CN112321420A - 一种萘普生杂质及其制备方法 - Google Patents

一种萘普生杂质及其制备方法 Download PDF

Info

Publication number
CN112321420A
CN112321420A CN202011211041.7A CN202011211041A CN112321420A CN 112321420 A CN112321420 A CN 112321420A CN 202011211041 A CN202011211041 A CN 202011211041A CN 112321420 A CN112321420 A CN 112321420A
Authority
CN
China
Prior art keywords
naproxen
impurity
compound
preparation
acid
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Withdrawn
Application number
CN202011211041.7A
Other languages
English (en)
Inventor
唐方辉
杨伟强
赵富录
张富余
江俊
陈明龙
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Shanghai Haixiang Medicine Technology Development Co ltd
Zhejiang Hisoar Pharmaceutical Co Ltd
Original Assignee
Shanghai Haixiang Medicine Technology Development Co ltd
Zhejiang Hisoar Pharmaceutical Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Shanghai Haixiang Medicine Technology Development Co ltd, Zhejiang Hisoar Pharmaceutical Co Ltd filed Critical Shanghai Haixiang Medicine Technology Development Co ltd
Priority to CN202011211041.7A priority Critical patent/CN112321420A/zh
Publication of CN112321420A publication Critical patent/CN112321420A/zh
Withdrawn legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C59/40—Unsaturated compounds
    • C07C59/58—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups
    • C07C59/64—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C51/00—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides
    • C07C51/347—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides by reactions not involving formation of carboxyl groups
    • C07C51/367—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides by reactions not involving formation of carboxyl groups by introduction of functional groups containing oxygen only in singly bound form

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

本发明提供了一种萘普生杂质R，其结构式如下所示。本发明还提供了所述萘普生杂质R的制备方法，包括以下步骤：萘普生消旋物在酸性介质中去甲基，进一步与3‑溴代‑2,2‑二甲基‑1‑丙醇在缚酸剂存在下反应，得到萘普生杂质R。本发明的萘普生杂质R适合作为杂质对照品用于萘普生及其中间体的合成质量研究中

