CN116514796A - 3CLpro蛋白酶抑制剂的盐、晶型及其制备方法 - Google Patents

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CN116514796A CN202310029993.4A CN202310029993A CN116514796A CN 116514796 A CN116514796 A CN 116514796A CN 202310029993 A CN202310029993 A CN 202310029993A CN 116514796 A CN116514796 A CN 116514796A
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Abstract

本发明提供式(I)化合物(5‑溴‑2‑((R)‑1‑(5‑(甲氨基)烟碱酰)哌啶‑3‑基)氨基)‑3‑硝基苯基((2R,6S)‑2,6‑二甲基吗啉基)甲酮及其盐、晶型、制备方法和用途。

Description

3CLpro蛋白酶抑制剂的盐、晶型及其制备方法
本申请要求申请日为2022年1月28日的中国专利申请202210104539.6的优先权，本申请引用上述中国专利申请的全文。
技术领域
本发明属于药物化学领域，具体涉及3CLpro蛋白酶抑制剂的盐、晶型、其制备方法和用途。
背景技术
3CLPro(3C-like protease，又称3C样蛋白酶)是新型冠状病毒(COVID-19,SARS-CoV-2)产生的主要蛋白酶，冠状病毒大多数功能蛋白(非结构蛋白)由ORF1ab基因编码，先翻译成一个多蛋白体(7096aa)，再由3CLPro切割成多个有活性的蛋白如病毒复制蛋白RdRp。此外，该蛋白可能切割胞内蛋白NEMO从而抑制干扰素信号途径的活化。因此抑制3CLPro能够有效抑制病毒的感染与复制。
PCT/CN2022/117336记载了一种3CLPro蛋白酶抑制剂，其中化合物(5-溴-2-((R)-1-(5-(甲氨基)烟碱酰)哌啶-3-基)氨基)-3-硝基苯基((2R,6S)-2,6-二甲基吗啉基)甲酮对SARS-CoV-2 3CLpro/Mpro蛋白酶具有良好的抑制作用，且在小鼠体内具有较高的暴露量和生物利用度，有望开发为临床药物，其结构如下所示：
发明内容
本发明涉及式(I)化合物(5-溴-2-((R)-1-(5-(甲氨基)烟碱酰)哌啶-3-基)氨基)-3-硝基苯基((2R,6S)-2,6-二甲基吗啉基)甲酮的可药用盐、晶型、其制备方法和用途。
本发明提供式(I)化合物(5-溴-2-((R)-1-(5-(甲氨基)烟碱酰)哌啶-3-基)氨基)-3-硝基苯基((2R,6S)-2,6-二甲基吗啉基)甲酮的可药用盐，
本发明某些实施方案，所述的可药用盐为一盐酸盐。
本发明某些实施方案，所述的可药用盐为晶型I形式，使用Cu-Kα辐射，所述晶型I的X-射线粉末衍射图谱在2θ值为9.64、12.75、19.40、21.32、25.44或26.97的1处、2处、3处、4处或5处有特征峰，2θ误差范围为±0.2°。
本发明某些实施方案，所述的可药用盐为晶型I形式，使用Cu-Kα辐射，所述晶型I的X-射线粉末衍射图谱在2θ值为9.64、12.75、19.40、21.32、25.44、26.97处有特征峰，2θ误差范围为±0.2°。
本发明某些实施方案，所述的可药用盐为晶型I形式，使用Cu-Kα辐射，其X-射线粉末衍射图谱在2θ值为9.64、12.75、12.97、15.51、17.58、19.40、19.81、20.54、21.32、22.53、24.06、25.44、25.69或26.97的1处、2处、3处、4处、5处、6处、7处、8处、9处、10处、11处、12处、13处或14处有特征峰，2θ误差范围为±0.2°。
本发明某些实施方案，所述的可药用盐为晶型I形式，使用Cu-Kα辐射，其X-射线粉末衍射图谱在2θ值为9.64、12.75、12.97、15.51、17.58、19.40、19.81、20.54、21.32、22.53、24.06、25.44、25.69、26.97处有特征峰，2θ误差范围为±0.2°。
本发明某些实施方案，所述的可药用盐为晶型I形式，使用Cu-Kα辐射，其X-射线粉末衍射图谱在2θ值为8.53、9.64、12.75、12.97、15.51、16.56、17.58、19.40、19.81、20.54、21.32、22.53、24.06、24.22、24.65、25.44、25.69、26.38、26.97、27.55处有特征峰，2θ误差范围为±0.2°。
本发明某些实施方案，所述的可药用盐为晶型I形式，使用Cu-Kα辐射，其X-射线粉末衍射图谱基本如图3所示。
本发明某些实施方案，所述的可药用盐为晶型I形式，其特征在于，其TGA-DSC图谱在212.7±2℃处有吸热峰。
本发明某些实施方案，所述的可药用盐为晶型I形式，其TGA-DSC图谱基本如图4所示。
本发明某些实施方案，所述的可药用盐为晶型I形式，其X-射线粉末衍射峰解析数据如表1所示。
表1式(I)盐酸盐晶型I的XRPD衍射峰解析数据
本发明某些实施方案，所述的可药用盐为晶型II形式，使用Cu-Kα辐射，所述晶型II的X-射线粉末衍射图谱在2θ值为9.01、9.49、12.47、19.09、22.28、23.93或26.23的1处、2处、3处、4处、5处、6处、7处有特征峰，2θ误差范围为±0.2°。
本发明某些实施方案，所述的可药用盐为晶型II形式，使用Cu-Kα辐射，所述晶型II的X-射线粉末衍射图谱在2θ值为9.01、9.49、12.47、19.09、22.28、23.93、26.23处有特征峰，2θ误差范围为±0.2°。
