BR112012012497B1

BR112012012497B1 - Método para preparar iodixanol

Info

Publication number: BR112012012497B1
Application number: BR112012012497-8A
Authority: BR
Inventors: Zhiqi Hu; Huoying Zhang
Original assignee: Hovione China Holding Limited
Priority date: 2009-11-26
Filing date: 2009-11-26
Publication date: 2021-09-08
Also published as: KR20120105015A; EP2504298A4; KR101699226B1; WO2011063551A1; EP2504298B1; PT2504298T; US8766002B2; BR112012012497A2; CN102725249B; EP2504298A1; AU2009355814B2; CN102725249A; US20120283474A1; ES2607481T3; AU2009355814A1; JP5775524B2; JP2013512196A

Abstract

método para preparar iodixanol um método de síntese aperfeiçoado para a preparação de iodixanol, e um processo de purificação através de coluna cromatográfica de resina de adsorção macroporosa e recristalização são providos. o método de síntese refere-se á dimerização de 5-acetamido-n,n'-bis(2,3-di-idroxipropil)-2,4,6-tri-iodo-isoftalimida (composto a) para preparar iodixanol, em que reações colaterais excessivas, tais que a alquilação, são inibidas, de um modo efetivo, através do controle do ph da mistura da reação com uma substância ácida contendo boro ou sais da mesma, tais que o ácido bórico. deste modo, a taxa de conversão do composto a para iodixanol é de 85-90%. o produto bruto de iodixanol é purificado através de uma coluna cromatográfica de resina de adsorção macroporosa, sendo obtido o produto iodixanol com uma recuperação de 90-95% e uma pureza de 96-98%. o produto bruto iodixanol é recristalizado em solvente misto contendo 2-metoxietanol, sendo obtido o produto iodixanol com uma recuperação de 90-95% e uma pureza superior a 99%.

Description

Campo Técnico

[001] Esta invenção pertence ao campo de drogas químicas e refere-se a métodos de preparação e de purificação de iodixanol (1,3-bis(acetamido)- N,N’-bis [3,5-bis (2,3-di-idroxipropilaminocarbonil)-2,4,6-tri-iodo-fenil]-2- hidroxipropano.

Técnica Antecedente

[002] Iodixanol, marca registrada Visipaque®, foi desenvolvido porNycomed como um agente de contraste de raio X não-iônico. Iodixanol foi introduzido em 1993, e é manufaturado em grandes quantidades.

[003] A produção deste agente de contraste de raio X não-iônicoinclui a manufatura química (produção primária) e a manufatura de preparações farmacêuticas (produção secundária); a produção primária de iodixanol inclui uma síntese química e vários estágios e é completada através de um processo de purificação.

[004] O iodixanol para a injeção é diretamente injetado no interiordos vasos sanguíneos humanos em dosagens muito elevadas, o que significa que é requerida uma qualidade muito elevada para o iodixanol usado como a matéria prima para a produção secundária. Deste modo, a pureza do iodixanol deve, de um modo conveniente, ser ainda mais alta do que aquela dos padrões da Farmacopéia US. Apesar disto, a eficiência e a economia da produção primária de produtos farmacêuticos comerciais é igualmente importante. Deste modo, aperfeiçoamentos na síntese química e no processo de purificação de iodixanol são muito importantes.

[005] A síntese química e o processo de purificação de iodixanolpodem ser ambos independentes e associados, um com o outro.

[006] A literatura cita, nos anos recentes, muitos modos para apreparação de iodixanol. Estes incluem a síntese química de vários estágios, assim como métodos de preparação cromatográficos e não-cromatográficos. O custo do produto final disponível na Farmácia tem sido amplamente dependente destes processos, pois é importante otimizar estes processos a partir de um ponto de vista da eficácia econômica e da proteção ambiental.

A. Síntese de Iodixanol

[007] Todos os principais processos sintéticos químicos conhecidospara a preparação de iodixanol são iniciados com o ácido 5-nitroisoftálico. O primeiro método relatado foi descrito na EP 0108638, em que o intermediário final 5-acetamido-N,N'-bis (2,3-di-idroxipropil)-2,4,6-tri-iodo-isoftalimida (a seguir referido como o composto A) é reagido com um reagente, tal como epicloroidrina ou 1,3-dicloro-2-hidroxil propano, de um modo a formar iodixanol (a seguir esta reação é referida como dimerização). VideEsquema 1.

[008] O rendimento total deste processo é relativamente baixo e oprocesso de purificação do produto final, iodixanol, é muito caro e demorado. Os processos de purificação descritos na EP 0108638 incluem o uso de cromatografia líquida preparativa, de um modo a executar a purificação. Ao mesmo tempo, a baixa pureza do produto preparado através do método descrito também aumenta a dificuldade desta purificação. O uso de cromatografia líquida preparativa torna difícil a produção do produto de um modo econômico e eficiente em um processo industrial. A produção de grandes quantidades é difícil.

[009] Têm sido efetuadas tentativas para que sejam encontradosmétodos eficientes e econômicos para a preparação de iodixanol. Priebe publicou um artigo (Acta Radioi. 36 (1995), Suppi 399, 21-31) tentando aumentar o rendimento da síntese química. Este artigo descreve uma via alternativa para que sejam evitadas dificuldades na dimerização apresentada no Esquema 1. No entanto, esta via envolve oito estágios de reação a partir do ácido 5-nitroisoftálico, um estágio inclui uma cloração com cloreto de tionila, que é fortemente corrosivo. Além disso, os átomos de iodo são introduzidos precocemente na via sintética, o que se revela desvantajoso, pois o iodo é o reagente mais caro no processo, fornecendo assim oportunidades restritas para que os custos sejam reduzidos. O rendimento e o método de purificação final desta via não foram relatados.

[0010] A terceira via sintética para preparar o iodixanol prepara 5-amino-2,4, 6-tri-iodo-isoftálico (WO 96/37458), que é então convertido a seu dicloreto ácido (WO 96/37459) e então para o composto A (US 5705692) e finalmente a dimerização é executada de acordo com o processo do Esquema 1. A diferença entre estes dois processos é a de que eles utilizam vias diferentes para a síntese do composto A. Deste modo, este método apresenta os mesmos defeitos que o primeiro processo de síntese, junto com o estágio de cloração ácido indesejável.

