KR870000323B1 - 6-(아미노메틸)페니실란 1,1-디옥사이드 에스테르의 제조방법 - Google Patents

6-(아미노메틸)페니실란 1,1-디옥사이드 에스테르의 제조방법 Download PDF

Info

Publication number
KR870000323B1
KR870000323B1 KR1019840003121A KR840003121A KR870000323B1 KR 870000323 B1 KR870000323 B1 KR 870000323B1 KR 1019840003121 A KR1019840003121 A KR 1019840003121A KR 840003121 A KR840003121 A KR 840003121A KR 870000323 B1 KR870000323 B1 KR 870000323B1
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
beta
dioxide
alpha
acid
compounds
Prior art date
Application number
KR1019840003121A
Other languages
English (en)
Other versions
KR850000445A (ko
Inventor
에른스트 바즈 웨인
Original Assignee
화이자 인코포레이티드
윌리암 데이비스 휸
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 화이자 인코포레이티드, 윌리암 데이비스 휸 filed Critical 화이자 인코포레이티드
Publication of KR850000445A publication Critical patent/KR850000445A/ko
Application granted granted Critical
Publication of KR870000323B1 publication Critical patent/KR870000323B1/ko

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/87—Benzo [c] furans; Hydrogenated benzo [c] furans
    • C07D307/88—Benzo [c] furans; Hydrogenated benzo [c] furans with one oxygen atom directly attached in position 1 or 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D499/00—Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Cephalosporin Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

내용 없음.