本发明某些实施方案，所述的可药用盐为晶型II形式，使用Cu-Kα辐射，其X-射线粉末衍射图谱在2θ值为9.01、9.49、12.47、17.35、17.89、18.10、19.09、21.13、21.94、22.28、23.93、25.15、26.23或29.28的1处、2处、3处、4处、5处、6处、7处、8处、9处、10处、11处、12处、13处或14处有特征峰，2θ误差范围为±0.2°。
本发明某些实施方案，所述可药用盐为晶型II形式，使用Cu-Kα辐射，其X-射线粉末衍射图谱在2θ值为9.01、9.49、12.47、17.35、17.89、18.10、19.09、21.13、21.94、22.28、23.93、25.15、26.23、29.28处有特征峰，2θ误差范围为±0.2°。
本发明某些实施方案，所述可药用盐为晶型II形式，使用Cu-Kα辐射，其X-射线粉末衍射图谱在2θ值为9.01、9.49、10.49、12.47、15.11、17.35、17.89、18.10、18.48、19.09、21.13、21.94、22.28、23.93、25.15、26.23、27.27、29.28处有特征峰，2θ误差范围为±0.2°。
本发明某些实施方案，所述的可药用盐为晶型II形式，其X-射线粉末衍射图谱基本如图5所示。
本发明某些实施方案，所述的可药用盐为晶型II形式，其特征在于，其TGA-DSC图谱在165.2±2℃处有吸热峰。
本发明某些实施方案，所述的可药用盐为晶型II形式，其TGA-DSC图谱基本如图6所示。
本发明某些实施方案，所述的可药用盐为晶型II形式，其X-射线粉末衍射峰解析数据如表2所示。
表2式(I)盐酸盐晶型II的XRPD衍射峰解析数据
本发明某些实施方案，式(I)化合物(5-溴-2-((R)-1-(5-(甲氨基)烟碱酰)哌啶-3-基)氨基)-3-硝基苯基((2R,6S)-2,6-二甲基吗啉基)甲酮无定形，其特征在于，其X-射线粉末衍射图谱基本如图1所示。
本发明某些实施方案，式(I)化合物盐酸盐无定形，其特征在于，其X-射线粉末衍射图谱基本如图2所示。
本发明另一方面，提供一种药物组合物，含有有效治疗量的式(I)化合物、其可药用盐、晶型和一种或多种药用载体。
本发明另一方面，提供式(I)的化合物、其可药用盐、晶型及其药物组合物制备用于治疗由冠状病毒引起的疾病的药物中的应用。
本发明某些实施方案，所述疾病为呼吸道传染病。
本发明某些实施方案，所述呼吸道传染病为严重急性呼吸综合征。
本发明某些实施方案，所述冠状病毒为SARS-CoV-2。
本发明还提供式(I)化合物可药用盐的方法，所述方法包括将式(I)化合物(5-溴-2-((R)-1-(5-(甲氨基)烟碱酰)哌啶-3-基)氨基)-3-硝基苯基((2R,6S)-2,6-二甲基吗啉基)甲酮与相应的酸成盐的步骤。
本发明所述的式(I)化合物盐酸盐的方法，包括以下步骤：
(i)将式(I)化合物溶于酯类溶剂，加入盐酸溶液，加热搅拌，减压浓缩得到固体；
(ii)向步骤(i)得到的固体中加入混合溶剂体系，加热搅拌，过滤，干燥，得到式(I)化合物盐酸盐晶型，所述的混合溶剂体系选自醇/脂肪烃、酮/脂肪烃、二甲基亚砜/酯、醇/醚。
本发明某些实施方案，所述式(I)化合物盐酸盐的制备方法，其特征在于步骤(i)的酯类溶剂为乙酸乙酯，步骤(ii)的混合溶剂体系选自乙醇/正庚烷、丙酮/正庚烷、二甲基亚砜/乙酸异丙酯、甲醇/甲基叔丁基醚或乙醇/甲基叔丁基醚。
说明和定义
除非另有说明，本文所用的下列术语和短语旨在具有下列含义。一个特定的术语或短语在没有特别定义的情况下不应该被认为是不确定的或不清楚的，而应该按照普通的含义去理解。
术语“可药用的载体”是指本领域通常可接受的用于将生物活性药剂递送给动物、特别是哺乳动物的介质，根据给药方式和剂型的性质包括例如佐剂、赋形剂或赋形物，例如稀释剂、防腐剂、填充剂、流动调节剂、崩解剂、润湿剂、乳化剂、助悬剂、甜味剂、调味剂、芳香剂、抗菌剂、抗真菌剂、润滑剂和分散剂。药学上可接受的载体在本领域普通技术人员的眼界范围内根据大量因素配制。
术语“有效治疗量”是指本发明化合物或其药学上可接受的盐指以适用于任何医学治疗和/或预防的合理效果/风险比治疗障碍的足够量的化合物。但应认识到，本发明式(I)所示化合物或其药学上可接受的盐和组合物的总日用量须由主诊医师在可靠的医学判断范围内作出决定。对于任何具体的患者，具体的治疗有效剂量水平须根据多种因素而定，所述因素包括所治疗的障碍和该障碍的严重程度；所采用的具体化合物的活性；所采用的具体组合物；患者的年龄、体重、一般健康状况、性别和饮食；所采用的具体化合物的给药时间、给药途径和排泄率；治疗持续时间；与所采用的具体化合物组合使用或同时使用的药物；及医疗领域公知的类似因素。
本领域公知，X-射线粉末衍射图谱根据测量条件的微小变化，而具有一种或多种测量误差，本发明公开或要求保护的结晶、晶体或晶型的结构可能根据试验条件、纯度、设备和本领域技术人员已知的其它常几变量在合理误差范围内表现出类似但不完全相同的分析特性。例如，粉末X-射线粉末衍射中的衍射角(2θ)通常产生±0.20°的范围内的误差，所以，本发明不仅包括粉末X-射线粉末衍射中的衍射角完全一致的结晶，还包括在±0.20°的误差范围内衍射角一致的结晶。本发明式(I)化合物的结晶形式并不仅限于具有与附图中所示的X-射线粉末衍射图谱相同的X射线粉末衍射图谱的晶体，具有基本上与附图中所示相同的X-射线粉末衍射图谱的任何晶体均属于本发明范围内。
本发明中，酯类溶剂或酯的实例包括但不限于乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸正丙酯和乙酸异丙酯。
本发明中，醇类溶剂或醇的实例包括但不限于甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇和正丁醇。
本发明中，脂肪烃类溶剂或脂肪烃包括但不限于正戊烷、异戊烷、正己烷、正庚烷和正辛烷。
