JP2022523035A - １，２，３－トリアゾロ［１，５－ａ］ピラジン誘導体の結晶形および結晶形の調製方法 - Google Patents

１，２，３－トリアゾロ［１，５－ａ］ピラジン誘導体の結晶形および結晶形の調製方法 Download PDF

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Abstract

本発明は、１，２，３－トリアゾロ［１，５－ａ］ピラジン誘導体の結晶形およびその調製方法を提供する。具体的には、本発明は、化合物（Ｓ）－Ｎ５－（３，４－ジフルオロフェニル）－６－メチル－Ｎ３－（（Ｒ）－１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）－６，７－ジヒドロ－［１，２，３］トリアゾロ［１，５－ａ］ピラジン－３，５（４Ｈ）－ジメチルホルムアミドの結晶形およびその調製方法を提供する。調製した結晶形は、良好な安定性および臨床応用価値を有する。

Description

本出願は、２０１９年１月２５日に出願された中国特許出願ＣＮ２０１９１００７２０４８．６の優先権を主張するものであり、その内容は全体として本明細書に組み込まれている。
本開示は、化合物（Ｓ）－Ｎ５－（３，４－ジフルオロフェニル）－６－メチル－Ｎ３－（（Ｒ）－１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）－６，７－ジヒドロ－［１，２，３］トリアゾロ［１，５－ａ］ピラジン－３，５（４Ｈ）－ジカルボンアミドの結晶形および前記結晶形の調製方法を提供する。
国際出願番号ＰＣＴ／ＣＮ２０１８／０９７１７０（２０１８年７月２６日出願）には、化合物（Ｓ）－Ｎ５－（３，４－ジフルオロフェニル）－６－メチル－Ｎ３－（（Ｒ）－１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）－６，７－ジヒドロ－［１，２，３］トリアゾロ［１，５－ａ］ピラジン－３，５（４Ｈ）－ジカルボンアミドが記載されている。薬力学的実験により、この化合物は、ＨＢＶカプシドタンパク質の通常の集合に対する明らかな阻害作用を有し、薬物動態学的に吸収が良く、生物学的利用能が高いことが示された。同時に、この新規化合物は、インビトロでのＨｅｐＧ２細胞の増殖抑制に全くあるいはほとんど影響を及ぼさず、良好な安全性を示した。
国際出願番号ＰＣＴ／ＣＮ２０１８／０９７１７０
多形体とは、固体物質に２つ以上の異なる空間的配置が存在し、それらが、異なる物理的・化学的特性を有するという現象である。同じクラスの薬物でも、異なる結晶形の異なる配置のために、生物学的利用能が異なる場合がある。一方、臨床治療における固体薬物の結晶形とその安定性の重要性の観点から、工業生産に適し、良好な生物活性を有する薬物の開発のために高純度で安定した化学的性質を有する結晶形を得ることを目的として、化合物（Ｓ）－Ｎ５－（３，４－ジフルオロフェニル）－６－メチル－Ｎ３－（（Ｒ）－１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル)－６，７－ジヒドロ－［１，２，３]トリアゾロ[１，５－ａ]ピラジン－３，５（４Ｈ）－ジカルボナミドの多形体を研究することは、非常に重要である。
本開示は、化合物（Ｓ）－Ｎ５－（３，４－ジフルオロフェニル）－６－メチル－Ｎ３－（（Ｒ）－１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）－６，７－ジヒドロ－［１，２，３］トリアゾロ［１，５－ａ］ピラジン－３，５（４Ｈ）－ジカルボンアミドの結晶形Ａを提供し、回折角２θで表される前記Ｘ線粉末回折パターンは、１３．１９７、１４．２３９、１５．８３９、１７．６８０、１９．０８０、１９．７８０、２２．５３９に特徴的なピークを有している。
別の実施形態では、前記結晶形Ａは、回折角２θで表される前記Ｘ線粉末回折パターンが、１３．１９７、１４．２３９、１５．３２０、１５．８３９、１７．６８０、１９．０８０、１９．７８０、２２．５３９、２５．５１９に特徴的なピークを有することを特徴とする。
いくつかの実施形態では、前記結晶形Ａは、回折角２θで表される前記Ｘ線粉末回折パターンが、１１．０２２、１３．１９７、１４．２３９、１５．３２０、１５．８３９、１７．６８０、１９．０８０、１９．７８０、２０．８７９、２２．５３９、２５．５１９、２６．０４１に特徴的なピークを有することを特徴とする。
いくつかの他の実施形態において、前記結晶形Ａは、回折角２θによって表されるＸ線粉末回折パターンが図２に示されているとおりであることを特徴とする。
本開示はさらに、化合物（Ｓ）－Ｎ５－（３，４－ジフルオロフェニル）－６－メチル－Ｎ３－（（Ｒ）－１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）－６，７－ジヒドロ－［１，２，３］トリアゾロ［１，５－ａ］ピラジン－３，５（４Ｈ）－ジカルボンアミドの結晶形Ａを調製する方法であって、以下のステップ：
（ａ）化合物（Ｓ）－Ｎ５－（３，４－ジフルオロフェニル）－６－メチル－Ｎ３－（（Ｒ）－１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）－６，７－ジヒドロ－［１，２，３］トリアゾロ［１，５－ａ］ピラジン－３，５（４Ｈ）－ジカルボンアミドを溶媒（Ｉ）中に添加し、撹拌または加熱することにより溶解させるステップであって、前記溶媒（Ｉ）が、酢酸エチル、ジクロロメタン、イソプロパノールおよびイソプロピルエーテル、好ましくはイソプロパノール／イソプロピルエーテル、酢酸エチル／ｎ－ヘキサンまたはジクロロメタン／イソプロピルエーテルのうちの少なくとも１つから選択される、ステップ；
(ｂ）撹拌して前記結晶を析出させるステップ、を含む方法を提供する。
