틸 아세테이트와 접촉시켜 용액을 형성하는 단계, 경우에 따라 교반 하에 용액을 냉각시키는 단계를 포함하는 카베디롤의 결정질 고체 또는 그 용매화물을 제조하는 신규한 방법을 제공한다. 바람직하게는, 출발 카베디롤은 무수 상태이다. 경우에 따라 용액에 카베디롤 II형을 시드로서 첨가할 수 있다. 고속 교반 하에 용액을 교반하여 현탁액을 형성한 다음, 고속 교반 하에 냉각할 수 있다. 이 방법으로 얻은 생성물은 하나 이상의 VI형 특성을 가지며, 여과와 같은 종래 수단으로 에틸 아세테이트로부터 분리할 수 있다. 또한, 생성물을 건조시킬 수 있다.
바람직하게는, 에틸 아세테이트와 무수 카베디롤의 혼합물을 약 65∼약 80℃ 범위, 가장 바람직하게는 약 70∼약 77℃ 범위의 온도로 가열하여 용액을 형성한다. 이 후, 용액 온도를 바람직하게는 약 40∼약 55℃, 가장 바람직하게는 약 46∼약 50℃로 낮춘다.
용액에 카베디롤 II형을 시드로서 첨가한 경우, 시드가 첨가된 용액을 VI형을 침전시키기에 충분한 유지 시간 동안 약 46∼약 50℃ 범위의 온도로 교반한다. 고속 교반(260 rpm 이상) 하에서 유지 시간은 보통 약 30분이면 충분하다. 이 후, 현탁액의 온도를 유지 시간 동안, 바람직하게는 약 3 시간 동안 고속 교반 하에 약 10℃로 냉각시키는 것이 좋다. 냉각된 현탁액을 약 30분 동안 교반해야 한다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 하나 이상의 VI형 특성을 갖는 결정질 카베디롤을 가열하여 결정질 카베디롤을 건조하는 단계, 카베디롤 II형을 무수 결정질 카베디롤과 혼합하는 단계, 및 무수 결정질 카베디롤을 II형으로 변환시키는 데 충분한 유지 시간 동안 혼합물을 저장하는 단계를 포함하는, 카베디롤 II형의 결정질 고체의 제조 방법을 제공한다.
하나 이상의 VI형 특성을 갖는 결정질 카베디롤을 바람직하게는 약 50∼약 60℃, 가장 바람직하게는 약 55℃의 온도로 가열한다. 가열 단계는 대기압 또는 감압 하에 실시할 수 있다. 압력은 약 60 mmHg인 것이 바람직하며, 약 30 mmHg인 것이 더욱 바람직하다. 일반적으로 가열한 지 약 16시간 후에 하나 이상의 VI형의 특성을 갖는 결정질 카베디롤이 건조된다.
하나 이상의 VI형 특성을 갖는 무수 결정질 카베디롤을 카베디롤 II형과 혼합하고 무수 결정질 카베디롤이 II형으로 변환되기에 충분한 유지 시간 동안 저장한다. 유지 시간은 보통 약 1주 내지 약 2주면 충분하다. 카베디롤 I형도 또한 존재할 수 있다.
카베디롤 VI형을 분말로 밀링하고 약학 제품에 사용하거나, 또는 카베디롤 VI형의 더 큰 과립을 생성하기 위한 과립화와 같이 물리적으로 변형시킬 수 있다. 또한 카베디롤 VI형은, 하기에 상세히 설명되는 바와 같이 물, 글리세린, 식물성유 등과 같은 액체 매체 중에 용해 또는 분산시켜 액체 약학 제품을 제조하는 데 사용될 수 있다.
카베디롤 VI형은 울혈성 심부전 및 고혈압 환자를 치료하고 인간 환자를 비롯한 포유류에서 저혈압 효과를 생성하는 데 유용하다. 카베디롤 VI형은 인간 및 포유류에게 투여하기 위한 각종 조성물로 제형화할 수 있다.
본 발명의 약학 조성물은, 경우에 따라서 기타 결정질 형태 및/또는 히드로클로로티아졸과 같은 기타 활성 성분과의 혼합물로서 카베디롤 VI형을 포함한다. 본 발명의 약학 조성물은, 활성 성분(들) 외에 하나 이상의 부형제를 포함할 수 있다. 각종 목적으로 조성물에 부형제를 첨가한다.