本发明中，酮类溶剂或酮包括但不限于丙酮、甲基乙基酮、甲基丁酮和甲基异丁酮。
本发明中，醚类溶剂或醚包括但不限于乙醚、异丙醚、环氧乙烷和甲基叔丁基醚。
本发明中，醇/脂肪烃是指醇类溶剂和脂肪烃类溶剂的混合溶剂。
本发明中，所述晶型I的X-射线粉末衍射图谱在2θ值为9.64、12.75、19.40、21.32、25.44或26.97的1处、2处、3处、4处或5处有特征峰，2θ误差范围为±0.2°，其中1处、2处、3处、4处或5处是指有任意1个、2个、3个、4个或5个特征峰与晶型I相同的晶型都包含在本发明范围内。
文中出现的“与附图中所示X-射线粉末衍射图谱基本上相同的X-射线粉末衍射图谱。应了解，在该上下文中使用的术语“基本上相同”亦意指示X-射线粉末衍射图谱的2θ角度值可因伴随这些测量的固有实验变化而具有轻微变化，两者为同一晶体形式。
应当理解用不同类型设备或用不同的测试条件可能给出稍微不同的DSC图谱和吸热转变温度读数。该数值将受化合物纯度、样品重量、加热速度、粒径和测试设备的校验和维修的影响。晶型的最大吸热转变温度可以在上述公开的具体数值±2.0℃的范围内。
本发明还采用热失重分析(TGA)对晶型发生分解或升华、蒸发的程度(失去重量)与温度的关系进行了分析。应当理解同种晶型受样品纯度、粒径、不同类型设备、不同的测试方法等的影响，所得到的数值存在一定误差。晶型发生分解或升华、蒸发时的温度可以在上述公开的具体数值±3.0℃的范围内，例如±2.0℃的范围内。
晶型的“稳定性”包括“化学稳定性”和/或“物理稳定性”。“化学稳定性”是指该晶型在一定温度、湿度、光照条件下发生降解反应的程度，“化学稳定性”反映了该晶型在储存条件下的稳定性。“物理稳定性”是指该晶型在某些特定条件下发生固态形式转化的程度，例如在高温、高湿、研磨、压片、脱溶剂、吸附溶剂的条件下，转化为另外一种晶型，因此“物理稳定性”可以在一定程度上反应晶型在制剂等使用过程中的稳定程度。
关于引湿性特征描述与引湿性增重的界定(中国药典2020年版通则9103药物引湿性试验指导原则)：
潮解：吸收足量水分形成液体；
极具引湿性：引湿增重不小于15.0％；
有引湿性：引湿增重小于15.0％但不小于2.0％；
略有引湿性：引湿增重小于2.0％但不小于0.2％；
无或几乎无引湿性：引湿增重小于0.2％。
引湿性直接影响药物的物理化学稳定性，引湿性高易引起化学降解和晶型转变。此外，引湿性高会降低药物的流动性，从而影响药物的加工工艺。不仅如此，引湿性高的药物在生成和保存过程中需要维持低的湿度，对生成提出了更高的要求，需要很高的成本。更重要的是，引湿性高容易造成药物中有效成分含量的变化，影响药物的质量。
原料药和制剂在储存、运输、生产过程中会遇到季节差异、不同地区气候差异和天气因素带来的高温和高湿条件。具有较好稳定性的晶型，有利于避免偏离标签上的贮藏条件对药物质量的影响。
晶型的转变会导致药物的吸收发生变化，影响生物利用度，良好的化学稳定性可以确保在储存过程中基本没有杂质产生。晶型具有良好的物理化学稳定性，保证原料药和制剂质量一直可控，最大程度地减少药物由于晶型改变或杂质产生引起的药物质量变化，生物利用度改变，甚至引起药物的毒副作用等。
本发明中，所述“搅拌”，采用本领域的常规方法完成，例如磁力搅拌或机械搅拌，搅拌速度为50-1800转/分钟，其中，磁力搅拌优选为300-900转/分钟，机械搅拌优选为100-300转/分钟。
所述“干燥”可以在室温或更高的温度下进行。干燥温度为室温到约60℃，或者到50℃，或者到40℃。干燥时间可以为2-48小时，或者过夜。干燥在通风橱、鼓风烘箱或真空烘箱里进行。本发明的结晶结构可以通过各种方法制备，包括从合适的溶剂中结晶或重结晶、升华、从熔融体中生长、从另一相固态转化、从超临界流体中结晶和射流喷雾等。结晶结构从溶剂混合物中结晶或重结晶的技术，包括溶剂蒸发、降低溶剂混合物的温度、该分子和/或盐的过饱和溶剂混合物的引晶、冻干溶剂混合物、向溶剂混合物中加入反溶剂等。
除非另有说明，用楔形实线键和楔形虚线键表示一个立体中心的绝对构型。
4M的氯化氢-1,4-二氧六环溶液中的M为浓度单位，代表mol/L，氯化氢为HCl。
反应温度单位为摄氏度或℃。如无特别说明，室温指25±5℃。
结晶水合物按结构分为隔离水合物、管道水合物和离子型水合物。
隔离水合物(isolated site hydrates)是指结晶水分子被药物分子分隔开而孤立存在，水分子之间不产生直接作用的水合物。水分子各自与药物分子间通过氢键结合，各水分子所处的化学环境类似，能量近似，当外界能量足以使一个水分子从水合物游离出来时，其它大部分水分子也会随之游离，因此在外界温度上升至水合物的脱水温度前，此类水合物的脱水速率非常低，而温度一旦到达水合物的脱水温度，则会很快进行脱水反应。通常情况下，隔离水合物在DSC上有明显的脱水吸热峰，在TGA上显示比较快速的脱水过程，脱水后晶体结构发生变化。
管道水合物(channel hydrates)或通道水合物是指两相邻晶胞中的水分子紧密连接在一起，并沿着一定的轴向排列成一个个贯穿于整个晶体隧道所形成的水合物，水分子存在晶体结构固有的管道中。通常情况下，管道水合物在DSC上脱水吸热峰可能不明显，TGA上有较漫长的脱水过程，脱水后晶体结构很可能保持不变。管道水合物的水分子不影响药物的晶型。
离子型水合物(ion associated hydrates)是指药物中含有金属离子，金属离子与结晶水分子间存在很强的作用力的水合物。此类水合物一般只有在较高温度下才会发生脱水反应。离子型药物主要为钠盐、钙盐、钾盐等。通常情况下，离子型水合物在DSC上脱水吸热峰明显，且发生在较高温度，TGA上有较窄的脱水温度范围，脱水后晶体结构发生变化。
本发明的中间体化合物可以通过本领域技术人员所熟知的多种合成方法来制备，包括下面列举的具体实施方式、其与其他化学合成方法的结合所形成的实施方式以及本领域技术上人员所熟知的等同替换方式，优选的实施方式包括但不限于本发明的实施例。
