CZ302357B6 - Zpusob cištení Carvedilolu - Google Patents
Zpusob cištení Carvedilolu Download PDFInfo
- Publication number
- CZ302357B6 CZ302357B6 CZ20070072A CZ200772A CZ302357B6 CZ 302357 B6 CZ302357 B6 CZ 302357B6 CZ 20070072 A CZ20070072 A CZ 20070072A CZ 200772 A CZ200772 A CZ 200772A CZ 302357 B6 CZ302357 B6 CZ 302357B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- carvedilol
- mixture
- water
- cooled
- purification
- Prior art date
Links
- 229960004195 carvedilol Drugs 0.000 title claims abstract description 54
- 238000000746 purification Methods 0.000 title claims abstract description 13
- NPAKNKYSJIDKMW-UHFFFAOYSA-N carvedilol Chemical compound COC1=CC=CC=C1OCCNCC(O)COC1=CC=CC2=NC3=CC=C[CH]C3=C12 NPAKNKYSJIDKMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract 9
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 27
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 23
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 18
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims abstract description 11
- 239000007788 liquid Substances 0.000 claims abstract description 7
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 claims abstract description 6
- 238000001914 filtration Methods 0.000 claims abstract description 6
- 239000003957 anion exchange resin Substances 0.000 claims abstract description 5
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 37
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 238000004140 cleaning Methods 0.000 claims description 3
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 claims 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 abstract description 11
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 abstract description 11
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 abstract description 3
- 238000001035 drying Methods 0.000 abstract 1
- OGHNVEJMJSYVRP-UHFFFAOYSA-N carvedilol Chemical compound COC1=CC=CC=C1OCCNCC(O)COC1=CC=CC2=C1C1=CC=CC=C1N2 OGHNVEJMJSYVRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 46
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 13
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 9
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 9
- 229920001429 chelating resin Polymers 0.000 description 7
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 7
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 7
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 6
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 5
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000047 product Substances 0.000 description 4
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 3
- CKJRKLKVCHMWLV-UHFFFAOYSA-N 2-(2-methoxyphenoxy)ethanamine Chemical compound COC1=CC=CC=C1OCCN CKJRKLKVCHMWLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UJOBWOGCFQCDNV-UHFFFAOYSA-N 9H-carbazole Chemical compound C1=CC=C2C3=CC=CC=C3NC2=C1 UJOBWOGCFQCDNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 2
- DKAGJZJALZXOOV-UHFFFAOYSA-N hydrate;hydrochloride Chemical compound O.Cl DKAGJZJALZXOOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- SVWKIGRDISDRLO-UHFFFAOYSA-N 4-(oxiran-2-ylmethoxy)-9h-carbazole Chemical compound C=1C=CC=2NC3=CC=CC=C3C=2C=1OCC1CO1 SVWKIGRDISDRLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005909 Kieselgur Substances 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 125000000129 anionic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 150000002118 epoxides Chemical class 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012264 purified product Substances 0.000 description 1
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000000304 vasodilatating effect Effects 0.000 description 1
- 229940124549 vasodilator Drugs 0.000 description 1
- 239000003071 vasodilator agent Substances 0.000 description 1
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
Abstract
Vynález reší nový zpusob cištení Carvedilolu pro farmaceutické použití. Pri cištení Carvedilolu se využívá pusobení silne bazického anexu v prítomnosti vody, v organickém rozpouštedle mísitelném s vodou, pricemž po skoncení cištení se smes zbaví tuhého podílu, kapalný podíl se ochladí a nechá krystalizovat, nebo se kapalný podíl zahustí, ochladí a nechá krystalizovat, pricemž krystalizací se získá precištený Carvedilol, který se oddelí filtrací nebo odstredením a vysuší.
Description
Způsob čištění Carvedilolu
Oblast techniky
Vynález je z oblasti farmaceutické výroby a týká se čištěni aktivní substance Carvedilol.
Dosavadní stav techniky to
Carvedilol, (±) 1-(9H-karbazol-4-yloxy)--3 [[2-(2 methoxyfenoxy)ethyl]amino]-2 propanol struktury I, je kombinované alfa— a betalytikum s vazodilatační aktivitou.
Podle DE 2 815 926 (US 4 503 067) se Carvedilol připraví reakcí 4-(oxiran-2-ylmethoxy)-
9H-karbazoíu Π s 2-(2-methoxyfenoxy)ethylaminem III.
