CN112125820B - 一种造影剂的纯化方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种造影剂碘克沙醇的纯化方法，所述纯化方法为：将碘克沙醇粗品溶液依次通过两根不同的填料柱，进行纯化，得到碘克沙醇纯品；其中，第一根填料柱选自Amberlite XAD1600N、LX‑20、LX‑22、LX‑16、LX‑1600、LX‑F3050、NM200、NM100或UniPS 30‑100；第二根填料柱选自UniSil 30‑100 C18或UniSil 20‑120 C18。利用该方法得到了高质量的碘克沙醇纯品，其纯度高达99.58％～99.68％，优于参比制剂，此外，该方法成本低、收率高、耗时短、溶剂易于回收，易于生产工艺放大，可实现大规模工业生产。
Description
技术领域
本发明属于药物合成领域，具体涉及一种造影剂碘克沙醇的纯化方法。
背景技术
碘克沙醇商品名为威视派克(VisipaqueTM)，是第三代等渗非离子型碘造影剂，由于其渗透压与人体血液渗透压一致，注射刺激性小，患者依从性良好，近年来在全球的销售量呈逐年上升趋势，2015年碘克沙醇制剂全球销售额达到3.86亿美元。
目前碘克沙醇的纯化方法主要有填料柱纯化法和结晶纯化法。结晶纯化法，由于碘克沙醇晶体生长具有较高的活化能(大于50KJ/mol)，导致其结晶困难，通常需要在高温(大于90℃)长时间回流状态下(通常在2-3天)进行结晶，对设备要求较高、耗时长，不利于工业化生产。填料柱纯化法克服了上述方法的缺点，其填料成本低，使用寿命长，并且过程耗时短，因此引起了人们的广泛关注。
中国专利CN107200696公开了使用大孔吸附树脂PIPO-02对碘克沙醇粗品进行纯化的技术方案，纯化后的碘克沙醇HPLC纯度为98％。但是纯度98％的碘克沙醇无法通过仿制药一致性评价。
中国专利CN107200696A进一步公开了一种使用大孔吸附树脂材料分离纯化碘克沙醇的工艺方法，其采用PIPO-02大孔树脂柱吸附分离纯化，采用非线性层析方法，加压连续层析，乙醇分段洗脱。其连续采用三根PIPO-02大孔树脂柱分离纯化，纯化后的碘克沙醇HPLC纯度为98％，仍然无法通过仿制药一致性评价。
在当前仿制药一致性评价大背景下，仿制药物的要求是仿原研而不是仿标准，原研制剂中碘克沙醇的HPLC纯度大于99％，显然，现有技术公布的纯化碘克沙醇的方法还无法同时满足纯度高、耗时短、成本低的要求。
因此，现在急需一种耗时短、低成本的获得与原研药质量相当或更优的纯化碘克沙醇方法。
发明内容
针对上述问题，本发明的目的是提供一种低成本、高收率、耗时短、环境友好的制备方法，来合成高纯度的碘克沙醇。
本发明提供了一种碘克沙醇的纯化方法，所述纯化方法为：将碘克沙醇粗品溶液依次通过两根不同的填料柱，进行纯化，得到碘克沙醇纯品；
其中，第一根填料柱选自Amberlite XAD1600N、LX-20、LX-22、LX-16、LX-1600、LX-F3050、NM200、NM100或UniPS 30-100；第二根填料柱选自UniSil 30-100 C18或UniSil 20-120 C18。
进一步地，所述第一根填料柱选自Amberlite XAD1600N、LX-1600、NM200或NM100。
进一步地，所述纯化方法包括以下步骤：
(1)将碘克沙醇粗品溶液通过第一根填料柱，得到初级纯化液；
(2)将步骤(1)得到的初级纯化液浓缩，通过第二根填料柱，得到二级纯化液，去除溶剂，得到碘克沙醇纯品。
进一步地，所述碘克沙醇粗品溶液为碘克沙醇二聚反应液或碘克沙醇粗品的水溶液。
进一步地，所述碘克沙醇二聚反应液是通过化合物A在水中的二聚反应得到的，所述化合物A为5-乙酰氨基-N，N′-二(2，3-二羟基丙基)-2，4，6-三碘-间苯二甲酰胺。
进一步地，步骤(2)中，所述初级纯化液浓缩至碘克沙醇的重量百分比为5％～40％，优选为10～30％，更优选为10％～20％。
进一步地，步骤(1)或步骤(2)中，所述填料柱采用的洗脱剂选自水、醇类试剂中的一种或多种，所述醇类试剂选自甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、正丁醇中的一种或多种。
进一步地，所述醇类试剂选自甲醇或乙醇。
进一步地，步骤(1)中，所述洗脱剂选自水和5％～30％的甲醇或乙醇；和/或，步骤(2)中，所述洗脱剂选自水和1％～5％甲醇或乙醇。
进一步地，步骤(1)中，所述洗脱剂选自水和7％～30％的乙醇；和/或，步骤(2)中，所述洗脱剂选自水和1％～5％的乙醇。
通过实验证明，本发明提供的方法得到了高质量的碘克沙醇纯品，其纯度高达99.58％～99.68％，优于参比制剂。此外，本方法成本低、收率高、溶剂易于回收，易于生产工艺放大，可实现大规模工业生产。
本发明中，“bV”表示树脂柱内装载树脂的体积，而“5％甲醇13bV”则表示13倍树脂体积的5％甲醇。
显然，根据本发明的上述内容，按照本领域的普通技术知识和惯用手段，在不脱离本发明上述基本技术思想前提下，还可以做出其它多种形式的修改、替换或变更。