在本发明实施例中，化合物的命名是借助Chemdraw通过化合物结构转化过来的。若化合物名称与化合物结构存在不一致的情况，可通过综合相关信息和反应路线辅助确定；无法通过其他来确认的，以给出的化合物结构式为准。
本发明中部分化合物的制备方法引用了前述类似化合物的制备方法。本领域人员应当知晓，在使用或参照使用其引用的制备方法时，反应物的投料比、反应溶剂、反应温度等可根据反应物的不同，进行适当的调整。
若无特别指明，本发明的式(I)、式(I)化合物或游离碱均指(5-溴-2-((R)-1-(5-(甲氨基)烟碱酰)哌啶-3-基)氨基)-3-硝基苯基((2R,6S)-2,6-二甲基吗啉基)甲酮；
若无特别指明，本发明的式(I)无定形、式(I)化合物无定形、游离碱无定形或式(I)化合物游离碱无定形均指(5-溴-2-((R)-1-(5-(甲氨基)烟碱酰)哌啶-3-基)氨基)-3-硝基苯基((2R,6S)-2,6-二甲基吗啉基)甲酮的无定形形式。
若无特别指明，本发明的盐酸盐晶型I或盐酸盐晶型II均指式(I)化合物的盐酸盐，即(5-溴-2-((R)-1-(5-(甲氨基)烟碱酰)哌啶-3-基)氨基)-3-硝基苯基((2R,6S)-2,6-二甲基吗啉基)甲酮的盐酸盐。
本发明的化合物可以通过本领域技术人员所熟知的多种合成方法来制备，包括下面列举的具体实施方式、其与其他化学合成方法的结合所形成的实施方式以及本领域技术上人员所熟知的等同替换方式，优选的实施方式包括但不限于本发明的实施例。
仪器及分析方法：
1.X-射线粉末衍射(XRPD)
固体样品用X-射线粉末衍射仪(X’Pert PRO)进行分析，取供试品细粉适量，置于样品架凹槽中，用玻璃片压制成平整致密的平面，XRPD测量参数见表3。
表3 XRPD测试参数
仪器 PANalytical，X’Pert PRO型
光源 Cu靶
扫描角度 3-45°(2θ)
扫描速度 8°/min
光管电压/电流 40KV/40mA
发散狭缝 1/8°
2.热重分析(TGA)
使用TAInstrument的热重分析仪对固体进行热重分析。约1-5mg样品置于已去皮的铝制样品盘中，按照表4中所列参数对样品进行加热，使用TRIOS对数据进行分析。
表4 TGA分析方法参数
3.差示扫描量热分析(DSC)
使用TA Instrument的差示扫描量热仪对固体进行DSC分析。约1-3mg样品经精确称重后置于扎孔的铝制样品盘中，按照表5中所列参数对样品进行加热，使用TA UniversalAnalysis对数据进行分析。
表5 DSC分析方法参数
仪器信息 TA，DSC Q2000
样品盘 铝盘
温度范围 25℃–300℃
加热速率 10℃/min
吹扫气体 氮气
流速 50mL/min
或者使用梅特勒托利多的同步热分析仪对固体进行热重-差示扫描量热连用分析。用小勺取供试品适量置于坩埚中，使铺布均匀，称重其重量，按照表6中所列参数对样品进行加热，使用STARe对数据进行分析。
表6 TGA-DSC分析方法参数
4.动态水分吸脱附分析(DVS)
使用DVS Intrinsic动态水分吸附仪对样品的吸湿性进行测定。将样品置于已去皮的样品篮中，仪器自动称重，按照表7中的参数对样品进行分析。
表7 DVS分析方法参数
5.核磁共振氢谱(1H-NMR)
NMR的测定是用Bruker AVANCE NEO 400核磁仪器，测定溶剂为氘代二甲基亚砜(DMSO-d6)。
6.高效液相色谱(HPLC)
HPLC的测定使用Waters e2695高效液相色谱仪对样品进行高效液相色谱分析。
7.离子色谱(IC)
(1)色谱条件
仪器：离子色谱仪-电导检测器
色谱柱：阴离子交换色谱柱[分析柱IonpacTM AS11-HC(4mm×250mm)，保护柱IonpacTMAG11-HC(4mm×50mm)]，抑制器：ASRS 300 4mm或效能相当的抑制器；
柱温：30℃，流速：1.0mL/分钟，进样量：25mL，检测池温度：35℃，流动相：12mmol/L氢氧化钾溶液，运行时间：约15分钟，溶剂：水。
(2)溶液配制
溶剂：水。
对照品溶液：取氯离子溶液标准物质适量，用水定量稀释制成每1mL中约含5μg的溶液。
供试品溶液：取本品适量，精密称定，加水溶解并稀释制成每1mL中约含84μg的溶液。
(3)系统适用性试验要求
对照品溶液连续进样5次，氯离子峰面积的相对标准偏差应不大于2.0％。
(4)供试品检测
精密量取溶剂25μL，注入离子色谱仪，记录色谱图，确定溶剂对样品检测无干扰；精密量取对照品溶液25μL，注入离子色谱仪，记录色谱图，连续进样5次，氯离子峰面积的相对标准偏差应不大于2.0％；精密量取供试品溶液25μL，注入离子色谱仪，记录色谱图。
(5)计算公式
按外标法以峰面积计算氯离子含量：
含量(％)＝(AR/As)×(Cs/CR)×100
式中：AR：供试品溶液中氯离子的峰面积
As：对照品溶液中氯离子的峰面积
Cs：对照品溶液中氯离子的浓度(mg/mL)
CR：供试品溶液的浓度(mg/mL)。
8.卡尔费休水分滴定(KF)测试方法：
(1)仪器设备
分析天平(赛多利斯，MSE125P)、卡氏水分测定仪(北京先驱威锋技术有限公司，ZDJ400)。
(2)试剂及试液
水、费休氏试液、甲醇
(3)操作过程
按照水分测定法(中国药典2020年版四部通则0832第一法1)试验。
标定：取水适量，精密称定，进行3次标定，确定所用滴定液的滴定度；再进行回标确认回收率，回收率结果应在97.5％～102.5％范围内。
检测：称取本品0.1～0.2g，加入到盛有甲醇的滴定杯中，待样品完全溶解后测定。
(4)计算公式：
式中：A：供试品所消耗费休氏试液的体积(ml)
F：每1mL费休氏试液相当于水的重量(mg)
W：供试品的重量(g)。
9.气相色谱(GC)