いくつかの実施形態では、この方法で使用される前記溶媒（Ｉ）は、イソプロパノール／イソプロピルエーテルの混合溶媒から選択される。イソプロピルエーテルに対するイソプロパノールの体積比は、２：１～１：１０であり、これは、２：１、１：１、１：２、１：３、１：４、１：５、１：６、１：７、１：８、１：９、１：１０、および任意の２つの値の間の任意の比、好ましくは１：３、１：４または１：５であり得る。
いくつかの実施形態では、この方法で使用される前記溶媒（Ｉ）は、酢酸エチル／ｎ－ヘキサンの混合溶媒から選択される。ｎ－ヘキサンに対する酢酸エチルの体積比は、２：１～１：１０であり、これは、２：１、１：１、１：２、１：３、１：４、１：５、１：６、１：７、１：８、１：９、１：１０、および任意の２つの値の間の任意の比であり、好ましくは１：３、１：４または１：５であり得る。
いくつかの他の実施形態では、この方法で使用される前記溶媒（Ｉ）は、ジクロロメタン／イソプロピルエーテルの混合溶媒から選択される。イソプロピルエーテルに対するジクロロメタンの体積比は、１：５～１：３０であり、これは、２１：５、１：６、１：７、１：８、１：９、１：１０、１：１１、１：１２、１：１３、１：１４、１：１５、１：１６、１：１７、１：１８、１：１９、１：２０、１：２２、１：２３、１：２４、１：２５、１：２６、１：２７、１：２８、１：２９、１：３０、および任意の２つの値の間の任意の比率、好ましくは１：２０、１：２２または１：２５であり得る。
いくつかの実施形態では、この方法で使用される前記溶媒（Ｉ）の体積（ｍｌ）は、この化合物の重量（ｇ）の１～２０倍であり、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、または２０倍であり、任意の２つの値の間の任意の値であり得る。
別の態様では、本開示はさらに、化合物（Ｓ）－Ｎ５－（３，４－ジフルオロフェニル）－６－メチル－Ｎ３－（（Ｒ）－１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）－６，７－ジヒドロ－［１，２，３］トリアゾロ［１，５－ａ］ピラジン－３，５（４Ｈ）－ジカルボンアミドの結晶形Ｂを提供し、回折角２θで表されるＸ線粉末回折パターンは、６.２７３、１２．６８０、１４．１７８、１５．４７５、１７．６８５、１９．０４５および２２．４５０に特徴的なピークを有する。
別の実施形態では、前記結晶形Ｂは、回折角２θで表される前記Ｘ線粉末回折パターンが、６．２７３、１１．６８７、１２．６８０、１４．１７８、１５．４７５、１７．１９８、１７．６８５、１９．０４５および２２．４５０に特徴的なピークを有することを特徴とする。
他の実施形態では、前記結晶形Ｂは、回折角２θで表される前記Ｘ線粉末回折パターンが図５で示されるとおりであることを特徴とする。
本開示は、さらに、化合物（Ｓ）－Ｎ５－（３，４－ジフルオロフェニル）－６－メチル－Ｎ３－（（Ｒ）－１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）－６，７－ジヒドロ－［１，２，３］トリアゾロ［１，５－ａ］ピラジン－３，５（４Ｈ）－ジカルボンアミドの結晶形Ｃを提供し、回折角２θで表される前記Ｘ線粉末回折パターンが、６．３２６、１０．３１７、１１．８３３、１２．８２６、１３．８０５、２０．５２９、２３．７７３に特徴的なピークを有する。
別の実施形態では、前記結晶形Ｃは、回折角２θで表される前記Ｘ線粉末回折パターンが、６．３２６、１０．３１７、１１．８３３、１２．８２６、１３．８０５、１５．４９９、１６．８７５、１８.５４６、２０．５２９および２３．７７３に特徴的なピークを有することを特徴とする。
他のいくつかの実施形態では、前記結晶形Ｃは、回折角２θで表される前記Ｘ線粉末回折パターンが図６に示されているとおりであることを特徴とする。
また、本開示は、回折角２θで表される前記Ｘ線粉末回折パターンが、１０．２９６、１２．４１５、１５．５４２、１８．５２１、１９．２９８、２３．００４および２５．９５６に特徴的なピークを有する、化合物（Ｓ）－Ｎ５－（３，４－ジフルオロフェニル）－６－メチル－Ｎ３－（（Ｒ）－１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）－６，７－ジヒドロ－［１，２，３］トリアゾロ［１，５－ａ］ピラジン－３，５（４Ｈ）－ジカルボンアミドの結晶形Ｄを提供する。
別の実施形態では、前記結晶形Ｄは、回折角２θで表される前記Ｘ線粉末回折パターンが、１０．２９６、１２．４１５、１５．５４２、１６．６６０、１８．５２１、１９．２９８、２０．０５８、２３．００４、２５．９５６に特徴的なピークを有することを特徴とする。
好ましくは、前記結晶形Ｄは、回折角２θで表される前記Ｘ線粉末回折パターンが、１０．２９６、１２．４１５、１５．５４２、１６．６６０、１８．５２１、１９．２９８、２０．０５８、２１．２１４、２２．０３９、２３．００４、および２５．９５６に特徴的なピークを有することを特徴とする。
他のいくつかの実施形態では、前記結晶形Ｄは、回折角２θで表される前記Ｘ線粉末回折パターンが図７に示されているとおりであることを特徴とする。
本開示はさらに、上記の結晶形のいずれか１つから調製される医薬組成物を提供する。さらに、前記医薬組成物はまた、薬学的に許容される担体と、希釈剤または賦形剤とを含む。
本開示はさらに、上記化合物の結晶形と、薬学的に許容される担体と、希釈剤または賦形剤とを含む医薬組成物を提供する。
本開示はさらに、ウイルス性感染症の予防および／または治療のための薬物の調製における、前記化合物の上記結晶形または前記医薬組成物の使用を提供し、ここで、前記ウイルスは、Ｂ型肝炎ウイルス、インフルエンザウイルス、ヘルペスウイルスおよびエイズウイルスのうちの１つまたは複数であり得、また、前記疾患は、Ｂ型肝炎、インフルエンザ、ヘルペスおよびエイズのうちの１つまたは複数であり得る。
本開示はさらに、カプシドタンパク質阻害剤のための薬物の調製における、上記結晶形の化合物または前記医薬組成物の使用を提供する。
本開示は、ウイルス感染症を予防および／または治療する方法をさらに提供し、この方法は、治療有効量の上記結晶形の化合物を、それを必要とする患者に投与することを含み、前記ウイルスは、Ｂ型肝炎ウイルス、インフルエンザウイルス、ヘルペスウイルスおよびエイズウイルスのうちの１つまたは複数であり得、前記疾患は、Ｂ型肝炎、インフルエンザ、ヘルペスおよびエイズのうちの１つまたは複数であり得る。