Description

6-(아미노메틸)페니실란 1,1-디옥사이드 에스테르의 제조방법
본 발명은 베타-락타마제 억제제로 유용한 다음 일반식(I) 또는 (Ⅱ)의 6-알파 또는 6-베타(아미노메틸)페니실란산 1,1-디옥사이드 에스테르 또는 이의 약학적으로 허용되는 산부가염의 신규 제조 방법에 관한 것이다.
Figure kpo00001
상기식에서, R1은 수소이거나, 생리학적 조건하에서 가수분해 가능한 통상적인 에스테르-형성 라디칼이다.
본 발명은 생리학적 조건하에서 가수분해되는 또 다른 6-알파 및 6-베타(아미노메틸) 페니실란산 1,1-디옥사이드 에스테르를 합성하기 위한 개선된 제조방법 및 여기에 사용되는 중간체에 관한 것이다. 본 제조방법은 특히(5-메틸-1,3-디옥솔-2-온-4-일)메틸,
Figure kpo00002
에스테르 및 1H-이소벤조푸탄-3-온-1-일,
Figure kpo00003
에스테르(이들은 가수분해에 과정을 사용하는 다른 제조 방법에서는 쉽게 손실된다) 같은 가수분해 가능한 에스테르를 합성하는데 특히 유용하다.
본 출원인의 계류중인 미합중국 특허원 제434,371호(1982.10.21출원)에도 상기 일반식(I) 및 (Ⅱ)화합물에 대해 기술되어 있다. 상기 특허원은 이들 화합물의 용도 특히 베타-락탐 항생물질과 혼합하어 치료용으로 사용하는 베타-락타마제억제제로서의 용도도 기술하고 있다. 상기 선행 특허원은 산화합물(I) 및(Ⅱ)[R1=H]를 출발물질로 사용(본 방법과 같다)하나, 가수소분해 과정을 포함(본 방법과 다르다)하는 에스테르 화합물(I) 및 (Ⅱ)를 위한 중간체 및 제조방법도 기술하고 있다.
본 출원인의 계류중인 특허원 제501,476호(1983.6.6 출원)는 상기의 6-알파(아미노메틸) 페니실란산 1,1-디옥사이드 에스테르의 또다른 제조방법을 기술하고 있다. 피리(Pirie) 등의 계류 중인 특허원 제501,475호(1983.6.6 출원)는 상기의 6-알파 및 6-베타(아미노메틸) 페니실란산 1,1-디옥사이드 에스테르 둘다를 제조하는 또 다른 방법을 기술하고 있다.
상술한 모든 방법에 있어서, 그 제조공정에 사용되는 가수소분해 조건하에서 쉽게 제거되지 않는 생체내 가수분해가능그룹이 바람직하다. 본 발명 방법은 특히 그러한 가수소분해에 민감한 생체내 가수분해가능한 에스테르를 효과적으로 합성하는데 바람직하며, 특히 1H-이소벤조푸란-3-온-1-일 및 (5-메틸-1,3-디옥솔-2-온-4-일) 메틸 6-(아미노메틸) 페니실라네이트 1,1-디옥사이드를 효과적으로 합성하는데 바람직하다.
세균성 감염증의 치료용으로서 베타락탐 항생물질과 혼합하기에 유용한 베타락타마제로 보고된 다른 화합물은 페니실란산 1,1-디옥사이드 및 생체내에서 쉽게 가수분해되는 이의 에스테르(Barth, 미합중국특허 제4,234,579호), 설박탐의 비스-메탄에디올 에스테르(Bigham, 미합중국 특허 제4,309,347호), 여러 가지 6-베타-(하이드록시메틸) 페니실란산 1,1-디옥사이드 및 이의 에스테르(Kellogg, 미합중국 특허 제4,287,181호) 및 6-베타-(아미노메틸) 페니실란산(McCombie 미합중국 특허 제 4,237,051호)이다. 랄람피실린(USAN속명), 암피실린의 1H-이소벤조푸란-3-온-1-일 에스테르(clayton 등 J. Med. Chem., 19, pp.1385∼1390,1976) 및 암피실린의 (5-메틸-1,3-디옥솔-3-온-4-일)메틸 에스테르(Sakamoto 등 미합중국특허 제4,342,693호)는 본 발명에 특히 중요한 생체내 가수분해성 에스테르 라디칼의 예이다. 상술한 클레이톤 등은 생체내 가수분해 가능한 에스테르로서 암피실린의 여러 크로토노락토닐 및 부티로락토닐 에스테르를 기술하고 있다.
영국 특허원 제2,053,220호(1981.2.4 공고)는 다음 일반식의 베타-락타마아제 억제 화합물을 기술하고 있다.
Figure kpo00004
Ra, Rb 및 Rc의 정의는 무한수의 화합물을 의미한다. Ra, Rb 및 Rc를 적절히 선택함으로써 이러한 정의는 본 빌명에 관심 있는 6-알파-(아미노메틸) 페니실란산 1,1-디옥사이드로 정의될 수 있다. 이러한 화합물을 제조하는 방법이 상기 영국 특허원에는 기술되어 있지 않고, 또한 상기 특허원에는 제안된 무수한 화합물 중에서 본 아미노메틸 화합물이 바람직한 화합물이며, 본 발명자가 측정한 바와 같은 고 효능 베타-락타마제 억제 활성을 가지고 있다는 것에 대한 언급도 없었다.
본 발명은 생리학적 조건하에서 가수분해 가능한 6-알파 또는 6-베타(아미노메틸) 페니실란산 1,1-디옥사이드의 에스테르, 즉 R1이 생체내 가수분해 가능한 에스테르그룹인 상기의 일반식(Ⅰ) 또는 (Ⅱ)화합물을 제조하는 방법에 관한 것이다. 특히 중요한 이러한 화합물(본 제조 방법에 유용함)은 다음 일반식(Ⅲ)및 (Ⅳ)화합물 및 약학적으로 허용되는 이의 염이다.
Figure kpo00005
가장 바람직한 화합물은 각 Y를 가진 일반식(Ⅲ)의 6-알파 화합물이다.
1 위치에서 알킬 또는 아릴로 또는 방향족 4-내지 7-위치에서 알킬, 알콕시 또는 할로로 치환된 라디칼(A)(상기의 Clayton 등의 문헌. 참조), 메틸그룹이 수소 또는 아릴그룹으로 치환되거나, 메틸렌그룹 및 메틸그룹의 2가의 메틸렌 또는 에틸렌 그룹에 의해 결합된 라디칼 B(상기의 미합중국 특허 제4,342,693호 참조); 3 및/또는 4-위치에서 저급알킬로 임의 치환된 일반식
Figure kpo00006
의 크로토닐 라디칼(참조 Clayton 등 및 Murakami 등 미합중국 특허 제3,951,954호); 또는 방향족환이 다시 임의로 치환된 일반식
Figure kpo00007
의 라디칼[참조 : Sakamoto 등 chem. Pharm. Bull., 31, 2698(1983)] 같은 통상의 생체내 가수분해 가능그룹이 존재하는 것은 그 분야에 숙련된 이들에게는 명백하다.
상기 구조식에 사용한 바와 같이 별표(*)는 비대칭 탄소원자를 나타낸다. 그 분야에 숙련된 이들이 아는 바와 같이 그러한 그룹을 함유하는 본 발명 에스테르는 통상적으로 두 개의 디아스테레오머 이성체의 혼합물을 함유하는데 이들은 그들의 다른 물리적 특성(예 : 용해도 또는 크로마토그래피 시의 이동도)에 근거하여 분리시킬 수 있다. 하나의 특정 디아스테레오머를 원하는 경우, 합성 중의 가장 빠른 가능한 단계에서 분리하여 바람직하지 못한 물질의 제조를 피하는 것이 바람직하다.
상술한, 약학적으로 허용되는 산부가염은 염산, 황산, 질산, 인산, 시트르산, 말레산, 숙신산, 벤젠설폰산, P-톨루엔 설폰산, 2-나트탈렌설폰산 및 메탄설폰산과의 염이지만, 이에 국한되는 것은 아니다.
본 발명의 유용한 중간체는 다음 일반식(V) 및 (Ⅵ)의 보호된 아미노 베타-락탐 화합물 및 R1이 수소인 경우, 이의 양이온성 염이다.
Figure kpo00008
상기식에서, Y1는 (C1-C3)알킬이고, R1은 수소이거나, 생리학적 조건하에서 가수분해 가능한 통상적인 에스테르-형성라디칼이다.
바람직한 화합물은 통상적으로 일반식(V)의 화합물이다. 그 분야의 전문가는 일반식(V) 및(Ⅵ)화합물이 기하이성체, 즉 시스/트란스 이성체로 존재할 수 있음을 알 것이다. 그러나 이러한 이성체 현상(즉 이들 화합물이 한 헝태씩으로 존재하는지 두 가지 형태로 존재하는지 하는 현상)은 본 발명에 증요한 것이 아니다.
본 발명의 첫단계에서 형성된 중간체 화합물은 R1이 수소인 산(V) 및(Ⅵ)의 염이다. 바람직한 염은 테트라부틸 암모늄 염이다.
두번째 단계에서 형성된 중간체 화합물(V) 및 (Ⅵ)은 R1이 생리학적 조건하에서 가수분해 가능한 에스테르-형성 라디칼인 화합물이다. 본 명세서의 모든 에스테르는 종종 "전구체"로 언급된 에스테르이다. 그러한 에스테르는 현재 공지되어 있고 약학적으로 허용되는 염으로서 페니실린 분야에서는 보편화되어 있다. 이들은 통상적으로 경구적 투여시 흡수를 향상시키는데 사용되나 경우에 따라 생체내에서 베타 락타마제 억제활성을 가진 모산으로 쉽게 가수분해된다.
최종적으로, R1이 통상의 생체내 가수분해 가능한 에스테르인 중간체(V) 및 (Ⅵ)를 R1이 에스테르 그룹인 상기 일반식(I) 및 (Ⅱ)의 6-알파 및 6-베타(아미노메틸) 페니실란산의 상응하는 에스테르로 전환시킨다.
바람직한 에스테르-형성 라디칼은
Figure kpo00009
Figure kpo00010
(상기식에서 R2는 수소 또는 메틸이고, R3는 탄수소 1 내지 6의 알킬이다.)
본 제조 방법에서 더 바람직한 라디칼은
Figure kpo00011
및
Figure kpo00012
이다.
바람직한 Y'는 메틸 또는 에틸이며, 특히 메틸이다.
본 중간체 및 생성물을 제조하는 공정은 쉽게 수행된다. 먼저 출발물질인 6-알파 또는 6-베타(아미노메틸) 페니실란산 1,1-디옥사이드를 양이온성염으로 전환시킨다. 염은 알칼리 또는 알칼리토금속염과 같은 무기염 또는 3급 아민 또는 4급 암모늄 염과 같은 유기염일 수 있다. 후자의 염이 바람직하며, 테트라부틸암모늄 염이 가장 바람직하다. 필요한 양이온성염은 그 분야의 표준 방법으로 쉽게 제조된다. 예를 들면 테트라부틸암모늄 염은 통상적으로 반응불활성 불혼화성유기용매(예, 클로로포름)와 물과의 혼합물 중에서 페니실란산 유도체 및 테트라부틸 암모늄 하이드록사이드를 등가량으로 혼합하여 제조한다. 유기층을 분리하고 건조제를 사용하거나 공비증류시킴으로써 건조시킨 다음 염을 증발 건고시킨다.
