JP2004501191A - カルベジロール - Google Patents
カルベジロール Download PDFInfo
- Publication number
- JP2004501191A JP2004501191A JP2002504998A JP2002504998A JP2004501191A JP 2004501191 A JP2004501191 A JP 2004501191A JP 2002504998 A JP2002504998 A JP 2002504998A JP 2002504998 A JP2002504998 A JP 2002504998A JP 2004501191 A JP2004501191 A JP 2004501191A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- carvedilol
- solvent
- solution
- crystalline
- temperature
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/56—Ring systems containing three or more rings
- C07D209/80—[b, c]- or [b, d]-condensed
- C07D209/82—Carbazoles; Hydrogenated carbazoles
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/56—Ring systems containing three or more rings
- C07D209/80—[b, c]- or [b, d]-condensed
- C07D209/82—Carbazoles; Hydrogenated carbazoles
- C07D209/88—Carbazoles; Hydrogenated carbazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the ring system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
Abstract
本発明は、カルベジロールの改良された製造方法、並びにカルベジロールの新規結晶性ヒドレート及び溶媒和物及び形態、その製造方法、及びその医薬組成物に関する。
Description
【0001】
関連出願との相互参照
本願は、本明細書中に援用する、2000年6月28日に出願された米国プロビジョナル出願第60/214,356号、及び2000年11月7日に出願された同第60/246,358号の利益を請求する。
【0002】
本発明の分野
本発明は、カルベジロールの改良された製造方法、並びにカルベジロールの新規結晶性ヒドレート及び溶媒和物及び形態、その製造方法、及びその医薬組成物に関する。
【0003】
本発明の背景
カルベジロール(carvedilol)は、α1ブロッキング活性をもつ非選択的β−アドレナリン作動性ブロッキング剤である。(±)1−(9H−カルバゾール−4−イルオキシ)−3−〔〔2(2−メトキシフェノキシ)エチル〕アミノ〕−2−プロパノール(CAS登録番号第72956−09−03号)としても知られるカルベジロールは、以下の式(I):
【化3】
の構造をもつ。
【0004】
カルベジロールは、不斉中心をもち、そして個々の立体異性体又はラセミ型のいずれかとして存在しうる。ラセミ体カルベジロールは、うっ血性心不全(congestive heart failure)及び高血圧(hypertension)の治療のために処方される、COREG(商標)の活性成分である。カルベジロールの非選択的β−アドレナリン作動活性は、そのS(−)エナンチオマーに在り、そしてそのα1ブロッキング活性は、等しい強さでそのR(+)エナンチオマーとS(−)エナンチオマーの両者に在る。ラセミ体と立体異性体の両者が、本分野において周知の手順に従って得られる(EPB0127099)。
【0005】
カルベジロールの合成
本明細書中に援用する、米国特許第4,503,067号は、以下の反応:
【化4】
によるカルベジロールの製造方法を開示し、ここで、4−(オキシラン−2−イルメトキシ)−9H−カルバゾール(式(II))を、(2−(2−メトキシフェノキシ)エチルアミン(式(III))と反応させて、カルベジロール(I)を形成する。上記の方法は、低い収率のカルベジロールを生成する。なぜなら、少なくとも一部、カルベジロールに加えて、上記方法は、以下の構成(式(IV)):
【化5】
をもつビス不純物の生成を導くからである(EP918055参照)。
【0006】
式(IV)の形成を低く抑え、そしてカルベジロールの収率を高めるために、EP918055は、2−(2−メトキシフェノキシ)エチルアミン(III) のベンジル保護形態の使用を開示している。
【0007】
カルベジロール多形体
本明細書中に援用する国際出願公開第WO99/05105号は、製造方法に依存して、カルベジロールが2つの多形体として単離されうることを開示している。I型とII型と命名された2つの多形体は、モノトロピーであると報告され、そしてそれらの赤外、Raman及び粉末X線回折スペクトルにより区別されることができる。上記文献中には、カルベジロールの水和された溶媒和物の状態の存在についての証拠は存在しない。
【0008】
多形(Polymorphism)は、固体状態において2以上の結晶型を呈する、いくつかの分子及び分子錯体の特性である。単一分子は、別個の物理特性を有するさまざまな結晶型(“多形体(polymorphs)”、“ヒドレート(hydrates)”、又は“溶媒和物(solvates)”ともいわれる)を生じうる。多形体、及び多形体の医薬適用の一般レビューのためには、G.M.Wall, Pharm Manuf. 3, 33 (1986) ; J.K.Haleblian 、及びW.McCrone, J. Pharm. Sci., 58, 911 (1969) ; 及びJ.K.Haleblian, J. Pharm. Sci., 64, 1269 (1975)を参照のこと。これらの全てを本明細書中に援用する。
【0009】
異なる結晶型の存在及び物理特性は、さまざまな技術、例えば、X線回折スペクトロスコピー、示差熱熱量計、及び赤外スペクトロスコピーにより、決定されうる。異なる結晶型の物理特性の差異は、バルク固体における隣接分子(錯体)の配向及び分子間相互作用から生じる。したがって、多形体、ヒドレート、及び溶媒和物は、その多形体ファミリー内の他の形態に比較して、別個の有利な、及び/又は不利な物理特性を未だにもつ、同一分子式を共有する別個の固体である。多形体、ヒドレート、及び溶媒和物の存在、及び物理特性は予想し得ない。
【0010】
多形体、ヒドレート又は溶媒和物を形成することができる医薬化合物の最も重要な物理特性の中の1は、水性溶液中でのその溶解度、特に、患者の胃液中での溶解度である。他の重要な特性は、その形態を医薬投与形態に加工するに際しての容易性、例えば、粉末又は顆粒形態の流れる傾向、及びその形態の結晶が、錠剤に圧縮されるときに、互いに結着するかどうかを決める表面特性に関する。
【0011】
本発明の要約
本発明は、以下の式(II):
【化6】
により表される化合物、4−(オキシラン−2−イルメトキシ)−9H−カルバゾールを、以下の式(III):
【化7】
により表される化合物、2−(2−メトキシフェノキシ)エチルアミンと、反応させるステップを含み、ここで、上記式(III )の化合物は、上記式(II)の化合物を上廻ってモル過剰で存在する、カルベジロール(carvedilol)の製造方法を提供する。
【0012】
本発明は、結晶性カルベジロール・ヒドレートをさらに提供する。
本発明は、結晶性カルベジロールをさらに提供する。
本発明は、結晶性カルベジロール(メチル−エチル−ケトン)溶媒和物をさらに提供する。
【0013】
本発明は、III 型結晶性カルベジロールをさらに提供する。
本発明は、約8.4±0.2、17.4±0.2、及び22.0±0.2角度2シータにピークをもつ粉末X線回折パターンを特徴とする、III 型結晶性カルベジロールをさらに提供する。
【0014】
本発明は、約11.9±0.2、14.2±0.2、18.3±0.2、19.2±0.2、21.7±0.2、及び24.2±0.2角度2−シータにピークをもつ粉末X線回折パターンを特徴とする、IV型結晶性カルベジロールをさらに提供する。
【0015】
本発明は、約4.1±0.2、10.3±0.2、及び10.7±0.2角度2−シータにピークをもつ粉末X線回折パターンを特徴とする、V型結晶性カルベジロール(メチル−エチル−ケトン)溶媒和物をさらに提供する。
【0016】
本発明は、約6.5±0.2、10.2±0.2、10.4±0.2、15.8±0.2、16.4±0.2、及び22.2±0.2角度2−シータにピークをもつ粉末X線回折パターンを特徴とする、カルベジロールHClヒドレートをさらに提供する。
本発明は、I型結晶性カルベジロールの製造方法であって、以下のステップ:加熱により溶液中にカルベジロールを溶解し;結晶性カルベジロールが完全に溶解するまで上記溶液を加熱し;上記溶液の温度を低下させ;一定時間期間にわたり上記溶液を撹拌し;上記溶液の温度をさらに低下させ;一定時間期間にわたり上記溶液をさらに撹拌し;そしてI型結晶性カルベジロールを回収する、を含む前記方法をさらに提供する。
【0017】
本発明は、II型結晶性カルベジロールの製造方法であって、以下のステップ:溶媒中にカルベジロールを溶解することによりカルベジロールの溶液を形成し;前記溶液を冷却することによりII型カルベジロールを沈殿させ;そしてII型結晶性カルベジロールを単離する、を含む前記方法をさらに提供する。
【0018】
本発明は、II型結晶性カルベジロールの製造方法であって、以下のステップ:溶媒混合物中にカルベジロールを溶解することによりカルベジロールの溶液を形成し;前記溶液を約−20℃に冷却することにより、II型カルベジロールを沈殿させ;そしてII型結晶性カルベジロールを単離する、を含む前記方法をさらに提供する。
【0019】
本発明は、III 型結晶性カルベジロールの製造方法であって、以下のステップ:溶媒中にカルベジロールを溶解して、溶媒溶液を形成し;そして抗−溶媒として水を使用して上記溶媒溶液からIII 型結晶性カルベジロールを沈殿させる、を含む前記方法をさらに提供する。
【0020】
本発明は、III 型結晶性カルベジロールの製造方法であって、以下のステップ:カルベジロールを前記溶媒中に加熱により溶解し;上記溶液混合物を冷却し;そしてIII 型結晶性カルベジロールを回収する、を含む前記方法をさらに提供する。
【0021】
本発明は、IV型結晶性カルベジロールの製造方法であって、以下のステップ:溶媒中にカルベジロールを溶解して、溶媒溶液を形成し;抗−溶媒を上記溶媒溶液に添加し;そしてIV型結晶性カルベジロールを上記溶媒溶液から沈殿させる、を含む前記方法をさらに提供する。
【0022】
本発明は、V型結晶性カルベジロールの製造方法であって、以下のステップ:溶媒中にカルベジロールを溶解して、溶媒溶液を形成し;そして上記溶媒溶液からV型結晶性カルベジロールを沈殿させ、そして単離する、を含む前記方法をさらに提供する。
【0023】
本発明は、V型カルベジロールの製造方法であって、以下のステップ:溶媒中にカルベジロールを溶解して、溶媒溶液を形成し;そして上記溶媒溶液からV型結晶性カルベジロールを沈殿させ、そして単離する、を含み、ここで、上記沈殿ステップが抗−溶媒の添加により行われる、前記方法をさらに提供する。
【0024】
本発明の詳細な説明
本明細書中に使用するとき、用語“carvediol”は、カルベジロールのヒドレート及び溶媒和物を含む。用語“水分含量”とは、Pharmacopeia Forum, Vol. 24, No.1, p.5438 (Jan−Feb 1998), the Karl Fisher assay for determining water content or thermogravimetric analysis (TGA) 中に記載されたような、the Loss of Drying法(the“LOD”法)に基づく、水の含有量をいう。用語“水の当量”とは、水のモル当量を意味する。本明細書中の全てのパーセンテージは、別段の定めなき限り、重量パーセントである。当業者は、カルベジロールに関して使用するとき、用語“無水(anhydrous)”とは、実質的に水を含有しないカルベジロールを説明すると、理解するであろう。当業者は、用語“ヘミヒドレート”とは、カルベジロールに関して使用するとき、約2.2% w/wの水分含量をもつ結晶性物質を説明すると、理解するであろう。当業者は、用語“ヒドレート”とは、塩酸カルベジロールに関して、約2% w/w以上の水分含量をもつ結晶性物質を説明すると、理解するであろう。当業者は、用語“メチル−エチル−ケトンの溶媒和物”とは、その中に溶媒が1%を上廻る量でその結晶格子内に閉じ込められたカルベジロールをいうと、理解するであろう。また、当業者は、用語“メチル−エチル−ケトンの溶媒和物”とは約14重量%のメチル−エチル−ケトン含量を特徴とすることを、理解するであろう。
【0025】
カルベジロールのヒドレート及び溶媒和物形態は、新規であり、そしてそれらに特徴的な粉末X線回折パターン及びそれらの熱特性の点で互いに明確に区別される。
本明細書においては、周囲温度は約20〜約25℃である。
全ての粉末X線回折パターンは、Philips X線粉末回折計を使用して、本分野において知られた方法により、得られた。λ=1.5418Åのカッパー照射が使用された。
【0026】
熱分析の計測は、加熱されたサンプル中で生じうる物理的変化及び化学的変化を評価する目的をもって、行われる。熱反応は、自然においては、吸熱性(例えば、融解、沸騰、昇華、気化、脱溶媒和、固−固相転移、化学分解、等)、又は発熱性(例えば、結晶化、酸化的分解、等)であることができる。このような方法論は、多形体の特徴付けにおいて、製薬産業において広く利用されている。熱計測は、多形体の特徴付けにおいて有用であることが証明されている。最も一般に適用される技術は、熱重量計(TGA)、示差熱分析(DTA)、及び示差走査熱量計(DSC)である。
【0027】
本明細書中に提示するDTAとTGA曲線は、DTG ShimadzuモデルDTG−50(併合TGAとDTA)を用いて、本分野において知られた方法により得られた。サンプルの重量は、約9〜約13mgであった。サンプルを、約300℃以上まで10℃/分の速度で、走査した。サンプルに、20ml/分の流量で窒素ガスをパージした。標準アルミナるつぼで、1つの孔をもつ蓋を覆った。
【0028】
熱重量計分析(TGA)は、適用された温度の関数としての、材料の熱により誘導された重量損失の尺度である。TGAは、質量を得るか又は失うかに関する転移に制限され、そしてそれは、最も一般には、脱溶媒和プロセス及び化合物分解を調べるために、使用される。
【0029】
本分野において周知のKarl Fisher分析も、サンプル中の水の量を測定するために使用される。本明細書中に使用するとき、溶媒は、カルベジロールを溶解することができるいずれかの液体物質である。本明細書中に使用するとき、用語“抗−溶媒”は、その中に、化学物がほとんど溶解しないところの液体を意味する。溶媒への抗−溶媒の添加は、化学物の溶解度を低下させる。本明細書中に使用するとき、溶媒の混合物は、2以上の溶媒を含む組成物をいう。
本明細書中に使用するとき、用語“ニート(無溶媒)条件”とは、その反応の溶媒が、その反応体の中の1であるような反応の条件をいう。
【0030】
カルベジロールの合成
1の態様によれば、本発明は、カルベジロールの製造方法であって、以下の式(II):
【化8】
により表される化合物、4−(オキシラン−2−イルメトキシ)−9H−カルバゾールを、以下の式(III ):
【化9】
により表される化合物、2(2−メトキシフェノキシ)エチルアミンと、反応させるステップを含む前記方法である。
【0031】
上記新規手順は、従来技術において報告されているよりも高い、カルベジロールの収率をもたらす。さらに、上記新規手順の生成物は、ビス不純物をほとんど含有せず、そして上記反応はより速い。
【0032】
好ましくは、式(III )の化合物は、式(II)の化合物を上廻ってモル過剰で存在する。式(III )の化合物と式(II)の化合物は、好ましくは、約1.5:1〜約100:1のモル比で存在する。より好ましくは、式(III )の化合物と式(II)の化合物は、約2.8:1〜約10:1のモル比で存在する。最も好ましくは、式(III )の化合物と式(II)の化合物は、約2.8:1〜約6:1のモル比で存在する。
【0033】
本発明の1の態様においては、上記反応ステップは溶媒中で行われる。上記溶媒は、好ましくは、トルエン、キシレン、及びヘプタンから成る群から選ばれる。他の態様においては、上記反応ステップは、多数の溶媒を含む溶媒混合物中で行われる。好ましくは、上記溶媒混合物中の溶媒は、トルエン、キシレン、及びヘプタンから成る群から選ばれる。
【0034】
上記反応ステップは、好ましくは、約25〜約150℃の温度で行われる。より好ましくは、上記反応ステップは、約60〜約120℃の温度で行われる。
【0035】
他の態様においては、反応ステップはコート条件で行われる。上記ニート条件は、式(III )の化合物の固体形態を溶融して液体を形成し、そしてこの液体中に式(II)の化合物を溶解して反応混合物を形成することにより得られうる。
ニート条件下で行われる反応は、式(II)の化合物を溶解した後に上記反応混合物の温度を低下させるステップをさらに含みうる。温度は好ましくは約70℃に低下される。
【0036】
ニート条件下で行われる反応は、上記反応混合物に、有機溶媒:水混合物を添加するステップをさらに含みうる。この有機溶媒は、好ましくは、酢酸エチル、メチル・イソブチル・ケトン、メチル・エチル・ケトン、及び酢酸ブチルから成る群から選ばれる。
ニート条件下で行われる反応は、有機溶媒:水混合物を上記反応混合物に添加した後に、そのpHを調整するステップをさらに含みうる。このpHは好ましくはpH約5未満に調整される。より好ましくは、このpHはpH約3〜pH約5に調整される。
【0037】
場合により、上記方法は、そのpHを調整した後に塩酸カルベジロールを単離し、そしてカルベジロールを精製するステップをさらに、含む。
塩酸カルベジロールは場合によりヒドレートとして単離される。ヒドレートとして単離されたカルベジロールHClは、典型的には、約6.5±0.2、10.2±0.2、10.4±0.2、14.2±0.2、14.7±0.2、16.4±0.2、17.7±0.2、20.2±0.2、21.9±0.2、25.2±0.2角度2−シータに見られるXRDピークをもつ。
【0038】
ニート条件下で行われる反応は、pHを調整した後に反応混合物からカルベジロールを単離し、そしてカルベジロールを精製するステップをさらに含みうる。場合により、カルベジロールは本分野において周知の方法により精製されうる(EPB0127099参照)。
【0039】
I型及び II 型結晶性カルベジロールの新規製造方法
本発明の1の局面は、I型結晶性カルベジロールの製造方法であって、上記結晶性カルベジロールが完全に溶解するまで溶媒中にカルベジロールを溶解し、上記溶液の温度を低下させ、そして一定時間期間にわたり上記溶液を撹拌し、上記溶液の温度をさらに低下させ、そして一定時間期間にわたり上記溶液を撹拌し、そしてI型結晶性カルベジロールを回収することによる前記方法を提供する。
【0040】
上記溶解ステップは、場合により、上記溶媒を加熱することにより行われる。
溶解ステップは、場合により、約6時間にわたり約50℃〜約60℃の温度に結晶性カルベジロールを加熱することにより行われる。
溶解ステップは、場合により、酢酸エチル中に上記結晶性カルベジロールを懸濁させることにより行われる。
溶解ステップは、場合により、上記溶液を約77℃に加熱することにより行われる。
上記溶液の温度を低下させるステップは、場合により、15分間の時間期間で約50℃に上記溶液を冷却することにより行われる。
溶液を撹拌するステップは、場合により、約48時間にわたり約50℃において行われる。
【0041】
上記溶液の温度をさらに低下させるステップは、場合により、撹拌しながら約0.75時間で上記溶液を約10℃に冷却することにより行われる。
上記溶液をさらに撹拌するステップは、場合により、5時間を超える間、上記懸濁液を撹拌することにより行われる。さらなる撹拌のステップは、場合により、約24時間、上記懸濁液を撹拌することにより行われうる。
【0042】
上記乾燥ステップは、約6時間にわたり約50〜約60℃の温度に結晶性カルベジロールを加熱することにより行われうる。
上記懸濁ステップは、酢酸エチル中に上記結晶性カルベジロールを懸濁させることにより行われうる。
【0043】
上記加熱ステップは、上記溶液を約77℃に加熱することにより行われうる。
本発明の他の局面は、II型結晶性カルベジロールの製造方法であって、溶液中にカルベジロールを溶解することによりカルベジロールの溶液を形成し、上記溶液を冷却することによりII型カルベジロールを沈殿させ、そしてII型結晶性カルベジロールを単離するステップを含む前記方法を提供する。
【0044】
場合により、カルベジロールを溶解するステップは、約40℃〜上記溶媒のほぼ沸点の温度において行われる。
場合により、上記溶媒を冷却するステップは、約−20℃〜約周囲温度にその温度を低下させることにより行われる。
【0045】
場合により、上記溶媒は、メタノール、無水エタノール、1−プロパノール、イソプロパノール、n−ブタノール、エチレン・グリコール、酢酸ブチル、イソブチル・メチル・ケトン、ジクロロメタン、ジクロロエタン、アセトニトリル、アセトン、イソアミルアルコール、キシレン、及びトルエンから成る群から選ばれる。
場合により、沈殿したII型カルベジロールは、濾過により単離される。
本発明の他の局面は、II型結晶性カルベジロールの製造方法であって、溶媒混合物中にカルベジロールを溶解することによりカルベジロールの溶液を形成し、約−20℃に上記溶液を冷却することによりII型カルベジロールを沈殿させ、そしてII型結晶性カルベジロールを単離するステップを含む前記方法を提供する。
【0046】
場合により、上記カルベジロールは、約40℃〜上記溶媒のほぼ沸点の温度において溶液中に溶解される。
場合により、II型カルベジロールは、濾過により単離される。
場合により、上記反応物を冷却するステップは、上記溶液を約−20℃〜周囲温度の温度に冷却することにより行われる。
場合により、上記溶媒混合物は、アセトン:シクロヘキサン、クロロホルム:シクロヘキサン、ジクロロエタン:シクロヘキサン、ジクロロメタン:シクロヘキサン、ピリジン:シクロヘキサン、テトラヒドロフラン:シクロヘキサン、ジオキサン:シクロヘキサン、アセトン:ヘキサン、クロロホルム:ヘキサン、ジクロロエタン:ヘキサン、ジクロロメタン:ヘキサン、テトラヒドロフラン:ヘキサン、及びエタノール:ヘキサンから成る群から選ばれる。
【0047】
新規カルベジロール多形体