中国薬局方第４巻（２０１５年版）の「９１０３薬物の吸湿性に関する指導原則」における吸湿性特性および吸湿性重量増加の定義によると、
潮解する：十分な水分が吸収されて液体を形成する。
極めて吸湿性が高い：吸湿性重量増加が１５％以上である。
吸湿性がある：吸湿性重量増加が１５％未満であるが、２％未満ではない。
わずかに吸湿性がある：吸湿性重量増加が２％未満であるが、０．２％未満ではない。
吸湿性がないか、あるいはほとんどない：吸湿性重量増加が、０．２％未満である。
本開示による前記（Ｓ）－Ｎ５－（３，４－ジフルオロフェニル）－６－メチル－Ｎ３－（（Ｒ）－１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）－６，７－ジヒドロ－［１，２，３］トリアゾロ［１，５－ａ］ピラジン－３，５（４Ｈ）－ジカルボンアミドの結晶形Ａは、７０％ＲＨの条件下では吸湿重量増加率が０.１％であり、これは０．２％未満であり、吸湿性がないか、あるいはほとんどないことが示される。
さらに、本開示による結晶形Ａは、９０％ＲＨの条件下で０．２１％の吸湿重量増加を有しわずかな吸湿性を示すか、または吸湿性がない／ほとんどないことが示される。
本開示に記載の「Ｘ線粉末回折パターン」は、Ｃｕ－Ｋα放射線測定を用いて得られる。
本開示に記載の結晶体の調製方法は、濾過するステップ、洗浄するステップまたは乾燥するステップなどのステップも含む。
本開示に記載される「Ｘ線粉末回折パターンまたはＸＲＰＤ」は、Ｘ線が結晶の原子面または結晶サンプルの一部にグレージング角θ（入射角の残差（ｒｅｓｉｄｕａｌ）角。ブラッグ角としても知られている）で、d格子面間隔で入射したときに満たされる、ブラッグの式２ｄ ｓｉｎθ＝ｎλ（式中、λはＸ線の波長、λ＝１．５４０６０Å、回折次数ｎは任意の正の整数であり、一般に第１の回折ピーク（ｎ＝１）が採用される。）に基づいて測定される。
本開示で説明される「２θまたは２θ度」は、回折角を指し、ここで、θは、°または度でのブラッグ角である。各特性ピークの角度２θの誤差範囲は、±０．２０で、これは、－０．２０、－０．１９、－０．１８、－０．１７、－０．１６、－０．１５、－０．１４、－０．１３、－０．１２、－０．１１、－０．１０、－０．０９、－０．０８、－０．０７、－０．０６、－０．０５、－０．０４、－０．０３、－０．０２、－０．０１、０．００、０．０１、０．０２、０．０３、０．０４、０．０５、０．０６、０．０７、０．０８、０．０９、０．１０、０．１１、０．１２、０．１３、０．１４、０．１５、０．１６、０．１７、０．１８、０．１９、０．２０であり得る。
本開示に記載の「結晶面間隔または結晶面間隔（ｄ値）」とは、非平行で、隣接する２つの格子点を結ぶ３つの単位ベクトルａ、ｂ、ｃで分割された空間格子における、平行六面体単位のことである。前記空間格子は、決定された平行六面体単位に応じて一組の直線格子に分割され、これは空間格子または格子と呼ばれる。前記格子および結晶格子は、それぞれ幾何学的な点および線で結晶構造の周期性を反映し、異なる格子面の面間隔（つまり、隣り合う平行な２つの面の間の距離）は異なり、その単位はÅまたはオングストロームである。
本開示に記載されている「示差走査熱量測定またはＤＳＣ」は、試料の加熱プロセスまたはサーモスタットプロセス中に、試料と基準との間の温度差および熱流束差を測定することにより、熱効果に関連するすべての物理的および化学的変化を特徴づけ、前記試料の相変化情報を得ること指す。
本開示における乾燥温度は、一般的に２０℃～１００℃、好ましくは２５℃～７０℃であり、この乾燥は、常圧下または減圧下（真空乾燥）で行われ得る。好ましくは、前記乾燥は減圧下で行われる。
本開示で用いられる化学試薬および生物学的試薬は、市販のものが用いられ得る。本開示における化合物Ｂは、ＰＣＴ／ＣＮ２０１８／０９７１７０（２０１８年７月２６日に出願）の方法を参照しており、その薬理効果および動物インビボ研究に関する内容は、説明のために本開示に導入される。
実施例における反応プロセスは、薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）によってモニターされ、反応に使用される展開剤、化合物を精製するためのカラムクロマトグラフィーに使用される溶離系、および薄層クロマトグラフィーに使用される展開剤系には、Ａ：ジクロロメタン／メタノール系、Ｂ：ｎ－ヘキサン／酢酸エチル系、Ｃ：石油エーテル／酢酸エチル系が含まれ、前記溶媒の体積比は、化合物の極性に応じて、またはトリエチルアミンおよび酢酸などの塩基性試薬または酸性試薬を少量添加することにより調整され得る。本開示で実験に用いた機器の試験条件は、以下の通りである。
ＸＲＰＤは、Ｘ線粉末回折検出を示す：測定は、ＢＲＵＫＥＲ Ｄ８ Ｘ線回折計で行われ、特定の情報が収集される。Ｃｕアノード（４０ｋＶ、４０ｍＡ）、Ｃｕ－Ｋα１線（λ＝１．５４０６０Å）、Ｋα２線（λ＝１．５４４３９Å）、Ｋβ線（λ＝１．３９２２２Å）、走査範囲（２ｑ範囲）：３～６４°、走査ステップ長：０．０２、スリット幅（コリメーター）：１．０ｍｍである。走査ステップ数：３、１ステップあたりの走査範囲：１９°、開始度：５°、終了度：４８、１ステップあたりの時間：７５秒の条件で、ステップバイステップ走査法を実施する。
ＤＳＣは、示差走査熱量計を示す：測定は、ＭＥＴＴＬＥＲ ＴＯＬＥＤＯ ＤＳＣ ３＋示差走査熱量計を用いて、加熱速度１０℃／分、対応するマップを参照する特定の温度範囲（２５－３００または２５－３５０℃）、窒素パージ速度５０ｍｌ／分で実施される。
ＴＧＡは、熱重量測定を示す：測定は、ＭＥＴＴＬＥＲ ＴＯＬＥＤＯ ＴＧＡタイプ２熱重量測定装置により、加熱速度１０℃／分、対応するマップを参照する特定の温度範囲（２５～３００℃）、窒素パージ速度２０ｍｌ／分で実施される。