Description

一种萘普生杂质及其制备方法
技术领域
本发明属于药物化学领域，具体涉及一种萘普生杂质及其制备方法。
背景技术
萘普生为非甾体类消炎镇痛药。其抗炎、解热、镇痛作用效果良好，毒性较低，副作用小而轻，耐受性良好。目前萘普生已被广泛应用，成为全球主要的解热镇痛药和畅销的非处方药，同时它也被列入国家基本医疗保险药品目录。
萘普生的化学名称是(S)-(+)-2-(6-甲氧基-2-萘基)丙酸，结构式如下：
Figure BDA0002758734400000011
由于萘普生合成工艺中会产生相关杂质，为了提高萘普生原料药的质量，降低临床用药风险，很有必要开展萘普生相关杂质及其制备方法的研究，获得杂质对照品，用于萘普生及其中间体的合成质量研究。
发明内容
目前，萘普生常见的合成方法是先制备萘普生消旋物、再进行拆分而得到手性的萘普生。例如专利文献CN110256196A实施例1公开了萘普生消旋物的制备方法；李凤岐，“消旋萘普生拆分工艺改进及应用”，当代医学，2004年第9期公开了萘普生消旋物的拆分工艺，总的合成路线如下
Figure BDA0002758734400000021
本发明人在上述合成路线工艺研究中发现，重要中间体萘普生消旋物和产物萘普生中都出现了一个新的杂质，在本申请中称为“萘普生杂质R”，该杂质未列入目前的欧洲药典，也未见文献报道，其结构式如下：
Figure BDA0002758734400000022
本发明人在研究中还发现，虽然萘普生消旋物中含有萘普生杂质R，但从萘普生消旋物中提取萘普生杂质R纯品很困难，难点在于：萘普生杂质R含量低，且色谱分离中萘普生杂质R的峰与主峰的分离度不好，分离提纯操作复杂，收率很低。因此本发明还提供了一种所述萘普生杂质R的制备方法，包括以下步骤：
Figure BDA0002758734400000023
Figure BDA0002758734400000031
(1)萘普生消旋物在酸性介质中去甲基，得到化合物B；
(2)化合物B与化合物C在缚酸剂存在下反应，得到萘普生杂质R。
化合物C：3-溴代-2,2-二甲基-1-丙醇，CAS No.40894-00-6，来自市售。
根据本发明的制备方法，步骤(1)中，所述酸性介质选自氢溴酸或氢碘酸；优选氢溴酸。
根据本发明的制备方法，步骤(1)中，萘普生消旋物与酸性介质的质量体积比为1克：3～50毫升；优选为1克：5～10毫升。
根据本发明的制备方法，步骤(1)中，反应温度为50～120℃；优选70～100℃。
根据本发明的制备方法，步骤(1)中，反应时间为1～10小时，优选3～5小时。
根据本发明的制备方法，步骤(1)中，反应结束后，冷却析出固体，采用过滤或离心、干燥等常规技术手段进行后处理，得到化合物B。
根据本发明的制备方法，步骤(2)中，所述缚酸剂选自氢氧化钠、氢氧化锂、氢氧化钾、氢化钠、叔丁醇钠或碳酸铯；化合物B、化合物C与缚酸剂的摩尔比为1.0：1.0～5.0：2.0～6.0，优选为1.0:1.5～3.0：3.0～4.0。
根据本发明的制备方法，步骤(2)在反应溶剂中进行，所述反应溶剂选自极性非质子溶剂，优选所述反应溶剂选自N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、二甲基亚砜(DMSO)、N-甲基吡咯烷酮(NMP)、乙腈或丁腈。
根据本发明的制备方法，步骤(2)中，所述反应溶剂与化合物B的体积质量比为3-20毫升：1克；优选为5-10毫升：1克。
根据本发明的制备方法，步骤(2)中，反应温度为50℃至溶剂回流温度，反应时间为2～10小时。
根据本发明的制备方法，步骤(2)结束后，反应液降温，加入酸性水溶液稀释，用有机溶剂萃取，萃取得到的有机相经浓缩去除溶剂，残余物经硅胶柱层析分离纯化，洗脱液为乙酸乙酯和正庚烷的混合溶液(乙酸乙酯与正庚烷的体积比为1:2至1:5，优选1:2.5至1:4)，HPLC检测，收集含萘普生杂质R的洗脱液，浓缩脱溶剂，得到萘普生杂质R。其中所述萃取用的有机溶剂选用乙酸乙酯、乙酸异丙酯、二氯甲烷或氯仿。
本发明的有益效果在于：本发明的制备方法简单，采用常规工艺操作，产物收率较高，产物萘普生杂质R的HPLC纯度达到≥98.0％，适合作为杂质对照品应用于萘普生及其中间体萘普生消旋物的合成质量研究中。
具体实施方式
为了更好地理解本发明的内容，下面结合实施例进一步进行阐述，但本发明的内容并不仅仅局限于这些实施例。
