CN102079716B - 碘克沙醇的制备与纯化 - Google Patents

Abstract

本发明提供一种改进的碘克沙醇合成方法，以及易于工业化生产的大孔吸附树脂色谱柱纯化与溶剂重结晶纯化工艺。本发明方法以二聚5-乙酰氨基-N，N′-二(2，3-二羟基丙基)-2，4，6-三碘-间苯二甲酰胺(“化合物A”)合成碘克沙醇，其中通过使用硼的含氧酸或硼酸盐等形成缓冲溶液控制反应过程的pH值，从而有效地抑制了过度烷基化等副反应，提高转化为碘克沙醇的转化率，得到含碘克沙醇85-90％的粗品，其经大孔吸附树脂色谱柱纯化后，碘克沙醇总回收率90-95％，纯度高于97％，在包含2-甲氧基乙醇的溶剂中重结晶后，碘克沙醇回收率90-95％，纯度高于99％。

Description

碘克沙醇的制备与纯化

技术领域

本发明属于化学药物领域，涉及碘克沙醇(1，3-二(乙酰氨基)-N，N′-二[3，5-二(2，3-二羟基丙基氨基羰基)-2，4，6-三碘苯基]-2-羟基丙烷)的制备与纯化的方法。

背景技术

碘克沙醇(Iodixanol，商品名为

)是由挪威Nycomed公司开发的一种非离子型X-射线造影剂，于1993年上市，并且在大量生产。

这种非离子X-射线造影剂的生产包括化学原料药的生产(即初级生产)与药物制剂的生产(即二级生产)；碘克沙醇的初级生产包括多步骤的化学合成和彻底的纯化过程。

碘克沙醇注射液直接注射入人体血管中，且用量规格高，这无疑决定了对其原料药质量的高要求，甚至其要求高于药典标准；然而，对于商业的药物产品，其初级生产的高效性和经济性也同样重要，因此碘克沙醇的化学合成与纯化工艺的先进性非常关键。

碘克沙醇的化学合成与纯化工艺既相互独立又相关联。

文献报道有很多方法来制备碘克沙醇。它们包括多步骤的化学合成方法，以及色谱和非色谱纯化方法，因此最终产品的成本主要取决于这些过程，为了经济效益和环境保护，优化这些过程很重要。

一、碘克沙醇的化学合成方法

已知制备碘克沙醇主要的化学合成方法全部都是从5-硝基间苯二甲酸开始的。EP 0108638中描述的第一种合成方法中，最后的中间体5-乙酰氨基-N，N′-二(2，3-二羟基丙基)-2，4，6-三碘-间苯二甲酰胺(本发明中称作“化合物A”)与一种二聚反应试剂如表氯醇、1，3-二氯-2-羟基丙醇等反应生成碘克沙醇(下文中称为二聚)，参见合成路线图1。

化合物A                           碘克沙醇

合成路线图1

这个过程的总收率相对比较低，而且最终产品碘克沙醇的纯化成本高，生产周期长。EP 0108638中描述的纯化过程包括采用制备液相色谱的纯化步骤，同时其化学合成产物的纯度低，这也加大其纯化的难度。在工业生产过程中制备液相色谱的使用很难体现生产的高效性与经济性，因此难于大规模化生产。

人们曾经做了很多尝试来寻找高效、经济的生产方法。Priebe等人发表了尝试提高化学合成收率的文章(Acta Radioi.36(1995)，Suppi.399，21-31)。这篇文章描述了另外一种路线可以避免路线图1中二聚的困难。但这条路线从5-硝基间苯二甲酸开始包含了八步反应，其中一步包含了使用亚硫酰氯的氯化反应，这一步是具有强腐蚀性的；并且在反应步骤中过早地引入了碘原子，这也是一种严重的缺陷，因为碘是合成步骤中是最昂贵的试剂，这无疑制约了成本的降低，况且这条路线的收率和最终纯化方法未报道。

碘克沙醇的第三条合成路线先制备5-氨基-2，4，6-三碘间苯二甲酸(WO 96/37458)，然后转化成它的二氯化物(WO 96/37459)，再转化为化合物A(US 5705692)，最后按照合成路线图1二聚反应，所不同的是合成化合物A途径不同。这个方法和第一条合成过程一样，也具有相同的缺陷，并且也需要采用了亚硫酰氯的氯化步骤。

KR 20050006367A、KR 20050024944A报道了碘克沙醇的第四条合成路线，是将化合物A先与羟基保护试剂反应，再二聚反应，最后脱保护得碘克沙醇，增加了两步反应，未见报道其提高收率与降低烷氧基化合物等副产物的数据。

二、碘克沙醇的纯化方法

1、色谱纯化方法

在色谱纯化方法中，Nycomed的专利EP 0108638是采用制备色谱纯化的方法来进行的；Mallinckrodt Inc.的专利EP 0470247B1描述了一种从含非离子化合物杂质水溶液反相色谱脱色、分离和纯化水溶性非离子造影剂的方法；Bracco S.p.A的专利EP 0902686B1描述了一种造影剂精制纯化方法，该方法包括结合应用色谱和纳滤技术，将粗品溶液相继进行色谱和纳滤分离，最后以离子交换树脂脱色等步骤。