他の局面においては、本発明は、III 、IV、V型と命名された、カルベジロールの新規結晶型、及びその製造方法を提供する。その上、本発明は、約2重量%の水分含量をもつカルベジロールの新規ヒドレート形態、及びそれらの製造方法を提供する。他の態様においては、本発明は、約14重量%までの溶媒含量をもつ、カルベジロールの新規溶媒和形態であって、その溶媒がメチル・エチル・ケトンであるもの、及びそれらの製造方法を提供する。カルベジロールの上記ヒドレート/溶媒和形態は、カルベジロール医薬物質の合成のための中間体として有用である。
【0048】
カルベジロールの新規形態を結晶化する方法
本明細書中に提供する新規ヒドレート/溶媒和形態は、場合により、溶媒又は溶媒混合物から結晶性固体としてカルベジロールを沈殿させることにより形成される。当業者は、本明細書中に開示するヒドレート/溶媒和形態を形成するために他の方法をも使用しうることを理解するであろう。あるいは、上記多形体は、本明細書中に開示された手順の日常的な修正により形成されうる。
【0049】
III 型結晶性カルベジロールの形成
本発明の1の態様は、III 型結晶性カルベジロールの製造方法であって、カルベジロールを含有する溶媒溶液を形成し;そして抗−溶媒として水を使用して上記溶媒溶液からIII 型結晶性カルベジロールを沈殿させるステップを含む前記方法を提供する。本発明は、上記溶解ステップの間に上記溶媒溶液中に水が存在するような溶解ステップを提供する。本発明は、カルベジロールが溶媒中に完全に溶解された後に、水が上記溶液に添加されるような沈殿ステップをも提供する。
【0050】
場合により、カルベジロールを含有する溶媒溶液を形成するために、カルベジロールを、高温で溶媒中に溶解することができる。好ましい高温は約40〜約90℃である。最も好ましくは、高温は約55℃である。あるいは、カルベジロールは周囲温度で溶媒中に溶解されうる。
【0051】
本発明の他の態様は、溶媒中にカルベジロールを溶解することにより、カルベジロールを含有する溶媒溶液を形成し、そして抗−溶媒の添加によりIII 型結晶性カルベジロールの沈殿を生じさせる方法を提供する。溶媒は、場合により、ピリジン、ジオキサン、イソプロパノール、及びクロロホルムを含む群から選ばれる。抗−溶媒は、場合により、水、及びヘキサンを含む群から選ばれる。
【0052】
本発明の他の態様は、有機溶媒と水にカルベジロールを溶解することにより、カルベジロールを含有する溶媒溶液を形成し、そしてIII 型結晶性カルベジロールを沈殿させる方法を提供する。この態様においては、有機溶媒は、場合により、アルコールである。このアルコールは、好ましくは、メタノール、及びエタノールから成る群から選ばれる。あるいは、有機溶媒は、ピリジン、ジオキサン、酢酸エチル、及びテトラヒドロフランから成る溶媒群から選ばれうる。
【0053】
本発明の他の態様は、III 型結晶性カルベジロールの製造方法であって、高温で結晶性カルベジロールを乾燥させ、結晶性カルベジロールを溶液混合物中に懸濁させ、上記結晶性カルベジロールが完全に溶解するまで上記溶液混合物を加熱し、上記溶液混合物を冷却し、そしてIII 型結晶性カルベジロールを回収するステップを含む前記方法を提供する。
【0054】
場合により、上記乾燥ステップは、約6時間にわたり約50℃〜約60℃の温度で結晶性カルベジロールを加熱することにより行われうる。
場合により、上記懸濁ステップは、酢酸エチル:水の溶液混合物(150:40)中に上記結晶性カルベジロールを懸濁させることにより行われうる。
場合により、上記加熱ステップは、上記結晶性カルベジロールが完全に溶解するまで、撹拌しながら約60〜約70℃に上記溶液混合物を加熱することにより行われうる。
【0055】
場合により、上記冷却ステップは、撹拌しながら約3時間の期間にわたり約10℃に上記溶液混合物を冷却することにより行われうる。
【0056】
IV 型結晶性カルベジロールの形成
本発明は、IV型結晶性カルベジロールの製造方法であって、カルベジロールを含存する溶媒溶液を形成し、そして“抗−溶媒”の添加によりIV型結晶性カルベジロールの沈殿を生じさせることによる、前記方法をも提供する。この態様においては、溶媒は、場合により、メチル・エチル・ケトン、及びメチル・イソブチル・ケトンを含む群から選ばれる。抗−溶媒は、場合により、シクロヘキサン、及びヘプタンを含む群から選ばれる。
【0057】
場合により、IV型結晶性カルベジロールを形成するために、カルベジロールを、周囲温度未満〜高温において溶媒中に溶解させることができる。好ましい温度は、約10〜約50℃である。より好ましくは、温度は周囲温度である。
【0058】
V型結晶性カルベジロールの形成
本発明は、V型結晶性カルベジロールの製造方法であって、カルベジロールを含有する溶媒溶液を形成し、そして冷却又は抗−溶媒の添加により結晶性カルベジロール溶媒和物の沈殿を生じさせることによる、前記方法をも提供する。この態様においては、上記溶媒は、場合により、メチル・エチル・ケトンを含む群から選ばれる。抗−溶媒は、場合により、シクロヘキサン、及びヘキサンを含む群から選ばれる。
【0059】
場合により、V型結晶性カルベジロールを形成するために、上記カルベジロールは、高温で溶媒溶液に溶解されうる。好ましい高温は、約10〜約80℃である。より好ましくは、高温は約55℃である。あるいは、カルベジロールは、周囲温度で溶媒溶液に溶解されうる。
【0060】
カルベジロールの新規ヒドレート及び溶媒和結晶型
本発明は、III 、IV、及びV型と命名するカルベジロールの新規結晶型、並びにカルベジロールHClを提供する。これらの形態は、特徴的な粉末X線回折パターン及び熱特性により、カルベジロールの従来技術の形態から、そして互いに区別されうる。
【0061】
異なる結晶型は、それらの対応の溶媒和状態により特徴付けられることもできる。医薬品の中で最も一般的である溶媒和物は、1:1の化学量論をもつものである。たまに混合された溶媒和種が見られる。水又は溶媒が、化学量論比で化学物の結晶格子内に取り込まれるとき、形成される分子付加物(単数又は複数)は、ヒドレート又は溶媒和物といわれる。
【0062】
III 型結晶性カルベジロール
III 型カルベジロール(“III 型”)は、約8.4±0.2、9.3±0.2、11.6±0.2、13.2±0.2、13.5±0.2、14.2±0.2、15.3±0.2、15.8±0.2、17.4±0.2、18.4±0.2、19.4±0.2、20.6±0.2、21.4±0.2、22.0±0.2、26.5±0.2、及び27.6±0.2角度2−シータにピークをもつX線回折パターンを特徴とする。III 型の最も特徴的なピークは、約8.4±0.2、17.4±0.2、及び22.0±0.2角度2−シータにある。上記回折パターンを図1に再現する。
【0063】
IV型のDTG熱特性を図2に示す。III 型の示差走査熱計測(DSC)熱特性は、そのサンプル及び粒子サイズに依存して、100℃付近(96〜110℃)に1の溶融ピークを示す。この溶融ピークは、熱重量分析(TGA)により計測されるときの、約2%の乾燥の間の損失に一致する。Karl Fisher分析により測定されるときのサンプル中の水分の量は、TGAから得られる値とよく一致するので、乾燥の間の損失は、水の脱水和に因ることが確認された。
【0064】
IV 型結晶性カルベジロール
IV型カルベジロール(“IV型”)は、約11.9±0.2、14.2±0.2、15.7±0.2、16.5±0.2、17.7±0.2、18.3±0.2、19.2±0.2、19.6±0.2、21.7±0.2、22.2±0.2、23.9±0.2、24.2±0.2、24.9±0.2、27.4±0.2、及び28.2±0.2角度2−シータにおけるピークをもつX線回折パターンを特徴とする。IV型の最も特徴的なピークは、約11.9±0.2、14.2±0.2、18.3±0.2、19.2±0.2、21.7±0.2、及び24.2±0.2角度2−シータにある。この回折パターンを図3に再現する。
IV型のDTG熱特性を図4に示す。IV型のDSC熱特性は、約140℃に1の溶融ピークを示す。
【0065】
V型結晶性カルベジロール
V型カルベジロール(“V型”)は、約4.1±0.2、10.3±0.2、10.7±0.2、11.5±0.2、12.6±0.2、14.0±0.2、14.8±0.2、15.4±0.2、16.4±0.2、16.8±0.2、18.8±0.2、20.8±0.2、21.1±0.2、21.6±0.2、及び25.4±0.2角度2−シータにピークをもつX線回折パターンを特徴とする。IV型の最も特徴的なピークは、約4.1±0.2、10.3±0.2、10.7±0.2、及び11.5±0.2角度2−シータにある。この回折パターンを図5に再現する。
【0066】
V型のDTG熱特性を図6に示す。V型のDSC熱特性は、約67℃において溶媒脱着吸熱を示し、その後、再結晶化事件が起こり、そして115℃に溶融ピークを示す。この脱着吸熱は、TGAにより測定されるときの約14%の乾燥の間の損失に一致する。この挙動は、カルベジロール1分子当り1分子のMEKの損失に一致する(モノ−MEKの計算された化学量論値は15%である)。
【0067】
カルベジロールHClヒドレート
結晶性カルベジロールHClは、約6.5±0.2、10.2±0.2、10.4±0.2、14.2±0.2、14.7±0.2、15.8±0.2、16.4±0.2、17.7±0.2、20.0±0.2、21.5±0.2、21.9±0.2、22.2±0.2、22.9±0.2、25.2±0.2、25.3±0.2、27.2±0.2、27.4±0.2、28.2±0.2、28.6±0.2、29.6±0.2角度2−シータにピークをもつX線回折パターンを特徴とする。結晶性カルベジロールHClの最も特徴的なピークは、約6.5±0.2、10.2±0.2、10.4±0.2、15.8±0.2、16.4±0.2、及び22.2±0.2角度2−シータにある。この回折パターンを図7に再現する。
【0068】
カルベジロールHClのDTG熱特性は2つの吸熱ピークを示す。118℃におけるピークは、脱水和ピークである。135℃における2番目の吸熱ピークは、上記サンプルの溶融に因る。このサンプルのLODは3.5%である。Karl−Fisher分析により計測されるときこのサンプルの水分含量は3.7%である。したがって、Karl−Fisher分析は、LOD値に一致し、そしてこのサンプルにおけるヒドレートの存在を確認した。カルベジロールHClモノヒドレートの予測値は3.9%である。
【0069】
カルベジロール含有医薬組成物
他の局面によれば、本発明は、本明細書中に開示するカルベジロールの1以上の新規結晶型、及び少なくとも1の医薬として許容される賦形剤を含む医薬組成物に関する。このような医薬組成物は、投与形態において哺乳動物患者に投与されうる。
【0070】
上記投与形態は、カルベジロールの1以上の新規形態を含むことができ、あるいは、組成物の一部としてカルベジロールの1以上の新規形態を含むことができる。純粋な形態で又は組成物において投与されるかどうかに拘らず、カルベジロール形態は、粉末、顆粒、凝集体の形態で、又はいずれかの他の固体形態で存在しうる。本発明の組成物は、錠剤のための組成物を含む。錠剤用組成物は、使用される錠剤化方法、所望の放出速度、その他の要因に依存して、いくつかの又は多くの成分を有しうる。例えば、本発明の組成物は、希釈剤、例えば、セルロール誘導材料、例えば、粉末セルロース、微晶性セルロール、微細セルロース、メチル・セルロース、エチル・セルロース、ヒドロキシエチル・セルロース、ヒドロキシプロピル・セルロース、ヒドロキシプロピルメチル・セルロース、カルボキシメチル・セルロース塩、その他の置換及び非置換セルロース;デンプン;前ゼラチン化デンプン;無機希釈剤、例えば、炭酸カルシウム、及び2リン酸カルシウム、並びに当業者に知られたその他の希釈剤を含有しうる。さらに他の希釈剤はワックス、糖(例えば、ラクトース)、及び糖アルコール、例えば、マンニトール及びソルビトール、アクリレート・ポリマー及びコポリマー、並びにペクチン、デキストリン、及びゼラチンを含む。
【0071】
本発明により企図される他の賦形剤は、バインダー、例えば、アカシア・ガム、前ゼラチン化デンプン、アルギン酸ナトリウム、グルコース、並びに湿式及び乾式顆粒化、及び直接圧縮錠剤化プロセスにおいて使用される他のバインダー;崩壊剤、例えば、ナトリウム・デンプン・グリコレート、クロスポビドン、低置換ヒドロキシプロピル・セルロースその他;潤滑剤、例えば、ステアリン酸マグネシウム及びカルシウム、及びナトリウム・ステアリル・フマレート;香味料;甘味料;保存料;医薬として許容される染料、及び滑剤、例えば2酸化珪素を含む。
【0072】
投与形態は、経口、バッカル、非経口、眼滴、直腸、及び経皮経路により、患者に投与するために適したものであることができる。経口投与形態は、錠剤、ピル、カプセル、トローチ、小袋、懸濁液、粉末、薬用ドロップ、キリキシル剤、その他を含む。本明細書中に開示するカルベジロールの新規形態は、坐剤、眼科用軟膏及び懸濁液、並びに非経口懸濁液であって他の経路により投与されるものとしても投与されうる。
【0073】
カプセル投与量は、ゼラチンでコートされうるカプセル内に上記固体組成物を含むであろう。錠剤及び粉末は、腸溶コーティングによりコートされることもできる。腸溶コートされた粉末形態は、フタル酸酢酸セルロース、ヒドロキシプロピルメチル・セルロース・フタレート、ポリビニル・アルコール・フタレート、カルボキシメチルセルロース、スチレンとマレイン酸のコポポリ−、メタクリル酸とメタクリル酸メチルのコポリマー、その他の同類の材料を含むコーティングをもつことができ、そして所望により、それらは、好適な可塑剤、及び/又は希釈剤とともに使用されうる。被覆された錠剤は、その錠剤の表面上にコーティングをもつことができ又は腸溶コーティングをもつ粉末又は顆粒を含む錠剤であることができる。
【0074】
最近市場に投入されたカルベジロールの形態は、3.125mg、6.25mg、12.5mg、及び25mg錠剤として入手可能であり、これらは、以下の不活性成分:コロイド状2酸化ケイ素、クロスポビドン、ヒドロキシプロピル・メチルセルロース、ラクトース、ステアリン酸マグネシウム、ポリエチレン・グリコール、ポリソルベート80、ポビドン、スクロース、及び2酸化チタンを含む。
【0075】
本発明の上記の及び他の態様の作用及び利点は、以下の実施例からより詳しく理解されるであろう。以下の実施例は、本発明の利点を説明することを意図されており、本発明の全範囲を例示するものではない。
【0076】
実施例
実施例1:
ニート(無溶媒)条件におけるカルベジロールの調製
2−(2−メトキシフェノキシ)エチルアミン(III )(4.89g)を、約100℃に加熱し、その後、4−(オキシラン−2−イルメトキシ)−9H−カルバゾール(II)(3.31g)を分割して添加した。約20分後、上記反応混合物を約70℃に冷却し、その後、水(25ml)と酢酸エチル(15ml)を添加した。上記2相混合物のpHを、次に、2N塩酸により5に調整した。形成した固体、塩酸カルベジロール・ヒドレートを、濾過し、水(20ml)で、その後、酢酸エチル(15ml)で洗浄する。
【0077】
得られた材料を、そのpHが7.5に達するまで、5%炭酸ナトリウムを含有する酢酸エチル(50ml)と水(20ml)中に再スラリー化する。有機相を分離し、そして硫酸ナトリウム上で乾燥させる。乾燥した溶液を、濁った溶液まで濃縮し、そして約4℃に一度で冷却した。沈殿したカルベジロールを、濾過により単離し、そしてイソプロパノールから結晶化した。
【0078】
実施例2:
ニート条件によるカルベジロールの調製
2−(2−メトキシフェノキシ)エチルアミン(III )(4.89g)を約100℃に加熱し、その後、4−(オキシラン−2−イルメトキシ)−9H−カルバゾール(II)(3.31g)を分割して添加した。約20分後、上記反応混合物を約70℃に冷却し、その後、水(25ml)と酢酸エチル(15ml)を添加した。この2相混合物のpHを、次に、2N塩酸により5に調整した。形成された固体、塩酸カルベジロール・ヒドレートを濾過し、水(20ml)で、その後、酢酸エチル(15ml)で洗浄した。
【0079】
得られた材料を、そのpHが7.5に達するまで、5%炭酸ナトリウムを含有する酢酸エチル(50ml)と水(20ml)中に再スラリー化する。有機相を分離し、そして硫酸ナトリウム上で乾燥させた。乾燥した溶液を、濁った溶液まで濃縮し、そして約4℃に冷却した。沈殿したカルベジロールを濾過により単離し、そしてメタノールから結晶化した。
【0080】
実施例3:
カルベジロールのI型の製造方法
結晶性カルベジロールを、実施例3における手順に従って調製する。次に、結晶性材料を6時間50〜60℃において乾燥させる。酢酸エチル溶液を、固体が完全に溶解するまで撹拌しながら77℃に加熱する。次に、酢酸エチル溶液を撹拌しながら15分間の時間期間にわたり約50℃に冷却した。この冷却された溶液を48時間撹拌した。次にこの溶液を撹拌しながら0.75時間10℃に冷却した。この懸濁液をさらに24時間撹拌した後、生成物を濾過した。純粋なI型結晶性カルベジロール(170g)を得た。
【0081】
実施例4:
II 型結晶性カルベジロールの調製
II型結晶性カルベジロールは、表Iに列記する溶媒からカルベジロールを結晶化することにより形成される。カルベジロールは、通常、その溶媒の沸点温度近くまで、透明溶液に達するように加熱された、カルベジロールの溶液を形成することにより結晶化される。次に、この溶液を周囲温度に冷却し、そして沈殿物を濾過して、II型カルベジロールを得る。
【0082】
【表1】
【0083】
実施例5:
−20℃における濾過による II 型結晶性カルベジロールの調製
II型結晶性カルベジロールを、表II中に列記する溶媒からカルベジロールを結晶化することにより形成する。カルベジロールは、溶媒のほぼ沸点温度まで加熱されたカルベジロールの溶液を形成することにより結晶化される。次にこの溶液を−20℃に冷却し、沈殿物を濾過し、そして乾燥させてII型カルベジロールを得る。
【0084】
【表2】
【0085】
実施例6:
溶媒混合物中の II 型結晶性カルベジロールの調製
II型結晶性カルベジロールは、表III に列記する溶媒混合物からカルベジロールを結晶化することにより形成される。カルベジロールは、通常、その溶媒混合物の沸点温度近くまで、透明溶液を形成するように加熱されたカルベジロールの溶液を形成するように結晶化される。次に、この溶液を周囲温度に冷却し、そして濾過する。この結晶を濾過により回収し、そして乾燥させて、II型カルベジロールを得る。
【0086】
【表3】
【0087】
実施例7:
III 型結晶性カルベジロールの調製
カルベジロール(4g)を、45mlの、96%エタノールと4%水の混合物中に、55℃水浴内で撹拌しながらその混合物を加熱することにより溶解する。溶液を冷却し、そして約14時間撹拌せずに室温にて静置し、結晶をブフナー漏斗を通して濾過し、約10mlの冷(4℃)96%エタノールで2回濯ぎ、そして一定重量になるまで、(エアー・ポンプに接続された)室温におけるデシケータ内で乾燥して、III 型カルベジロールを得た。
【0088】
実施例8:
III 型結晶性カルベジロールの調製
カルベジロール(4g)を、195mLの、水/メタノール混合物(それぞれ、比1:3)中に、55℃水浴内に撹拌しながら、上記混合物を加熱することにより、溶解した。この溶液を、周囲温度に冷却し、そして約15時間、撹拌せずに、周囲温度において静置し、結晶を、ブフナー漏斗を通して濾過し、そして一定重量になるまで、(エアー・ポンプに接続された)室温におけるデシケーター内で、乾燥させて、III 型カルベジロールを得た。
【0089】
実施例9:
III 型結晶性カルベジロールの調製
カルベジロール(4g)を、39mLのピリジン中に室温において撹拌することにより溶解した。次に、70mLの水を、結晶化が始まるまで滴下した。この溶液を、約80時間、撹拌せずに、室温において静置し、次に結晶を、ブフナー漏斗を通して濾過し、そして一定重量になるまで、(エアー・ポンプに接続された)室温におけるデシケーター内で、乾燥させて、III 型カルベジロールを得た。
【0090】
実施例10:
III 型結晶性カルベジロールの調製
カルベジロール(4g)を、76mLのジオキサン中に室温において溶解し、そして110mLの水を、その撹拌溶液に約10mLの部分として分割して添加した。得られた溶液を、約15時間、撹拌せずに、周囲温度において静置し、次に結晶を、ブフナー漏斗を通して濾過し、そして一定重量になるまで、(エアー・ポンプに接続された)室温におけるデシケーター内で、乾燥させて、II型カルベジロールと混合されたIII 型カルベジロールを得た。
【0091】
実施例11:
III 型結晶性カルベジロールの調製
カルベジロール(4g)を、267mLの、それぞれ比1:1.4のジオキサン/水中に、55℃水浴内に撹拌しながら、上記混合物を加熱することにより、溶解した。得られた溶液を、約15時間、撹拌せずに、室温において静置し、次に結晶を、ブフナー漏斗を通して濾過し、そして一定重量になるまで、(エアー・ポンプに接続された)室温におけるデシケーター内で、乾燥させて、II型カルベジロールと混合されたIII 型カルベジロールを得た。
【0092】
実施例12:
III 型結晶性カルベジロールの調製
カルベジロール(4g)を、180mLの、比1:1におけるヘキサン/IPA中に、55℃水浴内に撹拌しながら、上記混合物を加熱することにより、溶解した。この溶液を、約15時間、撹拌せずに、室温において静置し、次に得られた結晶を、ブフナー漏斗を通して濾過し、そして一定重量になるまで、(エアー・ポンプに接続された)室温におけるデシケーター内で、乾燥させて、III 型カルベジロールを得た。
【0093】
実施例13:
カルベジロールの III 型の調製
カルベジロール(40g)を、150mlのエタノールと40mlの水に溶解した。この溶液を、固体材料が完全に溶解するまで60〜70℃に撹拌しながら、加熱した。この溶液を次に、3時間の期間にわたり10℃に撹拌しながら冷却する。さらに2.75時間、上記懸濁液を撹拌した後、生成物を濾過する。純粋なIII 型カルベジロール(35g)を得た。
【0094】
実施例14:
IV 型結晶性カルベジロールの調製
カルベジロール(1g)を、35mlのメチル・エチル・ケトン中に、室温で撹拌することにより溶解し、そして202mLのシクロヘキサンを滴下した。この溶液を、約15時間、撹拌せずに、室温において静置し、次に得られた結晶を、ブフナー漏斗を通して濾過し、そして一定重量になるまで、(エアー・ポンプに接続された)室温におけるデシケーター内で、乾燥させて、IV型カルベジロールを得た。
【0095】
実施例15:
V型結晶性カルベジロールの調製
カルベジロール(1g)を、70mlのメチル・エチル・ケトン中に室温において撹拌することにより溶解し、そして138mLのヘキサンを滴下した。この溶液を、約15時間、撹拌せずに、室温において静置し、次に得られた結晶を、ブフナー漏斗を通して濾過し、そして一定重量になるまで、(エアー・ポンプに接続された)室温におけるデシケーター内で、乾燥させて、V型カルベジロールを得た。
【0096】
実施例16:
V型結晶性カルベジロールの調製
カルベジロール(2g)を、45mLの、メチル・エチル・ケトン中に、55℃水浴内に撹拌しながら、上記混合物を加熱することにより、溶解し、次にこの溶液を冷却し、そして約14時間、撹拌せずに、室温において静置し、結晶を、ブフナー漏斗を通して濾過し、そして一定重量になるまで、(エアー・ポンプに接続された)室温におけるデシケーター内で、乾燥させて、V型カルベジロールを得た。
