JPH07101957A - 環状プロスタグランジン誘導体およびその製造法 - Google Patents
環状プロスタグランジン誘導体およびその製造法Info
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- JPH07101957A JPH07101957A JP5250470A JP25047093A JPH07101957A JP H07101957 A JPH07101957 A JP H07101957A JP 5250470 A JP5250470 A JP 5250470A JP 25047093 A JP25047093 A JP 25047093A JP H07101957 A JPH07101957 A JP H07101957A
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- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
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- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
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- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
(57)【要約】 （修正有）
【目的】医薬として有用な新規なプロスタグランジンＩ
2 誘導体の提供。 【構成】式（１）で表される環状プロスタグランジン誘
導体ならびにその製造方法。 （式中Ｒ1 ：置換もしくは非置換の炭素数１〜１０のア
ルキル基、アルケニル基、あるいはアルキニル基、また
は置換もしくは非置換の４〜６員環のシクロアルキル
基。Ｒ2 ：水素原子または保護基。Ｘ1 、Ｘ2 ：それぞ
れ独立に水素原子またはハロゲン原子であり、少なくと
も一方はハロゲン原子）
2 誘導体の提供。 【構成】式（１）で表される環状プロスタグランジン誘
導体ならびにその製造方法。 （式中Ｒ1 ：置換もしくは非置換の炭素数１〜１０のア
ルキル基、アルケニル基、あるいはアルキニル基、また
は置換もしくは非置換の４〜６員環のシクロアルキル
基。Ｒ2 ：水素原子または保護基。Ｘ1 、Ｘ2 ：それぞ
れ独立に水素原子またはハロゲン原子であり、少なくと
も一方はハロゲン原子）
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は新規な環状プロスタグラ
ンジン誘導体およびその製造法に関するものである。
ンジン誘導体およびその製造法に関するものである。
【０００２】
【従来の技術】天然型プロスタグランジン類は生体内に
おいて強力な生理活性、たとえば血小板凝集抑制活性、
血管拡張活性、抗潰瘍活性などを有する局所ホルモンで
あり、生体内においてその細胞機能を調節する重要な因
子である。このためこれらを医薬品として開発する試み
が行われてきたが、多くの場合医薬品としてはその化学
的不安定性のためにその応用範囲が限定されている。そ
こで天然型と同様の生理活性を有し化学的に安定なプロ
スタグランジン誘導体の開発が内外で鋭意検討されてい
る。
おいて強力な生理活性、たとえば血小板凝集抑制活性、
血管拡張活性、抗潰瘍活性などを有する局所ホルモンで
あり、生体内においてその細胞機能を調節する重要な因
子である。このためこれらを医薬品として開発する試み
が行われてきたが、多くの場合医薬品としてはその化学
的不安定性のためにその応用範囲が限定されている。そ
こで天然型と同様の生理活性を有し化学的に安定なプロ
スタグランジン誘導体の開発が内外で鋭意検討されてい
る。
【０００３】７位にハロゲン原子を有するプロスタグラ
ンジン類も報告されている（特表昭５６−５０１３１
９、特開昭５７−１６５３８２、特開昭５７−１７１９
８８、特開昭６１−９１１３６、特開昭６２−４８２、
特開平５−９１８４、特公平３−１４０３０、特公平３