上述制备色谱纯化方法虽然能将碘克沙醇产品纯化至必要的药用纯度，但该方法最大的缺陷就是生产流程中代价非常的昂贵，无法适应大规模工业化生产要求。

2、非色谱纯化方法

为了避免EP 0108638中提到的液相制备色谱纯化方法，人们做了很多尝试来寻找可替代的纯化方法。

WO 99/18054描述了一种碘克沙醇结晶过程，这个过程会导致高热能的产生，尤其是在大气压条件下压力升高，温度超过溶液沸点的时候。在该文件的第三页里提到了许多适当的溶剂。

WO 00/47549描述了一种制备碘克沙醇的方法，在该方法中将没有反应的化合物A从反应混合物中沉淀出来，并且在下一批中重新利用。这提高了过程的总收率，大部分没有反应的化合物A从反应混合物中沉淀出来使得传统的结晶方法代替了昂贵的制备液相色谱纯化方法。有将近50％的未反应的原料(化合物A)要回收、精制重复利用，这也增加了纯化的难度与生产的效率。

当碘克沙醇从甲醇和2-丙醇(WO 99/18054)的混合物中结晶出来，同时也有很少量残留的水析出时，结晶过程很慢并且纯化效果很有限。为了达到要求的纯度，通过该化学合成过程得到的碘克沙醇粗品需要结晶两次。这个过程耗时很长，第一次结晶约三天，第二次约两天。

WO 2006/016815中公开了一种从1-甲氧基-2-丙醇与水中结晶碘克沙醇的纯化方法。WO 2007/064220描述了一种使用乙醇与水为纯化溶剂结晶纯化碘克沙醇的方法。WO 2007/073202描述了一种碘克沙醇的溶剂重结晶方法，在该方法中，使用正丙醇与水作为纯化溶剂，结晶过程耗时较长，约三天，收率约80-85％。

专利申请CN 101293855A首先使用大极性溶剂如2-甲氧基乙醇、乙醇、甲醇溶解粗品，然后向溶液中滴加小极性溶剂如乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙腈至混浊，最后经缓慢降温、析晶获得纯度提高的碘克沙醇。该方法需要重复精制五次以上，收率仅30％以下，不具备制备的高效性与经济性，难于应用于生产。

综上所述，碘克沙醇在溶剂法纯化时，其液相色谱纯度都要求在75-90％，而合成反应液通常情况下为50-60％，因此有必要改进碘克沙醇的合成方法，其化学合成工艺先进与否无疑严重制约其纯化的效率与产品的质量。

发明内容

本发明提供了一种制备碘克沙醇的方法，包括高效的合成与纯化方法。

本发明包括以下特征：

1、制备碘克沙醇的方法，所述方法包括以下步骤：

a)、通过5-乙酰氨基-N，N′-二(2，3-二羟基丙基)-2，4，6-三碘-间苯二甲酰胺(化合物A)的二聚反应合成碘克沙醇，得到二聚反应液；

b)、将二聚反应液通过大孔吸附树脂色谱柱纯化，得到含碘克沙醇97％以上的碘克沙醇粗品；或

将二聚反应液通过阴离子和阳离子交换树脂或大孔吸附树脂色谱柱脱盐纯化，得到经过脱盐的碘克沙醇粗品；和

c)、在包含2-甲氧基乙醇的混合溶剂中对碘克沙醇粗品进行重结晶，得到纯度99％以上的碘克沙醇。

在本发明的方法中，使用的大孔吸附树脂为非极性或弱极性树脂。可以使用的是聚苯乙烯或聚丙烯酸酯骨架型树脂，或网状脂肪族聚合物树脂，优选苯乙烯与二乙烯苯共聚体骨架型树脂。所述大孔吸附树脂孔径通常为80-300埃。所述树脂的一个实例是非离子聚合物吸附树脂，包括聚芳族树脂如，例如，Amberlite XAD-16，XAD-4等。这些树脂能够起到除去在反应过程中形成的杂质的功能。

在本发明的方法中，使用的阴离子和阳离子交换树脂为强酸型阳离子交换树脂，强碱或弱碱型阴离子交换树脂。用于脱盐的阴离子或阳离子交换树脂与碘克沙醇粗品的重量比是20∶1-0.2∶1。

2、在上述第1项的方法中，经过脱盐纯化的碘克沙醇粗品包含大约85-90％碘克沙醇、3-7％碘海醇、2-5％化合物A和少量其它杂质。

3、在上述第1项的方法中，使用表氯醇、1，3-二氯-2-羟基丙烷或1，3-二溴-2-羟基丙烷作为二聚反应试剂，在非水溶剂或水中，或在水与一种或多种醇的混合溶剂中进行二聚反应。