[0011] Um quarto método para preparar o iodixanol foi relatado naKR 0050006367A e na KR 050024944A. O composto A é primeiramente reagido com o reagente de proteção hidroxila, e então a dimerização, e finalmente um estágio de desproteção é executado, de um modo a preparar o iodixanol. Este possui mais dois estágios de reação, não nenhum aumento de rendimento foi relatado, embora uma redução da O-alquilação tenha sido observada.

B. Processo de purificação de iodixanol a) Métodos de purificação cromatográficos

[0012] A EP 108638 descreve o uso de cromatografia líquidapreparativa para executar a purificação. O uso de RP-HPLC, aplicado a uma solução contendo compostos não-iônicos para descolorir, separar e purificar agentes de contraste, que são solúveis em água e não-iônicos, é descrito na EP 0470247B1 de Mallinckrodt Inc. A EP 0902686 B1 de Bracco S.p.A descreve um método de purificação refinado para agentes de contraste, incluindo a aplicação conjunta de tecnologia de cromatografia e de nanofiltração. A cromatografia e a nanofiltração são usadas na solução bruta, de um modo a executar as separações, e então é usada a resina de troca iônica, de um modo a executar a descoloração.

[0013] O iodixanol pode ser purificado para a pureza aceitávelmedicinal através de qualquer dos métodos acima mencionados, que utilizam a cromatografia preparativa. A maior deficiência destes métodos consiste em que o custo do processo pode ser aumentado, e em que os requerimentos para a manufatura em larga escala não podem ser satisfeitos.

b) Métodos de purificação não-cromatográficos

[0014] Várias tentativas para que fossem encontrados métodosalternativos para a purificação, de um modo a que fossem evitados os métodos cromatográficos líquidos, são descritas na EP 01008636.

[0015] A WO 99/18054 descreve um processo para a cristalização deiodixanol, em que a cristalização é executada usando um processo com alta energia, de um modo específico sob pressão elevada, e em uma temperatura acima do ponto de ebulição da solução em pressão atmosférica.

[0016] A WO 00/47549 descreve um processo para preparariodixanol. O composto A não-reagido pode ser precipitado a partir da mistura da reação, e recuperado para a reutilização na próxima batelada, deste modo aumentando o rendimento total do processo. Quando a maior parte do composto A não-reagido é precipitada a partir da mistura da reação, a cristalização tradicional, em vez da cromatografia líquida de alto desempenho, pode ser aplicada.

[0017] Quando o iodixanol é cristalizado a partir de uma mistura demetanol e de 2-propanol (WO 9918054) com uma pequena quantidade de água residual sob refluxo, a cristalização é lenta e o efeito de purificação é limitado. De um modo a que seja alcançada a pureza desejada, o produto bruto iodixanol oriundo diretamente a partir da síntese, é cristalizado duas vezes. O processo é demorado e leva cerca de 3 dias para a primeira cristalização e cerca de 2 dias para a segunda.

[0018] A WO 2006/016815 descreve um método de purificaçãoatravés de cristalização a partir de 1-metóxi-2-propanol e água. A WO 2007/064220 descreve um método de purificação através de cristalização a partir de uma solução em etanol e água. A WO 2007/073202 descreve um método de cristalização através do uso de vários solventes. Neste método, n- propanol ou iso-propanol e água, como solventes de purificação, são descritos. No entanto, o processo é ainda mais demorado, levando cerca de três dias e fornecendo um rendimento de cerca de 80-85%.

[0019] Na CN 1101293855A, uma grande quantidade de solventespolares, tais que 2-metoxietanol, etanol e metanol, são usados para dissolver o produto bruto. Então, uma pequena quantidade de um solvente menos polar, tal como o acetato de metila, acetato de etila e acetonitrila são adicionados à solução, até que ocorra a turvação. Após um resfriamento lento e cristalização, é obtido o iodixanol de pureza aumentada.

[0020] Este método necessita ser repetido cinco vezes, e o rendimentototal é apenas de 30%, ou menos. Estes métodos não apresentam o alto desempenho e a economia de preparação requeridos e são difíceis de serem reproduzidos em uma escala industrial.

[0021] Além disso, é requerida uma pureza de iodixanol através deHPLC de 75-80%, antes que a purificação através de cristalização possa ser aplicada. No entanto, a pureza do material bruto a partir da sequência sintética é, de um modo geral, de 50-60%. Deste modo, é necessário aperfeiçoar o processo para a preparação de iodixanol. O processo de síntese química limita, de modo inquestionável, qualquer aperfeiçoamento na eficiência da purificação e na qualidade do produto.

Conteúdos da Invenção:

[0022] Esta invenção provê um método para preparar iodixanol,incluindo métodos eficientes de síntese e de purificação.

[0023] A invenção inclui as características que se seguem:

[0024] 1. Um método para preparar iodixanol, caracterizado pelo fatode compreender os estágios que se seguem:a) dimerização de 5-acetamido-N,N'-bis (2,3-di-idroxipropil)- 2,4, 6-tri-iodo-isoftalamida (composto A), para preparar iodixanol, sendo obtida uma solução de dimerização;b) purificação da solução de dimerização através de uma coluna cromatográfica de resina de adsorção macroporosa, sendo obtido o produto bruto iodixanol com uma pureza maior do que 97%; oudessalinização da solução de dimerização através de resinas de troca iônica aniônicas e catiônicas ou de coluna cromatográfica de resina de adsorção macroporosa, sendo obtido o produto bruto iodixanol dessalinizado;c) recristalização do produto bruto iodixanol com solventes mistos contendo 2-metoxietanol, sendo obtido o iodixanol com uma pureza maior do que 99%.