【図面の簡単な説明】
【図1】III 型カルベジロールのX線回折パターンを示す。
【図2】III 型カルベジロールのDTG熱特性を示す。
【図3】IV型カルベジロールのX線回折パターンを示す。
【図4】IV型カルベジロールのDTG熱特性を示す。
【図5】V型カルベジロールのX線回折パターンを示す。
【図6】V型カルベジロールのDTG熱特性を示す。
【図7】カルベジロールHClのX線回折パターンを示す。
関連出願との相互参照
本願は、本明細書中に援用する、2000年6月28日に出願された米国プロビジョナル出願第60/214,356号、及び2000年11月7日に出願された同第60/246,358号の利益を請求する。
【0002】
本発明の分野
本発明は、カルベジロールの改良された製造方法、並びにカルベジロールの新規結晶性ヒドレート及び溶媒和物及び形態、その製造方法、及びその医薬組成物に関する。
【0003】
本発明の背景
カルベジロール(carvedilol)は、α1ブロッキング活性をもつ非選択的β−アドレナリン作動性ブロッキング剤である。(±)1−(9H−カルバゾール−4−イルオキシ)−3−〔〔2(2−メトキシフェノキシ)エチル〕アミノ〕−2−プロパノール(CAS登録番号第72956−09−03号)としても知られるカルベジロールは、以下の式(I):
【化3】
の構造をもつ。
【0004】
カルベジロールは、不斉中心をもち、そして個々の立体異性体又はラセミ型のいずれかとして存在しうる。ラセミ体カルベジロールは、うっ血性心不全(congestive heart failure)及び高血圧(hypertension)の治療のために処方される、COREG(商標)の活性成分である。カルベジロールの非選択的β−アドレナリン作動活性は、そのS(−)エナンチオマーに在り、そしてそのα1ブロッキング活性は、等しい強さでそのR(+)エナンチオマーとS(−)エナンチオマーの両者に在る。ラセミ体と立体異性体の両者が、本分野において周知の手順に従って得られる(EPB0127099)。
【0005】
カルベジロールの合成
本明細書中に援用する、米国特許第4,503,067号は、以下の反応:
【化4】
によるカルベジロールの製造方法を開示し、ここで、4−(オキシラン−2−イルメトキシ)−9H−カルバゾール(式(II))を、(2−(2−メトキシフェノキシ)エチルアミン(式(III))と反応させて、カルベジロール(I)を形成する。上記の方法は、低い収率のカルベジロールを生成する。なぜなら、少なくとも一部、カルベジロールに加えて、上記方法は、以下の構成(式(IV)):
【化5】
をもつビス不純物の生成を導くからである(EP918055参照)。
【0006】
式(IV)の形成を低く抑え、そしてカルベジロールの収率を高めるために、EP918055は、2−(2−メトキシフェノキシ)エチルアミン(III) のベンジル保護形態の使用を開示している。
【0007】
カルベジロール多形体
本明細書中に援用する国際出願公開第WO99/05105号は、製造方法に依存して、カルベジロールが2つの多形体として単離されうることを開示している。I型とII型と命名された2つの多形体は、モノトロピーであると報告され、そしてそれらの赤外、Raman及び粉末X線回折スペクトルにより区別されることができる。上記文献中には、カルベジロールの水和された溶媒和物の状態の存在についての証拠は存在しない。
【0008】
多形(Polymorphism)は、固体状態において2以上の結晶型を呈する、いくつかの分子及び分子錯体の特性である。単一分子は、別個の物理特性を有するさまざまな結晶型(“多形体(polymorphs)”、“ヒドレート(hydrates)”、又は“溶媒和物(solvates)”ともいわれる)を生じうる。多形体、及び多形体の医薬適用の一般レビューのためには、G.M.Wall, Pharm Manuf. 3, 33 (1986) ; J.K.Haleblian 、及びW.McCrone, J. Pharm. Sci., 58, 911 (1969) ; 及びJ.K.Haleblian, J. Pharm. Sci., 64, 1269 (1975)を参照のこと。これらの全てを本明細書中に援用する。
【0009】
異なる結晶型の存在及び物理特性は、さまざまな技術、例えば、X線回折スペクトロスコピー、示差熱熱量計、及び赤外スペクトロスコピーにより、決定されうる。異なる結晶型の物理特性の差異は、バルク固体における隣接分子(錯体)の配向及び分子間相互作用から生じる。したがって、多形体、ヒドレート、及び溶媒和物は、その多形体ファミリー内の他の形態に比較して、別個の有利な、及び/又は不利な物理特性を未だにもつ、同一分子式を共有する別個の固体である。多形体、ヒドレート、及び溶媒和物の存在、及び物理特性は予想し得ない。
【0010】
多形体、ヒドレート又は溶媒和物を形成することができる医薬化合物の最も重要な物理特性の中の1は、水性溶液中でのその溶解度、特に、患者の胃液中での溶解度である。他の重要な特性は、その形態を医薬投与形態に加工するに際しての容易性、例えば、粉末又は顆粒形態の流れる傾向、及びその形態の結晶が、錠剤に圧縮されるときに、互いに結着するかどうかを決める表面特性に関する。
【0011】
本発明の要約
本発明は、以下の式(II):
【化6】
により表される化合物、4−(オキシラン−2−イルメトキシ)−9H−カルバゾールを、以下の式(III):
【化7】
により表される化合物、2−(2−メトキシフェノキシ)エチルアミンと、反応させるステップを含み、ここで、上記式(III )の化合物は、上記式(II)の化合物を上廻ってモル過剰で存在する、カルベジロール(carvedilol)の製造方法を提供する。
【0012】
本発明は、結晶性カルベジロール・ヒドレートをさらに提供する。
本発明は、結晶性カルベジロールをさらに提供する。
本発明は、結晶性カルベジロール(メチル−エチル−ケトン)溶媒和物をさらに提供する。
【0013】
本発明は、III 型結晶性カルベジロールをさらに提供する。
本発明は、約8.4±0.2、17.4±0.2、及び22.0±0.2角度2シータにピークをもつ粉末X線回折パターンを特徴とする、III 型結晶性カルベジロールをさらに提供する。
【0014】
本発明は、約11.9±0.2、14.2±0.2、18.3±0.2、19.2±0.2、21.7±0.2、及び24.2±0.2角度2−シータにピークをもつ粉末X線回折パターンを特徴とする、IV型結晶性カルベジロールをさらに提供する。
【0015】
本発明は、約4.1±0.2、10.3±0.2、及び10.7±0.2角度2−シータにピークをもつ粉末X線回折パターンを特徴とする、V型結晶性カルベジロール(メチル−エチル−ケトン)溶媒和物をさらに提供する。
【0016】
本発明は、約6.5±0.2、10.2±0.2、10.4±0.2、15.8±0.2、16.4±0.2、及び22.2±0.2角度2−シータにピークをもつ粉末X線回折パターンを特徴とする、カルベジロールHClヒドレートをさらに提供する。
本発明は、I型結晶性カルベジロールの製造方法であって、以下のステップ:加熱により溶液中にカルベジロールを溶解し;結晶性カルベジロールが完全に溶解するまで上記溶液を加熱し;上記溶液の温度を低下させ;一定時間期間にわたり上記溶液を撹拌し;上記溶液の温度をさらに低下させ;一定時間期間にわたり上記溶液をさらに撹拌し;そしてI型結晶性カルベジロールを回収する、を含む前記方法をさらに提供する。
【0017】
本発明は、II型結晶性カルベジロールの製造方法であって、以下のステップ:溶媒中にカルベジロールを溶解することによりカルベジロールの溶液を形成し;前記溶液を冷却することによりII型カルベジロールを沈殿させ;そしてII型結晶性カルベジロールを単離する、を含む前記方法をさらに提供する。
【0018】
本発明は、II型結晶性カルベジロールの製造方法であって、以下のステップ:溶媒混合物中にカルベジロールを溶解することによりカルベジロールの溶液を形成し;前記溶液を約−20℃に冷却することにより、II型カルベジロールを沈殿させ;そしてII型結晶性カルベジロールを単離する、を含む前記方法をさらに提供する。
【0019】
本発明は、III 型結晶性カルベジロールの製造方法であって、以下のステップ:溶媒中にカルベジロールを溶解して、溶媒溶液を形成し;そして抗−溶媒として水を使用して上記溶媒溶液からIII 型結晶性カルベジロールを沈殿させる、を含む前記方法をさらに提供する。
【0020】
本発明は、III 型結晶性カルベジロールの製造方法であって、以下のステップ:カルベジロールを前記溶媒中に加熱により溶解し;上記溶液混合物を冷却し;そしてIII 型結晶性カルベジロールを回収する、を含む前記方法をさらに提供する。
【0021】
本発明は、IV型結晶性カルベジロールの製造方法であって、以下のステップ:溶媒中にカルベジロールを溶解して、溶媒溶液を形成し;抗−溶媒を上記溶媒溶液に添加し;そしてIV型結晶性カルベジロールを上記溶媒溶液から沈殿させる、を含む前記方法をさらに提供する。
【0022】
本発明は、V型結晶性カルベジロールの製造方法であって、以下のステップ:溶媒中にカルベジロールを溶解して、溶媒溶液を形成し;そして上記溶媒溶液からV型結晶性カルベジロールを沈殿させ、そして単離する、を含む前記方法をさらに提供する。
【0023】
本発明は、V型カルベジロールの製造方法であって、以下のステップ:溶媒中にカルベジロールを溶解して、溶媒溶液を形成し;そして上記溶媒溶液からV型結晶性カルベジロールを沈殿させ、そして単離する、を含み、ここで、上記沈殿ステップが抗−溶媒の添加により行われる、前記方法をさらに提供する。
【0024】
本発明の詳細な説明
本明細書中に使用するとき、用語“carvediol”は、カルベジロールのヒドレート及び溶媒和物を含む。用語“水分含量”とは、Pharmacopeia Forum, Vol. 24, No.1, p.5438 (Jan−Feb 1998), the Karl Fisher assay for determining water content or thermogravimetric analysis (TGA) 中に記載されたような、the Loss of Drying法(the“LOD”法)に基づく、水の含有量をいう。用語“水の当量”とは、水のモル当量を意味する。本明細書中の全てのパーセンテージは、別段の定めなき限り、重量パーセントである。当業者は、カルベジロールに関して使用するとき、用語“無水(anhydrous)”とは、実質的に水を含有しないカルベジロールを説明すると、理解するであろう。当業者は、用語“ヘミヒドレート”とは、カルベジロールに関して使用するとき、約2.2% w/wの水分含量をもつ結晶性物質を説明すると、理解するであろう。当業者は、用語“ヒドレート”とは、塩酸カルベジロールに関して、約2% w/w以上の水分含量をもつ結晶性物質を説明すると、理解するであろう。当業者は、用語“メチル−エチル−ケトンの溶媒和物”とは、その中に溶媒が1%を上廻る量でその結晶格子内に閉じ込められたカルベジロールをいうと、理解するであろう。また、当業者は、用語“メチル−エチル−ケトンの溶媒和物”とは約14重量%のメチル−エチル−ケトン含量を特徴とすることを、理解するであろう。
【0025】
カルベジロールのヒドレート及び溶媒和物形態は、新規であり、そしてそれらに特徴的な粉末X線回折パターン及びそれらの熱特性の点で互いに明確に区別される。
本明細書においては、周囲温度は約20〜約25℃である。
全ての粉末X線回折パターンは、Philips X線粉末回折計を使用して、本分野において知られた方法により、得られた。λ=1.5418Åのカッパー照射が使用された。
【0026】
熱分析の計測は、加熱されたサンプル中で生じうる物理的変化及び化学的変化を評価する目的をもって、行われる。熱反応は、自然においては、吸熱性(例えば、融解、沸騰、昇華、気化、脱溶媒和、固−固相転移、化学分解、等)、又は発熱性(例えば、結晶化、酸化的分解、等)であることができる。このような方法論は、多形体の特徴付けにおいて、製薬産業において広く利用されている。熱計測は、多形体の特徴付けにおいて有用であることが証明されている。最も一般に適用される技術は、熱重量計(TGA)、示差熱分析(DTA)、及び示差走査熱量計(DSC)である。
【0027】
本明細書中に提示するDTAとTGA曲線は、DTG ShimadzuモデルDTG−50(併合TGAとDTA)を用いて、本分野において知られた方法により得られた。サンプルの重量は、約9〜約13mgであった。サンプルを、約300℃以上まで10℃/分の速度で、走査した。サンプルに、20ml/分の流量で窒素ガスをパージした。標準アルミナるつぼで、1つの孔をもつ蓋を覆った。
【0028】
熱重量計分析(TGA)は、適用された温度の関数としての、材料の熱により誘導された重量損失の尺度である。TGAは、質量を得るか又は失うかに関する転移に制限され、そしてそれは、最も一般には、脱溶媒和プロセス及び化合物分解を調べるために、使用される。
【0029】
本分野において周知のKarl Fisher分析も、サンプル中の水の量を測定するために使用される。本明細書中に使用するとき、溶媒は、カルベジロールを溶解することができるいずれかの液体物質である。本明細書中に使用するとき、用語“抗−溶媒”は、その中に、化学物がほとんど溶解しないところの液体を意味する。溶媒への抗−溶媒の添加は、化学物の溶解度を低下させる。本明細書中に使用するとき、溶媒の混合物は、2以上の溶媒を含む組成物をいう。
本明細書中に使用するとき、用語“ニート(無溶媒)条件”とは、その反応の溶媒が、その反応体の中の1であるような反応の条件をいう。
【0030】
カルベジロールの合成
1の態様によれば、本発明は、カルベジロールの製造方法であって、以下の式(II):
【化8】
により表される化合物、4−(オキシラン−2−イルメトキシ)−9H−カルバゾールを、以下の式(III ):
【化9】
により表される化合物、2(2−メトキシフェノキシ)エチルアミンと、反応させるステップを含む前記方法である。
【0031】
上記新規手順は、従来技術において報告されているよりも高い、カルベジロールの収率をもたらす。さらに、上記新規手順の生成物は、ビス不純物をほとんど含有せず、そして上記反応はより速い。
【0032】
好ましくは、式(III )の化合物は、式(II)の化合物を上廻ってモル過剰で存在する。式(III )の化合物と式(II)の化合物は、好ましくは、約1.5:1〜約100:1のモル比で存在する。より好ましくは、式(III )の化合物と式(II)の化合物は、約2.8:1〜約10:1のモル比で存在する。最も好ましくは、式(III )の化合物と式(II)の化合物は、約2.8:1〜約6:1のモル比で存在する。
【0033】
本発明の1の態様においては、上記反応ステップは溶媒中で行われる。上記溶媒は、好ましくは、トルエン、キシレン、及びヘプタンから成る群から選ばれる。他の態様においては、上記反応ステップは、多数の溶媒を含む溶媒混合物中で行われる。好ましくは、上記溶媒混合物中の溶媒は、トルエン、キシレン、及びヘプタンから成る群から選ばれる。
【0034】
上記反応ステップは、好ましくは、約25〜約150℃の温度で行われる。より好ましくは、上記反応ステップは、約60〜約120℃の温度で行われる。
【0035】
他の態様においては、反応ステップはコート条件で行われる。上記ニート条件は、式(III )の化合物の固体形態を溶融して液体を形成し、そしてこの液体中に式(II)の化合物を溶解して反応混合物を形成することにより得られうる。
ニート条件下で行われる反応は、式(II)の化合物を溶解した後に上記反応混合物の温度を低下させるステップをさらに含みうる。温度は好ましくは約70℃に低下される。
【0036】
ニート条件下で行われる反応は、上記反応混合物に、有機溶媒:水混合物を添加するステップをさらに含みうる。この有機溶媒は、好ましくは、酢酸エチル、メチル・イソブチル・ケトン、メチル・エチル・ケトン、及び酢酸ブチルから成る群から選ばれる。
ニート条件下で行われる反応は、有機溶媒:水混合物を上記反応混合物に添加した後に、そのpHを調整するステップをさらに含みうる。このpHは好ましくはpH約5未満に調整される。より好ましくは、このpHはpH約3〜pH約5に調整される。
【0037】
場合により、上記方法は、そのpHを調整した後に塩酸カルベジロールを単離し、そしてカルベジロールを精製するステップをさらに、含む。
塩酸カルベジロールは場合によりヒドレートとして単離される。ヒドレートとして単離されたカルベジロールHClは、典型的には、約6.5±0.2、10.2±0.2、10.4±0.2、14.2±0.2、14.7±0.2、16.4±0.2、17.7±0.2、20.2±0.2、21.9±0.2、25.2±0.2角度2−シータに見られるXRDピークをもつ。
【0038】
ニート条件下で行われる反応は、pHを調整した後に反応混合物からカルベジロールを単離し、そしてカルベジロールを精製するステップをさらに含みうる。場合により、カルベジロールは本分野において周知の方法により精製されうる(EPB0127099参照)。
【0039】
I型及び II 型結晶性カルベジロールの新規製造方法
本発明の1の局面は、I型結晶性カルベジロールの製造方法であって、上記結晶性カルベジロールが完全に溶解するまで溶媒中にカルベジロールを溶解し、上記溶液の温度を低下させ、そして一定時間期間にわたり上記溶液を撹拌し、上記溶液の温度をさらに低下させ、そして一定時間期間にわたり上記溶液を撹拌し、そしてI型結晶性カルベジロールを回収することによる前記方法を提供する。
【0040】
上記溶解ステップは、場合により、上記溶媒を加熱することにより行われる。
溶解ステップは、場合により、約6時間にわたり約50℃〜約60℃の温度に結晶性カルベジロールを加熱することにより行われる。
溶解ステップは、場合により、酢酸エチル中に上記結晶性カルベジロールを懸濁させることにより行われる。
溶解ステップは、場合により、上記溶液を約77℃に加熱することにより行われる。
上記溶液の温度を低下させるステップは、場合により、15分間の時間期間で約50℃に上記溶液を冷却することにより行われる。
溶液を撹拌するステップは、場合により、約48時間にわたり約50℃において行われる。
【0041】
上記溶液の温度をさらに低下させるステップは、場合により、撹拌しながら約0.75時間で上記溶液を約10℃に冷却することにより行われる。
上記溶液をさらに撹拌するステップは、場合により、5時間を超える間、上記懸濁液を撹拌することにより行われる。さらなる撹拌のステップは、場合により、約24時間、上記懸濁液を撹拌することにより行われうる。
【0042】
上記乾燥ステップは、約6時間にわたり約50〜約60℃の温度に結晶性カルベジロールを加熱することにより行われうる。
上記懸濁ステップは、酢酸エチル中に上記結晶性カルベジロールを懸濁させることにより行われうる。
【0043】
上記加熱ステップは、上記溶液を約77℃に加熱することにより行われうる。
本発明の他の局面は、II型結晶性カルベジロールの製造方法であって、溶液中にカルベジロールを溶解することによりカルベジロールの溶液を形成し、上記溶液を冷却することによりII型カルベジロールを沈殿させ、そしてII型結晶性カルベジロールを単離するステップを含む前記方法を提供する。
【0044】
場合により、カルベジロールを溶解するステップは、約40℃〜上記溶媒のほぼ沸点の温度において行われる。
場合により、上記溶媒を冷却するステップは、約−20℃〜約周囲温度にその温度を低下させることにより行われる。
【0045】
場合により、上記溶媒は、メタノール、無水エタノール、1−プロパノール、イソプロパノール、n−ブタノール、エチレン・グリコール、酢酸ブチル、イソブチル・メチル・ケトン、ジクロロメタン、ジクロロエタン、アセトニトリル、アセトン、イソアミルアルコール、キシレン、及びトルエンから成る群から選ばれる。
場合により、沈殿したII型カルベジロールは、濾過により単離される。
本発明の他の局面は、II型結晶性カルベジロールの製造方法であって、溶媒混合物中にカルベジロールを溶解することによりカルベジロールの溶液を形成し、約−20℃に上記溶液を冷却することによりII型カルベジロールを沈殿させ、そしてII型結晶性カルベジロールを単離するステップを含む前記方法を提供する。
【0046】
場合により、上記カルベジロールは、約40℃〜上記溶媒のほぼ沸点の温度において溶液中に溶解される。
場合により、II型カルベジロールは、濾過により単離される。
場合により、上記反応物を冷却するステップは、上記溶液を約−20℃〜周囲温度の温度に冷却することにより行われる。
場合により、上記溶媒混合物は、アセトン:シクロヘキサン、クロロホルム:シクロヘキサン、ジクロロエタン:シクロヘキサン、ジクロロメタン:シクロヘキサン、ピリジン:シクロヘキサン、テトラヒドロフラン:シクロヘキサン、ジオキサン:シクロヘキサン、アセトン:ヘキサン、クロロホルム:ヘキサン、ジクロロエタン:ヘキサン、ジクロロメタン:ヘキサン、テトラヒドロフラン:ヘキサン、及びエタノール:ヘキサンから成る群から選ばれる。
【0047】
新規カルベジロール多形体
他の局面においては、本発明は、III 、IV、V型と命名された、カルベジロールの新規結晶型、及びその製造方法を提供する。その上、本発明は、約2重量%の水分含量をもつカルベジロールの新規ヒドレート形態、及びそれらの製造方法を提供する。他の態様においては、本発明は、約14重量%までの溶媒含量をもつ、カルベジロールの新規溶媒和形態であって、その溶媒がメチル・エチル・ケトンであるもの、及びそれらの製造方法を提供する。カルベジロールの上記ヒドレート/溶媒和形態は、カルベジロール医薬物質の合成のための中間体として有用である。
【0048】
カルベジロールの新規形態を結晶化する方法
本明細書中に提供する新規ヒドレート/溶媒和形態は、場合により、溶媒又は溶媒混合物から結晶性固体としてカルベジロールを沈殿させることにより形成される。当業者は、本明細書中に開示するヒドレート/溶媒和形態を形成するために他の方法をも使用しうることを理解するであろう。あるいは、上記多形体は、本明細書中に開示された手順の日常的な修正により形成されうる。
【0049】
III 型結晶性カルベジロールの形成
本発明の1の態様は、III 型結晶性カルベジロールの製造方法であって、カルベジロールを含有する溶媒溶液を形成し;そして抗−溶媒として水を使用して上記溶媒溶液からIII 型結晶性カルベジロールを沈殿させるステップを含む前記方法を提供する。本発明は、上記溶解ステップの間に上記溶媒溶液中に水が存在するような溶解ステップを提供する。本発明は、カルベジロールが溶媒中に完全に溶解された後に、水が上記溶液に添加されるような沈殿ステップをも提供する。
【0050】
場合により、カルベジロールを含有する溶媒溶液を形成するために、カルベジロールを、高温で溶媒中に溶解することができる。好ましい高温は約40〜約90℃である。最も好ましくは、高温は約55℃である。あるいは、カルベジロールは周囲温度で溶媒中に溶解されうる。
【0051】