4、在上述第3项的方法中，二聚反应试剂是表氯醇，且溶剂是水、2-甲氧基乙醇或甲醇，优选水。

5、在上述第3或4项的方法中，二聚反应试剂/化合物A的比值范围是每摩尔化合物A 0.45-0.60摩尔二聚反应试剂。

6、在上述第1项的方法中，二聚反应是先用过量的碱溶解化合物A，再用含硼的酸性物质或其盐中和反应中过量的碱并形成缓冲溶液，调节pH 10-13，优选10-11。

7、在上述第6项的方法中，使用的碱是碱金属氢氧化物，优选氢氧化钾或氢氧化钠，且化合物A/碱的比值范围是每摩尔化合物A1.05-1.60mol碱。

8、在上述第6项的方法中，用于中和过量的碱并形成缓冲溶液的含硼的酸性物质或其盐包括硼的含氧酸、包含硼的含氧酸的混合酸和硼酸盐；其中硼的含氧酸是硼酸、偏硼酸、焦硼酸或四硼酸；包含硼的含氧酸的混合酸还包含选自醋酸、盐酸、磷酸、硫酸或其混合物的酸；硼酸盐选自硼砂和偏硼酸盐如偏硼酸钠或偏硼酸钾，优选硼酸、包含硼酸和盐酸的混合酸或包含硼酸和磷酸的混合酸。

9、在上述第8项的方法中，化合物A/含硼的酸性物质或其盐中硼的比值范围是每摩尔化合物A 0.1-1.2mol硼，优选0.2-0.8mol。

10、在上述第1项的方法中，制备的碘克沙醇粗品是经过大孔吸附树脂或阴离子和阳离子交换树脂脱盐的。

11、在上述第10项的方法中，碘克沙醇粗品是用大孔吸附树脂色谱柱分离无机与有机杂质的。

12、在上述第1项的方法中，经过重结晶纯化后的碘克沙醇杂质总量低于0.2％。

13、在上述第10或11项的方法中，使用的大孔吸附树脂是聚苯乙烯或聚丙烯酸酯骨架型树脂，或网状脂肪族聚合物树脂，优选苯乙烯与二乙烯苯共聚体骨架型树脂。

14、在上述第10或11项的方法中，大孔吸附树脂与碘克沙醇粗品的重量比是20∶1-0.5∶1。

15、在上述第10或11项的方法中，大孔吸附树脂与碘克沙醇粗品的重量比是2∶1-0.5∶1。

16、在上述第11项的方法中，使用水或5％以下稀醇水溶液洗脱并首先分离出化合物A及碘海醇。

17、在上述第11项的方法中，使用大量水或20％以下稀醇水溶液洗脱，并纳滤浓缩得到含97％以上碘克沙醇的粗品；

18、在上述第11项的方法中，使用30％以上稀醇水溶液洗脱，浓缩回收残留于树脂的碘克沙醇。

19、在上述第16、17或18项的方法中，用于洗脱的醇是C1到C3的烷醇，优选甲醇。

20、在上述第16、17或18项的方法中，所述洗脱是在常压或加压，优选1.5MPa下进行的。

21、在上述第16项的方法中，分离出化合物A及碘海醇用于碘海醇的制备，并用本发明的方法中限定的大孔吸附树脂色谱柱纯化以及在包含2-甲氧基乙醇的混合溶剂中进行重结晶，得到符合美国药典(USP)要求的碘海醇。

22、在上述第1项的方法中，进行重结晶的碘克沙醇粗品是二聚反应液或其脱盐的水溶液或其喷雾干燥的固体。

23、在上述第1项的方法中，整个重结晶过程的时间是1到4天，优选1到3天，更优选约1-2天。

24、在上述第1项的方法中，重结晶温度在60℃以上，优选90-120℃，最优选102-115℃。

25、在上述第1项的方法中，重结晶混合溶剂包含2-甲氧基乙醇、水和助溶剂，所述助溶剂包括C1到C4的烷醇或它们的混合物。

26、在上述第25项的方法中，助溶剂是乙醇、异丙醇、仲丁醇、叔丁醇、正丁醇或它们的混合物，优选正丁醇或异丙醇。

27、在上述第1项的方法中，重结晶混合溶剂包括2-甲氧基乙醇和异丙醇的混合溶剂、2-甲氧基乙醇和正丁醇的混合溶剂。

28、在上述第1项的方法中，混合溶剂/碘克沙醇粗品的比值范围是每克碘克沙醇粗品大约1到30克混合溶剂，优选2到10克混合溶剂。

29、在上述第25项的方法中，重结晶混合溶剂的组成2-甲氧基乙醇/助溶剂是每克2-甲氧基乙醇大约0.2到50克助溶剂，优选0.8-8克助溶剂。

30、在上述第25项的方法中，重结晶混合溶剂/水的比值范围是每克水大约1到100克混合溶剂，优选5到50克。

31、在上述第1项的方法中，含碘克沙醇20％以上的回收品重新用大孔吸附树脂色谱柱纯化，得到含97％以上碘克沙醇的粗品，其中含碘克沙醇20％以上的回收品是大孔吸附树脂上残留的碘克沙醇，或者是重结晶的精制母液。

