JP5485148B2 - 置換イミダゾ複素環 - Google Patents

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Description

（関連出願）
本願は、２００７年６月２１日出願の米国仮出願第６０／９３６，７５４号、２００７年９月１９日出願の同第６０／４２２，７５４号および２００７年１２月１９日出願の同第６１／００８，３９５号の利益を主張する。これらの仮出願の明細書を、参照によりその全体を本願明細書に援用する。
本発明は、置換イミダゾ複素環に関し、より具体的には置換テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジンおよび置換テトラヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，４］ジアゼピン化合物、ならびにカンナビノイド受容体に関連する疾患、障害および病状（疼痛、炎症およびそう痒症など）の予防および治療におけるそれらの使用に関する。
マリファナ由来の化合物Δ９−テトラヒドロカンナビロール（Δ９−ＴΗＣ）などの旧知のカンナビノイドは、Ｇ−タンパク質共役型受容体（ＧＰＣＲ）のファミリーの特異的なメンバーとの相互作用を通してその薬理作用をもたらす。これまで、次の２つのカンナビノイド受容体がクローン化され特性解析されている：哺乳類の脳で、およびより少ない程度ではあるが末梢組織で見いだされる受容体であるＣＢ１；ならびに主に末梢組織で、特に免疫系の細胞で見いだされる受容体であるＣＢ２。内在性カンナビノイドとして知られる、これらのカンナビノイド受容体に対するいくつかの内在性リガンドは、同定されている。総説として、非特許文献１を参照。
これらのカンナビノイド受容体の一方または両方の調節因子である化合物は、ヒトにおいて治療上の恩恵があり得る様々な薬理作用を生み出すことが示されている（例えば、非特許文献２；非特許文献３を参照のこと）。このカンナビノイド受容体調節因子は、作動薬、逆作動薬またはニュートラルアンタゴニストであることができ、そして同じ（オルソステリックな（ｏｒｔｈｏｓｔｅｒｉｃ））部位で内在性リガンドとして相互作用してもよく、または異なる（アロステリックな）部位で相互作用してもよい。
脳におけるＣＢ１受容体の活性化は、Δ９−ＴＨＣおよび他の中枢作用性のカンナビノイドリガンドに関連する望ましくない向精神作用を媒介すると考えられている。結果として、ＣＢ２受容体に対する高い親和性および選択性を有する化合物を開発することにかなりの関心が持たれ続けている（例えば、非特許文献４を参照）。ＣＢ２受容体作動薬は、神経因性疼痛および炎症性疼痛の前臨床モデルで有効性をすでに示し、そして癌、多発性硬化症、骨粗鬆症、アルツハイマー病、肝臓病および糖尿病での応用例も見出すかも知れない（非特許文献５およびその中で引用される参考文献）。
Ｈａｎｕｓ，Ｌ．Ｏ．、「Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ ａｎｄ ｉｓｏｌａｔｉｏｎ ｏｆ ａｎａｎｄａｍｉｄｅ ａｎｄ ｏｔｈｅｒ ｅｎｄｏｃａｎｎａｂｉｎｏｉｄｓ」、Ｃｈｅｍ． Ｂｉｏｄｉｖｅｒｓ．、２００７年、第８巻、１８２８−４１頁 Ｍａｃｋｉｅ，Ｋ．、「Ｃａｎｎａｂｉｎｏｉｄ ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ ａｓ ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ ｔａｒｇｅｔｓ」、Ａｎｎ． Ｒｅｖ． Ｐｈａｒｍａｃｏｌ． Ｔｏｘｉｃｏｌ．、２００６年、第４６巻、１０１−１２２頁 Ｐｅｒｔｗｅｅ，Ｒ．Ｇ．、「Ｔｈｅ ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ ｐｏｔｅｎｔｉａｌ ｏｆ ｄｒｕｇｓ ｔｈａｔ ｔａｒｇｅｔ ｃａｎｎａｂｉｎｏｉｄ ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ ｏｒ ｍｏｄｕｌａｔｅ ｔｈｅ ｔｉｓｓｕｅ ｌｅｖｅｌｓ ｏｒ ａｃｔｉｏｎｓ ｏｆ ｅｎｄｏｃａｎｎａｂｉｎｏｉｄｓ」、ＡＡＰＳ Ｊ．、２００５年、第７巻、Ｅ６２５−６５４頁 Ｒａｉｔｉｏ，Ｋ．Ｈ．ら、「Ｔａｒｇｅｔｉｎｇ Ｃａｎｎａｂｉｎｏｉｄ ＣＢ２ Ｒｅｃｅｐｔｏｒ： Ｍｕｔａｔｉｏｎｓ、Ｍｏｄｅｌｌｉｎｇ ａｎｄ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ ｏｆ ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ ＣＢ２ ｌｉｇａｎｄｓ」、Ｃｕｒｒ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ．、２００５年、第１２巻、１２１７−３７頁 Ｍａｃｋｉｅ，Ｋ．；Ｒｏｓｓ ＲＡ、「ＣＢ２ ｃａｎｎａｂｉｎｏｉｄ ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ：ｎｅｗ ｖｉｓｔａｓ」、Ｂｒ． Ｊ． Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．、２００８年、第１５３巻、１７７−７８頁
より大きい受容体選択性、改良された薬物様の特性を呈し、そしていくつかの適応症に対しては、末梢に限定され中枢神経系（ＣＮＳ）に対しては低いまたは最小の効果をもたらす新しいＣＢ２リガンドを同定するというニーズが引き続き存在している。
本発明は、式Ｉの構造を有する化合物：
Figure 0005485148
 ならびに式Ｉの化合物の薬理学的に許容できる塩、酸塩、水和物、溶媒和物および立体異性体を提供する。
式Ｉの化合物の立体異性体の混合物もまた提供される。
式Ｉの化合物において、ＹはＮＲａまたはＮ＋Ｒ１Ｒ２Ｘ−（式中、Ｘ−はアニオン性対イオンである）であり、ｍは１、２または３に等しい整数であり、Ｚは結合、または−（ＣＨ２）ｐ、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ≡Ｃ−、−ＣＯＮＨ−および−ＣＯ−（式中、ｐは１−６の整数である）から選択される二価の連結基である。
ラジカルＲａは、水素、１−８個の炭素原子を有するアルキル、アルケニルおよびアルキニル（各々３−６の炭素原子を有する）；アリール；シクロアルキルまたはシクロアルケニル（各々３−８個の環炭素原子を有する）；−ＳＯ２Ｒ３（ただしＲａが−ＳＯ２Ｒ３である場合、Ｒ３は水素ではない）、−ＣＯＲ３、−ＣＯＮＲ３Ｒ４、−ＣＳＮＲ３Ｒ４、−ＣＯＯＲ３、および−（ＣＨ２）ｑ−ヘテロシクリル（式中、ｑは０または１−４の整数である）から選択される。Ｒａのアルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリールおよびヘテロシクリル部分は、各々、独立にハロ、ヒドロキシル、オキソ、アミノ、ニトロ、シアノ、カルボキシル、−ＣＯＲ３、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、１−６個の炭素原子を有するアルキル、１−４個の炭素原子を有するアルコキシ、３−８個の環炭素原子を有するシクロアルキルおよびフェニルから選択される１−４個の基で任意に置換されている。
置換基Ｒ１およびＲ２は、各々独立に１−４個の炭素原子を有するアルキルである。
置換基Ｒ３およびＲ４は、いずれかまたは両方が存在する場合、各々独立に水素、１−６個の炭素原子を有するアルキル、３−６個の炭素原子を有するアルケニル、３−６個の炭素原子を有するアルキニル、３−８個の環炭素原子を有するシクロアルキル、３−８個の環炭素原子を有するシクロアルケニル、アリールおよび４員、５員、６員、７員、８員および９員のヘテロシクリルから選択される。各Ｒ３およびＲ４は、独立に１−６個の炭素原子を有するアルキル、１−６個の炭素原子を有するハロアルキル、３−８個の環炭素原子を有するシクロアルキル、１−４個の炭素原子を有するアルコキシ、１−４個の炭素原子を有するアシル、アリール、５員、６員、７員および８員の単環式ヘテロシクリル、９員および１０員の二環式ヘテロシクリル、アミノ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシル、カルボキシル、オキソ、およびハロから選択される１−３個の置換基で任意に置換されている。あるいは、Ｒ３およびＲ４は、それらが結合する窒素原子と一緒になって４員、５員、６員、７員または８員のヘテロシクリル部分を形成する。
ラジカルＲｂは式Ｉのカルボニルを介して結合され、かつ１−８個の炭素原子を有するアルキル、２−８個の炭素原子を有するアルケニル、アリール、−ＮＲ５Ｒ６、４−Ｒ８−４−Ｒ９−置換ピペリジンおよび４−Ｒ７−置換ピペラジンから選択され、ここでＲｂのアルキル、アルケニルおよびアリールは、独立に１−４個の炭素原子を有するアルキル、１−４個の炭素原子を有するアルコキシ、２−４個の炭素原子を有するアルケニル、３−６個の環炭素原子を有するシクロアルキル、アリール、５員、６員および７員のヘテロシクリル、ハロ、ヒドロキシル、アミノ、シアノおよびニトロから選択される１−３個の基で任意に置換されている。
置換基Ｒ５は、水素、１−４個の炭素原子を有するアルキル鎖および１−４個の炭素原子を有するハロアルキルから選択され、ここでこのアルキルおよびハロアルキルは、独立に１−４個の炭素原子を有するアルコキシ、ヒドロキシル、アミノおよびシアノから選択される１−４個の置換基で任意に置換されている。
置換基Ｒ６は、以下の、水素、−ＣＲ１０Ｒ１１Ｒ１２、−ＣＲ１０Ｒ１１ＣＯＲ１３、１−８個の炭素原子を有するアルキル、３−１０個の環炭素原子を有するシクロアルキル、アリールならびに４員、５員、６員、７員、８員の単環式ヘテロシクリルならびに９員および１０員の二環式ヘテロシクリルから選択され、ここでこのアルキル、シクロアルキル、アリール、およびヘテロシクリルは、独立に１−４個の炭素原子を有するアルキル、アリール、ハロ、ヒドロキシル、アミノ、−シアノ、ニトロ、１−４個の炭素原子を有するアルコキシ、１−４個の炭素原子を有するヒドロキシアルキル、−ＣＯＲ１３、−ＳＯ２Ｒ１１および−ＳＯ２ＮＲ８Ｒ９から選択される１−５個の置換基で任意に置換されている。
あるいは、Ｒ５およびＲ６は、それらが結合する窒素原子と一緒になって５員、６員、７員もしくは８員の単環式ヘテロシクリル、または９員もしくは１０員の二環式ヘテロシクリルを形成することができ、Ｒ５およびＲ６から形成されるこのヘテロシクリルは、独立に−ＣＯＮＲ１Ｒ２およびオキソから選択される１−２個の置換基で任意に置換されている。
置換基Ｒ７は、−ＣＯＲ３、−ＣＯＯＲ３、−ＳＯ２Ｒ３、および５員、６員および７員のヘテロシクリルから選択される。
置換基Ｒ８およびＲ９は、独立に水素、１−４個の炭素原子を有するアルキル、１−４個の炭素原子を有するハロアルキル、１−４個の炭素原子を有するアルコキシ、２−４個の炭素原子を有するアルケニル鎖、３−６個の環炭素原子を有するシクロアルキル、アリール、５員、６員、７員および８員の単環式ヘテロシクリル、９員および１０員の二環式ヘテロシクリル、ハロ、ヒドロキシル、１−４個の炭素原子を有するアルコキシ、アミド、アミノ、シアノまたはニトロから選択される。２つの選択肢、Ｒ８およびＲ９のうちの第１のものは、それらが結合する窒素原子と一緒になってヘテロシクリル環を形成し、このヘテロシクリル環は、独立に１−４個の炭素原子を有するアルキル、ハロ、オキソおよびアリールから選択される１−３個の置換基で任意に置換されている。２つの選択肢、Ｒ８およびＲ９のうちの第２のものは、それらが結合する炭素原子と一緒になって炭素環を形成し、この炭素環は、独立に１−４個の炭素原子を有するアルキル、ハロ、オキソおよびアリールから選択される１−３個の置換基で任意に置換されている。
置換基Ｒ１０は、水素および１−４個の炭素原子を有するアルキルから選択される。
置換基Ｒ１１は、水素、１−８個の炭素原子を有するアルキル、２−６個の炭素原子を有するアルケニル、２−４個の炭素原子を有するアルキニル鎖、３−１０個の環炭素原子を有するシクロアルキル、アリール、５員、６員、７員および８員の単環式ヘテロシクリルならびに９員および１０員の二環式ヘテロシクリルから選択され、ここでＲ１１のアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリールおよびヘテロシクリルは、独立に１−４個の炭素原子を有するアルキル、３−６個の炭素原子を有するシクロアルキル、アリール、５員、６員、７員および８員の単環式ヘテロシクリル、９員および１０員の二環式ヘテロシクリル、ハロ、ヒドロキシル、１−４個の炭素原子を有するアルコキシ、アミノ、グアニジノ、シアノ、アミノ、オキソ、−ＣＯＯＲ１０、−ＣＯＮＲ８Ｒ９、−ＳＯ２ＮＲ８Ｒ９、−ＳＲ１０、−ＳＯＲ１および−ＳＯ２Ｒ１から選択される１−３個の置換基で任意に置換されている。
置換基Ｒ１２は、水素、１−４個の炭素原子を有するアルキル、および１−４個の炭素原子を有するヒドロキシアルキルから選択される。
置換基Ｒ１３は、−ＯＲ１０および−ＮＲ８Ｒ９から選択される。
ラジカルＲｃは、ハロ、１−６個の炭素原子を有するアルキル、２−６個の炭素原子を有するアルケニル、２−６個の炭素原子を有するアルキニル、３−１０個の環炭素原子を有するシクロアルキル、３−８個の環炭素原子を有するシクロアルケニル、１−４個の炭素原子を有するアルコキシ、アリール、５員、６員、７員、８員の単環式ヘテロシクリル、ならびに９員、および１０員の二環式ヘテロシクリルから選択され、Ｒｃのアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリールおよびヘテロシクリルは、独立に１−４個の炭素原子を有するアルキル、１−４個の炭素原子を有するアルコキシ、１−４個の炭素原子を有するハロアルキル、１−４個の炭素原子を有するハロアルコキシ、３−６個の環炭素原子を有するシクロアルキル、３−６個の炭素原子を有するシクロアルケニル、４−８個の炭素原子を有するシクロアルケニル、ハロ、ヒドロキシル、アミノ、（Ａ）（Ａ’）（Ａ”）（Ａ”’）アリール、（Ａ）（Ａ’）（Ａ”）（Ａ”’）ヘテロシクリル、−ＮＲ１４Ｒ１５、−（ＣＨ２）ｐＮＲ１４Ｒ１５、シアノ、ニトロ、オキソ、−ＣＯＯＲ１４、−ＳＯＲ１４、−ＳＯ２Ｒ１４、−ＳＯ２ＮＲ１４Ｒ１５、−ＮＲ１５ＳＯ２Ｒ１６、−ＣＯＲ１４、−ＣＯＮＲ１４Ｒ１５および−ＮＲ１５ＣＯＲ１６から選択される１−５個の置換基で任意に置換されており、ここで（Ａ）、（Ａ’）、（Ａ”）および（Ａ”’）は、各々独立に水素および１−４個の炭素原子を有するアルキルから選択され、かつ（Ａ）（Ａ’）（Ａ”）（Ａ”’）ヘテロシクリルの各ヘテロシクリルは、独立に５員、６員、７員および８員の単環式ヘテロシクリルならびに９員および１０員の二環式ヘテロシクリルから選択される。
置換基Ｒ１４、Ｒ１５およびＲ１６は、各々独立に水素またはＣ１−Ｃ４アルキルであるか、あるいは、置換基Ｒ１４およびＲ１５は、それらが結合する窒素原子と一緒になって５員、６員、７員および８員の単環式ヘテロシクリル、９員および１０員の二環式ヘテロシクリル環を形成する。
式Ｉにおいて、Ｒｃがヘテロシクリルである場合、このヘテロシクリル部分の環炭素原子は直接Ｚに結合され、またはＺが結合である場合は、Ｚが結合されているイミダゾリル炭素原子に結合されている。
本発明の式Ｉの化合物の多くの実施形態は、カンナビノイド受容体のリガンドとしてのそれらの活性およびこれらの受容体への結合の生物学的な帰結に関連する有用な特性を示す。
本発明の特定の実施形態では、式Ｉの化合物は、１以上のカンナビノイド受容体（例えばＣＢ１およびＣＢ２であるが、これらに限定されない）に結合する。かかる化合物は、特定のカンナビノイド受容体に対する作動薬、部分作動薬または逆作動薬として分類することができるものを含み、特定の実施形態ではこれらの化合物はＣＢ１受容体に対してよりもＣＢ２受容体に対して選択性を示す。１つの態様では、このカンナビノイド受容体は、ヒトカンナビノイド受容体（ヒトＣＢ１受容体またはヒトＣＢ２受容体であってよく、これらを挙げることができるがこれらに限定されない）などの哺乳類のカンナビノイド受容体である。
本発明はまた、ＣＢ２に関連および／またはＣＢ１に関連する疾患または病状の予防および治療のために有用な医薬組成物をも提供する。この医薬組成物は、式Ｉの化合物と、薬理学的に許容できるビヒクル、希釈剤、賦形剤または担体とを含む。
本発明はさらに、式Ｉの化合物またはその薬理学的に許容できる塩、酸塩、水和物、溶媒和物、立体異性体、または立体異性体の混合物を投与することによる、ＣＢ２に関連する疾患または病状の予防方法または治療方法を提供する。別の実施形態では、本発明は、式Ｉの化合物またはその薬理学的に許容できる塩、酸塩、水和物、溶媒和物、立体異性体もしくは立体異性体の混合物を投与することによる、ＣＢ２に関連および／またはＣＢ１に関連する疾患、障害または病状の予防方法または治療方法を提供する。かかるＣＢ２に関連する疾患または病状ならびにＣＢ１に関連しかつＣＢ２に関連する疾患、障害および病状としては、疼痛および炎症が挙げられるが、これらに限定されず、ここでかかる疼痛は、炎症性疼痛、内臓痛、神経因性疼痛または痛覚過敏であることができる。これらの種類の疼痛の各々は、急性痛または慢性痛として現れ得る。
フロインド完全アジュバント（ＣＦＡ）注入後２４時間にわたる、ＣＦＡの肢内投与後の肢の逃避反応の閾値（グラム単位）に対する、化合物９１の腹腔内投与の抗痛覚過敏効果を、ビヒクルのみの場合と比較して示す図である。 ３ｍｇ／ｋｇ、１０ｍｇ／ｋｇおよび３０ｍｇ／ｋｇの用量で皮下投与された化合物３１７および化合物３６６についての、酢酸によって誘導されるマウスのライジング（ｗｒｉｔｈｉｎｇ）の阻害の用量応答を示す図である。 カラゲナンによって誘導されるラットの過敏症の阻害の用量応答を示す図である。３ｍｇ／ｋｇ、１０ｍｇ／ｋｇおよび３０ｍｇ／ｋｇの用量で皮下投与された化合物３１７。 カラゲナンによって誘導されるラットの過敏症の阻害の用量応答を示す図である。１ｍｇ／ｋｇ、３ｍｇ／ｋｇおよび１０ｍｇ／ｋｇの用量で経口投与された化合物３６６。 ３ｍｇ／ｋｇ、１０ｍｇ／ｋｇおよび３０ｍｇ／ｋｇで経口投与された化合物３１７および化合物３６６についてのラットの神経因性疼痛モデルにおける用量応答を示す図である。
以下の定義によって、本願明細書で使用される列挙された用語の意味が明らかになる。
アルキルは、特定された数の炭素原子を有する飽和の分枝鎖または直鎖の一価の炭化水素ラジカルを指す。従って、用語アルキルは、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチルを含むが、これらに限定されない。１−６個の炭素原子の鎖はまた、本願明細書においては同義的にＣ１−Ｃ６アルキルと表され；３−６個の炭素原子の鎖は、あるいはＣ３−Ｃ６アルキルとして表され得る、などである。
アルケニルは、２炭素原子間の二重結合を少なくとも１つ有する分枝鎖または直鎖の炭化水素ラジカルを指す。アルケニル置換された窒素において、その不飽和炭素原子は直接その窒素原子に結合され得ない、すなわち少なくとも１つの不飽和炭素（−ＣＨ２−または−ＣＲ’Ｒ”−）がその窒素原子と最近接不飽和炭素原子との間に介在しなければならないことに留意されたい。
アルキニルは、２炭素原子間の三重結合を少なくとも１つ有する分枝鎖または直鎖の炭化水素ラジカルを有する。アルキニル置換された窒素において、その不飽和炭素原子は直接その窒素原子に結合され得ない、すなわち少なくとも１つの不飽和炭素（−ＣＨ２−または−ＣＲ’Ｒ”−）がその窒素原子と最近接不飽和炭素原子との間に介在しなければならないことに留意されたい。
ハロアルキルは、１以上の水素原子がハロゲン原子で置換されたアルキル基を指す。このハロゲン原子は、２以上のハロゲン原子を有するハロアルキル基が例えば、２−フルオロ、２−クロロエチルなどの混合ハロアルキル、またはペルハロ（トリフルオロメチルなど）であることができるように、各々独立に選択される。
アルコキシは、（アルキル）ａ−Ｏ−（アルキル）ｂ置換基（式中、ａは０または整数であり、ｂは整数であり、アルキル基は上で定義したとおりである）を指す。従って、例えばアルコキシは−Ｏ−メチル、Ｏ−エチル、−Ｏ−プロピル、−（ＣＨ２）ａＯ−メチル、−（ＣＨ２）ａＯ−エチル、−（ＣＨ２）ａ−Ｏ−プロピルであることができるが、これらに限定されない。
シクロアルキルは、飽和の単環式、多環式または架橋した炭化水素環系ラジカルもしくは連結基を指す。置換シクロアルキル環では、この置換基は環炭素原子に結合され、水素原子を置き換える。用語Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキルは、本願明細書においては、３−１０個の炭素原子を有する環、またはより多くの炭素原子のうちの３つの炭素原子の環であってその残りの炭素原子はその環の１以上のアルキル置換基を形成するものを表すために使用される。同様に、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキルは、飽和または部分不飽和の炭素環を表すが、示された数の炭素原子のすべてが環炭素原子であるということは必ずしもない。シクロアルキルとしては、典型的にはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、シクロヘプチルおよびシクロオクチルが挙げられるが、これらに限定されない。しかしながら、Ｃ１０シクロアルキルは、１０個の示された炭素原子のうちの７個が７員の二環式炭素環を形成し、残りの３個がメチル置換基を形成する１，３，３−トリメチルビシクロ［２．２．１］ヘプチルを含む。
シクロアルケニルは、２炭素原子間の二重結合を少なくとも１つ有する部分不飽和の単環式、多環式または架橋した炭化水素環系ラジカルもしくは連結基を指す。置換シクロアルケニル環では、この置換基は環炭素原子に結合され、水素原子を置き換える。用語Ｃ３−Ｃ１０シクロアルケニルは、本願明細書においては、３−１０個の炭素原子を有する環、またはより多くの炭素原子のうちの３つの炭素原子の環であってその残りの炭素原子はその環の１以上のアルキル置換基を形成するものを表すために使用される。同様に、Ｃ３−Ｃ７シクロアルケニルは、部分不飽和炭素環を表すが、示された数の炭素原子のすべてが環炭素原子であるということは必ずしもない。シクロアルケニルとしては、典型的には、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニルが挙げられるが、これらに限定されない。
ヘテロシクリルは、少なくとも１つの環炭素原子が窒素、酸素および硫黄から選択されるヘテロ原子で置き換えられている、飽和、部分不飽和または不飽和の単環式、多環式または架橋した炭化水素環系ラジカルもしくは連結基を指す。ヘテロシクリル環系はさらに、１、２、３または４個の窒素環原子を有する環系、または０、１、２または３個の窒素環原子および１つの酸素または硫黄環原子を有する環系を含む。この複素環式環系は、１つのヘテロ原子は窒素でありかつ他は窒素、酸素および硫黄から選択される、２以上の環ヘテロ原子を含むことができる。ヘテロシクリルラジカルは、１つの炭素または窒素環原子から１つの水素原子を取り除くことによって誘導される。ヘテロシクリルとしては、フリル、チエニル、２Ｈ−ピロール、２−ピロリニル、３−ピロリニル、ピロリジニル、ピロリル、１，３−ジオキソラニル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、２−イミダゾリニル、イミダゾリジニル、２−ピラゾリニル、ピラゾリジニル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、チアジアゾリル、テトラゾリル、２Ｈ−ピラニル、４Ｈ−ピラニル、ピリジニル、ピペリジニル、１，４−ジオキサニル、モルホリニル、１，４−ジチアニル、チオモルホリニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピペラジニル、アゼパニル、ジアゼピニル、インドリジニル、インドリル、イソインドリル、３Ｈ−インドリル、インドリニル、ベンゾ［ｂ］フリル、ベンゾ［ｂ］チエニル、１Ｈ−インダゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、プリニル、４Ｈ−キノリジニル、キノリニル、イソキノリニル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、１，８−ナフチリジニル（ｎａｐｔｈｙｒｉｄｉｎｙｌ）、プテリジニル、キヌクリジニルが挙げられるが、これらに限定されない。
ヘテロシクリルは、本願明細書で使用する場合、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、フリル、チエニル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニルなどの芳香族複素環をも含み、かつそれらは任意にアルキルによって置換されていてもよい。アリールアルキルは、Ｃ１−Ｃ４アルキル基の末端炭素原子に結合した任意に置換されたアリール基を指す。本願明細書で使用する場合、「ヘテロシクリル」はまた、一方または両方の環が複素環式である二環式ヘテロシクリルラジカルを包含し、この例としては、例えばイミダゾピラジニル、ベンゾフラニル、ベンゾジオキソリル、ベンゾチオフェニル、およびキノリニルが挙げられるが、これらに限定されない。
アリールは、６、８、１０または１４個の炭素原子を有する不飽和の、π電子共役した単環式または多環式の炭化水素環系ラジカルもしくは連結基を指す。アリールラジカルは、１つの炭素環原子から１つの水素原子を取り除くことによって誘導される。アリールとしては、フェニル、ナフタレニル、アズレニル、アントラセニルが挙げられるが、これらに限定されない。
アミノスルホニルアルキルは、式−ＮＨＳＯ２−アルキルのラジカルを指す。
スルホニルアミノアルキル−は、式−ＳＯ２ＮＨ−アルキル−の連結基または式−ＳＯ２Ｎ（アルキル）２のラジカルを指す。
アルキルカルバモイルは、式−アルキル−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−の連結基または式−アルキル−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２のラジカルを指す。
カルバモイルアルキルは、式−ＮＨＣ（Ｏ）−アルキル−の連結基または式−ＮＨＣ（Ｏ）−アルキルのラジカルを指す。
ハロゲンは、フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードを指す。
カルボキシルは、式−ＣＯＯＨのラジカルを指す。
ヒドロキシルは、式−ＯＨのラジカルを指す。
シアノは、式−Ｃ≡Ｎのラジカルを指す。
オキソは、酸素原子が二重結合されている式＝Ｏのラジカルを指す。
アミノは、式−ＮＨ２のラジカルまたは式−ＮＨ−を有する連結基を指す。
アミノアルキルは、式−ＮＨ−アルキルまたは−Ｎ（アルキル）２のラジカルを指す。
本願明細書で使用する場合、用語である化合物（ｃｏｍｐｏｕｎｄ）、塩（ｓａｌｔ）、多形（ｐｏｌｙｍｏｒｐｈ）、異性体（ｉｓｏｍｅｒ）、溶媒和物（ｓｏｌｖａｔｅ）は、同義的に複数形（すなわち、化合物（ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ）、塩（ｓａｌｔｓ）、多形（ｐｏｌｙｍｏｒｐｈｓ）、異性体（ｉｓｏｍｅｒｓ）および溶媒和物（ｓｏｌｖａｔｅｓ））で呼ばれる。
本発明の化合物は、種々の所望の置換基の位置および性質に応じて、１以上の不斉中心を含むことができる。これらの不斉中心は（Ｒ）配置または（Ｓ）配置で存在してよく、その結果、ラセミ混合物および／またはジアステレオマー混合物を生じてよい。部分飽和環または完全飽和環上の置換基もまた、ｃｉｓ体またはｔｒａｎｓ体のいずれかで存在してよい。本願明細書に記載または例示される化合物のすべてのかかる配置（鏡像異性体およびジアステレオマーを含む）は、本発明の範囲内にあることが企図される。本発明の化合物はまた、個々の立体異性体として、または様々な比の混合物（例えば、鏡像異性体が富化された化合物、またはラセミ化合物）として存在することができる。当該化合物の鏡像異性体混合物は、当該技術分野で公知の標準的な精製および／または分離技法によって部分的にまたは完全に分割されてもよく、この技法としてはキラルクロマトグラフィ（例えばキラル誘導体化された固相）、ジアステレオマー塩（例えば酒石酸塩またはカンファースルホン酸塩）の形成および分離、または酵素による分離が挙げられるが、これらに限定されない。ジアステレオマー混合物は、その物理的差異および／または化学的差異に基づき当該技術分野で周知の技法によって、または上記の方法により分離することができる。
本願明細書では、式Ｉの化合物の塩は、その化合物と有機または無機の対イオン（１種または複数種）との複合体を指す。例えば、Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ：Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ、Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ ａｎｄ Ｕｓｅ；Ｓｔａｈｌ Ｐ．Ｈ．、Ｗｅｒｍｕｔｈ、Ｃ．Ｇ．編集；Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ、２００２を参照。薬理学的に有用な塩としては、塩基としての機能を有する化合物を、無機酸または有機酸で処理して塩（１種または複数種）を形成することによって得られるものが挙げられる。さらなる薬理学的に有用な塩としては、酸としての機能を有する化合物を、無機塩基または有機塩基で処理して塩（１種または複数種）を形成することによって得られるものが挙げられる。他の薬理学的に有用な塩としては、塩基性窒素含有基を、ハロゲン化アルキル（塩化物または臭化物など）のような薬剤で処理して四級アンモニウム塩（１種または複数種）を形成することによって得られるものが挙げられる。
本願明細書で使用する場合、用語「溶媒和物」は、上記化合物に比例量の溶媒分子が配位した複合体を表す。溶媒が水である特定の溶媒和物は、水和物と呼ばれる。薬物およびプロピレングリコール（１，２−プロパンジオール）の組み合わせが、薬理学的な薬物溶媒和物を形成するために使用されてきた。例えば米国特許第３，９７０，６５１号を参照。他の適切な溶媒和物は、薬物化合物の水和物である。かかる水和物としては、同等の活性を有する水和物、または投与後にもとのその活性化合物に変換される水和物のいずれかが挙げられる。
本願明細書に記載または例示される本発明の化合物は、カンナビノイド受容体の活性を調節することによって、生物活性を制御するシグナルを調節する。カンナビノイド受容体の調節は、カンナビノイド受容体（ＣＢ２および／またはＣＢ１など）に結合した際に作動薬、部分作動薬、逆作動薬または拮抗薬の作用をする本発明の化合物によってもたらされ得る。カンナビノイド受容体の調節は、作動薬の作用をする本発明の化合物による活性化であってもよい。あるいは、カンナビノイド受容体の調節は、拮抗薬による阻害または不活性化であってもよい。ＣＢ２により制御される１つの具体的なシグナルは、環状アデノシン一リン酸（ｃＡＭＰ）の細胞内濃度である。
本願明細書で使用する場合の用語「作動薬」は、受容体を活性化することによって生理応答を生成する分子を意味する。
本願明細書で使用する場合の用語「逆作動薬」は、作動薬の効果を逆転させる傾向がある分子を意味する。現在の理論では、これは、受容体の活性立体配座への結合よりも不活性立体配座への結合に対して、逆作動薬が高い親和性を有することに起因して起こると考えられている。
本願明細書で使用する場合の用語「拮抗薬」は、受容体に結合し、これによって作動薬およびその同族の受容体の相互作用を妨害するか、またはその受容体の構成的活性を遮断する分子を意味する。
本願明細書で使用する場合の用語「ニュートラルアンタゴニスト」は、活性立体配座および不活性立体配座に対して等しい親和性で受容体に結合し、それによって作動薬と競合することで受容体活性を阻害する分子を意味する。
本発明の化合物は式Ｉ：
Figure 0005485148
の構造を有する。
本発明の特定の実施形態では、Ｙはアミノラジカル、ＮＲａまたはアニオン性対イオンＸ−を伴う四級アミノラジカルＮ＋Ｒ１Ｒ２である。このアニオン性対イオンＸ−は、例えば無機の対イオン（塩化物など）、または有機の対イオン（コハク酸アニオンなど）などの任意のアニオン性対イオンであってよく、ｍは１、２または３に等しい整数であり、このため上記Ｙ含有環はイミダゾール環に縮合した６、７または８個の環原子を含む。Ｚは、結合、または−（ＣＨ２）ｐ−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ≡Ｃ−、−ＣＯＮＨ−および−ＣＯ−から選択される二価の連結基であり、式中、ｐは１−６の整数である。
当該化合物は、Ｒａが水素であるか、またはＣ１−Ｃ８アルキル、Ｃ３−Ｃ６アルケニル、Ｃ３−Ｃ６アルキニル、アリール、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルケニル、−ＳＯ２Ｒ３、−ＣＯＲ３、−ＣＯＮＲ３Ｒ４、−ＣＳＮＲ３Ｒ４、−ＣＯＯＲ３、および−（ＣＨ２）ｑ−連結−ヘテロシクリルから選択される置換基であり、式中、ｑが０または１−４の整数である式Ｉの構造を有する。Ｒａのアルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリールおよびヘテロシクリル置換基は、各々独立にハロ、ヒドロキシル、オキソ、アミノ、ニトロ、シアノ、カルボキシル、−ＣＯＲ３、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、フェニル、トリフルオロメトキシおよびトリフルオロメチルから選択される１−４個の基で任意に置換されている。
式Ｉの構造を有する化合物では、Ｒｂは、カルボニルを介してイミダゾリル環に結合されるラジカルである。Ｒｂは、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、アリール、−ＮＲ５Ｒ６、４−Ｒ７−置換ピペラジニル、および４−Ｒ８、４−Ｒ９−置換ピペリジニルから選択され、ここでこのアルキル、アルケニルおよびアリールは、独立にＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ２−Ｃ４アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、アリール、５員、６員および７員のヘテロシクリル、ハロ、ヒドロキシル、アミノ、シアノおよびニトロから選択される１−３個の基で任意に置換されている。
式Ｉでは、ラジカルＲｃは、ハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルケニル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、アリール、および５員、６員、７員および８員の単環式ヘテロシクリル、９員および１０員の二環式ヘテロシクリルから選択される。Ｒｃのアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリールおよびヘテロシクリルは、独立にＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルコキシ、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ４−Ｃ８シクロアルケニル、ハロ、ヒドロキシル、オキソ、アミノ、シアノ、ニトロ、（Ａ）（Ａ’）（Ａ”）（Ａ”’）アリール、（Ａ）（Ａ’）（Ａ”）（Ａ”’）ヘテロシクリル、ＮＲ１４Ｒ１５、（ＣＨ２）ｐＮＲ１４Ｒ１５、−ＣＯＯＲ１４、ＳＯＲ１４、ＳＯ２Ｒ１４、ＳＯ２ＮＲ１４Ｒ１５、ＮＲ１５ＳＯ２Ｒ１６、ＣＯＲ１４、ＣＯＮＲ１４Ｒ１５およびＮＲ１５ＣＯＲ１６から選択される１−５個の置換基で任意に置換されており、ここで（Ａ）、（Ａ’）、（Ａ”）および（Ａ”’）は各々独立に水素およびＣ１−Ｃ４アルキルから選択され、（Ａ）（Ａ’）（Ａ”）（Ａ”’）ヘテロシクリルの各ヘテロシクリルは、独立に５員、６員、７員および８員の単環式ヘテロシクリル、９員および１０員の二環式ヘテロシクリルから選択される。
式Ｉでは、Ｒｃがヘテロシクリルである場合、このヘテロシクリル部分は、直接、その複素環式環の炭素原子を介して部分Ｚに結合され、またはＺが結合である場合は、式Ｉのイミダゾール環に結合される。
置換基Ｒ１およびＲ２は各々Ｃ１−Ｃ４アルキルである。置換基Ｒ１およびＲ２は同一であるかまたは異なる、分枝鎖もしくは直鎖のアルキル置換基であってよい。
置換基Ｒ３およびＲ４は、各々独立に水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ８アルケニル、Ｃ３−Ｃ８アルキニル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルケニル、アリール、および４−８個の環原子を有するヘテロシクリルから選択される。各Ｒ３およびＲ４は、独立にＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アシル、アリール、５−８員の単環式ヘテロシクリル、９員、１０員の二環式ヘテロシクリル、アミノ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシル、カルボキシル、オキソ、およびハロから選択される１−３個の基で任意に置換されていてもよい。しかしながら、Ｒａが−ＳＯ２Ｒ３である場合、Ｒ３は水素ではない。
あるいは、Ｒ３およびＲ４は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、ヘテロシクリル部分を形成することができ、ここでＲ３およびＲ４から形成されるこのヘテロシクリルは４員のヘテロシクリル、５員のヘテロシクリル、６員のヘテロシクリル、７員のヘテロシクリルまたは８員のヘテロシクリル部分であってよい。
置換基Ｒ５は水素であるか、またはＣ１−Ｃ４アルキル、およびＣ１−Ｃ４ハロアルキルから選択される置換基である。Ｒ５のアルキルおよびハロアルキルは、独立にＣ１−Ｃ４アルコキシ、ヒドロキシル、アミノおよびシアノから選択される１−４個の置換基で任意に置換されている。
置換基Ｒ６は、水素であるか、または−ＣＲ１０Ｒ１１Ｒ１２、−ＣＲ１０Ｒ１１ＣＯＲ１３、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、アリール、およびヘテロシクリルから選択される置換基であり、ここでこのアルキル、シクロアルキル、アリール、および５員、６員、７員、８員の単環式ヘテロシクリル、および９員、１０員の二環式ヘテロシクリルは、独立にＣ１−Ｃ４アルキル、アリール、ハロ、−ＯＨ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、−ＮＨ２、−ＣＮ、−ＮＯ２からなる群から選択される１−３個の置換基によって任意に置換されていてもよい。
あるいは、置換基Ｒ５およびＲ６は、それらが結合する窒素原子と一緒になって５員、６員、７員、８員の単環式ヘテロシクリル、および９員、１０員の二環式ヘテロシクリルを形成し、この単環式ヘテロシクリル、または二環式ヘテロシクリルはオキソおよび−ＣＯＮＲ１Ｒ２から選択される１個または２個の置換基で任意に置換されている。
置換基Ｒ７は、−ＣＯＲ３、−ＣＯ２Ｒ３、−ＳＯ２Ｒ３、および５員、６員、および７員のヘテロシクリルから選択される。
置換基Ｒ８およびＲ９は、独立に水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシアルキル、Ｃ２−Ｃ４アルケニル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、アリール、５員、６員、７員、８員の単環式ヘテロシクリル、９員、１０員の二環式ヘテロシクリル、ハロ、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、アミド、アミノ、シアノおよびニトロから選択される。
第１の選択肢では、置換基Ｒ８およびＲ９は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、Ｃ１−Ｃ４アルキル、ハロ、オキソおよびアリールから選択される１−３個の置換基で任意に置換されているヘテロシクリル環を形成する。
第２の選択肢では、置換基Ｒ８およびＲ９は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、カルボシクリル環を形成し、このヘテロシクリル環はＣ１−Ｃ４アルキル、ハロ、オキソおよびアリールから選択される１−３個の置換基で任意に置換されている。
置換基Ｒ１０は水素であるか、またはＣ１−Ｃ４アルキルであり、置換基Ｒ１１は、水素およびＣ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ４アルキニル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、アリール、５員、６員、７員および８員の単環式ヘテロシクリル、９員および１０員の二環式ヘテロシクリルから選択され、ここでＲ１１のアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリールならびに５ ５員、６員、７員および８員の単環式ヘテロシクリル、９員および１０員の二環式ヘテロシクリルは、各々、独立にＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、アリール、および５員、６員、７員および８員の単環式ヘテロシクリル、９員および１０員の二環式ヘテロシクリル、ハロ、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、アミノ、グアニジノ、シアノ、ニトロ、オキソ、−ＣＯＯＲ１０、−ＣＯＮＲ８Ｒ９、−ＳＯ２ＮＲ８Ｒ９、−ＳＲ１０、−ＳＯＲ１および−ＳＯ２Ｒ１から選択される１−３個の置換基で任意に置換されている。
置換基Ｒ１２は、水素、Ｃ１−Ｃ４アルキルおよびＣ１−Ｃ４ヒドロキシアルキルから選択され、置換基Ｒ１３は−ＯＲ１０および−ＮＲ８Ｒ９から選択される。
置換基Ｒ１４、Ｒ１５およびＲ１６は、各々独立に水素またはＣ１−Ｃ４アルキルであるか、あるいは、置換基Ｒ１４およびＲ１５は、それらが結合する窒素原子と一緒になって５員、６員、７員および８員の単環式ヘテロシクリル、９員および１０員の二環式ヘテロシクリル環を形成する。
本発明の１つの実施形態では、式Ｉの化合物においては、ＹはＮＲａまたはＮ＋Ｒ１Ｒ２Ｘ−であり、式中、Ｘ−はハロゲン化物イオンであり、Ｒａは水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、シクロプロピル、−ＳＯ２Ｒ３、−ＣＯＲ３、−ＣＯＮＲ３Ｒ４、−ＣＳＮＲ３Ｒ４、−ＣＯ２Ｒ３、および−（ＣＨ２）ｐヘテロシクリル（式中、ｐは０または１である）から選択され、ｍは１または２であり、Ｒａのアルキル、アリールおよびヘテロシクリルは、各々、ハロ、ヒドロキシル、シクロプロピル、アセチルまたはフェニルで任意に置換されている。この実施形態では、置換基Ｒ３は、Ｃ１−Ｃ５アルキル、シクロプロピル、５員のヘテロシクリル、６員のヘテロシクリルおよびアリールから選択され、Ｒａのアリール置換基はシアノ、ニトロ、ハロまたはトリフルオロメチルで任意に置換されている。
この実施形態の１つの特定の態様では、ラジカルＲａは、水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル、４−フルオロフェニル−スルホニル、または−（ＣＨ２）ｐ−ピリミジニルであり、ここでＲａのアルキルは、シクロプロピルで任意に置換されている。
式Ｉの化合物の別の実施形態では、ラジカルＲｂは、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、ＮＲ５Ｒ６、
Figure 0005485148
 から選択され、ここでＲｂのアルキルはアリールで任意に置換されており、Ｒ３はアリールであり、Ｒ５は水素である。置換基Ｒ６は、−ＣＲ１０Ｒ１１Ｒ１２、−ＣＲ１０Ｒ１１ＣＯＲ１３、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、アリール、および５員、６員、７員および８員の単環式ヘテロシクリル、９員および１０員の二環式ヘテロシクリルから選択される。Ｒ６のアルキル、シクロアルキル、アリール、およびヘテロシクリル置換基は、それ自体、独立にメチル、アリール、ハロ、およびヒドロキシルから選択される１−３個の置換基で任意に置換されている。さらに、この実施形態では、Ｒ６のヘテロシクリルは単一の−ＣＯＮＨＲ１Ｒ２置換基で任意に置換されている。置換基Ｒ７は、−ＣＯＲ３または６員のヘテロシクリルのいずれかである。置換基Ｒ８およびＲ９は、独立に水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ２ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ３アルコキシアルキル、Ｃ３−Ｃ４シクロアルキル、−ＣＯＮＨ２、５員の単環式ヘテロシクリル、６員の単環式ヘテロシクリルならびに９員の二環式ヘテロシクリル、および１０員の二環式ヘテロシクリルから選択され、ここでＲ８およびＲ９のＣ１−Ｃ４アルキルおよび５員、および６員の単環式ヘテロシクリルは、６員の単環式ヘテロシクリル、または１個もしくは２個のメチル基で任意に置換されている。あるいは、Ｒ８およびＲ９は、それらが結合する原子と一緒になって、独立にメチル、ハロ、オキソおよびアリールから選択される１−２個の置換基で任意に置換されている炭素環式環またはヘテロシクリル環を形成する。この実施形態における置換基Ｒ１０は水素またはＣ１−Ｃ４アルキルのいずれかであり、置換基Ｒ１１は水素、Ｃ１−Ｃ５アルキル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、アリール、Ｃ１−Ｃ４アルキルアリール、および５員および６員の単環式ヘテロシクリルから選択され、ここでＲ１１のアルキル、シクロアルキル、アリール、およびヘテロシクリルは独立にＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、アリール、５員のヘテロシクリル、６員のヘテロシクリル、および９員の二環式ヘテロシクリル、ハロ、ヒドロキシル、−ＣＯＯＲ１０、−ＣＯＮＲ８Ｒ９、および−ＳＯ２ＮＲ８Ｒ９から選択される１−３個の置換基で任意に置換されている。
この実施形態の１つの態様では、ラジカルＲｂはＮＲ５ＣＨＲ１１ＣＯＲ１３である。ＲｂがＮＲ５ＣＨＲ１１ＣＯＲ１３である態様の１つの特定の例では、置換基Ｒ５は水素であり、Ｒ１３はＮＲ８Ｒ９である。この態様の別の例では、置換基Ｒ８は水素であり、Ｒ９はメチルである。この実施形態の特定の態様では、ラジカルＲｂは−ＮＨＣＨ（ｔＢｕ）ＣＯＮＨＣＨ３である。
本発明は、ｍが１または２に等しい整数であり、ラジカルＲｃがハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルケニル、アリール、５員のヘテロシクリル、６員のヘテロシクリル、７員のヘテロシクリルおよび１０員の二環式ヘテロシクリルから選択される、式Ｉの化合物の別の実施形態を提供する。Ｒｃのアルキル、アルケニル、シクロアルキル、アリールおよびヘテロシクリルは、独立にＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４ハロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、アリール、５員のヘテロシクリル、６員のヘテロシクリル、７員のヘテロシクリル、ハロ、ヒドロキシル、アミノ、−ＮＲ１４Ｒ１５、−（ＣＨ２）ｐＮＲ１４Ｒ１５；シアノ、ニトロ、オキソ、−ＣＯＯＲ１４、−ＳＯ２Ｒ１４、−ＳＯ２ＮＲ１４Ｒ１５、−ＮＲ１５ＳＯ２Ｒ１６、−ＣＯＲ１４、−ＣＯＮＲ１４Ｒ１５、および−ＮＲ１５ＣＯＲ１６から選択される１−３個の置換基で任意に置換されている。