Uvedeným postupem se připraví Carvedilol v nízkém výtěžku, navíc znečištěný bis-derivátem. Tento problém řeší postup podle EP 918 055, ve kterém se kondenzuje 4--(oxiran-2-ylmethoxy)— 9H-karbazol II s N-benzylovaným 2-(2-methoxyfenoxy)ethylaminem; tímto způsobem se sice minimalizuje tvorba bis-derivátu a zvyšuje se výtěžek Carvedilolu, ale nevýhodou tohoto způsobu přípravy je zařazení dalšího stupně - hydrogenolytického odstranění chránící benzy lové skupiny na paládiovém katalyzátoru.
Jiný způsob jak snížit množství bis-derivátu, a tím zvýšit výtěžek produktu v procesu přípravy
Carvedilolu, popisuje WO 02/00216, kde epoxid II reaguje s aminem III v prostředí rozpouštědla nebo bez rozpouštědla, přičemž produkt se po reakci izoluje z reakční směsi po přidání vody, ethylacetátu a zředěné kyseliny chlorovodíkové ve formě hydrátu hydrogenchloridu Carvedilolu.
Všechny uvedené způsoby přípravy Carvedilolu používají jako jednu ze surovin bázi aminu III nebo jeho N-benzylovaný derivát, které jsou málo stabilní - podléhají rozkladu při kontaktu se
- 1 CZ 302357 B6 vzduchem a světlem. Zmíněné nevýhody je možno odstranit, pokud se při přípravě Carvedilolu používají soli aminu III v přítomnosti bezvodého uhličitanu draselného, jak uvádí zveřejněná slovenská přihláška vynálezu PP 1595-2002.
K čištění Carvedilolu získaného výše uvedenými způsoby se využívá jeho krystalizace z organických rozpouštědel (ethylacetát, ethanol, isopropanol). Samotnou krystalizací se však získá produkt, který může obsahovat ještě nečistotu N charakteristickou v HPLC záznamu relativním retenčním časem RRT = 0,93 vzhledem ke Carvedilolu. Tato nečistota, která se v produktu může vyskytovat v množství až do 0,3 %, se dosud používanými, zejména výše uvedenými způsoby nedá odstranit, aleje možno ji oddělit postupem podle vynálezu.
Podstata vynálezu
Předmětem vynálezu je způsob čištění Carvedilolu, pri kterém se Carvedilol rozpuštěný ve směsi rozpouštědla mísitelného s vodou a vody vystaví působení silně bazického anexu v OH-formě, potom se roztok zbaví tuhého podílu a kapalný podíl se, po případném zahuštění, ochladí a nechá krystalizovat.
Při způsobu Čištění Carvedilolu podle vynálezu se roztok Carvedilolu ve směsi s vodou mísitelného rozpouštědla a vody míchá sesilně bazickým anexem nebo se roztok Carvedilolu ve směsi s vodou mísitelného rozpouštědla a vody nechá protékat přes vrstvu silně bazického anexu, který se nachází v OH-formě. Čištění se výhodně provádí v přítomnosti 5 až 50 % hmotn. vody, výhodně 10 % hmotn. vody vzhledem ke Carvedilolu, v organickém rozpouštědle, jenž je mísitelné s vodou, kterým může být alkohol s počtem uhlíků 1 až 5, například ethanol. S výhodou je možno použít 1 až 5 hmotnostních % aktivního uhlí vzhledem k přeěišťovanému Carvedilolu. Pro vymíchání se použije 5 až 50 % hmotn., výhodně 10 % hmotn. silně bazického anexu vztaženo ke Carvedilolu. Způsob čištění se provádí v rozmezí teplot 20 až 80 °C, výhodně při teplotě 50 až 60 °C. Tuhý podíl se z reakční směsi odstraní nejlépe filtrací nebo odstředěním a Carvedilol se nechá krystalizovat. Vyloučený Carvedilol se izoluje výhodně filtrací nebo odstředěním. Kapalný podíl se ochladí na teplotu 20 až 30 °C a nechá se krystalizovat, nebo se kapalný podíl zahustí na 1/2 původního objemu, ochladí se na teplotu 20 až 30 °C a nechá se krystalizovat a po vypadnutí krystalu se směs ochladí na teplotu 0 až 10 °C a Carvedilol se izoluje filtrací nebo odstředěním.