具体实施方式

本发明的目的，首先在于改进现有的以二聚5-乙酰氨基-N，N′-二(2，3-二羟基丙基)-2，4，6-三碘-间苯二甲酰胺(化合物A)制备碘克沙醇的合成方法，在有效地抑制烷氧基化合物等杂质生成的前提下，最大可能地提高转化为碘克沙醇的转化率，从而提供一种改进的碘克沙醇合成方法；在此基础上提供一种新型高效的碘克沙醇纯化方法，不仅使得最终获得的碘克沙醇产品能够满足药典标准，而且能够显著降低成本，满足工业化大规模生产的需要。

为达到上述目的，按合成路线图1，通过化合物A的N-烷基化反应得到碘克沙醇粗品(下文中用“二聚反应”表示)，再进一步纯化粗品得到符合药典要求的产品。在这个过程中我们很惊奇地发现，先用过量的碱溶解化合物A，再用含硼的酸性物质中和反应中过量的碱并形成缓冲溶液，调节pH 10-13，优选10-11，可以直接得到含碘克沙醇85-90％的粗品，再通过高效的大孔吸附树脂色谱柱纯化得到含碘克沙醇97％以上的粗品，或者再通过阴离子和阳离子交换树脂或大孔吸附树脂色谱柱脱盐纯化得到经过脱盐的碘克沙醇粗品，最后在包含2-甲氧基乙醇的混合溶剂中进行重结晶，得到符合药典要求的碘克沙醇，从而提高了生产效率，降低了成本，满足了工业化生产碘克沙醇产品的需要，可以实现以上列出的多个改进目标。

从本领域已知的合成路线图1所述的二聚反应过程中得到了粗品。这个二聚反应步骤本身可以按照EP 0108638和WO 98/23296中所描述的那样来完成，例如使用表氯醇，1，3-二氯-2-羟基丙烷或者1，3-二溴-2-羟基丙烷作为二聚反应试剂。这个反应通常在非水溶剂中进行，如在含有1到6个碳的醇，尤其是2-甲氧基乙醇和/或甲醇中进行，也可以在水相溶剂，优选水中进行，或在水与一种或多种醇(例如含1-6个碳的烷醇)的混合溶剂中进行。

在二聚反应过程中，先用过量的碱(如1.05-1.6mol)溶解化合物A，再加入适量的例如包含硼的含氧酸，优选硼酸的混合酸控制反应的pH值，然后加入稍过量的二聚反应试剂。通过硼的含氧酸，优选硼酸盐形成的缓冲溶液，有效地的抑制了烷氧基化合物的生成以及碘克沙醇的过度烷基化，使85％-90％的化合物A转化为碘克沙醇，3-10％化合物A转化为碘海醇，未反应化合物A仅有3-5％，其它杂质3％以下；避免了以往生成碘克沙醇的转化率仅有40-60％，大量未反应的化合物A经过繁琐的分离、精制工序后再套用(WO 00/47594)的问题。本发明为碘克沙醇粗品的纯化降低了难度，同时也显著地提高了生产效率。

本发明在二聚反应液的后处理过程中，用大孔吸附树脂色谱柱成功地一步完成无机盐的脱除及化合物A、碘海醇、烷氧基化合物等杂质的分离，使粗品中碘克沙醇含量提高到96-98％，典型地大于97％。在大孔吸附树脂色谱柱分离纯化过程中，首先水洗脱分离无机盐，然后用水或低于5％的稀醇水溶液洗脱回收化合物A、碘海醇；再大量水或20％以下的稀醇水溶液洗脱，纳滤浓缩得到含96-98％，典型地大于97％碘克沙醇的粗品；最后用30％以上的稀醇水溶液洗脱，浓缩回收碘克沙醇，再用大孔吸附树脂色谱柱重复纯化1-2次得到含96-98％，典型地大于97％碘克沙醇的粗品。大孔吸附树脂色谱柱纯化的碘克沙醇总回收率90-95％。

本发明在溶剂精制，优选重结晶前的粗品优选是脱盐处理的二聚反应液，也可以是大孔吸附树脂色谱柱纯化的粗品。

从经过脱盐处理的二聚反应液得到的粗品，包含有85-90％的碘克沙醇，3-10％的碘海醇，3-5％的化合物A，以及3％的其它杂质；经过大孔吸附树脂色谱柱纯化得到的粗品，包含有96-98％，典型地大于97％的碘克沙醇，0.5-2％的碘海醇，0.5-2％的化合物A，以及很少量的其它杂质。该粗品的进一步纯化是从包含有2-甲氧基乙醇的溶剂中重结晶，接下来的过程都是常规使用的并且是本领域所熟知的。

在溶剂纯化过程中使用的溶剂体系除了2-甲氧基乙醇外，还包含有水和助溶剂。助溶剂是C1到C4的烷醇或它们的混合物，例如是甲醇、乙醇、异丙醇、仲丁醇、叔丁醇、正丁醇或它们的混合物，优选正丁醇或异丙醇。