本発明の他の態様は、溶媒中にカルベジロールを溶解することにより、カルベジロールを含有する溶媒溶液を形成し、そして抗−溶媒の添加によりIII 型結晶性カルベジロールの沈殿を生じさせる方法を提供する。溶媒は、場合により、ピリジン、ジオキサン、イソプロパノール、及びクロロホルムを含む群から選ばれる。抗−溶媒は、場合により、水、及びヘキサンを含む群から選ばれる。
【0052】
本発明の他の態様は、有機溶媒と水にカルベジロールを溶解することにより、カルベジロールを含有する溶媒溶液を形成し、そしてIII 型結晶性カルベジロールを沈殿させる方法を提供する。この態様においては、有機溶媒は、場合により、アルコールである。このアルコールは、好ましくは、メタノール、及びエタノールから成る群から選ばれる。あるいは、有機溶媒は、ピリジン、ジオキサン、酢酸エチル、及びテトラヒドロフランから成る溶媒群から選ばれうる。
【0053】
本発明の他の態様は、III 型結晶性カルベジロールの製造方法であって、高温で結晶性カルベジロールを乾燥させ、結晶性カルベジロールを溶液混合物中に懸濁させ、上記結晶性カルベジロールが完全に溶解するまで上記溶液混合物を加熱し、上記溶液混合物を冷却し、そしてIII 型結晶性カルベジロールを回収するステップを含む前記方法を提供する。
【0054】
場合により、上記乾燥ステップは、約6時間にわたり約50℃〜約60℃の温度で結晶性カルベジロールを加熱することにより行われうる。
場合により、上記懸濁ステップは、酢酸エチル:水の溶液混合物(150:40)中に上記結晶性カルベジロールを懸濁させることにより行われうる。
場合により、上記加熱ステップは、上記結晶性カルベジロールが完全に溶解するまで、撹拌しながら約60〜約70℃に上記溶液混合物を加熱することにより行われうる。
【0055】
場合により、上記冷却ステップは、撹拌しながら約3時間の期間にわたり約10℃に上記溶液混合物を冷却することにより行われうる。
【0056】
IV 型結晶性カルベジロールの形成
本発明は、IV型結晶性カルベジロールの製造方法であって、カルベジロールを含存する溶媒溶液を形成し、そして“抗−溶媒”の添加によりIV型結晶性カルベジロールの沈殿を生じさせることによる、前記方法をも提供する。この態様においては、溶媒は、場合により、メチル・エチル・ケトン、及びメチル・イソブチル・ケトンを含む群から選ばれる。抗−溶媒は、場合により、シクロヘキサン、及びヘプタンを含む群から選ばれる。
【0057】
場合により、IV型結晶性カルベジロールを形成するために、カルベジロールを、周囲温度未満〜高温において溶媒中に溶解させることができる。好ましい温度は、約10〜約50℃である。より好ましくは、温度は周囲温度である。
【0058】
V型結晶性カルベジロールの形成
本発明は、V型結晶性カルベジロールの製造方法であって、カルベジロールを含有する溶媒溶液を形成し、そして冷却又は抗−溶媒の添加により結晶性カルベジロール溶媒和物の沈殿を生じさせることによる、前記方法をも提供する。この態様においては、上記溶媒は、場合により、メチル・エチル・ケトンを含む群から選ばれる。抗−溶媒は、場合により、シクロヘキサン、及びヘキサンを含む群から選ばれる。
【0059】
場合により、V型結晶性カルベジロールを形成するために、上記カルベジロールは、高温で溶媒溶液に溶解されうる。好ましい高温は、約10〜約80℃である。より好ましくは、高温は約55℃である。あるいは、カルベジロールは、周囲温度で溶媒溶液に溶解されうる。
【0060】
カルベジロールの新規ヒドレート及び溶媒和結晶型
本発明は、III 、IV、及びV型と命名するカルベジロールの新規結晶型、並びにカルベジロールHClを提供する。これらの形態は、特徴的な粉末X線回折パターン及び熱特性により、カルベジロールの従来技術の形態から、そして互いに区別されうる。
【0061】
異なる結晶型は、それらの対応の溶媒和状態により特徴付けられることもできる。医薬品の中で最も一般的である溶媒和物は、1:1の化学量論をもつものである。たまに混合された溶媒和種が見られる。水又は溶媒が、化学量論比で化学物の結晶格子内に取り込まれるとき、形成される分子付加物(単数又は複数)は、ヒドレート又は溶媒和物といわれる。
【0062】
III 型結晶性カルベジロール
III 型カルベジロール(“III 型”)は、約8.4±0.2、9.3±0.2、11.6±0.2、13.2±0.2、13.5±0.2、14.2±0.2、15.3±0.2、15.8±0.2、17.4±0.2、18.4±0.2、19.4±0.2、20.6±0.2、21.4±0.2、22.0±0.2、26.5±0.2、及び27.6±0.2角度2−シータにピークをもつX線回折パターンを特徴とする。III 型の最も特徴的なピークは、約8.4±0.2、17.4±0.2、及び22.0±0.2角度2−シータにある。上記回折パターンを図1に再現する。
【0063】
IV型のDTG熱特性を図2に示す。III 型の示差走査熱計測(DSC)熱特性は、そのサンプル及び粒子サイズに依存して、100℃付近(96〜110℃)に1の溶融ピークを示す。この溶融ピークは、熱重量分析(TGA)により計測されるときの、約2%の乾燥の間の損失に一致する。Karl Fisher分析により測定されるときのサンプル中の水分の量は、TGAから得られる値とよく一致するので、乾燥の間の損失は、水の脱水和に因ることが確認された。
【0064】
IV 型結晶性カルベジロール
IV型カルベジロール(“IV型”)は、約11.9±0.2、14.2±0.2、15.7±0.2、16.5±0.2、17.7±0.2、18.3±0.2、19.2±0.2、19.6±0.2、21.7±0.2、22.2±0.2、23.9±0.2、24.2±0.2、24.9±0.2、27.4±0.2、及び28.2±0.2角度2−シータにおけるピークをもつX線回折パターンを特徴とする。IV型の最も特徴的なピークは、約11.9±0.2、14.2±0.2、18.3±0.2、19.2±0.2、21.7±0.2、及び24.2±0.2角度2−シータにある。この回折パターンを図3に再現する。
IV型のDTG熱特性を図4に示す。IV型のDSC熱特性は、約140℃に1の溶融ピークを示す。
【0065】
V型結晶性カルベジロール
V型カルベジロール(“V型”)は、約4.1±0.2、10.3±0.2、10.7±0.2、11.5±0.2、12.6±0.2、14.0±0.2、14.8±0.2、15.4±0.2、16.4±0.2、16.8±0.2、18.8±0.2、20.8±0.2、21.1±0.2、21.6±0.2、及び25.4±0.2角度2−シータにピークをもつX線回折パターンを特徴とする。IV型の最も特徴的なピークは、約4.1±0.2、10.3±0.2、10.7±0.2、及び11.5±0.2角度2−シータにある。この回折パターンを図5に再現する。
【0066】
V型のDTG熱特性を図6に示す。V型のDSC熱特性は、約67℃において溶媒脱着吸熱を示し、その後、再結晶化事件が起こり、そして115℃に溶融ピークを示す。この脱着吸熱は、TGAにより測定されるときの約14%の乾燥の間の損失に一致する。この挙動は、カルベジロール1分子当り1分子のMEKの損失に一致する(モノ−MEKの計算された化学量論値は15%である)。
【0067】
カルベジロールHClヒドレート
結晶性カルベジロールHClは、約6.5±0.2、10.2±0.2、10.4±0.2、14.2±0.2、14.7±0.2、15.8±0.2、16.4±0.2、17.7±0.2、20.0±0.2、21.5±0.2、21.9±0.2、22.2±0.2、22.9±0.2、25.2±0.2、25.3±0.2、27.2±0.2、27.4±0.2、28.2±0.2、28.6±0.2、29.6±0.2角度2−シータにピークをもつX線回折パターンを特徴とする。結晶性カルベジロールHClの最も特徴的なピークは、約6.5±0.2、10.2±0.2、10.4±0.2、15.8±0.2、16.4±0.2、及び22.2±0.2角度2−シータにある。この回折パターンを図7に再現する。
【0068】
カルベジロールHClのDTG熱特性は2つの吸熱ピークを示す。118℃におけるピークは、脱水和ピークである。135℃における2番目の吸熱ピークは、上記サンプルの溶融に因る。このサンプルのLODは3.5%である。Karl−Fisher分析により計測されるときこのサンプルの水分含量は3.7%である。したがって、Karl−Fisher分析は、LOD値に一致し、そしてこのサンプルにおけるヒドレートの存在を確認した。カルベジロールHClモノヒドレートの予測値は3.9%である。
【0069】
カルベジロール含有医薬組成物
他の局面によれば、本発明は、本明細書中に開示するカルベジロールの1以上の新規結晶型、及び少なくとも1の医薬として許容される賦形剤を含む医薬組成物に関する。このような医薬組成物は、投与形態において哺乳動物患者に投与されうる。
【0070】
上記投与形態は、カルベジロールの1以上の新規形態を含むことができ、あるいは、組成物の一部としてカルベジロールの1以上の新規形態を含むことができる。純粋な形態で又は組成物において投与されるかどうかに拘らず、カルベジロール形態は、粉末、顆粒、凝集体の形態で、又はいずれかの他の固体形態で存在しうる。本発明の組成物は、錠剤のための組成物を含む。錠剤用組成物は、使用される錠剤化方法、所望の放出速度、その他の要因に依存して、いくつかの又は多くの成分を有しうる。例えば、本発明の組成物は、希釈剤、例えば、セルロール誘導材料、例えば、粉末セルロース、微晶性セルロール、微細セルロース、メチル・セルロース、エチル・セルロース、ヒドロキシエチル・セルロース、ヒドロキシプロピル・セルロース、ヒドロキシプロピルメチル・セルロース、カルボキシメチル・セルロース塩、その他の置換及び非置換セルロース;デンプン;前ゼラチン化デンプン;無機希釈剤、例えば、炭酸カルシウム、及び2リン酸カルシウム、並びに当業者に知られたその他の希釈剤を含有しうる。さらに他の希釈剤はワックス、糖(例えば、ラクトース)、及び糖アルコール、例えば、マンニトール及びソルビトール、アクリレート・ポリマー及びコポリマー、並びにペクチン、デキストリン、及びゼラチンを含む。
【0071】
本発明により企図される他の賦形剤は、バインダー、例えば、アカシア・ガム、前ゼラチン化デンプン、アルギン酸ナトリウム、グルコース、並びに湿式及び乾式顆粒化、及び直接圧縮錠剤化プロセスにおいて使用される他のバインダー;崩壊剤、例えば、ナトリウム・デンプン・グリコレート、クロスポビドン、低置換ヒドロキシプロピル・セルロースその他;潤滑剤、例えば、ステアリン酸マグネシウム及びカルシウム、及びナトリウム・ステアリル・フマレート;香味料;甘味料;保存料;医薬として許容される染料、及び滑剤、例えば2酸化珪素を含む。
【0072】
投与形態は、経口、バッカル、非経口、眼滴、直腸、及び経皮経路により、患者に投与するために適したものであることができる。経口投与形態は、錠剤、ピル、カプセル、トローチ、小袋、懸濁液、粉末、薬用ドロップ、キリキシル剤、その他を含む。本明細書中に開示するカルベジロールの新規形態は、坐剤、眼科用軟膏及び懸濁液、並びに非経口懸濁液であって他の経路により投与されるものとしても投与されうる。
【0073】
カプセル投与量は、ゼラチンでコートされうるカプセル内に上記固体組成物を含むであろう。錠剤及び粉末は、腸溶コーティングによりコートされることもできる。腸溶コートされた粉末形態は、フタル酸酢酸セルロース、ヒドロキシプロピルメチル・セルロース・フタレート、ポリビニル・アルコール・フタレート、カルボキシメチルセルロース、スチレンとマレイン酸のコポポリ−、メタクリル酸とメタクリル酸メチルのコポリマー、その他の同類の材料を含むコーティングをもつことができ、そして所望により、それらは、好適な可塑剤、及び/又は希釈剤とともに使用されうる。被覆された錠剤は、その錠剤の表面上にコーティングをもつことができ又は腸溶コーティングをもつ粉末又は顆粒を含む錠剤であることができる。
【0074】
最近市場に投入されたカルベジロールの形態は、3.125mg、6.25mg、12.5mg、及び25mg錠剤として入手可能であり、これらは、以下の不活性成分:コロイド状2酸化ケイ素、クロスポビドン、ヒドロキシプロピル・メチルセルロース、ラクトース、ステアリン酸マグネシウム、ポリエチレン・グリコール、ポリソルベート80、ポビドン、スクロース、及び2酸化チタンを含む。
【0075】
本発明の上記の及び他の態様の作用及び利点は、以下の実施例からより詳しく理解されるであろう。以下の実施例は、本発明の利点を説明することを意図されており、本発明の全範囲を例示するものではない。
【0076】
実施例
実施例1:
ニート(無溶媒)条件におけるカルベジロールの調製
2−(2−メトキシフェノキシ)エチルアミン(III )(4.89g)を、約100℃に加熱し、その後、4−(オキシラン−2−イルメトキシ)−9H−カルバゾール(II)(3.31g)を分割して添加した。約20分後、上記反応混合物を約70℃に冷却し、その後、水(25ml)と酢酸エチル(15ml)を添加した。上記2相混合物のpHを、次に、2N塩酸により5に調整した。形成した固体、塩酸カルベジロール・ヒドレートを、濾過し、水(20ml)で、その後、酢酸エチル(15ml)で洗浄する。
【0077】
得られた材料を、そのpHが7.5に達するまで、5%炭酸ナトリウムを含有する酢酸エチル(50ml)と水(20ml)中に再スラリー化する。有機相を分離し、そして硫酸ナトリウム上で乾燥させる。乾燥した溶液を、濁った溶液まで濃縮し、そして約4℃に一度で冷却した。沈殿したカルベジロールを、濾過により単離し、そしてイソプロパノールから結晶化した。
【0078】
実施例2:
ニート条件によるカルベジロールの調製
2−(2−メトキシフェノキシ)エチルアミン(III )(4.89g)を約100℃に加熱し、その後、4−(オキシラン−2−イルメトキシ)−9H−カルバゾール(II)(3.31g)を分割して添加した。約20分後、上記反応混合物を約70℃に冷却し、その後、水(25ml)と酢酸エチル(15ml)を添加した。この2相混合物のpHを、次に、2N塩酸により5に調整した。形成された固体、塩酸カルベジロール・ヒドレートを濾過し、水(20ml)で、その後、酢酸エチル(15ml)で洗浄した。
【0079】
得られた材料を、そのpHが7.5に達するまで、5%炭酸ナトリウムを含有する酢酸エチル(50ml)と水(20ml)中に再スラリー化する。有機相を分離し、そして硫酸ナトリウム上で乾燥させた。乾燥した溶液を、濁った溶液まで濃縮し、そして約4℃に冷却した。沈殿したカルベジロールを濾過により単離し、そしてメタノールから結晶化した。
【0080】
実施例3:
カルベジロールのI型の製造方法
結晶性カルベジロールを、実施例3における手順に従って調製する。次に、結晶性材料を6時間50〜60℃において乾燥させる。酢酸エチル溶液を、固体が完全に溶解するまで撹拌しながら77℃に加熱する。次に、酢酸エチル溶液を撹拌しながら15分間の時間期間にわたり約50℃に冷却した。この冷却された溶液を48時間撹拌した。次にこの溶液を撹拌しながら0.75時間10℃に冷却した。この懸濁液をさらに24時間撹拌した後、生成物を濾過した。純粋なI型結晶性カルベジロール(170g)を得た。
【0081】
実施例4:
II 型結晶性カルベジロールの調製
II型結晶性カルベジロールは、表Iに列記する溶媒からカルベジロールを結晶化することにより形成される。カルベジロールは、通常、その溶媒の沸点温度近くまで、透明溶液に達するように加熱された、カルベジロールの溶液を形成することにより結晶化される。次に、この溶液を周囲温度に冷却し、そして沈殿物を濾過して、II型カルベジロールを得る。
【0082】
【表1】
【0083】
実施例5:
−20℃における濾過による II 型結晶性カルベジロールの調製
II型結晶性カルベジロールを、表II中に列記する溶媒からカルベジロールを結晶化することにより形成する。カルベジロールは、溶媒のほぼ沸点温度まで加熱されたカルベジロールの溶液を形成することにより結晶化される。次にこの溶液を−20℃に冷却し、沈殿物を濾過し、そして乾燥させてII型カルベジロールを得る。
【0084】
【表2】
【0085】
実施例6:
溶媒混合物中の II 型結晶性カルベジロールの調製
II型結晶性カルベジロールは、表III に列記する溶媒混合物からカルベジロールを結晶化することにより形成される。カルベジロールは、通常、その溶媒混合物の沸点温度近くまで、透明溶液を形成するように加熱されたカルベジロールの溶液を形成するように結晶化される。次に、この溶液を周囲温度に冷却し、そして濾過する。この結晶を濾過により回収し、そして乾燥させて、II型カルベジロールを得る。
【0086】
【表3】
【0087】
実施例7:
III 型結晶性カルベジロールの調製
カルベジロール(4g)を、45mlの、96%エタノールと4%水の混合物中に、55℃水浴内で撹拌しながらその混合物を加熱することにより溶解する。溶液を冷却し、そして約14時間撹拌せずに室温にて静置し、結晶をブフナー漏斗を通して濾過し、約10mlの冷(4℃)96%エタノールで2回濯ぎ、そして一定重量になるまで、(エアー・ポンプに接続された)室温におけるデシケータ内で乾燥して、III 型カルベジロールを得た。
【0088】
実施例8:
III 型結晶性カルベジロールの調製
カルベジロール(4g)を、195mLの、水/メタノール混合物(それぞれ、比1:3)中に、55℃水浴内に撹拌しながら、上記混合物を加熱することにより、溶解した。この溶液を、周囲温度に冷却し、そして約15時間、撹拌せずに、周囲温度において静置し、結晶を、ブフナー漏斗を通して濾過し、そして一定重量になるまで、(エアー・ポンプに接続された)室温におけるデシケーター内で、乾燥させて、III 型カルベジロールを得た。
【0089】
実施例9:
III 型結晶性カルベジロールの調製
カルベジロール(4g)を、39mLのピリジン中に室温において撹拌することにより溶解した。次に、70mLの水を、結晶化が始まるまで滴下した。この溶液を、約80時間、撹拌せずに、室温において静置し、次に結晶を、ブフナー漏斗を通して濾過し、そして一定重量になるまで、(エアー・ポンプに接続された)室温におけるデシケーター内で、乾燥させて、III 型カルベジロールを得た。
【0090】
実施例10:
III 型結晶性カルベジロールの調製
カルベジロール(4g)を、76mLのジオキサン中に室温において溶解し、そして110mLの水を、その撹拌溶液に約10mLの部分として分割して添加した。得られた溶液を、約15時間、撹拌せずに、周囲温度において静置し、次に結晶を、ブフナー漏斗を通して濾過し、そして一定重量になるまで、(エアー・ポンプに接続された)室温におけるデシケーター内で、乾燥させて、II型カルベジロールと混合されたIII 型カルベジロールを得た。
【0091】
実施例11:
III 型結晶性カルベジロールの調製
カルベジロール(4g)を、267mLの、それぞれ比1:1.4のジオキサン/水中に、55℃水浴内に撹拌しながら、上記混合物を加熱することにより、溶解した。得られた溶液を、約15時間、撹拌せずに、室温において静置し、次に結晶を、ブフナー漏斗を通して濾過し、そして一定重量になるまで、(エアー・ポンプに接続された)室温におけるデシケーター内で、乾燥させて、II型カルベジロールと混合されたIII 型カルベジロールを得た。
【0092】
実施例12:
III 型結晶性カルベジロールの調製
カルベジロール(4g)を、180mLの、比1:1におけるヘキサン/IPA中に、55℃水浴内に撹拌しながら、上記混合物を加熱することにより、溶解した。この溶液を、約15時間、撹拌せずに、室温において静置し、次に得られた結晶を、ブフナー漏斗を通して濾過し、そして一定重量になるまで、(エアー・ポンプに接続された)室温におけるデシケーター内で、乾燥させて、III 型カルベジロールを得た。
【0093】
実施例13:
カルベジロールの III 型の調製
カルベジロール(40g)を、150mlのエタノールと40mlの水に溶解した。この溶液を、固体材料が完全に溶解するまで60〜70℃に撹拌しながら、加熱した。この溶液を次に、3時間の期間にわたり10℃に撹拌しながら冷却する。さらに2.75時間、上記懸濁液を撹拌した後、生成物を濾過する。純粋なIII 型カルベジロール(35g)を得た。
【0094】
実施例14:
IV 型結晶性カルベジロールの調製
カルベジロール(1g)を、35mlのメチル・エチル・ケトン中に、室温で撹拌することにより溶解し、そして202mLのシクロヘキサンを滴下した。この溶液を、約15時間、撹拌せずに、室温において静置し、次に得られた結晶を、ブフナー漏斗を通して濾過し、そして一定重量になるまで、(エアー・ポンプに接続された)室温におけるデシケーター内で、乾燥させて、IV型カルベジロールを得た。
【0095】
実施例15:
V型結晶性カルベジロールの調製
カルベジロール(1g)を、70mlのメチル・エチル・ケトン中に室温において撹拌することにより溶解し、そして138mLのヘキサンを滴下した。この溶液を、約15時間、撹拌せずに、室温において静置し、次に得られた結晶を、ブフナー漏斗を通して濾過し、そして一定重量になるまで、(エアー・ポンプに接続された)室温におけるデシケーター内で、乾燥させて、V型カルベジロールを得た。
【0096】
実施例16:
V型結晶性カルベジロールの調製
カルベジロール(2g)を、45mLの、メチル・エチル・ケトン中に、55℃水浴内に撹拌しながら、上記混合物を加熱することにより、溶解し、次にこの溶液を冷却し、そして約14時間、撹拌せずに、室温において静置し、結晶を、ブフナー漏斗を通して濾過し、そして一定重量になるまで、(エアー・ポンプに接続された)室温におけるデシケーター内で、乾燥させて、V型カルベジロールを得た。
【図面の簡単な説明】
【図1】III 型カルベジロールのX線回折パターンを示す。
【図2】III 型カルベジロールのDTG熱特性を示す。
【図3】IV型カルベジロールのX線回折パターンを示す。
【図4】IV型カルベジロールのDTG熱特性を示す。
【図5】V型カルベジロールのX線回折パターンを示す。
【図6】V型カルベジロールのDTG熱特性を示す。
【図7】カルベジロールHClのX線回折パターンを示す。
Claims (82)
- 前記式(III )の化合物と前記式(II)の化合物が、約1.5:1〜約100:1のモル比で存在する、請求項1に記載の方法。
- 前記式(III )の化合物と前記式(II)の化合物が、約2.8:1〜約10:1のモル比で存在する、請求項1に記載の方法。
- 前記式(III )の化合物と前記式(II)の化合物が、約2.8:1〜約6:1のモル比で存在する、請求項1に記載の方法。
- 前記反応ステップが溶媒中で行われる、請求項1に記載の方法。
- 前記溶媒が、トルエン、キシレン、及びヘプタンから成る群から選ばれる、請求項5に記載の方法。
- 前記反応ステップが、多数の溶媒を含む溶媒混合物中で行われる、請求項1に記載の方法。
- 前記溶媒混合物の溶媒が、トルエン、キシレン、及びヘプタンから成る群から選ばれる、請求項7に記載の方法。
- 前記反応ステップが、約25〜約150℃の温度まで行われる、請求項1に記載の方法。
- 前記反応ステップが、約60〜約120℃の温度で行われる、請求項1に記載の方法。
- 前記反応ステップが、ニート(無溶媒)条件下で行われる、請求項1に記載の方法。
- 前記ニート条件が、前記式(III )の化合物の固体形態を溶融して液体を形成し、そして上記液体に式(II)の化合物を溶解して、反応混合物を形成することにより得られる、請求項11に記載の方法。