ＤＶＳは、動的蒸気収着を示す：測定は、ＳＭＳ ＤＶＳ Ａｄｖａｎｔａｇｅを用いて、２５℃で湿度を５０％－９５％－０％－９５％－５０％に変化させ、１０％のステップ（最後のステップは５％）で行い（湿度の特定範囲は対応するスペクトルに従うが、ここに挙げた方法はほとんどの場合に用いられる方法である）、ｄｍ/ｄｔが０．０２％以下であることを判定基準とする。
ＨＰＬＣは、Ａｇｉｌｅｎｔ １２００ ＤＡＤ高圧液体クロマトグラフィー装置（Ｓｕｎｆｉｒｅ Ｃ１８、カラム：１５０×６ｍｍ）およびＷａｔｅｒｓ ２６９５－２９９６高圧液体クロマトグラフィー装置（ｇｉｍｉｎｉ Ｃ１８、カラム：１５０×６ｍｍ）で行う。
化合物の構造は、核磁気共鳴（ＮＭＲ）または／および質量分析（ＭＳ）によって測定される。ＮＭＲのシフト（δ）は、１０－６（ｐｐｍ）の単位で示される。ＮＭＲによる測定は、Ｂｒｕｋｅｒ ＡＶＡＮＣＥ－４００核磁気装置を用いて、溶媒としてＤＭＳＯ－ｄ６、ＣＤＣｌ３およびＣＤ３ＯＤを使用し、内部標準はＴＭＳである；ＭＳによる測定は、Ｆｉｎｎｉｇａｎ ｌｃｑａｄ（ＥＳＩ）質量分析計（メーカー：Ｔｈｅｒｍｏ社、モデル：Ｆｉｎｎｉｇａｎ ＬＣＱ ａｄｖａｎｔａｇｅ ＭＡＸ）を用いて実施される。
化合物のアモルファスＸＲＰＤパターンを示す。 前記化合物の結晶形ＡのＸＲＰＤスペクトルを示す。 実施例５における結晶形ＡのＸＲＰＤパターンを示す。 ＤＶＳの前後における化合物の結晶形ＡのＸ線粉末回折パターンを示す。 化合物の結晶形ＢのＸＲＰＤパターンを示す。 化合物の結晶形ＣのＸＲＰＤパターンを示す。 化合物の結晶形ＤのＸＲＰＤパターンを示す。
本開示は、実施例または実験例と組み合わせて詳細に説明される。本開示における実施例または実験例は、本開示における技術的解決策を説明するために単に使用され、本開示の本質および範囲を限定するものではない。
実施例１：（Ｓ）－Ｎ５－（３，４－ジフルオロフェニル）－６－メチル－Ｎ３－（（Ｒ）－１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）－６，７－ジヒドロ－［１，２，３］トリアゾロ［１，５－ａ］ピラジン－３，５（４Ｈ）－ジカルボンアミド（化合物Ｂ）の調製。
Figure 2022523035000002
ステップ１
（Ｓ）－４－（（１－ヒドロキシプロピル－２－イル）（４－メトキシベンジル）アミノ））ブチル－２－イン－１－イルアセテート１ｃ
化合物１ａ（３．００ｇ、１５．００ｍｍｏｌ、周知の方法「Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ＆Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｌｅｔｔｅｒｓ、２０１５、２５（５）、１０８６－１０９１」により調製）を６０ｍｌのジオキサンに溶解し、次いで４－クロロブチル－２－イン－１－イルアセテート１ｂ（５．７３ｇ，３９．００ｍｍｏｌ、周知の方法「Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２０１４，５７（９），３６８７－３７０６」で調製した）を加え、続いてトリエチルアミン（４．７ｇ、４６．００ｍｍｏｌ）を加え、反応物を６０℃で１２時間撹拌した。反応液を濾過して濾液を得た後、これを減圧下で濃縮し、得られた残渣を、溶離系Ａを用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、化合物１ｃ（２．２０ｇ、収率：４２．２％）を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３０６．２［Ｍ＋１］。
ステップ２
（Ｓ）－４－（（１－クロロプロピル－２－イル）（４－メトキシベンジル）アミノ）ブチル－２－イン－１－イルアセテート１ｄ
化合物１ｃ（２．２０ｇ、７．２０ｍｍｏｌ）およびピリジン（８５４ｍｇ、１０．０８ｍｍｏｌ）を３０ｍＬのジクロロメタンに溶解し、これに氷浴下で塩化スルホキシド（１．５０ｇ、１２．６０ｍｍｏｌ）をゆっくりと加え、ゆっくりと室温に上げて２時間撹拌した。反応液に１００ｍＬのジクロロメタンを加え、水（５０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた後、濾過し、濾液を減圧下で濃縮して表題化合物１ｄ（２．２０ｇ）を得て、精製せずにそのまま次の反応に用いた。
ステップ３
（Ｓ）－（５－（４－メトキシベンジル）－６－メチル－４，５，６，７－テトラヒドロ－［１，２，３］トリアゾロ［１，５－ａ］ピラジン－３－イル)酢酸メチル１ｅ
粗化合物１ｄ（２．２０ｇ、６．７９ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド２０ｍＬに溶解し、アジ化ナトリウム（５７４ｍｇ、８．８３ｍｍｏｌ）を加え、８０℃で１２時間反応させた。反応液を室温まで冷却した後、酢酸エチル５０ｍＬを加え、水（２０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた後濾過し、濾液を減圧下で濃縮して残渣を得、これを、溶離系Ａを用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、化合物１ｅ（１．３０ｇ、収率：５７．９％）を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３３１．１［Ｍ＋１］。
ステップ４
（Ｓ）－（６－メチル－４，５，６，７－テトラヒドロ－［１，２，３］トリアゾロ［１，５－ａ］ピペラジン－３－イル）酢酸メチルトリフルオロアセテート１ｆ
化合物１ｅ（１．３０ｇ、２．３３ｍｍｏｌ）をトリフルオロ酢酸５ｍｌに溶解し、マイクロ波で１００℃に加熱し、５分間反応させた。反応液を室温まで冷却し、減圧下で濃縮して粗表題化合物１ｆ（１．２８ｇ）を得て、これを精製せずにそのまま次の反応に用いた。
ステップ５
（Ｓ）－（５－（（３，４－ジフルオロフェニル）カルバモイル）－６－メチル－４，５，６，７－テトラヒドロ－［１，２，３］トリアゾロ［１，５－ａ］ピラジン－３－イル)酢酸メチル１ｈ