[0025] A resina de adsorção macroporosa usada no método dainvenção é uma resina não-polar ou fracamente polar. As resinas adequadas podem ser uma resina à base de poliestireno, resina à base de éster poliacrílico, ou uma resina de polímero alifático reticulado, preferivelmente uma resina à base de copolímero de estireno-divinil benzeno. O diâmetro de poro da resina está, de um modo usual, na faixa de 80-300 A. Um exemplo da resina é uma resina de adsorção polimérica não-iônica, incluindo resinas poliaromáticas, tais que, por exemplo, Amberlite XAD-16, XAD-4, e as similares. Estas resinas funcionam de um modo a remover as impurezas formadas durante o processo de reação.

[0026] As resinas de troca iônica aniônicas ou catiônicas, usadas nométodo da invenção, são resinas de troca iônica catiônica do tipo ácido forte, ou resinas de troca iônica aniônicas do tipo de ácido forte ou do tipo de ácido fraco. A razão, em peso, de resinas de troca iônica aniônicas ou catiônicas para a dessalinização e o produto bruto iodixanol estão em uma faixa de 20:10,2:1.

[0027] 2. Um método de acordo com a cláusula 1, em que o produtobruto iodixanol, obtido através da dessalinização da solução de dimerização, contém de 85-90%, em peso, de iodixanol, 3-7%, em peso de ioexol, 2-5%, em peso, do composto A, e outras impurezas.

[0028] 3. Um método de acordo com a cláusula 1, em que o agente dedimerização é epicloroidrina, 1,3-dicloro-2-hidroxipropano ou 1,3-dibromo-2- hidroxipropano, e a reação de dimerização ocorre no solvente não-aquoso, água, ou mistura de água e um ou mais alcoóis.

[0029] 4. Um método de acordo com a cláusula 3, em que o agente dedimerização é epicloroidrina, e o solvente é água, 2-metoxietanol ou metanol, preferivelmente água.

[0030] 5. Método de acordo com as cláusulas 3 ou 4, em que a razãodo agente de dimerização/composto A é de 0,45-0,60 moles de agente de dimerização por mol de composto A.

[0031] 6. Método de acordo com a cláusula 1, em que uma quantidadeexcessiva de álcali é usada para dissolver o composto A, seguida pela neutralização do álcali em excesso por uma substância ácida contendo boro ou sais da mesma, o pH sendo ajustado para de 10-13, preferivelmente para 10-11.

[0032] 7. Método de acordo com a cláusula 6, em que o álcali usadosão hidróxidos de metal alcalino, preferivelmente hidróxido de potássio ou hidróxido de sódio, e a razão de composto A/álcali é de 1,05-1,60 molar de álcali por mol do composto A.

[0033] 8. Método de acordo com a cláusula 6, em que a substânciaácida contendo boro ou sais do mesmo, é usada para neutralizar o álcali em excesso, de um modo a formar uma solução de tampão, que compreende um oxiácido de boro, um ácido misto compreendendo um oxiácido de boro, e borato, em que o referido oxiácido de boro é o ácido bórico, ácido metabórico ácido pirobórico ou ácido tetrabórico, e o referido ácido misto compreendendo oxiácido de boro compreende um outro ácido, selecionado a partir de um grupo, que consiste de ácido acético, ácido clorídrico, ácido fosfórico, ácido sulfúrico e uma mistura dos mesmos, o referido borato sendo selecionado a partir de bórax e de metaborato, tal como metaborato de sódio ou metaborato de potássio, preferivelmente a referida substância ácida contendo boro ou sais do mesmo sendo o ácido bórico, um ácido misto compreendendo o ácido bórico e o ácido clorídrico e um ácido misto compreendendo o ácido bórico e o ácido fosfórico.

[0034] 9. Um método de acordo com a cláusula 8, em que a razão decomposto A /boro na substância ácida contendo boro ou sais do mesmo é de 0,2-1,2 mol de boro por mol do composto A, preferivelmente de 0,2-0,8 de boro por mol do composto A.

[0035] 10. Um método de acordo com a reivindicação 1, em que o produto bruto iodixanol preparado é dessalinizado através de resinas de troca iônica aniônicas e catiônicas ou através de uma coluna cromatográfica de resina de adsorção macroporosa.

[0036] 11. Um método de acordo com a cláusula 10, em que apurificação do produto bruto iodixanol é alcançada com o uso de uma coluna cromatográfica de resina de adsorção macroporosa, de um modo a que as impurezas orgânicas e inorgânicas sejam separadas.

[0037] 12. Um método de acordo com a cláusula 1, em que oiodixanol purificado através de recristalização possui um conteúdo global de conteúdo de impurezas não superior a 0,2 %.

[0038] 13. Um método de acordo com as cláusulas 10 ou 11, em que aresina de adsorção macroporosa da coluna cromatográfica é uma resina à base de poliestireno, uma resina à base de éster poliacrílico, ou uma resina alifática reticulada, preferivelmente uma resina à base do copolímero de estireno- divinil benzeno.

[0039] 14. Um método de acordo com as cláusulas 10 ou 11, em que arazão, em peso, de resina de adsorção macroporosa e do produto bruto iodixanol é de 20:1-2:1.

[0040] 15. Um método de acordo com a cláusula 10 ou 11, em que arazão, em peso, de resina de adsorção macroporosa e do produto bruto iodixanol é de 2:1-0,5:1.

[0041] 16. Método de acordo com a cláusula 11, em que o compostoA e isoexol são isolados através do uso de água ou de uma solução aquosa com menos do que 5% de álcool para a eluição.

[0042] 17. Um método de acordo com a cláusula 11, em que umamaior quantidade de água ou uma solução aquosa com menos do que 20% de álcool é usada para a eluição, seguido pela nanofiltração e concentração do filtrado, sendo obtido o produto bruto iodixanol com um conteúdo maior do que 97% de iodixanol.

[0043] 18. Um método de acordo com a cláusula 11, em que umasolução aquosa com mais do que 30% de álcool é usada para a eluição, seguido pela concentração, de um modo a recuperar os resíduos de iodixanol.

[0044] 19. Um método de acordo com as cláusulas 16, 17 ou 18, emque o álcool usado para a eluição é alcanol C1 a C3, preferivelmente o metanol.