- 前記式(II)の化合物を溶解した後に、前記反応混合物の温度を低下させるステップをさらに含む、請求項11に記載の方法。
- 前記温度が約70℃に低下される、請求項13に記載の方法。
- 有機溶媒:水混合物を前記反応混合物に添加するステップをさらに含む、請求項11に記載の方法。
- 前記有機溶媒が、酢酸エチル、酢酸ブチル、及びメチル・エチル・ケトンから成る群から選ばれる、請求項15に記載の方法。
- 前記有機溶媒:水混合物を前記反応混合物に添加した後に、前記反応混合物に対する前記有機溶媒:水混合物のpHを調整するステップをさらに含む、請求項15に記載の方法。
- 前記pHを、pH約5未満に調整する、請求項17に記載の方法。
- 前記pHを、pH約3〜pH約5に調整する、請求項17に記載の方法。
- 以下のステップ:
a)前記pHを調整した後に、塩酸がカルベジロールを単離し、そして
b)カルベジロールを精製する、
をさらに含む、請求項11に記載の方法。 - 塩酸カルベジロールがヒドレートである、請求項20に記載の方法。
- 結晶性カルベジロール・ヒドレート。
- 結晶性カルベジロール。
- 結晶性カルベジロール(メチル−エチル−ケトン)溶媒和物。
- III 型結晶性カルベジロール。
- 約8.4±0.2、17.4±0.2、及び22.0±0.2角度2シータにピークをもつ粉末X線回折パターンを特徴とする、請求項25に記載の結晶性カルベジロール。
- 約9.3±0.2、11.6±0.2、13.2±0.2、13.5±0.2、14.2±0.2、15.3±0.2、15.8±0.2、18.4±0.2、19.4±0.2、20.6±0.2、21.4±0.2、26.5±0.2、及び27.6±0.2角度2−シータにピークをもつ粉末X線回折パターンをさらに特徴とする、請求項26に記載のカルベジロール。
- 約2.0重量%の水分含量を特徴とする、請求項24に記載の結晶性カルベジロール。
- 治療的有効量の請求項24に記載の結晶性カルベジロール、及び医薬として許容される担体を含む医薬組成物。
- 治療的有効量のIII 型結晶性カルベジロールを投与することによる、うっ血性心不全を患う患者の治療方法。
- 治療的有効量のIII 型結晶性カルベジロールを投与することによる、高血圧を患う患者の治療方法。
- IV型結晶性カルベジロール。
- 約11.9±0.2、14.2±0.2、18.3±0.2、19.2±0.2、21.7±0.2、及び24.2±0.2角度2−シータにピークをもつ粉末X線回折パターンを特徴とする、請求項32に記載の結晶性カルベジロール。
- 約15.7±0.2、16.5±0.2、17.7±0.2、19.6±0.2、22.2±0.2、23.9±0.2、24.9±0.2、27.4±0.2、及び28.2±0.2角度2−シータにピークをもつ粉末X線回折パターンをさらに特徴とする、請求項33に記載の結晶性カルベジロール。
- V型結晶性カルベジロール(メチル−エチル−ケトン)溶媒和物。
- 約4.1±0.2、10.3±0.2、及び10.7±0.2角度2−シータにピークをもつ粉末X線回折パターンを特徴とする、請求項35に記載の結晶性カルベジロール。
- 約11.5±0.2、12.6±0.2、14.0±0.2、14.8±0.2、15.4±0.2、16.4±0.2、16.8±0.2、18.8±0.2、20.8±0.2、21.1±0.2、21.6±0.2、及び25.4±0.2角度2−シータにピークをもつ粉末X線回折パターンをさらに特徴とする、請求項36に記載の結晶性カルベジロール。
- 約14重量%のメチル−エチル−ケトン含量を特徴とする、請求項35に記載の結晶性カルベジロール。
- カルベジロールHClヒドレート。
- 約6.5±0.2、10.2±0.2、10.4±0.2、15.8±0.2、16.4±0.2、及び22.2±0.2角度2−シータにピークをもつ粉末X線回折パターンを特徴とする、請求項39に記載の結晶性カルベジロール。
- 約14.2±0.2、14.7±0.2、16.4±0.2、17.7±0.2、20.0±0.2、21.5±0.2、21.9±0.2、22.9±0.2、25.2±0.2、25.3±0.2、27.2±0.2、27.4±0.2、28.2±0.2、28.6±0.2、及び29.6±0.2角度2−シータにピークをもつ粉末X線回折パターンをさらに特徴とする、請求項40に記載の結晶性カルベジロール。
- 約3.5重量%の水分含量を特徴とする、請求項39に記載の結晶性カルベジロール。
- I型結晶性カルベジロールの製造方法であって、以下のステップ:
a)加熱により溶液中にカルベジロールを溶解し;
b)結晶性カルベジロールが完全に溶解するまで上記溶液を加熱し;
c)上記溶液の温度を低下させ;
d)一定時間期間にわたり上記溶液を撹拌し;
e)上記溶液の温度をさらに低下させ;
f)一定時間期間にわたり上記溶液をさらに撹拌し;そして
g)I型結晶性カルベジロールを回収する、
を含む前記方法。 - 前記溶解ステップが、上記溶液を約77℃に加熱することにより行われる、請求項43に記載の方法。
- 前記溶液の温度を低下させるステップが、約15分間の一定時間期間内で前記溶液を約50℃に冷却することにより行われる、請求項43に記載の方法。
- 前記溶液を撹拌するステップが、約48時間約50℃において行われる、請求項43に記載の方法。
- 前記溶液の温度が、撹拌しながら約0.75時間で前記溶液を約10度に冷却することにより行われる、請求項43に記載の方法。
- 前記溶液をさらに撹拌するステップが、約5時間を超えて前記懸濁液を撹拌することにより行われる、請求項43に記載の方法。
- II型結晶性カルベジロールの製造方法であって、以下のステップ:
a)溶媒中にカルベジロールを溶解することによりカルベジロールの溶液を形成し;
b)前記溶液を冷却することによりII型カルベジロールを沈殿させ;そして
c)II型結晶性カルベジロールを単離する、
を含む前記方法。 - 前記温度が、約40℃〜前記溶媒のほぼ沸点である、請求項49に記載の方法。
- 前記の沈殿したII型カルベジロールが、濾過により単離される、請求項49に記載の方法。
- 前記溶媒が、約−20℃〜周囲温度の温度に冷却される、請求項49に記載の方法。
- 前記溶媒が、メタノール、エタノール、1−プロパノール、イソプロパノール、n−ブタノール、エチレン・グリコール、酢酸ブチル、イソブチル・メチル・ケトン、ジクロロメタン、ジクロロエタン、アセトニトリル、アセトン、イソアミルアルコール、キシレン、及びトルエンから成る群から選ばれる、請求項49に記載の方法。
- II型結晶性カルベジロールの製造方法であって、以下のステップ:
a)溶媒混合物中にカルベジロールを溶解することによりカルベジロールの溶液を形成し;
b)前記溶液を約−20℃に冷却することにより、II型カルベジロールを沈殿させ;そして
c)II型結晶性カルベジロールを単離する、
を含む前記方法。 - 前記溶液の温度が、約40℃〜前記溶媒のほぼ沸点である、請求項54に記載の方法。
- 前記の沈殿したII型カルベジロールが濾過により単離される、請求項54に記載の方法。
- 前記溶液が、約−20℃〜周囲温度の温度に冷却される、請求項54に記載の方法。
- 前記溶媒混合物が、アセトン:シクロヘキサン、クロロホルム:シクロヘキサン、ジクロロエタン:シクロヘキサン、ジクロロメタン:シクロヘキサン、ピリジン:シクロヘキサン、テトラヒドロフラン:シクロヘキサン、ジオキサン:シクロヘキサン、アセトン:ヘキサン、クロロホルム:ヘキサン、ジクロロエタン:ヘキサン、ジクロロメタン:ヘキサン、テトラヒドロフラン:ヘキサン、及びエタノール:ヘキサンから成る群から選ばれる、請求項54に記載の方法。
- III 型結晶性カルベジロールの製造方法であって、以下のステップ:
a)溶媒中にカルベジロールを溶解して、溶媒溶液を形成し;そして
b)抗−溶媒として水を使用して上記溶媒溶液からIII 型結晶性カルベジロールを沈殿させる、
を含む前記方法。 - 前記溶解ステップの間に前記溶媒溶液中に、水が存在する、請求項59に記載の方法。
- 前記沈殿ステップが、カルベジロールを前記溶媒中に完全に溶解した後に、前記溶液に水を添加することにより行われる、請求項59に記載の方法。
- 前記溶解ステップが、高温において行われる、請求項59に記載の方法。
- 前記高温が、約40℃〜約90℃である、請求項59に記載の方法。
- 前記高温が約55℃である、請求項59に記載の方法。
- 前記溶解ステップが、周囲温度において行われる、請求項59に記載の方法。
- 前記溶媒が、ピリジン、ジオキサン、メタノール、エタノール、イソプロパノール、及びクロロホルムから成る群から選ばれる、請求項59に記載の方法。
- 前記溶媒が、溶媒の混合物から成る、請求項59に記載の方法。
- IV型結晶性カルベジロールの製造方法であって、以下のステップ:
a)溶媒中にカルベジロールを溶解して、溶媒溶液を形成し;
b)抗−溶媒を上記溶媒溶液に添加し;そして
c)IV型結晶性カルベジロールを上記溶媒溶液から沈殿させる、
を含む前記方法。 - 前記溶媒がメチル・エチル・ケトンである、請求項68に記載の方法。
- 前記抗−溶媒が、シクロヘキサンである、請求項68に記載の方法。
- 前記溶解ステップが、約10℃〜約50℃において行われる、請求項68に記載の方法。
- 前記溶解ステップが、約55℃において行われる、請求項68に記載の方法。
- 前記溶解ステップが周囲温度において行われる、請求項68に記載の方法。
- V型結晶性カルベジロールの製造方法であって、以下のステップ:
a)溶媒中にカルベジロールを溶解して、溶媒溶液を形成し;そして
b)上記溶媒溶液からV型結晶性カルベジロールを沈殿させ、そして単離する、
を含む前記方法。 - 前記溶媒がメチル・エチル・ケトンである、請求項74に記載の方法。
- 前記溶解ステップが、カルベジロールを周囲温度において溶解することにより行われる、請求項74に記載の方法。
- 前記溶解の温度が、約10〜約80℃である、請求項74に記載の方法。
- V型カルベジロールが、冷却により沈殿する、請求項74に記載の方法。
- V型カルベジロールの製造方法であって、以下のステップ:
a)溶媒中にカルベジロールを溶解して、溶媒溶液を形成し;そして
b)上記溶媒溶液からV型結晶性カルベジロールを沈殿させ、そして単離する、
を含む前記方法。 - 前記溶媒がメチル・エチル・ケトンである、請求項79に記載の方法。
- 前記溶解ステップが、カルベジロールを周囲温度において溶解することにより行われる、請求項79に記載の方法。
- 前記抗−溶媒がヘキサンである、請求項79に記載の方法。
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US21435600P | 2000-06-28 | 2000-06-28 | |
US24635800P | 2000-11-07 | 2000-11-07 | |
PCT/US2001/020760 WO2002000216A1 (en) | 2000-06-28 | 2001-06-28 | Carvedilol |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2004501191A true JP2004501191A (ja) | 2004-01-15 |
Family
ID=26908910
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2002504998A Pending JP2004501191A (ja) | 2000-06-28 | 2001-06-28 | カルベジロール |
Country Status (15)
Country | Link |
---|---|
US (6) | US6699997B2 (ja) |
EP (1) | EP1299101A4 (ja) |
JP (1) | JP2004501191A (ja) |
KR (3) | KR20080064908A (ja) |
CN (1) | CN1245974C (ja) |
AU (1) | AU2001271639A1 (ja) |
CA (1) | CA2413702A1 (ja) |
HR (1) | HRP20030027A2 (ja) |
HU (1) | HUP0301802A3 (ja) |
IL (1) | IL153688A0 (ja) |
IS (1) | IS6659A (ja) |
MX (1) | MXPA02012795A (ja) |
PL (1) | PL365694A1 (ja) |
SK (1) | SK862003A3 (ja) |
WO (1) | WO2002000216A1 (ja) |
Cited By (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2007538061A (ja) * | 2004-05-20 | 2007-12-27 | シプラ・リミテッド | カルベジロールの製造方法 |
JP2008523025A (ja) * | 2004-12-09 | 2008-07-03 | ザック システム エス.ピー.エー. | カルベジロール及びそのエナンチオマーの調製プロセス |
JP2016527215A (ja) * | 2013-07-12 | 2016-09-08 | ヘルムホルツ−ツェントルム フュア インフェクツィオンスフォルシュンク ゲーエムベーハー | シストバクトアミド(Cystobactamides) |
US10519099B2 (en) | 2014-11-26 | 2019-12-31 | Helmholtz-Zentrum für Infektionsforschung GmbH | Cystobactamides |
Families Citing this family (186)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
PL365694A1 (en) | 2000-06-28 | 2005-01-10 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Carvedilol |
EP1416931B1 (en) * | 2001-08-13 | 2007-06-13 | Max-Planck-Gesellschaft zur Förderung der Wissenschaften e.V. | Inhibitors of polyq-aggregation |
GB0119865D0 (en) * | 2001-08-14 | 2001-10-10 | Cancer Res Campaign Tech | DNA-PK inhibitors |
BR0212927A (pt) * | 2001-09-28 | 2004-10-13 | Hoffmann La Roche | Formas pseudopolimórficas de carvedilol |
US8101209B2 (en) * | 2001-10-09 | 2012-01-24 | Flamel Technologies | Microparticulate oral galenical form for the delayed and controlled release of pharmaceutical active principles |
DE10156894A1 (de) * | 2001-11-20 | 2003-05-28 | Bayer Ag | Harnstoffe |
KR101018318B1 (ko) * | 2001-12-21 | 2011-03-04 | 노보 노르디스크 에이/에스 | Gk 활성제로서의 아미드 유도체 |
US6710184B2 (en) * | 2002-01-15 | 2004-03-23 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Crystalline solids of carvedilol and processes for their preparation |
EP1499310A4 (en) * | 2002-04-30 | 2005-12-07 | Sb Pharmco Inc | MONOCITRATE MONOHYDRATE OF CARVEDILOL |
JP2005530746A (ja) * | 2002-05-03 | 2005-10-13 | エスビー・ファルムコ・プエルト・リコ・インコーポレイテッド | カルベジロールファーマソルブ溶媒和物 |
TW200307542A (en) * | 2002-05-30 | 2003-12-16 | Astrazeneca Ab | Novel compounds |
MXPA04012923A (es) * | 2002-06-27 | 2005-03-31 | Sb Pharmco Inc | Sales de fosfato de carvedilol y/o solvatos de las mismas, composiciones correspondientes y/o metodos de tratamiento. |
AU2003251627A1 (en) * | 2002-06-27 | 2004-01-19 | Sb Pharmco Puerto Rico Inc. | Carvedilol hydrobromide |
MXPA05000130A (es) | 2002-06-27 | 2005-02-17 | Novo Nordisk As | Derivados de aril-carbonilo como agentes terapeuticos. |
US7915301B2 (en) * | 2002-07-08 | 2011-03-29 | Piramal Life Science Limited | Inhibitors of cyclin dependent kinases and their use |
WO2004007492A1 (en) * | 2002-07-15 | 2004-01-22 | Gesellschaft Fuer Biotechnolgische Forschung Mbh (Gbf) | Novel macrocycles for the treatment of cancer |
US20040152756A1 (en) * | 2002-07-15 | 2004-08-05 | Wei Chen | Carvedilol polymorph |
SE0202241D0 (sv) * | 2002-07-17 | 2002-07-17 | Astrazeneca Ab | Novel Compounds |
TW200407127A (en) * | 2002-08-21 | 2004-05-16 | Astrazeneca Ab | Chemical compounds |
SK285547B6 (sk) | 2002-11-08 | 2007-03-01 | Zentiva, A. S. | Spôsob prípravy Carvedilolu |
AU2003296242A1 (en) * | 2002-11-28 | 2004-06-18 | Wolfgang Richter | Thia-epothilone derivatives for the treatment of cancer |
EP1571146A4 (en) * | 2002-12-10 | 2010-09-01 | Ono Pharmaceutical Co | NITROGENIC HETEROCYCLIC COMPOUNDS AND THEIR MEDICAL USE |
US20060166983A1 (en) * | 2003-01-06 | 2006-07-27 | Eli Lilly And Company | Indole derivatives as ppar modulators |
GEP20084540B (en) | 2003-01-14 | 2008-11-25 | Arena Pharm Inc | 1,2,3-trisubstituted aryl and heteroaryl derivatives as modulators of metabolism and the prpphylaxis and treatment of disorders related thereto such as diabetes and hyperglycemia |
SE0301010D0 (sv) * | 2003-04-07 | 2003-04-07 | Astrazeneca Ab | Novel compounds |
SE0301009D0 (sv) * | 2003-04-07 | 2003-04-07 | Astrazeneca Ab | Novel compounds |
GB0308186D0 (en) * | 2003-04-09 | 2003-05-14 | Smithkline Beecham Corp | Novel compounds |
WO2004094378A1 (en) | 2003-04-21 | 2004-11-04 | Matrix Laboratories Ltd | Process for the preparation of carvedilol form-ii |
JP4939216B2 (ja) * | 2003-07-24 | 2012-05-23 | レオ ファーマ アクティーゼルスカブ | 新規アミノベンゾフェノン化合物 |
BRPI0413467A (pt) * | 2003-08-13 | 2006-10-17 | Kudos Pharm Ltd | aminopironas e seu uso como inibidoras da atm |
SA04250253B1 (ar) | 2003-08-21 | 2009-11-10 | استرازينيكا ايه بي | احماض فينوكسي اسيتيك مستبدلة باعتبارها مركبات صيدلانية لعلاج الامراض التنفسية مثل الربو ومرض الانسداد الرئوي المزمن |
SI21616A (sl) * | 2003-09-02 | 2005-04-30 | Krka, Tovarna Zdravil, D.D., Novo Mesto | Nove kristalne oblike karvedilola |
WO2005035495A2 (en) * | 2003-10-08 | 2005-04-21 | Nicholas Piramal India Limited | Fibrinogen receptor antagonists and their use |
TWI258478B (en) * | 2003-10-31 | 2006-07-21 | Arena Pharm Inc | Tetrazole derivatives and methods of treatment of metabolic-related disorders thereof |
WO2005051325A2 (en) * | 2003-11-25 | 2005-06-09 | Sb Pharmco Puerto Rico Inc. | Carvedilol compositions methods of treatment and delivery |