式Ｉの化合物の別の実施形態では、Ｚは結合であるか、またはＺは−（ＣＨ２）ｐ、または−ＣＨ＝ＣＨ−であり、ラジカルＲｃは、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルケニル、フェニル、５員のヘテロシクリルおよび６員のヘテロシクリルから選択され、ここでＲｃのシクロアルキル、シクロアルケニル、フェニルおよびヘテロシクリルは、独立にＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、ハロ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、シアノ、およびさらなる任意の独立に選択されるハロ置換基から選択される１個または２個の置換基で任意に置換されている。
式Ｉの化合物の上記の実施形態の１つの態様では、Ｚは結合であり、ラジカルＲｃは任意に置換されたフェニルであり、ここでＲｃのフェニルは、独立にハロ、メチル、メトキシ、トリフルオロメチルおよびシアノから選択される１個または２個の置換基で任意に置換されており、Ｒｃのフェニルは、さらなるハロ置換基でさらに任意に置換されている。この実施形態の特定の態様では、ラジカルＲｃは以下の、フェニル、３−クロロ−４−メチルフェニル、２−クロロ−４−フルオロフェニル、２−フルオロ−４−クロロフェニル、２−フルオロ−４−ブロモフェニル、２−フルオロ−５−クロロフェニル、２，４−ジフルオロフェニル、２，５−ジフルオロフェニル、３，５−ジフルオロフェニル、３，４−ジフルオロフェニル、２−フルオロ−４−メチルフェニル、２−フルオロ−５−メチルフェニル、２−フルオロ−３−メトキシフェニル、２−フルオロ−４−メトキシフェニル、２−フルオロ−４−トリフルオロメチルフェニル、２−フルオロ−５−トリフルオロメチルフェニル、３−シアノ−４−フルオロフェニル、２−フルオロ−４−メチル−５−クロロフェニル、２，４−ジフルオロ−５−クロロフェニル、２，４，５−トリフルオロフェニル、３，４，５−トリフルオロフェニル、２，５−ジフルオロ−４−メトキシフェニル、２−フルオロフェニル、３−フルオロフェニル、４−フルオロフェニル、２−クロロフェニル、３−クロロフェニル、４−クロロフェニル、３−メチル−４−フルオロフェニル、２−フルオロ−３−クロロフェニル、３−トリフルオロメチル−フェニル、３−メチルフェニル、３−フルオロ−４−メチルフェニル、３−メチル−４−フルオロフェニル、３−クロロ−４−フルオロフェニルおよび３−フルオロ−４−クロロフェニルのうちの１つである。
式Ｉの化合物の上記の実施形態の特定の態様では、Ｚは結合であり、ラジカルＲｃはフェニル、２−フルオロ−４−クロロフェニル、２−フルオロ−４−ブロモフェニル、２，４−フルオロ−５−クロロフェニル、および２，４，５−トリフルオロフェニルから選択される。
式Ｉの化合物の上記の実施形態の別の態様では、Ｚは結合であり、ラジカルＲｃはＣ２−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルケニル、５員のヘテロシクリル、および６員のヘテロシクリルから選択される。式Ｉの化合物の上記の実施形態のこの態様では、Ｒｃのアルキル、シクロアルキル、シクロアルケニルおよびヘテロシクリルは、独立にＣ１−Ｃ４アルキル、メトキシ、トリフルオロメチル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、ハロ、ヒドロキシルおよびシアノから選択される１−２個の置換基で任意に置換されている。
この実施形態の特定の態様では、ラジカルＲｃは、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、１，２−ジメチルプロピル、イソブチル、３，３−ジメチルブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、１−メチル−２，２，２−トリフルオロエチル、シクロプロピルエチル、エテニル、プロペン−１−イル、プロペン−２−イル、２−メチルプロペン−１−イル、３，３−ジメチルブタ−２−エン−２−イル、２−メチルプロペン−１−イル、１−ペンテン−１−イル、１−ヘキセン−１−イル、３−メトキシプロピル、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、４−メチルシクロヘキシル、４，４，−ジフルオロシクロヘキシル、１，４−ジオキサスピロ［４，５］デカ−７−エン−７−イル、シクロヘキセン−１−イル、４−メチルシクロヘキセン−１−イル、４−ｔｅｒｔ−ブチル−シクロヘキセン−１−イル、シクロヘプチル、シクロヘプテン−１−イル、チオフェン−３−イルエチルおよび２−（チオフェン−３−イル）エテン−１−イルから選択される。
式Ｉの化合物の上記の実施形態の特定の態様では、ラジカルＲｃは、ジヒドロピラン−２−イル、テトラヒドロピラン−２−イル、ジヒドロピラン−４−イル、ピペリジン−４−イル、ピリジン−２−イル、３，４−ジヒドロピペリジン−４−イル、ピリジン−３−イル、ピリジン−４−イル、３−フルオロ−ピリジン−４−イル、ピリミジン−５−イル、１−メチルピラゾール−４−イル、３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル、チオフェン−２−イル、チオフェン−３−イル、４−メチルチオフェン−３−イル、フラン−２−イル、５−メチルフラン−２−イル、フラン−３−イル、チアゾール−２−イル、ベンゾフラン−２−イル、ベンゾチオフェン−３−イル、ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イルおよび２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ダイオキシン−６−イルから選択される。
本発明はさらに、式Ｉの構造を有する化合物の薬理学的に許容できる塩、酸塩、溶媒和物（水和物を含む）および立体異性体を提供する。また、式Ｉの構造を有する化合物の立体異性体の混合物も提供され、この混合物は等量の各立体異性体を含んでいてもよいし、またはこの混合物は別の立体異性体よりもある１つの立体異性体を過剰に含んでいてもよい。
本発明の１つの実施形態では、式Ｉの構造を有する化合物は、１以上のカンナビノイド受容体（例えばＣＢ１受容体またはＣＢ２受容体であるが、これらに限定されない）に結合する。
本発明の特定の化合物は、約０．１ｎＭ−約１０μＭ、または約１ｎＭ−約１μＭ、または約５ｎＭ−約５００ｎＭの、ＣＢ２受容体に対するＥＣ５０を示す。
本願明細書で使用する場合、カンナビノイド受容体に関連する疾患、病状または障害は、カンナビノイド受容体（ＣＢ２またはＣＢ１が挙げられるが、これらに限定されない）の調節によって予防できるかまたは治療できる任意の疾患、病状または障害である。この調節は、作動薬による活性化、または逆作動薬による阻害であることができる。このカンナビノイド受容体は、任意の哺乳類のカンナビノイド受容体（例えば、ヒトカンナビノイド受容体またはラットカンナビノイド受容体が挙げられるが、これらに限定されない）であることができる。１つの態様では、式Ｉの構造を有する本発明の化合物は、カンナビノイド受容体を活性化するカンナビノイド受容体作動薬である。
カンナビノイド受容体に関連する疾患、病状または障害は、疼痛、炎症、免疫調節およびそう痒症などの（これらに限定されない）任意のカンナビノイド受容体に関連する疾患、病状または障害であってよく、破骨細胞形成をも含めることができる。カンナビノイド受容体に関連する疾患、病状または障害は肥満症であってもよい。
カンナビノイド受容体に関連する疼痛は、神経因性疼痛、体性痛、内臓痛、皮膚痛覚、眼痛、耳の痛み、糖尿病性疼痛、炎症性腸疾患または過敏性大腸症候群に関連する疼痛、癌性の突発痛、転移による癌性疼痛、ウイルス誘発性疼痛（ＡＩＤＳ関連疼痛など）、または化学療法誘発性疼痛であってよい。
カンナビノイド受容体に関連する炎症は、様々な成因のいずれかに起因する耳もしくは眼の炎症、関節リウマチ、湿疹、アトピー性皮膚炎、炎症性腸疾患、過敏性大腸症候群、腎臓透析、虫刺されに起因する炎症であってよく、またはこの炎症は自己免疫によって引き起こされる炎症であってもよい。
カンナビノイド受容体に関連するそう痒症は、オピオイド誘発性そう痒症であってよく、このそう痒症はオピオイド（モルヒネなど）の使用または濫用によって引き起こされる。
カンナビノイド受容体は任意の哺乳類のカンナビノイド受容体であってよく、例えばヒトカンナビノイド受容体またはラットカンナビノイド受容体が挙げられるが、これらに限定されない。１つの態様では、式Ｉの構造を有する本発明の化合物は、カンナビノイド受容体を活性化するカンナビノイド受容体作動薬である。
いくつかの実施形態では、上記化合物の特定の用量および投与経路は、上記疾患、病状または障害を完全に予防または治癒するように臨床医が選択することができる。他の実施形態では、臨床医が選択した上記化合物の特定の用量および投与経路によって、上記疾患、病状または障害の１以上の症状が寛解または低下される。
本願明細書で使用する場合、本発明の合成ペプチドアミドの「有効量」または「十分量」は、特定の疾患、障害、病状、または副作用の症状を阻害、予防または治療するための治療上有効であり得る、本願明細書に記載される化合物の量を指す。
本願明細書で使用する場合、「薬理学的に許容できる」は、妥当な医学的判断の範囲内で、重篤な毒性、刺激、アレルギー反応、または他の合併症なしにヒトおよび動物の組織との接触に適し、治療しようとする病状に相応な便益とリスク比（ｂｅｎｅｆｉｔ−ｔｏ−ｒｉｓｋ ｒａｔｉｏ）に見合う化合物、物質、組成物、および／または剤形を指す。
本願明細書で使用する場合、「薬理学的に許容できる塩」は、化合物の誘導体であって、親化合物がその酸塩または塩基塩を作製することによって修飾されているものを指す。薬理学的に許容できる塩の例としては、塩基性残基（アミンなど）の鉱酸塩または有機酸塩、酸性残基（例えば、カルボン酸など）のアルカリ塩または有機塩が挙げられるがこれらに限定されない。
薬理学的に許容できる塩としては、例えば、無毒な無機酸または有機酸から形成される、親化合物の従来の無毒の塩または四級アンモニウム塩が挙げられる。例えば、かかる従来の無毒な塩としては、塩化水素酸、臭化水素酸、硫酸、スルファミン酸、リン酸、硝酸などの無機酸から誘導される塩、および酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、ステアリン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、パモ酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、フェニル酢酸、グルタミン酸、安息香酸、サリチル酸、スルファニル酸、２−アセトキシ安息香酸、フマル酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、シュウ酸、イセチオン酸などの有機酸から調製される塩が挙げられる。これらの生理的に許容できる塩は、当該技術分野で公知の方法、例えば、遊離アミン塩基を過剰の酸とともに水系アルコールに溶解させることによって、または遊離カルボン酸をアルカリ金属塩基（水酸化物など）で、もしくはアミンで中和することによって調製される。従って、合成ペプチドアミドの薬理学的に許容できる塩は、酸性、塩基性または両方の官能基のいずれかを有する任意のかかるペプチドアミドから形成することができる。例えば、カルボン酸基を有するペプチドアミドは、薬理学的に適切な塩基の存在下で、カチオン（ナトリウムカチオンまたはカリウムカチオンなど）と対合したカルボキシレートアニオンを形成し得る。同様に、アミン官能基を有するペプチドアミドは、薬理学的に適切な酸（ＨＣｌなど）の存在下で、塩を形成し得る。
式Ｉの化合物の非経口製剤で用いられる薬理学的に許容できる担体としては、水系ビヒクル、非水系ビヒクル、抗菌剤、等張剤（ｉｓｏｔｏｎｉｃ ａｇｅｎｔ）、緩衝液、抗酸化剤、局所麻酔薬、懸濁剤および分散剤、乳化剤、金属イオン封鎖剤またはキレート剤および他の薬理学的に許容できる物質が挙げられる。
水系ビヒクルの例としては、注入用の塩化ナトリウム、注入用のリンゲル液、注入用の等張ブドウ糖液、注入用の滅菌水、注入用のブドウ糖および乳酸リンゲル液が挙げられる。非水系非経口ビヒクルとしては、植物由来の不揮発性油、綿実油、コーン油、ゴマ油および落花生油が挙げられる。静菌性濃縮物または静真菌性濃縮物中の抗菌剤は、複数回投与用容器の中に詰め込まれた非経口製剤に添加されねばならず、その例としては、フェノールまたはクレゾール、水銀剤、ベンジルアルコール、クロロブタノール、ｐ−ヒドロキシ安息香酸メチルエステルおよびｐ−ヒドロキシ安息香酸プロピルエステル、チメロサル、塩化ベンザルコニウムおよび塩化ベンゼトニウムが挙げられる。等張剤としては塩化ナトリウムおよびブドウ糖が挙げられる。
緩衝液としてはリン酸塩およびクエン酸塩が挙げられる。抗酸化剤としては亜硫酸水素ナトリウムが挙げられる。局所麻酔薬としては塩酸プロカインが挙げられる。
懸濁剤および分散剤としてはカルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシプロピルメチルセルロースおよびポリビニルピロリドンが挙げられる。
乳化剤としては、ポリソルベート（Ｐｏｌｙｓｏｒｂａｔｅ） ８０ （ツイーン（Ｔｗｅｅｎ） ８０）が挙げられる。金属イオンの金属イオン封鎖剤またはキレート剤（ＥＤＴＡなど）も配合することができる。薬理学的担体としては、水混和性ビヒクルとしてエチルアルコール、ポリエチレングリコールおよびプロピレングリコールも挙げられ、そのｐＨは、水酸化ナトリウム、塩酸、クエン酸または乳酸を加えることによって生理的に適合するｐＨへと調整することができる。
本発明の式Ｉの化合を含む医薬組成物は、静脈内に、経皮的に、経粘膜的に、鼻腔内に、皮下に、筋肉内に、経口によりまたは局所的に（例えば、眼になど）送達または投与することができる。この組成物は、疾患または障害を患っているか、または疾患または障害の危険がある個体の予防または治療のために投与することができる。予防は、個体の健康を維持するために設計された方策と定義される。
治療上の応用のために、医薬組成物は、通常、疾患、病状または障害を患っている被験者に、その疾患または障害を阻害、予防、または改善するのに十分な量で投与される。これを成就するために十分な量は、「治療上有効用量」と定義される。
本発明の医薬組成物は、予防目的または治療目的で、上記の処方物および送達様式のいずれかで哺乳動物に投与することができる。この哺乳動物は、任意の哺乳動物、例えば家畜化された哺乳動物または野生の（ｆｅｒａｌ）哺乳動物であってよく、または野生型の（ｗｉｌｄ）哺乳動物でさえよい。この哺乳動物は任意の哺乳動物、例えば霊長類、有蹄動物、イヌ科の動物またはネコ科の動物などであってよい。例えば、この哺乳動物は、ペットまたはコンパニオンアニマル（イヌまたはネコなど）；高価値哺乳動物（サラブレッド）またはショー動物（ｓｈｏｗ ａｎｉｍａｌ）；家畜（乳牛、ヤギ、ヒツジまたはブタなど）；または霊長類（類人猿またはサルなど）であってよいが、これらに限定されない。１つの実施形態では、上記哺乳類のカンナビノイド受容体は、ヒトカンナビノイド受容体（ＣＢ１受容体またはＣＢ２受容体など）である。
いかなる特定の理論にも結び付けられることは望まないが、本発明の化合物がＣＢ２受容体に結合してその活性を調節することができることに起因して、本発明の化合物は、炎症性疾患（関節リウマチ、全身性紅斑性狼瘡、クローン病、乾癬、湿疹、多発性硬化症、糖尿病および甲状腺炎など）が挙げられる（これらに限定されない）病状または障害の治療に有用であると考えられる。
本発明の特定の化合物は、疼痛（例えば、炎症性疼痛、内臓痛、術後痛、癌性疼痛、神経因性疼痛、筋骨格痛、月経困難症、月経痛、片頭痛、頭痛）；皮膚障害（例えば、日焼け、皮膚炎、そう痒症）；肺障害（例えば、慢性閉塞性肺疾患、咳、喘息、気管支炎）；眼障害（例えば、緑内障、網膜炎、網膜症（ｒｅｉｎｏｐａｔｈｉｅｓ）、ブドウ膜炎、結膜炎）；胃腸障害（例えば、潰瘍性大腸炎、過敏性大腸症候群、セリアック病、炎症性腸疾患、胃食道逆流症、臓器移植、吐き気、嘔吐）；心血管障害（例えば、発作、心停止、アテローム性動脈硬化症、心筋虚血）；神経変性障害、神経炎症性障害または精神障害（例えば、老年性認知症、アルツハイマー病、血管性認知症、筋萎縮性側索硬化症、神経炎症、耳鳴り）；膀胱障害（例えば、膀胱の反射亢進、膀胱炎）および癌（例えば、リンパ芽球性白血病およびリンパ腫、急性骨髄性白血病、慢性リンパ球性白血病、神経膠腫、皮膚癌、乳癌、前立腺癌、肝癌、腎臓癌、肺癌、膵臓癌など）が挙げられる（これらに限定されない）障害の治療にも使用することができる。
加えて、本発明の特定の化合物は、強直性脊椎炎、痛風、痛風に関連する関節炎、変形性関節症および骨粗鬆症を含めた病状（これらに限定されない）を治療するための骨形成および／または再吸収を調節するために使用することもできる。本発明の特定の化合物はまた、糖尿病性神経障害、線維筋痛、腰痛、坐骨神経痛、身体の外傷、癌、切断、毒素または慢性の炎症状態に由来する疼痛を含めた（これらに限定されない）神経因性疼痛の治療のためにも使用することができる。本発明の化合物およびそれらの薬理学的に許容できる塩は、標準的なやり方で、例えば経口的に、非経口的に（ｐａｒｅｎｔａｒａｌｌｙ）、舌下に、皮膚に（ｄｅｒｍａｌｌｙ）、経皮的に（ｔｒａｎｓｄｅｒｍａｌｌｙ）、直腸に、または吸入によって、または口腔内投与、鼻内投与、眼への投与または耳への投与によって、投与することができる。
（一般的方法）
湿分に敏感な化合物が関与するすべての反応は、無水窒素またはアルゴン雰囲気下で行った。すべての試薬は、商業的供給源から購入し、さらに精製することなく使用した。特記しない限り、実施例で使用した出発物質は、容易に入手できる商業的供給源から入手したか、または有機合成の当業者に公知の標準的な方法によって合成した。マイクロ波照射条件下で実施した反応は、３００ワットのマグネトロンを備えたバイオタージ（Ｂｉｏｔａｇｅ） イニシエータ（Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ）（登録商標） ６０マイクロ波システム（バージニア州、シャーロットヴィル；モデル番号 １０９８６−２２Ｖ）中で行った。順相クロマトグラフィおよび逆相クロマトグラフィは、ＩＳＣＯ コンビフラッシュ（ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ）（登録商標） コンパニオン（Ｃｏｍｐａｎｉｏｎ）（登録商標）、コンビフラッシュ（登録商標） コンパニオン／ＴＳ（登録商標）システム（テレダインイスコ社（Ｔｅｌｅｄｙｎｅ Ｉｓｃｏ，Ｉｎｃ．）、ネブラスカ州、リンカーン）またはＩＳＣＯ コンビフラッシュ（登録商標） Ｓｑ １６ｘで行った。逆相クロマトグラフィもまた３１００質量検出器を備えたウォーターズ自動精製システム（Ｗａｔｅｒｓ Ａｕｔｏｐｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎ Ｓｙｓｔｅｍ）で行った。ＨＰＬＣカラムは、ウォーターズ（Ｗａｔｅｒｓ） エックスブリッジ（ＸＢｒｉｄｇｅ） Ｃ１８ ５μｍ ＯＢＤ １９×１５０ｍｍであり、溶離液は、Ａ：０．１％ ギ酸を含む水、およびＢ：０．１％ ギ酸を含むアセトニトリルであった。勾配溶出は、５％ Ｂ − ９５％ Ｂであった。全実行時間１３分間であった。質量スペクトル（ＭＳ）データは、エレクトロスプレー技法を使用するウォーターズ ＳＱ検出器／３１００質量検出器、またはウォーターズ ６００ ＨＰＬＣポンプおよび２４８７ ＵＶ検出器ならびに一体型の溶存ガス除去装置（ｄｅｇａｓｓｅｒ）付きの１５２５ｕ バイナリＬＣポンプを備えたウォーターズ ＺＱ質量分折計で取得した。
化合物は、以下のシステムのうちの１つで、その化合物のＬＣＭＳ−エレクトロスプレー／化学イオン化質量スペクトル（ＬＣ ＥＳＣＩ−ＭＳ）によっても特性解析した。
（１）２７６７ サンプルマネージャー（Ｓａｍｐｌｅ Ｍａｎａｇｅｒ）、２５４５バイナリグラジエントモジュール（Ｂｉｎａｒｙ Ｇｒａｄｉｅｎｔ Ｍｏｄｕｌｅ）、ＳＦＯ システム流体工学オーガナイザ（Ｓｙｓｔｅｍ Ｆｌｕｉｄｉｃｓ Ｏｒｇａｎｉｚｅｒ）、２９９６ フォトダイオードアレイ検出器（Ｐｈｏｔｏｄｉｏｄｅ Ａｒｒａｙ Ｄｅｔｅｃｔｏｒ）および３１００ 質量検出器（Ｍａｓｓ Ｄｅｔｅｃｔｏｒ）を備えたウォーターズ ＨＰＬＣ−ＭＳシステム（ウォーターズ社（Ｗａｔｅｒｓ Ｃｏｒｐ．）、マサチューセッツ州、ミルフォード）。データは、２２０−２８０ｎｍの波長範囲にわたって、ポジティブＥＳＣＩモードで収集した。スペクトルは、１００−１４００原子質量単位（ａｍｕ）で走査した。ＨＰＬＣ カラムは、ウォーターズ エックスブリッジ Ｃ１８ ３．５μｍ ４．６×３０ｍｍであり、溶離液は、Ａ：０．１％ ギ酸を含む水およびＢ：０．１％ ギ酸を含むアセトニトリル。勾配溶出は、最初の０．２分間の保持、２．３分間にわたる５％ Ｂ − ９５％ Ｂ、および最終の９５％ Ｂでの０．５分間の保持であった。全実行時間は４分間であった。
（２）アクイティサンプルマネージャー（Ａｃｑｕｉｔｙ Ｓａｍｐｌｅ Ｍａｎａｇｅｒ）、アクイティバイナリ溶媒マネージャー（Ａｃｑｕｉｔｙ Ｂｉｎａｒｙ Ｓｏｌｖｅｎｔ Ｍａｎａｇｅｒ）、アクイティフォトダイオードアレイ検出器（Ａｃｑｕｉｔｙ Ｐｈｏｔｏｄｉｏｄｅ Ａｒｒａｙ Ｄｅｔｅｃｔｏｒ）、アクイティ蒸発光散乱検出器（Ａｃｑｕｉｔｙ Ｅｖａｐｏｒａｔｉｖｅ Ｌｉｇｈｔ Ｓｃａｔｔｅｒｉｎｇ Ｄｅｔｅｃｔｏｒ）およびＳＱ検出器（Ｄｅｔｅｃｔｏｒ）を備えたウォーターズ（ウォーターズ社、マサチューセッツ州、ミルフォード） ＵＰＬＣ−ＭＳシステム。データは、２２０ｎｍおよび２５４ｎｍで、ポジティブエレクトロスプレー化学イオン化モードで収集した。使用したＵＰＬＣカラムは、ウォーターズ アクイティ（Ａｃｑｕｉｔｙ） ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８ １．７μｍ ２．１×５０ｍｍであった。スペクトルは、１００−１４００ａｍｕで走査した。溶離液は、Ａ：０．１％ ギ酸を含む水およびＢ：０．１％ ギ酸を含むアセトニトリルであった。０．８分間にわたる５％ Ｂから９５％ Ｂへの勾配溶出を、毎分０．８ｍＬの流量で、最終の９５％ Ｂでの０．２分間の保持とともに使用した。全実行時間は１．５分間であった。
核磁気共鳴スペクトルは、ブルカー（Ｂｒｕｋｅｒ） アバンス（Ａｖａｎｃｅ）分光計（ＤＰＸ４００ 遮蔽）、Ｊｅｏｌ ＥＣＸ ４００ＭＨｚ分光計、またはグラジエント多核広帯域フッ素観測用（Ｇｒａｄｉｅｎｔ Ｍｕｌｔｉｎｕｃｌｅａｒ Ｂｒｏａｄｂａｎｄ Ｆｌｕｏｒｉｎｅ Ｏｂｓｅｒｖｅ）（ＢＢＦＯ）プローブを備えたブルカー アバンス ＩＩＩ（４００ＭＨｚ 遮蔽）分光計を用いて記録した。スペクトルは示した溶媒中で取得した。化学シフト（δ）はｐｐｍ単位（０ ｐｐｍと定義したＴＭＳからの百万分の１（ｐａｒｔｓ ｐｅｒ ｍｉｌｌｉｏｎ）単位での高磁場または低磁場）で提示した。結合定数Ｊは、ヘルツ（Ｈｚ）単位である。ＮＭＲスペクトルでのピーク形状は、記号「ｑ」（四重線）、「ｔ」（三重線）、「ｄ」（二重線）、「ｓ」（一重線）、「ｂｒ ｓ」（ブロードな一重線）、「ｂｒ」（ブロード）「ｍ」（多重線）および「ｂｒ ｄ」（ブロードな二重線）によって示す。
本願明細書では以下の略号を使用する。
ＡｃＯＨ 酢酸
Ｂｏｃ ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル
セライト 珪藻土
ＤＡＳＴ （ジエチルアミノ）硫黄トリフルオリド
ＤＢＵ １，８−ジアザビシクロ［５，４，０］ウンデカ−７−エン
ＤＣＭ ジクロロメタン
ＤＩＰＥＡ Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＦ ジメチルホルムアミド
ＤＣＥ ジクロロエタン
ＤＩＥＡ Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン
ＥＤＣＩ Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド
ｅｑ． 当量
ＥｔＯＡｃ 酢酸エチル
ＨＢＴＵ Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート
ＨＣｌ 塩酸
ＨＯＡｃ 酢酸
ＨＯＢｔ Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール
ｉＰｒＯＨ イソプロパノール
ＫＨ 水素化カリウム
ＬｉＯＨ 水酸化リチウム
ＭｅＣＮ アセトニトリル
ＭｅＯＨ メタノール
ＮＢＳ Ｎ−ブロモスクシンイミド
ＮＣＳ Ｎ−クロロスクシンイミド
Ｐｄ−（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２ ジクロロ［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）
Ｐｄ（Ｐｈ３Ｐ）４ テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（Ｏ）
Ｐｈ３Ｐ トリフェニルホスフィン
ＴＢＡＩ ヨウ化テトラブチルアンモニウム
ＴＢＴＵ Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム テトラフルオロボレート
ｔ−ＢｕＬｉ ｔｅｒｔ−ブチルリチウム
ＴＥＡ トリエチルアミン
ＴＦＡ トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ テトラヒドロフラン
（一般的合成スキーム）
Figure 0005485148
 ジエトキシアセトニトリル（化合物１−１）は、３−イミノプロピオネートエステル１−２と反応して、アセタール１−３を与える。このアセタールは、酸性条件で（酢酸の存在下で、など）アルデヒド１−４に変換される。適切に保護されたヒドロキシルアミン（１−５、ＰＧ＝ベンジルなどの保護基）を使用して１−４を１−５で還元的にアミノ化することにより１−６が得られる。
このアルコールの塩化物１−７への変換は、塩素化試薬（塩化チオニルなど）との反応によって達成される。適切な塩基とともに加熱すると、式１−７の化合物は１−８へと環化する。ＮＢＳまたは臭素を用いた１−８の臭素化によって、エステル１−９が得られる。（あるいは、１−８の塩素化は、ＮＣＳと反応させることにより達成される）。
例えば水酸化リチウムなどの塩基を用いたこのエステルの酸１−１０への加水分解、次いでカップリング試薬（ＥＤＣＩまたはＴＢＴＵまたはＨＢＴＵなど）を用いたアミンと酸とのカップリングによって、所望のアミド１−１１が得られる。あるいは、酸１−１０を塩素化試薬（塩化チオニルなど）で処理することにより酸塩化物１−１４が得られ、ついでこの酸塩化物１−１４はアミンで処理され、式１−１１の化合物を与える。
鈴木反応条件下でのブロミド１−１１とボロン酸とのカップリングにより１−１２が得られる。次いで、この特定の保護基にとって適切な条件を用いてこの保護基が除去され、化合物１−１３が得られる。Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、第２版、Ｇｒｅｅｎｅ、Ｔｈｅｏｄｏｒａ Ｗ．；Ｗｕｔｓ、Ｐｅｔｅｒ Ｇ．Ｍ． 米国（１９９１）、４７３頁．出版社：Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．、ニューヨーク州、ニューローク。
下記のスキーム２では、式２−１の化合物をイソチオシアネートまたはイソシアネート（例えば２−フルオロフェニルイソシアネート）で処理することにより２−２が得られる。あるいは、アミン２−１は、塩基性条件（トリエチルアミンなど）下でクロロギ酸エステル誘導体または酸塩化物を用いてアシル化されるか、またはスルホニルクロリドを用いてスルホニル化され、それぞれ２−３、２−４または２−５を与える。別の代替の態様では、２−１のアミンは、カップリング試薬（ＥＤＣＩなど）を用いてカルボン酸で処理され、２−４を与える。
水素化物源（トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムなど）の存在下でアルデヒドまたはケトンを用いた２−１の還元的アミノ化により２−６が得られる。式２−１の化合物を１−エトキシシクロプロポキシ）トリメチルシランで処理することにより、式２−７の化合物が得られる。さらに別の代替の態様では、化合物２−１はハロゲン化された複素環（２−クロロピリミジンなど）で処理され、２−８を与える。
Figure 0005485148
下記のスキーム３に示すように、中間体３−１は、適切な金属触媒（Ｐｄ−（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２またはＰｄ（Ｐｈ３Ｐ）４など）を用いてジボラン（ビス（ピナコラト）ジボロンなど）と反応して３−２を与え、次いでこの３−２は、ハロゲン化アルキルまたはハロゲン化アリール（臭化ベンジルなど）で処理され、３−３を与える。あるいは、中間体３−１は、適切な金属触媒（酢酸パラジウムまたはＰｄ（Ｐｈ３Ｐ）４など）を用いてボロン酸またはボロン酸ピナコールエステル（例えばフェニルボロン酸）との反応に供され、３−４を与える。
Figure 0005485148
適切な金属触媒（Ｐｄ−（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２またはＰｄ（Ｐｈ３Ｐ）４など）を用いて式３−１の化合物をビニルスズまたはボランで処理すると、化合物４−２が得られる。あるいは、中間体３−１は、適切な金属触媒（例えば、トリフェニルホスフィン、および例えばＫ２ＣＯ３などの塩基を伴うＣｕＩなど）を用いて置換アルキン（エチニルベンゼンまたは３−エチニルピリジンなど）との反応に供され、４−３を与える。金属触媒（パラジウム炭素など）の存在下で、式４−２の化合物を加圧下の水素ガスで処理することにより、化合物４−４が得られる。触媒（Ｐｄ−（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２またはＰｄＣｌ２（Ｐｈ３Ｐ）２およびＣｕＩなど）の存在下で、３−１を有機亜鉛化合物（２−チアゾリルブロミドなど）で処理することにより、式４−５の化合物が得られる。
Figure 0005485148
式３−１の化合物を塩基（ｔｅｒｔ−ブチルリチウムまたは塩化イソプロピルマグネシウムなど）で処理し、次いで求電子剤（Ｗｅｉｎｒｅｂアミドまたはアルデヒドなど）で処理することにより、化合物５−１および５−２が得られる。
Figure 0005485148
式６−１の化合物をヨウ化メチルで処理すると式６−２の化合物が得られる。
Figure 0005485148
式７−１の化合物をグリニャール（Ｇｒｉｇｎａｒｄ）試薬（塩化イソプロピルマグネシウムなど）およびＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミンで処理すると式７−２の化合物が得られる。グリニャール試薬（塩化ネオペンチルマグネシウムなど）と化合物７−２との反応により、式７−３の化合物が得られる。
下記のスキーム８に示す式８−１の化合物をアミノエステル（メチル ２−アミノ−３，３−ジメチルブタノエートなど）、およびカップリング試薬（ＥＤＣまたはＴＢＴＵなど）で処理すると、化合物８−２が得られる。化合物８−２は塩基（水酸化リチウムなど）を用いて加水分解され、カルボン酸８−３を与える。
Figure 0005485148
化合物８−３をアミドオキシム誘導体（（Ｚ）−Ｎ’−ヒドロキシアセトイミドアミドなど）で処理すると８−４が得られ、この８−４は、フッ化物アニオン（例えばＴＢＡＦ）との反応で化合物８−５を与える。あるいは、カップリング試薬（ＴＢＴＵまたはＥＤＣなど）を用いて式８−３の化合物をアミン（エチルアミンなど）と反応させると、式８−６の化合物が得られる。
Figure 0005485148
化合物８−３をヒドラジド（アセトヒドラジドなど）およびカップリング試薬（ＴＢＴＵまたはＥＤＣなど）で処理すると９−１が得られ、次いでこの９−１はＢｕｒｇｅｓｓ試薬でさらに処理すると９−２を与える。
Figure 0005485148
式１０−１の化合物をアミン（メチルアミン塩酸塩など）およびカップリング試薬（ＴＢＴＵまたはＥＤＣなど）で処理すると、化合物１０−２が得られる。保護基（例えば、ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル基、ＴＦＡなどの酸を用いて除去される）を除去すると式１０−３の化合物が得られる。
下記のスキーム１１に示すように、式２−１の化合物を置換ボロン酸またはジオキサボロラン（１，４−ジオキサスピロ［４，５］デカ−７−エン−８−イルボロン酸など）で処理すると、１１−１の化合物が得られる。この二重結合を、金属触媒（パラジウム炭素など）を用いて水素ガスで還元し、次いで酸（塩化水素など）で処理すると式１１−２の化合物が得られる。１１−２をフッ素化試薬（ＤＡＳＴなど）で処理すると化合物１１−３が得られる。
Figure 0005485148
実施例１：（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル １−（３，３−ジメチル−１−（メチルアミノ）−１−オキソブタン−２−イルカルバモイル）−３−フェニル−５，６−ジヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−カルボキシレート（化合物１）の調製。
工程１：メチル ４−（ジエトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキシレート（中間体１Ｂ）の調製。−２０℃の４０ｍＬの無水ジグライム中の３０−３５％ ＫＨ（７．９０ｇ）の撹拌した懸濁液に、２５ｍＬの無水ジグライム中のジエトキシアセトニトリル（中間体１Ａ、６．２０ｇ、４６．６ｍｍｏｌ）およびイソシアナト酢酸メチル（４．９６ｇ、６５．２ｍｍｏｌ）溶液を加えた。得られた混合物を７０−８０℃まで加熱し、一晩撹拌した。この混合物を室温まで冷却し、飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液でクエンチした。ＤＣＭを加え、層を分離した。この混合物をＤＣＭでさらに抽出した。合わせた有機抽出液を無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し、褐色の油状物を得た。冷エーテルをこの残渣に加え、得られた白色沈殿物を濾過し、冷エーテルで洗浄し、乾燥して所望の生成物である中間体１Ｂ（５．６５ｇ、５３％）を白色固体として得た。
Figure 0005485148
工程２：メチル ４−ホルミル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキシレート（中間体１Ｃ）の調製。水（１２ｍＬ）中の中間体１Ｂ（５．６５ｇ、２４．７５ｍｍｏｌ）の溶液に、酢酸（４９ｍＬ、０．８６ｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を窒素下で６時間撹拌した。この反応混合物をトルエンと共沸させ、真空下で乾燥し、所望のアルデヒド、中間体１Ｃを定量的収率で白色固体として得て、これを、さらに精製することなく次の工程で使用した。
工程３：メチル ４−（（ベンジル（２−ヒドロキシエチル）アミノ）メチル）−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキシレート（中間体１Ｄ）の調製。乾燥ＴＨＦ（１８０ｍＬ）中の中間体１Ｃ（３．２０ｇ、２０．７６ｍｍｏｌ）の撹拌した懸濁液に、無水Ｎａ２ＳＯ４（１４．４８ｇ、１９２ｍｍｏｌ）およびＮ−ベンジルエタノールアミン（３．７０ｇ、２４．４７ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を窒素下で室温で１時間撹拌した。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（６．３７ｇ、２８．５ｍｍｏｌ）を少しずつ加え、得られた混合物を窒素下で４８時間撹拌した。得られた混合物を水でクエンチし、飽和ＮａＨＣＯ３溶液で中和した。この混合物をＤＣＭで抽出し、合わせた有機抽出液を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。この粗製混合物を、１０−３０％ メタノール／ＤＣＭの勾配を用いて溶出する順相クロマトグラフィを用いて精製し、中間体１Ｄを白色固体として得た（５．８０ｇ、９８％）。
工程４：メチル ４−（（ベンジル（２−クロロエチル）アミノ）メチル）−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキシレート塩酸塩（中間体１Ｅ）の調製。ＤＣＭ（３０ｍＬ）中の中間体１Ｄ（０．９４ｇ、３．２４ｍｍｏｌ）の溶液に塩化チオニル（０．９５ｍＬ、１２．９６ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を４４℃で一晩撹拌し、常温まで放冷した。この混合物を減圧下で濃縮し、アセトニトリルと共沸させ、真空下で一晩乾燥し、中間体１Ｅを定量的収率で白色固体として得て、これを、さらに精製することなく次の工程で使用した。
工程５：メチル ７−ベンジル−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−カルボキシレート（中間体１Ｆ）の調製。塩化物である中間体１Ｅ（０．９７ｇ、３．１５ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（３０ｍＬ）に溶解し、ＴＥＡ（１．７７ｍＬ、１２．６２ｍｍｏｌ）を滴下した。得られた混合物を、窒素下で、８０℃で一晩撹拌した。この混合物を放冷し、濾過し、濾液を濃縮した。残渣をＤＣＭと飽和ＮａＨＣＯ３溶液との間で分配し、層を分離させた。水層をＤＣＭでさらに抽出し、合わせた有機抽出液を無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。この粗製残渣を、０−４０％ メタノール／ＤＣＭの勾配で溶出する順相クロマトグラフィを用いて精製し、生成物である中間体１Ｆ（０．５８ｇ、６６％）を褐色の固体として得た。
工程６：７−ｔｅｒｔ−ブチル １−メチル ５，６−ジヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１，７（８Ｈ）−ジカルボキシレート（中間体１Ｇ）の調製。窒素雰囲気下で、上記生成物である中間体１Ｆ（３．７０ｇ、１３．６４ｍｍｏｌ）をエタノール（１８０ｍＬ）に溶解し、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（３．８７ｇ、１７．７３ｍｍｏｌ）を加え、次いでＤＩＥＡ（７．１５ｍＬ、４０．９ｍｍｏｌ）および２０％ 水酸化パラジウム−炭素（１．９２ｇ、２．７３ｍｍｏｌ）を加えた。得られた黒色懸濁液を、パー水素化装置（Ｐａｒｒ ｈｙｄｒｏｇｅｎａｔｏｒ）を用いて水素雰囲気（９０ｐｓｉ（約６１６ｋＰａ））下で４８時間撹拌した。この混合物をセライトのパッドに通して濾過し、メタノールで洗浄した。濾液を濃縮し、酢酸エチルに溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液およびブラインで洗浄した。この有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮し、所望の生成物である中間体１Ｇを白色固体（３．２０ｇ、８３％）として得て、これを、さらに精製することなく次の工程で使用した。
工程７：７−ｔｅｒｔ−ブチル １−メチル ３−ブロモ−５，６−ジヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１，７（８Ｈ）−ジカルボキシレート（中間体１Ｈ）の調製。中間体１Ｇ（３．２０ｇ、１１．３８ｍｍｏｌ）をアセトニトリルに溶解し、ＮＢＳ（２．４３ｇ、１３．６５ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を室温で一晩撹拌した。この混合物を濃縮し、酢酸エチルと水との間で分配した。この有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮し、黄色固体を得た。この固体をＤＣＭに溶解し、ＤＣＭ中の１０％ メタノールで溶出してシリカゲル栓に通し、生成物である中間体１Ｈを黄色固体（３．９０ｇ、９５％）として得た。
工程８：３−ブロモ−７−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−カルボン酸（中間体１Ｉ）の調製。上記生成物である中間体１Ｈ（０．８５ｇ、２．３６ｍｍｏｌ）をメタノール（５０ｍＬ）に溶解し、水（１０ｍＬ）中のＬｉＯＨ（０．７９ｇ、１８．８８ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を５０℃で一晩撹拌した。この反応混合物を濃縮し、氷上で冷却し、１Ｎ ＨＣｌを用いてｐＨ ３にした。得られた白色沈殿物を濾過し、水で洗浄し、風乾し、所望の酸中間体１Ｉを白色固体（０．６２ｇ、７６％）として得た。
工程９：（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル ３−ブロモ−１−（３，３−ジメチル−１−（メチルアミノ）−１−オキソブタン−２−イルカルバモイル）−５，６−ジヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−カルボキシレート（中間体１Ｊ）の調製。酸中間体１Ｉ（０．６２ｇ、１．７９ｍｍｏｌ）をＤＭＦに溶解し、Ｌ−ｔｅｒｔ−ロイシンメチルアミド（０．３１ｇ、２．１４ｍｍｏｌ）を加え、次いでＤＩＥＡ（０．９４ｍＬ、５．３７ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を２０分間撹拌し、ＨＢＴＵ（０．７５ｇ、１．９７ｍｍｏｌ）を一度に加え、この混合物を一晩撹拌した。この混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。この有機層を水、次いでブラインで連続して洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣を、０−１０％ メタノール／ＤＣＭの勾配で溶出する順相クロマトグラフィによって精製し、生成物である中間体１Ｊをオフホワイトの固体（０．６８ｇ、８０％）として得た。
工程１０：（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル １−（３，３−ジメチル−１−（メチルアミノ）−１−オキソブタン−２−イルカルバモイル）−３−フェニル−５，６−ジヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−カルボキシレート（化合物１）の調製。中間体１Ｊ（０．２０ｇ、０．４２ｍｍｏｌ）をジオキサン（４ｍＬ）に溶解し、フェニルボロン酸（０．１０ｇ、０．８５ｍｍｏｌ）を加え、次いで２Ｎ Ｎａ２ＣＯ３溶液（０．７０ｍＬ、１．３９ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を、窒素を用いて脱気し、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．０７３ｇ、０．０６ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物をマイクロ波反応器中で１５０℃で２０分間加熱した。この反応混合物をセライトパッドに通して濾過し、メタノールでリンスし、合わせた濾液および洗浄液を濃縮した。残渣を、０−１００％ ヘキサン／酢酸エチルで溶出する順相クロマトグラフィによって精製し、化合物１を黄色固体（０．１５ｇ、７５％）として得た。
実施例２：（Ｓ）−Ｎ−（３，３−ジメチル−１−（メチルアミノ）−１−オキソブタン−２−イル）−３−フェニル−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−カルボキシアミド（化合物２）の調製
Figure 0005485148
化合物１（１５０ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）をＤＣＭに溶解し、ＴＦＡ（０．２５ｍＬ、３．２０ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を一晩撹拌した。この混合物を濃縮し、ＤＣＭで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液で洗浄した。濾液を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣を、０−３０％ １Ｍ メタノール性アンモニア／ジクロロメタンで溶出する順相クロマトグラフィによって精製し、所望の生成物、化合物２を白色固体（０．１０ｇ、８５％）として得た。ＭＳ：ｍ／ｚ ３７０．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ：１．０５（ｓ、９Ｈ）、２．７６（ｓ、３Ｈ）、３．１６（ｍ、２Ｈ）、４．１１（ｍ、２Ｈ）、４．３７（ｍ、３Ｈ）、７．５３（ｍ、３Ｈ）、７．７１（ｍ、２Ｈ）。
中間体１を形成するための中間体１Ｊとの反応におけるフェニルボロン酸の代わりに代替のボロン酸を使用したことを除いて、さらなる化合物３−２１を、上に記載したのと同じ手順により合成した。例えば、３−クロロフェニルボロン酸を用いて化合物１８を合成した。次いでこれらの中間体を、実施例２に記載したようにしてＴＦＡを用いて脱保護し、さらなる化合物３−２１を形成した。
実施例１で中間体である中間体１Ｊを形成するための中間体である中間体１Ｉとの反応においてＬ−ｔｅｒｔ−ロイシンメチルアミドの代わりに代替のアミンを使用したことを除いて、化合物２について上に記載したのと同じ手順（実施例１および２）により、さらなる化合物２２−２９を合成した。例えば、Ｌ−ｔｅｒｔ−ロイシンメチルアミドの代わりに（Ｓ）−２−アミノ−３，３−ジメチルブタン−１−オールを使用したことを除いて、化合物２と同様にして化合物２２を合成した。Ｌ−ｔｅｒｔ−ロイシンメチルアミドの代わりに（Ｒ）−２−アミノ−３，３−ジメチルブタン−１−オールを使用したことを除いて、化合物２と同様にして化合物２３を合成した。これらの得られた中間体を、実施例２に記載したようにしてＴＦＡを用いて脱保護し、さらなる化合物２２−２９を形成した。
実施例３：ｔｅｒｔ−ブチル ３−フェニル−１−（１，３，３−トリメチルビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イルカルバモイル）−５，６−ジヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−カルボキシレート（化合物３０）の調製
