CN111574576B - 一种地夸磷索钠的精制方法 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种地夸磷索钠的精制方法，包括：地夸磷索钠粗品溶液，用盐酸调pH，加入钙盐搅拌溶解，再用氢氧化钠缓慢滴加调节pH，静置析晶，加入醇溶剂加热，趁热过滤，降温析晶得到地夸磷索钠精品。本发明所得的地夸磷索钠用于制备制剂，久置不产生沉淀以及浑浊现象。

Description

一种地夸磷索钠的精制方法

技术领域

本发明属于医药化工技术领域，具体的，本发明涉及一种地夸磷索钠的精制方法。

背景技术

地夸磷索钠(Diquafosol Sodium)，CAS号：211427-08-6，化学名为名P¹,P⁴-二(5′-尿苷基)四磷酸酯四钠，分子量：878.23，化学式如下所示：

地夸磷索钠是一种二代尿苷核苷酸类似物，为P2Y2受体激动剂和黏蛋白分泌刺激物，通过促进水和黏蛋白分泌改善干眼病症状，使泪膜更接近正常状态。在日本的临床研究中，未发现严重的眼部和全身性不良反应。地夸磷索钠用药的耐受性好，故可用于长期治疗干眼病症状，目前日本参天制药株式会社已经开发了3％的地夸磷索四钠盐滴眼液，用于治疗干眼病。

目前，关于地夸磷索钠的纯化方法报导较少，大多数都是使用阳离子交换柱与阴离子交换柱交替洗脱的方法，具体的：

中国专利ZL200780028646.9于2012.03.14公开了一种二(嘧啶核苷5’-)多磷酸(包括地夸磷索)的制备方法，是在二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、甲酰胺、吡啶、二噁烷、二甲基亚砜的单独或混合溶剂中，使用缩合剂将嘧啶核苷5-三磷酸转化成嘧啶核苷5-环状三磷酸，接着在选自镁、锰和铁的金属盐的存在下，使得到的嘧啶核苷5-环状三磷酸与嘧啶核苷酸反应，在纯化过程二(嘧啶核苷5’-)多磷酸类似物中，使用的是阳离子交换柱与阴离子交换柱交替洗脱的方法。

中国专利CN201780066159.5于2019.06.04公开了一种纯化P¹,P⁴-二(尿苷5`-)四磷酸的方法，主要是通过使用螯合树脂的柱纯化工艺。

中国专利CN201910148349.2于2019.09.10公开了一种P¹,P⁴-二(尿苷5’-)四磷酸盐(I)的制备方法，该方法使用金属钙盐，优选无水氯化钙，催化活化式(Ⅲb)所示化合物与式(Ⅲa)所示化合物反应。

地夸磷索钠在制备过程中，容易产生UP5U和UP6U等高分子量杂质，见表1，该类杂质特点是磷酸链长，且久置易形成不溶性微粒沉淀析出。使用阳离子交换柱与阴离子交换柱交替洗脱的方法，虽能有效地去除高分子量杂质，但洗脱过程中会产生大量的水，且生产中对设备有一定的要求，操作不便。因此，需要一种更加简便的方法代替传统的阳离子交换柱与阴离子交换柱交替洗脱的方法，从而克服地夸磷索钠制备过程中步骤复杂，能耗损失大的问题。

表1杂质UP5U和UP6U

综上可知，开发一种操作简单且经济环保的地夸磷索钠精制工艺是本领域尚待解决的技术问题。本方案通过在工艺过程中加入特定比例的钙盐，实现仅使用过滤重结晶的方法，即得到高纯度的地夸磷索钠原料药，且所得的地夸磷索钠原料药用于制备制剂特别是液体制剂时，久置不产生沉淀以及浑浊现象。

发明内容

本发明的目的在于克服现有技术的不足，提供一种地夸磷索钠的精制方法，该方法操作简单，能耗较低，且所得的地夸磷索钠原料药符合后续制剂工艺的需要。

具体的，本发明所述的地夸磷索钠的精制方法，地夸磷索钠粗品在酸性条件下，加入特定的钙盐后，调节pH，静置析晶后，在特定的有机溶剂中加热，趁热过滤，缓慢降温到高纯度的地夸磷索钠精品，且所得的地夸磷索钠用于制备制剂，久置不产生沉淀以及浑浊现象。

本发明的上述有益效果通过以下技术方案实现。

一种地夸磷索钠的精制方法，包含以下步骤：

1)将地夸磷索钠粗品加入水中，地夸磷索钠粗品与水的质量比为1:6～12，使用浓盐酸调pH至1.5～4；

2)加入钙盐搅拌溶解，再加入氢氧化钠缓慢调pH至6～7，静置析晶6h以上，得到固体后分离固体；

3)溶液中加入醇溶剂加热至55～65℃，趁热过滤，降温析晶，得到地夸磷索钠精品。

本发明中，钙盐的种类和比例，地夸磷索钠粗品与水的质量比以及pH条件是实现技术效果的关键之一。具体的，当钙盐为氯化钙或葡萄糖酸钙，钙盐与地夸磷索钠粗品的摩尔质量比为0.05～0.25:1时，长链磷酸杂质更容易与钙盐发生沉淀。而地夸磷索钠粗品与水的质量比为1:10，浓盐酸调pH至2～3时，钙盐与磷酸杂质的结合更为充分，加入钙盐搅拌溶解，再滴加入质量浓度为40-60％的氢氧化钠水溶液调pH至6～7。