EP1691789B1 (en) * | 2003-11-25 | 2017-12-20 | SmithKline Beecham (Cork) Limited | Carvedilol free base, salts, anhydrous forms or solvate thereof, corresponding pharmaceutical compositions, controlled release formulations, and treatment or delivery methods |
JP2007512372A (ja) * | 2003-11-25 | 2007-05-17 | エスビー・ファルムコ・プエルト・リコ・インコーポレイテッド | カルベジロール塩、対応する組成物、送達および/または治療方法 |
CN102516240A (zh) * | 2004-01-06 | 2012-06-27 | 诺和诺德公司 | 杂芳基脲及其作为葡糖激酶活化剂的用途 |
US20070105770A1 (en) * | 2004-01-21 | 2007-05-10 | Novo Nordisk A/S | Transglutaminase mediated conjugation of peptides |
EP1723107A2 (en) * | 2004-02-23 | 2006-11-22 | Cadila Healthcare Ltd. | Process for manufacture of racemic carvedilol |
EP1771432B1 (en) * | 2004-03-31 | 2010-12-08 | Janssen Pharmaceutica NV | Non-imidazole heterocyclic compounds as histamine h3 receptor modulators |
US7705036B2 (en) * | 2004-04-01 | 2010-04-27 | Cardiome Pharma Corp. | Deuterated aminocyclohexyl ether compounds and processes for preparing same |
BRPI0510095A (pt) * | 2004-04-20 | 2007-10-16 | Transtech Pharma Inc | tiazol substituìdo e derivados de pirimidina como moduladores de receptores de melanocortina |
JP2007536373A (ja) | 2004-05-05 | 2007-12-13 | ファイザー・プロダクツ・インク | アトルバスタチンの塩形態 |
US7638513B2 (en) * | 2004-06-02 | 2009-12-29 | Schering Corporation | Compounds for the treatment of inflammatory disorders |
PE20060426A1 (es) * | 2004-06-02 | 2006-06-28 | Schering Corp | DERIVADOS DE ACIDO TARTARICO COMO INHIBIDORES DE MMPs, ADAMs, TACE Y TNF-alfa |
US20070167426A1 (en) * | 2004-06-02 | 2007-07-19 | Schering Corporation | Compounds for the treatment of inflammatory disorders and microbial diseases |
GB0413605D0 (en) * | 2004-06-17 | 2004-07-21 | Addex Pharmaceuticals Sa | Novel compounds |
GB0415320D0 (en) * | 2004-07-08 | 2004-08-11 | Astrazeneca Ab | Novel compounds |
GB0418613D0 (en) * | 2004-08-20 | 2004-09-22 | Pugh Rhoderick | Internet security system |
GB0418830D0 (en) * | 2004-08-24 | 2004-09-22 | Astrazeneca Ab | Novel compounds |
EP1794151A1 (en) * | 2004-09-20 | 2007-06-13 | Kudos Pharmaceuticals Limited | Dna-pk inhibitors |
US8268789B2 (en) * | 2004-09-30 | 2012-09-18 | Kowa Company, Ltd. | PAR-2 antagonists |
GB0422057D0 (en) * | 2004-10-05 | 2004-11-03 | Astrazeneca Ab | Novel compounds |
US20080051416A1 (en) * | 2004-10-05 | 2008-02-28 | Smithkline Beecham Corporation | Novel Compounds |
GB0422263D0 (en) * | 2004-10-07 | 2004-11-10 | Glaxo Group Ltd | Novel compounds |
CN101072758B (zh) * | 2004-10-12 | 2013-07-31 | 阿斯利康(瑞典)有限公司 | 喹唑啉衍生物 |
TW200630337A (en) * | 2004-10-14 | 2006-09-01 | Euro Celtique Sa | Piperidinyl compounds and the use thereof |
DE102004051023A1 (de) * | 2004-10-20 | 2006-05-04 | Bayer Healthcare Ag | Desoxo-Nonadepsipeptide |
DE102004051025A1 (de) * | 2004-10-20 | 2006-04-27 | Bayer Healthcare Ag | Substituierte Nonadepsipeptide |
DE102004051024A1 (de) * | 2004-10-20 | 2006-04-27 | Bayer Healthcare Ag | Heterocyclyl-substituierte Nonadepsipeptide |
DE102004053410A1 (de) * | 2004-11-05 | 2006-05-11 | Bayer Healthcare Ag | Cyclische Nonadepsipeptidamide |
JP5159314B2 (ja) * | 2004-11-18 | 2013-03-06 | カーディオム ファーマ コーポレイション | アミノシクロヘキシルエーテル化合物の合成方法 |
ATE517085T1 (de) * | 2004-11-23 | 2011-08-15 | Astrazeneca Ab | Zur behandlung von atemwegserkrankungen geeignete phenoxyessigsäurederivate |
ES2435790T3 (es) * | 2004-12-03 | 2013-12-23 | Intervet International B.V. | Piperazinas sustituidas como antagonistas de CB1 |
WO2006069246A2 (en) * | 2004-12-22 | 2006-06-29 | Ambrx, Inc. | Compositions containing, methods involving, and uses of non-natural amino acids and polypeptides |
WO2006070780A1 (ja) * | 2004-12-28 | 2006-07-06 | Kowa Company, Ltd. | Par-2アゴニスト |
TW200638938A (en) * | 2005-02-09 | 2006-11-16 | Kudos Pharm Ltd | ATM inhibitors |
US20070142437A1 (en) * | 2005-04-08 | 2007-06-21 | Brown Matthew L | Chemical compounds |
AR053358A1 (es) * | 2005-04-15 | 2007-05-02 | Cancer Rec Tech Ltd | Inhibidores de adn - pk |
US7816405B2 (en) * | 2005-04-19 | 2010-10-19 | Eisai R&D Management Co., Ltd. | Calcium bis [(2S)-3-[3-[(2S)-3-(4-chloro-2-cyanophenoxy)-2-fluoropropoxy]phenyl ]-2-isopropoxypropionate] and intermediate thereof |
EA200702311A1 (ru) * | 2005-04-21 | 2008-10-30 | Тарганта Терапьютикс Инк. | Фосфонированные фторхинолоны, их антибактериальные аналоги и способы профилактики и лечения инфекций костей и суставов |
PT1879862E (pt) * | 2005-05-03 | 2011-04-19 | Ranbaxy Lab Ltd | Sais de magnésio de inibidores de hmg-coa-redutase |
US20070043099A1 (en) * | 2005-06-09 | 2007-02-22 | Igor Lifshitz | Crystalline forms of carvedilol and processes for their preparation |
EP1915340B1 (en) * | 2005-06-15 | 2013-08-07 | Cardiome Pharma Corp. | Synthetic processes for the preparation of aminocyclohexyl ether compounds |
EP1741444A1 (en) * | 2005-07-05 | 2007-01-10 | Jerini AG | Kinin antagonists for treating bladder dysfunction |
WO2007008848A2 (en) * | 2005-07-07 | 2007-01-18 | Seattle Genetics, Inc. | Monomethylvaline compounds having phenylalanine carboxy modifications at the c-terminus |
EP3498289A1 (en) | 2005-07-07 | 2019-06-19 | Seattle Genetics, Inc. | Monomethylvaline compounds having phenylalanine side-chain modifications at the c-terminus |
US7999114B2 (en) * | 2005-07-08 | 2011-08-16 | Novo Nordisk A/S | Dicycloalkylcarbamoyl ureas as glucokinase activators |
CA2615938C (en) | 2005-07-14 | 2014-04-29 | Novo-Nordisk A/S | Urea glucokinase activators |
WO2007016496A2 (en) * | 2005-08-02 | 2007-02-08 | Neurogen Corporation | Dipiperazinyl ketones and related analogues |
EP1928848A2 (en) * | 2005-08-04 | 2008-06-11 | Apogee Biothechnology Corporation | Sphingosine kinase inhibitors and methods of their use |
CA2617907A1 (en) * | 2005-08-05 | 2007-02-15 | Syntarga B.V. | Triazole-containing releasable linkers and conjugates comprising the same |
KR20080038391A (ko) * | 2005-08-30 | 2008-05-06 | 노보 노르디스크 헬스 케어 악티엔게젤샤프트 | 페그화 성장 호르몬의 액체 제제 |
SI1928409T1 (sl) | 2005-09-12 | 2012-12-31 | Actelion Pharmaceuticals Ltd. | Stabilni farmacevtski sestavek, ki obsega pirimidin-sulfamid |
TW200745003A (en) | 2005-10-06 | 2007-12-16 | Astrazeneca Ab | Novel compounds |
JP5155171B2 (ja) | 2005-10-06 | 2013-02-27 | アストラゼネカ・アクチエボラーグ | 新規化合物 |
US20070086957A1 (en) * | 2005-10-10 | 2007-04-19 | Thierry Bouyssou | Combination of medicaments for the treatment of respiratory diseases |
WO2007052023A2 (en) * | 2005-11-05 | 2007-05-10 | Astrazeneca Ab | Novel compounds |
PT1954710E (pt) * | 2005-11-08 | 2011-06-07 | Ambrx Inc | Aceleradores para a modificação de aminoácidos nãonaturais e polipeptídeos de aminoácidos não-naturais |
PT103385B (pt) * | 2005-11-15 | 2011-06-27 | Jorge Ruas Da Silva | Ácido 2,3,4,5-tetrahidróxi-6-sulfooxi-hexanoico, seus sais farmaceuticamente aceitáveis e suas formas de equilíbrio, processo para a sua preparação, composições farmacêuticas contendo estes compostos e seu uso em medicina |
US7714014B2 (en) * | 2005-12-09 | 2010-05-11 | The Regents Of The University Of California | Targeting GLI proteins in human cancer by small molecules |
US20070149457A1 (en) * | 2005-12-13 | 2007-06-28 | Byron Rubin | Stable solid forms of enterostatin |
US20070149443A1 (en) * | 2005-12-13 | 2007-06-28 | Byron Rubin | Methods of treating obesity using enterostatin |
US20070149442A1 (en) * | 2005-12-13 | 2007-06-28 | Byron Rubin | Non-hygroscopic compositions of enterostatin |
KR101423898B1 (ko) * | 2005-12-14 | 2014-07-28 | 암브룩스, 인코포레이티드 | 비-천연 아미노산 및 폴리펩티드를 함유하는 조성물, 비-천연 아미노산 및 폴리펩티드를 포함하는 방법, 및 비-천연 아미노산 및 폴리펩티드의 용도 |
ATE545637T1 (de) * | 2005-12-15 | 2012-03-15 | Astrazeneca Ab | Substituierte diphenylether, -amine, -sulfide und methane zur behandlung von atemwegserkrankungen |
WO2007077111A1 (en) * | 2005-12-30 | 2007-07-12 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Compounds and methods for carbazole synthesis |
US8975404B2 (en) * | 2006-01-24 | 2015-03-10 | Dh Technologies Development Pte. Ltd. | Labeling reagents for analyte determination and methods and compounds used in making the same |
DE102006003443A1 (de) * | 2006-01-25 | 2007-07-26 | Aicuris Gmbh & Co. Kg | Asparagin-10-substituierte Nonadepsipeptide |
KR100746455B1 (ko) | 2006-02-23 | 2007-08-03 | 안국약품 주식회사 | 고광학순도의 키랄 카베딜롤의 제조방법 |
WO2008069824A2 (en) * | 2006-02-27 | 2008-06-12 | The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University | Compositions and methods for transport of molecules with enhanced release properties across biological barriers |
US8367112B2 (en) | 2006-02-28 | 2013-02-05 | Alkermes Pharma Ireland Limited | Nanoparticulate carverdilol formulations |
US20070287664A1 (en) * | 2006-03-23 | 2007-12-13 | Schering Corporation | Combinations of HCV protease inhibitor(s) and CYP3A4 inhibitor(s), and methods of treatment related thereto |
US8247442B2 (en) * | 2006-03-29 | 2012-08-21 | Purdue Pharma L.P. | Benzenesulfonamide compounds and their use |
CN101460495B (zh) | 2006-03-31 | 2013-08-14 | 财团法人乙卯研究所 | 具有杂环的化合物 |
WO2007118854A1 (en) * | 2006-04-13 | 2007-10-25 | Euro-Celtique S.A. | Benzenesulfonamide compounds and the use thereof |
DE102006018250A1 (de) * | 2006-04-13 | 2007-10-18 | Aicuris Gmbh & Co. Kg | Verfahren zum Herstellen von cyclischen Depsipeptiden |
TW200815353A (en) * | 2006-04-13 | 2008-04-01 | Euro Celtique Sa | Benzenesulfonamide compounds and their use |
DE102006018080A1 (de) * | 2006-04-13 | 2007-10-18 | Aicuris Gmbh & Co. Kg | Lysobactinamide |
UA93548C2 (uk) * | 2006-05-05 | 2011-02-25 | Айерем Елелсі | Сполуки та композиції як модулятори хеджхогівського сигнального шляху |
US7683043B2 (en) * | 2006-06-06 | 2010-03-23 | Xenoport, Inc. | Creatine phosphate analog prodrugs, compositions and uses thereof |
US20070281983A1 (en) * | 2006-06-06 | 2007-12-06 | Xenoport, Inc. | Creatine analog prodrugs, compositions and uses thereof |
WO2007146088A1 (en) * | 2006-06-06 | 2007-12-21 | Xenoport, Inc. | Salicyl alcohol creatine phosphate prodrugs, compositions and uses thereof |
WO2007146086A1 (en) * | 2006-06-06 | 2007-12-21 | Xenoport, Inc. | Creatine prodrugs, compositions and uses thereof |
WO2007146085A2 (en) * | 2006-06-06 | 2007-12-21 | Xenoport, Inc. | Creatine phosphate prodrugs, compositions and uses thereof |
WO2008002683A2 (en) * | 2006-06-28 | 2008-01-03 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Polymorphous forms of carvedilol phosphate |