−４７２７２、特公平１−２４１４７）。
ンジン類も報告されている（特表昭５６−５０１３１
９、特開昭５７−１６５３８２、特開昭５７−１７１９
８８、特開昭６１−９１１３６、特開昭６２−４８２、
特開平５−９１８４、特公平３−１４０３０、特公平３
−４７２７２、特公平１−２４１４７）。
【０００４】
【発明が解決しようとする課題】しかしながら、１位の
カルボン酸と１１位の水酸基がラクトン環を形成してい
る環状のプロスタグランジンＩ2 類やその誘導体はこれ
まで報告された例がない。
カルボン酸と１１位の水酸基がラクトン環を形成してい
る環状のプロスタグランジンＩ2 類やその誘導体はこれ
まで報告された例がない。
【０００５】
【課題を解決するための手段】本発明者は鋭意研究開発
を行った結果、天然型プロスタグランジンＩ2 の７位に
対応する炭素原子にハロゲン原子を導入し、かつ１位の
カルボキシル基と１１位の水酸基でラクトン環を形成し
た構造を有する新規な環状プロスタグランジンＩ2 誘導
体は、強い血小板凝集抑制作用、抗狭心作用を有し、し
かも安定性が高いことを見出した。本発明は、この新規
な環状プロスタグランジンＩ2 誘導体とその製造法に関
する下記の発明である。
を行った結果、天然型プロスタグランジンＩ2 の７位に
対応する炭素原子にハロゲン原子を導入し、かつ１位の
カルボキシル基と１１位の水酸基でラクトン環を形成し
た構造を有する新規な環状プロスタグランジンＩ2 誘導
体は、強い血小板凝集抑制作用、抗狭心作用を有し、し
かも安定性が高いことを見出した。本発明は、この新規
な環状プロスタグランジンＩ2 誘導体とその製造法に関
する下記の発明である。
【０００６】天然型プロスタグランジンＩ2 の７位に対
応する位置の炭素原子にハロゲン原子を有し、かつ１位
に対応するカルボキシル基と１１位に対応する位置の炭
素原子に結合した水酸基がラクトン環を形成した構造を
有する環状プロスタグランジンＩ2 誘導体。
応する位置の炭素原子にハロゲン原子を有し、かつ１位
に対応するカルボキシル基と１１位に対応する位置の炭
素原子に結合した水酸基がラクトン環を形成した構造を
有する環状プロスタグランジンＩ2 誘導体。
【０００７】この新規な構造を有するハロゲン化環状プ
ロスタグランジンＩ2 誘導体としては、下記式（１）で
表される環状プロスタグランジン誘導体が好ましい。
ロスタグランジンＩ2 誘導体としては、下記式（１）で
表される環状プロスタグランジン誘導体が好ましい。
【化４】
【０００８】ただし、Ｒ1 は、置換もしくは非置換の炭
素数１〜１０のアルキル基、アルケニル基、あるいはア
ルキニル基、または置換もしくは非置換の４〜６員環の
シクロアルキル基を表し、Ｒ2 は水素原子または保護基
を表し、Ｘ1 、Ｘ2 はそれぞれ独立に水素原子またはハ
ロゲン原子でありかつ少なくとも一方はハロゲン原子を
表す。
素数１〜１０のアルキル基、アルケニル基、あるいはア
ルキニル基、または置換もしくは非置換の４〜６員環の
シクロアルキル基を表し、Ｒ2 は水素原子または保護基
を表し、Ｘ1 、Ｘ2 はそれぞれ独立に水素原子またはハ
ロゲン原子でありかつ少なくとも一方はハロゲン原子を
表す。
【０００９】また、上記式（１）で表される環状プロス
タグランジン誘導体は、下記式（２）で表されるプロス
タグランジン誘導体を活性化し、縮合環化反応すること
により製造されることが好ましい。
タグランジン誘導体は、下記式（２）で表されるプロス
タグランジン誘導体を活性化し、縮合環化反応すること
により製造されることが好ましい。
【化５】
【００１０】ただし、式（２）においてＲ3 は水素原
子、炭素数１〜１０のアルキル基、または活性エステル
の残基を表す。
子、炭素数１〜１０のアルキル基、または活性エステル
の残基を表す。
【００１１】本発明のプロスタグランジンＩ2 誘導体に
おいて、７位に相当する位置の炭素原子に有するハロゲ
ン原子としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、よ
う素原子が挙げられるが、フッ素原子、塩素原子が好ま
しく、特に、フッ素原子が好ましい。