본 명세서에 사용한 "반응 불활성용매"는 바람직한 생성물의 수율에 악영향을 주는 방법으로 반응물 또는 생성물과 상호 반응하지 않는 용매를 말한다.
이어서 상기 염을 반응 불활성용매 중에서 10 내지 70℃에서 최소한 1당량이(C1-C3)알킬아세토 아세테이트, 통상적으로 메틸아세토아세테이트와 반응시킨다. 완결 반응이 촉진되도록 과량의 아세토아세테이트에스테르를 사용하는 것이 바람직하고, 게다가 에스테르 그 자체를 반응을 위한 용매로 사용할 수 있다. 이러한 방법으로 R1이 수소인 일반식(V) 및 (Ⅵ)의 엔아민 중간체 화합물을 양이온성염 힝태로 제조한다. 이 공정에서 헝성된 물은 통상적으로 건조제를 사용하거나 공비 증류(예를 들어 벤젠과 함께)시켜 제거한다.
이어서 염형태의 (바람직하게는 테트라부틸암모늄염) 상기 엔아민을 통상적인 친핵성 치환조건하에서 일반식 Z-R7[여기에서 R7은 상기에서 R1으로 정의한 생체내 가수분해 가능한 에스테르라디칼이고 Z는 친핵적으로 치환될 수 있는 그룹(이, 메실레이트 또는 할라이드, 바람직하게는 브로마이드 또는 클로라이드)이다]의 화합물과 반응시킨다. 염이 테트라부틸암모늄 염과 같은 4급염인 경우, 친핵성 치환반응은 아세톤과 같은 반응불활성 용매 중에서 완화한 조건하, 예를 들어 0 내지 50℃, 통상적으로는 주위 온도에서 급히 일어난다. 이러한 방법으로 R1이 생체내 가수분해 가능한 에스테르인 중간체 엔아민 화합물(V) 및 (Ⅵ)을 제조한다. 이들은 침전, 크로마토그래피 및/또는 증발과 같은 표준 방법으로 분리시킨다.
마지막으로, 상기 엔아민 에스테르를 완화한 조건하, 물 단독으로 또는 물 및 수혼화성 혹은 불혼화성의 반응 불활성 용매를 함유하는 수성용매 중에서 0 내지 50℃, 통상적으로는 주위 온도에서 가수분해시킨다. 주위 온도에서 물과 에틸아세테이트의 두 상 시스템은 특히 적절한 조건이다. 통상적으로 HCl과 같은 강산 또는 설포네이트 염 1당량을 사용하고 생성물을 산부가염 형태로 분리시킨다.
출발물질로 필요한 6-알파 및 6-베타(아미노메틸) 페니실란산 1,1-디옥사이드는 R1이 수소인 상기 일반식(I) 및 (Ⅱ)이다. 이들은 상술한 여러 특허원에서 기술하는 방법으로 제조한다. 이들 방법은 하기의 특정 제조 방법에서도 설명한다.
통상적으로 R1이 수소인 일반식(I) 및 (Ⅱ)화합물 중 더러는 시험관내 항세균 활성을 가진다. 이러한 활성은 여러 가기 미생물에 대해 최소 억제 농도(MIC's; mcg/ml)를 측정함으로써 증명된다. 다음 방법은 항생물질의 감응시험(Ericcson 및 Sherris, Acta. Pathologia et Microbiologia Scandinav, Supp. 217, Section B: 64-68[1971])에 대해 인터내쇼날 콜래보러티브 스터디(International Collaborativ e Study)에 의 해 추천받은 방법이며 뇌심장 용융(BHI)아가 및 접종원 복제기를 사용한다. 밤새 배앙시킨 튜브를 표준 접종원(약(0.002ml 중의 20,000-10,000 세포를 아가 표면에 접종시킨다 : BHI 아가 20ml/디쉬)으로 사용하기 위해 100배 희석한다. 시험 약제의 최초 농도가 200mcg/ml인 시험 화합물의 24배 희석액을 사용한다. 37℃에서 18시간 후 판을 읽을 경우 단일 콜로니는 무시한다. 시험군의 감수성(MIC)은 육안으로 판별되는 바와 같은 성장 억제제를 생정할 수 있는 화합물의 최저 농도로 생각된다.
기술한 시험관내 항균 활성을 가진 일반식(I) 및 (Ⅱ) 화합물은 소독제로서의 근본적 용도뿐 아니라 산업용 항균물질, 예를 들어 물처리, 점액조절, 도말제보존 및 목재보존에 유용하다. 이러한 화합물을 원래의 용도로 사용할 경우 식물유 또는 광유 또는 점활약 크림과 같은 무독성 담체와 혼합하는 것이 통상적이다. 또한 물, 알칸올, 글리콜 또는 이의 혼합물과 같은 액체 희석제 또는 용매에 용해시킬 수 있다. 대부분의 경우 활성물질 약 0.1 내지 10 중량 퍼센트(총 조성물 중량을 기준)의 농도로 사용하는 것이 적절하다.
상술한 바와 같이, 일반식(I) 및 (Ⅱ) 화합물은 효능있는 미생물 베타-락타마제 억제로서 특히 유용하다. 이러한 작용에 의해 이들은 여러 미생물체에 대해 특히 베타-락타마제를 생성하는 균에 대해 베타-락탐 항생물질(페니실린 및 세팔로스포린)의 항세균 효능을 증가시킨다. 기술한 베타-락탐항생물질의 효능을 증가시키는 알반식(I) 또는 (Ⅱ) 화합물의 활성은 항생물질 단독으로 및 일반식(I) 또는 (Ⅱ) 화합물(R1이 수소임) 단독으로 각 MIC 값을 실험하여 측정할 수 있다.
이 MIC 값들을 R1이 수소인 일반식(I) 또는 (Ⅱ) 화합물 및 주어진 항생물질과의 혼합물의 MIC 값과 비교한다. 혼합물의 항균 효능이 각각의 화합물으로부터 측정한 것보다 훨씬 큰 경우, 이는 활성을 증진하는 것으로 생각된다. 혼합물의 MIC 값은 문헌에 기술된 방법(참조 : Lenette Spaulding 및 Truant가 편집한 Barry 및 Sabath의 "Manual of Clinical Microbiology", 2nd Edition, 1974, American Society for Microbiology)을 사용하여 측정한다.
일반식(I) 및 (Ⅱ)화합물은 생체내-베타 락탐 항생물질의 항균 효능을 증진시키며, 그러한 생리학적 조전하에서 활성산으로 가수분해됨으로 에스테르작용을 증진시킨다. 베타-락타마제 생성균에 대한 베타-락탐 항생물질의 효능을 증진시키는 일반식(I) 및 (Ⅱ)화합물의 활성은 포유류, 특히 사람의 세균 감염증을 치료하는데 있어서 베타-락탐 항생물질과 혼합 투여하는 것을 유용하게 해준다. 세균 감염증의 치료에 있어서 일반식(I) 또는 (Ⅱ)화합물을 베타-락탐 항생물질과 혼합할 수 있으며 이로써 두 약제는 동시에 투여된다. 또한 일반식(I) 또는 (Ⅱ)화합물은 베타-락탐 항생물질로 치료하는 중에 단독 약제로 투여할 수 있다. 경우에 따라 베타-락탐 항생물질로 치료하기 전에 일반식(I) 또는 (Ⅱ)화합물을 함유하는 물질을 전 복용(predose)시키는 것이 바람직할 수 있다.
일반식(I) 또는 (Ⅱ)화합물을 베타-락탐항생물질의 효과를 증진시키기 위해 사용할 경우, 베타-락탐 항생물질과의 ( I ) 또는 (Ⅱ) 혼합물은 표준 약학 담체 또는 희석제를 가진 제제로 투여하는 것이 바람직하다. 약학적으로 허용되는 담체, 베타-락탐 항생물질 및 일반식(I) 또는 (Ⅱ)화합물을 함유하는 약학조성물은 통상적으로 약학적 허용담체를 약 5 내지 80중량 퍼센트 함유할 것이다.
일반식(I) 또는 (Ⅱ)화합물을 다른 베타-락탐 항생물질과 혼합하여 사용할 경우 기술한 화합물은 경구적으로 또는 비경구적으로, 즉 근육내로, 피하내로 또는 복강내로 투여할 수 있다. 내과의가 환자의 사용용량을 정할 것이지만, 일반식(I) 또는 (Ⅱ)화합물 및 베타-락탐 항생물질의 1일 용량비는 통상적으로 약 1 : 3 내지 3 : 1 중량비일 수 있 다. 이외에도 일반식(I) 또는 (Ⅱ)화합물을 다른 베타-락탐 항생물질과 혼합하여 사용할 경우 각 성분의 1일 경구적 용량은 통상적으로 체중 킬로그람당 약 10내지 200mg일 것이며 각 성분의 비 경구적 용량은 체중 kg당 약 10 내지 40mg일 것이다. 이 1일 용량은 대개 분복할 수 있다. 경우에 따라, 내과의는 필요한 제한 용량을 벗어나게 정할 수도 있다.
그 분야의 전문가가 알고 있는 바와 같이 베타-락탐 화합물 더러는 경구적으로 또는 비경구적으로 투여할 경우 효과적인 반면, 더러는 비경구 경로로 투여할 경우 효과적이다. 일반식(I) 또는 (Ⅱ)화합물을 단지 비경구 투여에만 효적과인 베타-락탐 항생물질과 동시에 사용(즉, 혼합)할 경우 비경구 사용에 적절한 혼합제제가 필요할 것이다. 일반식(I) 또는 (Ⅱ)화합물을 경구 또는 비경구 투여에 효과적인 베타-락탐항생물질과 동시에 사용(혼합)할 경우, 경구 또는 비경구 투여에 적절한 혼합제제를 제조할 수 있다. 또한, 일반식(I) 또는 (Ⅱ)화합물 제제를 경구적으로 투여하는 반면, 동시에 베타-락탐 항생물질을 비경구적으로 투여할 수 있고 일반식(I) 또는 (Ⅱ)화합물 제제를 비경구적으로 투여하는 반면, 동시에 베타-락탐 항생물질을 경구적으로 투여할 수 있다.
본 발명을 다음 실시예로 더 설명하나 이들 실시예로 제한되는 것은 아니다. 특별히 언급하지 않더라도 모든 공정은 주위 온도에서 수행하며 모든 온도는 ℃이고, 모든 용액의 건조는 무수 Na2SO4상에서 행하여, 모든 용매의 증발은 진공중에서 수행시키고 모든 pnmr(양성자 핵자기 공명) 스펙트라는 60MHz에서이다. 약자 DMF, TEA, THF 및 DMSO는 각기 N,N-디메틸포름아미드, 트리에틸아민, 테트라하이드로푸란 및디메틸 설폭사이드이다.
[실시예 1]
테트라부틸 암모늄 6-알파-(아미노메틸)페니실라네이트 1,1-디옥사이드
CHCl350mL 중의 6-알파-(아미노메틸)페니실란산 1,1-디옥사이드(0.524g, 2.0 밀리몰) 용액에 테트라부틸암모늄 하이드록사이드(1.527N 1.3mL, 2.0밀리몰)을 가한다. 5분 동안 교반한 후 유기상을 분리하고 건조 증발시켜 오일로서의 표제화합물 0.806g을 수득한다.