GC的测定使用Agilent7890A/B-7697A安捷伦气相色谱仪对样品进行色谱分析。
附图说明
图1为式(I)化合物无定形的XRPD谱图；
图2式(I)化合物盐酸盐无定形的XRPD谱图；
图3为式(I)化合物盐酸盐晶型I的XRPD谱图；
图4为式(I)化合物盐酸盐晶型I的TGA-DSC谱图；
图5为式(I)化合物盐酸盐晶型II的XRPD谱图；
图6为式(I)化合物盐酸盐晶型II的TGA-DSC谱图；
图7为实施例7得到晶型的XRPD谱图；
图8为实施例8得到晶型的XRPD谱图；
图9为实施例9得到晶型的XRPD谱图；
图10为式(I)化合物游离碱无定形的DVS谱图；
图11为式(I)化合物盐酸盐无定形的DVS谱图；
图12为式(I)化合物盐酸盐晶型I的DVS谱图；
图13为式(I)化合物盐酸盐晶型I的DVS实验前后XRPD对比谱图。
具体实施方式
下面通过实施例对本发明进行详细描述，但并不意味着对本发明任何不利限制。本发明的化合物可以通过本领域技术人员所熟知的多种合成方法来制备，包括下面列举的具体实施方式、其与其他化学合成方法的结合所形成的实施方式以及本领域技术上人员所熟知的等同替换方式，优选的实施方式包括但不限于本发明的实施例。对本领域的技术人员而言，在不脱离本发明精神和范围的情况下针对本发明具体实施方式进行各种变化和改进将是显而易见的。
在无特殊说明的情况下，本发明的所有反应均在连续的磁力搅拌下，在干燥氮气或氩气气氛下进行，溶剂为干燥溶剂，反应温度单位为摄氏度或℃。如无特别说明，室温指25±5℃。
实施例1式(I)化合物无定形的制备方法
(5-溴-2-((R)-1-(5-(甲氨基)烟碱酰)哌啶-3-基)氨基)-3-硝基苯基((2R,6S)-2,6-二甲基吗啉基)甲酮
反应路线:
操作步骤：
步骤A：在室温条件下，氮气保护，将化合物I-1(6g，22.73mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(113mL)中。随后，将上述溶液降温至0℃，向上述反应液中依次加入N,N-二异丙基乙胺(8.8g,68.19mmol)和2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(12g,33.82mmol)和(2R,6S)-2,6-二甲基吗啉(3.1g,27.27mmol)。然后该反应体系在0℃下继续搅拌15分钟。
LCMS监测显示原料消失后，向反应液中加入水(200mL)淬灭，混合液用乙酸乙酯(100mL×3次)萃取，合并有机相，有机相用饱和食盐水(100mL×2次)洗涤。然后用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。所得残余物用硅胶柱层析纯化(洗脱剂:石油醚/乙酸乙酯＝4/1，体积比)得到化合物I-2(6.6g,收率80％)。
MS(ESI)M/Z:361.0[M+H]+。
步骤B：在室温条件下，氮气保护，将化合物I-2(6.6g,18.33mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(92mL)中。随后，向上述反应液中依次加入(R)-3-氨基哌啶-1-羧酸叔丁酯(4.4g,22.00mmol)和N,N-二异丙基乙胺(7.1g,54.99mmol)。然后该反应体系在80℃下搅拌2小时。
LCMS监测显示原料消失后，向反应液中加入水(200mL)淬灭，混合液用乙酸乙酯(100mL×3次)萃取，合并有机相，有机相用饱和食盐水(100mL×2次)洗涤。然后用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。所得残余物用硅胶柱层析纯化(洗脱剂:石油醚/乙酸乙酯＝1/1，体积比)得到化合物I-3(9g,收率90％)。
MS(ESI)M/Z:441.0[M-99]+。
步骤C：在室温条件下，氮气保护，将化合物I-3(9g,16.64mmol)溶于4M的盐酸-1,4-二氧六环溶液(83.2mL)。然后该反应体系在室温下搅拌1小时。
LCMS监测显示原料消失后，将反应液减压蒸馏浓缩。得到粗品化合物I-4(8g)。
MS(ESI)M/Z:441.0[M+H]+。
步骤D：在-15～-10℃条件下，氮气保护，将化合物I-4(1.8g,3.77mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(20mL)中。维持-15℃～-10℃，依次加入2-(7-氮杂苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(2.6g,6.80mmol,HATU)、N,N-二异丙基乙胺(2.4g,18.84mmol)及5-(甲氨基)烟酸(0.917mg,6.03mmol)。该反应体系在-15～-10℃下搅拌20分钟。向反应液中加入水(60mL)淬灭，混合液用乙酸乙酯(120mL×2次)萃取，合并有机相，有机相用饱和食盐水(100mL)洗涤。然后用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，加入甲基叔丁基醚搅拌30分钟，抽滤，干燥，得到式(I)化合物无定形形式(2.0g,收率92％)，其XRPD谱图如图1所示。
MS(ESI)M/Z:575.2[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.26(s,1H),8.10-7.47(m,4H),6.75(s,1H),6.17(s,1H),4.37(s,1H),4.15-3.35(m,7H),3.30-3.02(m,2h),2.97-2.77(m,1H),2.70(s,3H),2.00-1.30(m,4H),1.15(brs,3H),1.03(brs,3H).