实施例中所用的各种原料和试剂如无特别说明均为商购。
本发明采用以下检测仪器与条件：
1、采用核磁共振氢谱(1H-NMR)表征产物的结构，仪器为400MHz核磁共振波谱仪BrukerAdvance 400。
2、Waters 2695液相色谱仪，色谱柱：Waters X-Bridge Phenyl(250×4.6mm，5μm)，检测波长230nm，柱温40℃，进样量10μL，流速1.2mL/min，流动相A：0.1％磷酸水溶液，流动相B：甲醇，梯度洗脱如下：
时间(min) 流动相A(％) 流动相B(％)
0 55 45
20 30 70
25 5 95
30 5 95
30.1 55 45
35 55 45
实施例1：萘普生消旋物的制备
参照专利文献CN110256196A实施例1的制备方法，其合成路线如下：
Figure BDA0002758734400000051
在500mL三口烧瓶中加入二甲苯150g，苯基三甲基三溴化铵60g，降温至15℃，加入6-甲氧基-2-丙酰萘32g，继续反应8小时后，加入150g水，静置分层，有机相回流分水至流出液澄清，冷却至室温，加入11.5g新戊二醇，4g对甲苯磺酸，回流反应4小时，得反应液备用。
上述反应液降温至60℃，加入2g氧化锌，升温回流反应8小时后，降温至70℃，加入10％盐酸100g，静置分层，分出有机层，浓缩，得到残余物。
向残余物中加入25％的氢氧化钠溶液60g，加热回流2小时，冷却至50℃，用浓盐酸调节pH＝6-7，二甲苯60g洗涤一次，收集水溶液待用。
将所得水溶液加入高压釜中，加入0.2g雷尼镍，在3个大气压下氢化2小时，过滤，滤液用盐酸调节pH＝3-4，乳白色固体析出，过滤，干燥，得到25g萘普生消旋物(HPLC保留时间13.9min)，HPLC纯度：97.5％，萘普生杂质R(HPLC保留时间18.1min)的含量1.7％。
实施例2：化合物B的制备
将11.5g萘普生消旋物，115ml 48％氢溴酸加入到500ml单口瓶内，升温至100℃反应3h。加入115ml水降温至20℃保温1h，抽滤，100ml水洗涤滤饼。60℃真空干燥6h，得到10.1g白色固体化合物B。HPLC纯度为99.5％。
产物的核磁数据1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm):1.42(3H,d,J＝7.2Hz),3.36-3.79(H,q,J＝7.2Hz),7.05-7.09(2H,m),7.31-7.34(H,m),7.62-7.74(3H,m),9.68(H,s),12.28(H,s)。
实施例3：化合物B的制备
将10g萘普生消旋物，500ml 40％氢溴酸加入到1000ml单口瓶内，升温至50℃反应10h。加入200ml水降温至0℃保温1h，抽滤，300ml水洗涤滤饼。60℃真空干燥6h，得到8.9g白色固体化合物B。HPLC纯度为99.8％。
实施例3产物的核磁数据与实施例2的一致。
实施例4：化合物B的制备
将50g萘普生消旋物，150ml 40％氢碘酸加入到500ml单口瓶内，升温至70℃反应5h。降温至20℃，加入300ml乙酸乙酯萃取，乙酸乙酯相用200mL饱和食盐水洗涤一次，分去水层，有机层浓缩干，残余物用100mL 80％乙醇水溶液结晶，得到42g白色固体化合物B。HPLC纯度为99.4％。
实施例4产物的核磁数据与实施例2的一致。
实施例5：化合物B的制备
将115g萘普生消旋物、575ml 48％氢溴酸加入到1000ml单口瓶内，升温至80℃反应6h。加入800ml水降温至10℃保温1h，抽滤，500ml水洗涤滤饼。80℃真空干燥3h，得到105g白色固体化合物B。HPLC纯度为99.6％。
实施例5产物的核磁数据与实施例2的一致。
实施例6：化合物B的制备
将11.5g萘普生消旋物、115ml 48％氢溴酸加入到500ml单口瓶内，升温至120℃反应1h。加入115ml水降温至20℃保温1h，抽滤，100ml水洗涤滤饼。60℃真空干燥6h，得到10.1g白色固体化合物B。HPLC纯度为99.2％。
实施例6产物的核磁数据与实施例2的一致。
实施例7：萘普生杂质R的制备