包含碘克沙醇粗品的水溶液，如果需要调整到要求的水含量，除去水也需要加入助溶剂如正丁醇并通过蒸馏或者共沸蒸馏来完成。当水含量高于要求的最终水平就通过共沸蒸馏来降低水含量，优选使用蒸馏柱。调整水含量到要求的水平后，加入计算量的2-甲氧基乙醇和助溶剂。水含量和混合溶剂的量取决于要求的关于碘克沙醇最初的过度饱和量。混合溶剂/水的比值范围应当是每克水与1-100克混合溶剂混合，优选每克水与15-50克混合溶剂混合。重结晶混合溶剂的组成2-甲氧基乙醇/助溶剂的比值范围是每克2-甲氧基乙醇0.2-50克助溶剂，优选0.8-8克助溶剂。混合溶剂/碘克沙醇粗品的比值范围应当是每克粗品约1-30克混合溶剂，优选2-10克混合溶剂。

优选2-甲氧基乙醇和异丙醇为重结晶混合溶剂进行重结晶。

优选2-甲氧基乙醇和正丁醇为重结晶混合溶剂进行重结晶。

在结晶溶剂中，2-甲氧基乙醇含量的下限对于确保碘克沙醇粗品易于溶解非常重要，其上限对于确保碘克沙醇结晶而不形成非晶形固体非常重要。重结晶温度在60℃以上，优选为90-120℃，最优选为102-115℃。

在最初的结晶过程之中，溶剂是一次性加入的，晶体缓慢结晶析出，避免了高粘性油状物的包夹，从而提高了产品的纯度。结晶经过滤并洗涤，优选是用烷醇如甲醇洗涤。整个纯化过程需要1到4天，优选的是1到3天，更优选的是1到2天，通常约2天。

在包含2-甲氧基乙醇的混合溶剂中进行碘克沙醇粗品的重结晶纯化，得到高出药典标准的高纯度碘克沙醇(纯度99％以上)，碘克沙醇回收率90-95％。

重结晶纯化得到的精制母液，包含有40-60％的碘克沙醇，20-40％的碘海醇，10-20％的化合物A，少量的其它杂质。将该精制母液采用大孔吸附树脂色谱柱重复纯化1-2次也可以得到含96-98％，典型地大于97％碘克沙醇的粗品。

通过使用包含有2-甲氧基乙醇的溶剂进行重结晶得到的碘克沙醇晶体比预期的具有更高的纯度。正如以上解释的，纯化过程最终通过从溶液中过滤沉淀的碘克沙醇，优选得到晶体，然后用烷醇例如甲醇来洗涤晶体而完成。收集、过滤和洗涤碘克沙醇产品的效率取决于晶体的大小和形状。令人惊奇的是已经发现本发明的方法得到的晶体可以更快和更容易地过滤和洗涤。

通过本发明的方法得到的碘克沙醇的纯度也符合美国药典的规范要求。

以下通过非限制性的例子对本发明进行说明。

实施例

除非另有说明，％指的是重量％。

在以下实施例中，化合物A根据现有技术的合成路线得到，其他试剂均获自商品供应商。

实施例1

化合物A(1120.5kg，1.50kmol)于20℃溶解于含KOH(140.0kg，2.25kmol)的水溶液(水1232.6kg)中，当所有固体溶解后，温度降至20℃以下，分次均匀加入硼酸(64.9kg，1.05kmol)，再滴加盐酸(30.4kg，0.30kmol)，然后再滴加表氯醇(83.3kg，0.90kmol)。反应中pH值为10-11。HPLC监测化合物A≤5时反应结束，加水(1232.6kg)，以18％的盐酸调pH值至5-6，活性炭脱色。

滤液HPLC分析，含有86.3％的碘克沙醇，7.5％的碘海醇，2.9％的化合物A，2.7％的烷氧基化合物以及其它少量杂质。

实施例2

化合物A(1120.5kg，1.50kmol)于20℃溶解于含NaOH(78.0kg，1.95kmol)的水溶液(1232.6kg)中，当所有固体溶解后，温度降至20℃以下，分次均匀加入硼酸(51.0kg，0.83kmol)，再滴加盐酸(23.3kg，0.23kmol)，然后再滴加表氯醇(83.3kg，0.90kmol)。反应中pH值为10-11。HPLC监测化合物A≤5时反应结束，加水(1232.6kg)，以18％的盐酸调pH值至5-6，用阴离子和阳离子交换树脂去除无机离子，再用活性炭脱色，蒸发至干燥，得碘克沙醇粗品1163.0kg。