おいて、７位に相当する位置の炭素原子に有するハロゲ
ン原子としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、よ
う素原子が挙げられるが、フッ素原子、塩素原子が好ま
しく、特に、フッ素原子が好ましい。
【００１２】上記式（１）において、Ｒ1 は置換もしく
は非置換の炭素数１〜１０のアルキル基、アルケニル
基、あるいはアルキニル基、または置換もしくは非置換
の４〜６員環のシクロアルキル基を表わす。
は非置換の炭素数１〜１０のアルキル基、アルケニル
基、あるいはアルキニル基、または置換もしくは非置換
の４〜６員環のシクロアルキル基を表わす。
【００１３】炭素数１〜１０のアルキル基、アルケニル
基、あるいはアルキニル基としては、炭素数４〜９の直
鎖状あるいは分岐状の基が好ましい。これらの基として
は、たとえばメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｉ
ｓｏ−プロピル基、ｎ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、ｎ
−ヘキシル基、１，１−ジメチルペンチル基、２−メチ
ルヘキシル基、１−メチル−３−ペンテニル基、１−メ
チル−３−ヘキセニル基、１−メチル−３−ペンチニル
基、または１−メチル−３−ヘキシニル基が好ましい。
その内でも、ｎ−ペンチル基、ｎ−ヘキシル基、２−メ
チルヘキシル基、１，１−ジメチルペンチル基、１−メ
チル−３−ペンチニル基、または１−メチル−３−ヘキ
シニル基が特に好ましい。また、置換基として、シクロ
アルキル基やアリール基などの環状炭化水素基を有して
いてもよく、この置換基を有する場合、アルキル基の炭
素数は１〜４が好ましい。また場合により、アルコキシ
基、フェノキシ基、その他の置換基を有していてもよ
い。
基、あるいはアルキニル基としては、炭素数４〜９の直
鎖状あるいは分岐状の基が好ましい。これらの基として
は、たとえばメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｉ
ｓｏ−プロピル基、ｎ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、ｎ
−ヘキシル基、１，１−ジメチルペンチル基、２−メチ
ルヘキシル基、１−メチル−３−ペンテニル基、１−メ
チル−３−ヘキセニル基、１−メチル−３−ペンチニル
基、または１−メチル−３−ヘキシニル基が好ましい。
その内でも、ｎ−ペンチル基、ｎ−ヘキシル基、２−メ
チルヘキシル基、１，１−ジメチルペンチル基、１−メ
チル−３−ペンチニル基、または１−メチル−３−ヘキ
シニル基が特に好ましい。また、置換基として、シクロ
アルキル基やアリール基などの環状炭化水素基を有して
いてもよく、この置換基を有する場合、アルキル基の炭
素数は１〜４が好ましい。また場合により、アルコキシ
基、フェノキシ基、その他の置換基を有していてもよ
い。
【００１４】置換もしくは非置換の４〜６員環のシクロ
アルキル基としては置換基を有していてもよいシクロヘ
キシル基あるいはシクロペンチル基が好ましい。置換基
としてはたとえば、メチル基、エチル基、プロピル基、
ブチル基、ペンチル基、トリフルオロメチル基などのア
ルキル基あるいはハロゲン化アルキル基が好ましく、そ
の炭素数は４以下が特に好ましい。また、フェノキシ基
やトリフルオロフェノキシ基などの（ハロゲン化）アル
キル基以外のものであってもよい。
アルキル基としては置換基を有していてもよいシクロヘ
キシル基あるいはシクロペンチル基が好ましい。置換基
としてはたとえば、メチル基、エチル基、プロピル基、
ブチル基、ペンチル基、トリフルオロメチル基などのア
ルキル基あるいはハロゲン化アルキル基が好ましく、そ
の炭素数は４以下が特に好ましい。また、フェノキシ基
やトリフルオロフェノキシ基などの（ハロゲン化）アル
キル基以外のものであってもよい。
【００１５】Ｒ2 は水素原子または保護基を表わす。保
護基としては水酸基を保護する種々の保護基を採用しう
る。たとえば、アルキル基やアリール基またはアラルキ