工程１：７−ｔｅｒｔ−ブチル １−メチル ５，６−ジヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１，７（８Ｈ）−ジカルボキシレート（中間体１Ｇ）の調製。エタノール（１５０ｍＬ）中の１０％ Ｐｄ／Ｃ（５．４５ｇ）の撹拌した懸濁液に、窒素下で、エタノール（２００ｍＬ）中の中間体１Ｆ（１０．９ｇ、４０．１７ｍｍｏｌ）およびジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（１０．８５ｇ、４８．２０ｍｍｏｌ）の溶液を滴下した。得られた混合物を水素下で（９０ｐｓｉ（約６１６ｋＰａ））、５０℃で２日間撹拌した。この反応混合物を室温まで放冷した。この触媒をセライトに通して濾過することにより除去し、メタノールおよびエタノールで洗浄した。合わせた洗浄液および濾液を減圧下で濃縮し、粗生成物を得て、これを、ヘキサン混合物中の酢酸エチルで溶出するカラムクロマトグラフィ（シリカ）によって精製し、中間体１Ｇを白色固体として８０％収率で得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：１．４９（ｓ、９Ｈ）、３．８３（ｍ、２Ｈ）、３．８９（ｓ、３Ｈ）、４．０５（ｍ、２Ｈ）、４．９０（ｓ、２Ｈ）、７．４５（ｓ、１Ｈ）。ＬＣＭＳ（＋ＥＳＩ） ｍ／ｚ ２８２．２１［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程２：７−ｔｅｒｔ−ブチル １−メチル ３−ブロモ−５，６−ジヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１，７（８Ｈ）−ジカルボキシレート（中間体１Ｈ）の調製。無水アセトニトリル（３０ｍＬ）中の中間体１Ｇ（２ｇ、７．１１ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に、室温で、ＮＢＳ（１．３０ｇ、７．１１ｍｍｏｌ）を一度に加えた。得られた混合物を暗所で室温で２４時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を酢酸エチルで希釈した。亜硫酸ナトリウムの飽和水溶液を加え、この二層系混合物を室温で３０分間激しく撹拌した。水層を分離し、この有機層をブラインで２回洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下でエバポレーションし、粗生成物を得て、これを、酢酸エチル／ヘキサン混合物で溶出するカラムクロマトグラフィ（シリカ）で精製し、中間体１Ｈを白色固体として６０％収率で得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：１．５２（ｓ、９Ｈ）、３．８５（ｍ、２Ｈ）、３．８９（ｓ、３Ｈ）、３．９３（ｍ、２Ｈ）、４．８９（ｓ、２Ｈ）。ＬＣＭＳ（＋ＥＳＩ） ｍ／ｚ ３６２．１６［Ｍ＋Ｈ］＋、３６０．１６［Ｍ＋Ｈ］＋。
Figure 0005485148
工程３：７−ｔｅｒｔ−ブチル １−メチル ３−フェニル−５，６−ジヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１，７（８Ｈ）−ジカルボキシレート（中間体３Ａ）の調製。中間体１Ｈ（２ｇ、５．５５ｍｍｏｌ）、フェニルボロン酸（２．０７ｇ、１６．６５ｍｍｏｌ）、［Ｐｄ−（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２］（０．４５ｇ、１０ｍｏｌ％）、および炭酸セシウム（５．４５ｇ、１６．６５ｍｍｏｌ）を入れた丸底フラスコにトルエン（無水でかつ脱気したもの；８０ｍＬ）を加えた。この反応混合物を、撹拌しながら、アルゴン下で１１０℃に６時間加熱した。室温まで冷却した後、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を加え、この混合物を酢酸エチルで３回抽出した。合わせた抽出液を無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し、粗生成物を得た。酢酸エチル／ヘキサン混合物で溶出するカラムクロマトグラフィ（シリカ）で精製することにより、中間体３Ａを白色固体（７０％収率）として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：１．５２（ｓ、９Ｈ）、３．７９（ｍ、２Ｈ）、３．９３（ｓ、３Ｈ）、４．１２（ｍ、２Ｈ）、５．００（ｓ、２Ｈ）、７．４３−７．４７（ｍ、３Ｈ）、７．６３−７．６６（ｍ、２Ｈ）。ＬＣＭＳ（＋ＥＳＩ） ｍ／ｚ ３５８．２８［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程４：７−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３−フェニル−５，６，７，８−テトラヒドロ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−カルボン酸（中間体３Ｂ）の調製。ＴＨＦ（５０ｍＬ）中の７−ｔｅｒｔ−ブチル １−メチル ３−フェニル−５，６−ジヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１，７（８Ｈ）−ジカルボキシレート（３Ａ）（１．６ｇ、４．４７ｍｍｏｌ）に、ＬｉＯＨ水溶液（１８．５ｍＬの水中に０．７ｇ）およびエタノール（１３ｍＬ）を加えた。得られた混合物を室温で２日間撹拌した。この反応混合物を減圧下で濃縮し、水で希釈し、１Ｎ ＨＣｌ水溶液でｐＨ ４まで酸性にした。この水系懸濁液を、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機抽出液をブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し、中間体３Ｂを白色固体として定量的収率で得た。この物質を、さらに精製することなく次の工程で使用した。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：１．５２（ｓ、９Ｈ）、３．８１（ｍ、２Ｈ）、４．１４（ｍ、２Ｈ）、５．０２（ｓ、２Ｈ）、７．４６−７．５１（ｍ、３Ｈ）、７．６２−７．６８（ｍ、２Ｈ）。ＬＣＭＳ（＋ＥＳＩ） ｍ／ｚ ３４４．２３［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程５：化合物３０の合成。無水ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の中間体３Ｂ（０．４７ｇ、１．３６ｍｍｏｌ）に、ＥＤＣＩ（０．４１５ｇ、２．１６ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（０．２３８ｇ、１．７６ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（０．３５ｇ、３．４ｍｍｏｌ）を加えた。４０分後、（１，３，３−トリメチル−ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル）アミン塩酸塩（０．３２５ｇ、１．６６ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物を一晩撹拌した。溶媒をエバポレーションし、残渣を酢酸エチルで希釈し、１Ｎ ＨＣｌ水溶液およびブラインで洗浄した。この有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し、粗生成物を得て、これを、酢酸エチル／ヘキサン混合物で溶出するカラムクロマトグラフィ（シリカ）によって精製し、化合物３０を白色固体（７９％収率）として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）［回転異性体として］δ：０．８７（ｓ、３Ｈ）、１．１０（ｓ、３Ｈ）、１．１６（ｓ、３Ｈ）、１．２０−１．２６（ｍ、２Ｈ）、１．４８−１．５１（ｍ、２Ｈ）、１．５１（ｓ、９Ｈ）、１．６２−１．７３（ｍ、２Ｈ）、１．７９（ｓ、１Ｈ）、３．７０−３．８０（ｍ、３Ｈ）、４．１１（ｍ、２Ｈ）、５．０７（ｍ、２Ｈ）、７．２８（ｂｒ、１Ｈ）、７．４３−７．５１（ｍ、３Ｈ）、７．６２−７．６６（ｍ、２Ｈ）。ＬＣＭＳ（＋ＥＳＩ） ｍ／ｚ ４７９．４８［Ｍ＋Ｈ］＋。
フェニルボロン酸または４−クロロフェニルボロン酸を工程３で使用し、そして工程５の１，３，３−トリメチルビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−アミンを代替のアミンで置き換えたことを除いて、化合物３０について上に詳述したのと同じ手順により化合物３１−３８を合成した。例えば、工程５のアミンとしてアニリンを使用して化合物３２を調製した。
実施例４：３−フェニル−Ｎ−（１，３，３−トリメチルビシクロ［２，２，１］ヘプタン−２−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−カルボキシアミドＨＣｌ（化合物３９）の調製
Figure 0005485148
乾燥ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の化合物３０（０．５ｇ、１．０４ｍｍｏｌ）の冷却し（０℃）かつ撹拌した溶液に、塩化水素［４Ｍ １，４−ジオキサン溶液］（５．２ｍＬ、２０．８ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を常温まで加温し、（塩化カルシウム乾燥管を付けて）一晩撹拌したままにした。反応溶媒を減圧下で除去し、残渣をメタノールおよびジエチルエーテルと２回共沸し、標記の化合物を白色固体として定量的収率で得た。ＬＣＭＳ（＋ＥＳＩ） ｍ／ｚ ３７９．３６［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物３０をそれぞれ化合物３１、３２、３３、３４、３５、３７、３８、および３６で置き換えたことを除いて、基本的に化合物３９の調製について上に記載したようにして、化合物４０−４７を調製した。
実施例５：（Ｓ）−Ｎ−（３，３−ジメチル−１−（メチルアミノ）−１−オキソブタン−２−イル）−７−メチル−３−フェニル−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−カルボキシアミド（化合物４８）の調製。
化合物２（１４０ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）をＴＨＦに溶解し、０℃まで冷却した。ホルムアルデヒド溶液（３７％水溶液、３０ｍＬ、３．８０ｍｍｏｌ）を加え、次いでトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１１２ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）および酢酸（２７ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を常温に戻し、一晩撹拌した。
Figure 0005485148
この反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３溶液でクエンチし、１０分間撹拌した。この混合物をＤＣＭで希釈し、この有機層を分離し、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。残渣を、アセトニトリル／水／０．５％酢酸で溶出する逆層クロマトグラフィによって精製し、所望の生成物である化合物４８（８４ｍｇ、５８％）を白色固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｚ ３８４．２４［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ：１．０５（ｓ、９Ｈ）、２．５３（ｓ、３Ｈ）、２．７３（ｓ、３Ｈ）、２．８６（ｍ、２Ｈ）、４．０１（ｄｄ、２Ｈ）、４．１８（ｍ、２Ｈ）、４．３２（ｓ，１Ｈ）、７．５２（ｍ、３Ｈ）、７．７１（ｍ、２Ｈ）。
化合物２の代わりに化合物９を使用したことを除いて、上記の化合物４８について上に記載したのと同じ手順により化合物４９を合成した。同様に、化合物２の代わりに化合物２６を使用したことを除いて、化合物４８について上に記載したのと同じ手順により化合物５０を合成した。同様にして、化合物２の代わりに化合物２７を使用したことを除いて、化合物４８について上に記載したのと同じ手順により化合物５１を合成した。
化合物２の代わりに化合物２６を使用し、そしてホルムアルデヒドの代わりにイソブチルアルデヒドを使用したことを除いて、化合物４８について上に記載したのと同じ手順により化合物５２を合成した。同様に、化合物２の代わりに化合物２７を使用し、そしてホルムアルデヒドの代わりにイソブチルアルデヒドを使用したことを除いて、化合物４８について上に記載したのと同じ手順により化合物５３を合成した。同様に、ホルムアルデヒドの代わりに３，３−ジメチルブタナール（２当量）を使用したことを除いて、化合物４８について上に記載したのと同じ手順により化合物５４を合成した。
ホルムアルデヒドの代わりにピバルアルデヒドを使用したことを除いて、化合物４８について上に記載したのと同じ手順により化合物５５を合成した。同様に、ホルムアルデヒドの代わりにシクロプロパンカルボキシアルデヒドを使用したことを除いて、化合物４８について上に記載したのと同じ手順により化合物５６を合成した。同様に、化合物２の代わりに化合物２４を使用したことを除いて、化合物４８について上に記載したのと同じ手順により化合物５７を合成した。化合物２の代わりに化合物２４を使用し、そしてホルムアルデヒドの代わりにイソブチルアルデヒドを使用したことを除いて、化合物４８について上に記載したのと同じ手順により化合物５８を合成した。同様に、化合物２の代わりに化合物２２を使用したことを除いて、化合物４８について上に記載したのと同じ手順により化合物５９を合成した。同様にして、化合物２の代わりに化合物２２を使用し、そしてホルムアルデヒドの代わりにイソブチルアルデヒドを使用したことを除いて、化合物２について上に記載したのと同じ手順により化合物６０を合成した。
ホルムアルデヒドの代わりにベンズアルデヒド（３当量）を使用したことを除いて、化合物４８について上に記載したのと同じ手順により化合物６１を合成した。同様に、ホルムアルデヒドの代わりにピリミジン−５−カルボアルデヒド（３当量）を使用したことを除いて、化合物４８について上に記載したのと同じ手順により化合物６２を合成した。同様に、ホルムアルデヒドの代わりにニコチンアルデヒド（３当量）を使用したことを除いて、化合物４８について上に記載したのと同じ手順により化合物６３を合成した。同様にして、ホルムアルデヒドの代わりにフラン−２−カルボアルデヒド（３当量）を使用したことを除いて、化合物４８について上に記載したのと同じ手順により化合物６４を合成した。
ホルムアルデヒドの代わりに１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボアルデヒド（３当量）を使用したことを除いて、化合物４８について上に記載したのと同じ手順により化合物６５を合成した。同様に、ホルムアルデヒドの代わりに１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボアルデヒド（３当量）を使用したことを除いて、化合物４８について上に記載したのと同じ手順により化合物６６を合成した。同様に、化合物２の代わりに化合物２３を使用したことを除いて、化合物４８について上に記載したのと同じ手順により化合物６７を合成した。
化合物２の代わりに化合物２３を使用し、そしてホルムアルデヒドの代わりにイソブチルアルデヒドを使用したことを除いて、化合物４８について上に記載したのと同じ手順により化合物６８を合成した。同様に、化合物２の代わりに化合物２５を使用したことを除いて、化合物４８について上に記載したのと同じ手順により化合物６９を合成した。同様に、化合物２の代わりに化合物２５を使用し、そしてホルムアルデヒドの代わりにイソブチルアルデヒドを使用したことを除いて、化合物４８について上に記載したのと同じ手順により化合物７０を合成した。
ホルムアルデヒドの代わりに１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボアルデヒド（３当量）を使用したことを除いて、化合物４８について上に記載したのと同じ手順により化合物７１を合成した。同様に、ホルムアルデヒドの代わりにチアゾール−２−カルボアルデヒド（３当量）を使用したことを除いて、化合物４８について上に記載したのと同じ手順により化合物７２を合成した。同様に、化合物２の代わりに化合物１１を使用したことを除いて、化合物４８について上に記載したのと同じ手順により化合物７３を合成した。
化合物２の代わりに化合物１１を使用し、そしてホルムアルデヒドの代わりにシクロプロパンカルボアルデヒドを使用したことを除いて、化合物４８について上に記載したのと同じ手順により化合物７４を合成した。同様に、化合物２の代わりに化合物２０を使用したことを除いて、化合物４８について上に記載したのと同じ手順により化合物７５を合成した。同様に、化合物２の代わりに化合物１１を使用し、そしてホルムアルデヒドの代わりにピリミジン−５−カルボアルデヒドを使用したことを除いて、化合物４８について上に記載したのと同じ手順により化合物７６を合成した。
２の代わりに化合物２８を使用し、そしてホルムアルデヒドの代わりにピリミジン−５−カルボアルデヒドを使用したことを除いて、化合物４８について上に記載したのと同じ手順により化合物７７を合成した。同様に、化合物２の代わりに化合物２８を使用したことを除いて、化合物４８について上に記載したのと同じ手順により化合物７８を合成した。同様に、化合物２の代わりに化合物１９６を使用したことを除いて、化合物４８について上に記載したのと同じ手順により化合物７９を合成した。
化合物２の代わりに化合物１９６を使用し、そしてホルムアルデヒドの代わりにイソブチルアルデヒドを使用したことを除いて、化合物４８について上に記載したのと同じ手順により化合物８０を合成した。同様に、化合物２の代わりに化合物２１を使用したことを除いて、化合物４８について上に記載したのと同じ手順により化合物８１を合成した。同様に、化合物２の代わりに化合物２９を使用したことを除いて、化合物４８について上に記載したのと同じ手順により化合物化合物８２を合成した。
化合物２の代わりに化合物２９を使用し、そしてホルムアルデヒドの代わりにシクロプロパンカルボアルデヒドを使用したことを除いて、化合物４８について上に記載したのと同じ手順により化合物８３を合成した。同様に、化合物２の代わりに化合物２２を使用し、そしてホルムアルデヒドの代わりにシクロプロパンカルボアルデヒドを使用したことを除いて、化合物４８について上に記載したのと同じ手順により化合物８４を合成した。同様に、ホルムアルデヒドの代わりにアセトンを使用したことを除いて、化合物４８について上に記載したのと同じ手順により化合物８５を合成した。
実施例１、工程９において、Ｌ−ｔｅｒｔ−ロイシンメチルアミドの代わりに（Ｓ）−メチル２−アミノ−３，３−ジメチルブタノエートを使用したことを除いて、化合物４８について上に記載したのと同じ手順により化合物８６を合成した。同様に、化合物２の代わりに化合物２８２を使用したことを除いて、化合物４８について上に記載したのと同じ手順により化合物８７を合成した。同様に、化合物２の代わりに化合物化合物２８２を使用し、そしてホルムアルデヒドの代わりにシクロプロパンカルボアルデヒドを使用したことを除いて、化合物４８について上に記載したのと同じ手順により化合物８８を合成した。
化合物２の代わりに化合物２８２を使用し、そしてホルムアルデヒドの代わりにアセトンを使用したことを除いて、化合物４８について上に記載したのと同じ手順により化合物８９を合成した。同様に、化合物２の代わりに化合物化合物２８２を使用し、そしてホルムアルデヒドの代わりにイソブチルアルデヒドを使用したことを除いて、化合物４８について上に記載したのと同じ手順により化合物９０を合成した。
実施例６：（Ｓ）−Ｎ（３，３−ジメチル−１−（メチルアミノ）−１−オキソブタン−２−イル）−７−（エチルスルホニル）−３−フェニル−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−カルボキシアミド（化合物９１）の調製
Figure 0005485148
化合物２（１５０ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）をＤＣＭに溶解し、０℃まで冷却した。エタンスルホニルクロリド（６２．２ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）を加え、次いでＤＩＥＡ（０．２１ｍＬ、１．２２ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を常温まで加温し、一晩撹拌した。この混合物をＤＣＭで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液で洗浄した。この有機層を分離し、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。残渣を、１０−５０％ メタノール／ＤＣＭの勾配で溶出する順相クロマトグラフィによって精製し、化合物９１を白色固体（０．１３ｇ、６９％）として得た。ＭＳ：ｍ／ｚ ４６２．３４ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
エタンスルホニルクロリドの代わりにメチルスルホニルクロリドを使用したことを除いて、化合物９１について上に記載したのと同じ手順により化合物９２を合成した。同様に、エタンスルホニルクロリドの代わりに４−フルオロベンゼンスルホニルクロリドを使用したことを除いて、化合物９１について上に記載したのと同じ手順により化合物９３を合成した。同様に、エチルスルホニルクロリドの代わりにプロパン−２−スルホニルクロリドを使用したことを除いて、化合物９１について上に記載したのと同じ手順により化合物９４を合成した。
エチルスルホニルクロリドの代わりに２−メチルプロパン−１−スルホニルクロリドを使用したことを除いて、化合物９１について上に記載したのと同じ手順により化合物９５を合成した。同様に、エチルスルホニルクロリドの代わりにベンゼンスルホニルクロリドを使用したことを除いて、化合物９１について上に記載したのと同じ手順により化合物９６を合成した。同様に、エチルスルホニルクロリドの代わりに２−ニトロベンゼン−１−スルホニルクロリドを使用したことを除いて、化合物９１について上に記載したのと同じ手順により化合物９７を合成した。
エチルスルホニルクロリドの代わりに２−フルオロベンゼン−１−スルホニルクロリドを使用したことを除いて、化合物９１について上に記載したのと同じ手順により化合物９８を合成した。同様に、エチルスルホニルクロリドの代わりに３−フルオロベンゼン−１−スルホニルクロリドを使用したことを除いて、化合物９１について上に記載したのと同じ手順により化合物９９を合成した。同様に、エチルスルホニルクロリドの代わりにシクロプロパンスルホニルクロリドを使用したことを除いて、化合物９１について上に記載したのと同じ手順により化合物１００を合成した。
２の代わりに化合物２２を使用し、そしてエチルスルホニルクロリドの代わりに４−フルオロベンゼン−１−スルホニルクロリドを使用したことを除いて、化合物９１について上に記載したのと同じ手順により化合物１０１を合成した。同様に、化合物２の代わりに化合物２２を使用し、そしてエチルスルホニルクロリドの代わりにベンゼンスルホニルクロリドを使用したことを除いて、化合物９１について上に記載したのと同じ手順により化合物１０２を合成した。同様に、化合物２の代わりに化合物２４を使用し、そしてエチルスルホニルクロリドの代わりに４−フルオロベンゼン−１−スルホニルクロリドを使用したことを除いて、化合物９１について上に記載したのと同じ手順により化合物１０３を合成した。
化合物２の代わりに化合物２４を使用し、そしてエチルスルホニルクロリドの代わりにベンゼンスルホニルクロリドを使用したことを除いて、化合物９１について上に記載したのと同じ手順により化合物１０４を合成した。同様に、化合物２の代わりに化合物２５を使用し、そしてエチルスルホニルクロリドの代わりに４−フルオロベンゼン−１−スルホニルクロリドを使用したことを除いて、化合物９１について上に記載したのと同じ手順により化合物１０５を合成した。同様に、エチルスルホニルクロリドの代わりに４−クロロベンゼン−１−スルホニルクロリドを使用したことを除いて、化合物９１について上に記載したのと同じ手順により化合物１０６を合成した。
エチルスルホニルクロリドの代わりに４−トリフルオロメチルベンゼン−１−スルホニルクロリドを使用したことを除いて、化合物９１について上に記載したのと同じ手順により化合物１０７を合成した。同様に、エチルスルホニルクロリドの代わりに４−シアノベンゼン−１−スルホニルクロリドを使用したことを除いて、化合物９１について上に記載したのと同じ手順により化合物１０８を合成した。同様に、化合物２の代わりに化合物１１を使用し、エチルスルホニルクロリドの代わりに４−フルオロベンゼン−１−スルホニルクロリドを使用したことを除いて、化合物９１について上に記載したのと同じ手順により化合物１０９を合成した。
Ｌ−ｔｅｒｔ−ロイシンメチルアミドの代わりに（Ｓ）−アミノ−Ｎ−メチルプロパンアミドを使用し、そしてエチルスルホニルクロリドの代わりに４−フルオロベンゼン−１−スルホニルクロリドを使用したことを除いて、化合物９１について上に記載したのと同じ手順により化合物１１０を合成した。
実施例７：（Ｒ）−Ｎ−（１−シクロヘキシルエチル）−７−（エチルスルホニル）−３−フェニル−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−カルボキシアミド（化合物１１１）の調製
Figure 0005485148
化合物４５（１ｍＬの無水ＤＭＦ中に１当量）にＴＥＡ（５当量）を加えた。次いで、エチルスルホニルクロリド（１ｍＬの無水ＤＭＦ中に１．２当量）のアリコートをこのバイアルに加え、これを密閉して室温で一晩撹拌した。減圧での遠心エバポレーション（ｃｅｎｔｒｉｆｕｇａｌ ｅｖａｐｏｒａｔｉｏｎ）によって溶媒を除去した。残渣をＤＣＭ（２ｍＬ）に溶解し、１０％ Ｋ２ＣＯ３溶液（１ｍＬ）および水（２×１ｍＬ）で逐次的に洗浄した。合わせた有機抽出液を減圧下で乾固するまでエバポレーションした。所望の生成物である化合物１１１を質量分析を指標とするＬＣによって単離した。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：１．００−１．２９（ｍ、５Ｈ）、１．１８（ｄ、３Ｈ、Ｊ＝６．８）、１．３８−１．４６（ｍ、１Ｈ）、１．４０（ｔ、３Ｈ、Ｊ＝７．４）、１．６０−１．６８（ｍ、１Ｈ）、１．７０−１．８５（ｍ、４Ｈ）、３．１５（ｑ、２Ｈ、Ｊ＝７．４）、３．６９−３．７３（ｍ、２Ｈ）、３．９４−４．０２（ｍ、１Ｈ）、４．１６−４．２０（ｍ、２Ｈ）、５．０１（ｓ、２Ｈ）、６．９４（ｂｒ ｄ、１Ｈ）、７．４４−７．５２（ｍ、３Ｈ）、７．６０−７．６４（ｍ、２Ｈ）。ＬＣＭＳ（＋ＥＳＩ） ｍ／ｚ ４４５．１５［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物４５の代わりに化合物３９を使用したことを除いて、化合物１１１について上に記載したのと同じ手順により化合物１１２を合成した。化合物４５の代わりに化合物４０を使用したことを除いて、化合物１１１について上に記載したのと同じ手順により化合物１１３を合成した。化合物４５の代わりに化合物４１を使用したことを除いて、化合物１１１について上に記載したのと同じ手順により化合物１１４を合成した。
同様に、化合物４５の代わりにそれぞれ化合物４４、４２、４６または４７を使用したことを除いて、化合物１１１について上に記載したのと同じ手順により化合物１１５−１１８を合成した。
実施例８：７−（シクロプロパンカルボニル）−３−フェニル−Ｎ−（１，３，３−トリメチル−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−カルボキシアミド（化合物１１９）の調製
Figure 0005485148
無水ＤＭＦ（２ｍＬ）中のシクロプロパンカルボン酸（１．２当量）の溶液にＥＤＣＩ（１．６当量）、ＨＯＢｔ（１．３当量）およびＴＥＡ（５当量）を分散させた。このバイアルを密閉し、室温で４０分間撹拌した。化合物３９（１ｍＬの無水ＤＭＦ中に１当量）をこのバイアル加え、次いでこれを密閉し、室温で一晩撹拌した。溶媒を減圧下での遠心エバポレーションにより除去した。残渣をＤＣＭ（２ｍＬ）に溶解し、１０％ Ｋ２ＣＯ３溶液（１ｍＬ）および水（１ｍＬ）で逐次的に洗浄した。次いで、水の洗浄液をＤＣＭ（０．５ｍＬ）で再抽出し、合わせた有機抽出液を減圧下で乾固するまでエバポレーションした。所望の生成物、化合物１１９、を質量分析を指標とするＬＣにより単離した。ＬＣＭＳ（＋ＥＳＩ） ｍ／ｚ ４４７．３８［Ｍ＋Ｈ］＋。
シクロプロパンカルボン酸の代わりに別のカルボン酸を使用したことを除いて、化合物１１９について上に記載したのと同じ手順により化合物１２０−１２３を調製した。例えば、フラン−２−カルボン酸を使用して化合物１２２を合成した。
化合物３９の代わりに化合物４０を使用したことを除いて、化合物１１９について上に記載したのと同じ手順により化合物１２４を合成した。化合物３９の代わりに化合物４０を使用し、そしてシクロプロピルカルボン酸の代わりに安息香酸を使用したことを除いて、化合物１１９について上に記載したのと同じ手順により化合物１２５を合成した。
同様に、化合物３９の代わりに化合物１を使用したことを除いて、化合物１２６を同じ手順により合成した。同様に、化合物３９の代わりに化合物２を、そしてシクロプロピルカルボン酸の代わりに安息香酸を使用して、化合物１２７を合成した。同様に、化合物３９の代わりに化合物２を、そしてシクロプロピルカルボン酸の代わりにフラン−２−カルボン酸を使用して、化合物１２８を同じ手順により合成した。化合物３９の代わりに化合物４１を使用して、化合物１２９を同じ手順により合成した。
化合物３９の代わりに化合物４２を使用し、そしてシクロプロパンカルボン酸の代わりに安息香酸を使用したことを除いて、化合物１１９について上に記載したのと同じ手順により化合物１３０を合成した。同様に、化合物３９の代わりに化合物４２を使用したことを除いて、化合物１３１を同じ手順により合成した。同様に、化合物３９の代わりに化合物４５を用いて、化合物１３２を同じ手順により合成した。
化合物３９の代わりに化合物４５を使用し、そしてシクロプロパンカルボン酸の代わりにピバル酸を使用したことを除いて、化合物１１９について上に記載したのと同じ手順により化合物１３３を合成した。同様にして、化合物３９の代わりに化合物４６を使用することによって、化合物１３４を合成した。同様に、化合物３９の代わりに化合物４６を使用し、そしてシクロプロパンカルボン酸の代わりにテトラヒドロフラン−３−カルボン酸を使用することによって、化合物１３５を得た。
化合物３９の代わりに化合物４７を使用したことを除いて、化合物１１９の合成について記載したのと同じ手順により化合物１３６を合成した。
化合物３９の代わりに化合物４７を使用し、そしてシクロプロピルカルボン酸の代わりにピバル酸を使用したことを除いて化合物１１９の合成について記載したのと同じ手順を使用して化合物１３７を合成した。同様に、化合物３９の代わりに化合物４７を、そしてシクロプロピルカルボン酸の代わりにフラン−３−カルボン酸を使用することによって、化合物１３８を得た。化合物３９の代わりに化合物４５を使用し、そしてシクロプロパンカルボン酸の代わりにテトラヒドロフラン−３−カルボン酸を使用したことを除いて、化合物１３９を同じ手順により合成した。
実施例９：（Ｒ）−Ｎ−（１−シクロヘキシルエチル）−７−（２−ヒドロキシエチル）−３−フェニル−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−カルボキシアミド（化合物１４０）の調製
Figure 0005485148
無水ＤＣＥ（２ｍＬ）中のアミン、化合物４５（１当量）にＴＥＡ（５当量）を加えた。２−ヒドロキシアセトアルデヒド（１ｍＬの無水ＤＣＥ中の１．２当量）をこのバイアル加え、これを密閉し、室温で１時間撹拌した。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（３当量）を少しずつ加え、このバイアルを密閉し、室温で一晩撹拌した。溶媒を減圧下での遠心エバポレーションによって除去した。飽和炭酸ナトリウム溶液（１ｍＬ）をこのバイアル加え、次いでこれを密閉し、およそ２０分間超音波処理した。ＤＣＭ（２ｍＬ）を加え、このバイアルをおよそ５分間超音波処理した。この有機層を取り除き、残りの水層をＤＣＭ（１ｍＬ）で再抽出した。合わせた有機抽出液を減圧下で乾固するまでエバポレーションした。化合物１４０を質量分析を指標とするＬＣによって精製した。ＬＣＭＳ（＋ＥＳＩ） ｍ／ｚ ３９７．１８［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物４５の代わりに化合物４７を使用し、および２−ヒドロキシアセトアルデヒドの代わりにテトラヒドロフラン−３−カルボキシアルデヒドを使用したことを除いて、化合物１４０について上に記載したのと同じ手順により化合物１４１を合成した。
化合物４５の代わりに化合物３９を使用し、そして２−ヒドロキシアセトアルデヒドの代わりにイソブチルアルデヒドを使用したことを除いて、化合物１４０について上に記載したのと同じ手順により化合物１４２を合成した。化合物４５の代わりに化合物３９を使用したことを除いて、化合物１４３を同じ手順により合成した。同様に、化合物４５の代わりに化合物３９を使用し、そして２−ヒドロキシアセトアルデヒドの代わりにアセトアルデヒド（１０当量）を使用したことを除いて、化合物１４４を同じ手順により合成した。
化合物４５の代わりに化合物４０を使用し、そして２−ヒドロキシアセトアルデヒドの代わりにイソブチルアルデヒドを使用したことを除いて、化合物１４０について上に記載したのと同じ手順により化合物１４５を合成した。同様に、化合物４５の代わりに化合物４０を使用したことを除いて、化合物１４６を同じ手順により合成した。化合物４５の代わりに化合物４０を使用し、そして２−ヒドロキシアセトアルデヒドの代わりにアセトアルデヒド（１０当量）を使用したことを除いて、化合物１４７を同じ手順により合成した。
化合物４５の代わりに化合物２を使用し、そして２−ヒドロキシアセトアルデヒドの代わりにイソブチルアルデヒドを使用したことを除いて、化合物１４０について上に記載したのと同じ手順により化合物１４８を合成した。
同様に、化合物４５の代わりに化合物２を使用し、そして２−ヒドロキシアセトアルデヒドの代わりにアセトアルデヒド（１０当量）を使用したことを除いて、化合物１４０について上に記載したのと同じ手順により化合物１４９を合成した。
化合物４５の代わりに化合物４１を使用し、そして２−ヒドロキシアセトアルデヒドの代わりにイソブチルアルデヒドを使用したことを除いて、化合物１４０について上に記載したのと同じ手順により化合物１５０を合成した。同様に、化合物４５の代わりに化合物４１を使用したことを除いて、化合物１５１を同じ手順により合成した。
化合物４５の代わりに化合物４１を使用し、そして２−ヒドロキシアセトアルデヒドの代わりにアセトアルデヒド（１０当量）を使用したことを除いて、化合物１４０について上に記載したのと同じ手順により化合物１５２を合成した。同様に、化合物４５の代わりに化合物２を使用したことを除いて、化合物１５３を同じ手順により合成した。同様に、化合物４５の代わりに化合物４１を使用し、そして２−ヒドロキシアセトアルデヒドの代わりにプロピオンアルデヒドを使用したことを除いて、化合物１４０について上に記載したのと同じ手順により化合物１５４を合成した。
化合物４５の代わりに化合物４４を使用し、そして２−ヒドロキシアセトアルデヒドの代わりにイソブチルアルデヒドを使用したことを除いて、化合物１４０について上に記載したのと同じ手順により化合物１５５を合成した。同様に、化合物４５の代わりに化合物４４を使用したことを除いて、化合物１５６を同じ手順により合成した。化合物４５の代わりに化合物４２を使用し、そして２−ヒドロキシアセトアルデヒドの代わりにイソブチルアルデヒドを使用したことを除いて、化合物１５７を同じ手順により合成した。
化合物４５の代わりに化合物４２を使用し、そして２−ヒドロキシアセトアルデヒドの代わりにアセトアルデヒド（１０当量）を使用したことを除いて、化合物１４０について上に記載したのと同じ手順により化合物１５８を合成した。同様に、化合物４５の代わりに化合物４２を使用したことを除いて、化合物１５９を同じ手順により合成した。同様に、化合物４５の代わりに化合物４３を使用し、そして２−ヒドロキシアセトアルデヒドの代わりにイソブチルアルデヒドを使用したことを除いて、化合物１６０を同じ手順により合成した。
化合物４５の代わりに化合物４３を使用し、そして２−ヒドロキシアセトアルデヒドの代わりにアセトアルデヒド（１０当量）を使用したことを除いて、化合物１４０について上に記載したのと同じ手順により化合物１６１を合成した。同様に、化合物４５の代わりに化合物４３を使用したことを除いて、化合物１４０について上に記載したのと同じ手順により化合物１６２を合成した。同様に、２−ヒドロキシアセトアルデヒドの代わりにイソブチルアルデヒドを使用したことを除いて、化合物１６３を同じ手順により合成した。
２−ヒドロキシアセトアルデヒドの代わりにアセトアルデヒド（１０当量）を使用したことを除いて、化合物１４０について上に記載したのと同じ手順により化合物１６４を合成した。同様に、化合物４５の代わりに化合物４７を使用し、そして２−ヒドロキシアセトアルデヒドの代わりにイソブチルアルデヒドを使用したことを除いて、化合物１６５を同じ手順により合成した。同様に、化合物４５の代わりに化合物４７を使用したことを除いて、化合物１６６を同じ手順により合成した。
化合物４５の代わりに化合物４６を使用し、そして２−ヒドロキシアセトアルデヒドの代わりにイソブチルアルデヒドを使用したことを除いて、化合物１４０について上に記載したのと同じ手順により化合物１６７を合成した。同様に、化合物４５の代わりに化合物４６を使用し、そして２−ヒドロキシアセトアルデヒドの代わりにアセトアルデヒド（１０当量）を使用したことを除いて、化合物１６８を同じ手順により合成した。同様に、化合物４５の代わりに化合物４６を使用したことを除いて、化合物１６９を同じ手順により合成した。
実施例１０：（Ｒ）−７−アセチル−Ｎ−（１−シクロヘキシルエチル）−３−フェニル−５，６，７，８−テトラヒドロ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−カルボキサミド（化合物１７０）の調製
Figure 0005485148
中間体４５（１ｍＬの無水ＤＣＭまたはＤＭＦ中に１当量）にＴＥＡ（５当量）を加えた。塩化アセチル（１ｍＬの無水ＤＣＭまたはＤＭＦ中に１．２当量）のアリコートをこのバイアル加え、次いでこれを密閉し、室温で一晩撹拌した。溶媒を減圧下での遠心エバポレーションによって除去した。残渣をＤＣＭ（２ｍＬ）に溶解し、２Ｍ Ｎａ２ＣＯ３（１ｍＬ）および水（１ｍＬ）で逐次的に洗浄した。次いで水の洗浄液をＤＣＭ（０．５ｍＬ）で再抽出し、合わせた有機抽出液を減圧下で乾固するまでエバポレーションした。化合物１７０を質量分析を指標とするＬＣによって精製した。ＭＳ：ｍ／ｚ ３９５．１７［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物４５の代わりに化合物３９を使用し、そして塩化アセチルの代わりに２−イソシアナトプロパンを使用したことを除いて、化合物１７０について上に記載したのと同じ手順により化合物１７１を合成した。化合物４５の代わりに化合物４０を使用したことを除いて、化合物１７０について上に記載したのと同じ手順により化合物１７２を合成した。同様に、化合物４５の代わりに化合物４１を使用したことを除いて、化合物１７０について上に記載したのと同じ手順により化合物１７３を合成した。
化合物４５の代わりに化合物２を使用したことを除いて、化合物１７０について上に記載したのと同じ手順により化合物１７４を合成した。同様に、化合物４５の代わりに化合物４４を使用したことを除いて、化合物１７５を同じ手順により合成した。同様にして、化合物４５の代わりに化合物４６を使用したことを除いて、化合物１７６を同じ手順により合成した。同様に、化合物４５の代わりに化合物４７を使用したことを除いて、化合物１７７を同じ手順により合成した。同様にして、化合物４５の代わりに化合物３９を使用し、そして塩化アセチルの代わりにクロロギ酸メチルを使用したことを除いて、化合物１７８を同じ手順により合成した。
化合物４５の代わりに化合物４０を使用し、そして塩化アセチルの代わりにクロロギ酸メチルを使用したことを除いて、化合物１７０について上に記載したのと同じ手順により化合物１７９を合成した。同様に、化合物４５の代わりに化合物２を使用し、そして塩化アセチルの代わりにクロロギ酸メチルを使用したことを除いて、化合物１８０を同じ手順により合成した。
化合物４５の代わりに化合物４１を使用し、そして塩化アセチルの代わりにクロロギ酸メチルを使用したことを除いて、化合物１７０について上に記載したのと同じ手順により化合物１８１を合成した。同様に、化合物４５の代わりに化合物４４を使用し、そして塩化アセチルの代わりにクロロギ酸メチルを使用したことを除いて、化合物１８２を同じ手順により合成した。同様に、化合物４５の代わりに化合物４２を使用し、そして塩化アセチルの代わりにクロロギ酸メチルを使用したことを除いて、化合物１８３を同じ手順により合成した。
化合物４５の代わりに化合物４３を使用し、そして塩化アセチルの代わりにクロロギ酸メチルを使用したことを除いて、化合物１７０について上に記載したのと同じ手順により化合物１８４を合成した。同様に、塩化アセチルの代わりにクロロギ酸メチルを使用したことを除いて、化合物１８５を同じ手順により合成した。同様に、化合物４５の代わりに化合物４６を使用し、および塩化アセチルの代わりにクロロギ酸メチルを使用したことを除いて、化合物１８６を同じ手順により合成した。同様にして、化合物４５の代わりに化合物４７を使用し、そして塩化アセチルの代わりにクロロギ酸メチルを使用したことを除いて、化合物１８７を同じ手順により合成した。
化合物４５の代わりに化合物２を使用し、そして塩化アセチルの代わりに３，３−ジメチルブタノイルクロリドを使用したことを除いて、化合物１７０について上に記載したのと同じ手順により化合物１８８を合成した。同様に、化合物４５の代わりに化合物２を使用し、そして塩化アセチルの代わりに塩化プロピオニルを使用したことを除いて、化合物１８９を同じ手順により合成した。同様に、化合物４５の代わりに化合物２を使用し、そして塩化アセチルの代わりに塩化ピバロイルを使用したことを除いて、化合物１９０を同じ手順により合成した。
化合物４５の代わりに化合物２を使用し、そして塩化アセチルの代わりにイソブチリルクロリドを使用したことを除いて、化合物１７０について上に記載したのと同じ手順により化合物１９１を合成した。同様に、化合物４５の代わりに化合物２を使用し、そして塩化アセチルの代わりに２−イソシアネート−２−メチルプロパンを使用したことを除いて、化合物１９２を同じ手順により合成した。同様に、化合物４５の代わりに化合物２を使用し、そして塩化アセチルの代わりに１−イソシアナトプロパンを使用したことを除いて、化合物１７０について上に記載したのと同じ手順により化合物１９３を合成した。同様にして、化合物４５の代わりに化合物２を使用し、そして塩化アセチルの代わりにイソシアナトベンゼンを使用したことを除いて、化合物１９４を同じ手順により合成した。
実施例１１：（Ｓ）−Ｎ−（３，３−ジメチル−１−（メチルアミノ）−１−オキソブタン−２−イル）−３−フェニル−７−（プロピルカルバモチオイル）−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−カルボキシアミド（化合物１９５）の調製
Figure 0005485148
化合物２（上記の実施例１および実施例２を参照）（０．０６００ｇ、０．１６２ｍｍｏｌ）を１ｍＬのジクロロメタンに溶解した。プロピルイソチオシアネート（０．０１９５ｇ、０．１９５ｍｍｏｌ）をこの溶液に加え、この反応混合物を常温で２０時間撹拌した。この反応混合物をＤＣＭで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液、水およびブラインで連続して洗浄した。この有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮し、化合物１９５（０．０５６ｇ；７３％）を薄黄色固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｚ ４７１．４１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１２：（Ｓ）−Ｎ−（１−（ジメチルアミノ）−３，３−ジメチル−１−オキソブタン−２−イル）−３−フェニル−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−カルボキシアミド（化合物１９６）の調製
Figure 0005485148
工程１：中間体１２Ｂの調製。中間体１２Ａ（０．２ｇ、０．８６ｍｍｏｌ）を、０℃でＤＭＦ（３ｍＬ）に溶解した。ジメチルアミン（２Ｍ ＴＨＦ溶液、２．１５ｍＬ）を加え、次いでＨＢＴＵ（０．４９ｇ、１．２９ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を常温までゆっくり加温し、一晩撹拌した。この反応混合物を減圧下で濃縮し、酢酸エチルで希釈した。この橙色溶液を水で数回洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。この有機層を濃縮し、中間体２Ｂを得て、これを、さらに精製することなく次の工程で使用した。ＭＳ：ｍ／ｚ ２５９．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程２：中間体１２Ｃの調製。中間体１２Ｂを塩化メチレン（１ｍＬ）およびＴＦＡ（１ｍＬ）に溶解した。この反応混合物を常温で一晩撹拌した。この反応混合物を濃縮し、１２Ｃ（ＴＦＡ塩）を得て、これを、さらに精製することなく次の工程で使用した。
工程３：中間体１２Ｄの調製。ＤＭＦ（３ｍＬ）中の中間体３Ｂ（０．３ｇ、０．８５ｍｍｏｌ）に、１２Ｃ（０．２５ｇ、１．５８ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（０．４５ｇ、３．５ｍｍｏｌ）、およびＴＢＴＵ（０．３ｇ、０．９６ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を常温で２４時間撹拌した。水を加え、この反応混合物を塩化メチレンで抽出した。この有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。この粗製物質を順相クロマトグラフィ（ヘキサン／酢酸エチル；０−１００％の勾配）を用いて精製し、中間体１２Ｄを油状物（０．３１ｇ）として得た。
工程４：化合物１９６の調製。中間体１２Ｄ（０．３１ｇ、０．６２ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（２ｍＬ）および１ｍＬのＴＦＡに溶解した。この反応混合物を常温で２時間撹拌した。この反応混合物を濃縮し、残渣をメタノール（２ｍＬ）に溶解した。この溶液をスルホン酸ＳＰＥカラムに通して濾過し、過剰のＴＦＡを除去した。メタノール中の２Ｎ アンモニアをこのカラムに加えることによって所望の化合物を得た。この溶離液を濃縮し、化合物１９６を白色固体（０．２ｇ）として得た。ＭＳ：ｍ／ｚ ３８４．２７［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１３：（Ｓ）−７−シクロプロピル−Ｎ−（３，３−ジメチル−１−（メチルアミノ）−１−オキソブタン−２−イル）−３−フェニル−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−カルボキシアミド（化合物１９７）の調製