实施例2晶型的筛选
2.1盐的筛选
称取30mg的式(I)化合物无定形(实施例1制备得到)于样品瓶中，加入1mL所选溶剂搅拌。缓慢加入对应计量比的酸，在50℃下搅拌24h，过滤，45℃真空干燥2h，具体实验设置及结果如表8所示。
表8盐筛选实验
结论：从表8可以看出，式(I)化合物成盐后得到的大部分为油状物或无定形。
2.2晶型的筛选
2.2.1盐酸盐无定形
称取式(I)化合物无定形(607.2mg，实施例1制备得到)于样品瓶中，加入乙酸乙酯(6mL)和6M的盐酸溶液(0.39mL)，50℃下搅拌24h，减压浓缩得到固体，经检测为盐酸盐无定形，其XRPD图谱如图2所示。
2.2.2盐酸盐晶型的筛选
称取式(I)化合物盐酸盐无定形(30mg)于样品瓶中，加入1mL所选溶剂，在50℃下搅拌24h，收集产品。具体实验设置及结果如表9所示。
表9盐酸盐晶型的筛选实验
结论：式(I)化合物的盐酸盐无定形在乙醇/正庚烷、丙酮/正庚烷、二甲基亚砜/乙酸异丙酯溶剂体系中可得到晶型I，其XRPD图谱如图3所示；式(I)化合物的盐酸盐无定形在甲醇/甲基叔丁基醚溶剂体系中可得到晶型II，其XRPD图谱如图5所示。
实施例3晶型I的制备方法
向式(I)化合物的盐酸盐无定形(5.02g)中加入乙醇和正庚烷的混合溶液(1:9，体积比，100mL)，50℃下搅拌24h后过滤收集固体，45℃真空干燥2h。将所得固体，进行XRPD、TGA-DSC、离子色谱测试表征，该固体为晶型I，其XRPD谱图基本如图3所示。
TGA-DSC谱图如图4所示，DSC结果表明晶型I在熔化的过程中伴随分解，其在212.7℃处有一个吸热峰，在233.0℃处有一个放热峰。
离子色谱结果表明晶型I中氯离子的含量约为5.9％，即盐酸和游离碱的计量比为1:1。
实施例4晶型I的制备方法
向式(I)化合物的盐酸盐无定形(30.6mg)中加入丙酮和正庚烷的混合溶液(1:4，体积比，2mL)，50℃下搅拌24h后过滤收集固体，45℃真空干燥2h。所得固体的XRPD图基本如图3所示。
实施例5晶型I的制备方法
向式(I)化合物的盐酸盐无定形(30.4mg)中加入2mL二甲基亚砜和乙酸异丙酯的混合溶液(1:9，体积比，2mL)，50℃下搅拌24h后过滤收集固体，45℃真空干燥2h。所得固体的XRPD图基本如图3所示。
实施例6晶型II的制备方法
向式(I)化合物的盐酸盐无定形(5.01g)中加入100mL甲醇和甲基叔丁基醚的混合溶液(1:9，体积比，100mL)，50℃下搅拌48h后过滤收集固体，45℃真空干燥2h。将所得固体，进行XRPD、TGA-DSC、离子色谱、气相色谱(GC)、水分含量(KF)测试表征，该固体为晶型II，其XRPD谱图基本如图5所示。
TGA-DSC谱图如图6所示，DSC结果表明晶型II在111.1℃(onset)附近脱溶剂，其在165.2℃处有一个吸热峰，在237.7℃处有一个放热峰。
离子色谱结果表明晶型II中氯离子的含量约5.9％，即盐酸和游离碱的计量比为1:1。
气相色谱表明甲醇残留0.02％，甲基叔丁基醚残留0.17％，KF结果表明水分含量约3.2％。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm)8.28-8.24(m,1H),8.14-8.06(m,1H),7.99-7.93(m,1H),7.80-7.78(m,2H),7.52-7.44(m,2H),4.42-4.24(m,1H),3.92-3.83(m,1H),3.73-3.26(m,8H),2.82-2.76(m,3H),1.94(m,1H),1.75(m,1H),1.59-1.57(m,2H),1.17-1.15(m,3H),1.03(brs,3H)。
实施例7晶型II的制备方法
取5.01g式(I)化合物(实施例1制备得到)加入20mL甲醇溶解，加入60mL甲基叔丁基醚。27.5℃，滴加30％的盐酸乙醇溶液1.6g，室温搅拌4h后抽滤，50℃真空干燥2h，将所得固体，进行XRPD、水分含量(KF)测试表征，该固体为晶型II，其XRPD谱图如图7所示，KF结果表明水分含量约4.0％。
实施例8晶型II的制备方法
取式(I)化合物的盐酸盐无定形(5.01g)手动研磨5分钟后，加入20mL乙醇，100mL甲基叔丁基醚，室温搅拌2.5h，抽滤，70℃真空干燥3h，将所得固体，进行XRPD、水分含量(KF)测试表征，该固体为晶型II，其XRPD谱图如图8所示，KF结果表明水分含量约2.7％。
实施例9晶型II的制备方法
向式(I)化合物的盐酸盐无定形(5.01g)加入20mL乙醇和100mL甲基叔丁基醚，室温搅拌1h后抽滤，70℃真空干燥3h，将所得固体，进行XRPD、水分含量(KF)测试表征，该固体为晶型II，其XRPD谱图如图9所示，KF结果表明水分含量约1.8％。
实施例10影响因素实验
参照2020版中国药典中的《原料药物与制剂稳定性试验指导原则》，考察式(I)化合物的游离碱无定形、盐酸盐无定形、盐酸盐晶型I和晶型II在不同温度以及湿度下的稳定性。在第0天、5天和10天使用HPLC测试纯度，XRPD测试晶型，实验结果如表11所示。