ル基などを３個有するシリル基、置換または非置換のア
ルカノイル基、テトラヒドロピラニル基、テトラヒドロ
フラニル基、メトキシエトキシメチル基、メトキシメチ
ル基、シロキシメチル基、２−（トリメチルシリル）エ
トキシメチル基、アリル基、置換または非置換のベンジ
ル基などがある。好ましくは、ｔ−ブチルジメチルシリ
ル基、トリエチルシリル基、トリメチルシリル基などの
トリアルキルシリル基、クロロアセチル基、トリクロロ
アセチル基、メトキシアセチル基などの置換アルカノイ
ル基が挙げられる。
護基としては水酸基を保護する種々の保護基を採用しう
る。たとえば、アルキル基やアリール基またはアラルキ
ル基などを３個有するシリル基、置換または非置換のア
ルカノイル基、テトラヒドロピラニル基、テトラヒドロ
フラニル基、メトキシエトキシメチル基、メトキシメチ
ル基、シロキシメチル基、２−（トリメチルシリル）エ
トキシメチル基、アリル基、置換または非置換のベンジ
ル基などがある。好ましくは、ｔ−ブチルジメチルシリ
ル基、トリエチルシリル基、トリメチルシリル基などの
トリアルキルシリル基、クロロアセチル基、トリクロロ
アセチル基、メトキシアセチル基などの置換アルカノイ
ル基が挙げられる。
【００１６】Ｘ1 、Ｘ2 は、それぞれ独立に水素原子ま
たはハロゲン原子を表わしかつ少なくとも一方はハロゲ
ン原子であり、ハロゲン原子としては、前記のようにフ
ッ素原子、塩素原子が好ましく、フッ素原子が特に好ま
しい。Ｘ1 、Ｘ2 がいずれもハロゲン原子である場合、
Ｘ1 、Ｘ2 は異なるハロゲン原子であってもよいが、好
ましくは同一のハロゲン原子であり、特にいずれもフッ
素原子であることが好ましい。
たはハロゲン原子を表わしかつ少なくとも一方はハロゲ
ン原子であり、ハロゲン原子としては、前記のようにフ
ッ素原子、塩素原子が好ましく、フッ素原子が特に好ま
しい。Ｘ1 、Ｘ2 がいずれもハロゲン原子である場合、
Ｘ1 、Ｘ2 は異なるハロゲン原子であってもよいが、好
ましくは同一のハロゲン原子であり、特にいずれもフッ
素原子であることが好ましい。
【００１７】前記式（２）において、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｘ
1 、Ｘ2 は上記式（１）と同じ定義のものを表わす。Ｒ
3 は水素原子、炭素数１〜１０のアルキル基、または活
性エステルの残基を表わす。炭素数１〜１０のアルキル
基としてはメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｉｓ
ｏ−プロピル基、ｎ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、ｎ−
ヘキシル基などが挙げられるが、メチル基、エチル基な
どの炭素数４以下のアルキル基が好ましい。
1 、Ｘ2 は上記式（１）と同じ定義のものを表わす。Ｒ
3 は水素原子、炭素数１〜１０のアルキル基、または活
性エステルの残基を表わす。炭素数１〜１０のアルキル
基としてはメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｉｓ
ｏ−プロピル基、ｎ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、ｎ−
ヘキシル基などが挙げられるが、メチル基、エチル基な
どの炭素数４以下のアルキル基が好ましい。
【００１８】プロスタグランジン誘導体を活性化し、１
位に対応するカルボキシル基と１１位に対応する位置の
炭素原子に結合した水酸基を縮合してラクトン環を形成
する方法としては、「ペプチド合成の基礎と実験」（泉
屋信夫ら、丸善）、「続医薬品の開発、第１４巻」（矢
島治明ら、広川書店）、「新実験化学講座１４」（立花
太郎ら、丸善）などの成書に記述されている、一般的な
カルボキシル基の活性化の方法を採用することができ
る。たとえば、活性エステル法、酸無水物法、アジド
法、酸塩化物法、酸化還元法などが挙げられる。通常縮
合環化においては、カップリング剤や、塩基、酸などを
用いて、反応を行ってもよい。