HPLC分析，含有85.0％的碘克沙醇，7.1％的碘海醇，3.0％的化合物A，2.9％的烷氧基化合物以及其它少量杂质。

实施例3

化合物A(11.2kg，15.0mol)于20℃溶解于含NaOH(0.96kg，24.0mol)的2-甲氧基乙醇溶液(12.3kg)中，当所有固体溶解后，温度降至20℃以下，分次均匀加入硼酸(0.65kg，10.5mol)，再滴加盐酸(0.55kg，5.4mol)，然后再滴加表氯醇(0.75kg，8.1mol)。反应中pH值为10-11。HPLC监测化合物A≤5时反应结束，加水(12.3kg)，以18％的盐酸调pH值至5-6，活性炭脱色。

滤液HPLC分析，含有84.2％的碘克沙醇，5.1％的碘海醇，4.8％的化合物A，2.5％的烷氧基化合物以及其它少量杂质。

实施例4

化合物A(11.2kg，15.0mol)于20℃溶解于含KOH(1.34kg，22.0mol)的水溶液(水12.3kg)中，当所有固体溶解后，温度降至20℃以下，分次均匀加入硼酸(0.65kg，10.5mol)，再滴加表氯醇(0.83kg，9.0mol)。反应中pH值为10-11。HPLC监测化合物A≤5时反应结束，加水(12.3kg)，以18％的盐酸调pH值至5-6，活性炭脱色。

滤液HPLC分析，含有86.2％的碘克沙醇，5.1％的碘海醇，3.2％的化合物A，2.2％的烷氧基化合物以及其它少量杂质。

实施例5

化合物A(11.2kg，15.0mol)于20℃溶解于含NaOH(0.96kg，24.0mol)的(12.3kg)水溶液中，当所有固体溶解后，温度降至20℃以下，分次均匀加入硼酸(0.65kg，10.5mol)，再滴加85％磷酸(0.21kg，1.8mol)，搅拌5小时以上后，再滴加表氯醇(0.75kg，8.1mol)。反应中pH值为10-11。HPLC监测化合物A≤5时反应结束，加水(12.3kg)，以18％的盐酸调pH值至5-6，活性炭脱色。

滤液HPLC分析，含有83.2％的碘克沙醇，6.1％的碘海醇，4.8％的化合物A，2.7％的烷氧基化合物以及其它少量杂质。

对比实施例1(按WO 00/47549方法)

化合物A(11.2g，15.0mmol)于20℃溶解于含NaOH(0.82g，20.55mmol)的2-甲氧基乙醇溶液(12.3g)中，当所有固体溶解后，温度降至20℃以下，滴加盐酸(1.02g，10.1mmol)，再滴加表氯醇(0.75g，8.1mmol)，反应一天后HPLC分析，含有55.77％的碘克沙醇，1.28％的碘海醇，33.5％的化合物A，2.06％的烷氧基化合物以及其它少量杂质。再反应7天后，加水(12.3g)，以18％的盐酸调pH值至5-6，活性炭脱色。

滤液HPLC分析，含有69.10％的碘克沙醇，2.60％的碘海醇，18.31％的化合物A，9.41％的烷氧基化合物以及其它少量杂质。

将上述实施例和对比实施例进行比较表明，本发明方法中明显地提高了化合物A转化为碘克沙醇的转化率。

实施例6

将2-甲氧基乙醇900kg，正丁醇1500kg，水72kg，搅拌下逐步升温至90℃，然后加入300kg实施例2得到的碘克沙醇粗品，升温至回流温度，待粗品完全溶解，溶液透明后，加入0.24g碘克沙醇晶种到透明溶液中，混合物在整个结晶过程中都回流搅拌，回流10h后，在28h的时间中再继续加入和前面同样比例的2-甲氧基乙醇和正丁醇混合溶剂300kg到结晶混合物中。再过6h后，结晶过程完成。过滤分离出晶体，用甲醇洗涤并干燥。最后得到226.4kg碘克沙醇晶体，纯度98.0％，回收率为87％。HPLC分析(水/乙腈，C₁₈柱)，结果示于表1中。

表1HPLC分析结果(峰面积％)

峰	碘克沙醇	化合物A	碘海醇	其他杂质
					重结晶前	86.3	2.90	7.5	2.7
重结晶后	98.0	0.45	1.12	0.43

实施例7

将2-甲氧基乙醇900kg，正丁醇1500kg，水72kg，搅拌下逐步升温至90℃，然后加入300kg实施例2的碘克沙醇粗品，升温至回流温度，待粗品完全溶解，溶液透明后，加入0.24g碘克沙醇晶种到透明溶液中，混合物在整个结晶过程中都回流搅拌，回流10h后，在28h的时间中再继续加入和前面同样比例的2-甲氧基乙醇和正丁醇混合溶剂300kg到结晶混合物中。再过6h后，结晶过程完成。过滤分离出晶体，用甲醇洗涤并干燥。最后得到233.0kg碘克沙醇晶体，纯度为98.5％，收率为90％。HPLC分析(水/乙腈，C₁₈柱)，结果示于表2中。

将上述第一次重结晶所得碘克沙醇200kg，用同样的混合溶剂进行第二次重结晶，操作步骤同第一次重结晶，得碘克沙醇187.2kg，纯度为99.38％，收率为95％。HPLC分析(水/乙腈，C₁₈柱)，结果示于表2中。