US8088733B2 (en) * | 2006-07-06 | 2012-01-03 | Tranzyme Pharma Inc. | Methods of using macrocyclic agonists of the ghrelin receptor for treatment of gastrointestinal motility disorders |
AU2007271150A1 (en) * | 2006-07-07 | 2008-01-10 | Novo Nordisk Health Care Ag | New protein conjugates and methods for their preparation |
AU2007281591A1 (en) * | 2006-07-31 | 2008-02-07 | Janssen Pharmaceutica, N.V. | Urotensin II receptor antagonists |
US7867988B2 (en) * | 2006-09-13 | 2011-01-11 | Elixir Medical Corporation | Macrocyclic lactone compounds and methods for their use |
US10695327B2 (en) | 2006-09-13 | 2020-06-30 | Elixir Medical Corporation | Macrocyclic lactone compounds and methods for their use |
US8088789B2 (en) | 2006-09-13 | 2012-01-03 | Elixir Medical Corporation | Macrocyclic lactone compounds and methods for their use |
GB2442238B (en) * | 2006-09-29 | 2008-10-01 | Rolls Royce Plc | Sheet metal blank |
EA016456B1 (ru) * | 2006-10-30 | 2012-05-30 | Биовитрум Аб (Пабл) | 8-СУЛЬФОНИЛ-1,3,4,8-ТЕТРАГИДРО-2Н-[1,4]ОКСАЗЕПИНО[6,7-e]ИНДОЛЬНЫЕ ПРОИЗВОДНЫЕ И ИХ ИСПОЛЬЗОВАНИЕ В КАЧЕСТВЕ 5-НТРЕЦЕПТОРНЫХ ЛИГАНДОВ |
US20080292695A1 (en) * | 2006-12-01 | 2008-11-27 | Kristin Arnold | Carvedilol forms, compositions, and methods of preparation thereof |
US20090028935A1 (en) * | 2006-12-01 | 2009-01-29 | Kristin Arnold | Carvedilol forms, compositions, and methods of preparation thereof |
WO2008084043A1 (en) * | 2007-01-09 | 2008-07-17 | Novo Nordisk A/S | Urea glucokinase activators |
WO2008084044A1 (en) | 2007-01-11 | 2008-07-17 | Novo Nordisk A/S | Urea glucokinase activators |
CZ302357B6 (cs) * | 2007-01-26 | 2011-03-30 | Zentiva, A. S. | Zpusob cištení Carvedilolu |
US20080249317A1 (en) * | 2007-04-04 | 2008-10-09 | Apotex Inc. | Novel amorphous form of carvedilol phosphate and processes for the preparation thereof |
US8399486B2 (en) * | 2007-04-09 | 2013-03-19 | Purdue Pharma L.P. | Benzenesulfonyl compounds and the use thereof |
DE102007026550A1 (de) * | 2007-06-08 | 2008-12-11 | Bayer Healthcare Ag | Extrudate mit verbesserter Geschmacksmaskierung |
UA100983C2 (ru) * | 2007-07-05 | 2013-02-25 | Астразенека Аб | Бифенилоксипропановая кислота как модулятор crth2 и интермедиаты |
GB0714030D0 (en) * | 2007-07-18 | 2007-08-29 | Novacta Biosystems Ltd | The use of type-B lantibiotic-based compounds having antimicrobial activity |
UY31232A1 (es) * | 2007-07-19 | 2009-03-02 | Compuestos derivados de dibenzotifenilamino-cromen-4-onas activas sustituidas y sus isomeros y aplicaciones | |
MX2010001837A (es) | 2007-08-17 | 2010-03-10 | Actelion Pharmaceuticals Ltd | Derivados de 4-pirimidinasulfamida. |
US8278461B2 (en) * | 2007-08-21 | 2012-10-02 | Lupin Limited | Stable amorphous form of carvedilol dihydrogen phosphate with stabilizer |
US20090076116A1 (en) * | 2007-09-13 | 2009-03-19 | Protia, Llc | Deuterium-enriched carvediolo |
US8765736B2 (en) * | 2007-09-28 | 2014-07-01 | Purdue Pharma L.P. | Benzenesulfonamide compounds and the use thereof |
FR2927809B1 (fr) * | 2008-02-26 | 2011-01-14 | Tri Inov | Nouvelle utilisation de n-acetyl-taurinate de zinc. |
WO2009111688A2 (en) * | 2008-03-06 | 2009-09-11 | Wisconsin Alumni Research Foundation | All-trans retinoid esters as active pharmaceutical ingredients, oral and topical dosage form compositions thereof, and methods of treating skin conditions thereof |
CA2718528C (en) * | 2008-03-18 | 2016-10-25 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Substituted 4-hydroxypyrimidine-5-carboxamides |
WO2009115902A1 (en) * | 2008-03-19 | 2009-09-24 | Cadila Pharmaceuticals Ltd. | Process for the preparation of carvedilol via silyl protection of substituted amine |
US9023809B2 (en) * | 2008-03-27 | 2015-05-05 | The Key Laboratory Of Chemistry For Natural Products Of Guizhou Province And Chinese Academy Of Sciences | Phenylalanine dipeptide derivatives, compositions and use thereof |
CN102186490B (zh) | 2008-08-15 | 2015-07-29 | 硬木药品公司 | 适合口服给药的鸟苷酸环化酶-c受体激动剂多肽的稳定的固体制剂 |
EP2157432A1 (en) * | 2008-08-15 | 2010-02-24 | Qiagen GmbH | Method for analysing a complex sample by mass spectrometry |
EP2346329B1 (en) * | 2008-10-09 | 2013-08-21 | Anadys Pharmaceuticals, Inc. | A method of inhibiting hepatitis c virus by combination of a 5,6-dihydro-1h-pyridin-2-one and one or more additional antiviral compounds |
US20100197567A1 (en) * | 2008-10-17 | 2010-08-05 | University Of Utah Research Foundation | Conus polypeptides |
WO2010057596A2 (en) * | 2008-11-20 | 2010-05-27 | Merck Patent Gmbh | New therapy and medicament using integrin ligands for treating cancer |
CN102223898A (zh) * | 2008-11-25 | 2011-10-19 | 诺沃—诺迪斯克有限公司 | 治疗肥胖的肽 |
US8063032B2 (en) | 2009-02-11 | 2011-11-22 | Sunovion Pharmaceuticals Inc. | Histamine H3 inverse agonists and antagonists and methods of use thereof |
CA2770077A1 (en) * | 2009-08-06 | 2011-02-10 | Ironwood Pharmaceuticals, Inc. | Formulations comprising linaclotide |
US20130203861A1 (en) * | 2009-09-09 | 2013-08-08 | Golden Biotechnology Corporation | Methods and compositions for treating ovarian cancer |
MX2012002827A (es) * | 2009-09-11 | 2012-04-10 | Sunovion Pharmaceuticals Inc | Agonistas inversos y antagonistas de histamina h3 y metodos para usar los mismos. |
CN103221391B (zh) | 2010-01-27 | 2018-07-06 | 艾尼纳制药公司 | (R)-2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)苄基氧基)-1,2,3,4-四氢环戊二烯并[b]吲哚-3-基)乙酸及其盐的制备方法 |
GB201001688D0 (en) | 2010-02-02 | 2010-03-17 | Novacta Biosystems Ltd | Compounds |
TR201711271T4 (tr) | 2010-02-17 | 2019-02-21 | Ironwood Pharmaceuticals Inc | Gastrointestinal Bozukluklar İçin Tedaviler |
CN102190613B (zh) * | 2010-03-14 | 2014-06-25 | 浙江华海药业股份有限公司 | 一种卡维地洛的制备方法 |
GB201013513D0 (en) | 2010-08-11 | 2010-09-22 | Novacta Biosystems Ltd | Formulations |
PL2603232T3 (pl) | 2010-08-11 | 2020-05-18 | Ironwood Pharmaceuticals, Inc. | Stabilne formulacje linaklotydu |
US9102712B2 (en) * | 2010-08-27 | 2015-08-11 | New York University | Dendrimeric peptides, pharmaceutical compositions and methods of using the same |
CA2812061A1 (en) | 2010-09-22 | 2012-03-29 | Arena Pharmaceuticals, Inc. | Modulators of the gpr119 receptor and the treatment of disorders related thereto |
KR102016961B1 (ko) * | 2011-02-09 | 2019-09-02 | 노보자임스 에이/에스 | 피부질환 치료용 펩티드 |
TW201300105A (zh) | 2011-05-31 | 2013-01-01 | Piramal Life Sciences Ltd | 治療頭頸鱗狀細胞癌之相乘藥物組合物 |
CN104053449B (zh) | 2011-08-17 | 2016-12-07 | 硬木药品公司 | 胃肠疾患的治疗 |
IN2014DN08260A (ja) * | 2012-03-16 | 2015-05-15 | Sandoz Ag | |
WO2013162729A1 (en) | 2012-04-24 | 2013-10-31 | The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University | Method for delivery of small molecules and proteins across the cell wall of algae using molecular transporters |
US8492426B1 (en) | 2012-07-12 | 2013-07-23 | Anis Ahmad | Use of carvedilol for treatment of diabetes mellitus |
WO2014075146A1 (en) * | 2012-11-16 | 2014-05-22 | Adelaide Research & Innovation Pty Ltd | Macrocyclic compounds and uses thereof |
EP2950803A1 (en) * | 2013-01-30 | 2015-12-09 | Sandoz AG | Crystalline form of linaclotide |
WO2014191575A1 (en) * | 2013-05-31 | 2014-12-04 | Centre National De La Recherche Scientique (Cnrs) | Protein involved in dna replication, and modulation of its activity |
CN105530931B (zh) | 2013-07-12 | 2019-11-08 | 皮拉马尔企业有限公司 | 用于治疗黑素瘤的药物组合 |
US20160214973A1 (en) * | 2013-08-30 | 2016-07-28 | Uti Limited Partnership | Store overload-induced calcium release inhibitors and methods for producing and using the same |
WO2015112093A2 (en) * | 2014-01-22 | 2015-07-30 | Agency For Science, Technology And Research | Antimicrobial peptidomimetics |
AU2015213106B2 (en) | 2014-01-28 | 2019-07-25 | Tube Pharmaceuticals Gmbh | Cytotoxic tubulysin compounds for conjugation |
CN104592096A (zh) * | 2014-12-24 | 2015-05-06 | 江苏苏南药业实业有限公司 | 一种s-卡维地洛的制备方法 |
AU2016205361C1 (en) | 2015-01-06 | 2021-04-08 | Arena Pharmaceuticals, Inc. | Methods of treating conditions related to the S1P1 receptor |
KR102603199B1 (ko) | 2015-06-22 | 2023-11-16 | 아레나 파마슈티칼스, 인크. | S1p1 수용체-관련 장애에서의 사용을 위한 (r)-2-(7-(4-시클로펜틸-3-(트리플루오로메틸)벤질옥시)-1,2,3,4-테트라히드로시클로-펜타[b]인돌-3-일)아세트산 (화합물 1)의 결정성 l-아르기닌 염 |
MX2019009841A (es) | 2017-02-16 | 2020-01-30 | Arena Pharm Inc | Compuestos y metodos para el tratamiento de la colangitis biliar primaria. |
BR112020010903A2 (pt) | 2017-11-30 | 2020-11-17 | Hanmi Pharm. Co., Ltd. | composto, sal de um composto de fórmula (i), composição farmacêutica, uso de uma composição farmacêutica, uso de um composto, método para preparar uma forma cristalina do sal |
MX2020008905A (es) | 2018-06-12 | 2020-12-03 | Vtv Therapeutics Llc | Usos terapeuticos de activadores de glucoquinasa en combinacion con insulina o analogos de insulinas. |
US10357476B1 (en) | 2018-10-30 | 2019-07-23 | Anis Ahmad | Method for treating coronary artery disease |
US10772869B1 (en) | 2019-07-24 | 2020-09-15 | ECI Pharmaceuticals, LLC | Pharmaceutical compositions including carvedilol and methods of using the same |
CN110790817A (zh) * | 2019-11-12 | 2020-02-14 | 成都诺和晟泰生物科技有限公司 | 一种多肽类化合物、制剂、药物组合物及制备方法、应用 |
GB202215797D0 (en) * | 2022-10-25 | 2022-12-07 | Solasta Bio Ltd | Insect neuropeptide analogues |
Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPS54157558A (en) * | 1978-04-13 | 1979-12-12 | Boehringer Mannheim Gmbh | Novel carbazolyll*4**oxyypropanolamine derivative*its manufacture and drug containing it and having vasodilatation and*or betaaacceptor occlusion activity |
JPS59222473A (ja) * | 1983-05-26 | 1984-12-14 | ベ−リンガ−・マンハイム・ゲゼルシヤフト・ミツト・ベシユレンクテル・ハフツング | 新規r―及びs―カルバゾール誘導体、その製法及び該化合物を含有する血圧降下剤 |
WO1999005105A1 (en) * | 1997-07-22 | 1999-02-04 | Roche Diagnostics Gmbh | Thermodynamically stable modification of 1-(4-carbazolyloxy)-3-[2-(2-methoxyphenoxy)ethylamino]-2-propanole, process for its preparation and pharmaceutical compositions containing it |
EP0918055A1 (en) * | 1997-11-24 | 1999-05-26 | Egis Gyogyszergyar Rt. | Process and intermediates for preparing 1-[9'H-carbazol-4'-yloxy]-3-[ 2''-(2'''- methoxy -phenoxy)-ethyl)-amino]-propan-2-ol[carvedilol] |
Family Cites Families (26)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
FR2725623A1 (fr) * | 1994-10-18 | 1996-04-19 | Flamel Tech Sa | Microcapsules medicamenteuses et/ou nutritionnelles pour administration per os |