또는 0 내지 5℃에서의 CH2Cl2450mL 중의 동일한 출발물질 15.7g(0.06몰)에 동일한 수산화물 39.3mL(0.06몰)을 5분에 걸쳐 가한다. 냉각욕을 제거하고 5분간 교반한 후 표제화합물(30.2g)을 상기 방법으로 분리한다.
[실시예 2]
테트라부틸암모늄 6-알파-[(2-메톡시카보닐-1-(메틸비닐)-아미노메틸]페니실라네이트
1,1-디옥사이드
전술한 실시예의 표제생성물(0.806g)을 메틸 아세토아세테이트 1mL에 용해시키고 질소하 60°에서 15분간 가열한다. 혼합물을 냉각하고 벤젠 75mK로 희석하고 진공하에서 농축하여 표제 생성물을 수득하며 이들모두 다음 과정에 직접 사용한다.
또한 전술한 실시예의 표제 생성물(30.2g, 약 0.06몰)을 메틸 아세토아세테이트 30mL과 혼합하고 실온에서 5분간 교반한다. 벤젠(150ml)을 가하고 혼합물을 진공 중에서 스트립하여 오일을 얻는데 이 과정을 두 번 반복한다. 생성된 오일을 헥산 200mL씩으로 3회 연마하고 매번 따루어 낸 다음 고 진공하에서 오일로 건조시킨다. 수율은 36.06g이다.
[실시예 3]
(5-메틸-1,3-디옥솔-2-온-4-일) 메틸 6-알파-[(2-메톡시카보닐-1-메틸 비 닐)아미노메틸)페니실라네이트 1,1-디옥사이드
아세톤 20mL 중의 전술한 실시예의 첫 단락에서 제조한 표제 생성물 전 배치(batch)를 아세톤 10mL 중의 (5-메틸-1,3)-디옥솔-2-은-4-일) 메틸 브로마이드(0.772g, 4.0밀리몰) 용액에 가한다. 0.5시간 교반한 후 반응 혼합물을 오일로 농축시키고 CHCl3에 용해시키고 CHCl3용축액을 가진 실리카겔 30g을 통과시켜 여과한다. 분휙 30mL를 수거하고 3 내지 6분휙을 증발시켜 표제 생성물 0.38g을 포움으로 수득한다. tlc Rf 0.2(7 : 3 CHCl3: 에틸 아세테이트)
[실시예 4]
(5-메틸-1,3-디옥솔-2-온-4-일)메틸 6-알파(아미노메틸)페니실라네이트 1,1-디옥사이드 P-톨루엔 설포네이트
전술한 실시예의 표제 생성물(0.38g, 0.807밀리몰)을 에틸 아세테이트로 포화된 물 20mL에 용해시킨다. 에틸 아세테이트 1mL 중의 P-톨루엔 설폰산 일 수화물(0.153g, 0.807밀리몰)을 5분이 걸쳐 적가한다. N2하에서 0.5시간 교반한 후 혼합물을 오일 0.53g으로 농축시키고 이를 CHCl30.22g으로 결정화시킨다. pnmr/DMSO-d6/TMS/멜타(ppm): 1.34(3H, s), 1.51(3H, s), 2.17(3H, 2), 2.31(3H, s), 3.40(2H, m), 3.94(1H, m), 4.53(1H, s), 5.13(3H, m), 7.30(4H, q), 8.03(3H, br. s)
[실시예 5]
1H-이소벤조푸란-3온-1-일 6-알파-[(2-메톡시 카보닐-1-메틸비닐)-아미노메틸] 페니실라네이트 1,1-디옥사이드
실시예 1 및 2의 방법으로 6-알파-(아미노메틸) 페니실란산 1,1-디옥사이드(2.62g)을 오일로서 실시예 2의 표제 생성물 4.3g으로 전환시킨다. 후자를 아세톤 50mL에 용해시키고 아세톤 20mL 중의 1H-이소벤조푸란-3-온-1-일 브로마이트 (3-브로모프탈리드)(1.52g, 7.15밀리몰)과 혼합한다. 2시간 교반한 후 혼합물을 농축하고 잔사를 연마하여 오일로서의 조 생성물 4.3g을 수득한다. 이를 300mL CHCl3로 추출하면서 실리카겔 60g상에서 여과한다. 용출액을 농축하여 포움으로서 표제 생성물 0.8g을 수득한다.
tlc Rf 0.5(9 : 1 CHCl3: 에틸 아세테이트)
[실시예 6]
1H-이소벤조푸탄-3-온-1-일 6-알파-아미노메틸) 페니실라네이트 1,1-디옥사이드 P-톨루엔설포네이트
전술한 실시예의 표제 생성물(0.8g, 1.62밀리몰)을 본 표제 생성물로 전환시키고, 최초로 포움으로 분리한다. 포움을 100mL의 에테르로 연마하고 긁어모아 고체 0.69g을 수득한다; pnmr/CDCl3/TMS/델타(ppm) : 1.40(3H, s), 1.58(3H, s), 1.95 (3H, s), 2.21(3H, s), 3.60(3H, s), 3.73(3H, m), 4.40(2H, m), 4.52(1H, s), 5.0 0(2H, s)
[실시예 7]
1H-이소벤조푸탄-3-온-1-일 6-알파-(아미노메틸) 페니실라네이트 1,1-디 옥사이드 염산염
실시예 2의 표제 생성물(36g)을 300mL 아세톤에 용해시키고 아세톤 150mL중의 1H-이소벤조푸탄-3-온-1-일 브로마이드(12.78g, 제조 실시예 14에 따라 제조) 용액을 가하고 혼합물을 실온에서 18시간 교반하여 실시예 5의 표제 생성물 용액을 수득한다.
용액을 즉시 0 내지 5℃로 냉각시키고 1N HCl 60mL를 5분에 걸쳐 가한다. 0 내지 5℃에서 1.5시간 동안 교반한 후 약 20분후 형성되기 시작하는 단일 디아스테레오 이성체로서의 표제 생성물을 아세톤 세제로 여과하여 융점 179 내지 180℃(분해)인 생성물 3.3g을 회수한다. 두번째 수확물은 진공하에서 모용액을 농축하고 CHCl3450mL 및 H2O 300ml로 희석한 후 30분 동안 교반하고 아세톤 세제로 여과하여 융점 179내지 180℃(분해)인 2.4g을 수득한다. 두 생성물을 혼합하고 20시간 동안 진공 중 P2O5상에서 건조시켜 융점 179 내지 180℃(분해)인 6.7g을 수득한다.
C17H18O7N2S·HCl·H2O의 원소분석 : 계산치 : C, 45.58; H, 4.71; N,6.24
실측치 : C, 45.73; H, 4.93; N, 6.14
pnmr/DMSO-d6/TMS/델다(ppm); 1.43(3H,s, 2-CH3), 1.49(3H,s, 2-CH3), 3.36(2H,m, N-CH2), 3.97(1H,m, 6-H), 4.83(1H,s, 3-H), 5.43(1H,d, J=2Hz, 5-H), 7.63(1H,s, 벤질-CH), 7.76 내지 7.99 (4H, 다중선, 방향족)
[제조실시예 1]
6-알파-브로모페니실란 산 1,1-디옥사이드
6,6-디브로모페니실란 산 1,1-디옥사이드(117.3g, 0.3몰)에 H2O(600mL) 및 에틸 아세테이트(400mL)혼합물 중에서 교반하면서 NaHCO3(75.6g, 0.9몰), 이어 NaHSO3(37.5g, 0.36몰)을 분획으로 가한다. 1시간 교반한 후 농 HCl로 pH3.7 내지 1.5가 되도록 조정한다. 수성층을 분리하고 새로운 에틸 아세테이트 1×400mL로 추출한다. 혼합된 유기층을 염수로 재세척하고 건조 증발시켜 표제 생성물을 고체로 수득한다. 72g(76.7%) ; 융점 136내지 137°, pn,mr/D2O-NaHCO3/델타 : 1.48(s, CH3), 1.62(s,CH3), 4.28(s,C. 3-H), 5.12(d,J=1.7, C. 6-H), 5.37(d, J=1.7, C. 5-H).
[제조실시예 2]
벤질 6-알파-브로모페니실라네이트 1,1-디옥사이드
75mL DMF 중의 제조실시예 1의 표제 생성물(24.3g, 0.0779몰)에 TEA(7.87g, 0.077g몰) 벤질 브로마이드(13.32g, 0.0779몰)을 가한다. 혼합물을 16시간 교반하고 물 250mL에 부은 다음 2×200mL 에틸 아세테이트로 추출한다. 혼합된 유기층을 포화 NaHCO3, H2O 및 염수로 세척하고 증발 건고시킨 후 잔사를 에틸 아세테이트/헥산으로 결정화 한다 ; 28.8g(92%); 융점 72 내지 74°; pnmr/CDCl3/델타(ppm); 1.27(s,CH3), 1.53(s,CH3), 4.53(s, C. 3H), 4.8(d, J=1.7, C. 6-H), 5.27(d,J=1.7, C. 5-H), 5.3(d, CH2), 7.5(s, C6H5).
[제조실시예 3]
벤질 6,6-디브로모페니실라네이트 1,1-디옥사이드
6,6-디브로모페니실란산 1,1-디옥사이드(39.2g)을 전술한 제조실시예의 방법을 사용하여 본 표제 생성물로 전환시킨다 ; 37g(77%); 융점(조생성물) 134 내지 136°, (재결정화한 생성물) 146 내지 148°; pnmr/CDCl3/델타(ppm): 1.27(s,CH3) , 1.55(s,CH3), 4.62(s, C .3-H), 5.13(s, C 5-H), 5.3(d,CH2), 7.46(s, C6H5).
[제조실시예 4]
벤질 6-알파-(에톡시아미노-메틸)페니실라네이트 1,1-디옥사이드
제조실시예 2의 표제 생성물(4.02g, 0.01몰)을 N2하 -75°에서 교반한다. 메틸마그네슘 브로마이드(에테르 중 2.98M; 3.35mL, 0.01몰)을 -67°미만을 유지하면서 3분에 걸쳐 적가한다.
THF(25mL) 중의 포름알데히드 0-메틸옥심(0.59g, 0.01몰)을 -70°까지 냉각시키고 BF3에테레이트(1.42g, 0.01몰)을 가한다. 생성된 복합용액을 -70°에서 상기의 그리그나드 용액을 가하고 혼합물을 -70°내지 -76°에서 1시간 교반한다. 아세트산(2mL)을 3분에 걸쳐 가하고 반응 혼합믈을 가온하고 증발시킨다. 잔사를 H2O 50mL 및 에틸아세테이트 100mL에 분배시킨다. 수층은 pH1.7이다. 에틸 아세테이트층을 분리하고 포화된 NaHCO3(75mL), 염수로 차례로 세척하고 건조 증발시켜 고무질(3.58g)을 얻는다. 실리카겔상에서 크로마토그래피하고 4 : 1 CH3Cl3: 에틸아세테이트로 용출시켜 정제된 고무질의 표제 생성물을 수득한다. 1.88g; tlc Rf 0.3(3 : 1 CHCl3: 에틸아세테이트); pnmr/CDCl3/델타(ppm) 1.3(s,CH3), 1.57(s,CH3), 3.47(m, NCH2), 3.58(s,OCH3), 4.0(m, C .6-H), 4.52(s, C .3-H) 4.82 (d, J=1.7 C .5-H), 5.33(d,OCH2), 7.57(s, C6H5).