表11游离碱无定形、盐酸盐无定形、盐酸盐晶型I和盐酸盐晶型II的影响因素试验
结论：盐酸盐无定形在高湿条件下潮解，游离碱无定形、盐酸盐晶型I和盐酸盐晶型II未发生晶型改变；游离碱无定形和盐酸盐无定形有轻微降解。盐酸盐晶型I和晶型II物理、化学性质稳定。
实施例11引湿性实验
参照2020版中国药典中的《药物引湿性试验指导原则》，测试式(I)化合物的游离碱无定形、盐酸盐无定形和盐酸盐晶型I的水分吸附/脱附数据。游离碱无定形、盐酸盐无定形和盐酸盐晶型I的DVS曲线如图10、图11、图12所示，其引湿性数据如表12所示。测试DVS实验后剩余固体的XRPD，晶型I未发生改变，如图13所示。
表12游离碱无定形、盐酸盐无定形和盐酸盐晶型I的引湿性
样品 80％RH增重 90％RH增重 引湿性评价 DVS后晶型
游离碱无定形 2.98％ 3.80％ 有引湿性 无定形
盐酸盐无定形 12.55％ 19.72％ 有引湿性 无定形
盐酸盐晶型I 0.61％ 0.94％ 略有引湿性 晶型I
结论：从引湿性实验可以看出，与游离碱无定形、盐酸盐无定形相比，盐酸盐晶型I的吸湿增重最少，稳定性较好。
生物学测试评价
测试例1：评价式(I)化合物对SARS-CoV-2 3CLpro/Mpro靶点的抑制效果
本实验采用荧光共振能量转移的方法来检测SARS-CoV-2 3CLpro/Mpro蛋白酶的活性，并得出化合物对SARS-CoV-2 3CLpro/Mpro蛋白酶的半数抑制浓度IC50。
新型冠状病毒Mpro/3CLpro抑制剂筛选试剂盒(P0315M)购自Beyotime公司。
用反应缓冲液配置酶溶液，在各孔中加49.5μL的酶溶液；在Min孔中加49.5μL的反应缓冲溶液。化合物检测IC50，测试终浓度为10μM起始，3倍稀释，10个浓度，每个浓度设置复孔测试。将待测化合物稀释成200倍终浓度的溶液，使用D300e(TECAN)超微量加样器加入250nL梯度稀释的待测化合物到384孔反应板中。Max孔和Min孔中均转移250nL的100％DMSO。置冰上孵育10分钟。用D300e(TECAN)在各孔中加入250nL底物溶液。将反应板1000rpm离心1min，使用Envision酶标仪(PerkinElmer)连续读取30分钟的荧光信号。使用GraphPadPrism 8软件进行数据分析，计算化合物的IC50。
实验测得，式(I)化合物的IC50值为26nM，对SARS-CoV-2 3CLpro/Mpro蛋白酶具有良好的抑制活性。
测试例2：CD1小鼠的体内药代动力学实验
以雄性CD1小鼠为受试动物，研究本发明化合物对雄性CD1小鼠体内药代动力学行为。
供试品：对照化合物和式(I)化合物。
试验动物
种属：雄性CD1小鼠(3只/组)
等级：SPF级，体重：约20～30g，年龄：6～8周，来源：维通利华
雄性CD1小鼠灌胃给予供试品溶液，给药剂量为10mg/kg，给药体积为10mL/kg。
供试品溶液的配制：供试品采用溶媒(10％DMSO+50％PEG400+40％纯净水)溶解，配制时依次加入DMSO、PEG400和纯净水。
对照组：CN113072497A专利化合物2，其结构式如下：
实验组：式(I)化合物。
分别于给药前(0h)和给药后0.25h,0.5h,1h,2h,4h,8h,24h，按照设置的采血时间点，从小鼠足背静脉采集约0.025～0.03mL全血(用EDTA-K2抗凝)，置于湿冰条件下，并在采集后30min内以4000g离心力、4℃、离心5min，分离血浆并转移到检测管中。
药代动力学主要参数用WinNonlin(PhoenixTM,version 6.1)计算得到，药代动力学参数参见如表13和表14。
表13 CD1小鼠静脉给药的药代动力学参数
表14 CD1小鼠口服给药的药代动力学参数
备注：NA代表无相应数据。
结果显示：与对照组相比，式(I)化合物在小鼠体内具有较高的暴露量和生物利用度，具有良好的药代动力学性质。
测试例3：食蟹猴的体内药代动力学实验
以雄性食蟹猴为受试动物，研究式(I)化合物在10mg/kg下口服给药在食蟹猴体内血浆的药代动力学行为。
1.试验方案
1.1供试品：
式(I)化合物。
1.2试验动物
动物基本信息
种属：食蟹猴
等级：普通级
数量：18只食蟹猴(雄)用于给药实验
体重：约2.5～4.5kg
年龄：约3～5岁
来源：从化市华珍动物养殖场(普通合伙)
1.3给药：
9只雄性食蟹猴，3只/组，共3组。动物给药前禁食12小时，灌胃给药供试品溶液(10mg/kg)，给药体积2.5mL/kg。
供试品溶液的配制：供试品采用10％DMSO+50％PEG400+40％纯净水溶解，配制时依次加入DMSO、PEG400和纯净水。
1.4样品采集：
分别于给药前(0min)、给药后0.25h，0.5h，1h，2h，4h，6h，8h，12h，24h和48h(11个)。
按照设置的采血时间点，由从猴后肢静脉采血约1.5mL，置于湿冰条件下，并在采集后1.5h内离心，以1700g离心力，4℃，离心10min。离心之后，取血浆加入到检测管中。离心后2小时内可将血浆样本置于-20℃以下的冰箱中保存。
2.实验结果与分析