희석제는 고체 약학 조성물의 부피를 증가시키고, 조성물을 함유하는 약학 제형을 환자 및 보호자가 취급하기 용이하게 할 수 있다. 고체 조성물용으로 사용되는 희석제는, 예를 들어 미정질 셀룰로스(예, Avicel(등록상표)), 미세 셀룰로스, 락토스, 전분, 호화 전분, 탄산칼슘, 황산칼슘, 당, 덱스트레이트, 덱스트린, 덱스트로스, 이염기성 인산칼슘 2수화물, 3염기성 인산칼슘, 카올린, 탄산마그네슘, 산화마그네슘, 말토덱스트린, 만니톨, 폴리메타크릴레이트(예, Eudragit(등록상표)), 염화칼륨, 분말화된 셀룰로스, 염화나트륨, 소르비톨 및 탈크 등이 있다.
정제와 같은 제형으로 압착되는 고체 약학 조성물은, 압착 후에 활성 성분과 다른 부형제를 함께 결합시키는 데 도움을 주는 기능을 갖는 부형제를 포함할 수 있다. 고체 약학 조성물용 결합제로는 아카시아, 알긴산, 카보머(예, 카보폴), 카르복시메틸셀룰로스 나트륨, 덱스트린, 에틸 셀룰로스, 젤라틴, 구아검, 경화 식물성유, 히드록시에틸 셀룰로스, 히드록시프로필 셀룰로스(예, Klucel(등록상표)), 히드록시프로필 메틸 셀룰로스(예, Methocel(등록상표)), 액체 글루코스, 규산알루미늄마그네슘, 말토덱스트린, 메틸셀룰로스, 폴리메타크릴레이트, 포비돈(예, Kollidon(등록상표), Plasdone(등록상표)), 호화 전분, 알긴산나트륨 및 전분 등이 있다.
압착된 고체 약학 조성물의 환자의 위에서의 용해 속도는, 조성물에 붕해제를 첨가하면 증가시킬 수 있다. 붕해제로는 알긴산, 카르복시메틸셀룰로스 칼슘, 카르복시메틸셀룰로스 나트륨(예, Ac-Di-Sol(등록상표), Primellose(등록상표), 콜로이드성 이산화규소, 크로스카멜로스 나트륨, 크로스포비돈(예, Kollidon(등록상표), Polyplasdone(등록상표)), 구아검, 규산알루미늄마그네슘, 메틸 셀룰로스, 미정질 셀룰로스, 폴라크릴린 칼륨, 분말화된 셀룰로스, 호화 전분, 알긴산나트륨, 나트륨 전분 글리콜레이트(예, Explotab(등록상표)) 및 전분 등이 있다.
활택제를 첨가하여 압착되지 않은 고체 조성물의 유동성을 개선하고 투약 정확도를 높일 수 있다. 활택제로서 기능할 수 있는 부형제로는 콜로이드성 이산화규소, 3규산마그네슘, 분말 셀룰로스, 전분, 탈크 및 3염기성 인산칼슘 등이 있다.
분말화된 조성물을 압착하여 정제와 같은 제형을 제조하는 경우, 조성물에 펀치 및 다이로부터의 압력을 가할 수 있다. 일부 부형제 및 활성 성분은 펀치 및 다이의 표면에 부착하는 경향이 있어서, 제품에 핏팅(pitting) 및 기타 표면 불규칙성을 유발할 수 있다. 윤활제를 조성물에 첨가하여 접착력을 줄이고 다이로부터 제품이 쉽게 방출되도록 할 수 있다. 윤활제로는 스테아르산마그네슘, 스테아르산칼슘, 글리세릴 모노스테아레이트, 글리세릴 팔미토스테아레이트, 경화 피마자유, 경화 식물성유, 광유, 폴리에틸렌 글리콜, 벤조산나트륨, 황산라우릴나트륨, 푸마르산스테아릴나트륨, 스테아르산, 탈크 및 스테아르산아연 등이 있다.