粗化合物１ｆ（２００ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）、化合物１ｇ（２２８ｍｇ、１．９０ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（２９０ｍｇ、２．８６ｍｍｏｌ）を、１０ｍｌのテトラヒドロフランに溶解し、氷水浴下でビス（トリクロロメチル）カーボネート（８７ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）を加え、３時間攪拌下で反応させた。反応液を減圧下で濃縮し、得られた残渣を、溶離液系Ｃを用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、化合物１ｈ（９０ｍｇ、収率：４０．１％）を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３６６．１［Ｍ＋１］。
ステップ６
（Ｓ）－Ｎ－（３，４－ジフルオロフェニル)－３－（ヒドロキシメチル）－６－メチル－６,７－ジヒドロ－［１，２，３］トリアゾロ［１，５－ａ］ピラジン－５（４Ｈ）－ホルムアミド１ｉ
化合物１ｈ（４４２ｍｇ、１．２１ｍｍｏｌ）をメタノールと水の混合溶媒（Ｖ：Ｖ＝５：１）６ｍＬに溶解し、水酸化リチウム（２５３．８６ｍｇ、６．０５ｍｍｏｌ）を加えて１．５時間撹拌した。反応液を減圧下で濃縮し、得られた残渣に酢酸エチル３０ｍＬを加え、水（２ｍＬ×２）で洗浄した。有機相を減圧下で濃縮して粗化合物１ｉ（３９１ｍｇ）を得、これを精製せずにそのまま次の反応に用いた。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３２４．１［Ｍ＋１］。
ステップ７
（Ｓ）－Ｎ－（３，４－ジフルオロフェニル）－３－ホルモキシル－６－メチル－６，７－ジヒドロ－［１，２，３］トリアゾロ［１，５－ａ］ピラジン－５（４Ｈ）－ホルムアミド１ｊ
粗化合物１ｉ（３５０ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）を１２ｍＬのジクロロメタンに溶解し、クロロクロム酸ピリジニウム（５８３．４１ｍｇ、２．７１ｍｍｏｌ）およびシリカゲル（５５０ｍｇ、１００メッシュ）を加えて２時間撹拌した。反応生成物を濾過し、減圧下で濃縮して残渣を得た後、展開剤系Ａを用いた薄層クロマトグラフィーで精製し、化合物１ｊ（６０ｍｇ、収率：１７％）を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３２２．１［Ｍ＋１］。
ステップ８
（Ｓ）－（（３，４－ジフルオロフェニル）アミノカルボニル）－６－メチル－４,５,６,７－ジヒドロ－［１，２，３］トリアゾロ［１，５－ａ］ピラジン－３‐ギ酸１ｋ
化合物１Ｊ（６０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）を、アセトニトリルと水との混合溶媒（Ｖ：Ｖ＝３：２）５ｍＬに溶解し、アミノスルホン酸（３６．２６ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）を加えた後、亜塩素酸ナトリウム（３３．７８ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）を水２ｍＬに溶解した溶液を、反応系に加え、室温で３時間撹拌した。反応生成物に飽和亜硫酸ナトリウム水溶液１ｍＬを加え、１Ｎ塩酸でｐＨ２に調整した後、酢酸エチル（１０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合わせ、減圧下で濃縮して粗化合物１ｋ（３０ｍｇ）を得、精製せずにそのまま次の反応に使用した。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３３８．４［Ｍ＋１］。
ステップ９
（Ｓ）－Ｎ５－（３，４－ジフルオロフェニル）－６－メチル－Ｎ３－（（Ｒ）－１，１，１－トリフルオロプロパン（ｔｒｉｆｌｕｏｒｏｐｒｏｐｒｏｐｒｏｐｙｌ）－２－イル）－６，７－ジヒドロ－［１，２，３]トリアゾロ[１，５－ａ]ピラジン－３，５（４Ｈ）－ジカルボナミド１
粗化合物１ｋ（５０ｍｇ、１４８．２μｍｏｌ）、Ｏ－（７－アザベンゾトリアゾール－１－イル）-Ｎ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′－テトラメチル尿素ヘキサフルオロホスフェート（５２．３２ｍｇ、２２２．４μｍｏｌ）およびＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（７６．６４ｍｇ、５９３μｍｏｌ）を３ｍｌのＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミドに溶解し、１０分間反応させた。化合物１ｌ（３３．２５ｍｇ、２２２．４μｍｏｌ、特許出願「ＣＮ１０２８７５２７０Ａ」に開示された方法によって調製された）を加え、撹拌しながら２時間反応させた。反応液を減圧濃縮し、得られた残留物を高速液体クロマトグラフィー（分離条件：クロマトグラフィーカラム：Ｇｉｌｓｏｎ ｇｘ－２８１、移動相：Ａ－水（１０ｍｍｏｌ酢酸アンモニア）、Ｂ－アセトニトリル、流速１８ｍｌ／分）で精製して粗生成物２０ｍｇを得て、これをキラル調製（分離条件：キラル分取カラム。島津製作所のキラル分取カラム。ＬＣ－２０ＡＰ，ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ－ＡＹ Ｌｕｘ ＬＣ Ｃｏｌｕｍｎ ２５０＊２１．２ｍｍ、５ｕｍ；移動相：Ａ－ｎ－ヘキサン。Ｂ－エタノール（０．１％ＤＥＡ）＝８５：１５、流速：２０ｍｌ／分）により処理した。対応するフラクションを回収し、減圧下で濃縮して、生成物１（５ｍｇ）を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４３３．１［Ｍ＋１］；