表2HPLC分析结果(峰面积％)

峰	碘克沙醇	化合物A	碘海醇	其他杂质
					第一次重结晶前	85.0	2.9	7.1	3.0
第一次重结晶后	98.5	0.43	0.76	0.31
					第二次重结晶后	99.67	0.06	0.001	0.27

实施例8

将实施例1中得到的包含有500kg粗品的二聚反应液2400kg(含有86.3％的碘克沙醇，7.5％的碘海醇，2.9％的化合物A，2.7％的烷氧基化合物以及其它少量杂质)加载至3根填充大孔吸附树脂(Amberlite XAD-16)的色谱柱(Φ600×5000)中，去离子水洗脱；TLC及电导仪跟踪柱底部流出液，首先得到洗脱分离的是无机盐及小分子量的有机杂质；TLC显示有荧光斑点再HPLC监控，收集碘克沙醇含量低于50％的洗脱液，浓缩得脱盐回收料54kg(主要为化合物A及碘海醇)；然后大量水洗，纳滤浓缩再减压蒸馏至结晶析出，得碘克沙醇柱纯化产品(1)375kg；最后用30％以上的甲醇水溶液梯度洗脱，浓缩得到碘克沙醇醇洗回收品70.8kg；碘克沙醇醇洗回收品70.8kg，再重复柱纯化，得到碘克沙醇柱纯化产品(2)42.8kg，得到碘克沙醇柱纯化残留物23kg。碘克沙醇柱纯化收率83.56％，总回收率94.6％。

将碘克沙醇柱纯化产品(1)及(2)共计417.8kg，按实施例5的方法精制一次得碘克沙醇纯化成品384kg。

以上各步收率及HPLC检测结果见表3。

表3HPLC分析结果(峰面积％)

Claims (47)

1.一种制备碘克沙醇的方法，所述方法包括以下步骤：

a)、通过5-乙酰氨基-N，N′-二(2，3-二羟基丙基)-2，4，6-三碘-间苯二甲酰胺(化合物A)的二聚反应合成碘克沙醇，得到二聚反应液；

b)、将二聚反应液通过大孔吸附树脂色谱柱纯化，得到含碘克沙醇97％以上的碘克沙醇粗品；或

将二聚反应液通过阴离子和阳离子交换树脂或大孔吸附树脂色谱柱脱盐纯化，得到经过脱盐的碘克沙醇粗品；和

c)、在包含2-甲氧基乙醇的混合溶剂中对碘克沙醇粗品进行重结晶，得到纯度99％以上的碘克沙醇，

其特征在于，二聚反应是先用过量的碱溶解化合物A，再用含硼的酸性物质或其盐中和反应中过量的碱并形成缓冲溶液，调节pH10-13。

2.根据权利要求1的方法，其特征在于，经过脱盐纯化的碘克沙醇粗品包含85-90％碘克沙醇、3-7％碘海醇、2-5％化合物A和少量其它杂质。

3.根据权利要求1的方法，其特征在于，使用表氯醇、1，3-二氯-2-羟基丙烷或1，3-二溴-2-羟基丙烷作为二聚反应试剂，在非水溶剂或水中，或在水与一种或多种醇的混合溶剂中进行二聚反应。

4.根据权利要求3的方法，其特征在于，二聚反应试剂是表氯醇，且溶剂是水、2-甲氧基乙醇或甲醇。

5.根据权利要求4的方法，其特征在于，溶剂是水。

6.根据权利要求3、4或5的方法，其特征在于，二聚反应试剂/化合物A的比值范围是每摩尔化合物A0.45-0.60摩尔二聚反应试剂。

7.根据权利要求1的方法，其特征在于，调节pH10-11。

8.根据权利要求1的方法，其特征在于，使用的碱是碱金属氢氧化物，且化合物A/碱的比值范围是每摩尔化合物A1.05-1.60mol碱。

9.根据权利要求1的方法，其特征在于，使用的碱是氢氧化钾或氢氧化钠。

10.根据权利要求1的方法，其特征在于，用于中和过量的碱并形成缓冲溶液的含硼的酸性物质或其盐包括硼的含氧酸、包含硼的含氧酸的混合酸和硼酸盐；其中硼的含氧酸是硼酸、偏硼酸、焦硼酸或四硼酸；包含硼的含氧酸的混合酸还包含选自醋酸、盐酸、磷酸、硫酸或其混合物的酸；硼酸盐选自硼砂和偏硼酸盐。