药代动力学主要参数用WinNonlin 8.1.0.3530计算得到，结果显示，式(I)化合物具有良好的药代动力学性质。
表15食蟹猴口服给药的药代动力学参数

Claims (17)

1.式(I)化合物(5-溴-2-((R)-1-(5-(甲氨基)烟碱酰)哌啶-3-基)氨基)-3-硝基苯基((2R,6S)-2,6-二甲基吗啉基)甲酮的可药用盐，
2.根据权利要求1所述的可药用盐，其中所述的可药用盐为一盐酸盐。
3.根据权利要求2所述的可药用盐，其特征在于，其为晶型I形式，使用Cu-Kα辐射，所述晶型I的X-射线粉末衍射图谱在2θ值为9.64、12.75、19.40、21.32、25.44、26.97处有特征峰，2θ误差范围为±0.2°；
优选地，其X-射线粉末衍射图谱在2θ值为9.64、12.75、12.97、15.51、17.58、19.40、19.81、20.54、21.32、22.53、24.06、25.44、25.69、26.97处有特征峰，2θ误差范围为±0.2°。
优选地，其X-射线粉末衍射图谱在2θ值为8.53、9.64、12.75、12.97、15.51、16.56、17.58、19.40、19.81、20.54、21.32、22.53、24.06、24.22、24.65、25.44、25.69、26.38、26.97、27.55处有特征峰，2θ误差范围为±0.2°；
优选地，其特征在于，X-射线粉末衍射图谱基本如图3所示。
4.根据权利要求3所述的可药用盐，其特征在于，其为晶型I形式，其TGA-DSC图谱在212.7±2℃处有吸热峰；
优选地，其TGA-DSC图谱基本如图4所示。
5.根据权利要求2所述的可药用盐，其特征在于，其为晶型II形式，使用Cu-Kα辐射，所述晶型II的X-射线粉末衍射图谱在2θ值为9.01、9.49、12.47、19.09、22.28、23.93、26.23处有特征峰，2θ误差范围为±0.2°。
6.根据权利要求5所述的可药用盐，其特征在于，其为晶型II形式，使用Cu-Kα辐射，其X-射线粉末衍射图谱在2θ值为9.01、9.49、12.47、17.35、17.89、18.10、19.09、21.13、21.94、22.28、23.93、25.15、26.23、29.28处有特征峰，2θ误差范围为±0.2°。
7.根据权利要求6所述的可药用盐，其特征在于，其为晶型II形式，使用Cu-Kα辐射，其X-射线粉末衍射图谱在2θ值为9.01、9.49、10.49、12.47、15.11、17.35、17.89、18.10、18.48、19.09、21.13、21.94、22.28、23.93、25.15、26.23、27.27、29.28处有特征峰，2θ误差范围为±0.2°。
8.根据权利要求5-7中任一项所述的可药用盐，其特征在于，其为晶型II形式，X-射线粉末衍射图谱基本如图5所示。
9.根据权利要求5-8中任一项所述的可药用盐，其特征在于，其为晶型II形式，其TGA-DSC图谱在165.2±2℃处有吸热峰。
10.根据权利要求5-8中任一项所述的可药用盐，其特征在于，其为晶型II形式，其TGA-DSC图谱基本如图6所示。
11.式(I)化合物(5-溴-2-((R)-1-(5-(甲氨基)烟碱酰)哌啶-3-基)氨基)-3-硝基苯基((2R,6S)-2,6-二甲基吗啉基)甲酮的无定形，其特征在于，其X-射线粉末衍射图谱基本如图1所示。
12.一种药物组合物，含有有效治疗量的权利要求1-11中任一项所述的式(I)化合物、其可药用盐和一种或多种药用载体。
13.权利要求1-11中任一项所述的化合物、其可药用盐或权利要求12所述的药物组合物制备用于治疗由冠状病毒引起的疾病的药物中的应用。
14.根据权利要求13所述的应用，其中所述疾病为呼吸道传染病；
优选地，所述呼吸道传染病为严重急性呼吸综合征；
优选地，所述冠状病毒为SARS-CoV-2。
15.制备权利要求1-14任一项所述化合物可药用盐的方法，所述方法包括将式(I)化合物(5-溴-2-((R)-1-(5-(甲氨基)烟碱酰)哌啶-3-基)氨基)-3-硝基苯基((2R,6S)-2,6-二甲基吗啉基)甲酮与相应的酸成盐的步骤。
16.制备权利要求3-4或5-10任一项所述的式(I)化合物盐酸盐的方法，包括以下步骤：
(i)将式(I)化合物溶于酯类溶剂，加入盐酸溶液，加热搅拌，减压浓缩得到固体；
(ii)向步骤(i)得到的固体中加入混合溶剂体系，加热搅拌，过滤，干燥，得到式(I)化合物盐酸盐晶型，所述的混合溶剂体系选自醇/脂肪烃、酮/脂肪烃、二甲基亚砜/酯、醇/醚。
17.根据权利要求16所述的方法，其特征在于步骤(i)的酯类溶剂为乙酸乙酯，步骤(ii)的混合溶剂体系选自乙醇/正庚烷、丙酮/正庚烷、二甲基亚砜/乙酸异丙酯、甲醇/甲基叔丁基醚或乙醇/甲基叔丁基醚。
CN202310029993.4A 2022-01-28 2023-01-10 3CLpro蛋白酶抑制剂的盐、晶型及其制备方法 Pending CN116514796A (zh)

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