キラルＨＰＬＣ分析：保持時間：８．６４７分、キラル純度：９９．８％（クロマトグラフィーカラム：ＡＹ Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｘ Ａｍｙｌｏｓｅ－２ １５０＊４．６ｍｍ、５μｍ；移動相：ｎ－ヘキサン／エタノール（０．１％ＤＥＡ）＝８５/１５（Ｖ／Ｖ））。
Ｘ線粉末回折の結果、この結晶形はアモルファスであり、図１にＸＲＰＤスペクトルを示した。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４３９．０［Ｍ＋１］。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：７．５０－７．４８（ｍ，１Ｈ），７．１８－７．１６（ｍ，２Ｈ），５．４３（ｄ，１Ｈ），５．０８－５．０６（ｍ，１Ｈ），４．８９－４．８７（ｍ，１Ｈ），４．７４（ｄ，１Ｈ），４．６０（ｄ，１Ｈ），４．４９－４．４６（ｍ，１Ｈ），１．４９（ｄ，３Ｈ），１．２１（ｄ，３Ｈ）。
試験例１：インビトロ抗ＨＢＶ活性試験（細胞内ＨＢＶ ＤＮＡの定量分析）
１．実験材料および器具
（１）ＱＩＡａｍｐ ９６ ＤＮＡ ＱＩＡｃｕｂｅ ＨＴ Ｋｉｔ（Ｑｉａｇｅｎ）
（２）ＱＩＡｃｕｂｅ ＨＴ ｐｌａｓｔｉｃｗａｒｅ（Ｑｉａｇｅｎ）
（３）Ｂ型肝炎ウイルス核酸定量的検出キット（Ｔｅｐｐ ｂｉｏｌｏｇｙ）
（４）ＤＮＡ抽出装置（ＱＩＡｃｕｂｅ）（Ｑｉａｇｅｎ）
（５）ＱｕａｎｔＳｔｕｄｉｏ ６ Ｆｉｅｘ（ＡＢＩ、ＴｈｅｒｍＦｉｓｈｅｒ）
（６）マイクロプレートリーダー（ＢＭＧ）
（７）ＨｅｐＧ２．２．１５細胞（Ｓｈａｎｇｈａｉ ＲｕｉＬｕ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ Ｃｏ．、Ｌｔｄ）
２．実験ステップ
ＨｅｐＧ２．２.１５細胞は、ＨＢＶゲノムを組み込んだ安定発現細胞株であり、ＨＢＶ ＤＮＡの複製、転写、翻訳、ウイルス粒子へのパッケージングを経て、細胞外に分泌され得る。本研究では、定量的ＰＣＲ法を用いて、ＨｅｐＧ２．２．１５のインビトロでの増殖により産生されたＨＢＶ ＤＮＡを定量的に解析することで、ＨＢＶカプシドタンパク質の集合を阻害することでＨＢＶ ＤＮＡの複製を阻害する本開示の化合物の活性を測定した。
ＨｅｐＧ２．２．１５細胞を、ＤＭＥＭ／高グルコース培地（１０％ＦＢＳ、４００μｇ/ｍｌ Ｇ４１８）で培養し、３日ごとに継代した。実験当日、新鮮な細胞培養液を用いて細胞懸濁液を調製し、これを９６ウェルプレート（Ｃｏｒｎｉｎｇ、＃３５９９）に４０，０００細胞数／ウェルで入れ、５％二酸化炭素下、３７℃で培養した。２日目、まず化合物を純粋なＤＭＳＯに溶解して２０ｍＭの濃度とした後、ＤＭＳＯで１回目の濃度２ｍＭを調製し、続いて順に４倍希釈して８つの濃度とした。対照ウェルには、ＤＭＳＯを９０μＬ加え、これをＤＭＥＭ／高グルコース含有培地で２００倍に希釈した。１日目に接種した細胞培養プレートを取り出し、負圧吸引装置を用いてウェルプレート内の培地を吸引した。各ウェルに、各濃度の化合物を含む調製した培地をそれぞれ添加し、２００μｌ／ウェルにて３７℃で７２時間培養した。５日目に、同じ化合物を含む新鮮な培地を用いて、２日目と同様の方法で古い培地と交換し、その新鮮な培地を３７℃で７２時間培養した。８日目に、細胞培養プレートを取り出し、３００ｇで３分間遠心分離した後、上清を回収し、２００ｍｌμＬ／ウェルで培養した。細胞培養上清からのＨＢＶ ＤＮＡの抽出は、Ｑｉａｇｅｎ自動ＤＮＡ抽出装置を用いて、試薬および機器の説明書に具体的に記載されている方法で行った。最後に、抽出されたＤＮＡを、１００μＬ／ウェルでＤＮＡ溶出バッファーにより溶出した。抽出されたＤＮＡは、Ｔｅｐｐ ｂｉｏｌｏｇｙ社のＢ型肝炎ウイルス核酸定量検出キットを用いて、キットの説明書に具体的に記載されている方法で、ＨＢＶ ＤＮＡ定量ＰＣＲにより分析を行った。定量的な標準曲線は、本キットの標準試料を用いる並行実験にて測定した。各サンプルは、標準曲線に基づいて定量的に換算された。最後に、Ｇｒａｐｈｐａｄ Ｐｒｉｓｍソフトウェアを用いて、化合物の濃度および対応するＤＮＡ値に基づいて、化合物のＥＣ５０値を算出した。Ｅｍａｘは、ＨＢＶのＤＮＡ複製に対する化合物の最大阻害効果値である。
本開示の化合物Ｂは、上記の試験により、ＨＢＶカプシドタンパク質の集合を阻害することにより、ＨＢＶ ＤＮＡ複製のインビトロ活性を阻害できると決定され、結果は、ＥＣ５０＝１９ｎＭ、およびＥｍａｘ＝１００％であり、ＨＢＶＤＮＡ複製の明らかな阻害が示された。
試験例２：インビトロでのＨｅｐＧ２細胞の増殖に対する効果
１.実験材料および器具
（１）ＨｅｐＧ２細胞（ＡＴＣＣ）
（２）ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ－ＧｌｏＴＭＣｅｌｌ ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｏｎ Ｋｉｔ（Ｐｒｏｍｅｇａ）
（３）自動分注ワークステーション（Ｂｒａｖｏ）：Ａｇｉｌｅｎｔ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ Ｃｏｒｐｅｒａｔｉｏｎ
（４）マイクロプレートリーダー（ＶＩＣＴＯＲ ３）：ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ Ｃｏｒｐｅｒａｔｉｏｎ
（５）ＣＯ２インキュベーター（Ｆｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）
（６）遠心分離機（Ｆｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ)
２．実験ステップ