11.根据权利要求10的方法，其特征在于，用于中和过量的碱并形成缓冲溶液的含硼的酸性物质或其盐为硼酸、包含硼酸和盐酸的混合酸或包含硼酸和磷酸的混合酸。

12.根据权利要求10的方法，其特征在于，所述偏硼酸盐为偏硼酸钠或偏硼酸钾。

13.根据权利要求10、11或12的方法，其特征在于，化合物A/含硼的酸性物质或其盐中硼的比值范围是每摩尔化合物A0.1-1.2mol硼。

14.根据权利要求10、11或12的方法，其特征在于，化合物A/含硼的酸性物质或其盐中硼的比值范围是每摩尔化合物A0.2-0.8mol硼。

15.根据权利要求1的方法，其特征在于，制备的碘克沙醇粗品是经过大孔吸附树脂或阴离子和阳离子交换树脂脱盐的。

16.根据权利要求15的方法，其特征在于，碘克沙醇粗品是用大孔吸附树脂色谱柱分离无机与有机杂质的。

17.根据权利要求1的方法，其特征在于，经过重结晶纯化后的碘克沙醇杂质总量低于0.2％。

18.根据权利要求15或16的方法，其特征在于，使用的大孔吸附树脂是聚苯乙烯或聚丙烯酸酯骨架型树脂，或网状脂肪族聚合物树脂。

19.根据权利要求18的方法，其特征在于，使用的大孔吸附树脂是苯乙烯与二乙烯苯共聚体骨架型树脂。

20.根据权利要求15或16的方法，其特征在于，大孔吸附树脂与碘克沙醇粗品的重量比是20∶1-0.5∶1。

21.根据权利要求15或16的方法，其特征在于，大孔吸附树脂与碘克沙醇粗品的重量比是2∶1-0.5∶1。

22.根据权利要求16的方法，其特征在于，使用水或5％以下稀醇水溶液洗脱并首先分离出化合物A及碘海醇。

23.根据权利要求16的方法，其特征在于，使用大量水或20％以下稀醇水溶液洗脱，并纳滤浓缩得到含97％以上碘克沙醇的粗品；

24.根据权利要求16的方法，其特征在于，使用30％以上稀醇水溶液洗脱，浓缩回收残留于树脂的碘克沙醇。

25.根据权利要求22、23或24的方法，其特征在于，用于洗脱的醇是C1到C3的烷醇。

26.根据权利要求25的方法，其特征在于，用于洗脱的醇是甲醇。

27.根据权利要求22、23或24的方法，其特征在于，所述洗脱是在常压或加压下进行的。

28.根据权利要求27的方法，其特征在于，所述洗脱是在1.5MPa下进行的。

29.根据权利要求22的方法，其特征在于，分离出化合物A及碘海醇用于碘海醇的制备，并用权利要求1中限定的大孔吸附树脂色谱柱纯化以及在包含2-甲氧基乙醇的混合溶剂中进行重结晶，得到符合USP要求的碘海醇。

30.根据权利要求1的方法，其特征在于，进行重结晶的碘克沙醇粗品是二聚反应液或其脱盐的水溶液或其喷雾干燥的固体。

31.根据权利要求1的方法，其特征在于，整个重结晶过程的时间是1到4天。

32.根据权利要求31的方法，其特征在于，整个重结晶过程的时间是1到3天。

33.根据权利要求32的方法，其特征在于，整个重结晶过程的时间是1-2天。

34.根据权利1的方法，其中重结晶温度在60℃以上。

35.根据权利34的方法，其中重结晶温度在90-120℃。

36.根据权利35的方法，其中重结晶温度在102-115℃。

37.根据权利要求1的方法，其中重结晶混合溶剂包含2-甲氧基乙醇、水和助溶剂，所述助溶剂包括C1到C4的烷醇或它们的混合物。

38.根据权利要求37的方法，其中助溶剂是乙醇、异丙醇、仲丁醇、叔丁醇、正丁醇或它们的混合物。

39.根据权利要求38的方法，其中助溶剂是正丁醇或异丙醇。

40.根据权利要求1的方法，其中重结晶混合溶剂包括2-甲氧基乙醇和异丙醇的混合溶剂、2-甲氧基乙醇和正丁醇的混合溶剂。

41.根据权利1的方法，其中混合溶剂/碘克沙醇粗品的比值范围是每克碘克沙醇粗品1到30克混合溶剂。

42.根据权利41的方法，其中混合溶剂/碘克沙醇粗品的比值范围是每克碘克沙醇粗品2到10克混合溶剂。

43.根据权利要求37的方法，其中重结晶混合溶剂的组成2-甲氧基乙醇/助溶剂是每克2-甲氧基乙醇0.2到50克助溶剂。

44.根据权利要求43的方法，其中重结晶混合溶剂的组成2-甲氧基乙醇/助溶剂是每克2-甲氧基乙醇0.8-8克助溶剂。

45.根据权利要求37的方法，其中重结晶混合溶剂/水的比值范围是每克水1到100克混合溶剂。

46.根据权利要求45的方法，其中重结晶混合溶剂/水的比值范围是每克水5到50克混合溶剂。

47.根据权利要求1的方法，其特征在于，含碘克沙醇20％以上的回收品重新用大孔吸附树脂色谱柱纯化，得到含97％以上碘克沙醇的粗品，其中含碘克沙醇20％以上的回收品是大孔吸附树脂上残留的碘克沙醇，或者是重结晶的精制母液。