착향제 및 향 증강제를 사용하여 제형을 환자 입맛에 맞도록 한다. 본 발명의 조성물에 포함시킬 수 있는 약학 제품용으로서 일반적인 착향제 및 향 증강제는 말톨, 바닐린, 에틸 바닐린, 멘톨, 구연산, 푸마르산, 에틸 말톨 및 주석산 등이있다.
제품 및 단위 제형 레벨을 환자가 쉽게 확인할 수 있고/또는 그 외관을 개선시키기 위해서 임의의 약학적으로 허용가능한 착색제를 사용하여 고체 및 액체 조성물을 착색시킬 수 있다.
본 발명의 액체 약학 조성물에서, 카베디롤 VI형과 임의의 다른 고체 부형제를 물, 식물성유, 알콜, 폴리에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜 또는 글리세린과 같은 액체 담체 중에 용해 또는 현탁시킨다.
액체 약학 조성물은 또한 활성 성분 또는 액체 담체 중에 용해되지 않는 기타 부형제를 조성물 중에 균일하게 분산시키는 유화제를 포함할 수 있다. 본 발명의 액체 조성물에 유용할 수 있는 유화제로는, 예컨대 젤라틴, 난황, 카제인, 콜레스테롤, 아카시아, 트라가칸스, 콘드러스, 펙틴, 메틸 셀룰로스, 카보머, 세토스테아릴 알콜 및 세틸 알콜 등이 있다.
본 발명의 액체 약학 조성물은 제품의 조직감(mouthfeel)을 개선시키고/또는 위장관 내층을 피복하는 증점제를 포함할 수 있다. 그러한 제제로는 아카시아, 알긴산 벤토나이트, 카보머, 카르복시메틸셀룰로스 칼슘 또는 나트륨, 세토스테아릴 알콜, 메틸 셀룰로스, 에틸셀룰로스, 젤라틴 구아검, 히드록시에틸 셀룰로스, 히드록시프로필 셀룰로스, 히드록시프로필 메틸 셀룰로스, 말토덱스트린, 폴리비닐 알콜, 포비돈, 프로필렌 카보네이트, 프로필렌 글리콜 알기네이트, 나트륨 알기네이트, 나트륨 전분 글리콜레이트, 전분 트라가칸스 및 크산탄 검 등이 있다.
소르비톨, 사카린, 나트륨 사카린, 수크로스, 아스파탐, 프럭토스, 만니톨및 전화당과 같은 감미제를 첨가하여 맛을 개선시킬 수 있다.
알콜, 벤조산나트륨, 부틸화된 히드록시 톨루엔, 부틸화된 히드록시아니솔 및 에틸렌디아민 테트라아세트산과 같은 보존제 및 킬레이트제를 섭취하기에 안전한 수준으로 첨가하여 저장 안정성을 높일 수 있다.
본 발명에 따른 액체 조성물은 완충제, 예컨대 글루콘산, 젖산, 구연산 또는 아세트산, 글루콘산나트륨, 젖산나트륨, 구연산나트륨 또는 아세트산나트륨도 포함할 수 있다.
사용할 부형제 및 그 양은 해당 분야의 표준 절차 및 기준 작업의 경험 및 고려사항을 기준으로 조제학자가 쉽게 선택할 수 있다.
본 발명의 고체 조성물은 분말, 과립체, 응집체 및 압착 조성물을 포함한다.
베타 차단 활성이 환자에 대한 치료 효과를 나타내는 신체 부위에 활성 성분(들)을 전달하는 임의의 수단으로 울혈성 심부전 및 고혈압을 치료하기 위해 카베디롤 VI형을 투여할 수 있다. 예를 들어, 투여는 경구, 협측, 비경구(예, 피하, 근육내 및 정맥내), 직장, 흡입 및 안구 투여일 수 있다. 임의의 주어진 경우에 가장 적절한 경로는 치료하고자 하는 증상의 특성 및 경중에 따라 달라지며, 본 발명의 가장 바람직한 경로는 경구 경로이다. 카베디롤 VI형은 경구 단위 제형으로 환자에게 편리하게 투여하고, 약학 분야에 공지된 임의의 방법으로 제조할 수 있다. 제형은 정제, 분말, 캡슐, 낭(sachets), 트로키제 및 로젠즈와 같은 고체 제형 뿐 아니라 액상 시럽, 현탁액 및 엘릭시르를 포함한다.