[제조실시예 5]
벤질 6-베타-브르모-6-알파-(메톡시-아미노메틸) 페니실라네이트 1,1-디옥사이드
제조실시예 3의 표제 생성물(26.17g, 0.0544몰)을 전술한 제조실시예 방법을 사용하여 본 표제 생성물(조생성물로서의 27.7g)로 전환시키고 용출제로서 17 : 3 CHCl3: 에틸 아세테이트를 사용하여 실리카겔 크로마토그래피하여 정제한다; 10.7g(42.5%); 융점 107 내지 109°; tlc Rf 0.52 (17 : 3 CHCl3: 에틸 아세테이트) pnmr(250MHz)/CDCl3/델타(ppm); 1.28(s,CH3) 1.5g(s,CH3), 3.54(s,OCH3), 3.6(옥테트, NCH2), 4.54(s, C .3-H), 4.95(s, C .5-H), 5.26(q,OCH2), 5.99(q,NH), 7.3g(s,C6H5)
[제조실시예 6]
벤질 6-베타-(메톡시아미노메틸) 페니실라네이트 1,1-디옥사이드
전술한 제조실시예의 표제 생성물(26g, 0.056몰) 및 트리(n-부틸)틴 수소화물(49.6g, 0.17몰)을 250mL 벤젠과 혼합하고 혼합물을 2시간 동안 서서히 환류시킨다. 반응 혼합물을 증발시키고 잔사를 헥산으로 추출한 후 CH3CN에 용해시킨다. CH3CN 용액을 깨끗한 헥산으로 세척하고 분리하여 고무질로 증발시킨다. 고무질을 4 : 1 CHCl3; 에틸 아세테이트로 응출하면서 실리카겔상에서 크로마토그래피하여 정제된 본 표제 생성물을 오일로 수득하는데 이는 지속적으로 결정화 된다; 11.4g; 융점 99 내지 102°; tlc Rf 0.38(17 ; 3CHCl3; 에틸 아세테이트): pnmr/CDCl3/델타 (ppm): 1.27(s,CH3), 1.52(s,CH3), 3.6(s,OCH3),3.67(m,NCH2), 4.55(s, C .3-H), 4.75( d, J=4,C.5-H), 5.3(d,OCH2),7.53(s,C6H5)
[제조실시예 7]
벤질 6-알파-(메톡시아미노-메틸) 페니실라네이트 1,1-디옥사이드
전술한 제조실시예의 표제 생성물(5.73g, 0.015몰)을 CH2Cl2125mL 중에서 교반하고 1,5-디아자비시클로[4.3.0] 논엔(1.86g, 0.015몰)을 가하고 1분 후에 CH3CO2H(3.6g, 0.06몰)로 교반하고 이어 2분 후 H2O 100mL로 교반한다. 유기층을 분리하고 포화된 NaHCO350mL로 세척한 후 염수 50mL로 세척하고 건조, 증발시켜 표제 생성물 5.35g을 고무질로 얻는다. pnmr는 제조실시예 4의 크로마토그래피한 생성물과 동일하다.
[제조실시예 8]
6-알파-(아미노메틸)-페니실란산 1,1-디옥사이드
3 : 1 THF: H2O(20mL) 중의 제조실시예 4 및 7의 표제 생성물(0.5g, 0.0013몰)을 tlc를 모니터하면서 수소 4기압하 2시간 동안 라니 니켈촉매제 500mg 상에서 수소화 한다. 반응물을 여과하고 여과액을 증발시켜 흰고체의 표제 생성물을 수득한다; pnmr/D2O/델타(ppm): 1.42(s, CH3), 1.57(s,CH3), 3.55(m,CH2) 3.97(m, C .6-H), 4.22(s, C .3-H), 4.98(d, J=1.7, C .5-H); tlc Rf 0.3(6 : 1 ; 1 아세톤 : CH3CO2H: H2O).
[제조실시예 9]
6-베타-(아미노메틸)-페니실란산 1,1-디옥사이드
3 : 2 THF: H2O 25mL 중의 제조실시예 6의 표제 생성물을 라니 니켈 존재하에서 전술한 제조실시예의 방법에 따라 본 표제 생성물로 전환시킨다 : tlc Rf 0.3(6 : 1 : 1 아세톤 : CH3CO2H :, H2O): pnmr/D2O/델타(ppm), 1.47(s, CH3), 1.6(s,CH3), 3.81(m,CH2), 4.43(s, C .3-H), 5.33(d,J=4, C .5-H),
[제조실시예 10]
벤질 6-알파-(에톡시아미노-메틸) 페니실라네이트 1,1-디옥사이드
무수 THF 800mL 중의 제조실시예 2의 표제 생성물(80.6g, 0.20몰)을 -70°로 냉각시킨다. 첨가하는 속도로써 온도를 유지하면서 CH3MgBr(에테르 중의 2.9M 69mL, 0.20몰)을 40분에 걸쳐 첨가한다. 한편으로는, 다른 플라스크에서 무수THF 100mL중의 BF3·에테레이트(31.2g, 26.9mL, 0.22몰)및 포름알데히드 0-에틸옥심(16.3g, 0.22몰)을 -70°로 냉각시킨다. CH3MgBr을 첨가시키고 곧 후자의 용액 모두를 전자의 용액에 한꺼번에 가한다. -60°로 상승된 온도를 다시 -70°으로 냉각시키고 혼합물을 1시간 교반한다. -60°미만을 유지하면서 CH3CO2H(28.6mL, 0.5몰)을 15분에 걸쳐 첨가한다. 혼합물을 포움으르 증발시키고 이를 CH2Cl2700mL 및 H2O 400mL에 분배시키고 포화 NaHCO3로 pH8이 되게 한다. 생성된 유제를 에틸아세테이트를 가하여 파괴한다.
유기층을 분리하고 염수로 세척, 건조 증발시켜 오일을 얻는다. 오일을 먼저 덜 극성인 불순물을 CHCl3로 용출한 후 조생성물을 에틸 아세테이트로 용출하면서 단 실리카겔 칼럼상에서 크로마토그래피한다. 에틸아세테이트로 용출한 조생성물을 제2오일로 분리하고 tlc를 모니터하면서 500g 실리카겔상에서 재크로마토그래피하고 1 : 19에틸 아세테이트 CHCl3로 용출한다. 순수한 생성물 분획을 혼합하고 증발시켜 정제된 표제 생성물을 오일로 수득한다 : 13.9g, tlc Rf 0.4(4 : 1 CHCl3: 에틸 아세테이트).
[제조실시예 11]
6-알파-(아미노메틸) 페니실란 산 1,1-디옥사이드
전술한 제조실시예의 표제 생성물(13.9g)을 제조실시예 8의 방법에 따라 라니 니켈상에서 수소화한다. 여과함으로써 촉매제를 제거하고 불순물을 에틸아세테이트로 추출하여 순수한 표제 생성물 수용액을 수득한다 : tlc Rf 0.3(6 : 1 : 1 아세톤 : CH3CO2H : H2O). 표제 생성물을 더 증발시키거나 냉동 건조시키는 방법으로 분리하여 제조실시예 8 및 13과 동일한 생성물을 수득한다.
[제조실시예 12]
벤질 6-알파-(벤질옥시카보닐아미노 메틸) 페니실라네이트 1,1-디옥사이드
무수 THF 30mL 중의 벤질 6-알파-브로모페니실라네이트 1,1-디옥사이드(0.804g, 2.0밀리몰)를 -78°로 냉각시킨다. 에테르성 CH3MgBr(2.8M, 1.43mL, 4.0밀리몰)을 3분에 걸쳐 가하고 -78°에서 7분 동안 계속 교반하면 상응하는 6-알파브로모마그네슘 그리그나드 시약이 형성된다. 무수 THF 5mL 중의 벤질 N-(아세톡시메틸) 카바메이트(0.57g, 2.0밀리몰) 용액을 가한다. -78°에서 5분간 교반한 후 반응 혼합물을 CH3CO2H 0.5mL 가함으로써 냉각시키고 용매를 증발시킨 다음 잔사를 CHCl3에 용해시키고 H2O, 포화 NaHCO3및 염수로 세척하고 건조 증발시켜 점성의 오일(1.1g)을 수득한다. 오일을 1 : 19에틸 아세테이트 : 클로로포름 20mL 분획으로 용출하면서 실리카켈 40g으로 크로마토그래피한다. 분획 5 내지 8을 혼합하고 오일(0.55g)로 증발시켜 이를 에테르 10mL로 수거함으로써 결정화 한다 ; 0.32g ; pnmr/CDCl3/델타/TMS 1.20(3H, s), 1.49(3H, s), 3.65(3H, s), 4.32(1H, s), 4.59(1H, m), 5.07(2H, s), 5.14(2H, q), 5.30(1H, br), 7.32(10H, s)
[제조실시예 13]
6-알파-(아미노메틸) 페니실란 산 1,1-디옥사이드
전술한 제조실시예의 표제 생성물(1.7g) THF(35mL), H2O(35mL) 및 10% pd/c(1.79)을 혼합하고 50psig에서 1시간 동안 수소화시킨다. 촉매제를 여과로 회수하고 THF를 진공 중에서 여과액으로 부터 제거한다. 수층을 에틸 아세테이트 30mL로 세척하고 농축시켜 결졍성 표제 생성물을 수득한다; 0.78g; pnmr/250MHz/D2O/DDS 1.44(3H, s), 1.59(3H, s), 3.63(2H, d, J=5.5Hz), 4.07(1H, td, J=2, 5.5Hz), 4.31(1H, s), 5.06(1H, d, J=2).
[제조실시예 14]
1H-이소벤조푸란-온-1-일 브로마이드
1H-이소벤조푸란-3-온(40.2g, 0.3몰), N-브로모숙신이미드(53.4g, 0,03몰) 및 아조-비스-이소부티로니트릴(1g)을 CCl4500mL 중에서 혼합하여 질소하 2시간 동안 환류시킨다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 여과시킨 후 여과액을 진공에서 농축시켜 고체 잔사를 얻는다. 이들 시클로헥산으로 결정화 하여 융점 78 내지 80℃인 표제 생성물 34.59을 수득한다.