位に対応するカルボキシル基と１１位に対応する位置の
炭素原子に結合した水酸基を縮合してラクトン環を形成
する方法としては、「ペプチド合成の基礎と実験」（泉
屋信夫ら、丸善）、「続医薬品の開発、第１４巻」（矢
島治明ら、広川書店）、「新実験化学講座１４」（立花
太郎ら、丸善）などの成書に記述されている、一般的な
カルボキシル基の活性化の方法を採用することができ
る。たとえば、活性エステル法、酸無水物法、アジド
法、酸塩化物法、酸化還元法などが挙げられる。通常縮
合環化においては、カップリング剤や、塩基、酸などを
用いて、反応を行ってもよい。
【００１９】活性エステルとしては、上記の成書などに
記載されている活性エステルを広く用いることができ
る。たとえば、シアノメチルエステル、ｐ−ニトロフェ
ニルエステル、ｐ−ニトロチオフェニルエステル、２，
４−ジニトロフェニルエステル、１，３，５−トリクロ
ロフェニルエステル、ペンタクロロフェニルエステル、
ペンタフルオロフェニルエステル、Ｎ−ヒドロキシコハ
ク酸イミドエステル、Ｎ−ヒドロキシフタル酸イミドエ
ステル、２−ヒドロキシピリジンエステル、Ｎ−ヒドロ
キシベンゾトリアゾールエステルなどを挙げることがで
きる。好ましくは、ｐ−ニトロフェニルエステル、１，
３，５−トリクロロフェニルエステル、ペンタクロロフ
ェニルエステル、ペンタフルオロフェニルエステル、Ｎ
−ヒドロキシコハク酸イミドエステル、Ｎ−ヒドロキシ
フタル酸イミドエステルなどである。なお、式（２）に
おけるＲ3 の活性エステルの残基とは、このようなエス
テルにおけるＲ3 対応部分（たとえば、シアノメチル
基、ｐ−ニトロフェニル基、ｐ−ニトロチオフェニル
基、２，４−ジニトロフェニル基等々）をいう。
記載されている活性エステルを広く用いることができ
る。たとえば、シアノメチルエステル、ｐ−ニトロフェ
ニルエステル、ｐ−ニトロチオフェニルエステル、２，
４−ジニトロフェニルエステル、１，３，５−トリクロ
ロフェニルエステル、ペンタクロロフェニルエステル、
ペンタフルオロフェニルエステル、Ｎ−ヒドロキシコハ
ク酸イミドエステル、Ｎ−ヒドロキシフタル酸イミドエ
ステル、２−ヒドロキシピリジンエステル、Ｎ−ヒドロ
キシベンゾトリアゾールエステルなどを挙げることがで
きる。好ましくは、ｐ−ニトロフェニルエステル、１，
３，５−トリクロロフェニルエステル、ペンタクロロフ
ェニルエステル、ペンタフルオロフェニルエステル、Ｎ
−ヒドロキシコハク酸イミドエステル、Ｎ−ヒドロキシ
フタル酸イミドエステルなどである。なお、式（２）に
おけるＲ3 の活性エステルの残基とは、このようなエス
テルにおけるＲ3 対応部分（たとえば、シアノメチル
基、ｐ−ニトロフェニル基、ｐ−ニトロチオフェニル
基、２，４−ジニトロフェニル基等々）をいう。
【００２０】カップリング剤としては、Ｎ，Ｎ´−ジシ
クロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）や１−（３−ジ
メチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミドな
どのカルボジイミド、カルボニルイミダゾ−ルなどのＮ
−アシルイミダゾール、ジフェニルホスホリルアジドな
どのアジド化剤、ベンゾトリアゾ−ル−１−イロキシト
リス（ジメチルアミノ）−ホスホニウムヘキサフルオロ
ホスファートや２−（ベンゾトリアゾール−１−イル）
オキシ−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムテト
ラフルオロボラ−トなどのベンゾトリアゾ−ル類、Ｎ−
ヒドロキシコハク酸イミドなどのＮ−ヒドロキシ酸イミ
ド類、１−ヒドロキシベンゾトリアゾールなどのＮ−ヒ
ドロキシアミン類、トリフェニルホスフィンなどのホス
フィン類、ジピリジルジスルフィドなどのジスルフィド
類、２−クロロ−６−メチル−１，３−ジフェニルピリ
ジニウムテトラフルオロボラートなどのピリジニウム塩
類などがある。これらのカップリング剤は併用してもよ
い。特に好ましいカップリング剤としては、Ｎ，Ｎ´−
ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、Ｎ−ヒド
ロキシコハク酸イミド、１−ヒドロキシベンゾトリアゾ
ール、トリフェニルホスフィン、ジピリジルジスルフィ
ドなどがある。
クロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）や１−（３−ジ
メチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミドな
どのカルボジイミド、カルボニルイミダゾ−ルなどのＮ
−アシルイミダゾール、ジフェニルホスホリルアジドな
どのアジド化剤、ベンゾトリアゾ−ル−１−イロキシト
リス（ジメチルアミノ）−ホスホニウムヘキサフルオロ
ホスファートや２−（ベンゾトリアゾール−１−イル）
オキシ−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムテト
ラフルオロボラ−トなどのベンゾトリアゾ−ル類、Ｎ−
ヒドロキシコハク酸イミドなどのＮ−ヒドロキシ酸イミ
ド類、１−ヒドロキシベンゾトリアゾールなどのＮ−ヒ
ドロキシアミン類、トリフェニルホスフィンなどのホス
フィン類、ジピリジルジスルフィドなどのジスルフィド
類、２−クロロ−６−メチル−１，３−ジフェニルピリ
ジニウムテトラフルオロボラートなどのピリジニウム塩
類などがある。これらのカップリング剤は併用してもよ
い。特に好ましいカップリング剤としては、Ｎ，Ｎ´−
ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、Ｎ−ヒド
ロキシコハク酸イミド、１−ヒドロキシベンゾトリアゾ
ール、トリフェニルホスフィン、ジピリジルジスルフィ
ドなどがある。
【００２１】塩基としては、種々のアミン類が用いられ
るが、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミ
ン、Ｎ−メチルモルホリンなどの３級アミン、ピリジ
ン、４−ジメチルアミノピリジン、２、６−ルチジン、
コリジンなどのピリジン類が特に好ましい。
るが、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミ
ン、Ｎ−メチルモルホリンなどの３級アミン、ピリジ
ン、４−ジメチルアミノピリジン、２、６−ルチジン、
コリジンなどのピリジン類が特に好ましい。
【００２２】酸としては、ピリジニウムｐ−トルエンス
ルホナート、ｐ−トルエンスルホン酸、塩酸などのプロ
トン酸、四塩化チタン、四塩化スズ、トリフルオロメタ
ンスルホン酸スズ、トリフルオロメタンスルホン酸銀、
などのルイス酸が挙げられる。
ルホナート、ｐ−トルエンスルホン酸、塩酸などのプロ
トン酸、四塩化チタン、四塩化スズ、トリフルオロメタ
ンスルホン酸スズ、トリフルオロメタンスルホン酸銀、
などのルイス酸が挙げられる。
【００２３】反応溶媒としては、炭化水素系溶媒、エ−
テル系溶媒、ハロゲン化炭化水素系溶媒、アミド、ニト
リル、ニトロアルカン、スルホキシドなどの極性溶媒、
アミン類などが用いられる。ベンゼン、トルエン、キシ
レン、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタン、１、４
−ジオキサン、塩化メチレン、クロロホルム、ジクロロ
エタン、四塩化炭素、ジメチルホルムアミド、ジメチル
アセトアミド、Ｎ−メチルピロリドン、アセトニトリ
ル、ジメチルスルホキシドなどが好ましい。反応温度と
しては、−５０〜＋２００℃の範囲が好ましいが、−２
０〜＋１２０℃が特に好ましい。
テル系溶媒、ハロゲン化炭化水素系溶媒、アミド、ニト
リル、ニトロアルカン、スルホキシドなどの極性溶媒、
アミン類などが用いられる。ベンゼン、トルエン、キシ
レン、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタン、１、４
−ジオキサン、塩化メチレン、クロロホルム、ジクロロ
エタン、四塩化炭素、ジメチルホルムアミド、ジメチル
アセトアミド、Ｎ−メチルピロリドン、アセトニトリ
ル、ジメチルスルホキシドなどが好ましい。反応温度と