활성 성분(들) 및 부형제를 당업계에 공지된 방법에 따라 조성물 및 제형으로 제형화할 수 있다.
정제화 또는 캡슐 충전용 조성물은 습식 과립화로 제조할 수 있다. 습식 과립화에서 분말 형태의 활성 성분 및 부형제의 일부 또는 전부를 블랜딩한 다음, 분말을 과립으로 응집시키는 액체, 통상적으로 물의 존재 하에 추가로 혼합한다. 과립체를 선별하고/또는 밀링하고, 건조한 다음, 선별하고/또는 소정의 입자 크기로 밀링한다. 과립체를 정제로 성형하거나 또는 활택제 또는 윤활제와 같은 기타 부형제를 첨가한 다음 정제로 성형할 수 있다.
무수 블랜딩에 의해 통상적으로 정제화 조성물을 제조할 수 있다. 예를 들어, 활성 성분 및 부형제를 블랜딩한 조성물을 덩어리(slug) 또는 판형(sheet)으로 압착한 다음 압착 과립으로 세분할 수 있다. 압착된 과립을 정제로 추가 압착할 수 있다.
무수 과립화 방법의 대안으로서, 직접 압착 기법을 사용하여 블랜딩된 조성물을 압착된 제형으로 직접 압착할 수 있다. 직접 압착으로 과립을 포함하지 않는 더욱 균일한 정제가 생성된다. 직접 압착 정제화에 특히 적합한 부형제로는 미정질 셀룰로스, 분무 건조된 락토스, 인산2칼슘 2수화물 및 콜로이드성 실리카 등이 있다. 직접 압착 정제화에서 이들 부형제 및 기타 부형제의 적당한 사용은 직접 압착 정제화의 특정 조제 분야의 유경험자 및 숙련자들에게 공지되어 있다.
본 발명의 캡슐 충전은 정제화에 대하여 개시된 전술한 블랜드 및 과립 중 임의의 것을 포함할 수 있으나, 단 이들 블랜드 및 과립에 대해 최종 정제화 단계를 실시하지 않는다.
더욱 구체적으로, 예를 들어 정제 성형 기계 중에서 조성물을 블랜딩하고 직접 압착하여 정제를 제형화할 수 있다.
예를 들어, 상기 정제 조성물로 젤라틴 캡슐의 1/2을 충전하고 젤라틴 캡슐의 나머지 1/2로 마개를 하여 캡슐을 제조할 수 있다.
단순한 비경구 주사용 용액은, 예를 들어 카베디롤 VI형, 멸균 프로필렌 글리콜 및 멸균수를 혼합하고, 멸균 조건 하에 멸균 병에 조성물을 밀봉하여 제조할 수 있다.
캡슐, 정제 및 로젠즈와 기타 단위 제형은, 바람직하게는 카베디롤 VI형을 약 1∼약 100 ㎎ 용량으로 포함한다.
하기 실시예는 본 발명을 예시할 목적으로 제시되는 것으로서, 본 발명의 범위 및 취지를 제한하는 것으로 해석해서는 안된다.
발명의 개요
일 측면에서, 본 발명은 약 6.5, 7.3, 16.0, 및 30.5 ±0.2°2θ에서 피크를 갖는 PXRD 패턴, 약 5.8, 10.7, 11.1, 11.5, 13.1, 13.7, 16.8, 17.7, 18.5, 및 23.0 ±0.2°2θ에서 피크를 갖는 PXRD 패턴, 약 74℃ 및 112℃에서 흡열 피크를 갖는 DSC 써모그램과, 약 613, 740, 994, 1125, 1228, 1257, 1441, 1508, 1737,2840, 3281, 3389, 및 3470 cm-1에서 피크를 갖는 FTIR 스펙트럼으로 구성된 군에서 선택된 데이타를 특징으로 하는 카베디롤의 결정질 고체 또는 이의 용매화물을 제공한다. 상기 고체 결정질 형태를 VI형이라고 한다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 VI형(예, 본 명세서에 개시된 PXRD 피크 및/또는 FTIR 피크 및/또는 DSC 피크)의 하나 이상의 특성을 갖는 카베디롤의 결정질 고체 또는 이의 용매화물을 제조하는 방법을 제공한다. 이 방법에 따르면, 카베디롤을 에틸 아세테이트와 접촉시켜 용액을 형성한다. 용액을 냉각하고 경우에 따라 카베디롤 II를 시드로서 첨가한다. 고속 교반 하에 용액을 교반하여 현탁액을 형성한 다음, 고속 교반 하에 냉각할 수 있다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 하나 이상의 VI형 특성을 갖는 결정질 카베디롤을 가열하여 결정질 카베디롤을 건조하는 단계, 카베디롤 II형을 무수 결정질 카베디롤과 혼합하는 단계, 및 무수 결정질 카베디롤을 II형으로 변환시키기에 충분한 유지 시간 동안 혼합물을 저장하는 단계를 포함하는, 카베디롤 II형의 결정질 고체를 제조하는 방법을 제공한다.