更具体的，本发明所述的地夸磷索钠的精制方法所述步骤1)或步骤2)中，钙盐为氯化钙，钙盐与地夸磷索钠粗品的摩尔质量比为0.1:1，浓盐酸调pH至2.5，加入钙盐搅拌溶解，再滴加入质量浓度为50％的氢氧化钠水溶液调pH至6～7。

本发明中，静置的温度以及时间也是实现技术效果的关键之一，当静置的温度为5～25℃，静置时间为6h以上时，有利于地夸磷索钠晶种的析出，从而增加后续地夸磷索钠精品的纯度以及收率。

更具体的，本发明所述的地夸磷索钠的精制方法所述步骤2)中，静置温度为10-20℃，静置时间为12-24h。

本发明中，析晶溶剂的种类以及浓度也是实现技术效果的关键之一，当所述步骤中，醇溶剂为甲醇，乙醇或异丙醇，醇溶剂与地夸磷索钠粗品的体积质量比为8～12:1时，所得的地夸磷索钠的纯度收率较高。

更具体的，本发明所述的地夸磷索钠的精制方法所述步骤3)中，醇溶剂为甲醇，醇溶剂与地夸磷索钠粗品的体积质量比为10:1。

更具体的，加入醇溶剂后加热至60℃。

本发明的一个优选的地夸磷索钠的精制方法，包含以下步骤：

1)将地夸磷索钠粗品加入水中，地夸磷索钠粗品与水的质量比为1:10，使用浓盐酸调pH至2.5；

2)加入氯化钙搅拌溶解，氯化钙与地夸磷索钠粗品的摩尔质量比为0.1:1，再滴加入质量浓度为50％氢氧化钠水溶液缓慢调pH至6～7，15℃下静置析晶18h，得到固体后分离固体；

3)溶液中加入甲醇，甲醇与地夸磷索钠粗品的体积质量比为10:1，加热至60℃，趁热过滤，降温析晶，得到地夸磷索钠精品。

本发明与现有技术相比具有如下突出的优点及有益效果：

1、提供一种地夸磷索钠的精制方法，克服了地夸磷索钠精制过程中使用阳离子交换柱与阴离子交换柱交替洗脱步骤复杂，能耗损失大的问题。

2、使用本申请精制方法所得的地夸磷索钠精品，用于后续的制剂制备，久置不产生沉淀以及浑浊现象。

附图说明

图1为实施例1地夸磷索钠粗品的色谱图。

图2为实施例1地夸磷索钠精品的色谱图。

图3为参考中国专利ZL200780028646.9中的方法制得的地夸磷索钠精品的色谱图。

具体实施方式

下面结合实施例对本发明作进一步详细的描述，但发明的实施方式不限于此。

上述实施例为本发明较佳的实施方式，但本发明的实施方式并不受上述实施例的限制，其他的任何未背离本发明的精神实质与原理下所作的改变、修饰、替代、组合、简化，均应为等效的置换方式，都包含在本发明的保护范围之内。

实施例1

采用如下步骤精制地夸磷索钠：

将100g地夸磷索钠粗品(纯度98.6％，色谱图如图1所示)加入1000mL水中，使用浓盐酸调pH至2.5，加入1.3g氯化钙搅拌溶解，再滴加入50％氢氧化钠水溶液缓慢调pH至6～7，15℃下静置析晶18h，有少量白色固体产生，过滤，滤液中加入甲醇1000mL加热至60℃，趁热过滤，缓慢降温析晶得到地夸磷索钠精品，得到地夸磷索钠精品99.5g，收率99.5％，纯度99.8％，色谱图如图2所示。