[0045] 20. Um método de acordo com as cláusulas 16, 17 ou 18, emque a eluição é executada sob pressão normal, ou sob uma pressão, preferivelmente, de 1,5 MPa.

[0046] 21. Um método de acordo com a cláusula 16, em que ocomposto A isolado e o ioexol são usados para preparar o ioexol, que é purificado através da coluna cromatográfica de resina de adsorção macroporosa, e recristalização com solventes mistos contendo 2- metoxietanol, tal como definido na cláusula 1, sendo obtido um ioexol que satisfaz aos requerimentos da USP para o ioexol.

[0047] 22. Um método de acordo com a cláusula 1, em que o produtobruto iodixanol, usado para a recristalização, é a solução de dimerização ou a solução aquosa dessalinizada do mesmo, ou um sólido do mesmo obtido através de secagem por pulverização.

[0048] 23. Um método de acordo com a cláusula 1, em que o períodode tempo de recristalização é de 1-4 dias, preferivelmente de 1-3 dias, e mais preferivelmente de cerca de 1-2 dias.

[0049] 24. Um método de acordo com a cláusula 1, em que atemperatura de recristalização está acima de 60°C, preferivelmente em de cerca de 90-120°C, e mais preferivelmente em de 102-115°C.

[0050] 25. Um método de acordo com a cláusula 1, em que o solventemisto para a recristalização contém 2-metoxietanol, água e co-solvente, e o co-solvente é um alcanol C1 a C4, ou uma mistura dos mesmos.

[0051] 26. Um método de acordo com a cláusula 25, em que o co- solvente é etanol, iso-propanol, n-butanol, sec-butanol, álcool t-butílico ou as misturas dos mesmos, e preferivelmente n-butanol ou iso-propanol.

[0052] 27. Um método de acordo com a cláusula 1, em que o solventemisto para a recristalização inclui um solvente misto de 2-metoxietanol e álcool isopropílico, ou 2-metoxietanol e n-butanol.

[0053] 28. Um método de acordo com a cláusula 1, em que a razão desolvente misto para a recristalização/produto bruto iodixanol é de cerca de 1 a 30 gramas de solvente misto por grama de produto bruto iodixanol, e preferivelmente de 2 a 10 gramas.

[0054] 29. Um método de acordo com a cláusula 25, em que acomposição do solvente misto para a cristalização é de 0,2 a 50 gramas de co- solvente por grama de 2-metoxietanol, preferivelmente de 0,8-8 gramas de co- solvente.

[0055] 30. Um método de acordo com a cláusula 25, em que a razãode solventes mistos para a recristalização/água é de 1-100 gramas de solvente misto por grama de água, e preferivelmente de 15-50 gramas.

[0056] 31. Um método de acordo com a cláusula 1, em que o produtorecuperado, que contém mais do que 20% de iodixanol é purificado através de coluna cromatográfica de resina de adsorção macroporosa, sendo obtido o produto bruto iodixanol com um conteúdo maior do que 97% de iodixanol, em que o produto recuperado com um conteúdo de iodixanol maior do que 20% é o resíduo da coluna cromatográfica de resina de adsorção macroporosa, ou é o licor mãe refinado, obtido após a recristalização.

Modo de executar a invenção

[0057] O escopo desta invenção é o de aperfeiçoar o método sintético,a partir de 5-acetil-amino-N,N'-bis (2,3-di-idroxipropil)-2,4, 6-tri-iodo- isoftalimida (composto A) para preparar iodixanol. A base do aperfeiçoamento envolve restringir, de um modo efetivo, a formação de impurezas O-alquiladas e aumentar a taxa de conversão para iodixanol, deste modo fornecendo um método aperfeiçoado para a preparação de iodixanol. A partir desta base, um novo e eficiente método de purificação de iodixanol é provido, o qual não apenas constitui o produto final, iodixanol, satisfaz aos requerimentos da USP, e apresenta custos, que são significativamente reduzidos, o produto podendo ainda ser manufaturado em grandes quantidades.

[0058] O propósito acima é alcançado de acordo com a via sintéticado Esquema I, através da N-alquilação do composto A, de um modo a que seja obtido o produto bruto iodixanol (“dimerização”), seguido pela purificação adicional, de um modo a que sejam satisfeitos os requerimentos de monografias da farmacopéia. De um modo surpreendente, foi verificado, neste processo, que através do uso de uma quantidade excessiva de solução alcalina para o composto A dissolvido, e então neutralização do excesso alcalino com, por exemplo, uma substância ácida contendo boro ou sais do mesmo, para formar uma solução de tampão para ajustar o pH para de 10-13, preferivelmente de 10-11, pode ser obtida uma mistura da reação, que contém de 85-90% de iodixanol. A purificação através do uso de uma coluna cromatográfica de resina de adsorção macroporosa fornece um produto bruto, que contém mais do que 97% de iodixanol, ou dessalinização através do uso de resinas de troca iônica aniônicas e catiônicas, ou de uma coluna cromatográfica de resina de adsorção macroporosa, é fornecido o produto bruto iodixanol dessalinizado. Finalmente, o uso de um solvente misto contendo 2-metoxietanol para recristalizar o produto bruto fornece o iodixanol, que satisfaz aos requerimentos da farmacopéia. Deste modo, a produtividade é aumentada e os custos são reduzidos, satisfazendo aos requerimentos de um processo industrialmente viável, assim como alcançando um número de aperfeiçoamentos acima relacionados.

[0059] O produto bruto a partir do processo descrito na via sintéticado Esquema I de dimerização é obtido como se segue. A dimerização, que é alcançada do mesmo modo que descrito na EP 0108638 e na WO 98/23296 usa epicloroidrina, 1,3-dicloro-2-hidróxi-propano ou 1,3-dibromo-2-hidróxi- propano como o reagente de dimerização. Esta reação é executada, de um modo usual, em solventes não-aquosos, tais que alcoóis com de 1-6 carbonos, de um modo especial 2-metoxietanol e/ou metanol, mas pode ser executada em solventes aquosos, preferivelmente a água, ou pode ser executada em um solvente misto de água e um ou mais alcoóis, tais que alcoóis de 1-6 carbonos.