V porovnání s dosud známými způsoby čištění Carvedilolu je uvedený způsob výhodnější v tom, že jeho použitím se odstraňuje nečistota N charakteristická relativním retenčním časem 0,93 min. až na úroveň požadovanou předpisy pro registraci aktivních farmaceutických substancí (tj. pod 0,1 %). Uvedený způsob čištění Carvedilolu podle vynálezu není limitován koncentrací nečistoty N.
Překvapující skutečností při tomto způsobu čištění je fakt, že nečistota N se působením silně bazických anexů odstraňuje selektivně.
Způsob čištění Carvedilol podle vynálezu je výhodný i tím, že nové podmínky čištění zaručují spolehlivost výroby substance v požadované lékopisné kvalitě.
Způsoby čištění Carvedilolu podle vynálezu jsou zřejmé z následujících příkladů provedení, které ho však v žádném případě neomezují.
_ 9 _
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
10,3 g Carvedilolu se za horka rozpustí v 150 ml ethanolu, přidá se 5,1 g Amberlitu IRA-402 a 5 ml dest. vody a směs se míchá po dobu 1,5 h při 50 °C. Po 80 min. míchání se do směsi přidá 0,5 g aktivního uhlí a po dalších 10 min. míchání se směs přefiltruje přes vrstvu křemeliny. Filtrát io se nechá krystalizovat za volného chladnutí. Po vykrystalizování se nechá směs stát přes noc v chladničce, vypadlý krystal se odsaje, promyje studeným ethanolem a vysuší. Získá se 6,2 g přečištěného Carvedilolu s obsahem nečistoty N pod 0,1 % pl. (HPLC analýza podle monografie
PhEur 4 (Evropský lékopis 4. vydání)).
ΙΊϊ-.Ί, Ι.,,-Ι o
10,3 g Carvedilolu se za horka rozpustí v 150 ml ethanolu, přidá se 5,1 g Amberlitu IRA-402 a 5 ml dest. vody a směs se míchá po dobu 1.5 h při 55 °C, pevný podíl se odfiltruje a filtrát se nechá krystalizovat za volného chladnutí. Po vykrystalizování se nechá směs stát přes noc v chladničce, vypadlý krystal se odsaje, promyje studeným ethanolem a vysuší. Získá se 5,9 g přečištěného Carvedilolu s obsahem nečistoty N pod OJ % pl. (HPLC analýza podle monografie PhEur 4).
Příklad 3
5,0 g Carvedilolu se za horka rozpustí v 75 ml ethanolu, přidá se 0,5 g Amberlitu IRA-402 a 2,5 ml dest. vody a směs se míchá po dobu 20 minut při 55 °C, pevný podíl se odfiltruje a filtrát se nechá krystalizovat za volného chladnutí. Po vykrystalizování se směs ochladí na 0 až 5 °C a míchá se za takovýchto podmínek 4 hodiny. Vypadlý krystal se odsaje, promyje studeným ethanolem a vysuší. Získá se 3,5 g přečištěného Carvedilolu s obsahem nečistoty N pod OJ % pl. (HPLC analýza podle monografie PhEur 4).
Příklad 4
5.1 g Carvedilolu se za horka rozpustí v 75 ml isopropanolu a 2,5 ml dest. vody, přidá se 0,5 g Amberlitu lRA^402 a směs se míchá po dobu 1 h při 75 °C, pevný podíl se odfiltruje a filtrát se nechá krystalizovat za volného chladnutí. Po vykrystalizování se směs ochladí na Oaž 5 °C a míchá se za takovýchto podmínek 4 hodiny. Vypadlý krystal se odsaje, promyje studeným ethanolem a vysuší. Získá se 3,9 g přečištěného Carvedilolu s obsahem nečistoty N pod OJ % pl. (HPLC analýza podle monografie PhEur 4),
Příklad 5
5.2 g Carvedilolu se za horka rozpustí ve směsi 75 ml ethanolu a 0,5 ml dest. vody, přidá se 0,5 g Amberlitu IRA-402 a směs se míchá po dobu 1 h při 50 °C, pevný podíl se odfiltruje a filtrát se nechá krystalizovat za volného chladnutí. Po vykrystalizování se směs ochladí na 0 až 5 °C a míchá se za takovýchto podmínek 4 hodiny. Vypadlý krystal se odsaje, promyje studeným ethanolem a vysuší. Získá se 3,7 g přečištěného Carvedilolu s obsahem nečistoty N pod OJ % pl. (HPLC analýza podle monografie PhEur 4).