化合物２（６０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）をメタノールに溶解し、（１−エトキシシクロプロポキシ）トリメチルシラン（１７０ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ）を加え、次いでシアノ水素化ホウ素ナトリウム（４６ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）および酢酸（９８ｍｇ、１．６２ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を６０℃で一晩加熱し、室温まで冷却し、濾過し、濃縮した。
Figure 0005485148
残渣をＤＣＭで希釈し、２Ｎ ＮａＯＨおよびブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。この粗製混合物を、１０−２０％ メタノール／ＤＣＭの勾配で溶出する順相クロマトグラフィを用いて精製し、化合物１９７を白色固体（３５ｍｇ、５１％）として得た。ＭＳ：ｍ／ｚ ４１０．１７［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：０．４５（ｍ、２Ｈ）、０．５５（ｍ、２Ｈ）、０．９４（ｓ、９Ｈ）、１．９５（ｍ、１Ｈ）、２．６１（ｄ、３Ｈ）、２．９７（ｍ、２Ｈ）、４．０８（ｄ、２Ｈ）、４．１３（ｔ、２Ｈ）、４．３３（ｄ、１Ｈ）、７．５２（ｍ、４Ｈ）、７．７４（ｍ、２Ｈ）、８．１８（ｍ、１Ｈ）。
化合物２の代わりに化合物２８２を使用したことを除いて、化合物１９７と同様にして化合物１９８を合成した。同様に、化合物２の代わりに化合物３１４を使用したことを除いて、化合物１９７と同様にして化合物１９９を合成した。
実施例１４：（Ｓ）−Ｎ−（２，２−ジメチル−１−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）プロピル）−３−フェニル−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−カルボキシアミド（化合物２００）および（Ｓ）−Ｎ−（２，２−ジメチル−１−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）プロピル）−７−メチル−３−フェニル−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−カルボキシアミド（化合物２０１）の調製
工程１：（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル １−（１−（２−アセチルヒドラジニル）−３，３−ジメチル−１−オキソブタン−２−イルカルバモイル）−３−フェニル−５，６−ジヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−カルボキシレート（１４Ｄ）の合成。中間体１４Ｃ（５０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を２０ｍＬバイアル中でＤＭＦ（２ｍＬ）に溶解した。アセチルヒドラジド（９ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を加え、次いでＤＩＰＥＡ（３８μＬ、０．２２ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を、均一になるまでボルテックスにかけた。ＴＢＴＵ（４０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を加え、この反応を３時間撹拌した後に、ＬＣ／ＭＳにより出発物質が消費されたことが示された。飽和ＮａＨＣＯ３（２ｍＬ）を加えてクエンチし、この反応液をＥｔＯＡｃ（２×２ｍＬ）で抽出した。これらの有機層を合わせ、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、エバポレーションし、中間体１４Ｄを薄黄色油状物（４８ｍｇ、８５％収率）として得て、これを、さらに精製することなく次の工程で使用した。ＬＣＭＳ（＋ＥＳＩ） ｍ／ｚ ５１３．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
Figure 0005485148
工程２：（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル １−（２，２−ジメチル−１−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）プロピルカルバモイル）−３−フェニル−５，６−ジヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−カルボキシレート（１４Ｅ）の合成。中間体１４Ｄ（４８ｍｇ、９４μｍｏｌ）をＴＨＦ（１ｍＬ）に取り込み、２ｍＬマイクロ波反応バイアルに加えた。ＤＢＵ（２１μＬ、０．１４ｍｍｏｌ）をこの反応液に加え、次いでＢｕｒｇｅｓｓ試薬（１１２ｍｇ、４６８μｍｏｌ）を加えた。このバイアルに蓋をし、この反応混合物を１５０℃に５分間加熱した後には、いくらかの出発物質がまだ残っていた。さらなるＢｕｒｇｅｓｓ試薬（１当量）を加え、この反応液を１５０℃に１０分間加熱した。ＬＣ／ＭＳにより、出発物質が消費されたことが示された。この反応液を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（２ｍＬ）で希釈した。この有機層を除去し、この水層をＥｔＯＡｃ（２ｍＬ）で抽出した。これらの有機層を合わせ、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、エバポレーションした。残渣を、１０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサンから６０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの勾配を使用するシリカ上でのフラッシュクロマトグラフィによって精製した。これにより、中間体１４Ｅを透明な油状物（２５ｍｇ、５４％収率）として得た。ＬＣＭＳ（＋ＥＳＩ） ｍ／ｚ ４９５．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程３：化合物２００の合成。中間体１４Ｅ（２０ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）をＤＣＭ中の２５％ ＴＦＡ（１ｍＬ）に取り込んだ。この反応液を１時間撹拌した後に、完結していることがＬＣ／ＭＳによって判明した。飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を加えることによって、この反応混合物を中和した（ｐＨ ７−８）。この溶液をＤＣＭ（３×１ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出液を無水Ｎａ２ＳＯ４乾燥し、濾過し、エバポレーションし、化合物２００を得て、これを、さらに精製することなく使用した。ＬＣＭＳ（＋ＥＳＩ） ｍ／ｚ ３９５．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
Figure 0005485148
化合物２００をＴＨＦ（０．５ｍＬ）に取り込み、撹拌棒を備えた２ｍＬのマイクロ波バイアルに移した。ホルムアルデヒド（３６μＬ、０．４ｍｍｏｌ）を加え、ＨＯＡｃ（３μＬ、０．０５３ｍｍｏｌ）を加えた。混合後、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１３ｍｇ、０．０６１ｍｍｏｌ）を加えた。このバイアルに蓋をし、この反応液を１５０℃で５分間加熱した。ＬＣ／ＭＳによって、この反応が約７０％完結していることが示された。この反応液を１６０℃でさらに５分間加熱した。この反応は、ＬＣ／ＭＳによると９０％超完結していたが、他の生成物が生成し始めていたため、この反応を停止させた。この反応混合物を２ｍＬの飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で希釈し、この溶液をボルテックスにかけた。この溶液をＤＣＭ（３×１ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出液を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、エバポレーションした。所望の生成物である化合物２０１を、１００％ ＥｔＯＡｃからＥｔＯＡｃ中の５％ ＭｅＯＨへの勾配を使用するシリカ上でのフラッシュクロマトグラフィにより、黄色油状物（１３ｍｇ、７９％収率）として得た。ＬＣＭＳ（＋ＥＳＩ） ｍ／ｚ ４０９．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
ホルムアルデヒドの代わりにイソブチルアルデヒドを使用したことを除いて、化合物２０１と同様にして化合物２０２を合成した。
実施例１５：（Ｓ）−Ｎ−（３，３−ジメチル−１−（メチルアミノ）−１−オキソブタン−２−イル）−７−メチル−３−（フェニルエチニル）−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−カルボキシアミド（化合物２０３）の調製
Figure 0005485148
中間体１Ｊ（８０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）をＤＣＭ中の２５％ ＴＦＡ（２ｍＬ）に取り込んだ。この反応液を１時間撹拌した後に、ＬＣ／ＭＳによると完結していることが判明した。飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を加えることによってこの反応混合物を中和した（ｐＨ ７−８）。この溶液をＤＣＭ（３×１ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、エバポレーションした。残渣をＴＨＦ（０．５ｍＬ）に溶解し、撹拌棒を備えた２ｍＬのマイクロ波バイアルに移した。ホルムアルデヒド（１４４μＬ、１．６ｍｍｏｌ）を加え、次いでＨＯＡｃ（１２μＬ、０．２１ｍｍｏｌ）を加えた。すべてのものを一緒に混合した後、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（５０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を加えた。このバイアルに蓋をし、この反応を１６０℃で５分間加熱した。ＬＣ／ＭＳにより、ＬＣ／ＭＳによるとこの反応が９０％超完結していることが示された。この反応液を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２ｍＬ）で希釈し、この混合物をボルテックスにかけ、１ｍＬのＤＣＭで３回抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、エバポレーションした。所望の生成物である化合物２０３を、１００％ ＥｔＯＡｃからＥｔＯＡｃ中の５％ ＭｅＯＨの勾配を使用するシリカ上でのフラッシュクロマトグラフィによって、黄色油状物（５１ｍｇ、７８％収率）として単離した。ＬＣＭＳ（＋ＥＳＩ） ｍ／ｚ ３８７．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１６：（Ｓ）−Ｎ−（３，３−ジメチル−１−（メチルアミノ）−１−オキソブタン−２−イル）−７−メチル−３−（フェニルエチニル）−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−カルボキシアミド（化合物２０４）の調製
Figure 0005485148
化合物２０３（２０ｍｇ、５２μｍｏｌ）を、マイクロ波バイアル中でＤＭＦ（１ｍＬ）に溶解した。この溶液に、Ｐｈ３Ｐ（１４ｍｇ、５２μｍｏｌ）、フェニルアセチレン（５ｍｇ、５２μｍｏｌ）、ＣｕＩ（１０ｍｇ、５２μｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（２１ｍｇ、１５５μｍｏｌ）およびＴＢＡＩ（２ｍｇ、５μｍｏｌ）を加えた。この反応液に蓋をし、１６０℃で１０分間のマイクロ波照射にかけた。ＬＣ／ＭＳにより、生成物への転化率が約５０％であることが示された。さらなるフェニルアセチレン（２．５ｍｇ、０．５当量）を加え、この反応液を照射し、１６０℃でさらに１０分間加熱した。この反応液を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×１ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、エバポレーションした。１００％ ＥｔＯＡｃからＥｔＯＡｃ中の５％ ＭｅＯＨの勾配を使用するシリカ上でのフラッシュクロマトグラフィにより、所望の生成物である化合物２０４を、油状物（７．５ｍｇ、３６％）として得た。ＬＣＭＳ（＋ＥＳＩ） ｍ／ｚ ４０８．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
フェニルアセチレンの代わりに３−エチニルピリジンを使用したことを除いて、化合物２０４について上に記載したようにして化合物２０５を調製した。
実施例１７：（Ｓ）−７−メチル−Ｎ−（３−メチル−１−（メチルアミノ）−１−オキソブタン−２−イル）−３−フェニル−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−カルボキシアミド（化合物２０６）の調製
Figure 0005485148
工程１：中間体１７Ａの合成。ＤＭＦ中の中間体３Ｂ（０．３ｇ、０．８７ｍｍｏｌ）に、ＤＩＥＡ（０．３ｇ、２．６２ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−メチル ２−アミノ−３−メチルブタノエート（０．１５ｇ、０．８７ｍｍｏｌ）およびＴＢＴＵ（０．３３ｇ、１．０５ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を常温で１６時間撹拌した。水を加え、この反応混合物を酢酸エチルで繰り返し抽出した。合わせた有機抽出液を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。０−１００％ ヘキサン／酢酸エチルの勾配を使用するシリカ上でのフラッシュクロマトグラフィによって、所望の生成物である中間体１７Ａ（０．３２ｇ）を得て、これを、さらに精製することなく使用した。
工程２：中間体１７Ｂの合成。０℃の３：１ ＴＨＦ／水 混合物中の中間体１７Ａ（０．３２ｇ、０．７０ｍｍｏｌ）の溶液に水酸化リチウム（０．８４ｇ、１．４０ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を０℃で６時間で撹拌した。１Ｎ ＨＣｌを滴下することによってこの反応液を酸性（ｐＨ＜７）にし、酢酸エチルで繰り返し抽出した。合わせた有機抽出液を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮し、中間体１７Ｂ（０．３ｇ）を粗生成物として得て、これを、さらに精製することなく次の工程で使用した。
工程３：中間体１７Ｃの調製。ＤＭＦ中の中間体１７Ｂ（０．３ｇ、０．６７ｍｍｏｌ）に、２Ｍ メチルアミンのＴＨＦ溶液（１．７ｍＬ、３．３９ｍｍｏｌ）およびＴＢＴＵ（０．２６ｇ、０．８１ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を常温で１６時間撹拌した。この反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで数回抽出した。合わせた有機抽出液を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、０−１００％ 酢酸エチル／ヘキサンを使用するフラッシュクロマトグラフィによって精製し、所望の中間体１７Ｃ（０．１ｇ）を得た。
工程４：化合物２０６の調製。１ｍＬのＤＣＭ中の中間体１７Ｃ（０．１ｇ、０．２２ｍｍｏｌ）にＴＦＡ（０．５ｍＬ）を加えた。２時間後、この反応混合物を減圧下で濃縮し、メタノールに溶解し、ストラタ ＳＣＸ ＳＰＥチューブを使用するイオン交換クロマトグラフィによって精製した。３Ｎ アンモニア／メタノールで溶出することにより、所望のアミンをこのカラムから得た。溶媒をエバポレーションし、この粗生成物をＴＨＦ（２ｍＬ）に溶解した。酢酸（１０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）および１０当量のホルムアルデヒド水溶液をこの反応混合物に加え、次いでトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（０．０４２ｇ、０．１９ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を２０時間撹拌した。飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を加え、この反応混合物をジクロロメタンで抽出し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。この粗製混合物を、０−１００％ アセトニトリル／水を使用する逆相クロマトグラフィによって精製し、所望の化合物２０６（１４．２ｍｇ）を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ ３７０．０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：７．５８（ｍ、２Ｈ）、７．４０（ｍ、３Ｈ）、６．２９（ｓ、１Ｈ）、４．２７（ｍ、１Ｈ）、４．０７（ｍ、１Ｈ）、３．９８（ｍ、１Ｈ）、３．１３−２．９０（ｍ、３Ｈ）、２．７１（ｓ、６Ｈ）、２．４４（ｓ、２Ｈ）、２．３２（ｍ、１Ｈ）、０．９１（ｍ、６Ｈ）。
（Ｓ）−メチル ２−アミノ−３−メチルブタノエートの代わりに（Ｓ）−メチル ２−アミノ−２−フェニルアセテートを使用したことを除いて、化合物２０６と同様にして化合物２０７を合成した。
実施例１８：３−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−７−メチル−Ｎ−（４−スルファモイルフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−カルボキシアミド（化合物２０８）の調製
Figure 0005485148
工程１：７−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−カルボン酸１８Ｂの調製。ジオキサン（３０ｍＬ）および水（１０ｍＬ）中の中間体１８Ａ（１．５０ｇ、４．１６ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１．１５ｇ、８．３３ｍｍｏｌ）、２−フルオロ−４−クロロフェニルボロン酸（０．９１ｇ、５．２１ｍｍｏｌ）およびパラジウムテトラキス（トリフェニルホスフィン）（２４０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）の混合物を１００℃で一晩加熱した。いくらかの所望のメチルエステル生成物１８Ｂがカルボン酸１８Ｃに加水分解されていることがＬＣ−ＭＳ分析によって示された。この粗製反応混合物に、水酸化リチウム一水和物（０．８０ｇ、１９．０ｍｍｏｌ）を加え、７０℃で１時間加熱した。ジオキサンをエバポレーションした後、この水層をｐＨ ２まで酸性にし、１０％ ｉＰｒＯＨ／ＤＣＭで３回抽出した。合わせた有機層を減圧下で濃縮し、５％−２０％ ＭｅＯＨ／ＤＣＭを用いるカラムクロマトグラフィによって精製し、中間体１８Ｃ（８８％収率）を得た。ＬＣＭＳ（＋ＥＳＩ） ｍ／ｚ ３９６．１０、３９８．０５［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程２：３−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−７−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−カルボン酸 １８Ｄの調製。ＴＦＡ／ＤＣＭ（２５ｍＬ、３：２）中の中間体１８Ｃ（１．４５ｇ、３．６６ｍｍｏｌ）の溶液を室温で０．５時間撹拌した。ＴＦＡおよびＤＣＭをエバポレーションした後、この残渣をブライン（ｐＨ＝３）とｉＰｒＯＨ／ＤＣＭ（１：９）との間で分配した。この有機層を保持し、水層をｉＰｒＯＨ／ＤＣＭ（１：９）で３回抽出した。合わせた有機抽出液を乾燥し、エバポレーションして、遊離アミン中間体（０．４２ｇ、３９％収率）を得た。ＴＨＦ中のこのアミノ中間体（０．４２ｇ、１．４２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＡｃＯＨ（８１μＬ、１．４２ｍｍｏｌ）およびパラホルムアルデヒド（０．５６ｍＬ、３７％水溶液７．１１ｍｍｏｌ）を加え、次いでトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（０．４０ｇ、１．８９ｍｍｏｌ）を加えた。室温で２時間撹拌した後、ＴＨＦをエバポレーションした。残渣をブライン（ｐＨ＝３）とｉＰｒＯＨ／ＤＣＭ（１：９）との間で２回抽出した。合わせた有機層を乾燥し、エバポレーションして、中間体１８Ｄ（９３％収率）を得た。ＬＣＭＳ（＋ＥＳＩ） ｍ／ｚ ３１０．０８、３１２．０３［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程３：化合物２０８の調製。カルボン酸中間体１８Ｄ（４００ｍｇ）およびＤＩＥＡ（６００μＬ）をＤＭＦ（１０ｍＬ）に溶解した。この原液のアリコート（４００μＬ）を、４−アミノベンゼン−スルホンアミド（０．１０ｍｍｏｌ）を入れたバイアルの中に分注した。ＴＢＴＵ（０．５０ｍｍｏｌ）をこのバイアル加え、この混合物を室温で２時間撹拌した。この粗製混合物を、１５分間の５％−９５％ ＭｅＣＮ／水の勾配溶出を使用する分取ＬＣ−ＭＳによって精製した。生成物をＤＣＭに取り込み、ヘキサンで希釈した。窒素気流下でエバポレーションすることにより、所望の生成物である化合物２０８を固体として得た。ＬＣＭＳ（＋ＥＳＩ） ｍ／ｚ ４６４［Ｍ＋Ｈ］＋。
４−アミノベンゼンスルホンアミドの代わりに他のアミンを使用したことを除いて、化合物２０８と同様にして化合物２０９−２３７を調製した。例えば、化合物２０９を合成するために、４−アミノベンゼンスルホンアミドの代わりにｔｅｒｔ−ブチル ４−アミノピペリジン−１−カルボキシレートを使用した。化合物２２９−２３７については、工程１の２−フルオロ−４−クロロフェニルボロン酸の代わりにフェニルボロン酸を使用した。
実施例１９：（Ｓ）−３−シクロペンテニル−Ｎ−（３，３−ジメチル−１−（メチルアミノ）−１−オキソブタン−２−イル）−７−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−カルボキシアミド（化合物２３８）の調製
Figure 0005485148
化合物２０３（１００ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）をジオキサン（２ｍＬ）に溶解し、シクロペンテニルボロン酸（５８ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）を加え、次いで炭酸カリウム（７２ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）および水（０．４０ｍＬ）を加えた。得られた溶液を窒素ガスを用いて脱気し、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１８ｍｇ、０．０１６ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を、窒素下で１００℃で１時間撹拌した。この有機層を分離し、固体のＮａＣｌを加え、この混合物を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をＰＬ−チオール ＭＰ ＳＰＥチューブに通して濾過し、パラジウム触媒を除去した。この濾液を濃縮し、次いで０．１％ ギ酸を含む水中の５−９５％ アセトニトリルを使用する分取ＬＣ／ＭＳによって精製した。このギ酸をストラタ（Ｓｔｒａｔａ） ＳＣＸ ＳＰＥチューブで除去し、所望の生成物（化合物２３８）を遊離塩基（８１ｍｇ、８２％）として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：１．０９（ｓ、９Ｈ）、１．９０−２．０５（ｍ、２Ｈ）、２．５１（ｓ、３Ｈ）、２．５５−２．６５（ｍ、２Ｈ）、２．７４−２．９５（ｍ、７Ｈ）、３．８８−４．１４（ｍ、４Ｈ）、５．９５（ｓ、１Ｈ）、６．０９（ｍ、１Ｈ）、７．６６（ｄ、１Ｈ）。ＬＣＭＳ（＋ＥＳＩ） ｍ／ｚ ３７４．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
この変換は、この反応混合物をマイクロ波反応器中で１６０℃で２０分間加熱することによっても達成される。上記の化合物はまた、０．１％ ギ酸を含む水中の５−９５％のアセトニトリルの勾配を使用する分取ＬＣ／ＭＳによっても精製される。
シクロペンテニルボロン酸の代わりに異なるボロン酸またはピナコールエステルを使用して、化合物２３８について上に記載したのと同様にして化合物２３９−２７３を合成した。例えば、シクロペンテニルボロン酸の代わりに４−シアノフェニルボロン酸を使用して化合物２５４を合成した。
シクロペンテニルボロン酸の代わりに３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−ボロン酸ピナコールエステルを使用したこと、およびこのＢｏｃ基を、上記の実施例２に記載したのと同じ手順を使用してＤＣＭ中のＴＦＡで除去したことを除いて、化合物２３８と同様にして化合物２７４を合成した。
実施例２０：（Ｓ）−７−メチル−Ｎ−（４−メチル−１−（メチルアミノ）−１−オキソペンタン−２−イル）−３−フェニル−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−カルボキシアミド（化合物２７５）の調製
Figure 0005485148
工程１：Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−ロイシン−Ｎ−メチルアミド（２０Ａ）の調製。ＤＭＦ（４０ｍＬ）中のＮ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−ロイシン（１．１８ｇ、４．４５ｍｍｏｌ）、メチルアミン塩酸塩（０．６０ｇ、８．９０ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（３．０ｍＬ、１７．２ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で、１０分間にわたって２バッチに分けてＴＢＴＵ（１．４３ｇ、５．６ｍｍｏｌ）を加えた。室温で一晩撹拌した後、この反応液を水（５ｍＬ）でクエンチし、真空下でエバポレーションした。残渣をブラインとＥｔＯＡｃとの間で分配した。この有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、乾固するまでエバポレーションした。残渣を、ＥｔＯＡｃを用いてシリカゲルの短いパッドに通して濾過し、粗生成物２０Ａ（１．２０ｇ）を得て、これを、精製せずに次の工程で使用した。ＬＣＭＳ（＋ＥＳＩ） ｍ／ｚ ３０１．１［Ｍ＋Ｎａ］＋。
工程２：Ｌ−ロイシン−Ｎ−メチルアミド（２０Ｂ）の調製。ＭｅＯＨ（３０ｍＬ）中の中間体２０Ａ（１．２０ｇ、４．３１ｍｍｏｌ）および１０％ パラジウム炭素（３００ｍｇ）の混合物を、パーシェイカーを用いて５５ｐｓｉ（約３７７ｋＰａ）の水素ガスの下で３時間水素化した。セライトに通して濾過した後、濾液をエバポレーションし、ＥｔＯＡｃと共沸して、所望の中間体２０Ｂを白色固体（定量的収率）として得た。ＬＣＭＳ（＋ＥＳＩ） ｍ／ｚ １４５．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程３：（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル ３−ブロモ−１−（４−メチル−１−（メチルアミノ）−１−オキソペンタン−２−イルカルバモイル）−５，６−ジヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−カルボキシレート（２０Ｃ）の調製。ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の３−ブロモ−７−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−カルボン酸（１Ｉ）（０．５３ｇ、１．５３ｍｍｏｌ）、Ｌ−ロイシン−Ｎ−メチルアミド（０．２６ｇ、１．８０ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（０．５ｍＬ、２．９ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で、１０分間にわたって２バッチに分けてＴＢＴＵ（０．６９ｇ、２．１５ｍｍｏｌ）を加えた。０℃から室温まで２時間撹拌した後、この反応液を水でクエンチし、真空下でエバポレーションした。残渣を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液とＥｔＯＡｃとの間で抽出した。この有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、乾固するまでエバポレーションした。この粗製混合物を、７０％−１００％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いてカラムクロマトグラフィによって精製し、所望の生成物２０Ｃを油状物（４８％収率）として得た。ＬＣＭＳ（＋ＥＳＩ） ｍ／ｚ ４７４．１、４７５．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程４：（Ｓ）−３−ブロモ−７−メチル−Ｎ−（４−メチル−１−（メチルアミノ）−１−オキソペンタン−２−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−カルボキシアミド（２０Ｄ）の調製。ＴＦＡ／ＤＣＭ（２０ｍＬ、１：１）中の中間体２０Ｃ（０．３５ｇ、０．７４ｍｍｏｌ）の溶液を室温で０．５時間撹拌した。ＴＦＡおよびＤＣＭをエバポレーションした後、残渣を、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液とｉＰｒＯＨ／ＤＣＭ（１：９）との間で２回抽出した。合わせた有機層を乾燥し、エバポレーションして、遊離アミノ中間体（０．２７ｇ、９８％収率）を得た。ＴＨＦ中のこのアミノ中間体（０．２７ｇ、０．７３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＡｃＯＨ（４５μＬ、０．７９ｍｍｏｌ）およびパラホルムアルデヒド（０．５０ｍＬ、３７％水溶液、６．１６ｍｍｏｌ）を加え、次いでトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（０．２０ｇ、０．９４ｍｍｏｌ）を加えた。室温で一晩撹拌した後、ＴＨＦをエバポレーションした。残渣を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液とｉＰｒＯＨ／ＤＣＭ（１：９）との間で２回抽出した。合わせた有機層を乾燥し、エバポレーションして、化合物２０Ｄ（８９％収率）を得た。ＬＣＭＳ（＋ＥＳＩ） ｍ／ｚ ３８６．０、３８９．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程５：（Ｓ）−７−メチル−Ｎ−（４−メチル−１−（メチルアミノ）−１−オキソペンタン−２−イル）−３−フェニル−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−カルボキシアミド（化合物２７５）の調製。ジオキサン（１．０ｍＬ）および水（０．５ｍＬ）中の中間体２０Ｄ（５０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（３２ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）、フェニルボロン酸（０．２０ｍｍｏｌ）およびパラジウムテトラキス（８ｍｇ）の混合物を、密閉したバイアル中で、１００℃で一晩加熱した。室温まで冷却した後、この混合物をチオールベースのパラジウム捕捉剤に通した。残渣を乾固するまで濃縮し、これにＭｅＯＨ（０．５ｍＬ）を加えた。この溶液を濾過して不溶物を取り除き、１５分間の５％ ＭｅＣＮ／水から９５ ＭｅＣＮ／水（０．１％ ギ酸）の勾配を使用する分取ＬＣ−ＭＳによって精製した。純粋な画分をサバント（Ｓａｖａｎｔ） スピードバック（ｓｐｅｅｄｖａｃ）を用いてエバポレーションした。得られた油状物をＤＣＭ（１．０ｍＬ）に取り込み、ヘキサン（１．０ｍＬ）で希釈した。穏やかに加熱しながらの気流下でのエバポレーションによって、化合物２７５を白色固体生成物（５６％収率）として得た。ＬＣＭＳ（＋ＥＳＩ） ｍ／ｚ ３８４．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
フェニルボロン酸の代わりに異なるボロン酸を使用したことを除いて、化合物２７５と同様にして化合物２７６−２８０を合成した。例えば、化合物２７７の合成については、フェニルボロン酸の代わりに３−フルオロ−４−クロロフェニルボロン酸を使用した。
実施例２１：（Ｓ）−３，３−ジメチル−２−（７−メチル−３−フェニル−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−カルボキシアミド）ブタン酸（化合物２８１）の調製
Figure 0005485148
メタノール／水中の（Ｓ）−メチル ３，３−ジメチル−２−（７−メチル−３−フェニル−５，６，７，８−テトラヒドロ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−カルボキシアミド）ブタノエート（化合物８６；０．０５ｇ、０．１３ｍｍｏｌ）の溶液に７Ｎ メタノール性アンモニアを加え、得られた混合物を５０℃で一晩撹拌した。この混合物を濃縮し、水で希釈し、１０％ ｉ−ＰｒＯＨ／ＤＣＭで抽出した。この有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮して化合物２８１を得た（０．０２１ｇ、４３％）。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：０．９９（ｓ、９Ｈ）、２．４１（ｓ、３Ｈ）、２．７４（ｍ、２Ｈ）、３．８５（ｓ、２Ｈ）、４．０３（ｔ、２Ｈ）、４．３０（ｄ、１Ｈ）、７．４８（ｍ、３Ｈ）、７．７３（ｍ、２Ｈ）、１２．９５（ｓ、１Ｈ）；ＬＣＭＳ（＋ＥＳＩ） ｍ／ｚ ３７１．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２２：（Ｓ）−Ｎ−（２，２−ジメチル−１−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）プロピル）−３−フェニル−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−カルボキシアミド（化合物２８２）の調製
工程１：（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル １−（１−メトキシ−３，３−ジメチル−１−オキソブタン−２−イルカルバモイル）−３−フェニル−５，６−ジヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−カルボキシレート（中間体２２Ａ）の調製。ＤＭＦ中の７−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３−フェニル−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−カルボン酸（中間体３Ｂ）（２．０ｇ、５．８２ｍｍｏｌ）の溶液に、（Ｓ）−メチル ２−アミノ−３，３−ジメチルブタノエート（１．１８ｇ、８．１５ｍｍｏｌ）を加え、次いでＤＩＥＡ（２．２６ｇ、１７．４７ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を２０分間撹拌し、ＴＢＴＵ（２．４３ｇ、７．５７ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を一晩撹拌した。この反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出し、水、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣を、酢酸エチル／ヘキサン １０−５０％の勾配で溶出するフラッシュクロマトグラフィによって精製し、中間体２２Ａ、２．７３ｇ（９８％）を得た。ＬＣＭＳ（＋ＥＳＩ） ｍ／ｚ ４７０．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
Figure 0005485148
工程２：（Ｓ）−２−（７−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３−フェニル−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−カルボキシアミド）−３，３−ジメチルブタン酸（中間体２２Ｂ）の調製。中間体２２Ａ（２．７３ｇ、５．８０ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２０ｍＬ）に溶解し、０℃まで冷却した。水（４ｍＬ）中の水酸化リチウム（０．７０ｇ、２９ｍｍｏｌ）溶液を加え、この混合物を氷浴上で６時間撹拌した。この混合物を減圧下で濃縮し、氷浴中で冷却し、１Ｎ ＨＣｌを用いてｐＨ ４まで酸性にした。得られた白色沈殿物を濾過し、水で洗浄し、真空オーブン中で４０℃で乾燥し、中間体２２Ｂ（２．２９ｇ、８６％）を白色固体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：０．９７（ｓ、９Ｈ）、１．４４（ｓ、９Ｈ）、３．６７（ｍ、２Ｈ）、４．１４（ｔ、２Ｈ）、４．４８（ｄ、１Ｈ）、４．８４（ｓ、２Ｈ）、７．４９（ｍ、３Ｈ）、７．７２（ｍ、２Ｈ）；ＬＣＭＳ（＋ＥＳＩ） ｍ／ｚ ４５７．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程３：（Ｓ，Ｚ）−ｔｅｒｔ−ブチル １−（１−（１−アミノエチリデンアミノオキシ）−３，３−ジメチル−１−オキソブタン−２−イルカルバモイル）−３−フェニル−５，６−ジヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−カルボキシレート（中間体２２Ｃ）の調製。中間体２２Ｂ（０．２５ｇ、０．５５ｍｍｏｌ）をＤＭＦに溶解し、ＥＤＣＩ（０．１７ｇ、０．８７ｍｍｏｌ）を加え、次いでＨＯＢｔ（０．１２ｇ、０．８７ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を３０分間撹拌し、（Ｚ）−Ｎ’−ヒドロキシ−アセトイミドアミド（０．０６ｇ、０．８２ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を一晩撹拌した。この反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。この有機層を水、２Ｎ Ｎａ２ＣＯ３溶液およびブラインで連続して洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、精製せずに次の工程で使用した。ＬＣＭＳ（＋ＥＳＩ） ｍ／ｚ １０２５．２［２Ｍ＋Ｈ］＋。
工程４：（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル １−（２，２−ジメチル−１−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）プロピルカルバモイル）−３−フェニル−５，６−ジヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−カルボキシレート（中間体２２Ｄ）の調製。中間体２２Ｃ（０．２０ｇ、０．３９ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ中のＴＢＡＦの１Ｎ溶液（０．５５ｍＬ）に溶解した。得られた混合物を一晩撹拌し、濃縮し、ＥｔＯＡｃで希釈し、水およびブラインで連続して洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。２０−７０％ 酢酸エチル／ヘキサンの勾配で溶出するシリカ上での分取フラッシュクロマトグラフィによって残渣を精製し、中間体２２Ｄ（０．１７ｇ、８８％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３−ｄ）δ：１．０９（ｓ、９Ｈ）、１．５１（ｓ、９Ｈ）、２．４０（ｓ、３Ｈ）、３．７８（ｍ、２Ｈ）、４．１１（ｍ、２Ｈ）、５．０１（ｍ、２Ｈ）、５．３７（ｄ、１Ｈ）、７．３５（ｍ、３Ｈ）、７．６４（ｍ、２Ｈ）、７．７８（ｄ、１Ｈ）；ＬＣＭＳ（＋ＥＳＩ） ｍ／ｚ ４９５．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程５：（Ｓ）−Ｎ−（２，２−ジメチル−１−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）プロピル）−３−フェニル−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−カルボキシアミド（化合物２８２）の調製。
中間体２２Ｄ（１７０ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（２ｍＬ）に溶解し、ＴＦＡ（０．５ｍＬ）を加えた。得られた混合物を２時間撹拌した。この混合物を濃縮し、ＮａＨＣＯ３飽和溶液で中和し、ＥｔＯＡｃで数回抽出した。合わせた有機抽出液を水およびブラインで連続して洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮し、化合物２８２（１２５ｍｇ、８７％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３−ｄ）δ：１．０９（ｓ、９Ｈ）、２．４０（ｓ、３Ｈ）、３．７８（ｍ、２Ｈ）、４．１１（ｍ、２Ｈ）、５．０１（ｍ、２Ｈ）、５．３７（ｄ、１Ｈ）、７．３５（ｍ、３Ｈ）、７．６４（ｍ、２Ｈ）、７．７８（ｄ、１Ｈ）、ＬＣＭＳ（＋ＥＳＩ） ｍ／ｚ ３９５．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程３の（Ｚ）−Ｎ’−ヒドロキシアセトイミドアミドの代わりにＮ’−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロパンイミドアミドを使用したこと、および実施例５に記載した手順を使用して最終化合物をメチル化したことを除いて、化合物２８２について上に記載したのと同様にして化合物２８３を合成した。
工程３（Ｚ）−Ｎ’−ヒドロキシアセトイミドアミドの代わりにＮ’−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロパンイミドアミドを使用したこと、および上記の実施例１３に記載した手順を使用して最終化合物を（１−エトキシ−シクロプロポキシ）トリメチルシランと反応させたことを除いて、化合物２８２について上に記載したのと同様にして化合物２８４を合成した。
実施例２３：（Ｓ）−Ｎ−（１−アミノ−３，３−ジメチル−１−オキソブタン−２−イル）−７−メチル−３−フェニル−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−カルボキシアミド（化合物２８５）の調製
Figure 0005485148
工程１：（Ｓ）−３，３−ジメチル−２−（７−メチル−３−フェニル−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−カルボキシアミド）ブタノイルクロリド（２３Ａ）の調製。ＤＣＭ中の（Ｓ）−３，３−ジメチル−２−（７−メチル−３−フェニル−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−カルボキシアミド）ブタン酸（化合物２８１）（０．１１ｇ、０．３０ｍｍｏｌ）の溶液に塩化オキサリル（０．０８ｇ、０．６０ｍｍｏｌ）を加え、次いで触媒量のＤＭＦを加えた。得られた混合物を２時間撹拌し、溶媒をエバポレーションし、トルエン（２ｍＬ）を加え、この混合物を再度濃縮した。得られた生成物（中間体２３Ａ）を真空下で乾燥し、次いでさらに精製することなく次の工程で使用した。
工程２：（Ｓ）−Ｎ−（１−アミノ−３，３−ジメチル−１−オキソブタン−２−イル）−７−メチル−３−フェニル−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−カルボキシアミド（化合物２８５）の調製。中間体２３Ａ（０．１１ｇ、０．３ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２ｍＬ）に溶解し、メタノール中の７Ｍ アンモニア溶液を加えた。得られた混合物を２時間撹拌し、溶媒をエバポレーションし、残渣を、５−９５％ の勾配アセトニトリル／０．１％ ギ酸を含む水を使用する分取ＬＣ／ＭＳによって精製し、化合物２８５をギ酸塩（２０ｍｇ、１５％）として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ：１．１１（ｓ、９Ｈ）、２．５９（ｓ、３Ｈ）、２．９３（ｍ、２Ｈ）、４．０９（ｍ、２Ｈ）、４．２１（ｍ、２Ｈ），４．４０（ｍ、１Ｈ）、７．５１（ｍ、３Ｈ）、７．７２（ｍ、２Ｈ）、８．３１（ｓ、１Ｈ）；ＬＣＭＳ（＋ＥＳＩ） ｍ／ｚ ３７０．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２４：（Ｓ，Ｅ）−Ｎ−（３，３−ジメチル−１−（メチルアミノ）−１−オキソブタン−２−イル）−７−メチル−３−（３−モルホリノプロパ−１−エニル）−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−カルボキシアミド（化合物２８６）の調製
Figure 0005485148
（Ｓ）−３−ブロモ−Ｎ−（３，３−ジメチル−１−（メチルアミノ）−１−オキソブタン−２−イル）−７−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−カルボキシアミド（化合物２０３；０．１２ｇ、０．３１ｍｍｏｌ）をジオキサン（４ｍＬ）に溶解し、（Ｅ）−３−クロロプロパ−１−エニルボロン酸（０．０３７ｇ、０．３１ｍｍｏｌ）を加え、次いでＫ２ＣＯ３（０．１１ｇ、０．８２ｍｍｏｌ）、モルホリン（０．０５４ｇ、０．６６ｍｍｏｌ）および水（０．８０ｍＬ）を加えた。得られた混合物を窒素を用いて脱気し、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０．０１９ｇ、０．０１７ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を１６０℃で２０分間マイクロ波照射にかけた。この混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、セライトに通して濾過した。この有機層を濃縮し、水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、再度濃縮した。残渣を、５−９５％の勾配 アセトニトリル／０．１％ ギ酸を含む水を使用する分取ＬＣ／ＭＳによって精製し、化合物２８６（０．０３５ｇ、３４％）を黄色固体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：１．０７（ｓ、９Ｈ）、２．５２（ｓ、３Ｈ）、２．８１（ｄ、３Ｈ）、２．８９（ｔ、２Ｈ）、２．９７（ｍ、３Ｈ）、３．２８（ｓ、１Ｈ）、３．５８（ｄ、１Ｈ）、３．９９（ｍ、８Ｈ）、４．３５（ｄ、１Ｈ）、６．１１（ｍ、１Ｈ）、６．６８（ｍ、２Ｈ）、７．７１（ｍ、１Ｈ）；ＬＣＭＳ（＋ＥＳＩ） ｍ／ｚ ４３３．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