[0060] Inicialmente, um excesso de álcali (por exemplo, de 1,05-1, 60mol) é usado para dissolver o composto A. Isto é seguido pela adição de, por exemplo, um ácido misto compreendendo um oxiácido de boro, preferivelmente o ácido bórico, em uma quantidade adequada para controlar o valor do pH, e então um pequeno excesso do reagente de dimerização é adicionado. A reação para fornecer os subprodutos O-alquilados é inibida, de um modo efetivo, pela solução de tampão, que é formada com o sal do oxiácido de boro, preferivelmente o ácido bórico. Deste modo, 85%-90% do composto A são transformados em iodixanol e de 3-10% do composto A em ioexol. O composto A não-reagido constitui, de um modo típico, apenas de 3-5%, enquanto que as outras impurezas estão abaixo de 3%. Isto resolve o problema presente na WO 00/47 594, isto é, apenas 40-60% do composto A podem ser convertidos para iodixanol e uma grande quantidade de Composto A não-reagido tem que ser separada usando procedimentos demorados. Esta invenção não apenas reduz o grau de dificuldade na purificação do produto bruto, mas também aperfeiçoa, de um modo dramático, a eficiência de produção.

[0061] Depois disso, a mistura de reação de dimerização é tratadacom cromatografia por coluna cromatográfica de resina de adsorção macroporosa, de um modo a completar, de forma bem sucedida, a separação de impurezas, tais que sais inorgânicos, o composto A, ioexol e compostos O- alquilados. Deste modo, o conteúdo de iodixanol é aumentado para de 96- 98%, de um modo típico para mais do que 97% do produto bruto. No processo de separação e purificação, A coluna de resina é primeiramente eluída com água, de um modo a separar os sais inorgânicos. Água ou uma solução aquosa a 5% de metanol são usadas para eluir e recuperar o composto A e o ioexol. Uma maior quantidade de água ou uma menor quantidade de uma solução aquosa a 20% de metanol é usada para eluir o iodixanol. A nanofiltração, seguida por destilação a vácuo para concentrar a solução, fornece um produto bruto contendo de 96-98%, de um modo típico mais do que 97% de iodixanol. Uma outra fração de iodixanol pode ser recuperada a partir da coluna, através da continuação da eluição com 20%, ou mais de metanol aquoso, seguido pela concentração e repetição do tratamento da coluna de resina, 1-2 vezes. Isto fornece o iodixanol, que é de 96-98% puro, de um modo típico maior do que 97%. A taxa de recuperação total do iodixanol purificado a partir da coluna de resina é de 90-95%.

[0062] Preferivelmente, o produto bruto selecionado para o refino desolvente, preferivelmente para a cristalização, foi tratado para a remoção de sais a partir da reação através de resinas de troca iônica aniônicas e catiônicas ou purificado através de coluna cromatográfica de resina de adsorção.

[0063] O produto bruto, após a remoção dos sais, contém de 85-90%de iodixanol, de 3-10% de ioexol, de 3-5% de composto A e 3 % de outras impurezas. Após o produto bruto ter sido purificado através da coluna de resina, ele contém de 96-98%, de um modo típico mais do que 97% de iodixanol, de 0,5-2% de ioexol, de 0,5-2 % do composto A e uma pequena quantidade de outras impurezas. A purificação adicional do produto bruto é executada através de cristalização a partir de um sistema de solvente misto, que compreende 2-metoxietanol, seguido por processos convencionais, bem conhecidos neste campo.

[0064] Em adição a 2-metoxietanol, o sistema de solvente usado napurificação de solvente também contém água e um outro co-solvente. O co- solvente pode ser constituído por alcanóis C1 a C4, ou por uma mistura dos mesmos, por exemplo, metanol, etanol, isopropanol, n-butanol, sec-butanol, álcool t-butílico, e/ou misturas dos mesmos, de um modo ótimo por n-butanol e álcool isopropílico.

[0065] Se o conteúdo de água da solução aquosa contendo o produtobruto iodixanol tiver que ser ajustado para os níveis requeridos, a água em excesso pode ser removida através da adição de um co-solvente, tal como o n- butanol e então execução de uma destilação ou uma destilação azeotrópica, para completar a secagem. De um modo ótimo, quando o conteúdo de água é superior ao nível desejado, é executada uma destilação azeotrópica, de um modo a reduzir o conteúdo de água, através do uso de colunas de destilação. Depois disso, o 2-metoxietanol e o co-solvente, que são calculados após o ajuste do conteúdo de água, podem ser adicionados, de um modo a que seja obtido o nível desejado. O conteúdo de água e de solvente misto depende da quantidade inicial de iodixanol presente. A faixa de solventes mistos /água deve ser de 1-100 gramas de solvente misto por grama de água, preferivelmente de 15-50 gramas. A composição da mistura para a cristalização é de 0,2-50 gramas de co-solvente por grama de 2-metoxietanol, preferivelmente de 0,8-8 gramas de co-solvente. A faixa de solventes mistos/produto bruto deve ser de cerca de 1-30 gramas de solventes mistos por grama de produto bruto, preferivelmente de 2-10 gramas de solventes mistos.

[0066] Preferivelmente, 2-metoxietanol e o álcool isopropílico sãousados como um solvente misto para a cristalização. Uma outra mistura preferível é o 2-metoxietanol e o n-butanol para executar a cristalização.

[0067] O limite inferior do conteúdo de 2-metoxietanol é importante,de um modo a assegurar que o produto bruto iodixanol seja facilmente dissolvido, antes da cristalização. O limite superior para o conteúdo de 2- metoxietanol é importante para que a formação de cristalino de iodixanol seja assegurada, preferivelmente a que um sólido amorfo. A temperatura de cristalização está acima de 60°C, preferivelmente de 90-120°C, e mais preferivelmente de 102-115°C.