- j CZ 302357 B6
Příklad 6
5,1 g Carvedilolu se za horka rozpustí ve směsi 75 ml ethanolu a 2,5 ml dest. vody, přidá se 0,5 g Amberlitu IRA-910 a směs se míchá po dobu 1 h při 55 °C, pevný podíl se odfiltruje a filtrát se nechá krystalizovat za volného chladnutí. Po vykrystalizování se směs ochladí na 0 až 5 °C a míchá se za takovýchto podmínek 4 hodiny. Vypadlý krystal se odsaje, promyje studeným ethanolem a vysuší. Získá se 3,7 g přečištěného Carvedilolu s obsahem nečistoty N pod 0,1 % pl. (HPLC analýza podle monografie PhEur4).
io
Příklad 7
5,1 g Carvedilolu se za horka rozpustí ve směsi 75 ml ethanolu a 2,5 ml dest. vody, přidá se 0,5 g Lawatitu OC-1950 a směs se míchá po dobu 1 h při 55 °C, pevný podíl se odfiltruje a filtrát se i5 nechá krystalizovat za volného chladnutí. Po vykrystalizování se směs ochladí na 0 až 5 °C a míchá se za takovýchto podmínek 4 hodiny. Vypadlý krystal se odsaje, promyje studeným ethanolem a vysuší. Získá se 3,7 g přečištěného Carvedilolu s obsahem nečistoty N pod 0,1 % pl.
(HPLC analýza podle monografie PhEur4).
Příklad 8
Do reaktoru se našaržuje 800 1 ethanolu, 30 I dest. vody a 55 kg Carvedilolu. Obsah reaktoru se po inertizaci za míchání vyhřeje na 50 až 60 °C. Po rozpuštění krystalu se do reaktoru přidá
5,5 kg Amberlitu IRA—402 a směs se míchá při teplotě 50 až 60 °C 45 minut. Po 45min. míchání se do reaktoru přidá 3,0 kg aktivního uhlí a po 15 min. míchání se směs přefiltruje přes tlakový filtr do krystalízéru.
V krystal i zéru se směs zahustí na ’/2 objemu, ochladí se na 30 °C a nechá se krystalizovat. Po vy50 krystalizování se obsah krystalízéru ochladí na teplotu 0 až 5 °C a takto se udržuje za míchání minimálně 4 hodiny. Vykrystalizovaný, přečištěný Carvedilol se odstředí a vysuší, přičemž se získá 44 kg suchého přečištěného produktu, který se překrystalizuje z ethylacetátu. Získá se Carvedilol s obsahem nečistoty N pod 0,1 % pl. (HPLC analýza podle monografie PhEur 4).
Průmyslová využitelnost
Vynález je využitelný ve farmaceutickém průmyslu při výrobě Carvedilolu, který se používá v léčebné praxi jako kombinované alfa- a betalytikum s vazodilatační aktivitou.
Claims (6)
- PATENTOVÉ NÁROKY5 1. Způsob čištění Carvedilolu, vyznačující se tím, že Carvedilol rozpuštěný ve směsi rozpouštědla mísitelného s vodou a vody se vystaví působení silně bazického anexu v OHformě, potom se roztok zbaví tuhého podílu, kapalný podíl se, po případném zahuštění, ochladí a nechá krystalizovat.ío
- 2. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že silně bazický anex se použije v množství 5 až 50 % hmotn., s výhodou 10 % hmotn. vzhledem ke Carvedilolu.
- 3. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že se čištění provádí v přítomnosti vody použité v množství 5 až 50 % hmotn. vzhledem ke Carvedilolu./
- 4 7 ť\ Λ r λ Ια nAmí/ιι 1 υγ »» n o » í ζ» í ο Ota ιοΙζγλ ío+žirl I ζί nr\u4na alkohol s počtem uhlíků 1 až 5, s výhodou ethanol.
- 5. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že se způsob čištění provádí20 v rozmezí teplot 20 až 80 °C, s výhodou pří teplotě 50 až 60 °C.