しては、−５０〜＋２００℃の範囲が好ましいが、−２
０〜＋１２０℃が特に好ましい。
【００２４】本発明の環状プロスタグランジンＩ2 誘導
体は、その構造中に６〜１０個の不斉炭素を有するため
各種の立体異性体が存在するが、本発明の化合物はこれ
ら全ての立体異性体、光学異性体およびそれらの混合物
を包含する。
体は、その構造中に６〜１０個の不斉炭素を有するため
各種の立体異性体が存在するが、本発明の化合物はこれ
ら全ての立体異性体、光学異性体およびそれらの混合物
を包含する。
【００２５】以下に、実施例を挙げて本発明をさらに詳
細に説明するが、本発明はこれらの例に限られるもので
はない。
細に説明するが、本発明はこれらの例に限られるもので
はない。
【００２６】
＜実施例１＞（７Ｒ，１７Ｓ）−７−フルオロ−１７，
２０−ジメチルＰＧＩ2 １，１１−ラクトンを下記の
方法（以下、この製法を製法Ａという）により合成し
た。
２０−ジメチルＰＧＩ2 １，１１−ラクトンを下記の
方法（以下、この製法を製法Ａという）により合成し
た。
【００２７】（７Ｒ，１７Ｓ）−７−フルオロ−１７，
２０−ジメチルＰＧＩ2 １５−トリクロロアセテ−ト
３８ｍｇのキシレン溶液にジピリジルジスルフィド４４
ｍｇとトリフェニルホスフィン５２ｍｇを加え室温で３
時間、１００℃で一夜撹拌した。反応粗製物を０．１Ｍ
アンモニア水で処理した後、シリカゲルカラムクロマト
グラフィ−で精製し、標題化合物９ｍｇを得た。
２０−ジメチルＰＧＩ2 １５−トリクロロアセテ−ト
３８ｍｇのキシレン溶液にジピリジルジスルフィド４４
ｍｇとトリフェニルホスフィン５２ｍｇを加え室温で３
時間、１００℃で一夜撹拌した。反応粗製物を０．１Ｍ
アンモニア水で処理した後、シリカゲルカラムクロマト
グラフィ−で精製し、標題化合物９ｍｇを得た。
【００２８】1H NMR δ 5.67 (m,2H)19 F NMR -180ppm (m) マススペクトル M+ 380
【００２９】＜実施例２＞（７Ｓ）−７−フルオロ−１
６−メチル−１８，１９−テトラデヒドロＰＧＩ2１，
１１−ラクトンを下記の方法（以下、この製法を製法Ｂ
という）により合成した。
６−メチル−１８，１９−テトラデヒドロＰＧＩ2１，
１１−ラクトンを下記の方法（以下、この製法を製法Ｂ
という）により合成した。
【００３０】（７Ｓ）−７−フルオロ−１６−メチル−
１８，１９−テトラデヒドロＰＧＩ2 ４５ｍｇのジメチ
ルホルムアミド（１ｍｌ）溶液に氷冷下で１−ヒドロキ
シベンゾトリアゾール２５ｍｇのジメチルホルムアミド
（１ｍｌ）溶液を加えたのち、ジシクロヘキシルカルボ
ジイミド３２ｍｇを加え、室温で一夜撹拌した。不溶物
を濾過し、濾液を減圧濃縮後、シリカゲルカラムクロマ
トグラフィーで精製し、標題化合物１９ｍｇを得た。
１８，１９−テトラデヒドロＰＧＩ2 ４５ｍｇのジメチ
ルホルムアミド（１ｍｌ）溶液に氷冷下で１−ヒドロキ
シベンゾトリアゾール２５ｍｇのジメチルホルムアミド
（１ｍｌ）溶液を加えたのち、ジシクロヘキシルカルボ
ジイミド３２ｍｇを加え、室温で一夜撹拌した。不溶物
を濾過し、濾液を減圧濃縮後、シリカゲルカラムクロマ
トグラフィーで精製し、標題化合物１９ｍｇを得た。
【００３１】1H NMR δ 5.70 (m,2H)19 F NMR -157ppm (m) マススペクトル M+ 362
【００３２】＜実施例３〜６＞出発原料を換え上記と同
様に製法ＡあるいはＢの方法により式（１）で表わされ
る本発明化合物を合成した。製造された化合物、用いた
製法、および収率の結果を表１に示した。
様に製法ＡあるいはＢの方法により式（１）で表わされ
る本発明化合物を合成した。製造された化合物、用いた
製法、および収率の結果を表１に示した。
【００３３】
【表１】
【００３４】
【発明の効果】医薬として有用な新規なハロゲン含有環
状プロスタグランジンＩ2 誘導体を提供する。
状プロスタグランジンＩ2 誘導体を提供する。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｄ 321:00）
Claims (3)
- 【請求項１】天然型プロスタグランジンＩ2 の７位に対