[0068] No processo de cristalização inicial, o solvente é adicionado,em uma porção, e a cristalização e deixada prosseguir lentamente, de um modo a evitar a encapsulação do óleo altamente viscoso, deste modo aumentando a pureza do produto. Os cristais são então filtrados e lavados com um álcool, preferivelmente o metanol. São necessários de 1-4 dias para todo o processo de purificação, 1-3 dias sendo mais típico, preferivelmente de 1-2 dias, mas usualmente cerca de 2 dias sendo suficiente.

[0069] O produto bruto é purificado através de cristalização a partirde um sistema de solvente misto, que contém 2-metoxietanol, fornecendo iodixanol de alta pureza, cuja pureza é superior aos padrões da Farmacopéia (> 99%), e com uma taxa de recuperação de iodixanol de cerca de 90-95%.

[0070] Os licores mãe refinados, obtidos a partir da cristalização, quecontêm de 40-60% de iodixanol, 20-40% de ioexol, 10-20% do composto A e uma pequena quantidade de outras impurezas, podem ser usados para a obtenção do produto de iodixanol bruto, com uma pureza de 96-98%, de um modo típico superior a 97% após a purificação 1-2 vezes usando a coluna cromatográfica de resina de adsorção macroporosa.

[0071] A pureza do iodixanol obtido a partir do solvente, quecompreende 2-metoxietanol, é superior ao esperado. Como acima explicado, este processo de purificação envolve a filtração do iodixanol precipitado a partir da solução, após o que, os cristais assim obtidos são lavados com um solvente alcoólico, tal como o metanol. A eficiência de filtração e do processo de lavagem depende do tamanho e da forma dos cristais de iodixanol. É surpreendente que os cristais, obtidos a partir do método descrito nesta invenção, sejam mais fáceis e mais rápidos para serem filtrados e lavados.

[0072] Ainda uma outra modalidade da invenção provê o iodixanol, tal como obtido através do processo da invenção, em que o iodixanol possui uma pureza, que preenche a especificação da Farmacopéia US.

[0073] A invenção será agora ainda descrita com referência aosexemplos não-limitativos, que se seguem.

Exemplos

[0074] Os rendimentos em % estão em um percentual em peso, a nãoser quando uma outra nomenclatura for usada.

[0075] Nos exemplos que se seguem, o Composto A foi obtido deacordo com a via sintética na arte e todos os outros reagentes foram obtidos a partir de fornecedores comerciais.

Exemplo 1

[0076] O composto A (1120, 5 kg, 1,50 kmol) foi dissolvido em umasolução de KOH (140,0 kg, 2,25 kmol) em água (1232, 6 kg), a temperatura foi controlada para abaixo de 20°C, ácido bórico (64,9 kg, 1, 05 kmol) foi igualmente adicionado em um modo de batelada e o ácido clorídrico (30,4 kg, 0,30 kmol) foi adicionado, em gotas, seguido por epicloroidrina ( 83, 3 kg, 0, 90 kmol), que foi adicionado em gotas. O pH durante a reação foi de 10-11. A reação foi monitorada e uma amostra foi analisada por HPLC. A reação foi subitamente resfriada através da adição de água (1232, 6 kg) e ajuste do pH para dentro de uma faixa de 5-6 com 18% de ácido clorídrico, quando o conteúdo do Composto A estava então abaixo de 5%.

[0077] A mistura da reação foi então descolorida com carvão ativo efiltrada. O filtrado continha 86,3% de iodixanol, 7,5% de ioexol, 2,9% do Composto A e 2,7% de subprodutos O-alquilados e outras impurezas através de análise de HPLC.

Exemplo 2

[0078] O Composto A (1120, 5 kg, 1,50 kmol) foi dissolvido em umasolução de NaOH (78,0 kg, 1,95 kmol) em água (1232,6 kg), a temperatura foi controlada para abaixo de 20°C, o ácido bórico (51,0 kg, 0, 83 kmol) foi igualmente adicionado em um modo de batelada, e o ácido clorídrico (23,3 kg, 0,23 kmol) foi adicionado em gotas, seguido por epicloroidrina (83,3 kg, 0,90 kmol), que foi adicionada em gotas. O pH durante a reação é de 10-11. A reação foi monitorada e uma amostra foi analisada através de HPLC. A reação foi subitamente resfriada através da adição de água (1232,6 kg) e ajuste do pH para dentro de uma faixa de 5-6, com 18 % de ácido clorídrico, quando o composto A estava então abaixo de 5%.

[0079] Os íons inorgânicos foram então removidos através dapassagem através de uma coluna contendo resinas de troca iônica aniônica e catiônica e então descolorido com carvão ativo; o filtrado foi então concentrado através de evaporação até a secura, fornecendo o produto bruto iodixanol (1163,0 kg).

[0080] Os conteúdos através de HPLC foram de 85,0% de iodixanol,7,1 % de ioexol, 3,0 % do composto A, 2,9% de subprodutos O-alquilados e uma pequena quantidade de outras impurezas.

Exemplo 3

[0081] O composto A (11,2 kg), 15,0 mol) foi dissolvido em umasolução de NaOH (0,96 kg, 24,0 mol) em 2-metoxietanol, a temperatura foi controlada para abaixo de 20°C, o ácido bórico (0,65 kg, 10,5 mol) foi igualmente adicionado em um modo de batelada, e o ácido clorídrico (0, 55 kg, 5,4 mol) foi adicionado em gotas, seguido por epicloroidrina (0,75 kg, 8,1 mol), adicionada em gotas. O pH durante a reação foi de 10-11. A reação foi monitorada e uma amostra foi analisada através de HPLC. A reação foi subitamente resfriada através da adição de água (12,3 kg) e ajuste do pH para dentro da faixa de 5-6 com 18% de ácido clorídrico, quando o conteúdo do Composto A estava então abaixo de 5%.

[0082] A mistura da reação foi então descolorida com carvão ativo. Ofiltrado continha 84,2 % de iodixanol, 5,1% de ioexol, 4, 8% do Composto A e 2,5% de subprodutos O-alquilados e outras impurezas através de análise de HPLC.