일반 설명
고체 상태 검출기가 구비된 SCINTAG 분말 X-선 회절계 모델 X'TRA, 가변성의 고니오미터를 사용하여 당업계에 공지된 방법으로 분말 X-선 회절 패턴을 얻었다. λ= 1.5418 Å의 구리 방사선을 사용하였다. 주사 매개변수에는, 측정 범위 2∼40 °2θ; 연속 주사; 속도 3 °/분을 포함시켰다.
Mettler Toledo DSC821e를 사용하여 당업계에 공지된 방법으로 열중력 곡선을 얻었다. 샘플 중량은 약 3∼5 ㎎이었다. 온도 범위는 10℃/분의 속도에서 약 30∼250℃ 이상이었다.
또한, Shimadzu DTG-50을 사용하여 당업계에 공지된 방법으로 열중력 곡선을 얻었다. 온도 범위는 10℃/분의 속도에서 약 30∼250℃ 이상이었다. 20 ㎖/분의 유속으로 질소 기체로 샘플을 퍼징하였다.
퍼킨 엘머의 Spectrum One FTIR 분광분석기를 사용하여 확산 반사와 같이 당업계에 공지된 방법으로 FTIR 스펙트럼을 얻었다. 주사 매개변수는 다음과 같았다: 범위 4000∼400 cm-1, 16 스캔, 분해능; 4.0 cm-1.
실시예 1
카베디롤 VI형
무수 카베디롤(7 kg)을 에틸 아세테이트(70 ℓ)에 첨가하고 교반 하에 약 70∼77℃로 가열하였다. 완전히 용해된 후에, 용액을 교반 하에 약 46∼50℃로 냉각하였다. 용액에 카베디롤 II형을 시드로서 첨가하고 고속 교반 하에(260 rpm 이상) 약 30분간 약 46∼50℃의 온도로 교반하였다. 고속 교반 하에 3 시간에 걸쳐 생성된 현탁액을 약 10℃의 온도로 냉각하였다. 현탁액을 30분 더 교반하고 여과하여 카베디롤 VI형을 얻었다.
실시예 2
카베디롤 II형
카베디롤 VI형을 포함하는 3개의 트레이(각 트레이당 1 kg 함유)를 진공 오븐에 넣고, 30 mmHg의 진공 하에 약 55℃로 가열한 다음 약 16 시간 동안 건조하였다. 건조 직후, 건조된 샘플 중 다형태 내용물은 VI형과 II형의 혼합물이었다. 실온에서 약 4주간 저장한 후에, I형, II형 및 VI형의 혼합물을 발견하였다.

Claims (27)

  1. 약 6.5, 7.3, 16.0, 및 30.5 ±0.2°2θ에서 피크를 갖는 PXRD 패턴, 약 74℃ 및 112℃에서 흡열 피크를 갖는 DSC 써모그램과, 약 613, 740, 994, 1125, 1228, 1257, 1441, 1508, 1737, 2840, 3281, 3389, 및 3470 cm-1에서 피크를 갖는 FTIR 스펙트럼으로 구성된 군에서 선택된 데이타를 특징으로 하는 카베디롤의 결정질 고체 또는 이의 용매화물.
  2. 제1항에 있어서, 약 6.5, 7.3, 16.0, 및 30.5 ±0.2°2θ에서의 PXRD 피크를 특징으로 하는 카베디롤의 결정질 고체 또는 이의 용매화물.