将21.6g化合物B，65ml DMSO，26.3g氢氧化钾(分析纯，含量85％)加入到500ml单口瓶内，氮气置换后升温至50℃反应1.5h。固体基本溶解，加入25.1g化合物C(3-溴代-2，2-二甲基-1-丙醇)继续反应10h。降温至室温，加入200mL 10％盐酸稀释，用200mL乙酸乙酯萃取，乙酸乙酯相水洗一次后，乙酸乙酯相加入100g硅胶，浓缩干，残余物装柱，用乙酸乙酯：正庚烷＝1：3等度洗脱，分段收集，HPLC检测，收集含萘普生杂质R的洗脱液(HPLC保留时间18.1min)，浓缩脱溶剂，得到10.9g白色固体萘普生杂质R，摩尔收率：36％，HPLC纯度：98.5％。
产物的核磁数据1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)：0.99(6H,t),1.47(3H,d，J＝7.2Hz)，3.34-3.38(2H,m),3.83(3H,t,J＝7.2Hz),4.67(1H,s),7.18(1H,d,J＝9.2Hz),7.29(1H,s),7.42(1H,d,J＝8.4Hz),7.71(1H,s),7.81(2H,t,J＝8.0Hz),12.34(1H,s)。
实施例8：萘普生杂质R的制备
将21.6g化合物B，216ml DMF，65g碳酸铯加入到1000ml单口瓶内，加入50.1g化合物C，升温至120℃，反应2h。降温至室温，加入200mL 5％稀盐酸稀释，用300mL乙酸乙酯萃取，乙酸乙酯相水洗一次后，乙酸乙酯相加入100g硅胶，浓缩干，残余物装柱，用乙酸乙酯：正庚烷＝1：4等度洗脱，分段收集，HPLC检测，收集含萘普生杂质R的洗脱液(HPLC保留时间18.1min)，浓缩脱溶剂，得到13.0g白色固体萘普生杂质R，摩尔收率：43％，HPLC纯度：98.0％。
实施例8产物的核磁数据与实施例7的一致。
实施例9：萘普生杂质R的制备
将21.6g化合物B，65ml N-甲基吡咯烷酮，33.6g叔丁醇钠，16.7g化合物C加入到500ml单口瓶内，氮气置换后升温至50℃反应10h。降温至室温，加入80mL 3％稀盐酸稀释，用100mL二氯甲烷萃取，二氯甲烷相水洗一次后，二氯甲烷相加入100g硅胶，浓缩干，残余物装柱，用乙酸乙酯：正庚烷＝1：2.5等度洗脱，分段收集，HPLC检测，收集含萘普生杂质R的洗脱液(HPLC保留时间18.1min)，浓缩脱溶剂，得到8.8g白色固体萘普生杂质R，摩尔收率：29％，HPLC纯度：98.6％。
实施例9产物的核磁数据与实施例7的一致。
实施例10：萘普生杂质R的制备
将21.6g化合物B，432ml乙腈，24g氢氧化钠，83.5g化合物C加入到1000ml单口瓶内，氮气置换后升温至回流反应5h。降温至室温，过滤，滤液浓缩干溶剂，加入100ml乙酸乙酯，50mL水，用盐酸调节pH为2-3,分层，乙酸乙酯相加入100g硅胶，浓缩干，残余物装柱，用乙酸乙酯：正庚烷＝1：3等度洗脱，分段收集，HPLC检测，收集含萘普生杂质R的洗脱液(HPLC保留时间18.1min)，浓缩脱溶剂，得到6.1g白色固体萘普生杂质R，摩尔收率20％，HPLC纯度：98.1％。
实施例10产物的核磁数据与实施例7的一致。
实施例11：萘普生杂质R的制备
将21.6g化合物B，110ml丁腈，100g碳酸铯，67g化合物C加入到500ml单口瓶内，氮气置换后升温至回流反应10h。降温至室温，加入120mL 2％盐酸稀释，用100mL乙酸异丙酯萃取，乙酸异丙酯相水洗一次，乙酸异丙酯相加入100g硅胶，浓缩干，残余物装柱，用乙酸乙酯：正庚烷＝1：3等度洗脱，分段收集，HPLC检测，收集含萘普生杂质R的洗脱液(HPLC保留时间18.1min)，浓缩脱溶剂得到12.1g白色固体萘普生杂质R，摩尔收率：40％，HPLC纯度：98.9％。
实施例11产物的核磁数据与实施例7的一致。
实施例12：萘普生杂质R的制备
将21.6g化合物B，166ml DMF，8g氢化钠(含量60％)，33.4g化合物C加入到1000ml单口瓶内，氮气置换后升温至50℃反应8h。降温至室温，加入200mL 5％稀盐酸稀释，用100mL乙酸乙酯萃取，乙酸乙酯相水洗一次后，乙酸乙酯相加入100g硅胶，浓缩干，残余物装柱，用乙酸乙酯：正庚烷＝1：3等度洗脱，分段收集，HPLC检测，收集含萘普生杂质R的洗脱液(HPLC保留时间18.1min)，浓缩脱溶剂得到10.9g白色固体萘普生杂质R，摩尔收率：36％，HPLC纯度：98.0％。
实施例12产物的核磁数据与实施例7的一致。
本发明实施例得到的萘普生杂质R均可作为杂质对照品，用于萘普生及其中间体萘普生消旋物的合成质量研究中。