以下通过实施例形式的具体实施方式，对本发明的上述内容再作进一步的详细说明。但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实例。凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。
具体实施方式
本发明所用原料、填料柱与设备均为已知产品，均为购买市售产品所得。
实施例1本发明碘克沙醇纯品的制备
1、碘克沙醇二聚反应液的制备
将KOH(3.0equiv，225.3g)溶解在900mL水中，取化合物A(1000g，5-乙酰氨基-N，N′-二(2，3-二羟基丙基)-2，4，6-三碘-间苯二甲酰胺)加入溶解，随后向其中加入硼酸(2.0equiv，165.5g)，反应液在10℃下搅拌48h。随后向其中加入环氧氯丙烷(0.57equiv，70.46g)，在10℃下反应48h，随后向其中加入1000mL水，用浓盐酸调节pH至5-6，室温搅拌5h析晶，过滤掉析晶出来的硼酸，滤饼用100mL水洗涤2次，取液体，得到碘克沙醇二聚反应液。
将所得碘克沙醇二聚反应液旋干后进行高效液相色谱法(HPLC)分析，各组分含量为：化合物A 1.03％，碘海醇7.87％，碘克沙醇79.9％，G杂0.96％，过度烷基化杂质9.41％；经过电导率测试发现其电导率超过量程。
2、第一次通过填料柱纯化
取上述碘克沙醇二聚反应液，在第一根填料柱上上样、洗脱，每一个柱体积收集一瓶，洗脱时间10～16小时，洗脱完毕后用HPLC检测，合并碘克沙醇纯度大于85％的洗脱液，得初级纯化液。采用的填料柱及洗脱剂如表1所示。
将初级纯化液中溶剂旋干，得到碘克沙醇一次精制品。
3、第二次通过填料柱纯化
将上述得到的初级纯化液浓缩至碘克沙醇含量为20％～30％mg/mL，在第二根填料柱上上样、洗脱，洗脱时间1～4小时，每一个柱体积收集一瓶，洗脱完毕后用HPLC检测，合并碘克沙醇纯度大于98％的洗脱液，得二级纯化液，旋干溶剂，得到本发明制备的碘克沙醇纯品。采用的填料及洗脱剂如表2所示。
以下通过实验例证明本发明的有益效果。
实验例1、本发明制备碘克沙醇的纯度和电导率分析
1、实验方法
分别取步骤2、3所得碘克沙醇一次精制品、碘克沙醇纯品进行HPLC分析(按照美国药典USP41-NF36中碘克沙醇原料药方法检测)和电导率测试(直接测试步骤2、3中从填料柱中收集液体的电导率，无需进一步浓缩或者稀释)，以参比制剂(碘克沙醇注射液(威视派克)GE Healthcare Ireland，批号14181190)为对照，结果如表1、表2所示。
2、实验结果
可以看出，第一次通过填料柱纯化后，所得碘克沙醇一次精制品的纯度大幅提高，为97.59～99.13％；第二次通过填料柱纯化后，所得碘克沙醇纯品的纯度进一步提高，达到99.58％～99.68％，高于参比制剂(99.30％)。
表1第一次通过填料柱纯化的工艺及产物测试结果
表2第二次通过填料柱纯化的工艺及产物测试结果
综上，本发明提供了一种通过填料柱提纯碘克沙醇的方法，利用该方法得到了高质量的碘克沙醇纯品，其纯度高达99.58％～99.68％，优于参比制剂，此外，该方法成本低、收率高、耗时短、溶剂易于回收，易于生产工艺放大，可实现大规模工业生产。
Claims (6)
1.一种碘克沙醇的纯化方法，其特征在于：所述纯化方法为：将碘克沙醇粗品溶液依次通过两根不同的填料柱，进行纯化，得到碘克沙醇纯品；
其中，所述第一根填料柱选自Amberlite XAD1600N、LX-1600、NM200或NM100；第二根填料柱选自UniSil 30-100C18或UniSil 20-120C18；
所述纯化方法包括以下步骤：
(1)将碘克沙醇粗品溶液通过第一根填料柱，得到初级纯化液；
(2)将步骤(1)得到的初级纯化液浓缩，通过第二根填料柱，得到二级纯化液，去除溶剂，得到碘克沙醇纯品；
步骤(1)中，所述填料柱采用的洗脱剂为水和7％～30％的乙醇；步骤(2)中，所述填料柱采用的洗脱剂为水和1％～5％的乙醇。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：所述碘克沙醇粗品溶液为碘克沙醇二聚反应液或碘克沙醇粗品的水溶液。
3.根据权利要求2所述的方法，其特征在于：所述碘克沙醇二聚反应液是通过化合物A在水中的二聚反应得到的，所述化合物A为5-乙酰氨基-N，N′-二(2，3-二羟基丙基)-2，4，6-三碘-间苯二甲酰胺。
4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：步骤(2)中，所述初级纯化液浓缩至碘克沙醇的重量百分比为5％～40％。
5.根据权利要求4所述的方法，其特征在于：步骤(2)中，所述初级纯化液浓缩至碘克沙醇的重量百分比为10～30％。
6.根据权利要求5所述的方法，其特征在于：步骤(2)中，所述初级纯化液浓缩至碘克沙醇的重量百分比为10％～20％。
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