Claims (6)

  1. 다음 일반식(V) 또는 (Ⅵ)의 화합물을 완화한 수성 산 조건하, 0 내지 50℃에서 가수분해시킴을 특징으로 하여, 다음 일반식(I) 또는 (Ⅱ)의 알파-또는 베타-락탐 에스테르 또는 약학적으로 허용되는 이의 산 부가염을 제조하는 방법.
    Figure kpo00013
    Figure kpo00014
    상기식에서, Y'는 (C1-C3)알킬이고, R1은 생리학적 조건하에서 가수분해 가능한 통상의 에스테르-형성라디칼이다.
  2. 제1항에 있어서, R1이
    Figure kpo00015
    R1가 수소 또는 메틸이고, R3가 (C1-C6)알킬인 방법.
  3. 제2항에 있어서,
    R'이
    Figure kpo00016
    인 방법.
  4. 제1,2 또는 3항에 있어서, Y'가 메틸인 방법
  5. 제1항에 있어서, 일반식(V) 화합물을 일반식(I) 화합물로 전환시키는 방법.
  6. 제1항이 있어서, 일반식(Ⅵ) 화합물을 일반식(Ⅱ) 화합물로 전환시키는 방법.
KR1019840003121A 1983-06-06 1984-06-05 6-(아미노메틸)페니실란 1,1-디옥사이드 에스테르의 제조방법 KR870000323B1 (ko)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US50145183A 1983-06-06 1983-06-06
US501,451 1983-06-06
US06/577,478 US4536393A (en) 1983-06-06 1984-02-06 6-(Aminomethyl)penicillanic acid 1,1-dioxide esters and intermediates therefor
US577,478 1984-02-06