Exemplo 4

[0083] O Composto A (11,2 kg, 15,0 mol) foi dissolvido em umasolução de KOH (1,34 kg, 22,0 mol) em água (12,3 kg), a temperatura foi controlada para abaixo de 20°C, ácido bórico (0,65 kg, 10,5 mol) foi igualmente adicionado em um modo de batelada, seguido por epicloroidrina (0,83 kg, 9,0 mol) que foi então adicionada em gotas. O pH durante a reação foi de 10-11. A reação foi monitorada e uma amostra foi analisada através de HPLC. A reação foi subitamente resfriada através de adição de água (12,3 kg) e ajuste do pH para dentro da faixa de 5-6 com 18% de ácido clorídrico, quando então o conteúdo do Composto A estava abaixo de 5%.

[0084] A mistura da reação foi então descolorida com carvão ativo efiltrada. O filtrado continha 86,2 % de iodixanol, 5,1 % de ioexol, 3,2 % do Composto A e 2,2% de subprodutos O-alquilados e outras impurezas através de análise de HPLC.

Exemplo 5

[0085] O Composto A (11,2 kg, 15,0 mol) foi dissolvido em umasolução de NaOH (0,96 kg, 24,0 mol) em água (12,3 kg), a temperatura foi controlada para abaixo de 20°C, o ácido bórico (0,65 kg, 10, 5 mol) foi igualmente adicionado em um modo de batelada, e 85% de ácido fosfórico (0,21 kg, 1,8 mol) foram adicionados, em gotas. Após 5 horas com agitação adicional, epicloroidrina (0, 75 kg, 8,1 mol) foi adicionada, em gotas. O pH durante a reação é de 10-11. A reação foi monitorada e uma amostra foi analisada através de HPLC. A reação foi subitamente resfriada através da adição de água (12,3 kg) e então através do ajuste do pH para dentro da faixa de 5-6 com 18% de ácido clorídrico, quando então o conteúdo do Composto A estava abaixo de 5%.

[0086] A mistura da reação foi então descolorida com carvão ativo efiltrada. O filtrado continha 83,2 % de iodixanol, 6,1 % de ioexol, 4,8% do composto A e 2, 7% de subprodutos O-alquilados e outras impurezas através de análise de HPLC.

Exemplo Comparativo 1 (de acordo com o método da WO 00/47549)

[0087] O Composto A (11,2 g, 15,0 mmol) foi dissolvido em umasolução de NaOH (0,82 g, 20,55 mol) em 2-metoxietanol (12,3 kg), a temperatura foi controlada para abaixo de 20°C, ácido clorídrico (1,02 g, 10,1 mmol) foi adicionado em gotas e seguido por epicloroidrina (0,75 g, 8,1 mmol), que foi então adicionada em gotas. Após a reação de 1 dia, a amostra foi analisada através de HPLC, que continha 55,77% de iodixanol, 1,28% de ioexol, 33,5% do Composto A e 2,06% de subprodutos O-alquilados e outras impurezas através de análise de HPLC. Após 7 dias de reação adicional, a reação foi subitamente resfriada através da a adição de água (12,3 kg) e através de ajuste do pH para dentro da faixa de 5-6 com 18% de ácido clorídrico.

[0088] A mistura da reação foi então descolorida com carvão ativo efiltrada. O filtrado continha 69,1 % de iodixanol, 2,60% de ioexol, 18,31 % do Composto A e 9, 41% de subprodutos O-alquilados e outras impurezas através de análise de HPLC.

[0089] Fica claro a partir dos exemplos acima e do exemplocomparativo, que a conversão do Composto A para iodixanol foi grandemente aumentada pelo método da invenção.

Exemplo 6

[0090] 300 kg do composto bruto iodixanol, tal como descrito noExemplo 2, foram adicionados a uma solução contendo 900 kg de 2- metoxietanol, 1500 kg de n-butanol e 72 kg de água a 70°C, a mistura foi então conduzida ao refluxo, e após o produto bruto ter sido inteiramente dissolvido e a solução ter se tornado transparente, 0,24 g de sementes de iodixanol cristalinas foram adicionadas à solução clara e a mistura foi adicionado, sob refluxo, durante todo o processo de cristalização. 10 horas após o equilíbrio inicial, um adicional de 300 kg de solvente contendo 2- metoxietanol e n-butanol,misturados na mesma proporção que acima, foram adicionados, de um modo contínuo, à mistura de cristalização durante 28 horas. Após um período adicional de 6 horas, a cristalização foi completada. Os cristais foram filtrados, lavados com metanol, e secados. 226,4 kg de iodixanol cristalino com uma pureza de 98,0% foram obtidos, representando um rendimento de 87% a partir do produto bruto. Os resultados de análise de HPLC (água/acetonitrila, coluna RP-18) são apresentados na Tabela 1. Tabela 1. Resultados de análise de HPLC (percentual de área de pico, %)

Exemplo 7

[0091] 300 kg do produto bruto iodixanol, tal como descrito noExemplo 2, foram adicionados a uma solução contendo 900 kg de 2- metoxietanol, 1500 kg de n-butanol e 72 kg de água a 900°C, e a mistura foi então conduzida ao refluxo. Após o produto bruto ter sido inteiramente dissolvido e a solução ter se tornado transparente, 0,24 g de sementes de iodixanol cristalinas foram adicionadas à solução clara e a mistura foi agitada, sob refluxo, durante toda a cristalização. 10 horas após o equilíbrio inicial, um adicional de 300 kg de solvente contendo 2-metoxietanol e n-butanol, misturados na mesma proporção, foram adicionados, de um modo contínuo, à mistura de cristalização, durante 28 horas. Após um período adicional de 6 horas, a cristalização foi completada. Os cristais foram filtrados, lavados com metanol, e secados. 233,0 kg de iodixanol cristalino com uma pureza de 98,5 % foram obtidos, representando um rendimento de 90% a partir do produto bruto. Os resultados de análise de HPLC (água /acetonitrila, coluna RP-18) estão representados na Tabela 2.