応する位置の炭素原子にハロゲン原子を有し、かつ１位
に対応するカルボキシル基と１１位に対応する位置の炭
素原子に結合した水酸基がラクトン環を形成した構造を
有する環状プロスタグランジンＩ2 誘導体。 - 【請求項２】下記式（１）で表される環状プロスタグラ
ンジン誘導体。 【化１】 ただし、 Ｒ1 ：置換もしくは非置換の炭素数１〜１０のアルキル
基、アルケニル基、あるいはアルキニル基、または置換
もしくは非置換の４〜６員環のシクロアルキル基。Ｒ
2 ：水素原子または保護基。Ｘ1 、Ｘ2 ：それぞれ独立
に水素原子またはハロゲン原子であり、少なくとも一方
はハロゲン原子。 - 【請求項３】下記式（２）で表されるプロスタグランジ
ン誘導体を活性化し、縮合環化反応することを特徴とす
る下記式（１）で表される環状プロスタグランジン誘導
体の製造法。 【化２】 【化３】 ただし、式（１）、式（２）において、 Ｒ1 ：置換もしくは非置換の炭素数１〜１０のアルキル
基、アルケニル基、あるいはアルキニル基、または置換
もしくは非置換の４〜６員環のシクロアルキル基。Ｒ
2 ：水素原子または保護基。Ｒ3 ：水素原子、炭素数１
〜１０のアルキル基、または活性エステルの残基。Ｘ
1 、Ｘ2 ：それぞれ独立に水素原子またはハロゲン原子
であり、少なくとも一方はハロゲン原子。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP5250470A JPH07101957A (ja) | 1993-10-06 | 1993-10-06 | 環状プロスタグランジン誘導体およびその製造法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP5250470A JPH07101957A (ja) | 1993-10-06 | 1993-10-06 | 環状プロスタグランジン誘導体およびその製造法 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH07101957A true JPH07101957A (ja) | 1995-04-18 |
Family
ID=17208348
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP5250470A Pending JPH07101957A (ja) | 1993-10-06 | 1993-10-06 | 環状プロスタグランジン誘導体およびその製造法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH07101957A (ja) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US7517874B2 (en) | 2007-06-21 | 2009-04-14 | Cara Therapeutics, Inc. | Substituted imidazo[1,5-a][1,4]diazepines and imidazo[1,5-a]pyrazines as cannabinoid receptor agonists for the treatment of pain |
-
1993
- 1993-10-06 JP JP5250470A patent/JPH07101957A/ja active Pending
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US7517874B2 (en) | 2007-06-21 | 2009-04-14 | Cara Therapeutics, Inc. | Substituted imidazo[1,5-a][1,4]diazepines and imidazo[1,5-a]pyrazines as cannabinoid receptor agonists for the treatment of pain |
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