Claims (10)

1.萘普生杂质R，其结构式如下所示：
Figure FDA0002758734390000011
2.一种权利要求1所述萘普生杂质R的制备方法，包括以下步骤：
Figure FDA0002758734390000012
(1)萘普生消旋物在酸性介质中去甲基，得到化合物B；
(2)化合物B与化合物C在缚酸剂存在下反应，得到萘普生杂质R。
3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)中，所述酸性介质选自氢溴酸或氢碘酸；优选氢溴酸。
4.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)中，萘普生消旋物与酸性介质的质量体积比为1克：3～50毫升；优选为1克：5～10毫升。
5.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)中，反应温度为50～120℃，优选70～100℃；反应时间为1～10小时，优选3～5小时。
6.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，步骤(2)中，所述缚酸剂选自氢氧化钠、氢氧化锂、氢氧化钾、氢化钠、叔丁醇钠或碳酸铯；化合物B、化合物C与缚酸剂的摩尔比为1.0：1.0～5.0：2.0～6.0，优选为1.0:1.5～3.0：3.0～4.0。
7.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，步骤(2)在反应溶剂中进行，所述反应溶剂选自极性非质子溶剂，优选所述反应溶剂选自N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、N-甲基吡咯烷酮、乙腈或丁腈。
8.根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于，步骤(2)中，所述反应溶剂与化合物B的体积质量比为3-20毫升：1克，优选为5-10毫升：1克。
9.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，步骤(2)中，反应温度为50℃至溶剂回流温度，反应时间为2～10小时。
10.权利要求1所述的萘普生杂质R或者根据权利要求2-9中任一项所述的制备方法得到的萘普生杂质R作为杂质对照品在萘普生及其中间体的合成质量研究中的用途。
CN202011211041.7A 2020-11-03 2020-11-03 一种萘普生杂质及其制备方法 Withdrawn CN112321420A (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN202011211041.7A CN112321420A (zh) 2020-11-03 2020-11-03 一种萘普生杂质及其制备方法

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN202011211041.7A CN112321420A (zh) 2020-11-03 2020-11-03 一种萘普生杂质及其制备方法

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN112321420A true CN112321420A (zh) 2021-02-05

Family

ID=74323126

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN202011211041.7A Withdrawn CN112321420A (zh) 2020-11-03 2020-11-03 一种萘普生杂质及其制备方法

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN112321420A (zh)

Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2004020384A1 (en) * 2002-08-29 2004-03-11 Nicox S.A. Process for preparing nitrooxyderivatives of naproxen
EP1451140A1 (en) * 2001-11-27 2004-09-01 AstraZeneca AB New process
CN101402559A (zh) * 2008-09-28 2009-04-08 浙江车头制药有限公司 一种d,l-萘普生的精制方法
EP3342397A1 (en) * 2016-12-31 2018-07-04 Abdi Ibrahim Ilac Sanayi ve Ticaret A.S. A pharmaceutical spray dosage form comprising naproxen and lidocaine free base
CN108530278A (zh) * 2018-05-08 2018-09-14 江苏八巨药业有限公司 一种d,l-萘普生的制备方法

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1451140A1 (en) * 2001-11-27 2004-09-01 AstraZeneca AB New process
WO2004020384A1 (en) * 2002-08-29 2004-03-11 Nicox S.A. Process for preparing nitrooxyderivatives of naproxen
CN101402559A (zh) * 2008-09-28 2009-04-08 浙江车头制药有限公司 一种d,l-萘普生的精制方法
EP3342397A1 (en) * 2016-12-31 2018-07-04 Abdi Ibrahim Ilac Sanayi ve Ticaret A.S. A pharmaceutical spray dosage form comprising naproxen and lidocaine free base
CN108530278A (zh) * 2018-05-08 2018-09-14 江苏八巨药业有限公司 一种d,l-萘普生的制备方法

Similar Documents

Publication Publication Date Title
TR201816203T4 (tr) Sübstitüe edilmiş (z)-alfa-floro-beta-amıno-akrilaldehitlerin üretilmesine yönelik yöntem.
CN113999134A (zh) 一种福莫特罗、其可药用盐及其中间体的制备方法
CA2259339C (en) Crystals of vitamin d derivatives and process for the preparation thereof
CN113801029A (zh) 一种盐酸左旋沙丁胺醇的制备方法
CN114249711A (zh) 一种拆分制备尼古丁的方法
CN110467580B (zh) 雷西纳德轴手性对映体的拆分方法
CN112110897B (zh) 一种氘代克里唑蒂尼及其衍生物的制备方法
WO2017075994A1 (zh) 一种表柔比星或其盐酸盐的分离纯化方法
CN112321420A (zh) 一种萘普生杂质及其制备方法
CN111285876A (zh) 利格列汀中间体异构体杂质、其制备方法和用途
CN112094220B (zh) 一种3-砜甲基-1h-吲哚化合物的绿色合成方法
CN111943899B (zh) 一种5-甲酸乙酯四氮唑的合成方法
US20210171460A1 (en) Crystalline form of sofpironium bromide and preparation method thereof
CN101883486B (zh) 制备r-棉酚l-苯丙氨醇二烯胺的方法
CN110172067B (zh) 一种具有杀菌活性的噻唑类药物分子及其制备方法
CN112500441A (zh) 一种高纯度糖基磷酸盐的制备工艺
CN109803961B (zh) (r)-5-(3,4-二氟苯基)-5-[(3-甲基-2-氧代吡啶-1(2h)-基)甲基]咪唑烷-2,4-二酮的制造方法及用于该制造的中间体
JP2022523035A (ja) １，２，３－トリアゾロ［１，５－ａ］ピラジン誘導体の結晶形および結晶形の調製方法
CN109265407B (zh) 一种双利奈唑胺的合成方法
CN114591394B (zh) 一种奈玛特韦晶型及其制备方法
CN112441962A (zh) 替罗非班及其纯化方法
JP6571497B2 (ja) ミルタザピンの製造方法
CN111808021B (zh) 茚达特罗及其盐的制备方法
CN114621161B (zh) 一种大黄酸-哌嗪-二硫代氨基甲酸酯杂化物及其制备方法和应用
CN114106014B (zh) 一种依维莫司的制备方法

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
WW01 Invention patent application withdrawn after publication

Application publication date: 20210205

WW01 Invention patent application withdrawn after publication