Publications (2)

Publication Number Publication Date
KR850000445A KR850000445A (ko) 1985-02-27
KR870000323B1 true KR870000323B1 (ko) 1987-02-27

Family

ID=27053819

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1019840003121A KR870000323B1 (ko) 1983-06-06 1984-06-05 6-(아미노메틸)페니실란 1,1-디옥사이드 에스테르의 제조방법

Country Status (19)

Country Link
US (1) US4536393A (ko)
EP (1) EP0128719B1 (ko)
KR (1) KR870000323B1 (ko)
AT (1) ATE23862T1 (ko)
AU (1) AU551338B2 (ko)
CA (1) CA1206957A (ko)
DE (1) DE3461467D1 (ko)
DK (1) DK275784A (ko)
ES (1) ES533146A0 (ko)
FI (1) FI842254A (ko)
GR (1) GR82215B (ko)
HU (1) HU193930B (ko)
IL (1) IL72005A (ko)
NO (1) NO842249L (ko)
NZ (1) NZ208382A (ko)
PH (1) PH19077A (ko)
PL (1) PL143943B1 (ko)
PT (1) PT78688A (ko)
YU (1) YU97384A (ko)

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4590073A (en) * 1984-10-22 1986-05-20 Pfizer Inc. 6-substituted penicillanic acid 1,1-dioxide compounds
US4613462A (en) * 1985-07-02 1986-09-23 Pfizer, Inc. 6-substituted penicillanic acid 1,1-dioxide compounds
US4855419A (en) * 1987-06-16 1989-08-08 University Of Cincinnati Application of 4-[1-oxoalkyl]-2,5-oxazolidinediones in selective stereospecific formation of biologically active α-lactams
US5006661A (en) * 1987-06-16 1991-04-09 University Of Cincinnati Selective stereospecific biologically active beta-lactams
GB2206579B (en) * 1987-07-10 1991-05-29 Erba Farmitalia 6a and 6b-(substituted methyl)-penicillanic acid derivatives