图1的色谱分析结果如表2所示：

表2地夸磷索钠粗品色谱分析结果

图2的色谱分析结果如表3所示：

表3地夸磷索钠精品色谱分析结果

实施例2～6以及对比例1～5

实施例2～6以及对比例1～5投料方式及操作方法与实施例1相同。反应物，反应条件及收率和纯度见表4。

表4实施例2～6以及对比例1～5实验条件与结果

由表4数据可知，实施例1所述的精制方法采用的钙盐为氯化钙时，收率以及纯度较高，而对比例3和对比例4所述的精制方法分别采用了氯化镁和三氯化铁，镁盐、铁盐与磷酸杂质的结合率相对较低，因此，所得的地夸磷索钠精品纯度较粗品无明显提升。由对比例1和对比例2可以看出，过低或过高的水量以及醇溶剂量不利于杂质的去除以及收率，量较低时，地夸磷索钠精品析出量较低，收率较低，量较高时，相关杂质一并析出，精品纯度没无明显提升，只有当在合适的比例下，才能获得最佳的收率及纯度。由对比例1和对比例2也可以看出，静置温度及静置时间对地夸磷索钠精品的收率纯度也有影响，当静置温度偏低，静置时间偏短时，析出的杂质量少，精品纯度偏低，当静置温度偏高，静置时间偏长时，杂质数量由于温度偏高的原因反而溶解增加，因此，最终也会影响到地夸磷索钠精品的收率以及纯度。由对比例5可以看出析晶溶剂的种类，对地夸磷索钠精品的收率也有一定影响，当溶剂为丙酮时，析晶效果较差，收率较低。而实施例1至6所有参数落入本发明的范围内，选择了合适的反应溶剂、盐以及反应条件，使得钙盐与磷酸杂质的结合更为充分，地夸磷索钠精品的收率以及纯度得到保证。发明人参考中国专利ZL200780028646.9中的方法，使用阳离子交换柱与阴离子交换柱交替洗脱的方法，对上述地夸磷索钠粗品进行精制，得到地夸磷索钠精品76.8g，收率76.8％，纯度99.7％，色谱图如图3所示，可知本方案的技术方法可有效代替传统的阳离子交换柱与阴离子交换柱交替洗脱的方法，从而克服地夸磷索钠制备过程中步骤复杂的缺点。

实施例7

以上述实施例1-3，对比例3和4以及依据专利ZL200780028646.9制备所得的地夸磷索钠为原料，并以相同的处方制备地夸磷索钠滴眼液，将其地夸磷索钠滴眼液于25℃考察3个月，采用中国药典通则(0903)不溶性微粒光阻法检测记录每个供试品容器(份)中含10μm及以上的微粒数和25μm及以上的微粒数，结果见表5所示。

表5不同地夸磷索钠滴眼液的不溶性微粒检测结果

按照中国药典通则(0903)不溶性微粒结果判定(2)，每个供试品容器(份)中含10μm及以上的微粒数不得过6000个，含25μm及以上的微粒数不得过600个。由表5可知，本方案精制所得的地夸磷索钠与阳离子交换柱与通过阴离子交换柱交替洗脱所得的地夸磷索钠，其滴眼剂的不溶性微粒数量明显低于对比例制备得到地夸磷索钠滴眼剂，显示出本方案通过钙盐与磷酸杂质结合，可以有效地将地夸磷索钠原料药制备过程中产生的磷酸杂质除去。

以上内容是结合具体的优选实施方式对本发明所作的进一步详细说明，不能认定本发明的具体实施只局限于这些说明。对于本发明所属技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干简单推演或替换，都应当视为属于本发明的保护范围。

Claims (7)

1.一种地夸磷索钠的精制方法，其特征在于，包含以下步骤：

1)将地夸磷索钠粗品加入水中，地夸磷索钠粗品与水的质量比为1:6～12，使用浓盐酸调pH至1.5～4；

2)加入钙盐搅拌溶解，再加入氢氧化钠调pH至6～7，静置析晶6h以上，得到固体后分离固体；

3)溶液中加入醇溶剂加热至55～65℃，趁热过滤，降温析晶，得到地夸磷索钠精品；

所述步骤2)中，加入钙盐搅拌溶解，再加入质量浓度为40-60％的氢氧化钠水溶液调pH至6～7，静置析晶的温度为5-25℃；钙盐为氯化钙或葡萄糖酸钙，钙盐与地夸磷索钠粗品的摩尔比为0.05～0.25:1；

步骤3)中，醇溶剂为甲醇，乙醇或异丙醇，醇溶剂与地夸磷索钠粗品的体积质量比为8～12:1。

2.根据权利要求1所述的地夸磷索钠的精制方法，其特征在于，所述步骤1)中，地夸磷索钠粗品与水的质量比为1:10，浓盐酸调pH至2～3。

3.根据权利要求1所述的地夸磷索钠的精制方法，其特征在于，所述步骤2)中，钙盐为氯化钙，钙盐与地夸磷索钠粗品的摩尔比为0.1:1。

4.根据权利要求1所述的地夸磷索钠的精制方法，其特征在于，所述步骤2)中，静置温度为10-20℃，静置时间为12-24h。

5.根据权利要求1所述的地夸磷索钠的精制方法，其特征在于，所述步骤3)中，醇溶剂为甲醇，醇溶剂与地夸磷索钠粗品的体积质量比为10:1。

6.根据权利要求1所述的地夸磷索钠的精制方法，其特征在于，所述步骤3)中，加热温度为60℃。

7.一种地夸磷索钠的精制方法，其特征在于，包含以下步骤：

1)将地夸磷索钠粗品加入水中，地夸磷索钠粗品与水的质量比为1:10，使用浓盐酸调pH至2.5；

2)加入氯化钙搅拌溶解，氯化钙与地夸磷索钠粗品的摩尔比为0.1:1，再加入质量浓度为50％氢氧化钠水溶液调pH至6～7，15℃下静置析晶18h，得到固体后分离固体；

3)溶液中加入甲醇，甲醇与地夸磷索钠粗品的体积质量比为10:1，加热至60℃，趁热过滤，降温析晶，得到地夸磷索钠精品。

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