モルホリンの代わりに別のアミンを使用したことを除いて、化合物２８６と同様にして化合物２８７および２８８を合成した。例えば、モルホリンの代わりにピペリジンを使用して化合物２８７を合成した。
実施例２５：（Ｓ）−３−ベンゾイル−Ｎ−（３，３−ジメチル−１−（メチルアミノ）−１−オキソブタン−２−イル）−７−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−カルボキシアミド（化合物２８９）の調製
Figure 0005485148
工程１：３−ベンゾイル−７−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−カルボン酸（２５Ａ）の調製。窒素雰囲気下で化合物１Ｉ（０．１５ｇ、０．４３ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２ｍＬ）に溶解し、Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルベンズアミド（０．１４ｇ、０．８６ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を−７８℃まで冷却し、ｔｅｒｔ−ブチルリチウム（１．７Ｍ ＴＨＦ溶液、１．０２ｍＬ、１．７３ｍｍｏｌ）を滴下した。得られた混合物を撹拌し、１時間冷却し、ＮＨ４Ｃｌ飽和溶液を用いてクエンチした。固体を濾過によって取り除き、濾液を濃縮し、５％ＴＦＡを用いてｐＨ ６まで酸性にし、２０％ ｉ−ＰｒＯＨ／ＤＣＭで抽出した。この有機層を濃縮し、ＤＣＭで希釈し、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮し、生成物２５Ａ（０．０７２ｇ、４５％）を得た。ＬＣＭＳ（＋ＥＳＩ） ｍ／ｚ ３７２．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程２：（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル ３−ベンゾイル−１−（３，３−ジメチル−１−（メチルアミノ）−１−オキソブタン−２−イルカルバモイル）−５，６−ジヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−カルボキシレート（２５Ｂ）の調製。３Ｂの代わりに中間体２５Ａを使用し、そして（Ｓ）−メチル ２−アミノ−３，３−ジメチルブタノエートの代わりにＬ−ｔｅｒｔ−ロイシンメチルアミドを使用したことを除いて、実施例２２で化合物２２Ａについて上に記載したのと同様にして中間体２５Ｂを合成した。ＬＣＭＳ（＋ＥＳＩ） ｍ／ｚ ４９８．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程３：（Ｓ）３−ベンゾイル−Ｎ−（３，３−ジメチル−１−（メチルアミノ）−１−オキソブタン−２−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−カルボキシアミド（２５Ｃ）の調製。化合物１の代わりに化合物２５Ｂを使用したことを除いて、化合物２について上に記載したのと同様にして中間体２５Ｃを合成した。
工程４：化合物２８９の調製。化合物２の代わりに２５Ｃを使用したことを除いて、実施例５で化合物４８について上に記載したのと同様にして化合物２８９を合成した。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ：１．０４（ｓ、９Ｈ）、２．５５（ｓ、３Ｈ）、２．７５（ｄ、３Ｈ）、２．９３（ｔ、２Ｈ）、４．０３（ｄ、２Ｈ）、４．３５（ｄ、１Ｈ）、４．５６（ｔ、２Ｈ）、７．５３（ｔ、２Ｈ）、７．６４（ｍ１Ｈ）、７．８６（ｄ、１Ｈ）、８．１９（ｍ、１Ｈ）、８．３１（ｄ、２Ｈ）；ＬＣＭＳ（＋ＥＳＩ） ｍ／ｚ ４１２．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルベンズアミドの代わりにイソシアナトベンゼンを使用したことを除いて、化合物２８９と同様にして化合物２９０を合成した。
実施例２６：３，３−ジメチル−１−（３−フェニル−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）ブタン−１−オン ２，２，２−トリフルオロアセテート（化合物２９１）の調製
Figure 0005485148
工程１：（ｔｅｒｔ−ブチル １−（メトキシ（メチル）カルバモイル）−３−フェニル−５，６−ジヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−カルボキシレート（中間体２６Ａ）の調製。窒素雰囲気下で７−ｔｅｒｔ−ブチル １−メチル ３−フェニル−５，６−ジヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１，７（８Ｈ）−ジカルボキシレート（中間体３Ａ）（１．５０ｇ、４．２０ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（６ｍＬ）に溶解し、Ｎ，Ｏ−ジメチル−ヒドロキシルアミン塩酸塩（１．２３ｇ、１２．５９ｍｍｏｌ）を加えた。得られた懸濁液を−２０℃まで冷却し、ｉＰｒＭｇＣｌ（２Ｍ、６．３ｍＬ、１２．５９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液を１０分間にわたって滴下した。この混合物を−１０℃で２０分間撹拌し、次いで飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチした。この混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮し、中間体２６Ａを白色固体（１．３５ｇ、８３％）として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：１．５２（ｓ、９Ｈ）、３．６３（ｓ、３Ｈ）、３．８０（ｍ、２Ｈ）、３．９０（ｓ、３Ｈ）、４．１２（ｔ、２Ｈ）、５．０２（ｓ、２Ｈ）、７．４６（ｍ、３Ｈ）、７．６５（ｍ、２Ｈ）；ＬＣＭＳ（＋ＥＳＩ） ｍ／ｚ ３８７．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程２：ｔｅｒｔ−ブチル １−（３，３−ジメチルブタノイル）−３−フェニル−５，６−ジヒドロ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−カルボキシレート（２６Ｂ）の調製。化合物２６Ａ（０．１０ｇ、０．２６ｍｍｏｌ）をＴＨＦに溶解し、０℃まで冷却し、塩化ネオペンチルマグネシウム（１Ｍ ジエチルエーテル溶液、０．３５ｍＬ）を加え、この混合物を２時間撹拌した。この混合物をＮＨ４Ｃｌ飽和溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。ヘキサン中の酢酸エチルの２０−８０％の勾配で溶出するシリカ上での分取フラッシュクロマトグラフィによって残渣を精製し、中間体２６Ｂ（０．０８ｇ、７７％）を得た。
工程３：３，３−ジメチル−１−（３−フェニル−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ−［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）ブタン−１−オン ２，２，２−トリフルオロアセテート（化合物２９１）の調製。中間体２６Ｂ（０．０８ｇ、０．２０ｍｍｏｌ）をＤＣＭに溶解し、ＴＦＡを加えた。得られた混合物を２時間撹拌した。この混合物を濃縮し、水およびアセトニトリルで希釈し、凍結乾燥し、所望の生成物をＴＦＡ塩として得た。残渣をメタノールに溶解し、メタノール中の２Ｎ アンモニアで溶出してＳＰＥ ＳＣＸチューブカラムに通して濾過し、化合物２９１（０．０５５ｇ、９０％）を遊離塩基として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ：１．０５（ｓ、９Ｈ）、２．８７（ｓ、２Ｈ）、３．１５（ｔ、２Ｈ）、４．０７（ｔ、２Ｈ）、４．３５（ｓ、２Ｈ）、７．５２（ｍ、３Ｈ）、７．６７９ｍ、２Ｈ）；ＬＣＭＳ（＋ＥＳＩ） ｍ／ｚ ２９８．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物２の代わりに化合物２９１を使用したことを除いて、実施例５で化合物４８について上に記載したのと同じ手順により化合物２９２を合成した。同様に、工程２において、塩化ネオペンチルマグネシウムの代わりに２−メチル−１−プロペニルマグネシウムブロミドを使用したことを除いて、同様にして化合物２９３を合成した。同様に、工程２において、塩化ネオペンチルマグネシウムの代わりに３−フェニル−１−プロピルマグネシウムブロミドを使用したことを除いて、化合物２９４を上記のとおりに合成した。
実施例２７：Ｎ−（（Ｓ）−３，３−ジメチル−１−（メチルアミノ）−１−オキソブタン−２−イル）−３−（ヒドロキシ（フェニル）メチル）−７−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−カルボキシアミド（化合物２９５）の調製
Figure 0005485148
窒素雰囲気下で（Ｓ）−３−ブロモ−Ｎ−（３，３−ジメチル−１−（メチルアミノ）−１−オキソブタン−２−イル）−７−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−カルボキシアミド（化合物２０３）（０．０５０ｇ、０．１３ｍｍｏｌ）をＴＨＦに溶解し、塩化トリメチルシリル（０．０４５ｇ、０．４１ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を３時間撹拌した。塩化イソプロピルマグネシウム溶液（２Ｍ ＴＨＦ溶液、０．２７ｍＬ、０．５４ｍｍｏｌ）を０℃で滴下し、この混合物を１５分間撹拌し、次いでベンズアルデヒド（０．０２８ｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を０℃で加え、得られた混合物を冷やしたまま４０分間撹拌した。この混合物をＮＨ４Ｃｌ飽和溶液を用いて０℃でクエンチし、１０分間撹拌し、濃縮した。次いでこの反応混合物を、２０％ ｉ−ＰｒＯＨ／ＤＣＭで繰り返し抽出し、合わせた有機抽出液をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣を、５−９５％アセトニトリルの勾配／０．１％ ギ酸を含む水を使用する分取ＬＣ／ＭＳによって精製した。得られた物質をストラタ ＳＣＸ ＳＰＥチューブに通して濾過し、化合物２９５（０．０１０ｇ、１８％）を遊離塩基として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ：１．０５（ｓ、９Ｈ）、２．４３（ｓ、３Ｈ）、２．７５（ｍ、５Ｈ）、３．６９（ｍ、１Ｈ）、３．８８（ｍ、２Ｈ）、４．０９（ｍ、１Ｈ）、４．３２（ｓ、１Ｈ）、７．５３（ｔ、２Ｈ）、５．９７（ｍ、１Ｈ）、７．２９（ｍ、１Ｈ）、７．３８（ｍ、４Ｈ）；ＬＣＭＳ（＋ＥＳＩ） ｍ／ｚ ４１４．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
ベンズアルデヒドの代わりにシクロプロパンカルボキシアルデヒドを使用したことを除いて、化合物２９５について上に記載したようにして化合物２９６を合成した。
実施例２８：（Ｓ）−Ｎ−（３，３−ジメチル−１−（メチルアミノ）−１−オキソブタン−２−イル）−７−メチル−３−（チアゾール−２−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−カルボキシアミド（化合物２９７）の調製
化合物２０３（２０ｍｇ、５２μｍｏｌ）を、マイクロ波バイアル中で５００μＬのＴＨＦに溶解した。ＣｕＩ（１０ｍｇ、５２μｍｏｌ）およびＰｄ［Ｐ（Ｐｈ）３］２Ｃｌ２（３．６ｍｇ、５μｍｏｌ）を加え、次いで２−チアゾリル亜鉛（ＩＩ）ブロミド ０．５Ｍ溶液（１０４μＬ、５２μｍｏｌ）を加えた。このバイアルに蓋をし、この混合物を１６０℃で５分間加熱しながらマイクロ波照射にかけた後には、ＬＣ／ＭＳによるとこの反応は５０％完結していた。さらなる当量の亜鉛試薬を加え、次いで照射および加熱をしたが、この反応を完結させることはできなかった。
Figure 0005485148
２ｍＬの飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を加えることによってこの反応液をクエンチし、ＤＣＭ（２×１ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、エバポレーションした。１００％ ＥｔＯＡｃからＥｔＯＡｃ中の５％ ＭｅＯＨの勾配を使用するフラッシュクロマトグラフィによって残渣を精製し、所望の生成物、化合物２９７、を黄色固体（２ｍｇ）として得た。ＬＣＭＳ（＋ＥＳＩ） ｍ／ｚ ３９１．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２９：Ｎ−（３，３−ジメチル−１−（メチルアミノ）−１−オキソブタン−２−イル）−３−フェニル−７−（ピリミジン−２−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−カルボキシアミド（化合物２９８）の調製
Figure 0005485148
化合物２（１５ｍｇ、３５μｍｏｌ）をＤＭＦ（３ｍＬ）に溶解した。ＤＩＰＥＡを加え、次いで２−クロロピリミジンを加えた。この反応液をマイクロ波照射にかけ、１６０℃で１５分間加熱し、次いで完結させるためにさらに５分間同じ条件下で加熱した。２ｍＬの飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を加えることによってこの反応液をクエンチし、ＤＣＭ（２×１ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、エバポレーションした。０．１％ ギ酸を調整剤（ｍｏｄｉｆｉｅｒ）として用い、７０％ 水／アセトニトリルから１０％ 水／アセトニトリルの１０分間の勾配を使用する分取ＬＣ／ＭＳによって残渣を精製した。所望の生成物、化合物２９８、を透明な油状物（１１ｍｇ、６８％収率）として単離した。ＬＣＭＳ（＋ＥＳＩ） ｍ／ｚ ４４８．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
２−クロロピリミジンの代わりに異なるハロゲン化複素環を使用したことを除いて、化合物２９８について上に記載したのと同様にして化合物２９９−３０１を合成した。例えば、化合物３０１については、２−クロロピリミジンの代わりに２−クロロピラジンを使用した。
実施例３０：（Ｒ）−Ｎ−（３，３−ジメチル−１−（メチルアミノ）−１−オキソブタン−２−イル）−７−メチル−３−フェニル−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−カルボキシアミド（化合物３０２）の調製
Figure 0005485148
工程１：（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル ３，３−ジメチル−１−（メチルアミノ）−１−オキソブタン−２−イルカルバメート（中間体３０Ａ）の調製。アセトニトリル（８ｍＬ）中の（Ｒ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３，３−ジメチルブタン酸（０．５０ｇ、２．１６ｍｍｏｌ）の冷やした溶液にメチルアミン塩酸塩（０．４８ｇ、７．１３ｍｍｏｌ）を加え、次いでＤＩＥＡ（１．６７ｇ、１２．９ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を２０分間撹拌し、ＴＢＴＵ（０．７６ｇ、２．３７ｍｍｏｌ）を加え、撹拌を一晩続けた。この混合物を濃縮し、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で希釈し、５％ ＫＨＳＯ４水溶液、飽和ＮａＨＣＯ３溶液およびブラインで連続して洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮し、中間体３０Ａ（０．４１ｇ、７７％）を得た。
工程２：（Ｒ）−２−アミノ−Ｎ，３，３−トリメチルブタンアミドの調製。中間体３０Ａ（０．４０ｇ、１．６７ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（３ｍＬ）に溶解し、ＴＦＡ（１．５ｍＬ）を加えた。得られた混合物を２時間撹拌した。溶媒をエバポレーションし、残渣を水で希釈し、凍結乾燥し、中間体３０Ｂ（ＴＦＡ塩）を定量的収率で得た。
工程３：（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル １−（３，３−ジメチル−１−（メチルアミノ）−１−オキソブタン−２−イルカルバモイル）−３−フェニル−５，６−ジヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−カルボキシレート（中間体３０Ｃ）の調製。中間体３０Ｂ（０．０８８ｇ、０．６１ｍｍｏｌ）をＤＭＦに溶解し、化合物３Ｂ（０．１５ｇ、０．４４ｍｍｏｌ）を加え、次いでＤＩＥＡ（０．３４ｇ、２．６２ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を２０分間撹拌し、ＴＢＴＵ（０．１５４ｇ、０．４８ｍｍｏｌ）を加え、得られた溶液を一晩撹拌した。この反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出し、水およびブラインで連続して洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。酢酸エチル／ヘキサン １０−６０％の勾配で溶出する分取フラッシュクロマトグラフィによって残渣を精製し、中間体３０Ｃ（０．１８ｇ、８８％）を得た。ＬＣＭＳ（＋ＥＳＩ） ｍ／ｚ ４７０．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程４：（Ｒ）−Ｎ−（３，３−ジメチル−１−（メチルアミノ）−１−オキソブタン−２−イル）−３−フェニル−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−カルボキシアミド（中間体３０Ｄ）の調製。化合物１の代わりに中間体３０Ｃを使用したことを除いて、実施例２で上に記載したのと同様にして中間体３０Ｄを合成した。ＬＣＭＳ（＋ＥＳＩ） ｍ／ｚ ３７０．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程５：化合物３０２の調製。化合物２の代わりに化合物中間体３０Ｄを使用したことを除いて、実施例５で上に記載したのと同様にして化合物３０２を合成した。ＬＣＭＳ（＋ＥＳＩ） ｍ／ｚ ３８４．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例３１：（Ｓ）−３−シクロペンチル−Ｎ−（３，３−ジメチル−１−（メチルアミノ）−１−オキソブタン−２−イル）−７−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−カルボキシアミド（化合物３０３）の調製
Figure 0005485148
パラジウム炭素（湿体）（０．０１４ｍｇ、０．０１３ｍｍｏｌ）をメタノール（１ｍＬ）に懸濁させ、窒素下で水素化反応容器に移し、次いでメタノール（１ｍＬ）を加えた。メタノール（３ｍＬ）中の（Ｓ）−３−シクロペンテニル−Ｎ−（３，３−ジメチル−１−（メチルアミノ）−１−オキソブタン−２−イル）−７−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−カルボキシアミド（０．０６２ｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を６０ｐｓｉ（約４１１ｋＰａ）で２時間水素化した。この混合物をセライト栓に通して濾過し、濃縮した。イオン交換クロマトグラフィによって残渣を精製し、生成物を２Ｎ メタノール性アンモニアで溶出して、化合物３０３（０．０５ｍｇ、７８％）を黄色固体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：１．０１（ｓ、９Ｈ）、１．５５（ｍ、２Ｈ）、１．７６（ｍ、２Ｈ）、１．８７（ｍ、２Ｈ）、２．３９（ｓ、３Ｈ）、２．６９（ｍ、５Ｈ）、２．９０（ｓ、１Ｈ）、３．８４（ｍ、４Ｈ）、４．２８（ｓ、１Ｈ）、６．４０（ｍ、１Ｈ）、７．５９（ｄ、１Ｈ）。ＬＣＭＳ（＋ＥＳＩ） ｍ／ｚ ３７６．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物２３８の代わりに化合物２４３を使用したことを除いて、化合物３０３について上に記載したのと同様にして化合物３０４を合成した。同様に、化合物２３８の代わりに化合物２５６を使用したことを除いて、記載したようにして化合物３０５を合成した。化合物２３８の代わりに化合物２５７を使用したことを除いて、同様にして化合物３０６を合成した。同様に、化合物２３８の代わりに化合物２８７を使用したことを除いて、同様にして化合物３０７を合成した。
化合物２３８の代わりに化合物２８８を使用したことを除いて、化合物３０３について上に記載したのと同様にして化合物３０８を合成した。同様に、化合物２３８の代わりに化合物２８６を使用したことを除いて、化合物３０９を上記のとおりに合成した。化合物２３８の代わりに化合物２６６を使用したことを除いて、同様にして化合物３１０を合成した。
実施例３２：（Ｓ）−１−（３，３−ジメチル−１−（メチルアミノ）−１−オキソブタン−２−イルカルバモイル）−７，７−ジメチル−３−フェニル−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−７−イウムヨージド（化合物３１１）の調製
Figure 0005485148
（Ｓ）−Ｎ−（３，３−ジメチル−１−（メチルアミノ）−１−オキソブタン−２−イル）−７−メチル−３−フェニル−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−カルボキシアミド（化合物４８；０．０９ｇ、０．２４ｍｍｏｌ）をアセトン（２ｍＬ）に溶解し、ヨウ化メチル（０．０３８ｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を１８時間撹拌した。この混合物を濃縮し、酢酸エチルを加え、得られた固体を濾過し、冷酢酸エチルで洗浄し、真空下で乾燥し、所望の生成物、化合物３１１（０．０３１ｇ、２４％）を黄色固体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：０．９３（ｓ、９Ｈ）、２．５９（ｄ、３Ｈ）、３．３０（ｓ、６Ｈ）、３．８６（ｔ、２Ｈ）、４．３２（ｄ、１Ｈ）、４．５７（ｔ、２Ｈ）、５．０６（ｄｄ、２Ｈ）、７．５４（ｍ、４Ｈ）、７．８２（ｍ、２Ｈ）、８．１７（ｍ、１Ｈ）；ＬＣＭＳ（＋ＥＳＩ） ｍ／ｚ ３９８．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例３３：（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル １−（３．３−ジメチル−１−（メチルアミノ）−１−オキソブタン−２−イルカルバモイル）−３−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，４］ジアゼピン−８（９Ｈ）−カルボキシレート（化合物３１２）の調製
Figure 0005485148
工程１：中間体３３Ａの調製。化合物１Ｃ（５．４ｇ）を３−ベンジルアミノプロパノール（１．０当量）および無水Ｎａ２ＳＯ４（１０ｇ）とともにＴＨＦ中で３０分間撹拌した。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（２．０当量）を加え、この混合物を室温で一晩撹拌した。この反応をブラインでクエンチし、酢酸エチルで抽出した。この有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、エバポレーションし、粗製中間体３３Ａ（１２．０５ｇ）を得て、これを、さらに精製することなく使用した。
工程２：中間体３３Ｂの調製。ＤＣＭ（１００ｍＬ）中の３３Ａ（１０．０５ｇ）の溶液に塩化チオニル（１１．０ｍＬ）を加えた。この混合物を還流状態で一晩加熱し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液の中へ注意深く注ぎ込んだ。この有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で乾固するまでエバポレーションした。この粗生成物をシリカゲル栓に通し、酢酸エチルで溶出した。酢酸エチルをエバポレーションして、対応するクロロ中間体（６．０ｇ）を得て、これを（直ちに）ＭｅＣＮおよびＴＥＡ（７．８ｍＬ）に再溶解し、一晩還流させた。溶媒をエバポレーションした後、残渣を酢酸エチルと飽和ＮａＨＣＯ３水溶液との間で分配した。この有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で乾固するまでエバポレーションした。４％−１０％ ＭｅＯＨ／ＤＣＭ（１％ ＴＥＡを含む）を用いてカラムクロマトグラフィによってこの粗生成物を精製し、中間体３３Ｂ（２．７１ｇ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ ７．４１（ｓ、１Ｈ）、７．２４−７．３１（ｍ、５Ｈ）、４．３６（ｓ、２Ｈ）、４．２２（ｑ、Ｊ＝７Ｈｚ、２Ｈ）、４．１１−４．１３（ｍ、２Ｈ）、３．５９（ｓ、２Ｈ）、３．０３−３．０６（ｍ、２Ｈ）、１．８４−１．８７（ｍ、２Ｈ）、１．２８（ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ、３Ｈ）。
工程３：中間体３３Ｃの調製。ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）中の中間体３３Ｂ（２．７１ｇ）、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（２．１７ｇ）、１０％ 水酸化パラジウム−炭素（１．５ｇ）およびＤＩＥＡ（２．４ｍＬ）の混合物を、パーシェイカー（Ｐａｒｒ ｓｈａｋｅｒ）中で、２４時間、９０ｐｓｉ（約６１６ｋＰａ）の水素の下においた。濾過およびＭｅＯＨのエバポレーションの後、残渣をＥｔＯＡｃと飽和ＮａＨＣＯ３水溶液との間で分配した。この有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、エバポレーションし、中間体３３Ｃ（２．３５ｇ）を得た。
工程４：中間体３３Ｄの調製。ＭｅＣＮ（４０ｍＬ）中の中間体３３Ｃ（２．３２ｇ）の溶液にＮＢＳ（１．６７ｇ）を少しずつ加えた。室温で４時間撹拌した後、さらなるＮＢＳ（０．６６ｇ）を加え、さらに３時間撹拌した。次いでＭｅＣＮを減圧下でエバポレーションした。残渣をＥｔＯＡｃとブラインとの間で抽出した。この有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、エバポレーションし、中間体３３Ｄ（２．７２ｇ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ １．３７（ｍ、１２Ｈ）、１．９５（ｂｒ、２Ｈ）、３．７３（ｂｒ、２Ｈ）、４．２１（ｍ、２Ｈ）、４．２３−４．３７（ｍ、２Ｈ）、４．９５（ｂｒ、２Ｈ）。
工程５：中間体３３Ｅの調製。ＭｅＯＨ中の中間体３３Ｄ（２．７２ｇ）および水酸化リチウム一水和物（０．６７ｇ）の溶液を６５℃で２時間加熱した。ＭｅＯＨをエバポレーションした後、残渣をＥｔＯＡｃと水（ｐＨ ３）との間で抽出した。この水層を塩化ナトリウムで飽和させ、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、エバポレーションし、カルボン酸中間体３３Ｅ（２．３４ｇ）を得た。
工程６：中間体３３Ｆの調製。０℃のＤＭＦ（１５ｍＬ）中の中間体３３Ｅ（０．６８ｇ）、Ｌ−ｔｅｒｔ−ロイシン−Ｎ メチルアミド（０．３７ｇ）およびＤＩＥＡ（０．６６ｍＬ）の溶液にＴＢＴＵ（０．７２ｇ）を加えた。２時間撹拌した後、減圧下でのエバポレーションによってＤＭＦを除去した。残渣を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液とＥｔＯＡｃとの間で分配した。この有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、乾固するまでエバポレーションした。８０％−１００％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いてカラムクロマトグラフィによってこの残渣を精製し、中間体３３Ｆ（０．５２ｇ）を得た。
工程７：化合物３１２の調製。ジオキサン（１０ｍＬ）および水（５ｍｌ）中の中間体３３Ｆ（０．５２ｇ）、パラジウムテトラキス（トリフェニルホスフィン）（０．１ｇ）、炭酸カリウム（０．３０ｇ）およびフェニルボロン酸（０．２０ｇ）の混合物を１００℃で２時間加熱した。この反応混合物をブラインで希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。この有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、乾固するまでエバポレーションした。６０％−１００％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いてカラムクロマトグラフィによってこの残渣を精製し、化合物３１２（０．４８ｇ）を得た。
フェニルボロン酸の代わりに４−クロロ−２−フルオロフェニルボロン酸を使用したことを除いて、化合物３１２と同様にして化合物３１３を調製した。
実施例３４：（Ｓ）−Ｎ−（３，３−ジメチル−１−（メチルアミノ）−１−オキソブタン−２−イル）−３−フェニル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，４］ジアゼピン−１−カルボキシアミド（化合物３１４）の調製
Figure 0005485148
ＤＣＭ（５ｍＬ）およびＴＦＡ（５ｍＬ）中の化合物３１２（０．４８ｇ）の溶液を室温で３０分間撹拌した。減圧下でのエバポレーションによって溶媒を除去し、残渣を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液とＥｔＯＡｃとの間で抽出した。この水層を塩化ナトリウムで飽和させ、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出液を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で乾固するまでエバポレーションし、化合物３１４（０．３８ｇ）を得た。
フェニルボロン酸の代わりに４−クロロ−２−フルオロフェニルボロン酸を使用したことを除いて、化合物３１４について上に記載したのと同様にして化合物３１５を合成した。同様に、フェニルボロン酸の代わりに４−メチル−２−フルオロフェニルボロン酸を使用したことを除いて、化合物３１４について上に記載したようにして化合物３１６を合成した。
実施例３５：（Ｓ）−Ｎ−（３，３−ジメチル−１−（メチルアミノ）−１−オキソブタン−２−イル）−８−メチル−３−フェニル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，４］ジアゼピン−１−カルボキシアミド（化合物３１７）の調製
Figure 0005485148
ＴＨＦ中の化合物３１４（０．３８ｇ）、３０％ パラホルムアルデヒド水溶液（０．８ｍＬ）および酢酸（６０μＬ）の溶液にトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（０．４２ｇ）を加えた。室温で２時間撹拌した後、ＴＨＦを減圧下でのエバポレーションによって除去した。残渣を飽和ＮａＨＣＯ２水溶液とＥｔＯＡｃとの間で分配した。この有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、乾固するまでエバポレーションした。ＤＣＭ中の１０％−６０％ ＭｅＯＨを用いてカラムクロマトグラフィによってこの残渣を精製した。合わせた純粋な画分をエバポレーションし、白色固体を得て、これをＥｔＯＡｃ／ＤＣＭ（２：１）中で粉末化し、濾過した。濾液を減圧下で乾固するまでエバポレーションした。得られた残渣を水およびＤＣＭとの間で抽出した。この有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、エバポレーションし、化合物３１７（０．３１ｇ）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：１．２７（ｓ、９Ｈ）、１．９０（ｂｒ、２Ｈ）、２．４７（ｓ、３Ｈ）、２．７９（ｄ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、３Ｈ）、３．０４（ｂｒ、２Ｈ）、４．１６（ｂｒ、２Ｈ）、４．２９（ｄ、Ｊ＝９．５Ｈｚ、１Ｈ）、４．３２（ｂｒ、２Ｈ）、５．９５（ｂｒ、１Ｈ）、７．２０−７．２３（ｄｄ、Ｊ＝２．０、９．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．４７−７．５３（ｍ、５Ｈ）、７．８２（ｄ、Ｊ＝９．５Ｈｚ、１Ｈ）。ＬＣＭＳ（＋ＥＳＩ） ｍ／ｚ ３９８．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
ホルムアルデヒドをアセトアルデヒドで置き換えたことを除いて、化合物３１７の合成のための手順に従って化合物３１８を調製した。同様に、ホルムアルデヒドの代わりにアセトンを用いたことを除いて、同じ手順に従って化合物３１９を調製した。同様にして、ホルムアルデヒドの代わりにイソブチルアルデヒドを用いたことを除いて、化合物３１７について記載したようにして化合物３２０を調製した。
ホルムアルデヒドをシクロプロピルカルボキシアルデヒドで置き換えて、化合物３１７の合成のための手順に従って化合物３２１を調製した。ホルムアルデヒドをイソブチルアルデヒドで置き換え、かつ化合物３１４を化合物３１５で置き換えたことを除いて、同じ手順に従って化合物３２２を調製した。ホルムアルデヒドをシクロプロピルカルボキシアルデヒドで置き換え、かつ化合物３１４を化合物３１６で置き換えたことを除いて、同じ手順に従って化合物３２３を調製した。
実施例３６：（Ｓ）−３−ブロモ−Ｎ−（３，３−ジメチル−１−（メチルアミノ）−１−オキソブタン−２−イル）−８−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，４］ジアゼピン−１−カルボキシアミド（化合物３２４）の調製
Figure 0005485148
ＤＣＭ（１０ｍＬ）およびＴＦＡ（１０ｍＬ）中の中間体３３Ｆ（０．７３ｇ）の溶液を室温で１時間撹拌した。ＤＣＭおよびＴＦＡをエバポレーションした後、残渣を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液とＤＣＭとの間で分配した。この水層を塩化ナトリウムで飽和させ、ＤＣＭで２回抽出した。合わせた有機抽出液を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で乾固するまでエバポレーションした。ＴＨＦ中のこの得られた中間体（０．５５ｇ）、ＡｃＯＨ（８２μＬ）および３７％パラホルムアルデヒド水溶液（０．５ｍＬ）の溶液にトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（０．６０ｇ）を加えた。室温で一晩撹拌した後、減圧下でのエバポレーションによってＴＨＦを除去した。残渣をブラインとＤＣＭとの間で分配し、この水層をＤＣＭで３回抽出した。合わせた有機抽出液を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、乾固するまでエバポレーションした。カラムクロマトグラフィによってこの残渣を精製し、化合物３２４（３８７ｍｇ）を得た。
実施例３７：（Ｓ）−Ｎ−（３，３−ジメチル−１−（メチルアミノ）−１−オキソブタン−２−イル）−３−（２−メトキシフェニル）−８−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，４］ジアゼピン−１−カルボキシアミド（化合物３２５）
Figure 0005485148
ジオキサン／水中の化合物３２４（７．７ｍｇ）、２−メトキシフェニルボロン酸（０．０３８ｍｍｏｌ）、パラジウムテトラキス（トリフェニルホスフィン）（２．５ｍｇ）および炭酸カリウム（３ｍｇ）の混合物を１００℃で２時間加熱した。この混合物をチオールベースのパラジウム捕捉剤に通して濾過し、分取ＬＣ−ＭＳによって精製し化合物３２５を得た。ＬＣＭＳ（＋ＥＳＩ） ｍ／ｚ ４２８．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
同じ反応は、この反応混合物をバイオタージ（Ｂｉｏｔａｇｅ）マイクロ波反応器中で１６０℃で２０分間加熱することによって成し遂げられた。
２−メトキシフェニルボロン酸の代わりに他のボロン酸またはジオキサボロランを使用したことを除いて、上記の化合物３２５と同様にして化合物３２６−４６０、５９９−６０１を合成した。例えば、２−メトキシフェニルボロン酸の代わりにチオフェン−３−イルボロン酸を使用して、化合物３２９を合成した。４−クロロ−２−フルオロフェニルボロン酸を使用して化合物３６６を合成した。２−シクロプロピル−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロランを使用して、化合物４３５を合成した。３，５−ジメチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）イソオキサゾールを使用して、化合物４４２を合成した。３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−ボロン酸、ピナコールエステルを使用して化合物４６０を合成し、このＢｏｃ基は、実施例３４に記載したのと同じ手順を使用してＤＣＭ中のＴＦＡを用いて除去した。
実施例３８：（Ｓ）−Ｎ−（３，３−ジメチル−１−（メチルアミノ）−１−オキソブタン−２−イル）−８−（エチルスルホニル）−３−フェニル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，４］ジアゼピン−１−カルボキシアミド（化合物４６１）の調製
Figure 0005485148
ＤＣＭ中の化合物３１４（２０ｍｇ）およびＴＥＡ（１５μＬ）の溶液にエタンスルホニルクロリド（１０μＬ）を加えた。室温で１時間撹拌した後、この反応液を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液でクエンチした。この有機層を分離し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。減圧下でエバポレーションし、化合物４６１を得た。ＬＣ／ＭＳ（＋ＥＳＩ） ｍ／ｚ ４７６．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
エタンスルホニルクロリドをベンゾイルクロリドで置き換えたことを除いて、化合物４６１の合成のための手順に従って化合物４６２を調製した。同様に、エタンスルホニルクロリドを塩化アセチルで置き換えたことを除いて、上記手順に従って化合物４６３を調製した。同様に、エタンスルホニルクロリドを４−フルオロフェニルスルホニルクロリドで置き換えたことを除いて、化合物３１３の合成についての手順に従って化合物４６４を調製した。
実施例３９：（Ｓ）−メチル ３，３−ジメチル−２−（３−フェニル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，４］ジアゼピン−１−カルボキシアミド）ブタノエート（化合物４６５）の調製
Figure 0005485148
工程１：８−ｔｅｒｔ−ブチル １−エチル３−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，４］ジアゼピン−１，８（９Ｈ）−ジカルボキシレート（中間体３９Ａ）の調製。１，４−ジオキサン（２５ｍＬ）および水（５ｍＬ）中の中間体３３Ｄ（１．０２ｇ、２．６３ｍｍｏｌ）、フェニルボロン酸（０．４８ｇ、３．９４ｍｍｏｌ）、パラジウムテトラキス（トリフェニルホスフィン）（１８２ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（０．７２６ｇ、５．２５ｍｍｏｌ）の溶液を１００℃で一晩還流させた。ジオキサンをエバポレーションした後、この混合物を酢酸エチルと飽和ＮａＨＣＯ３水溶液との間で分配した。この有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、乾固するまでエバポレーションした。５０％−１００％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いてカラムクロマトグラフィによってこの残渣を精製し、中間体３９Ａ（０．８１ｇ、８０％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ １．３６（ｂｒ、１２Ｈ）、１．９３（ｂｒ、２Ｈ）、３．７４（ｂｒ、２Ｈ）、４．１５（ｂｒ、２Ｈ）、４．３８（ｂｒ、２Ｈ）、５．００（ｂｒ、２Ｈ）、７．４２−７．４９（ｍ、５Ｈ）。ＬＣＭＳ（＋ＥＳＩ） ｍ／ｚ ３８５．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程２：８−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３−フェニル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，４］ジアゼピン−１−カルボン酸（中間体３９Ｂ）の調製。メタノール（２０ｍＬ）中の中間体３９Ａ（０．８１ｇ、２．１０ｍｍｏｌ）および水酸化リチウム一水和物（７０６ｍｇ、１６．８ｍｍｏｌ）の混合物を６５℃で５時間加熱した。メタノールをエバポレーションした後、残渣をブラインに溶解した。濃ＨＣｌ（２．５ｍＬ）を注意深く加えて酸性にし、この混合物をＤＣＭで２回抽出した。合わせた有機抽出液を乾燥し、エバポレーションして、中間体３９Ｂを白色固体（０．７１ｇ、９５％収率）として得た。ＬＣＭＳ（＋ＥＳＩ） ｍ／ｚ ３５７．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程３：（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル １−（１−メトキシ−３，３−ジメチル−１−オキソブタン−２−イルカルバモイル）−３−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，４］ジアゼピン−８（９Ｈ）−カルボキシレート（中間体３９Ｃ）の調製。０℃のＤＭＦ（２０ｍＬ）中の中間体３９Ｂ（０．８１ｇ、２．２７ｍｍｏｌ）、Ｌ−ｔｅｒｔ−ロイシンメチルエステルＨＣｌ（３７８ｍｇ、２．６１ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（１．０ｍＬ）の溶液にＴＢＴＵ（１．０９ｇ、３．４１ｍｍｏｌ）を１０分間にわたって２バッチに分けて加えた。この反応液を０℃から室温で１時間撹拌し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液でクエンチし、真空下でエバポレーションした。残渣をＥｔＯＡｃで抽出した。この有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、乾固するまでエバポレーションした。２５％−６５％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出するカラムクロマトグラフィによってこの粗生成物を精製し、中間体３９Ｃを白色固体（０．７８ｇ、７１％収率）として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：１．０５（ｓ、９Ｈ）、１．３９（ｓ、９Ｈ）、１．９５（ｓ、２Ｈ）、３．７２（ｓ、５Ｈ）、４．１４（ｓ、２Ｈ）、４．６０（ｄ、１Ｈ）、５．０８（ｂｒ、２Ｈ）、７．４６−７．４９（ｍ、５Ｈ）。ＬＣＭＳ（＋ＥＳＩ） ｍ／ｚ ４８５．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程４：（Ｓ）−メチル ３，３−ジメチル−２−（８−メチル−３−フェニル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，４］ジアゼピン−１−カルボキシアミド）ブタノエート（化合物４６５）の調製。ＴＦＡ／ＤＣＭ（３０ｍＬ、１：１）中の中間体３９Ｃ（０．７８ｇ、１．６１ｍｍｏｌ）の溶液を室温で０．５時間撹拌した。ＴＦＡおよびＤＣＭをエバポレーションした後、残渣を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液とＤＣＭとの間で２回抽出した。合わせた有機層を乾燥し、エバポレーションして、遊離アミノを中間体（０．６１ｇ、９９％収率）として得た。
フェニルボロン酸の代わりに４−メチル−２−フルオロフェニルボロン酸を使用したことを除いて、化合物４６５と同様にして化合物４６６を調製した。
工程３のＬ−ｔｅｒｔ−ロイシンの代わりに（Ｓ）−Ｎ−メチルピロリジン−２−カルボキシアミドを使用したことを除いて、化合物４６５と同様にして化合物６０２を調製した。
実施例４０：（Ｓ）−メチル ３，３−ジメチル−２−（８−メチル−３−フェニル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，４］ジアゼピン−１−カルボキシアミド）ブタノエート（化合物４６７）の調製
Figure 0005485148
ＴＨＦ中の化合物４６５（０．６１ｇ、１．６１ｍｍｏｌ）の溶液にＡｃＯＨ（９２μＬ、１．６ｍｍｏｌ）およびパラホルムアルデヒド（１．２ｍＬ、３７％水溶液 １６．０ｍｍｏｌ）を加え、次いでトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（０．６８ｇ、３．２０ｍｍｏｌ）を加えた。室温で３．５時間撹拌した後、ＴＨＦをエバポレーションした。残渣を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液とＤＣＭとの間で２回抽出した。合わせた有機層を乾燥し、エバポレーションして、化合物４６７（９８％収率）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：１．０４（ｓ、９Ｈ）、１．８６（ｂｒ、２Ｈ）、２．４４（ｓ、３Ｈ）、２．９３（ｂｒ、２Ｈ）、３．７２（ｓ、３Ｈ）、４．１３（ｂｒ、２Ｈ）、４．６０（ｄ、１Ｈ）、７．４５−７．５０（ｍ、５Ｈ）。ＬＣＭＳ（＋ＥＳＩ） ｍ／ｚ ３９９．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