- 6. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že tuhý podíl se oddělí filtrací nebo odstředěním.25 7. Způsob podle nároku 1, vy z n ač uj íc í se t í m , že kapalný podíl se ochladí na teplotu 20 až 30 °C a nechá se krystalizovat, nebo se kapalný podíl zahustí na 1/2 původního objemu, ochladí se na teplotu 20 až 30 °C a nechá se krystalizovat a po vypadnutí krystalu se směs ochladí na teplotu 0 až 10 °C a Carvedilol se izoluje filtrací nebo odstředěním.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CZ20070072A CZ302357B6 (cs) | 2007-01-26 | 2007-01-26 | Zpusob cištení Carvedilolu |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CZ20070072A CZ302357B6 (cs) | 2007-01-26 | 2007-01-26 | Zpusob cištení Carvedilolu |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ200772A3 CZ200772A3 (cs) | 2008-10-22 |
| CZ302357B6 true CZ302357B6 (cs) | 2011-03-30 |
Family
ID=39856193
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ20070072A CZ302357B6 (cs) | 2007-01-26 | 2007-01-26 | Zpusob cištení Carvedilolu |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CZ (1) | CZ302357B6 (cs) |
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4503067A (en) * | 1978-04-13 | 1985-03-05 | Boehringer Mannheim Gmbh | Carbazolyl-(4)-oxypropanolamine compounds and therapeutic compositions |
| EP0918055A1 (en) * | 1997-11-24 | 1999-05-26 | Egis Gyogyszergyar Rt. | Process and intermediates for preparing 1-[9'H-carbazol-4'-yloxy]-3-[ 2''-(2'''- methoxy -phenoxy)-ethyl)-amino]-propan-2-ol[carvedilol] |
| WO2002000216A1 (en) * | 2000-06-28 | 2002-01-03 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Carvedilol |
-
2007
- 2007-01-26 CZ CZ20070072A patent/CZ302357B6/cs not_active IP Right Cessation
Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4503067A (en) * | 1978-04-13 | 1985-03-05 | Boehringer Mannheim Gmbh | Carbazolyl-(4)-oxypropanolamine compounds and therapeutic compositions |
| EP0918055A1 (en) * | 1997-11-24 | 1999-05-26 | Egis Gyogyszergyar Rt. | Process and intermediates for preparing 1-[9'H-carbazol-4'-yloxy]-3-[ 2''-(2'''- methoxy -phenoxy)-ethyl)-amino]-propan-2-ol[carvedilol] |
| WO2002000216A1 (en) * | 2000-06-28 | 2002-01-03 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Carvedilol |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CZ200772A3 (cs) | 2008-10-22 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| BR112012012497B1 (pt) | Método para preparar iodixanol | |
| US20110207928A1 (en) | Purification method for adefovir dipivoxil | |
| CZ13580U1 (cs) | Diastereoisomerem obohacená sraženina nebo solut sulfonátové soli tamsulosinu připravitelné rezolucí tamsulosinu a příbuzné sloučeniny a směsi | |
| JP2009514939A (ja) | シラスタチン及びナトリウム塩の調製用の改善された工程 | |
| CN114040906A (zh) | 帕拉米韦三水合物的新制备方法及其水系干燥 | |
| BG107478A (bg) | Метод за кристализация на лозартан калий | |
| SK15952002A3 (sk) | Spôsob prípravy Carvedilolu | |
| JP6947354B2 (ja) | リナグリプチンの製造法 | |
| CN109836424B (zh) | 一种环保型茶碱钠盐甲基化制备咖啡因的方法 | |
| CZ302357B6 (cs) | Zpusob cištení Carvedilolu | |
| TW201228999A (en) | Separation of triazine derivatives enantiomers using tartaric acid | |
| JPH09176115A (ja) | 光学活性なｎ−ベンジル−３−アミノピロリジンの製造方法 | |
| US20120253051A1 (en) | Process for the preparation of ropinirole and salts thereof | |
| EP2419407B1 (en) | Improved process for the preparation of fluvastatin and salts thereof | |
| US7875730B2 (en) | Process for manufacture of racemic Carvedilol | |
| SK50142007A3 (sk) | Spôsob čistenia karvedilolu | |
| EA014773B1 (ru) | Способ получения эрбумина периндоприла | |
| WO2015145163A1 (en) | Process for the manufacture of s-(+)-flurbiprofen | |
| JP2884703B2 (ja) | 光学活性２―メチルピペラジンの製造法 | |
| JP6495430B2 (ja) | ブロムフェナクナトリウムの多形体、及び、ブロムフェナクナトリウム多形体の製造方法 | |
| CN120518519A (zh) | 制备吲哚美辛的改进方法 | |
| CN115385807A (zh) | 一种盐酸达泊西汀乙腈和异丙醇母液的回收方法 | |
| US20100036164A1 (en) | Preparation of armodafinil form i | |
| JP5010713B2 (ja) | 塩酸カモスタットの製造方法 | |
| JPH09241227A (ja) | 新規光学分割剤 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20130126 |