Family Cites Families (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3487079A (en) * 1966-01-14 1969-12-30 Bristol Myers Co Certain alpha-amino bicyclic beta-lactam carboxylic acids
US4207323A (en) * 1975-11-21 1980-06-10 Merck & Co., Inc. 6-Substituted methyl penicillins, derivatives and analogues thereof
US4234579A (en) * 1977-06-07 1980-11-18 Pfizer Inc. Penicillanic acid 1,1-dioxides as β-lactamase inhibitors
IE49881B1 (en) * 1979-02-13 1986-01-08 Leo Pharm Prod Ltd B-lactam intermediates
US4237051A (en) * 1979-04-19 1980-12-02 Schering Corporation Stereospecific production of 6- or 7-carbon-substituted-β-lactams
US4309347A (en) * 1979-05-16 1982-01-05 Pfizer Inc. Penicillanoyloxymethyl penicillanate 1,1,1',1'-tetraoxide
US4244951A (en) * 1979-05-16 1981-01-13 Pfizer Inc. Bis-esters of methanediol with penicillins and penicillanic acid 1,1-dioxide
DE2927004A1 (de) * 1979-07-04 1981-05-27 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Penicillansaeure-1,1-dioxide, ihre herstellung und ihre verwendung als arzneimittel als arzneimittel
US4287181A (en) * 1979-10-22 1981-09-01 Pfizer Inc. Derivatives of 6β-hydroxyalkylpenicillanic acids as β-lactamase inhibitors
US4260598A (en) * 1979-10-22 1981-04-07 Pfizer Inc. Method for increasing antibacterial effectiveness of a β-lactam antibiotic
US4342768A (en) * 1979-10-22 1982-08-03 Pfizer Inc. Bis-esters of 1,1-alkanediols with 6-beta-hydroxymethylpenicillanic acid 1,1-dioxide and beta-lactam antibiotics
CA1212105A (en) * 1980-04-30 1986-09-30 Shoji Ikeda Ampicillin esters and production thereof
JPS6019908B2 (ja) * 1980-04-30 1985-05-18 カネボウ株式会社 １，３−ジオキソレン−２−オン誘導体
EP0069962B1 (en) * 1981-07-15 1985-01-02 Kanebo, Ltd. Novel ester of 1,1-dioxopenicillanic acid, process for production thereof, and use thereof as beta-lactamase inhibitor
JPS5832882A (ja) * 1981-07-18 1983-02-25 Kanebo Ltd ６−〔（ヘキサヒドロ−１ｈ−アゼピン−１−イル）メチレンアミノ〕ペニシラン酸の新規エステルおよびその製造法

Also Published As

Publication number Publication date
DE3461467D1 (en) 1987-01-15
US4536393A (en) 1985-08-20
CA1206957A (en) 1986-07-02
PL143943B1 (en) 1988-03-31
PH19077A (en) 1985-12-19
IL72005A (en) 1988-02-29
EP0128719B1 (en) 1986-11-26
GR82215B (ko) 1984-12-13
EP0128719A1 (en) 1984-12-19
IL72005A0 (en) 1984-10-31
KR850000445A (ko) 1985-02-27
NO842249L (no) 1984-12-07
HU193930B (en) 1987-12-28
HUT34202A (en) 1985-02-28
FI842254A (fi) 1984-12-07
ES8506023A1 (es) 1985-06-01
DK275784A (da) 1984-12-07
ES533146A0 (es) 1985-06-01
YU97384A (en) 1986-06-30
PL248044A1 (en) 1985-03-26
FI842254A0 (fi) 1984-06-05
PT78688A (en) 1984-07-01
DK275784D0 (da) 1984-06-04
AU551338B2 (en) 1986-04-24
ATE23862T1 (de) 1986-12-15
AU2907884A (en) 1984-12-13
NZ208382A (en) 1987-05-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US4182711A (en) Antibacterial agents of the β-lactam type
US4503040A (en) 6-(Aminoacyloxymethyl)penicillanic acid 1,1-dioxides as beta-lactamase inhibitors
KR870000323B1 (ko) 6-(아미노메틸)페니실란 1,1-디옥사이드 에스테르의 제조방법
KR870000324B1 (ko) 디브로모페니실란산 및 그의 유도체의 탈브롬화방법
AU593874B2 (en) 2-heterocyclylthio penems
KR100257130B1 (ko) 신규 세팔로스포린계 항생제 및 이의 제조방법
JPWO2006070671A1 (ja) １２位置換ムチリン誘導体
US5571804A (en) Cephalosporin antibiotics
AU699636B2 (en) Bicyclic amino group-substituted pyridonecarboxylic acid derivatives, esters thereof and salts thereof, and bicyclic amines useful as intermediates thereof
KR970005896B1 (ko) 신규 세팔로스포린계 항생제 및 그의 제조방법
US4797394A (en) 6-(1-carbamoyl-1-hydroxymethyl)penicillanic acid derivatives
US6395726B1 (en) 3,6-disubstituted penam sulfone derivatives
US4591459A (en) Intermediates for 6-(aminoacyloxymethyl) penicillanic acid 1,1-dioxides
US4502990A (en) Process for 6-(aminomethyl)penicillanic acid 1,1-dioxide and derivatives thereof
US5248692A (en) DC-89 derivatives as anti-tumor agents
US4499017A (en) Beta-lactamase inhibiting 6-(alkoxyamino-methyl) penicillanic acid 1,1-dioxide and derivatives
US4868296A (en) 6-(1-carbamoyl-1-hydroxymethyl) penicillanic acid derivatives
DE69330430T2 (de) Penemderivate, deren herstellung und sie enthaltende pharmazeutische zusammensetzungen
US4743598A (en) Antibacterial 2-(azacycloalkyl) penems
JP2008502675A (ja) １β−メチルカルバペネム誘導体およびその製造方法
US4187228A (en) Antibacterial agents 5R, 2S-hydroxymethyl-3Z (2-hydroxy- or 2-alkoxyethylidene-1-aza-4-oxabicyclo[3,2,0]heptanone
JP2002535335A (ja) 抗菌剤としての３，６−二置換ペナムスルホン誘導体
USH1737H (en) 7-oxabicycloheptane carboxylic acid prostaglandin analog intermediates useful in the preparation of anti-thrombotic and anti-vasospastic compounds and method for preparing same
KR0147058B1 (ko) 란카시딘 카르바메이트 유도체의 제법
KR860001278B1 (ko) 베타-락타마제 저해제인 6-아미노 알킬페니실란산 1,1-디옥사이드 및 그의 유도체의 제조 방법

Legal Events

Date Code Title Description
A201 Request for examination
G160 Decision to publish patent application
E701 Decision to grant or registration of patent right
GRNT Written decision to grant
FPAY Annual fee payment

Payment date: 19910116

Year of fee payment: 5

LAPS Lapse due to unpaid annual fee