パラホルムアルデヒドの代わりにアセトンを使用したことを除いて、化合物４６７について上に記載したのと同様にして化合物４６８を合成した。同様に、化合物４６５の代わりに化合物４６６を使用したこを除いて、化合物４６７について上に記載したのと同様にして化合物４６９を合成した。同様に、パラホルムアルデヒドの代わりにシクロプロパンカルボキシアルデヒドを使用し、そして化合物４６５の代わりに化合物４６６を使用したことを除いて、化合物４６７について上に記載したようにして化合物４７０を合成した。化合物４６５の代わりに化合物６０２を使用したことを除いて、化合物４６７について上に記載したようにして化合物６０３を合成した。
実施例４１：（Ｓ）−３，３−ジメチル−２−（８−メチル−３−フェニル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，４］ジアゼピン−１−カルボキシアミド）ブタン酸（化合物４７１）の調製
Figure 0005485148
（Ｓ）−３，３−ジメチル−２−（８−メチル−３−フェニル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，４］ジアゼピン−１−カルボキシアミド）ブタン酸（化合物４７１）の調製。ＴＨＦ／水（１０ｍＬ、４：１）中の化合物４６７（０．６３ｇ、１．５８ｍｍｏｌ）および水酸化リチウム一水和物（０．３３ｇ、７．９０ｍｍｏｌ）の溶液を０℃から室温で一晩撹拌した。ＴＨＦをエバポレーションした後、残渣を１Ｎ ＨＣｌを用いてｐＨ２まで酸性にし、２０％ ｉＰｒＯＨ／ＤＣＭで２回抽出した。合わせた有機抽出液をエバポレーションし、化合物４７１（８７％収率）を得た。ＬＣＭＳ（＋ＥＳＩ） ｍ／ｚ ３８５．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例４２：（Ｓ）−Ｎ−（１−（イソプロピルアミノ）−３、３−ジメチル−１−オキソブタン−２−イル）−８−メチル−３−フェニル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，４］ジアゼピン−１−カルボキシアミド（化合物４７２）の調製
Figure 0005485148
（Ｓ）−Ｎ−（１−（イソプロピルアミノ）−３，３−ジメチル−１−オキソブタン−２−イル）−８−メチル−３−フェニル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，４］ジアゼピン−１−カルボキシアミド（化合物４７２）の調製。ＤＭＦ中の化合物４７１（３０ｍｇ、０．０７８ｍｍｏｌ）およびイソプロピルアミン（３３μＬ、０．３９ｍｍｏｌ）溶液にＴＢＴＵ（３８ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を加えた。室温で一晩撹拌した後、１５分間の５％−９５％ ＭｅＣＮ／水を用いて分取ＬＣ−ＭＳによってこの粗製反応混合物を精製し、純粋な化合物４７２を６６％収率で得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：１．０４（ｓ、９Ｈ）、１．１１−１．２８（ｍ、６Ｈ）、１．９５９（ｂｒ、２Ｈ）２．５９（ｓ、３Ｈ）、３．２５（ｂｒ、２Ｈ）、４．０１−４．１６（ｍ、１Ｈ）、４．２３（ｄ、Ｊ＝９．３Ｈｚ、１Ｈ）、５．８０（ｂｒ、１Ｈ）、７．４７−７．５５（ｍ、５Ｈ）、７．９５（ｄ、Ｊ＝９．３Ｈｚ、１Ｈ）。ＬＣＭＳ（＋ＥＳＩ） ｍ／ｚ ４２６．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
イソプロピルアミンを別のアミンで置き換えたことを除いて、化合物４７２について上に記載したのと同様にして化合物４７３−４８０を合成した。例えば、イソプロピルアミンの代わりにｎ−プロピルアミンを使用して、化合物４７３を合成した。
実施例４３：（Ｓ）−１−（３，３−ジメチル−１−（メチルアミノ）−１−オキソブタン−２−イルカルバモイル）−８−８−ジメチル−３−フェニル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，４］ジアゼピン−８−イウム（化合物４８１）の調製
Figure 0005485148
アセトン（２ｍＬ）中の化合物３１７（５１ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）の溶液にヨウ化メチル（８．０２ｍＬ、０．１３ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を窒素下で２日間撹拌した。この混合物を減圧下で濃縮し、４０℃の真空オーブン中で１時間乾燥し、標記の化合物４８１を黄褐色固体として９０％収率で得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、（ＣＤ３）２ＳＯ）δ：０．９２（ｓ、９Ｈ）、２．１８（ｍ、２Ｈ）、２．６０（ｄ、３Ｈ）、３．１２（ブロードなｓ、６Ｈ）、３．７３（ｍ、２Ｈ）、４．２８（ｍ、２Ｈ）、４．３１（ｄ、１Ｈ）、５．１７（ｍ、２Ｈ）、７．５６（ｍ、３Ｈ）、７．６４（ｍ、２Ｈ）、７．８２（ｄ、１Ｈ）、８．１６（ｑ、１Ｈ）。ＬＣＭＳ（＋ＥＳＩ） ｍ／ｚ ４１２．０１［Ｍ］＋。
実施例４４：３−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−Ｎ−（３，３−ジメチル−１−（メチルアミノ）−１−オキソブタン−２−イル）−８−（ピリミジン−２−イル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，４］ジアゼピン−１−カルボキシアミド（化合物４８２）の調製
Figure 0005485148
化合物３１５（１６ｍｇ、３７μｍｏｌ）を３ｍＬのＤＭＦ中に取り込んだ。ＤＩＰＥＡを加え、次いで２−クロロピリミジンを加えた。この溶液をマイクロ波照射にかけ、連続して５分間加熱し、これに伴い温度は１２５℃から１６０℃まで上昇し、この反応が完結するまでさらなる２−クロロピリジンおよびＤＩＰＥＡを加えた。飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２ｍＬ）を加えることによってこの反応液をクエンチし、ＤＣＭ（２×１ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、エバポレーションした。０．１％ ギ酸を調整剤として用い、７０％ 水／アセトニトリルから１０％ 水／アセトニトリルの勾配を用いる１０分間法を使用する自動化された分取ＬＣ／ＭＳによって、残渣を精製した。所望の生成物である化合物４８２を白色固体（１５ｍｇ、７８％収率）として単離した。ＬＣＭＳ（＋ＥＳＩ） ｍ／ｚ ５１５．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物３１５の代わりに化合物３１４を使用したことを除いて、化合物４８２について上に記載したのと同様にして化合物４８３を合成した。
実施例４５：（Ｓ）−Ｎ−（３，３−ジメチル−１−（メチルアミノ）−１−オキソブタン−２−イル）−８−メチル−３−ペンチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，４］ジアゼピン−１−カルボキシアミド（化合物４８４）の調製
化合物４３４（４２ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）をメタノールに溶解し、これを１０％ パラジウム炭素（Ｄｅｇｕｓｓａタイプ）のメタノール性スラリーに加えた。この混合物を６５ｐｓｉ（約４４５ｋＰａ）の水素ガスに２時間曝露し、セライト（登録商標）に通して濾過し、減圧下で黄色油状物にまで濃縮した。
Figure 0005485148
４０℃の真空オーブン中で一晩さらに乾燥することによって、化合物４８４をガラス状の固体（３６ｍｇ、８２％）として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、（ＣＤ３）２ＳＯ）δ：０．８６（ｔ、３Ｈ）、０．８９（ｓ、９Ｈ）、１．３０（ｍ、４Ｈ）、１．５７（ｍ、２Ｈ）、１．６８（ｍ、２Ｈ）、２．１３（ｓ、３Ｈ）、２．５７（ｄ、３Ｈ）、２．６４（ｔ、２Ｈ）、２．８５（ｍ、２Ｈ）、４．０１（ｍ、２Ｈ）、４．１３（ｍ、２Ｈ）、４．２６（ｄ、１Ｈ）、７．６１（ｄ、１Ｈ）、８．０９（ｑ、１Ｈ）。ＬＣＭＳ（＋ＥＳＩ） ｍ／ｚ ３９２．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物４３４の代わりに化合物３７６を使用したことを除いて、化合物４８４について上に記載したのと同様にして化合物４８５を合成した。同様に、化合物４３４の代わりに化合物３７７を使用したことを除いて、化合物４８４について上に記載したようにして化合物４８６を合成した。同様に、化合物４３４の代わりに化合物３９６を使用したことを除いて、化合物４８４について上に記載したのと同様にして化合物４８７を合成した。
化合物４３４の代わりに化合物３９７を使用したことを除いて、化合物４８４について上に記載したのと同様にして化合物４８８を合成した。同様に、化合物４３４の代わりに化合物３９８を使用したことを除いて、化合物４８４について上に記載したようにして化合物４８９を合成した。同様に、化合物４３４の代わりに化合物４３６を使用したことを除いて、化合物４９０を上記のとおりに合成した。
化合物４３４の代わりに化合物４００を使用したことを除いて、化合物４８４について上に記載したのと同様にして化合物４９１を合成した。同様に、化合物４３４の代わりに化合物４３０を使用したことを除いて、化合物４８４について上に記載したようにして化合物４９２を合成した。同様に、化合物４３４の代わりに化合物４３９を使用したことを除いて、化合物４９３を上記のとおりに合成した。
化合物４３４の代わりに化合物４４５を使用したことを除いて、化合物４８４について上に記載したのと同様にして化合物４９４を合成した。同様に、化合物４３４の代わりに化合物４４６を使用したことを除いて、化合物４９５を上記のとおりに合成した。同様に、化合物４３４の代わりに化合物４４１を使用したことを除いて、同様にして化合物４９６を合成した。
化合物４３４の代わりに化合物４５６を使用したことを除いて、化合物４８４について上に記載したのと同様にして化合物４９７を合成した。同様に、化合物４３４の代わりに化合物４５７を使用したことを除いて、化合物４８４について上に記載したようにして化合物４９８を合成した。同様に、化合物４３４の代わりに化合物４４９を使用したことを除いて、同様にして化合物４９９を合成した。
化合物５０９を化合物４３４の代わりに使用したことを除いて、化合物４８４について上に記載したのと同様にして化合物５００を合成した。同様に、化合物５１０を化合物４３４の代わりに使用したことを除いて、化合物４８４について上に記載したようにして化合物５０１を合成した。同様にして、化合物５１１を化合物４３４の代わりに使用したことを除いて、化合物５０２を上記のとおりに合成した。同様に、化合物４３４の代わりに化合物４６０を使用したことを除いて、化合物４８４について上に記載したようにして化合物５０３を合成した。
化合物４５２を化合物４３４の代わりに使用したことを除いて、化合物４８４について上に記載したのと同様にして化合物５０４を合成した。同様に、化合物４５３を化合物４３４の代わりに使用したことを除いて、化合物４８４について上に記載したようにして化合物５０５を合成した。同様に、化合物４３４の代わりに化合物４５５を使用したことを除いて、化合物５０６を上記のとおりに合成した。
化合物４５４を化合物４３４の代わりに使用したことを除いて、化合物４８４について上に記載したのと同様にして化合物５０７を合成した。化合物４３４の代わりに化合物５１４を使用したことを除いて、上記のとおりに同様に化合物５０８を合成した。
実施例４６：（Ｓ，Ｅ）−Ｎ−（３３−ジメチル−１−（メチルアミノ）−１−オキソブタン−２−イル）−８−メチル−３−（３−モルホリノプロパ−１−エニル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，４］ジアゼピン−１−カルボキシアミド（化合物５０９）の調製
Figure 0005485148
（Ｓ）−３−ブロモ−Ｎ−（３，３−ジメチル−１−（メチルアミノ）−１−オキソブタン−２−イル）−８−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，４］ジアゼピン−１−カルボキシアミド（化合物３２４；０．１０ｇ、０．２５ｍｍｏｌ）をジオキサン（４ｍＬ）に溶解し、（Ｅ）−３−クロロプロパ−１−エニルボロン酸（０．０４０ｇ、０．３７ｍｍｏｌ）を加え、次いでＫ２ＣＯ３（０．１６４ｇ、１．１８ｍｍｏｌ）、モルホリン（０．０５２ｇ、０．６０ｍｍｏｌ）および水（０．８０ｍＬ）を加えた。得られた混合物を窒素を用いて脱気し、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０．００８ｇ、０．００７ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を、マイクロ波反応器中で１６０℃で２０分間加熱した。この混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、セライトに通して濾過した。この有機層を減圧下で濃縮し、水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、再度濃縮した。５−９５％の勾配アセトニトリル／０．１％ ギ酸を含む水を使用する分取ＬＣ／ＭＳによって残渣を精製し、化合物５０９（０．０３０ｇ、３９％）を白色固体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：１．０７（ｓ、９Ｈ）、１．９３（ｍ、２Ｈ）、２．４１（ｓ、３Ｈ）、２．６７（ｍ、４Ｈ）、２．８１（ｄ、３Ｈ）、３．１０（ｍ、２Ｈ）、３．３１（ｄ、１Ｈ）、３．８１（ｔ、４Ｈ）、４．１２（ｍ、２Ｈ）、４．４９（ｄ、１Ｈ）、４．４５（ｍ、２Ｈ）、６．０１（ｍ、１Ｈ）、６．５１（ｍ、１Ｈ）、６．８０（ｍ、１Ｈ）、７．８９（ｍ、１Ｈ）；ＬＣＭＳ（＋ＥＳＩ） ｍ／ｚ ４４７．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
モルホリンの代わりにピペリジンを使用したことを除いて、化合物５０９と同様にして化合物５１０を合成した。同様に、モルホリンの代わりにピロリジンを使用したことを除いて、化合物５０９について記載したようにして化合物５１１を合成した。モルホリンの代わりにジエチルアミンを使用したことを除いて、同様にして化合物５１２を合成した。モルホリンの代わりにジメチルアミンを使用したことを除いて、同様にして化合物５１３を合成した。
実施例４７：（Ｓ，Ｅ）−Ｎ−（３，３−ジメチル−１−（メチルアミノ）−１−オキソブタン−２−イル）−８−メチル−３−（３−モルホリノプロパ−１−エニル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，４］ジアゼピン−１−カルボキシアミド（化合物５１４）の調製
工程１：（Ｓ，Ｅ）−３−（４−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）ブタ−１−エニル）−Ｎ−（３，３−ジメチル−１−（メチルアミノ）−１−オキソブタン−２−イル）−８−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，４］ジアゼピン−１−カルボキシアミド（４７Ａ）の調製。ジオキサン（２ｍＬ）中の化合物３２４（０．１０ｇ、０．２５ｍｍｏｌ）の溶液に（Ｅ）−ｔｅｒｔ−ブチルジメチル（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ブタ−３−エニルオキシ）シラン（０．１１５ｇ、０．５０ｍｍｏｌ）を加え、次いでＫ２ＣＯ３（０．０６９ｇ、０．５０ｍｍｏｌ）および水（０．４０ｍＬ）を加えた。得られた混合物を窒素を用いて脱気し、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０．０２３ｇ、０．０２ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を、マイクロ波反応器中で１６０℃で２０分間加熱した。この混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、セライトに通して濾過した。この有機層を濃縮し、水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、再度濃縮した。残渣をＰＬ−チオール ＭＰ ＳＰＥチューブを用いて精製し、化合物４７Ａ（０．１２６ｇ、９９％）を得た。ＬＣＭＳ（＋ＥＳＩ） ｍ／ｚ ５０６．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
Figure 0005485148
工程２：化合物５１４の調製。化合物４７Ａ（０．１２６ｇ、０．２５ｍｍｏｌ）をＴＨＦに溶解し、ＴＢＡＦ（ＴＨＦ中１Ｍ、０．５０ｍＬ、０．５０ｍｍｏｌ）溶液を加えた。得られた混合物を１８時間撹拌した。この混合物を濃縮し、ＮａＣｌ飽和溶液で希釈し、ＤＣＭで抽出した。この有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。５−９５％ アセトニトリル／０．１％ ギ酸を含む水の勾配を使用する分取ＬＣ／ＭＳによって残渣を精製した。ｔ−ブチルジメチルシラン不純物を取り除くために、得られた物質をストラタ ＳＰＥ ＳＣＸカラムを使用するイオン交換クロマトグラフィによって精製した。化合物５１４（０．０７０ｇ、７０％）を遊離塩基として単離した。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：１．０７（ｓ、９Ｈ）、１．８５（ｍ、３Ｈ）、２．３７（ｓ、３Ｈ）、２．５３（ｍ、２Ｈ）、２．８０（ｄ、３Ｈ）、２．９５（ｍ、２Ｈ）、３．８２（ｔ、２Ｈ）、４．０６（ｍ、２Ｈ）、４．２９（ｍ、３Ｈ）、５．９３（ｍ、１Ｈ）、６．３４（ｄ、１Ｈ）、６．７３（ｍ、１Ｈ）、７．８６（ｍ、１Ｈ）；ＬＣＭＳ（＋ＥＳＩ） ｍ／ｚ ３９２．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例４８：（Ｓ）−２−（８−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３−フェニル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，４］ジアゼピン−１−カルボキシアミド）−３，３−ジメチルブタン酸（化合物５１５）の調製
（Ｓ）−２−（８−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３−フェニル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，４］ジアゼピン−１−カルボキシアミド）−３，３−ジメチルブタン酸（化合物５１５）の調製。テトラヒドロフラン（２ｍＬ）中の中間体３９Ｃ（５７１ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）の溶液に、水酸化ナトリウムの１０Ｍ水溶液（０．７７ｍＬ、７．７ｍｍｏｌ）およびメタノール（２ｍＬ）を加えた。この溶液を２．５時間撹拌し、次いで減圧下で濃縮した。残渣を１Ｎ塩酸水溶液を用いてｐＨ ３にし、得られた沈殿物を濾過によって収集し、水で洗浄した。
Figure 0005485148
上記濾液をジエチルエーテルで２回抽出した。これらのエーテル層を合わせ、無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮し、上記沈殿した固体と合わせた。この白色固体を４５℃の真空オーブン中で１８時間乾燥し、化合物５１５（３２６ｍｇ、９０％収率）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、（ＣＤ３）２ＳＯ）δ：０．９８（ｓ、９Ｈ）、１．２７（ｓ、９Ｈ）、１．８５（ｍ、２Ｈ）、３．６３（ｍ、２Ｈ）、４．１８（ｔ、２Ｈ）、４．３０（ｄ、１Ｈ）、５．０２（ｍ、２Ｈ）、７．５２（ｍ、５Ｈ）、７．５６（ｄ、１Ｈ）、１２．８８（ブロードなｓ、１Ｈ）。ＬＣＭＳ（＋ＥＳＩ） ｍ／ｚ ４７１．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例３９に記載したフェニルボロン酸の代わりに４−フルオロ−２−メチルフェニルボロン酸を使用したことを除いて、化合物５１５について上に記載したのと同様にして化合物５１６を調製した。
実施例４９：（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル １−（２，２−ジメチル−１−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）プロピルカルバモイル）−３−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，４］ジアゼピン−８（９Ｈ）−カルボキシレート（化合物５１７）の調製
工程１：（Ｓ，Ｚ）−ｔｅｒｔ−ブチル １−（１−（１−アミノエチリデンアミノオキシ）−３，３−ジメチル−１−オキソブタン−２−イルカルバモイル）−３−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，４］ジアゼピン−８（９Ｈ）−カルボキシレート（中間体４９Ａ）の調製。化合物５１５（３２０ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）の２ｍＬジクロロメタン溶液を、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド（２０９ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ）および１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（１６７ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液に加えた。この溶液を常温で１５分間撹拌した。Ｎ−ヒドロキシアセトアミジン（７６ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）を固体として一度に加え、この混合物を一晩撹拌した。さらなるＤＣＭで希釈した後、この反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液およびブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、淡黄色の発泡性固体（中間体４９Ａ）まで濃縮した。ＬＣＭＳ（＋ＥＳＩ） ｍ／ｚ ５２７．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
Figure 0005485148
工程２：（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル １−（２，２−ジメチル−１−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）プロピルカルバモイル）−３−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，４］ジアゼピン−８（９Ｈ）−カルボキシレート（化合物５１７）の調製。テトラヒドロフラン（３ｍＬ）中の中間体４９Ａ（３５８ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＢＡＦのＴΗＦ中１．０Ｍ溶液（０．６８ｍＬ、０．６８ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を２４時間撹拌し、次いで減圧下で濃縮した。残渣を酢酸エチルと水との間で分配した。層を分離し、この有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、フラッシュクロマトグラフィによる精製のためにシリカゲルに吸収させた。このカラムを、ヘキサン中の２０％−５０％ 酢酸エチルの勾配で溶出し、化合物５１７を黄色固体（２２３ｍｇ、６４％収率）として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、（ＣＤ３）２ＳＯ）δ：０．９９（ｓ、９Ｈ）、１．１８（ｓ、９Ｈ）、１．８４（ｍ、２Ｈ）、２．３２（ｓ、３Ｈ）、３．６３（ｍ、２Ｈ）、４．１９（ｔ、２Ｈ）、４．９６（ｍ、２Ｈ）、５．１５（ｄ、１Ｈ）、７．５３（ｍ、５Ｈ）、７．８２（ｄ、１Ｈ）。ＬＣＭＳ（＋ＥＳＩ） ｍ／ｚ ５０９．２０［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物５１５の代わりに化合物５１６を使用したことを除いて、化合物５１７について上に記載したのと同様にして化合物５１８を調製した。
実施例５０：（Ｓ）−Ｎ−（２，２−ジメチル−１−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）プロピル）−３−フェニル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，４］ジアゼピン−１−カルボキシアミド（化合物５１９）の調製
Figure 0005485148
（Ｓ）Ｎ−（２，２−ジメチル−１−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）プロピル）−３−フェニル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，４］ジアゼピン−１−カルボキシアミド（化合物５１９）の調製。ジクロロメタン（２ｍＬ）中の化合物５１７（２１９ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）にトリフルオロ酢酸（１．２６ｍＬ、１６．３６ｍｍｏｌ）を加えた。３時間撹拌した後、この溶液を減圧下で濃縮した。残渣を飽和ΝａΗＣＯ３水溶液でｐΗ ８にした。この水溶液を酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し、無色の油状物を得て、これをメタノールに溶解し、イオン交換カラム（フェノメネックス（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ）（登録商標）、ＳＣＸ）に付した（ｌｏａｄｅｄ）。このカラムをメタノールで洗浄して不純物を取り除き、標記の化合物をメタノール中の２Ｎ アンモニア溶液で溶出した。このメタノール溶液を濃縮した後、化合物５１９を淡黄色固体（１４８ｍｇ、８４％収率）として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、（ＣＤ３）２ＳＯ）δ：０．９９（ｓ、９Ｈ）、１．７２（ｍ、２Ｈ）、２．３４（ｓ、３Ｈ）、３．００（ｍ、２Ｈ）、３．２９（ｓ、１Ｈ）、４．１４（ｔ、２Ｈ）、４．２７（ｍ、２Ｈ）、５．１５（ｄ、１Ｈ）、７．５３（ｍ、５Ｈ）、７．８５（ｄ、１Ｈ）。ＬＣＭＳ（＋ＥＳＩ） ｍ／ｚ ４０９．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物５１８を化合物５１７の代わりに化合物５１８を使用したことを除いて、化合物５１９について上に記載したのと同様にして化合物５２０を調製した。
実施例５１：（Ｓ）−Ｎ−（２，２−ジメチル−１−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）プロピル）−８−メチル−３−フェニル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，４］ジアゼピン−１−カルボキシアミド（化合物５２１）の調製
（Ｓ）−Ｎ−（２，２−ジメチル−１−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）プロピル）−８−メチル−３−フェニル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，４］ジアゼピン−１−カルボキシアミド（化合物５２１）の調製。テトラヒドロフラン（２ｍＬ）中の５１９（４５ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）の溶液に、酢酸（６．３ｍＬ、０．１１ｍｍｏｌ）およびホルムアルデヒドの３７重量％水溶液（８２ｍＬ、１．１０ｍｍｏｌ）を加えた。５分間撹拌した後、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムを固体として加えた（４７ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）。
Figure 0005485148
この混合物をさらに２時間撹拌し、次いで減圧下で濃縮した。残渣をジクロロメタンに溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下でオフホワイトの固体まで濃縮した。この固体をメタノールに溶解し、イオン交換カラム（フェノメネックス（登録商標）、ＳＣＸ）に付した。このカラムをメタノールで洗浄し、標記の化合物をメタノール中の２Ｎ アンモニア溶液を用いて収集した。このメタノール溶液を濃縮した後、淡黄色固体の化合物５２１を得た（４３ｍｇ、９２％収率）。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、（ＣＤ３）２ＳＯ）δ：０．９８（ｓ、９Ｈ）、１．７６（ｍ、２Ｈ）、２．２１（ｓ、３Ｈ）、２．３３（ｓ、３Ｈ）、２．８７（ｍ、２Ｈ）、４．１２（ｍ、２Ｈ）、４．１９（ｍ、２Ｈ）、５．１５（ｄ、１Ｈ）、７．５５（ｍ、５Ｈ）、７．８６（ｄ、１Ｈ）。ＬＣＭＳ（＋ＥＳＩ） ｍ／ｚ ４２３．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物５１９の代わりに化合物５２０を使用したことを除いて、化合物５２１について上に記載したのと同様にして化合物５２２を調製した。同様に、化合物５１９の代わりに化合物５２０を使用し、そしてホルムアルデヒドの代わりにアセトンを使用したことを除いて、同様にして化合物５２３を調製した。同様に、ホルムアルデヒドの代わりにアセトアルデヒドを使用したことを除いて、化合物５２１について上に記載せしたようにして化合物５２４を調製した。ホルムアルデヒドの代わりにアセトンを使用したことを除いて、同様にして化合物５２５を調製した。
実施例５２：（Ｓ）−３−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−Ｎ−（３，３−ジメチル−１−（メチルアミノ）−１−オキソブタン−２−イル）−８−（ピペリジン−４−イル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，４］ジアゼピン−１−カルボキシアミド（化合物５２６）の調製
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の化合物３１５（０．１７ｇ、０．３９ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ−Ｂｏｃ−ピペリジン−４−オン（１２５ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）および酢酸（２５μＬ、０．４４ｍｍｏｌ）を加え、次いでトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１３０ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）を加えた。室温で３時間撹拌した後、ＴＨＦをエバポレーションした。残渣を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液と酢酸エチルとの間で抽出した。この有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空下でエバポレーションした。
Figure 0005485148
５％−１０％ ＭｅＯＨ／ＤＣＭを用いてカラムクロマトグラフィによって残渣を精製し、生成物を３０％収率で得た。この単離した生成物（７３ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を、ＴＦＡ／ＤＣＭ（１：１）中で、室温で３０分間撹拌した。ＴＦＡ／ＤＣＭをエバポレーションした後、残渣を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液と酢酸エチルとの間で抽出した。この有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空下でエバポレーションし、５８ｍｇの化合物５２６を得た。ＬＣＭＳ（＋ＥＳＩ） ｍ／ｚ ５６１．２、５２０［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例５３：（Ｓ）−８−（１−アセチルピペリジン−４−イル）−３−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−Ｎ−（３，３−ジメチル−１−（メチルアミノ）−１−オキソブタン−２−イル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，４］ジアゼピン−１−カルボキシアミド（化合物５２７）の調製
Figure 0005485148
ＤＣＭ（０．５ｍＬ）中の化合物５２６（２４ｍｇ、０．０４６ｍｍｏｌ）の溶液にＴＥＡ（２０μＬ、０．１４ｍｍｏｌ）および塩化アセチル（１０μＬ、０．１４ｍｍｏｌ）を加えた。室温で３０分間撹拌した後、この反応混合物を乾固するまでエバポレーションした。この粗製混合物をＭｅＯＨ（０．５ｍＬ）に溶解し、１５分間の５％−９５％ ＭｅＣＮ／水（０．５％ ギ酸）を用いて分取ＬＣ−ＭＳによって精製した。純粋な画分を合わせ、スピードバックを用いてエバポレーションし、化合物５２７を６８％収率で得た。ＬＣＭＳ（＋ＥＳＩ） ｍ／ｚ ５６１．２、５６３．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例５４：（Ｓ）−３−（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）−Ｎ−（３．３−ジメチル−１−（メチルアミノ）−１−オキソブタン−２−イル）−８−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，４］ジアゼピン−１−カルボキシアミド（化合物５２８）の調製
Figure 0005485148
工程１：メタノール中の化合物４４８（０．６５ｇ、１．４１ｍｍｏｌ）およびパラジウム炭素（３８０ｍｇ）の混合物を、６０ｐｓｉ（約４１１ｋＰａ）の水素の下で２時間水素化した。触媒を濾過した後、この溶液を乾固するまでエバポレーションした。残渣（０．５４ｇ、１．１７ｍｍｏｌ）を、アセトンおよび２Ｎ ＨＣｌとともに室温で一晩撹拌した。アセトンをエバポレーションした後、この水層を、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を用いて塩基性にし、１０％ ｉＰｒＯＨ／ＤＣＭで２回抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、乾固するまでエバポレーションし、ケトン中間体５４Ａを９２％収率で得た。ＬＣＭＳ（＋ＥＳＩ） ｍ／ｚ ４１８．３、［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程２：ＤＣＥ中の中間体５４Ａ（０．４５ｇ、１．０８ｍｍｏｌ）の溶液にＤＡＳＴ（０．４０ｇ、２．４７ｍｍｏｌ）を加え、次いで８０℃で２時間加熱した。この反応液をＮａＨＣＯ３水溶液でクエンチし、１０％ ｉＰｒＯＨ／ＤＣＭで２回抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、乾固するまでエバポレーションした。２０％−６０％ ＭｅＣＮ／水（０．５ ギ酸）を用いて逆相カラムクロマトグラフィによって残渣を精製した。生成物を含む画分を合わせ、乾固するまで凍結乾燥した。得られた固体をＭｅＯＨに溶解し、５％−９５％ ＭｅＣＮ／水を用いて分取ＬＣ−ＭＳによって精製し、化合物５２８を２％収率で得た。ＬＣＭＳ（＋ＥＳＩ） ｍ／ｚ ４４０．４、［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例５５：（Ｓ）−３−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−８−メチル−Ｎ−（４−メチル−１−（メチルアミノ）−１−オキソペンタン−２−イル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，４］ジアゼピン−１−カルボキシアミド（化合物５２９）の調製
Figure 0005485148
工程１：（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル ３−ブロモ−１−（４−メチル−１−（メチルアミノ）−１−オキソペンタン−２−イルカルバモイル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，４］ジアゼピン−８（９Ｈ）−カルボキシレート５５Ａの調製。ＤＭＦ（２５ｍＬ）中の３−ブロモ−８−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，４］ジアゼピン−１−カルボン酸（３３Ｅ）（１．０８ｇ、３．０ｍｍｏｌ）、Ｈ−Ｌｅｕ−ＮＨＭｅ（２０Ｂ）（０．６２ｇ、４．３０ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（０．５２ｍＬ、３．０ｍｍｏｌ）溶液に、０℃でＴＢＴＵ（１．４６ｇ、４．５５ｍｍｏｌ）を１０分間にわたって２バッチに分けて加えた。０℃から室温で一晩撹拌した後、この反応を水でクエンチし、真空下でエバポレーションした。残渣を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液とＥｔＯＡｃとの間で抽出した。この有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、乾固するまでエバポレーションした。６０％−１００％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いるカラムクロマトグラフィによってこの粗製混合物を精製し、油状の生成物５５Ａを５１％収率で得た。ＬＣＭＳ（＋ＥＳＩ） ｍ／ｚ ４８６．１、４８９．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程２：（Ｓ）−３−ブロモ−８−メチル−Ｎ−（４−メチル−１−（メチルアミノ）−１−オキソペンタン−２−イル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，４］ジアゼピン−１−カルボキシアミド５５Ｂの調製。ＴＦＡ／ＤＣＭ（２０ｍＬ、１：１）中の中間体５５Ａ（０．７４ｇ、１．５２ｍｍｏｌ）の溶液を室温で０．５時間撹拌した。ＴＦＡおよびＤＣＭをエバポレーションした後、残渣を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液とｉＰｒＯＨ／ＤＣＭ（１：９）との間で２回抽出した。合わせた有機層を乾燥し、エバポレーションして、遊離アミノ中間体（０．５２ｇ、８８％収率）を得た。ＴＨＦ中のこのアミノ中間体（０．５２ｇ、１．３５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＡｃＯＨ（１００μＬ、１．３５ｍｍｏｌ）およびパラホルムアルデヒド（０．６０ｍＬ、３７％水溶液 ７．８４ｍｍｏｌ）を加え、次いでトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（０．５７ｇ、２．６９ｍｍｏｌ）を加えた。室温で一晩撹拌した後、ＴＨＦをエバポレーションした。残渣を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液とｉＰｒＯＨ／ＤＣＭ（１：９）との間で２回抽出した。合わせた有機層を乾燥し、エバポレーションして、化合物５５Ｂを９６％収率で得た。ＬＣＭＳ（＋ＥＳＩ） ｍ／ｚ ４０１．１、４０３．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程３：（Ｓ）−３−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−８−メチル−Ｎ−（４−メチル−１−（メチルアミノ）−１−オキソペンタン−２−イル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，４］ジアゼピン−１−カルボキシアミド（化合物５２９）の調製。
ジオキサン（１．０ｍＬ）および水（０．５ｍＬ）中の中間体５５Ｂ（４７ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（４０ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）、２−フルオロ−４−クロロフェニルボロン酸（０．２５ｍｍｏｌ）およびパラジウムテトラキス（トリフェニルホスフィン）（２０ｍｇ）の混合物を、密閉したバイアル中で、１１０℃で４時間撹拌した。室温まで冷却した後、この混合物を、チオールベースのパラジウム捕捉剤樹脂（ポリマーラボラトリーズ（ＰｏｌｙｍｅｒＬａｂｓ））に通した。残渣を乾固するまで濃縮し、これにＭｅＯＨ（０．５ｍＬ）を加えた。この溶液を濾過して不溶物を取り除き、１５分間の５％ ＭｅＣＮ／水から９５ ＭｅＣＮ／水（０．１％ ギ酸）を用いて分取ＬＣ−ＭＳによって精製した。純粋な画分を、サバント スピードバックを用いてエバポレーションした。油状残渣をＤＣＭ（１．０ｍＬ）に取り込み、ヘキサン（１．０ｍＬ）で希釈した。穏やかに加熱しながら気流下でのエバポレーションにより、白色固体の生成物である化合物５２９を４０％収率で得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：０．９６（ｔ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、６Ｈ）、１．５９−１．７２（ｍ、２Ｈ）、１．８１−１．９０（ｍ、３Ｈ）、２．４７（ｓ、３Ｈ）、２．５６（ｂｒ、２Ｈ）、２．７８（ｄ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、３Ｈ）、２．９８（ｂｒ、２Ｈ）、３．９６（ｂｒ、２Ｈ）、４．５２−４．５８（ｍ、１Ｈ）、６．４８（ｂｒ、１Ｈ）、７．２１−７．２４（ｄｄ、Ｊ＝２．０、９．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．２９−７．３１（ｄｄ、Ｊ＝１．７、１０．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．３９（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．５０（ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）。ＬＣＭＳ（＋ＥＳＩ） ｍ／ｚ ４５０．２、４５２．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
４−クロロ−２−フルオロフェニルボロン酸を別のボロン酸またはジオキサボロランで置き換えたことを除いて、化合物５２９について上に記載したのと同様にして化合物５３０−５３９を合成した。例えば、４−クロロ−２−フルオロフェニルボロン酸の代わりに４−フルオロフェニルボロン酸を使用したことを除いて、化合物５２９と同様にして化合物５３０を合成した。
４−クロロ−２−フルオロフェニルボロン酸をシクロヘキセン−１−ボロン酸、ピナコールエステルで置き換えたことを除いて、化合物５２９について上に記載したのと同様にして化合物５４０を合成した。次いでこのシクロヘキセニル中間体を、実施例４５に記載した水素化手順を使用して還元した。
２０Ｂの代わりに（Ｓ）−２−アミノ−２−シクロヘキシル−Ｎ−メチルアセトアミド（実施例２０の中間体２０Ｂと同様にして合成した）を使用し、そして４−クロロ−２−フルオロフェニルボロン酸を２，４，５−トリフルオロフェニルボロン酸または２，４−ジフルオロ−５−クロロフェニルボロン酸ピナコールエステルで置き換えたことを除いて、化合物５２９について上に記載したのと同様にして化合物５４１および５４２を合成した。
実施例５６：（Ｓ）−８−メチル−Ｎ−（２−（メチルアミノ）−２−オキソ−１−フェニルエチル）−３−フェニル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，４］ジアゼピン−１−カルボキシアミド（化合物５４３）の合成の調製
Figure 0005485148
工程１：ＤＭＦ中のカルボン酸３３Ｅ（１００ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）、フェニルグリシンメチルアミド（５６Ａ）（８６ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ、実施例２０におけるＺ−Ｌｅｕ−ＯＨをＺ−Ｐｈｇ−ＯＨで置き換えることによって、ロイシン−Ｎ−メチルアミドの合成についての手順に従って調製した）およびＤＩＥＡ（１００μＬ、０．５８ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃でＴＢＴＵ（１３４ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）を加えた。０℃から室温で４時間撹拌した後、この反応液を水（５ｍＬ）でクエンチし、真空下でエバポレーションした。残渣をブラインとＥｔＯＡｃとの間で抽出した。この有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、乾固するまでエバポレーションした。７０％−１００％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いてカラムクロマトグラフィによってこの残渣を精製し、中間体５６Ｂを５６％収率で得た。ＬＣＭＳ（＋ＥＳＩ） ｍ／ｚ ５０８．０［Ｍ＋Ｎａ］＋。
工程２：ジオキサンおよび水（３：１）中の５６Ｂ（１００ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）、フェニルボロン酸（３６ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（４６ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）およびパラジウムテトラキス（トリフェニルホスフィン）（１０ｍｇ）の混合物を１００℃で一晩加熱した。この反応混合物をブラインで希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。この有機層を乾燥し、乾固するまでエバポレーションし、７５％−１００％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いてカラムクロマトグラフィによって精製し、中間体５６Ｃを５４％収率で得た。