US5760069A (en) | 1995-02-08 | 1998-06-02 | Boehringer Mannheim Pharmaceuticals Corporation-Smithkline Beecham Corporation Limited Partnership #1 | Method of treatment for decreasing mortality resulting from congestive heart failure |
US6730326B2 (en) | 1997-07-22 | 2004-05-04 | Roche Diagnostics Gmbh | Thermodynamically stable modification of 1-(4-carbazolyl-oxy-3[2-(2-methoxyphenoxy)-ethylamino]-2-propanol process for its preparation and pharmaceutical compositions containing it |
DE19954569A1 (de) | 1999-11-12 | 2001-05-17 | Schwabe Willmar Gmbh & Co | Pharmakologisch aktive Tetrahydrothiopyran-4-ol-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und Verwendung |
IT1318379B1 (it) | 2000-03-08 | 2003-08-25 | Ira Srl | Composizione cosmetica o farmaceutica utile per inibire o ritardarel'alopecia umana mediante applicazione topica della composizione. |
PL365694A1 (en) | 2000-06-28 | 2005-01-10 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Carvedilol |
US6365618B1 (en) | 2000-12-13 | 2002-04-02 | Conrad M. Swartz | Administration of carvedilol to mitigate tardive movement disorders, psychosis, mania, and depression |
WO2002059089A2 (en) * | 2001-01-25 | 2002-08-01 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Process for the preparation of heterocyclic indene analogs |
WO2003005970A2 (en) | 2001-07-13 | 2003-01-23 | Smithkline Beecham Corporation | Carvedilol polymorph |
BR0212927A (pt) * | 2001-09-28 | 2004-10-13 | Hoffmann La Roche | Formas pseudopolimórficas de carvedilol |
US6710184B2 (en) | 2002-01-15 | 2004-03-23 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Crystalline solids of carvedilol and processes for their preparation |
MXPA04012923A (es) | 2002-06-27 | 2005-03-31 | Sb Pharmco Inc | Sales de fosfato de carvedilol y/o solvatos de las mismas, composiciones correspondientes y/o metodos de tratamiento. |
US20040152756A1 (en) * | 2002-07-15 | 2004-08-05 | Wei Chen | Carvedilol polymorph |
SK285547B6 (sk) * | 2002-11-08 | 2007-03-01 | Zentiva, A. S. | Spôsob prípravy Carvedilolu |
WO2004094378A1 (en) | 2003-04-21 | 2004-11-04 | Matrix Laboratories Ltd | Process for the preparation of carvedilol form-ii |
WO2004113296A1 (en) * | 2003-06-20 | 2004-12-29 | Sun Pharmaceutical Industries Limited | A process for preparation of 1-[9h-carbazol-4-yloxy]- 3-[{2-(2-(-(methoxy)phenoxy)-ethyl}-amino]-propan-2-ol |
SI21616A (sl) | 2003-09-02 | 2005-04-30 | Krka, Tovarna Zdravil, D.D., Novo Mesto | Nove kristalne oblike karvedilola |
JP2007512372A (ja) | 2003-11-25 | 2007-05-17 | エスビー・ファルムコ・プエルト・リコ・インコーポレイテッド | カルベジロール塩、対応する組成物、送達および/または治療方法 |
EP1723107A2 (en) | 2004-02-23 | 2006-11-22 | Cadila Healthcare Ltd. | Process for manufacture of racemic carvedilol |
US20070191456A1 (en) * | 2004-04-22 | 2007-08-16 | Tarur Venkatasubramanian R | Novel process for the preparation of 1-(9h-carbazol-4-yloxy)-3-[[2-(-methoxyphenoxy)-ethyl] amino]-propan-2-ol |
GB0411273D0 (en) | 2004-05-20 | 2004-06-23 | Cipla Ltd | Process and product |
DK1838670T3 (da) | 2004-12-09 | 2010-03-01 | Zach System Spa | Fremgangsmåde til fremstilling af carvedilol og dets enantiomere |
US20070027202A1 (en) * | 2005-06-07 | 2007-02-01 | Ashok Kumar | Process for the preparation of carvedilol and its salts |
ES2343141T3 (es) * | 2005-11-16 | 2010-07-23 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Nuevo procedimiento para la preparacion de thoc. |
WO2007077111A1 (en) * | 2005-12-30 | 2007-07-12 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Compounds and methods for carbazole synthesis |
KR100746455B1 (ko) | 2006-02-23 | 2007-08-03 | 안국약품 주식회사 | 고광학순도의 키랄 카베딜롤의 제조방법 |
-
2001
- 2001-06-28 PL PL01365694A patent/PL365694A1/xx not_active Application Discontinuation
- 2001-06-28 AU AU2001271639A patent/AU2001271639A1/en not_active Abandoned
- 2001-06-28 KR KR1020087014587A patent/KR20080064908A/ko not_active Application Discontinuation
- 2001-06-28 SK SK86-2003A patent/SK862003A3/sk unknown
- 2001-06-28 CN CNB018146163A patent/CN1245974C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2001-06-28 KR KR1020027017817A patent/KR20030017569A/ko active Search and Examination
- 2001-06-28 EP EP01950671A patent/EP1299101A4/en not_active Withdrawn
- 2001-06-28 MX MXPA02012795A patent/MXPA02012795A/es unknown
- 2001-06-28 JP JP2002504998A patent/JP2004501191A/ja active Pending
- 2001-06-28 IL IL15368801A patent/IL153688A0/xx unknown
- 2001-06-28 HU HU0301802A patent/HUP0301802A3/hu unknown
- 2001-06-28 CA CA002413702A patent/CA2413702A1/en not_active Abandoned
- 2001-06-28 WO PCT/US2001/020760 patent/WO2002000216A1/en active Application Filing
- 2001-06-28 US US09/894,798 patent/US6699997B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2001-06-28 KR KR1020077030634A patent/KR20080015888A/ko not_active Application Discontinuation
-
2002
- 2002-12-19 IS IS6659A patent/IS6659A/is unknown
-
2003
- 2003-01-17 HR HR20030027A patent/HRP20030027A2/xx not_active Application Discontinuation
-
2004
- 2004-01-16 US US10/758,026 patent/US7126008B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2004-01-16 US US10/758,025 patent/US7056942B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2005
- 2005-08-31 US US11/217,643 patent/US7485663B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2008
- 2008-04-15 US US12/148,070 patent/US7605274B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2009
- 2009-09-01 US US12/584,205 patent/US20090326033A1/en not_active Abandoned
Patent Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPS54157558A (en) * | 1978-04-13 | 1979-12-12 | Boehringer Mannheim Gmbh | Novel carbazolyll*4**oxyypropanolamine derivative*its manufacture and drug containing it and having vasodilatation and*or betaaacceptor occlusion activity |
JPS59222473A (ja) * | 1983-05-26 | 1984-12-14 | ベ−リンガ−・マンハイム・ゲゼルシヤフト・ミツト・ベシユレンクテル・ハフツング | 新規r―及びs―カルバゾール誘導体、その製法及び該化合物を含有する血圧降下剤 |
WO1999005105A1 (en) * | 1997-07-22 | 1999-02-04 | Roche Diagnostics Gmbh | Thermodynamically stable modification of 1-(4-carbazolyloxy)-3-[2-(2-methoxyphenoxy)ethylamino]-2-propanole, process for its preparation and pharmaceutical compositions containing it |
EP0918055A1 (en) * | 1997-11-24 | 1999-05-26 | Egis Gyogyszergyar Rt. | Process and intermediates for preparing 1-[9'H-carbazol-4'-yloxy]-3-[ 2''-(2'''- methoxy -phenoxy)-ethyl)-amino]-propan-2-ol[carvedilol] |
Non-Patent Citations (7)
Title |
---|
CHEN,WEI-MIN: "Synthesis and crystal structure of carvedilol", JIEGOU HUAXUE, vol. 17, no. 5, JPN6008019567, 1998, pages 325 - 328, ISSN: 0001030821 * |
HALEBLIAN,J.K.: "Characterization of Habits and Crystalline Modification of Solids and Their Pharmaceutical Applicati", JOURNAL OF PHARMACEUTICAL SCIENCES, vol. 64, no. 8, JPN6008019570, 1975, pages 1269 - 1288, ISSN: 0001030823 * |
松本光雄編, 薬剤学マニュアル, vol. 第1版, JPN6008019571, 1989, pages 28 - 76, ISSN: 0001030827 * |
社団法人日本化学会編, 実験化学ガイドブック, JPN7008003683, 1984, pages 130 - 131, ISSN: 0001030826 * |
社団法人日本化学会編, 実験化学講座(続)2:分離と精製, JPN7008003684, 1967, pages 184 - 194, ISSN: 0001030824 * |
社団法人日本化学会編, 実験化学講座20有機化合物の合成II, JPN7008003681, 1956, pages 497 - 498, ISSN: 0001030822 * |
社団法人日本化学会編, 第4版実験化学講座1基本操作I, JPN7008003682, 1990, pages 184 - 189, ISSN: 0001030825 * |
Cited By (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2007538061A (ja) * | 2004-05-20 | 2007-12-27 | シプラ・リミテッド | カルベジロールの製造方法 |
JP2008523025A (ja) * | 2004-12-09 | 2008-07-03 | ザック システム エス.ピー.エー. | カルベジロール及びそのエナンチオマーの調製プロセス |
JP2016527215A (ja) * | 2013-07-12 | 2016-09-08 | ヘルムホルツ−ツェントルム フュア インフェクツィオンスフォルシュンク ゲーエムベーハー | シストバクトアミド(Cystobactamides) |
US10793600B2 (en) | 2013-07-12 | 2020-10-06 | Helmholtz-Zentrum für Infektionsforschung GmbH | Cystobactamides |
US11225503B2 (en) | 2013-07-12 | 2022-01-18 | Helmholtz-Zentrum für Infektionsforschung GmbH | Crystobactamides |
US10519099B2 (en) | 2014-11-26 | 2019-12-31 | Helmholtz-Zentrum für Infektionsforschung GmbH | Cystobactamides |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
EP1299101A4 (en) | 2004-06-16 |
KR20080015888A (ko) | 2008-02-20 |
KR20080064908A (ko) | 2008-07-09 |
EP1299101A1 (en) | 2003-04-09 |
IL153688A0 (en) | 2003-07-06 |
US20040225132A1 (en) | 2004-11-11 |
US20060030614A1 (en) | 2006-02-09 |
CN1449286A (zh) | 2003-10-15 |
US7126008B2 (en) | 2006-10-24 |
US6699997B2 (en) | 2004-03-02 |
KR20030017569A (ko) | 2003-03-03 |
US20080194838A1 (en) | 2008-08-14 |
HUP0301802A2 (hu) | 2003-09-29 |
AU2001271639A1 (en) | 2002-01-08 |
HUP0301802A3 (en) | 2009-04-28 |
US20090326033A1 (en) | 2009-12-31 |
US20020143045A1 (en) | 2002-10-03 |
MXPA02012795A (es) | 2004-07-30 |
WO2002000216A1 (en) | 2002-01-03 |
CA2413702A1 (en) | 2002-01-03 |
CN1245974C (zh) | 2006-03-22 |
US7605274B2 (en) | 2009-10-20 |
PL365694A1 (en) | 2005-01-10 |
US7485663B2 (en) | 2009-02-03 |
SK862003A3 (en) | 2003-06-03 |
HRP20030027A2 (en) | 2004-02-29 |
IS6659A (is) | 2002-12-19 |
US20040152757A1 (en) | 2004-08-05 |
US7056942B2 (en) | 2006-06-06 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US6699997B2 (en) | Carvedilol | |
US20180346425A1 (en) | Crystalline forms of pitavastatin calcium | |
JP2006137778A (ja) | ゾルピデムヘミタートレイト | |
US20060148878A1 (en) | Pseudopolymorphic forms of carvedilol | |
MX2007016179A (es) | Formas cristalinas de o-desmetilvenlafaxina. | |
US20090292025A1 (en) | Novel crystalline forms of armodafinil and preparation thereof | |
JP2007518791A (ja) | オンダンセトロンの新規多形体、該多形体の製造方法、該多形体を含有する医薬組成物、および抗嘔吐剤としての該多形体の使用 | |
AU2002338726A1 (en) | Pseudopolymorphic forms of carvedilol | |
WO2004080961A2 (en) | Crystalline and amorphous solids of pantoprazole and processes for their preparation | |
WO2020264486A1 (en) | Solid state forms of roluperidone and salts thereof | |
JP2006500337A (ja) | 塩酸ベナゼプリルの結晶多形形態および非晶質形態 | |
ZA200210282B (en) | Carvedilol. | |
KR101423630B1 (ko) | 비칼루타미드와 니코틴아미드의 공결정 | |
EP1655285A1 (en) | Method for preparation of a crystalline form of carvedilol (form II) | |
US20070208072A1 (en) | Maleate salt of tegaserod and crystalline forms thereof | |
AU2007200344A1 (en) | Carvedilol | |
JP2013075910A (ja) | 塩およびその結晶変態 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20040820 |
|
A977 | Report on retrieval |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A971007 Effective date: 20080423 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20080507 |
|
A02 | Decision of refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02 Effective date: 20081021 |