  3. 제2항에 있어서, 약 5.8, 10.7, 11.1, 11.5, 13.1, 13.7, 16.8, 17.7, 18.5, 및 23.0 ±0.2°2θ에서의 PXRD 피크를 추가의 특징으로 하는 카베디롤의 결정질 고체 또는 이의 용매화물.
  4. 제3항에 있어서, 실질적으로 도 1에 도시된 PXRD 패턴을 특징으로 하는 카베디롤의 결정질 고체 또는 이의 용매화물.
  5. 제1항에 있어서, 약 74℃ 및 112℃에서의 DSC 피크를 특징으로 하는 카베디롤의 결정질 고체 또는 이의 용매화물.
  6. 제5항에 있어서, 실질적으로 도 3에 도시된 바와 같은 DSC 써모그램을 특징으로 하는 카베디롤의 결정질 고체 또는 이의 용매화물.
  7. 제6항에 있어서, 약 613, 740, 994, 1125, 1228, 1257, 1441, 1508, 1737, 2840, 3281, 3389, 및 3470 cm-1에서의 FTIR 피크를 특징으로 하는 카베디롤의 결정질 고체 또는 이의 용매화물.
  8. 제7항에 있어서, 약 720, 1100, 1286, 1454, 1589, 2911, 및 2935 cm-1에서의 FTIR 피크를 추가의 특징으로 하는 카베디롤의 결정질 고체 또는 이의 용매화물.
  9. 제8항에 있어서, 실질적으로 도 2에 도시된 바와 같은 FTIR 스펙트럼을 특징으로 하는 카베디롤의 결정질 고체 또는 이의 용매화물.
  10. VI형의 결정질 카베디롤.
  11. 카베디롤과 에틸 아세테이트를 접촉시켜 용액을 형성하는 단계, 및
    용액을 냉각하여 침전물을 형성시키는 단계
    를 포함하는, 제1항의 카베디롤의 결정질 고체 또는 이의 용매화물의 제조 방법.
  12. 제11항에 있어서, 냉각 단계를 교반 하에 실시하는 것인 방법.
  13. 제11항에 있어서, 용액의 온도를 약 40∼약 55℃로 낮추는 것인 방법.
  14. 제11항에 있어서,
    용액에 카베디롤 II형을 시드로서 첨가하여 현탁액을 형성하는 단계,
    현탁액을 냉각하여 침전물을 형성시키는 단계를 더 포함하는 것인 방법.
  15. 제14항에 있어서, 현탁액의 온도를 약 10℃로 낮추는 것인 방법.
  16. 제15항에 있어서, 냉각 단계를 교반 하에 실시하는 것인 방법.
  17. 제11항의 방법으로 제조한 카베디롤의 결정질 고체 또는 이의 용매화물.
  18. 제1항의 카베디롤의 결정질 고체 또는 이의 용매화물의 유효량과 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 약학 조성물.
  19. 제18항의 약학 조성물을 포함하는 약학 제형.
  20. 제19항에 있어서, 제형이 경구 제형인 것인 약학 제형.
  21. 제20항에 있어서, 경구 제형이 캡슐 또는 정제인 것인 약학 제형.
  22. 제19항의 약학 제형을 환자에게 투여하여 고혈압을 앓고 있는 환자의 고혈압을 치료하는 방법.
  23. 제19항의 약학 제형을 환자에게 투여하여 울혈성 심부전을 앓고 있는 환자의 울혈성 심부전을 치료하는 방법.
  24. 제1항의 결정질 카베디롤이 건조될 때까지 이를 가열하는 단계,
    카베디롤 II형을 무수 결정질 카베디롤과 혼합하는 단계, 및
    무수 결정질 카베디롤이 II형으로 변환되기에 충분한 유지 시간 동안 혼합물을 저장하는 단계
    를 포함하는, 카베디롤 II형의 결정질 고체의 제조 방법.
  25. 제24항에 있어서, 결정질 카베디롤을 약 50∼약 60℃의 온도로 가열하는 것인 방법.
  26. 제25항에 있어서, 가열 단계를 감압 하에 실시하는 것인 방법.
  27. 제26항에 있어서, 압력이 약 30 mmHg인 것인 방법.
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