工程３：ＴＦＡ／ＤＣＭ（５ｍＬ、１：１）中の中間体５６Ｃ（５４ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）の溶液を室温で０．５時間撹拌した。ＴＦＡおよびＤＣＭをエバポレーションした後、残渣を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液と酢酸エチルとの間で２回抽出した。合わせた有機層を乾燥し、エバポレーションして、遊離アミノ中間体（３５ｍｇ、８１％収率）を得た。ＴＨＦ（３ｍＬ）中のこのアミノ中間体（３５ｍｇ、０．０８７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＡｃＯＨ（５０μＬ、０．０８７ｍｍｏｌ）およびパラホルムアルデヒド（７０μＬ、３７％水溶液 ０．９４ｍｍｏｌ）を加え、次いでトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（３６ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を加えた。室温で２時間撹拌した後、ＴＨＦをエバポレーションした。残渣を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液と酢酸エチルとの間で２回抽出した。合わせた有機層を乾燥し、１５分間の５％−９５％ ＭｅＣＮ／水を用いて分取ＬＣ−ＭＳによって精製し、化合物５４３を３９％収率で得た。ＬＣＭＳ（＋ＥＳＩ） ｍ／ｚ ４１８．１、［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例５７：（Ｓ）−３−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−Ｎ−（４，４−ジメチル−１−（メチルアミノ）−１−オキソペンタン−２−イル）−８−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，４］ジアゼピン−１−カルボキシアミド（化合物５４４）
工程１：（Ｓ）−３−ブロモ−Ｎ−（３，３−ジメチル−１−（メチルアミノ）−１−オキソブタン−２−イル）−８−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，４］ジアゼピン−１−カルボキシアミド５７Ｃの調製。この中間体は、Ｚ−Ｌｅｕ−ＯＨをＺ−β−ｔＢｕ−Ａｌａ−ＯＨ（Ｃｈｅｍ−Ｉｍｐｅｘ）で置き換えることにより、（Ｓ）−３−ブロモ−８−メチル−Ｎ−（４−メチル−１−（メチルアミノ）−１−オキソペンタン−２−イル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，４］ジアゼピン−１−カルボキシアミド（中間体５５Ｂ）の合成の実施例５５に従って調製した。ＬＣＭＳ（＋ＥＳＩ） ｍ／ｚ ４１６．１、４１７．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程２：（Ｓ）−３−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−Ｎ−（４，４−ジメチル−１−（メチルアミノ）−１−オキソペンタン−２−イル）−８−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，４］ジアゼピン−１−カルボキシアミド（化合物５４４）の調製。
Figure 0005485148
ジオキサン（１．０ｍＬ）および水（０．５ｍＬ）中の中間体５７Ｃ（８０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（４０ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）、２−フルオロ−４−クロロフェニルボロン酸（０．３０ｍｍｏｌ）およびパラジウムテトラキス（トリフェニルホスフィン）（３０ｍｇ）の混合物を、密閉したバイアル中で、１１０℃で４時間加熱した。室温まで冷却した後、この混合物をチオールベースのパラジウム捕捉剤樹脂（ポリマーラボラトリーズ（ＰｏｌｙｍｅｒＬａｂｓ））に通した。残渣を乾固するまで濃縮し、これにＭｅＯＨ（０．５ｍＬ）を加えた。この溶液を濾過して不溶物を取り除き、１５分間の５％ ＭｅＣＮ／水から９５ ＭｅＣＮ／水（０．１％ ギ酸）を用いて分取ＬＣ−ＭＳによって精製した。ＬＣＭＳ（＋ＥＳＩ） ｍ／ｚ ４６４．３、４６７．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
４−クロロ−２−フルオロフェニルボロン酸を別のボロン酸またはジオキサボロランで置き換えたことを除いて、化合物５４４について上に記載したのと同様にして化合物５４５−５５５を合成した。例えば、４−クロロ−２−フルオロフェニルボロン酸の代わりに４−フルオロフェニルボロン酸を使用したことを除いて、化合物５４４と同様にして化合物５４７を合成した。
実施例５８：（Ｓ）−３−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−Ｎ−（１−（ジメチルアミノ）−３，３−ジメチル−１−オキソブタン−２−イル）−８−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，４］ジアゼピン−１−カルボキシアミド（化合物５５６）の調製
工程１：（Ｓ）−３−ブロモ−Ｎ−（１−（ジメチルアミノ）−３，３−ジメチル−１−オキソブタン−２−イル）−８−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，４］ジアゼピン−１−カルボキシアミド５８Ｄの調製。
Figure 0005485148
この中間体は、Ｚ−Ｌｅｕ−ＯＨをｔｅｒｔ−Ｌｅｕ−ＯＨで置き換え、そしてメチルアミン塩酸塩をジメチルアミンのＴＨＦ溶液で置き換えることにより、（（Ｓ）−Ｎ−（１−アミノ−３，３−ジメチル−１−オキソブタン−２−イル）−３−ブロモ−８−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，４］ジアゼピン−１−カルボキシアミド（中間体５５Ｂ）の合成に従って調製した。ＬＣＭＳ（＋ＥＳＩ） ｍ／ｚ ４１７．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程２：（Ｓ）−３−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−Ｎ−（１−（ジメチルアミノ）−３，３−ジメチル−１−オキソブタン−２−イル）−８−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，４］ジアゼピン−１−カルボキシアミド（化合物５５６）の調製。ジオキサン（１．０ｍＬ）および水（０．５ｍＬ）中の中間体５８Ｄ（９０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（４０ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）、２−フルオロ−４−クロロ−フェニルボロン酸（０．３０ｍｍｏｌ）およびパラジウムテトラキス（トリフェニルホスフィン）（３０ｍｇ）の混合物を、密閉したバイアル中で、１１０℃で４時間加熱した。室温まで冷却した後、この混合物をチオールベースのパラジウム捕捉剤樹脂（ポリマーラボラトリーズ（ＰｏｌｙｍｅｒＬａｂｓ））に通した。残渣を乾固するまで濃縮し、これにＭｅＯＨ（０．５ｍＬ）を加えた。この溶液を濾過して不溶物を取り除き、１５分間の５％ ＭｅＣＮ／水から９５ ＭｅＣＮ／水（０．１％ ギ酸）を用いる分取ＬＣ−ＭＳによって精製した。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：１．０５（ｓ、９Ｈ）、１．９６（ｂｒ、２Ｈ）、２．５０（ｓ、３Ｈ）、２．９６（ｓ、３Ｈ）、３．１９−３．２３（ｍ、４Ｈ）、４．００（ｂｒ、２Ｈ）、４．６２（ｂｒ、２Ｈ）、５．０４（ｄ、Ｊ＝９．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．２１−７．２３（ｄｄ、Ｊ＝２．０、９．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．２９−７．３２（ｄｄ、Ｊ＝１．８、８．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．５８（ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．９０（ｄ、Ｊ＝９．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．２６（ｓ、１Ｈ）。ＬＣＭＳ（＋ＥＳＩ） ｍ／ｚ ４６４．２、４６６．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
４−クロロ−２−フルオロフェニルボロン酸を別のボロン酸またはジオキサボロランで置き換えたことを除いて、化合物５５６について上に記載したのと同様にして化合物５５７−５６３を合成した。例えば、４−クロロ−２−フルオロフェニルボロン酸の代わりに３，４−ジフルオロフェニルボロン酸を使用したことを除いて、化合物５５６と同様にして化合物５６１を合成した。
実施例５９：（Ｓ）−Ｎ−（１−アミノ−４−メチル−１−オキソペンタン−２−イル）−３−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−８−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，４］ジアゼピン−１−カルボキシアミド（化合物５６４）の調製
Figure 0005485148
工程１：（Ｓ）−Ｎ−（１−アミノ−４−メチル−１−オキソペンタン−２−イル）−３−ブロモ−８−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，４］ジアゼピン−１−カルボキシアミド（中間体５９Ｃ）の調製。この中間体は、Ｈ−Ｌｅｕ−ＮＨＭｅをロイシンアミド５９Ａ（Ｃｈｅｍ−Ｉｍｐｅｘ）で置き換えることにより、（Ｓ）−３−ブロモ−８−メチル−Ｎ−（４−メチル−１−（メチルアミノ）−１−オキソペンタン−２−イル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，４］ジアゼピン−１−カルボキシアミド（中間体５５Ｂ）の合成に従って調製した。ＬＣＭＳ（＋ＥＳＩ） ｍ／ｚ ３８６．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程２：（Ｓ）−Ｎ−（１−アミノ−４−メチル−１−オキソペンタン−２−イル）−３−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−８−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，４］ジアゼピン−１−カルボキシアミド（化合物５６４）の調製。ジオキサン（１．０ｍＬ）および水（０．５ｍＬ）中の中間体５９Ｃ（６５ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（４０ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）、２−フルオロ−４−クロロフェニルボロン酸（０．３０ｍｍｏｌ）およびパラジウムテトラキス（トリフェニルホスフィン）（３０ｍｇ）の混合物を、密閉したバイアル中で、１１０℃で４時間加熱した。室温まで冷却した後、この混合物をチオールベースのパラジウム捕捉剤樹脂（ポリマーラボラトリーズ（ＰｏｌｙｍｅｒＬａｂｓ））に通した。残渣を乾固するまで濃縮し、これにＭｅＯＨ（０．５ｍＬ）を加えた。この溶液を濾過して不溶物を取り除き、１５分間の５％ ＭｅＣＮ／水から９５ ＭｅＣＮ／水（０．１％ ギ酸）を用いて分取ＬＣ−ＭＳによって精製した。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：０．９５（ｄｄ、Ｊ＝５．３、９．７Ｈｚ、６Ｈ）、１．６３−１．８５（ｍ、３Ｈ）、１．９８（ｂｒ、２Ｈ）、２．５２（ｓ、３Ｈ）、３．１６（ｂｒ、２Ｈ）、４．０１（ｂｒ、２Ｈ）、４．５２−４．６３（ｍ、３Ｈ）、５．８３（ｂｒ、１Ｈ）、６．５９（ｂｒ、１Ｈ）、７．１２−７．２５（ｄｄ、Ｊ＝１．９、９．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．３０−７．３６（ｄｄ、Ｊ＝６．４、８．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．４４（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．５４（ｔ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）、８．１６（ｂｒ、１Ｈ）。ＬＣＭＳ（＋ＥＳＩ） ｍ／ｚ ４３６．２、４３９．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
４−クロロ−２−フルオロフェニルボロン酸を別のボロン酸またはジオキサボロランで置き換えたことを除いて、化合物５６４について上に記載したのと同様にして化合物５６５−５７２を合成した。例えば、４−クロロ−２−フルオロフェニルボロン酸の代わりに４−ｄフルオロフェニルボロン酸を使用したことを除いて、化合物５６４と同様にして化合物５６５を合成した。４−クロロ−２−フルオロフェニルボロン酸をシクロヘキセン−１−ボロン酸、ピナコールエステルで置き換えたことを除いて、化合物５６４について上に記載したのと同様にして化合物５７０を合成した。次いでこのシクロヘキセニル中間体を、実施例４５に記載した水素化手順を使用して還元した。
実施例６０：（Ｓ）−Ｎ−（１−アミノ−３．３−ジメチル−１−オキソブタン−２−イル）−３−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−８−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，４］ジアゼピン−１−カルボキシアミド（化合物５７３）の調製
工程１：ＤＣＭ中のＺ−ｔｅｒｔ−ロイシンジシクロヘキシルアンモニウム塩（１．７８ｇ、４．０ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で、クロロギ酸イソブチル（０．８０ｍＬ、６．１ｍｍｏｌ）を加えた。０℃で３０分間撹拌した後、アンモニア／ＭｅＯＨ（７Ｍ、６ｍＬ）を加え、０℃で３０分間撹拌した。この懸濁液を濾過して白色沈殿物を取り除いた。濾液を濃縮し、６０％−１００％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いるカラムクロマトグラフィによって精製し、Ｚ−ｔｅｒｔ−Ｌｅｕ−ＮＨ２を８５％収率で得た。ＬＣＭＳ（＋ＥＳＩ） ｍ／ｚ ２８７．１［Ｍ＋Ｎａ］＋。
工程２：（（Ｓ）−Ｎ−（１−アミノ−３，３−ジメチル−１−オキソブタン−２−イル）−３−ブロモ−８−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，４］ジアゼピン−１−カルボキシアミド６０Ｃの調製。中間体６０Ｃは、（Ｓ）−３−ブロモ−８−メチル−Ｎ−（４−メチル−１−（メチルアミノ）−１−オキソペンタン−２−イル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ｓ［１，４］ジアゼピン−１−カルボキシアミド（中間体５５Ｂ）の合成に従って調製した。ＬＣＭＳ（＋ＥＳＩ） ｍ／ｚ ３８８．０、３８９．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
Figure 0005485148
工程３：（Ｓ）−Ｎ−（１−アミノ−３，３−ジメチル−１−オキソブタン−２−イル）−３−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−８−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，４］ジアゼピン−１−カルボキシアミド（化合物５７３）の調製。ジオキサン（１．０ｍＬ）および水（０．５ｍＬ）中の中間体６０Ｃ（４５ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（２０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、２−フルオロ−４−クロロフェニルボロン酸（０．１５ｍｍｏｌ）およびパラジウムテトラキス（トリフェニルホスフィン）（２０ｍｇ）の混合物を、密閉したバイアル中で、１１０℃で４時間加熱した。室温まで冷却した後、この混合物をチオールベースのパラジウム捕捉剤樹脂（ポリマーラボラトリーズ（ＰｏｌｙｍｅｒＬａｂｓ））に通した。残渣を乾固するまで濃縮し、これにＭｅＯＨ（０．５ｍＬ）を加えた。この溶液を濾過して不溶物を取り除き、１５分間の５％ ＭｅＣＮ／水から９５ ＭｅＣＮ／水（０．１％ ギ酸）を用いて分取ＬＣ−ＭＳによって精製した。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：１．０７（ｓ、９Ｈ）、２．０２（ｂｒ、２Ｈ）、２．５６（ｓ、３Ｈ）、３．３１（ｂｒ、２Ｈ）、４．０６（ｂｒ、２Ｈ）、４．４１（ｄ、Ｊ＝９．３Ｈｚ、１Ｈ）、４．６７−４．７８（ｂｒ、２Ｈ）、６．１５（ｂｒ、１Ｈ）、６．３８（ｂｒ、１Ｈ）、７．２２−７．２７（ｄｄ、Ｊ＝１．８、９．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．３１−７．３４（ｄｄ、Ｊ＝１．７、８．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．５８（ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．８２（ｄ、Ｊ＝９．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．１９（ｂｒ、１Ｈ）。ＬＣＭＳ（＋ＥＳＩ） ｍ／ｚ ４３６．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
４−クロロ−２−フルオロフェニルボロン酸を別のボロン酸またはジオキサボロランで置き換えたことを除いて、化合物５７３について上に記載したのと同様にして化合物５７４−５８２を合成した。例えば、４−クロロ−２−フルオロフェニルボロン酸の代わりにフェニルボロン酸を使用したことを除いて、化合物５７３と同様にして化合物５８２を合成した。
実施例６１：（Ｓ）−Ｎ−（１−アミノ−４，４−ジメチル−１−オキソペンタン−２−イル）−３−（２，５−ジフルオロフェニル）−８−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，４］ジアゼピン−１−カルボキシアミド（化合物５８３）の調製
Figure 0005485148
工程１：（Ｓ）−Ｎ−（１−アミノ−４，４−ジメチル−１−オキソペンタン−２−イル）−３−ブロモ−８−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，４］ジアゼピン−１−カルボキシアミド６１Ｃの調製。この中間体は、Ｚ−ｔｅｒｔ−Ｌｅｕ−ＯＨをＺ−ネオペンチルグリシンで置き換えることにより、実施例６０の中間体６０Ｃの合成に従って調製した。ＬＣＭＳ（＋ＥＳＩ） ｍ／ｚ ４００．１、４０３．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程２：（Ｓ）−Ｎ−（１−アミノ−４，４−ジメチル−１−オキソペンタン−２−イル）−３−（２，５−ジフルオロフェニル）−８−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，４］ジアゼピン−１−カルボキシアミド（化合物５８３）の調製。ジオキサン（１．０ｍＬ）および水（０．５ｍＬ）中の中間体６１Ｃ（６９ｍｇ）、炭酸カリウム（４０ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）、２，５−ジフルオロフェニルボロン酸（０．２０ｍｍｏｌ）およびパラジウムテトラキス（トリフェニルホスフィン）（２０ｍｇ）の混合物を、密閉したバイアル中で、１１０℃で４時間加熱した。室温まで冷却した後、この混合物をチオールベースのパラジウム捕捉剤樹脂（ポリマーラボラトリーズ（ＰｏｌｙｍｅｒＬａｂｓ））に通した。残渣を乾固するまで濃縮し、これにＭｅＯＨ（０．５ｍＬ）を加えた。この溶液を濾過して不溶物を取り除き、１５分間の５％ ＭｅＣＮ／水から９５％ ＭｅＣＮ／水（０．１％ ギ酸）を用いて分取ＬＣ−ＭＳによって精製した。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：０．９８（ｓ、２種の回転異性体の混合物、９Ｈ）、１．５６−１．６２（ｍ、１Ｈ）、２．０４−２．０９（ｍ、３Ｈ）、２．５８（ｓ、２Ｈ、ＮＭｅの１種の回転異性体）、２．６８（ｓ、１Ｈ、ＮＭｅの他方の回転異性体）、３．２８−３．４０（ｍ、２Ｈ）、４．０７（ｂｒ、２Ｈ）、４．５２−４．６３（ｍ、２Ｈ）、４．７０−４．８９（ｍ、３Ｈ）、６．１３（ｂｒ、１Ｈ）、６．７６（ｂｒ、１Ｈ）、７．１５−７．２４（ｍ、２Ｈ）、７．２８−７．３３（ｍ、１Ｈ）、７．４９−７．５１（ｍ、１Ｈ）、８．１８（ｂｒ、１Ｈ）。ＬＣＭＳ（＋ＥＳＩ） ｍ／ｚ ４３４．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
２，５−ジフルオロフェニルボロン酸を別のボロン酸またはジオキサボロランで置き換えたことを除いて、化合物５８３について上に記載したのと同様にして化合物５８４−５９１を合成した。例えば、２，５−ジフルオロフェニルボロン酸の代わりに２−フルオロ−４−クロロフェニルボロン酸を使用したことを除いて、５８３と同様にして化合物５８４を合成した。
実施例６２：（Ｓ）−８−メチル−Ｎ−（１−メチルアミノ）−１−オキソ−３−（チアゾール−４−イル）プロパン−２−イル）−３−（２，４，５−トリフルオロフェニル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，４］ジアゼピン−１−カルボキシアミド（化合物５９２）の調製
Figure 0005485148
工程１−２：（Ｓ）−２−アミノ−Ｎ−メチル−３−（チアゾール−４−イル）プロパンアミド（中間体６２Ｂ）の調製。ＤＭＦ（４０ｍＬ）中のＢｏｃ−Ａｌａ（４−チアゾイル）−ＯＨ（１．０ｇ、３．６７ｍｍｏｌ）、メチルアミン塩酸塩（０．８９ｇ、１３．２ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（３．０ｍＬ、１７．２ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で、ＴＢＴＵ（１．８０ｇ、５．６ｍｍｏｌ）を１０分間にわたって２バッチに分けて加えた。室温で１時間撹拌した後、この反応液を水（５ｍＬ）でクエンチし、真空下でエバポレーションした。残渣をブラインとＥｔＯＡｃとの間で抽出し、塩化アンモニウム水溶液で洗浄した。この有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、乾固するまでエバポレーションし、Ｂｏｃ−Ａｌａ（４−チアゾイル）−ＮＨＭｅ、６２Ａを７３％収率で得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：１．４２（ｓ、９Ｈ）、２．７３（ｄ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、３Ｈ）、３．１９−３．２５（ｄｄ、Ｊ＝５．６、１４．６Ｈｚ、１Ｈ）、３．３４（ｂｒ、１Ｈ）、４．５１（ｂｒ、１Ｈ）、６．０３（ｂｒ、１Ｈ）、６．５７（ｂｒ、１Ｈ）、７．１２（ｓ、１Ｈ）、８．７５（ｓ、１Ｈ）。ＬＣＭＳ（＋ＥＳＩ） ｍ／ｚ ２８６．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＴＦＡ／ＤＣＭ（１０ｍＬ、１：１）中の中間体６２Ａ（０．７６ｇ、２．６６ｍｍｏｌ）の溶液を室温で０．５時間撹拌した。ＴＦＡおよびＤＣＭをエバポレーションした後、残渣を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液とｉＰｒＯＨ／ＤＣＭ（１：９）との間で２回抽出した。合わせた有機層を乾燥し、エバポレーションして、遊離アミノ中間体６２Ｂ（０．２０ｇ、４１％収率）を得た。
工程３−４：（Ｓ）−３−ブロモ−８−メチル−Ｎ−（１−（メチルアミノ）−１−オキソ−３−（チアゾール−４−イル）プロパン−２−イル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，４］ジアゼピン−１−カルボキシアミド６２Ｄの調製。この中間体は、２０ＢをＨ−Ａｌａ（４−チアゾイル）−ＮＨＭｅ ６２Ｂで置き換えることにより、（Ｓ）−３−ブロモ−８−メチル−Ｎ−（４−メチル−１−（メチルアミノ）−１−オキソペンタン−２−イル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，４］ジアゼピン−１−カルボキシアミド（中間体５５Ｂ）の合成の実施例５５の工程１−２に従って調製した。ＬＣＭＳ（＋ＥＳＩ） ｍ／ｚ ４４２．０６、４４３．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程５：（Ｓ）−８−メチル−Ｎ−（１−（メチルアミノ）−１−オキソ−３−（チアゾール−４−イル）プロパン−２−イル）−３−（２，４，５−トリフルオロフェニル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，４］ジアゼピン−１−カルボキシアミド（化合物５９２）の調製。ジオキサン（２．０ｍＬ）および水（０．３ｍＬ）中の中間体６２Ｄ（５０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（２３．６ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）、２，４，５−トリフルオロフェニルボロン酸（２９．９ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）およびパラジウムテトラキス（トリフェニルホスフィン）（２５ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）の混合物を、密閉したバイアル中で、１１０℃で１６時間加熱した。室温まで冷却した後、この混合物をチオールベースのパラジウム捕捉剤樹脂（ポリマーラボラトリーズ（ＰｏｌｙｍｅｒＬａｂｓ））に通した。残渣を乾固するまで濃縮し、これにＭｅＯＨ（０．５ｍＬ）を加えた。この溶液を濾過して不溶物を取り除き、１５分間の５％ ＭｅＣＮ／水から９５ ＭｅＣＮ／水（０．１％ ギ酸）を用いて分取ＬＣ−ＭＳによって精製した。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：１．２５（ｓ、１Ｈ）、２．１（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、２．７２−２．７３（ｄ、２Ｈ）、３．０５−３．１４（ｍ、２Ｈ）、３．３２−３．３９（ｄｄ、１Ｈ）、３．４３−３．４９（ｄｄ、１Ｈ）、３．９０−４．００（ｄ、２Ｈ）、４．２１−４．５２（ｂｒ ｍ、２Ｈ）、４．９３−４．９８（ｑ、１Ｈ）、６．５９（ｂｒ、１Ｈ）、７．０２−７．１０（ｍ、１Ｈ）、７．１５（ｄ、１Ｈ）、７．４３−７．５１（ｍ、１Ｈ）、８．０８（ｂｒ、１Ｈ）、８．２７−８．３４（ｄ、１Ｈ）、８．７（ｓ、１Ｈ）。ＬＣＭＳ（＋ＥＳＩ） ｍ／ｚ ４９２．１６［Ｍ＋Ｈ］＋。
２，４，５−トリフルオロフェニルボロン酸を２，４−ジフルオロ−５−クロロフェニルボロン酸ピナコールエステルで置き換えたことを除いて、化合物５９２について上に記載したのと同様にして化合物５９３を合成した。
実施例６３：（Ｓ）−３−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−Ｎ−（３．３−ジメチル−１−（メチルアミノ）−１−オキソブタン−２−イル）−８−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，４］ジアゼピン−１−カルボキシアミド（化合物５９４）の調製
Figure 0005485148
工程１：３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルトリフルオロメタンスルホネート（中間体６３Ａ）の調製。ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４（３Ｈ）−オン（０．３ｇ、３．３０ｍｍｏｌ）をＴＨＦに溶解し、１，１，１−トリフルオロ−Ｎ−フェニル−Ｎ−（トリフルオロメチルスルホニル）メタンスルホンアミド（１．１８ｇ、３．３０ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を−７８℃まで冷却し、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド（１Ｍ ＴＨＦ溶液、３．３０ｍＬ）を滴下し、この反応混合物を−７８℃で２時間撹拌した。次いで、この混合物を１５時間にわたって−５℃まで加温した。この反応混合物を飽和塩化アンモニウム溶液でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。この有機抽出液をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。１０％ 酢酸エチル／ヘキサンで溶出する順相（ｒｅｇｕｌａｒ ｐｈａｓｅ）クロマトグラフィによって残渣を精製した。得られた粗製油状物６３Ａ（２００ｍｇ）を、精製せずに次の工程で使用した。
工程２：２−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（中間体６３Ｂ）の調製。中間体６３Ａ（０．２０ｇ、０．８６ｍｍｏｌ）をジオキサンに溶解し、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ（１，３，２−ジオキサボロラン）（０．３２ｇ、１．２９ｍｍｏｌ）を加え、次いでＫＯＡｃ（０．２５ｇ、１．２９ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を窒素を用いて脱気し、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（０．０５０ｇ、０．０６９ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を８０℃で一晩加熱した。この混合物を濃縮し、この油状残渣を酢酸エチルで抽出した。この有機抽出液を濃縮し、１０％ 酢酸エチル／ヘキサンで溶出する順相（ｒｅｇｕｌａｒ ｐｈａｓｅ）クロマトグラフィによって残渣を精製し、標記の化合物６３Ｂを透明油状物として得て、これを、精製せずに次の工程で使用した。
工程３：（Ｓ）−３−ブロモ−Ｎ−（３，３−ジメチル−１−（メチルアミノ）−１−オキソブタン−２−イル）−８−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，４］ジアゼピン−１−カルボキシアミド（化合物５９４）の調製。化合物３２４（５０ｍｇ、０．１２５ｍｍｏｌ）を２ｍＬのジオキサンに溶解し、２−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン６３Ｂ（５２ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を加え、次いでＫ２ＣＯ３（３４ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）および水（０．４０ｍＬ）を加えた。得られた懸濁液を窒素を用いて脱気し、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１１ｍｇ、０．００９ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を、マイクロ波反応器中で１６０℃で２０分間加熱した。この混合物をセライトに通して濾過し、濃縮した。０．１％ ギ酸を伴う５−９５％ アセトニトリル／水の勾配を使用する分取ＬＣＭＳによって残渣を精製し、１１ｍｇ（１９％）の化合物５９４を得た。ＬＣＭＳ（＋ＥＳＩ） ｍ／ｚ ４０４．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例６４：Ｎ−（５−ｔｅｒｔ−ブチルイソオキサゾール−３−イル）−８−メチル−３−フェニル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，４］ジアゼピン−１−カルボキシアミド（化合物５９５）の調製
工程１：エチル ３−フェニル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，４］ジアゼピン−１−カルボキシレート（６４Ａ）の調製。中間体３９Ａ（１．２２ｇ、３．１７ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１０ｍＬ）に溶解し、ＴＦＡ（５ｍＬ）を加えた。得られた混合物を２時間撹拌した。この混合物を濃縮し、トルエンを加え、この混合物を再度濃縮し、真空下で乾燥し、１．２８ｇの中間体６４Ａを得て、これを、精製せずに次の工程で使用した。ＬＣＭＳ（＋ＥＳＩ） ｍ／ｚ ２８６．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程２：エチル ８−メチル−３−フェニル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，４］ジアゼピン−１−カルボキシレート（６４Ｂ）の調製。２０ｍＬのＴＨＦ中の中間体６４Ａ（０．９１ｇ、３．１７ｍｍｏｌ）の溶液に、ホルムアルデヒド（３７％水溶液、２．３６ｍＬ）を加え、次いでトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１．３４ｇ、６．３４ｍｍｏｌ）および酢酸（０．２７ｍＬ、４．７６ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で一晩撹拌し、次いでＮａＨＣＯ３飽和溶液でクエンチし、１０分間撹拌した。この反応混合物を真空下で濃縮し、１０％ ｉＰｒＯＨ／ＤＣＭで抽出した。
Figure 0005485148
合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮し、中間体６４Ｂ（０．８７ｇ、９２％）を得た。ＬＣＭＳ（＋ＥＳＩ） ｍ／ｚ ３００．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程３：８−メチル−３−フェニル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，４］ジアゼピン−１−カルボン酸（６４Ｃ）の調製。２０ｍＬのメタノール中の中間体６４Ｂ（０．８７ｇ、２．９１ｍｍｏｌ）の溶液に、５ｍＬの水中の水酸化リチウム（０．１３９ｇ、５．８１ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を５０℃で２時間撹拌し、濾過し、濃縮し、１Ｎ ＨＣｌで中和した。得られた溶液を凍結乾燥し、中間体６４Ｃ（０．５７ｇ、７２％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ（＋ＥＳＩ） ｍ／ｚ ２７２．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程４：８−メチル−３−フェニル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，４］ジアゼピン−１−カルボニルクロリド（６４Ｄ）の調製。３ｍＬのＤＣＭ中の中間体６４Ｃ（０．１２ｇ、０．４４ｍｍｏｌ）の溶液に塩化チオニル（０．１６ｍＬ、２．２１ｍｍｏｌ）を加え、次いで触媒量のＤＭＦを加えた。得られた混合物を５０℃で３０分間撹拌し、濃縮し、残留する塩化チオニルをトルエンと共沸させた。得られた物質６４Ｄを真空下で乾燥し、精製せずに次の工程で使用した。
工程５：化合物５９５の調製。中間体６４Ｄ（０．１２７ｇ、０．４４ｍｍｏｌ）を３ｍＬのＤＣＭに溶解し、０℃まで冷却した。得られた混合物に５−ｔｅｒｔ−ブチルイソオキサゾール−３−アミン（０．０９３ｇ、０．６６ｍｍｏｌ）を加え、次いでピリジン（０．２１４ｍＬ、２．６４ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を室温で３０分間撹拌し、濃縮し、真空下で乾燥し、５−９５％ アセトニトリル／０．１％ ギ酸を含む水の勾配で溶出する分取ＬＣＭＳによって精製し、６０ｍｇ（３０％）の化合物５９５を得た。ＬＣＭＳ（＋ＥＳＩ） ｍ／ｚ ３９４．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程５の５−ｔｅｒｔ−ブチルイソオキサゾール−３−アミンの代わりに４−ｔｅｒｔ−ブチルチアゾール−２−アミンを使用したことを除いて、化合物５９５と同様にして化合物５９６を合成した。
実施例６５：（Ｓ）−３−クロロ−Ｎ−（３．３−ジメチル−１−（メチルアミノ）−１−オキソブタン−２−イル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，４］ジアゼピン−１−カルボキシアミド（化合物５９７）および（Ｓ）−３−クロロ−Ｎ−（３，３−ジメチル−１−（メチルアミノ）−１−オキソブタン−２−イル）−８−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，４］ジアゼピン−１−カルボキシアミド（化合物５９８）の調製
Figure 0005485148
工程１：８−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，４］ジアゼピン−１−カルボン酸（中間体６５Ａ）の調製。中間体３３Ｃ（１．０ｇ、３．０１ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（６ｍＬ）に溶解し、水酸化ナトリウムの１０Ｍ 水溶液（３．０ｍＬ、３０．０ｍｍｏｌ）で処理した。均一溶液が得られるまでメタノールを加え、この溶液を２時間撹拌した。この溶液を減圧下で濃縮し、残渣を５Ｎ 塩酸水溶液を用いてｐＨ ３にし、得られた沈殿物を濾過によって収集し、水で洗浄した。この物質を４０℃の真空オーブン中で１８時間乾燥し、中間体６５Ａを白色固体（３３１ｍｇ、３９％収率）として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、（ＣＤ３）２ＳＯ）δ：１．２７（ｓ、９Ｈ）、１．７３（ｍ、２Ｈ）、３．６０（ｍ、２Ｈ）、４．２２（ｔ、２Ｈ）、４．８９（ｍ、２Ｈ）、７．６１（ｓ、１Ｈ）、１２．１９（ブロードなｓ、１Ｈ）。ＬＣＭＳ（＋ＥＳＩ） ｍ／ｚ ２８２．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程２：（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル １−（３，３−ジメチル−１−（メチルアミノ）−１−オキソブタン−２−イルカルバモイル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，４］ジアゼピン−８（９Ｈ）−カルボキシレート（中間体６５Ｂ）の調製。中間体６５Ａ（２９０ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ）および（Ｓ）−２−アミノ−Ｎ，３，３−トリメチルブタンアミド（１４９ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（４ｍＬ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．３６ｍＬ、２．０６ｍｍｏｌ）に溶解した。ＴＢＴＵ（４９７ｍｇ、１．５５ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を１時間撹拌した。この反応混合物をさらなるジクロロメタンで希釈し、水および飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。この有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、フラッシュクロマトグラフィによる精製のためにシリカゲル上に吸収させた。このカラムを、１０分間にわたるジクロロメタン中の０−５％ メタノールの勾配を用いて溶出した。清浄な画分を合わせ、減圧下で濃縮し、４０℃の真空オーブン中で２時間乾燥し、６５Ｂを白色固体（３８４ｍｇ、９２％収率）として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、（ＣＤ３）２ＳＯ）δ：０．９１（ｓ、９Ｈ）、１．２３（ｓ、９Ｈ）、１．７４（ｍ、２Ｈ）、２．５６（ｄ、３Ｈ）、３．５８（ｍ、２Ｈ）、４．２１（ｍ、２Ｈ）、４．２７（ｄ、１Ｈ）、４．９２（ｍ、２Ｈ）、７．６０（ｍ、１Ｈ）、７．６１（ｓ、１Ｈ）、８．０８（ｄ、１Ｈ）。ＬＣＭＳ（＋ＥＳＩ） ｍ／ｚ ４０８．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程３：（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル ３−クロロ−１−（３，３−ジメチル−１−（メチルアミノ）−１−オキソブタン−２−イルカルバモイル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，４］ジアゼピン−８（９Ｈ）−カルボキシレート（中間体６５Ｃ）の調製。中間体６５Ｂ（２００ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）を無水ＴＨＦ（３ｍＬ）に溶解した。固体のＮ−クロロスクシンイミド（ＮＣＳ）を加え（７９ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）、得られた溶液を１８時間撹拌した。この反応フラスコにさらなるＮＣＳ（４０ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）を入れ、この溶液をもう７時間撹拌した。この溶液を過剰の酢酸エチルで希釈した。この酢酸エチル溶液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、フラッシュクロマトグラフィによる精製のためにシリカゲル上に吸収させた。このカラムを酢酸エチルで溶出し、清浄な画分を合わせ、減圧下で濃縮し、６５Ｃを黄色油状物（９１ｍｇ、４２％収率）として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：１．０４（ｓ、９Ｈ）、１．３４（ｓ、９Ｈ）、１．９１（ｍ、２Ｈ）、２．７５（ｄ、３Ｈ）、３．６８（ｍ、２Ｈ）、４．１４（ｍ、２Ｈ）、４．２３（ｄ、１Ｈ）、４．９４（ｍ、２Ｈ）、５．９５（ｍ、１Ｈ）、７．５８（ｄ、１Ｈ）。ＬＣＭＳ（＋ＥＳＩ） ｍ／ｚ ４４２．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程４：（Ｓ）−３−クロロ−Ｎ−（３，３−ジメチル−１−（メチルアミノ）−１−オキソブタン−２−イル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，４］ジアゼピン−１−カルボキシアミド（化合物５９７）の調製。ジクロロメタン（２ｍＬ）中の中間体６５Ｃ（９１ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）にトリフルオロ酢酸（０．６４ｍＬ、８．２４ｍｍｏｌ）を加えた。１．５時間撹拌した後、この溶液を減圧下で濃縮した。残渣を炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液を用いてｐＨ ８にした。この水溶液を３：１ クロロホルム／イソプロパノール溶液で抽出した。合わせた有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で橙色固体５９７まで濃縮した（６２ｍｇ、８９％収率）。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、（ＣＤ３）２ＳＯ）δ：０．９０（ｓ、９Ｈ）、１．７１（ｍ、２Ｈ）、２．５８（ｄ、３Ｈ）、３．００（ｔ、２Ｈ）、４．１６（ｔ、２Ｈ）、４．２６（ｍ、２Ｈ）、４．１３（ｄ、１Ｈ）、７．４６（ｄ、１Ｈ）、８．１１（ｑ、１Ｈ）。ＬＣＭＳ（＋ＥＳＩ） ｍ／ｚ ３４２．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程５：（Ｓ）−３−クロロ−Ｎ−（３，３−ジメチル−１−（メチルアミノ）−１−オキソブタン−２−イル）−８−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，４］ジアゼピン−１−カルボキシアミド（化合物５９８）の調製。テトラヒドロフラン（２ｍＬ）中の化合物５９７（５３ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）の溶液に、酢酸（８．９μＬ、０．１６ｍｍｏｌ）およびホルムアルデヒドの３７重量％水溶液（１１６μＬ、１．６ｍｍｏｌ）を加えた。５分間撹拌した後、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムを固体として加えた（６６ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）。この混合物をさらに１時間撹拌し、次いで減圧下で濃縮した。残渣をジクロロメタンに溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で黄色固体まで濃縮した。この固体をメタノールに溶解し、イオン交換カラム（フェノメネックス（登録商標）、ＳＣＸ）に付した。このカラムをメタノールで洗浄し、標記の化合物をメタノール中の２Ｎ アンモニア溶液を用いて収集した。このメタノール溶液を濃縮した後、淡黄色固体の化合物５９８を得た（４３ｍｇ、７８％収率）。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、（ＣＤ３）２ＳＯ）δ：０．９０（ｓ、９Ｈ）、１．７４（ｍ、２Ｈ）、２．１６（ｓ、３Ｈ）、２．５８（ｄ、３Ｈ）、２．８９（ｔ、２Ｈ）、４．１３（ｍ、２Ｈ）、４．２０（ｍ、２Ｈ）、４．２６（ｄ、１Ｈ）、７．４６（ｄ、１Ｈ）、８．１１（ｑ、１Ｈ）。ＬＣＭＳ（＋ＥＳＩ） ｍ／ｚ ３５６．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例６６：Ｎ−（３−フルオロ−３−メチル−１−（メチルアミノ）−１−オキソブタン−２−イル）−３−フェニル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，４］ジアゼピン−１−カルボキシアミド（化合物６０４）および２−アミノ−３−フルオロ−Ｎ，３−ジメチルブタンアミド塩酸塩（化合物６０５）の調製