対数増殖期に採取されたＨｅｐＧ２細胞をトリプシンで消化して細胞懸濁液を調製し、次いでその懸濁液を９６ウェルプレート（９６－ｗｅｌｌ Ｗｈｉｔｅ／Ｃｌｅａｒ Ｆｌａｔ Ｂｏｔｔｏｍ ｐｌａｔｅ）に６，０００細胞数／ウェルで入れ、５％二酸化炭素下、３７℃で１６～２０時間培養した。２日目に、化合物を純粋なＤＭＳＯに２０ｍＭの濃度で溶解した後、Ａｕｔｏｍａｔｉｃ ｐｉｐｅｔｔｉｎｇ ｗｏｒｋｓｔａｔｉｏｎ（Ｂｒａｖｏ）を用いて、各化合物に８つの濃度点が存在する希釈回数３で化合物の勾配希釈を行い、対照ウェルをＤＭＳＯとした。次に、ＤＭＳＯで処理した各濃度の化合物をＥＭＥＭ（１０％ＦＢＳ含有）培地を用いて２００倍に希釈した。初日に接種した細胞培養プレートを取り出した後、負圧吸引装置を用いてウェルプレート内の培地を吸引した。各ウェルに、各濃度の化合物を含む調製培地をそれぞれ加え、１００μl／ウェルにて３７℃で７２時間培養した。５日目に９６ウェルセルプレートを取り出し、新たに調製したＣｅｌｌＴｉｔｅｒ Ｇｌｏを各ウェルに１００μl／ウェルずつ添加し、５～１０分間放置し、９６ウェルプレートの底面を白色バックカバーフィルム（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）で密封し、マイクロプレートリーダーに入れ、リーダーで発光シグナルを測定した。化合物のＣＣ５０値は、化合物の濃度およびそれに対応する増殖阻害シグナルの値に基づいてＧｒａｐｈｐａｄ Ｐｒｉｓｍソフトウェアにより算出した結果、ＣＣ５０＞１００μＭであり、インビトロでのＨｅｐＧ２細胞の増殖阻害に全く、あるいはほとんど影響しないことを示し、高い安全性が示された。
実施例２
化合物Ｂ（２００ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）を、イソプロパノールとイソプロピルエーテル（Ｖ：Ｖ＝１：４）との混合溶媒に加え、加熱攪拌下で溶解させ、攪拌により沈殿させた後、濾過し、乾燥させて生成物を得た（１２２ｍｇ、収率：６１％）。Ｘ線粉末回折試験によると、ＸＲＰＤスペクトルは図２に示され、結晶形Ａとして定義された。
実施例３
化合物Ｂ（２００ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）を、酢酸エチルとｎ－ヘキサン（Ｖ：Ｖ＝１：４）との混合溶媒６ｍｌに加え、加熱撹拌下で溶解させ、撹拌して沈殿させた後、濾過し、ケーキを回収して真空乾燥させ、生成物を得た（１１６ｍｇ、収率：５８％）。
結晶形は、Ｘ線粉末回折により結晶形Ａと判断された。
実施例４：
化合物Ｂ（１００ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタンとイソプロピルエーテル（Ｖ：Ｖ＝１：２０）との混合溶液２１ｍＬに加え、加熱撹拌下で溶解させ、室温までゆっくりと冷却し、ゆっくりと揮発させて固体を析出させた後、ケーキを濾過により回収し、乾燥させて生成物を得た（１５ｍｇ、収率：１５％）。
結晶形は、ＸＲＰＤ試験により結晶形Ａと判断された。
実施例５：
化合物Ｂの結晶形Ａ（３８ｇ、８７．９ｍｍｏｌ）をエーテル（８０ｍＬ）に加え、室温で１６時間撹拌しながらスラリー化し、濾過し、次いでケーキをエーテル（３０ｍＬ×２）で洗浄した後、乾燥させて生成物（３６．３ｇ、収率：９５．５％）を得た。
結晶形は、Ｘ線粉末回折により結晶形Ａと判断され、そのＸＲＰＤパターンは図３に示され、特徴的なピークの位置は以下の表１に示されている。ＤＳＣスペクトルでは１４９．３９℃と１８４．８１℃に吸熱ピークがあり、熱重量分析（ＴＧＡ）では４０℃から１７５℃の間で０．８５％の重量減少が見られた。
Figure 2022523035000003
ＤＶＳ試験では、試料に、通常の保存条件下（２５℃および６０％ＲＨ）で約０．０７％の吸湿重量増加、加速試験条件下（即ち７０％ＲＨ）で約０．１０％の吸湿重量増加、極端な条件下（９０％ＲＨ）で約０．２１％の吸湿重量増加が認められた。また、０％ＲＨから９５％ＲＨへの湿度変化時には、試料に、吸着過程と一致した脱着過程が見られた。また、図４に示すように、ＤＶＣ検出後も結晶形は変化していなかった（ＡはＤＶＳ検出後のＸＲＰＤパターンであり、ＢはＤＶＳ検出前のＸＲＰＤパターンである）。
実施例６：
化合物Ｂの結晶体Ａ（４０ｇ、９２．５ｍｍｏｌ）を、エタノールと水（Ｖ：Ｖ＝２：３）との混合溶液０．５ｍＬに加え、室温で２１６時間撹拌しながらスラリー化し、濾過した後、ケーキを回収し、真空乾燥して生成物を得た（２６ｇ、収率：６５％）。
結晶形は、ＸＲＰＤ試験により結晶形Ａと判断された。
実施例７：
化合物Ｂの結晶形Ａ（４０ｇ、９２．５ｍｍｏｌ）を０．５ｍＬのシクロヘキサンに加え、室温で２１６時間撹拌しながらスラリー化し、濾過した後、ケーキを回収し、続いて真空乾燥して生成物を得た（３５ｇ、収率：８７．５％）。
結晶形は、ＸＲＰＤ試験により結晶形Ａと判断された。
実施例８：
化合物Ｂの結晶形Ａ（４０ｇ、９２．５ｍｍｏｌ）をアセトンとｎ－ヘプタン（Ｖ：Ｖ＝１：５）との混合溶液０．６ｍＬに加え、室温で２１６時間撹拌しながらスラリー化し、濾過した後、ケーキを回収し、真空乾燥して生成物を得た（３３ｇ、収率：８２．５％）。
結晶形は、ＸＲＰＤ試験により結晶形Ａと判断された。
実施例９：
実験例１：影響因子の調査
結晶形Ａ（実施例５）の試料を広げ、加熱（４０℃、６０℃）、照明（４５００Ｌｕｘ）、高湿度（ＲＨ７５％、ＲＨ９０％）の条件下で、その安定性を調査した。試料を３０日間にわたって調査した。
Figure 2022523035000004
注：ＮＡは検出されず
表２の影響因子の実験結果は、結晶形Ａが、３０日間の保存中に、照明、４０℃の高温、６０℃の高温、７５％の高湿度、９０％の高湿度の条件下で、物理的、化学的に良好な安定性を有することを示した。
実験例２：長期／加速安定性
結晶形Ａ（実施例５）を、２５℃６０％ＲＨおよび４０℃７５％ＲＨに置いて、その安定性を調査した。
Figure 2022523035000005
長期／加速安定性試験の結果は、化合物Ｂの結晶形Ａが、長期（２５℃、６０％ＲＨ）および加速（４０℃、７５％ＲＨ）の条件下で６ヶ月間保存した場合に、優れた物理的および化学的安定性を有することを示した。
実施例１０：
化合物Ｂの結晶形Ａ（９．４ｍｇ）を４０μＬのアセトニトリル溶液に加え、室温で揮発させて生成物を得た。