[0092] Uma segunda cristalização de 200 kg deste iodixanol atravésdo mesmo processo de cristalização, usando o mesmo sistema de solvente misto e a mesma operação unitária forneceram 187,2 kg de iodixanol cristalino com uma pureza de 99 8%, representado 95% de rendimento. Os resultados de análise de HPLC (água/acetonitrila, coluna RP-18) estão representados na Tabela 2. Tabela 2. Resultados de análise de HPLC ( percentual de área de pico, %)

Exemplo 8

[0093] 2400 kg de solução de iodixanol bruta, obtida através dométodo descrito no Exemplo 1 e contendo 500 kg de iodixanol (cerca de 86,3 % de iodixanol, 7,5% de ioexol, 2, 9% do Composto A e 2, 7% de O- alquilação e de outras impurezas) foram alimentados a três colunas (Φ 600 x 5000 x 3) contendo uma resina de adsorção macroporosa (resina Amberlite XAD-16) e eluídos com água deionizada; o efluente foi passado através de uma célula de fluxo para a medição contínua de condutividade e monitorado através de TLC. Sal inorgânico e pequenas moléculas orgânicas foram eluídos a partir da primeira coluna e descarregados ao tratamento de efluente. Quando a fluorescência foi obtida através de manchamento da solução sobre placas TLC, a análise de HPLC foi executada. O eluente contendo iodixanol foi coletado, até que o conteúdo de iodixanol fosse elevado a acima de 50%. O eluente foi concentrado através de nanofiltração e 54 kg de material dessalinizado recuperado foram obtidos, contendo principalmente o Composto A e ioexol. A coluna foi então lavada, de um modo contínuo, com uma grande quantidade de água deionizada, e o eluado foi concentrado através de nanofiltração e então através de destilação a vácuo, fornecendo 375 kg de iodixanol (Parte 1) com uma pureza de 97,68%, representando 75% de rendimento do produto bruto. A eluição gradiente foi continuada com uma solução aquosa de 30% de metanol e a solução eluída foi concentrada e então destilada a vácuo, de um modo a fornecer 70,9 kg de uma segunda fração de iodixanol. Repetindo os estágios de purificação de cromatografia da coluna, 42,8 kg de iodixanol (Parte 2) com uma pureza de 97, 82% foram obtidos, representando 8,56% de rendimento a partir de 70,8 kg do produto bruto de iodixanol recuperado.

[0094] Combinando as Partes 1 e 2, foram fornecidos 417,8 kg deiodixanol puro, representando um rendimento de 83,6 % a partir do produto bruto e 94, 6% de recuperação de iodixanol. Este produto foi purificado, mais uma vez, tal como descrito no Exemplo 5, fornecendo 384 kg do produto iodixanol final e fornecendo uma substância de droga que satisfaz à especificação, tal como expresso na Farmacopéia US.

[0095] O rendimento dos estágios acima e os resultados de HPLCforam apresentados na Tabela 3. Tabela 3. Os resultados de análise de HPLC (percentual de área de pico, %)

Claims

1. Método para preparar iodixanol, caracterizadopelo fato de compreender os estágios que se seguem:a) dimerização de 5-acetamido-N,N'-bis (2,3-di-idroxipropil)- 2,4,6-tri-iodo-isoftalamida (Composto A) para preparar iodixanol, sendo obtida uma solução de dimerização, em que a referida etapa de dimerização compreende dissolver o Composto A em uma quantidade excessiva de álcali, neutralizar o excesso de álcali por uma substância ácida contendo boro ou seus sais e ajustar o pH para 10-13;b) purificação da solução de dimerização através de uma coluna cromatográfica de resina de adsorção macroporosa, sendo obtido um produto bruto de iodixanol com uma pureza maior do que 97%; oudessalinização da solução de dimerização através de resinas de troca iônica aniônicas e catiônicas ou através de coluna cromatográfica de resina de adsorção macroporosa, obtendo o produto bruto de iodixanol dessalinizado; preferencialmente onde o produto bruto de iodixanol obtido contém 85-90% em peso de iodixanol, 3-7% em peso de ioexol, 2-5%, em peso do Composto A e outras impurezas;c) recristalização do produto bruto de iodixanol, preferencialmente onde o tempo de recristalização é de 1-4 dias, com solventes mistos contendo 2-metoxietanol, sendo obtido iodixanol com uma pureza maior do que 99%.

2. Método de acordo com a reivindicação 1, caracterizadopelo fato de que o agente de dimerização é epicloroidrina, 1,3-dicloro-2- hidroxipropano ou 1,3-dibromo-2-hidroxipropano, preferencialmente, epicloroidrina, e a reação de dimerização ocorre em um solvente não-aquoso, água, ou mistura de água e um ou mais alcoóis, preferencialmente, água.

3. Método de acordo com a reivindicação 1, caracterizadopelo fato de que o iodixanol purificado através de recristalização possui um conteúdo global de impurezas não superior a 0,2 %.

4. Método de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o produto bruto de iodixanol, usado para a recristalização, é a solução de dimerização ou a solução aquosa dessalinizada do mesmo ou um sólido do mesmo obtido através de secagem por pulverização.

5. Método de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que a temperatura de recristalização está acima de 60 °C, preferivelmente, de 90-120 °C, e mais preferivelmente, de 102-115 °C.

6. Método de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o solvente misto para a recristalização contém 2-metoxietanol, água e co-solvente, e o co-solvente é um alcanol C1 a C4 ou uma mistura dos mesmos, preferencialmente, etanol, iso-propanol, n-butanol, sec-butanol, álcool t-butílico, ou suas misturas.

7. Método de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que a razão de solvente misto para a recristalização/produto bruto de iodixanol é de 1 a 30 gramas de solvente misto por grama de produto bruto de iodixanol, preferivelmente, de 2 a 10 gramas.

8. Método de acordo com a reivindicação 6, caracterizado pelo fato de que a composição do solvente misto para a cristalização é de 0,2-50 gramas de co-solvente por grama de 2-metoxietanol, preferivelmente, de 0,8-8 gramas de co-solvente.

9. Método de acordo com a reivindicação 6, caracterizado pelo fato de que a razão de solventes mistos para a recristalização /água é de 1-100 gramas de solvente misto por grama de água, preferivelmente, de 15-50 gramas.