Figure 0005485148
工程１：２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−フルオロ−３−メチルブタン酸（６６Ａ）の調製。２−アミノ−３−フルオロ−３−メチルブタン酸（２１１ｍｇ、１．５６ｍｍｏｌ）をメタノール（５ｍＬ）に懸濁させ、トリエチルアミン（０．４８ｍＬ、３．４４ｍｍｏｌ）およびジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（０．４４ｍＬ、１．８７ｍｍｏｌ）で処理した。この反応混合物を１８時間撹拌し、次いで減圧下で濃縮した。残渣を水に溶解し、この水溶液を１Ｎ 塩酸水溶液を用いてｐＨ ２−３にし、３：１ クロロホルム／イソプロパノールで抽出した。この有機層を合わせ、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で無色の油状物濃縮した。この油状物を４０℃の真空オーブン中で一晩乾燥し、白色固体６６Ａ（２９０ｍｇ、７９％）へと結晶化させた。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、（ＣＤ３）２ＳＯ）δ：１．３４（ｄ、３Ｈ）、１．３８（ｓ、９Ｈ）、１．４０（ｄ、３Ｈ）、４．１４（ｄｄ、１Ｈ）、７．０９（ｄ、１Ｈ）、１２．８０（ブロードなｓ、１Ｈ）。
工程２：ｔｅｒｔ−ブチル ３−フルオロ−３−メチル−１−（メチルアミノ）−１−オキソブタン−２−イルカルバメート（６６Ｂ）の調製。中間体６６Ａ（２９０ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ）およびメチルアミン塩酸塩（１００ｍｇ、１．４８ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５ｍＬ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．６５ｍＬ、３．７０ｍｍｏｌ）に溶解した。１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（２８３ｍｇ、１．８５ｍｍｏｌ）およびＮ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド（３５４ｍｇ、１．８５ｍｍｏｌ）を加え、この溶液を１８時間撹拌した。この混合物をさらなるジクロロメタンで希釈し、飽和塩化アンモニウム水溶液およびブラインで洗浄した。この有機層を分離し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮し、中間体６６Ｂをオフホワイトの固体として定量的収率で得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、（ＣＤ３）２ＳＯ）δ：１．２７（ｄ、３Ｈ）、１．３２（ｄ、３Ｈ）、１．３７（ｓ、９Ｈ）、２．５９（ｄ、３Ｈ）、４．１４（ｄｄ、１Ｈ）、６．７２（ｄ、１Ｈ）、７．９３（ｑ、１Ｈ）。
工程３：２−アミノ−３−フルオロ−Ｎ，３−ジメチルブタンアミド塩酸塩（６６Ｃ）の調製。中間体６６Ｂ（３０６ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５ｍＬ）に溶解し、ジエチルエーテル中の２Ｍ 塩酸溶液（６．１８ｍＬ、１２．４ｍｍｏｌ）で処理した。得られた混合物を２時間撹拌し、次いで減圧下で濃縮した。この油状残渣を４０℃の真空オーブン中で一晩乾燥し、中間体６６Ｃをオフホワイトの固体として定量的収率で得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、（ＣＤ３）２ＳＯ）δ：１．３８（ｄ、３Ｈ）、１．４３（ｄ、３Ｈ）、２．６７（ｄ、３Ｈ）、３．９７（ｄ、１Ｈ）、８．５１（ブロードなｓ、３Ｈ）、８．７６（ｑ、１Ｈ）。
工程４：ｔｅｒｔ−ブチル １−（３−フルオロ−３−メチル−１−（メチルアミノ）−１−オキソブタン−２−イルカルバモイル）−３−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，４］ジアゼピン−８（９Ｈ）−カルボキシレート（６６Ｄ）の調製。中間体６６Ｃ（８８ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）および３９Ｂ（１５４ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（４ｍＬ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１５ｍＬ、０．８６ｍｍｏｌ）に溶解した。この溶液にＴＢＴＵ（２０８ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を常温で１時間撹拌した。この反応混合物をさらなるジクロロメタンで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、フラッシュクロマトグラフィによる精製のためにシリカゲル上に吸収させた。このカラムをジクロロメタン中の０−５％ メタノールで溶出した。清浄な画分を収集し、減圧下で濃縮し、４０℃の真空オーブン中で一晩乾燥し、６６Ｄを黄色固体（１８０ｍｇ、８６％）として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、（ＣＤ３）２ＳＯ）δ：１．２５（ｄ、３Ｈ）、１．２７（ｓ、９Ｈ）、１．３８（ｄ、３Ｈ）、１．８５（ｍ、２Ｈ）、２．６１（ｄ、３Ｈ）、３．６３（ｄｍ、２Ｈ）、４．１７（ｍ、２Ｈ）、４．６５（ｄｄ、１Ｈ）、５．０２（ｍ、２Ｈ）、７．５３（ｍ、５Ｈ）、７．７８（ｄ、１Ｈ）、８．２４（ｍ、１Ｈ）。ＬＣＭＳ（＋ＥＳＩ） ｍ／ｚ ４８８．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程５：Ｎ−（３−フルオロ−３−メチル−１−（メチルアミノ）−１−オキソブタン−２−イル）−３−フェニル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，４］ジアゼピン−１−カルボキシアミド（化合物６０４）の調製。ジクロロメタン（２ｍＬ）中の６６Ｄ（１７８ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）に、トリフルオロ酢酸（１．１２ｍＬ、１４．６０ｍｍｏｌ）を加えた。１時間撹拌した後、この溶液を減圧下で濃縮した。残渣を、炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液を用いてｐＨ ８にした。この水溶液をジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮し、化合物６０４を白色固体（１１７ｍｇ、８３％）として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、（ＣＤ３）２ＳＯ）δ：１．３１（ｄ、３Ｈ）、１．３７（ｄ、３Ｈ）、１．７１（ｍ、２Ｈ）、２．６１（ｄ、３Ｈ）、３．００（ｍ、２Ｈ）、４．１３（ｍ、２Ｈ）、４．２８（ｍ、２Ｈ）、４．６４（ｄｄ、１Ｈ）、７．５２（ｍ、５Ｈ）、７．８１（ｄ、１Ｈ）、８．２４（ｑ、１Ｈ）。ＬＣＭＳ（＋ＥＳＩ） ｍ／ｚ ３８８．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程６：Ｎ−（３−フルオロ−３−メチル−１−（メチルアミノ）−１−オキソブタン−２−イル）−８−メチル−３−フェニル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，４］ジアゼピン−１−カルボキシアミド（化合物６０５）の調製。テトラヒドロフラン（２ｍＬ）中の化合物６０４（８０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）の溶液に酢酸（１２μＬ、０．２１ｍｍｏｌ）およびホルムアルデヒドの３７重量％水溶液（１５４μＬ、２．１ｍｍｏｌ）を加えた。５分間撹拌した後、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（８８ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）を固体として加えた。この混合物をさらに１時間撹拌し、次いで減圧下で濃縮した。残渣をジクロロメタンに溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。得られた固体をメタノールに溶解し、イオン交換カラム（フェノメネックス（登録商標）、ＳＣＸ）に付した。このカラムをメタノールで洗浄し、メタノール中の２Ｎ アンモニア溶液を用いて標記の化合物を収集した。このメタノール溶液を濃縮した後、化合物６０５を白色固体（７６ｍｇ、９２％）として収集した。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、（ＣＤ３）２ＳＯ）δ：１．３１（ｄ、３Ｈ）、１．３６（ｄ、３Ｈ）、１．７７（ｍ、２Ｈ）、２．２５（ｓ、３Ｈ）、２．６１（ｄ、３Ｈ）、２．９１（ｍ、２Ｈ）、４．１３（ｍ、２Ｈ）、４．２７（ｍ、２Ｈ）、４．６４（ｄｄ、１Ｈ）、７．５３（ｍ、５Ｈ）、７．８３（ｄ、１Ｈ）、８．２４（ｑ、１Ｈ）。ＬＣＭＳ（＋ＥＳＩ） ｍ／ｚ ４０２．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
６６Ａの代わりに（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−ヒドロキシ−３−メチルブタン酸を用いて、６０４および６０５について上に記載したのと同様にして化合物６０６および６０７を調製した。
下記の表Ｉは、化合物１−６０７の構造を示す。
Figure 0005485148
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（スクリーニング方法）
化合物の、ヒトＣＢ２受容体およびＣＢ１受容体（それぞれ、ｈＣＢ２、ｈＣＢ１）およびラットＣＢ２受容体（ｒＣＢ２）に対して作動薬または逆作動薬として作用する能力を、細胞内ｃＡＭＰ量の変化を測定することにより判定した。安定にｈＣＢ２（Ｇｅｎｅｂａｎｋ：Ｘ７４３２８）またはｈＣＢ１（Ｇｅｎｅｂａｎｋ：Ｘ５４９３７）を発現するチャイニーズハムスター卵巣（ＣＨＯ−Ｋ１）細胞株を、ユーロスクリーン（Ｅｕｒｏｓｃｒｅｅｎ）（ベルギー、ゴスリース（Ｇｏｓｓｅｌｉｅｓ））から購入した。ラットＣＢ２受容体は、ゲノムＤＮＡ（カリフォルニア太平洋医学研究センター（Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ Ｐａｃｉｆｉｃ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｃｅｎｔｅｒ）のＭ．Ａｂｏｏｄ氏から提供を受けた）から、ＣＨＯ−Ｋ１細胞で発現プラスミドベクター、ｐｃＤＮＡ３．１から発現させた。
細胞株を、０．４ｍｇ／ｍＬ Ｇ４１８セレクション（Ｇ４１８ ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ）下で、１％ウシ胎仔血清、グルタミンおよび非必須アミノ酸を追加したＥＸ−ＣＥＬＬ ３０２ ＣＨＯ無血清培地（シグマ（Ｓｉｇｍａ）、カタログ番号１４３２４Ｃ）中の懸濁液の中で増殖させた。
受容体が媒介する応答を、時間分解蛍光共鳴エネルギー転移（ＴＲ−ＦＲＥＴ）に基づくＬＡＮＣＥ ｃＡＭＰ検出キット（カタログ番号ＡＤ０２６４、パーキンエルマー（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ）、マサチューセッツ州、ウェルズリー）を使用して細胞内ｃＡＭＰの変化を測定することにより、測定した。ｃＡＭＰの変化は、下記のように基底のｃＡＭＰ量を増加させるためにＩＢＭＸ（イソブチルメチルキサンチン）で予めインキュベーションしかつＮＫＨ−４７７（水溶性フォルスコリン誘導体、カタログ番号１６０３、トクリス社（Ｔｏｃｒｉｓ）、ミズーリ州、エリスヴィル）で予め刺激した細胞中で測定した。
実験当日に、細胞を低速で室温で５分間回転させた。上清を取り除き、刺激緩衝液（０．５ｍＭ ＩＢＭＸ（カタログ番号 １７０１８、シグマ）および０．０２％ ＢＳＡ（パーキンエルマー、カタログ番号ＣＲ８４−１００）を含むハンクス緩衝食塩液（Ｈａｎｋｓ Ｂｕｆｆｅｒｅｄ Ｓａｌｔ Ｓｏｌｕｔｉｏｎ）／５ｍＭ ＨＥＰＥＳ）中で細胞を再懸濁した。細胞濾過器４０μｍ（ＢＤ ファルコン（Ｆａｌｃｏｎ）、ディスカバリーラボウェア（Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ Ｌａｂｗａｒｅ）、マサチューセッツ州、ベッドフォード）に通して濾過することによって細胞の凝集塊を取り除き、２×１０５細胞／ｍＬにまで希釈した。次いで上記ＬＡＮＣＥ ｃＡＭＰイムノアッセイキットとともに供給された抗体を、製造業者の説明書に従って加えた。細胞のアリコートを、未誘導の対照として採用した。残りの細胞に、ＮＫＨ−４７７（水溶性フォルスコリン誘導体、トクリス カタログ番号 １６０３）を２−８μＭの最終濃度となるように加えた。次いで、細胞を室温で３０分間インキュベーションし、その後マルチドロップバルクディスペンサー（Ｍｕｌｔｉｄｒｏｐ ｂｕｌｋ ｄｉｓｐｅｎｓｅｒ）を用いて、試験化合物を含むプロキシプレート（Ｐｒｏｘｉｐｌａｔｅｓ）に加え（最終ＤＭＳＯ濃度は、０．５％未満であった）、次いで室温で６０分間インキュベーションした。応答を、ＬＡＮＣＥキットとともに供給された検出用混合物を加えることによって停止した。この試薬を３時間平衡化させ、その後エンビジョン（Ｅｎｖｉｓｉｏｎ）マルチモード検出器（パーキンエルマー）で読み取った。ＴＲ−ＦＲＥＴを、３３０−３８０ｎｍの励起フィルター、６６５ｎｍの発光フィルター、ダイクロイックミラー３８０ｎｍおよびＺ＝１ｍｍを使用して測定した。各ウェルの環状ＡＭＰ濃度を、各アッセイ中に同時に実施したｃＡＭＰ標準曲線から逆算した。各プレートは、フォルスコリンで刺激した細胞の１６ウェルと、フォルスコリンおよびＣＰ５５，９４０で処置した細胞の１６ウェルとを含んでいた。細胞を、１μＭ ＣＰ５５，９４０（トクリスカタログ番号 ０９４９）で処置した。ｃＡＭＰの濃度を、これらの２つの群のウェルの差の割合（％）として表した。ＥＣ５０（最大応答の５０％をもたらす化合物の濃度）および固有活性（ＣＰ５５，９４０による完全活性化と比較した最大活性化の割合（％））を含めた濃度−応答データを、４パラメータの非線形回帰アルゴリズム（Ｘｌｆｉｔ方程式 ２５１，ＩＤＢＳ）を使用して決定した。
実施例６７：ヒトカンナビノイド受容体およびラットカンナビノイド受容体に対する化合物のＥＣ５０値の測定
下記の表ＩＩＡ、表ＩＩＢおよび表ＩＩＣは、ＥＣ５０範囲によってグループ分けして上記化合物を示す。便宜のため、以下のように範囲を選んだ：最も強力な群の化合物を０．１ｎＭ−１０ｎＭのＥＣ５０範囲に分類した。２番目に強力な群を１０ｎＭ超−１００ｎＭの範囲のＥＣ５０範囲に分類した。３番目に強力な群を１００ｎＭ超−１０μＭのＥＣ５０範囲に分類した。最後に、効力によって分類した４番目の群は、上記の方法によって測定した場合に１０μＭ超のＥＣ５０を有していた。
ヒトＣＢ２受容体に対して測定した上記化合物の各々についてのＥＣ５０範囲を表ＩＩＡに示す。
ラットＣＢ２受容体に対して測定した上記化合物の各々についてのＥＣ５０範囲を表ＩＩＢに示す。
ヒトＣＢ１受容体に対して測定した上記化合物の各々についてのＥＣ５０範囲を表ＩＩＣに示す。
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上記の表ＩＩ中の「＋」または「−」は、上記化合物を、それぞれ作動薬または逆作動薬として特定する。ＮＤ：測定せず。
実施例６８：炎症性疼痛モデルにおける抗痛覚過敏
炎症性疼痛のフロインド完全アジュバント（ＣＦＡ）モデルにおける試験化合物の抗痛覚過敏効果を、後述するようにして調べた。体重２０１±１グラムの雄のスプラーグドーリー（Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙ）ラット（Ｈｓｄ：スプラーグドーリー（Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙ）（登録商標）（商標）ＳＤ（登録商標）（商標）、ハーラン（Ｈａｒｌａｎ）、インディアナ州、インディアナポリス）を、１ケージあたり３匹収容した。動物に飼料および水を自由に摂らせ、実験の全期間を１２時間の明／暗スケジュールで維持した。行動実験のおよそ１２時間前に、動物を底が金網になっているケージに置き、自由に水を摂らせたが飼料は摂らせないようにした。試験化合物を５０％ ＰＥＧ−４００（シグマアルドリッチ（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ）、カタログ番号 Ｐ３２６５）中で調製した。インドメタシン（フルカ（Ｆｌｕｋａ）、カタログ番号 ５７４１３）を０．５％ メチルセルロース（シグマアルドリッチ、カタログ番号 ２７４４２９）に懸濁させた。８匹の動物の群を２−３％イソフルランを用いて麻酔し、左肢の足底面に皮下に注入した５０μｌのＣＦＡ（シグマアルドリッチ、カタログ番号 Ｆ５８８１、結核菌１ｍｇ／ｍｌ）によって局所的な炎症を誘導した。
機械的な痛覚過敏の評価：侵害性の機械的刺激に対する、ベースラインおよび処置後の逃避反応の閾値を、ランダルセリット式（Ｒａｎｄａｌｌ−Ｓｅｌｉｔｔｏ）肢加圧装置（ウゴ バシル アナルゲシメーター（Ｕｇｏ Ｂａｓｉｌｅ Ａｎａｌｇｅｓｙｍｅｔｅｒ）、モデル ７２００）を使用して測定した。この装置は、線形的に増加する機械的な力を発生する。この刺激は、第３中足骨と第４中足骨との間に置いたドーム形状のプラスチックの先によって、後肢の足底面に加えた。組織の損傷を避けるために、カットオフ圧力を３９０グラムに設定した。機械的閾値を、最初の疼痛行動（これは後肢の逃避反応、もがき、および／または啼鳴を含む）における力（グラム単位）と定義する。インドメタシン（３０ｍｇ／ｋｇ、経口）を陽性対照として用いた。機械的な痛覚過敏を、２４時間にわたってＣＦＡ注入前および腹腔内（ｉ．ｐ．）への化合物投与後に、ランダルセリット式肢加圧装置を使用して測定した。平均値および平均値の標準誤差（ＳＥＭ）を、各処置群についての損傷した肢および正常な肢に対して決定した。ビヒクルのみと比較した場合の化合物９１の結果を図１に示す。この実験の過程の間、副作用は観察されなかった。
実施例６９：酢酸によって誘導されるマウスのライジング（ｗｒｉｔｈｉｎｇ）の阻害
この試験は、内臓痛または低ｐＨ感受性侵害受容器の活性化に関連する疼痛に対して鎮痛活性を示す化合物を同定する［ＢａｒｂｅｒおよびＧｏｔｔｓｃｈｌｉｃｈ （１９８６） Ｍｅｄ． Ｒｅｓ． Ｒｅｖ． １２：５２５−５６２；ＲａｍａｂａｄｒａｎおよびＢａｎｓｉｎａｔｈ （１９８６） Ｐｈａｒｍ Ｒｅｓ． ３：２６３−２７０を参照］。希酢酸溶液の腹腔内投与により、マウスにライジング行動が引き起こされる。ライジング（ｗｒｉｔｈｅ）は、前肢の伸展および身体の伸長に伴う腹筋の収縮と定義する。試験化合物の存在下および非存在下で観察されるライジングの数を数え、上記化合物の鎮痛薬活性を判定した。
体重２０−４０グラムの雄のＩＣＲマウスを秤量し、底に細かく層をなした齧歯動物用の寝床を備えた個々の観察室（通常、４０００ｍｌのビーカー）に置いた。試験化合物の活性および効力を測定するために、異なる用量の上記化合物溶液またはビヒクルを、酢酸溶液の投与の３０分前に後頚部に皮下に注入した。化合物またはビヒクル対照の投与後に、マウスをその個々の観察室に戻し、酢酸溶液の腹腔内投与を待たせた。３０分間後、１０ｍｌ／ｋｇの０．６％（体積／体積）酢酸溶液を腹部の右側下方四半部に注入した。注入直後に、マウスをその観察室に戻し、ライジングの数の記録をすぐに開始した。ライジングの数は、酢酸注入時から開始して１５分間にわたって数えた。一元配置ＡＮＯＶＡを使用して生データを解析し、次いでダネットのポストテスト（Ｄｕｎｎｅｔｔ’ｓ ｐｏｓｔ−ｔｅｓｔ）によって解析した。用量−応答分析のために、式：
％ＭＰＥ＝（（Ｗｃ−Ｗｖ）／（０−Ｗｖ））＊１００
（式中、Ｗｃは化合物で処置したマウスにおけるライジングの数であり、Ｗｖはビヒクル処置したマウスにおけるライジングの平均数である）
を用いて、生データを％最大可能効力（ｍａｘｉｍｕｍ ｐｏｓｓｉｂｌｅ ｅｆｆｅｃｔ）（％ＭＰＥ）に変換した。過敏症の５０％減弱を誘発する用量（ＥＤ５０）を線形回帰分析を用いて決定した（ＴａｌｌａｒｉｄａおよびＭｕｒｒａｙ、１９８７）。
用量−応答関係を、化合物３１７および３６６について、酢酸溶液の腹腔内注入の３０分前に与えた３ ｍｇ／ｋｇ、１０ｍｇ／ｋｇおよび３０ｍｇ／ｋｇに等価な用量の皮下注入によって確立した。処置した動物および未処置の動物で観察したライジングの数を比較し、結果を図２に示す。
実施例７０：急性炎症のカラゲナンモデル
０．１ｍＬの２％ λ−カラゲナン（ＩＶ型；シグマ、ミズーリ州、セントルイス）を一方の後肢に注入することにより、急性炎症をラットに生成した。カラゲナン処置によって、非注入の肢と比べて際立った後肢の膨化（浮腫）が誘発された。カラゲナン注入後の様々な時間点で、足容積測定装置（ストエルティング（Ｓｔｏｅｌｔｉｎｇ））を用いて両方の後肢に対して肢の容積測定を行った。手短に言うと、一方の手で腕の下でそのラットを軽く保持し、他方の手でその足首を安定にし、各肢を（数秒間、すなわち、安定な読取値を得るに十分な時間）既知体積の流体に漬け、全流体の変位を記録した。カラゲナン投与の前に、動物にビヒクルまたは試験化合物を投与した。ビヒクル処置した対照群と比べた際の後肢の容積の統計的に有意な減少を、抗炎症性効果と解釈した。
図３Ａは、カラゲナン処置の３０分前に化合物３１７を３ｍｇ／ｋｇまたは３０ｍｇ／ｋｇの用量で皮下投与した場合に得られた結果を示す。図３Ｂは、カラゲナン処置の３０分前に化合物３６６を１ｍｇ／ｋｇ、３ｍｇ／ｋｇおよび１０ｍｇ／ｋｇの用量で経口投与した場合に得られた結果を示す。
実施例７１：脊髄神経結紮（ＳＮＬ）モデル
ＳＮＬモデル（ＫｉｍおよびＣｈｕｎｇ １９９２）を使用して慢性神経因性疼痛をラットに引き起こした。イソフルランを用いてこのラットを麻酔し、左側のＬ５横突起を取り除き、Ｌ５脊髄神経およびＬ６脊髄神経を６−０の絹の縫合糸できつく結紮した。次いでこの創傷を、内側の縫合糸および外側の止め金を用いて閉じた。ＳＮＬ後少なくとも７日間経過した後に、非侵害性の機械的感受性についてのベースライン、損傷後および処置後の値を、異なる剛性（０．４、０．７、１．２、２．０、３．６、５．５、８．５、および１５ｇ）の８種のセメス−ウエンスタイン（Ｓｅｍｍｅｓ−Ｗｅｉｎｓｔｅｉｎ）フィラメント（ストエルティング（Ｓｔｏｅｌｔｉｎｇ）、米国、イリノイ州、ウッドデール）を用いて、上げ下げ法（ｕｐ−ｄｏｗｎ ｍｅｔｈｏｄ）（Ｃｈａｐｌａｎら、１９９４）に従って評価した。動物を穿孔した金属製のプラットフォームに置き、試験前に最低３０分間環境に慣れさせた。平均値および平均値の標準誤差（ＳＥＭ）を、各処置群の損傷した肢について測定した。この刺激は通常は痛いとは考えられないため、損傷によって誘導された、この試験における応答性の有意な増加を機械的アロディニアの尺度と解釈する。機械的過敏症の５０％減弱を誘発する用量（ＥＤ５０）を、線形回帰分析を用いて決定した。３ｍｇ／ｋｇ、１０ｍｇ／ｋｇおよび３０ｍｇ／ｋｇ化合物３１７の経口投与後に得られた結果、ならびに１ｍｇ／ｋｇ、３ｍｇ／ｋｇおよび１０ｍｇ／ｋｇの化合物３６６を用いて得られた結果を図４に示す。
本願明細書で引用した引用文献の本文は、参照によりその全体を本願明細書に援用したものとする。参照によって援用した用語の定義が本願明細書で定義された意味と異なる場合は、本願明細書で提示した意味が意図した意味である。本願明細書で提示した実施例は、例証の目的のためのみのものであり、本発明の範囲を限定するものと解釈するべきではない。本発明の全範囲は、当業者なら直ちに認識するであろう。

Claims (20)

  1. 式Ｉの構造を有する化合物：
    Figure 0005485148
     （式中、
    Ｙは、ＮＲａおよびＮ＋Ｒ１Ｒ２Ｘ−からなる群から選択され、
    Ｚは、結合、−（ＣＨ２）ｐ、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ≡Ｃ−、および−ＣＯ−からなる群から選択され、
    Ｒａは、−Ｈ、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ３−Ｃ６アルケニル、Ｃ３−Ｃ６アルキニル、アリール、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルケニル、−ＳＯ２Ｒ３、−ＣＯＲ３、−ＣＯＮＲ３Ｒ４、−ＣＳＮＲ３Ｒ４、−ＣＯＯＲ３および−（ＣＨ２）ｑヘテロシクリルからなる群から選択され、ここでＲａのアルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリールおよびヘテロシクリルは、各々、独立にハロ、−ＯＨ、オキソ、−ＮＨ２、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＲ３、−ＯＣＦ３、−ＣＦ３、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、フェニル、トリフルオロメトキシおよびトリフルオロメチルからなる群から選択される１−４個の置換基で任意に置換されており、
    Ｒｂは、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、アリール、−ＮＲ５Ｒ６、
    Figure 0005485148
     からなる群から選択され、ここでＲｂのアルキル、アルケニルおよびアリールは、各々、独立にＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ２−Ｃ４アルケニル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、アリール、５員、６員、および７員のヘテロシクリル、ハロ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＮおよび−ＮＯ２からなる群から選択される１−３個の置換基で任意に置換されており、
    Ｒｃは、ハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルケニル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、アリール、５員、６員、７員、および８員の単環式ヘテロシクリル、９員、および１０員の二環式ヘテロシクリルからなる群から選択され、ここでＲｃのＣ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルケニル、アリール、５員、６員、７員、８員の単環式ヘテロシクリルならびに９員および１０員の二環式ヘテロシクリルは、独立にＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルコキシ、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ４−Ｃ８シクロアルケニル、ハロ、−ＯＨ、−ＮＨ２、（Ａ）（Ａ’）（Ａ”）（Ａ”’）アリール、（Ａ）（Ａ’）（Ａ”）（Ａ”’）ヘテロシクリル、ＮＲ１４Ｒ１５、（ＣＨ２）ｐＮＲ１４Ｒ１５、−ＣＮ、−ＮＯ２、オキソ、−ＣＯＯＲ１４、ＳＯＲ１４、ＳＯ２Ｒ１４、ＳＯ２ＮＲ１４Ｒ１５、ＮＲ１５ＳＯ２Ｒ１６、ＣＯＲ１４、ＣＯＮＲ１４Ｒ１５およびＮＲ１５ＣＯＲ１６からなる群から選択される１−５個の置換基で任意に置換されており、ここで（Ａ）、（Ａ’）、（Ａ”）および（Ａ”’）は各々独立に−ＨおよびＣ１−Ｃ４アルキルからなる群から選択され、（Ａ）（Ａ’）（Ａ”）（Ａ”’）ヘテロシクリルの各ヘテロシクリルは、独立に５員、６員、７員および８員の単環式ヘテロシクリルならびに９員および１０員の二環式ヘテロシクリルからなる群から選択され、
    Ｒ１およびＲ２は各々独立にＣ１−Ｃ４アルキルであり、
    Ｒ３およびＲ４は、一方または両方が存在する場合、各々独立に−Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６アルケニル、Ｃ３−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルケニル、アリール、４員、５員、６員、７員および８員のヘテロシクリルからなる群から選択され、ここで、ＨではないＲ３およびＲ４は、各々独立に、独立にＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アシル、アリール、５員、６員、７員および８員の単環式ヘテロシクリル、ならびに９員および１０員の二環式ヘテロシクリル、−ＮＨ２、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＣＯＯＨ、オキソ、およびハロからなる群から選択される１−３個の置換基で任意に置換されているが、ただしＲａがＳＯ２Ｒ３である場合Ｒ３は−Ｈではなく、あるいは、Ｒ３およびＲ４は、それらが結合する窒素原子と一緒になって４員、５員、６員、７員および８員のヘテロシクリルからなる群から選択されるヘテロシクリルを形成し、
    Ｒ５は、−Ｈ、Ｃ１−Ｃ４アルキルおよびＣ１−Ｃ４ハロアルキルからなる群から選択され、ここでＲ５のアルキルおよびハロアルキルは、独立にＣ１−Ｃ４アルコキシ、−ＯＨ、−ＮＨ２および−ＣＮからなる群から選択される１−４個の置換基で任意に置換されており、
    Ｒ６は、−Ｈ、−ＣＲ１０Ｒ１１Ｒ１２、−ＣＲ１０ＯＲ１１ＣＯＲ１３、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、アリール、５員、６員、７員、８員の単環式ヘテロシクリル、ならびに９員、１０員の二環式ヘテロシクリルからなる群から選択され、ここでＲ６のアルキル、シクロアルキル、アリール、およびヘテロシクリルは、独立にＣ１−Ｃ４アルキル、アリール、ハロ、−ＯＨ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル、−ＣＯＲ１３、−ＳＯ２Ｒ１１、−ＳＯ２ＮＲ８Ｒ９、−ＮＨ２、−ＣＮおよび−ＮＯ２からなる群から選択される１−３個の置換基で任意に置換されているか、あるいは、Ｒ５およびＲ６は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、５員、６員、７員および８員の単環式ヘテロシクリル、ならびに９員および１０員の二環式ヘテロシクリルからなる群から選択されるヘテロシクリルを形成し、Ｒ６のヘテロシクリル置換基は、独立に−ＣＯＮＲ１Ｒ２およびオキソからなる群から選択される１−２個の置換基で任意に置換されており、
    Ｒ７は、−ＣＯＲ３、−ＣＯＯＲ３、−ＳＯ２Ｒ３、ならびに５員、６員および７員の
    ヘテロシクリルからなる群から選択され、
    Ｒ８およびＲ９は、独立に−Ｈ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ２−Ｃ４アルケニル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、アリール、５員、６員、７員および８員の単環式ヘテロシクリル、ならびに９員および１０員の二環式ヘテロシクリル、ハロ、−ＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＮＨ２、−ＣＮおよび−ＮＯ２からなる群から選択されるか、あるいは、（ｉ）Ｒ８およびＲ９は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、Ｃ１−Ｃ４アルキル、ハロ、オキソおよびアリールからなる群から選択される１−３個の置換基で任意に置換されているヘテロシクリル環を形成するか、または（ｉｉ）Ｒ８およびＲ９は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、Ｃ１−Ｃ４アルキル、ハロ、オキソおよびアリールからなる群から選択される１−３個の置換基で任意に置換されているシクロアルキルを形成し、
    Ｒ１０は、−ＨおよびＣ１−Ｃ４アルキルからなる群から選択され、
    Ｒ１１は、−Ｈ、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ４アルキニル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、アリール、５員、６員、７員および８員の単環式ヘテロシクリル、ならびに９員および１０員の二環式ヘテロシクリルからなる群から選択され、ここでＲ１１のアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリールならびに５員、６員、７員および８員の単環式ヘテロシクリル、ならびに９員および１０員の二環式ヘテロシクリルは、独立にＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、アリール、ならびに５員、６員、７員および８員の単環式ヘテロシクリル、ならびに９員および１０員の二環式ヘテロシクリル、ハロ、−ＯＨ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、−ＮＨ２、−グアニジノ、−ＣＮ、−ＮＯ２、オキソ、−ＣＯＯＲ１０、−ＣＯＮＲ８Ｒ９、−ＳＯ２ＮＲ８Ｒ９、−ＳＲ１０、−ＳＯＲ１および−ＳＯ２Ｒ１からなる群から選択される１−３個の置換基で任意に置換されており、
    Ｒ１２は、−Ｈ、Ｃ１−Ｃ４アルキルおよびＣ１−Ｃ４ヒドロキシアルキルからなる群から選択され、
    Ｒ１３は、−ＯＲ１０および−ＮＲ８Ｒ９からなる群から選択され、
    Ｒ１４、Ｒ１５およびＲ１６は、各々独立に−Ｈ、およびＣ１−Ｃ４アルキルからなる群から選択されるか、あるいはＲ１４およびＲ１５は、それらが結合する窒素原子と一緒になって５員、６員、７員および８員の単環式ヘテロシクリル、ならびに９員および１０員の二環式ヘテロシクリルからなる群から選択されるヘテロシクリルを形成し、
    Ｘ−は、アニオン性対イオンであり、
    ｍは１および２から選択される整数であり、ｐは１−６の整数であり、かつｑは０または１−４の整数であるが、
    ただしＲｃがヘテロシクリルである場合、ヘテロシクリルはヘテロシクリルの環の炭素原子を介して直接結合されている）
    あるいはその薬理学的に許容できる塩、酸塩、または立体異性体。
  2. アニオン性対イオンがハロゲン化物イオンであり、
    Ｒａが、−Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、シクロプロピル、−ＳＯ２Ｒ３、−ＣＯＲ３、−ＣＯＮＲ３Ｒ４、−ＣＳＮＲ３Ｒ４、−ＣＯＯＲ３および−（ＣＨ２）ｑヘテロシクリルからなる群から選択され、ここでＲａのアルキル、アリールおよび−（ＣＨ２）ｑヘテロシクリルは、独立にハロ、−ＯＨ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、シクロプロピル、アセチルおよびフェニルからなる群から選択される１−３個の置換基で任意に置換されており、
    Ｒ３が、Ｃ１−Ｃ５アルキル、シクロプロピル、アリールならびに５員、および６員のヘテロシクリルからなる群から選択され、ここでＲ３のアリールは、−ＣＮ、−ＮＯ２、ハロおよび−ＣＦ３からなる群から選択される１−３個の置換基で任意に置換されており、
    ｍが１または２であり、ｑが０または１である、
    請求項１に記載の化合物。
  3. Ｒｂが、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、ＮＲ５Ｒ６、
    Figure 0005485148
     からなる群から選択され、ここでＲｂのアルキルがアリールで任意に置換されており、
    Ｒ３がアリールであり、
    Ｒ５が−Ｈであり、
    Ｒ６が、−ＣＲ１０Ｒ１１Ｒ１２、−ＣＲ１０Ｒ１１ＣＯＲ１３、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、アリールおよび５員、６員、７員、８員の単環式ヘテロシクリルからなる群から選択され、ここでＲ６のアルキル、シクロアルキル、アリール、およびヘテロシクリルは、独立に−ＣＨ３、アリール、ハロおよび−ＯＨからなる群から選択される１−３個の置換基で任意に置換されており、ここでＲ６から形成されるヘテロシクリルは−ＣＯＮＲ１Ｒ２で任意に置換されており、
    Ｒ７が、−ＣＯＲ３および６員のヘテロシクリルからなる群から選択され、
    Ｒ８およびＲ９が、独立に−Ｈ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ２ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ３アルコキシアルキル、Ｃ３−Ｃ４シクロアルキル、−ＣＯＮＨ２、５員および６員の単環式ヘテロシクリル、ならびに９員および１０員の二環式ヘテロシクリルからなる群から選択され、あるいは、Ｒ８およびＲ９は、一緒になって、カルボシクリル環またはヘテロシクリル環を形成し、カルボシクリル環またはヘテロシクリル環は、独立に−ＣＨ３、ハロ、オキソおよびアリールからなる群から選択される１−２個の置換基で任意に置換されており、
    Ｒ１０が、−ＨおよびＣ１−Ｃ４アルキルからなる群から選択され、
    Ｒ１１が、−Ｈ、Ｃ１−Ｃ５アルキル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、アリール、５員および６員の単環式ヘテロシクリルからなる群から選択され、ここでＲ１１のアルキル、シクロアルキル、アリール、およびヘテロシクリルは、独立にＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、アリール、５員および６員の単環式ヘテロシクリル、ならびに９員の二環式ヘテロシクリル、ハロ、−ＯＨ、−ＣＯＯＲ１０、−ＣＯＮＲ８Ｒ９および−ＳＯ２ＮＲ８Ｒ９からなる群から選択される１−３個の置換基で任意に置換されており、
    かつ
    ｍが１または２である、
    請求項１に記載の化合物。
  4. ＲｂがＮＲ５ＣＨＲ１１ＣＯＲ１３である、請求項１および請求項３のいずれか１項に記載の化合物。
  5. Ｒｂが−ＮＨＣＨＲ１１ＣＯＮＲ８Ｒ９である、請求項１、請求項３および請求項４のいずれか１項に記載の化合物。
  6. Ｒｂが−ＮＨＣＨＲ１１ＣＯＮＨＣＨ３である、請求項１および請求項３から請求項５のいずれか１項に記載の化合物。
  7. Ｒｂが−ＮＨＣＨ（ｔＢｕ）ＣＯＮＨＣＨ３である、請求項１および請求項３から請求項６のいずれか１項に記載の化合物。
  8. Ｒｃが、ハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルケニル、アリール、５員および６員の単環式ヘテロシクリルならびに９員および１０員の二環式ヘテロシクリルからなる群から選択され、ここでＲｃのアルキル、アルケニル、シクロアルキル、アリールおよびヘテロシクリルは、独立にＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ハロ、−ＯＨ、−ＮＨ２、ＮＲ１４Ｒ１５、（ＣＨ２）ｐＮＲ１４Ｒ１５、−ＣＮ、−ＮＯ２、オキソ、−ＣＯＯＲ１４、−ＳＯ２Ｒ１４、−ＳＯ２ＮＲ１４Ｒ１５、−ＮＲ１５ＳＯ２Ｒ１６、−ＣＯＲ１４、−ＣＯＮＲ１４Ｒ１５および−ＮＲ１５ＣＯＲ１６からなる群から選択される１−３個の置換基で任意に置換されており、ここでＲｃの置換基のヘテロシクリルは、５員、６員および７員のヘテロシクリルからなる群から選択され、
    かつ
    ｍが１または２である、
    請求項１に記載の化合物。
  9. Ｚが結合、−（ＣＨ２）ｐ、および−ＣＨ＝ＣＨ−からなる群から選択され、
    Ｒｃが、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６アルケニル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルケニル、フェニルならびに５員および６員の単環式ヘテロシクリルからなる群から選択され、ここでＲｃのアルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、フェニルおよびヘテロシクリルは、独立にＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、−ＯＣＦ３、−ＣＦ３、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、−ハロ、−ＯＨ、および−ＣＮからなる群から選択される１−２個の置換基で任意に置換されており、ここでＲＣのシクロアルキル、シクロアルケニル、フェニルおよびヘテロシクリルは、さらなるハロ置換基でさらに任意に置換されている、請求項１および請求項８のいずれか１項に記載の化合物。
  10. Ｚが結合であり、ＲＣがフェニルであり、ここでフェニルが、独立にハロ、−ＣＨ３、−ＯＣＨ３、−ＣＦ３および−ＣＮからなる群から選択される置換基で任意に置換されており、フェニルはさらなる１−２個のハロ置換基で任意に置換されている、請求項１、請求項８および請求項９のいずれか１項に記載の化合物。
  11. Ｒｃが、フェニル、３−クロロ−４−メチルフェニル、２−クロロ−４−フルオロフェニル、２−フルオロ−４−クロロフェニル、２−フルオロ−４−ブロモフェニル、２−フルオロ−５−クロロフェニル、２，４−ジフルオロフェニル、２，５−ジフルオロフェニル、３，５−ジフルオロフェニル、３，４−ジフルオロフェニル、２−フルオロ−４−メチルフェニル、２−フルオロ−５−メチルフェニル、２−フルオロ−３−メトキシフェニル、２−フルオロ−４−メトキシフェニル、２−フルオロ−４−トリフルオロメチルフェニル、２−フルオロ−５−トリフルオロメチルフェニル、３−シアノ−４−フルオロフェニル、２−フルオロ−４−メチル−５−クロロフェニル、２，４−ジフルオロ−５−クロロフェニル、２，４，５−トリフルオロフェニル、３，４，５−トリフルオロフェニル、２，５−ジフルオロ−４−メトキシフェニル、２−フルオロフェニル、３−フルオロフェニル、４−フルオロフェニル、２−クロロフェニル、３−クロロフェニル、４−クロロフェニル、３−メチル−４−フルオロフェニル、２−フルオロ−３−クロロフェニル、３−トリフルオロメチルフェニル、３−メチルフェニル、３−フルオロ−４−メチルフェニル、３−メチル−４−フルオロフェニル、３−クロロ−４−フルオロフェニルおよび３−フルオロ−４−クロロフェニルからなる群から選択される、請求項１および請求項８から請求項１０のいずれか１項に記載の化合物。
  12. Ｒｃが、フェニル、２−フルオロ−４−クロロフェニル、２−フルオロ−４−ブロモフェニル、２，４−ジフルオロ−５−クロロフェニル、および２，４，５−トリフルオロフェニルからなる群から選択される、請求項１および請求項８から請求項１１のいずれか１項に記載の化合物。
  13. Ｚが結合であり、
    Ｒｃが、Ｃ２−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルケニル、５員および６員の単環式ヘテロシクリルからなる群から選択され、ここでＲｃのアルキル、シクロアルキル、シクロアルケニルおよびヘテロシクリルは、独立にＣ１−Ｃ４アルキル、−ＯＣＨ３、−ＣＦ３、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、ハロ、−ＯＨ、および−ＣＮからなる群から選択される１−２個の基で任意に置換されている、請求項１、請求項８および請求項９のいずれか１項に記載の化合物。
  14. Ｒｃが、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、１，２−ジメチルプロピル、イソブチル、３，３−ジメチルブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、シクロプロピルエチル、エテニル、プロペン−１−イル、プロペン−２−イル、２−メチルプロペン−１−イル、３，３−ジメチルブタ−２−エン−２−イル、２−メチルプロペン−１−イル、１−ペンテン−１−イル、１−ヘキセン−１−イル、３−メトキシプロピル、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、４−メチルシクロヘキシル、４，４，−ジフルオロシクロヘキシル、１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカ−７−エン−７−イル、シクロヘキセン−１−イル、４−メチルシクロヘキセン−１−イル、４−ｔｅｒｔ−ブチル−シクロヘキセン−１−イル、シクロヘプチル、シクロヘプテン−１−イル、チオフェン−３−イルエチルおよび２−（チオフェン−３−イル）エテン−１−イルからなる群から選択される、請求項１、請求項８、請求項９および請求項１３のいずれか１項に記載の化合物。
  15. Ｒｃが、ジヒドロピラン−２−イル、テトラヒドロピラン−２−イル、ジヒドロピラン−４−イル、ピペリジン−４−イル、ピリジン−２−イル、３，４−ジヒドロピペリジン−４−イル、ピリジン−３−イル、ピリジン−４−イル、３−フルオロ−ピリジン−４−イル、ピリミジン−５−イル、１−メチルピラゾール−４−イル、３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル、チオフェン−２−イル、チオフェン−３−イル、４−メチルチオフェン−３−イル、フラン−２−イル、５−メチルフラン−２−イル、フラン−３−イル、チアゾール−２−イル、ベンゾフラン−２−イル、ベンゾチオフェン−３−イル、ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イルおよび２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ダイオキシン−６−イルからなる群から選択される、請求項１、請求項８、請求項９および請求項１３のいずれか１項に記載の化合物。
  16. Figure 0005485148
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     からなる群から選択される、請求項１から請求項１５のいずれか１項に記載の化合物。
  17. 請求項１から請求項１６のいずれか１項に記載の化合物と、薬理学的に許容できる希釈剤、賦形剤または担体とを含む医薬組成物。
  18. 疼痛、炎症性疾患、免疫調節、皮膚障害、肥満、破骨細胞形成、肺障害、眼障害、胃腸
    障害、心血管障害、神経変性障害、神経炎症性障害または精神障害、膀胱障害および癌か
    らなる群から選択される疾患または病状を予防または治療するための、または、骨形成お
    よび／または再吸収を調節するための、医薬の製造の使用のための、請求項１から請求項
    １６のいずれか１項に記載の化合物。
  19. 前記カンナビノイド受容体に関連する疾患または病状が、疼痛、炎症、免疫調節、そう
    痒症、肥満および異常破骨細胞形成からなる群から選択される、請求項１８に記載の化合
    物。
  20. 前記疼痛が、神経因性疼痛、体性痛、内臓痛、皮膚痛覚、眼痛、耳の痛み、糖尿病性疼
    痛、炎症性疼痛、炎症性腸疾患または過敏性大腸症候群に関連する疼痛、癌性の突発痛、
    転移による癌性疼痛、痛覚過敏、ウイルス誘発性疼痛、および化学療法誘発性疼痛からな
    る群から選択される、請求項１９に記載の化合物。
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