この結晶形は、Ｘ線粉末回折により結晶形Ｂと判断され、そのＸＲＰＤパターンは図５に示され、特徴的なピークの位置は、以下の表４に示されている。
Figure 2022523035000006
実施例１１：
化合物Ｂの結晶形Ａ（９．４ｍｇ）を４０μＬのニトロメタン溶液に加え、室温で揮発させて生成物を得た。
結晶形は、Ｘ線粉末回折によって結晶形Ｃと判断され、そのＸＲＰＤパターンは、図６に示され、特徴的なピークの位置は以下の表５に示されている。
Figure 2022523035000007
実施例１２：
化合物Ｂの結晶体Ａ（１３．６ｍｇ）を１５０μＬの１，２－ジクロロエタン溶液に加え、室温で揮発させて生成物を得た。
結晶形は、Ｘ線粉末回折により結晶形Ｄと判断され、そのＸＲＰＤパターンは図７に示され、特徴的なピークの位置は以下の表６に示されている。
Figure 2022523035000008
以上、本発明の具体的な実施形態を説明したが、これらは単なる例示であり、本発明の原理および本質から逸脱することなく、これらの実施形態に対して様々な変更または修正を加えることができることを、当業者は理解すべきである。したがって、本発明の保護の範囲は、添付の特許請求の範囲によって定義される。

Claims (10)

  1. 化合物（Ｓ）－Ｎ５－（３，４－ジフルオロフェニル）－６－メチル－Ｎ３－（（Ｒ）－１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）－６，７－ジヒドロ－［１，２，３］トリアゾロ［１，５－ａ］ピラジン－３，５（４Ｈ）－ジカルボンアミドの結晶形Ａであって、回折角２θで表されるＸ線粉末回折パターンが、１３．１９７、１４．２３９、１５．８３９、１７．６８０、１９．０８０、１９．７８０、及び２２．５３９に特徴的なピークを有する、結晶形Ａ。
  2. 回折角２θで表される前記Ｘ線粉末回折パターンが、１３．１９７、１４．２３９、１５．３２０、１５．８３９、１７．６８０、１９．０８０、１９．７８０、２２．５３９、及び２５．５１９に特徴的なピークを有する、請求項１に記載の結晶形Ａ。
  3. 回折角２θで表される前記Ｘ線粉末回折パターンが、１１．０２２、１３．１９７、１４．２３９、１５．３２０、１５．８３９、１７．６８０、１９．０８０、１９．７８０、２０．８７９、２２．５３９、２５．５１９、および２６．０４１に特徴的なピークを有する、請求項１または２に記載の結晶形Ａ。
  4. 回折角２θによって表される前記Ｘ線粉末回折パターンが、図２に示されているとおりである、請求項１～３のいずれか一項に記載の結晶形Ａ。
  5. 請求項１～４のいずれか一項に記載の結晶形Ａを調製する方法であって、
    （ａ）化合物（Ｓ）－Ｎ５－（３，４－ジフルオロフェニル）－６－メチル－Ｎ３－（（Ｒ）－１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）－６，７－ジヒドロ－［１，２，３］トリアゾロ［１，５－ａ］ピラジン－３，５（４Ｈ）－ジカルボンアミドを溶媒（Ｉ）中に添加し、撹拌または加熱することにより溶解させるステップであって、ここで、前記溶媒（Ｉ）が、酢酸エチル、ジクロロメタン、イソプロパノールおよびイソプロピルエーテル、好ましくはイソプロパノール／イソプロピルエーテル、酢酸エチル／ｎ－ヘキサンまたはジクロロメタン／イソプロピルエーテルのうちの少なくとも１つから選択される、ステップ；
    (ｂ）撹拌して前記結晶を析出させるステップ、を含む、方法。
  6. ２０．０％ＲＨ～８０％ＲＨで、吸湿性がないか、あるいはほとんどない、請求項１～４のいずれか一項に記載の結晶形Ａ。
  7. 前記角２θが、±０．２０の誤差範囲を有する、請求項１～４のいずれか一項に記載の結晶形Ａ。
  8. 請求項１～４のいずれか一項で定義される結晶形Ａと、任意に薬学的に許容される担体と、希釈剤または賦形剤とを含む、医薬組成物。
  9. 請求項１～４のいずれか一項で定義される結晶形Ａと、任意に薬学的に許容される担体と、希釈剤または賦形剤とにより調製される、医薬組成物。
  10. ウイルス性感染症の予防および／または治療のための薬剤の調製における、請求項１～４のいずれか一項で定義される結晶形Ａ、または請求項８または９で定義される組成物の使用であって、前記ウイルスが、好ましくは、Ｂ型肝炎ウイルス、インフルエンザウイルス、ヘルペスウイルスおよびエイズウイルスのうちの１つまたは複数である、使用。
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* Cited by examiner, † Cited by third party
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AR098414A1 (es) * 2013-11-14 2016-05-26 Bristol Myers Squibb Co PIPERAZINAS DE PIRAZOLO SUSTITUIDO COMO INHIBIDORES DE CASEÍNA QUINASA 1 d/e
MA41338B1 (fr) * 2015-01-16 2019-07-31 Hoffmann La Roche Composés de pyrazine pour le traitement de maladies infectieuses
CN108727347B (zh) * 2017-04-14 2020-06-16 江苏恒瑞医药股份有限公司 一种阿片样物质受体(mor)激动剂的晶型及其制备方法
BR112020001299A2 (pt) * 2017-07-27 2020-07-28 Jiangsu Hengrui Medicine Co., Ltd. derivados de piperazina heteroarila, método de preparação dos mesmos e uso dos mesmos em medicina

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