Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych estrów/3-lak tamowych 1,1-dwutlen- ku kwasu 6^C- i 6-/3-/aminonietylo/penicylanowego, ulegajacych hydrolizie w warunkach fizjo¬ logicznych, które sa uzyteczne w leczeniu razem z antybiotykami #-lak tamowymi , jako inhibi¬ tory^- laktamazy* Nowe estry (b -laktamowe 1,1-dwutlenku kwasu 6-/amiiionie ty lo/penicylanowego wytwarzane sposobem wedlug wynalazku okreslone sa wzorami 1 i 2, w których to wzorach R1 oznacza grupe o wzorze 3 lub grupe o wzorze 4, 1 moga miec ewentualnie postac dopuszczalnej farmakologicz¬ nie, kwasowej soli addycyjnej* Estry takie, okreslane czesto jako prolekl sa obecnie tak dobrze znane i tak popularne w dziedzinie penicylin,jako dopuszczalne farmakologicznie sole* Na ogól sa one uzywane do poprawiania przyswajalnosci doustnej, ale w kazdym przypadku ulegaja latwo hydrolizie In vivo do podstawowego kwasu, majacego aktywnosc inliibitowania fi -laktamazy, Z polskiego opisu patentowego nr 142 315 znany jest sposób wytwarzania innych estrów 1,1-dwutlenku kwasu 6-/aminometylo/penicylanowego, które podobnie jak estry wytwarzane spo¬ sobem wedlug wynalazku ulegaja hydrolizie w warunkach fizjologicznych i maja podobne zasto¬ sowanie Jako inhibitory yS -laktamazy przy podawaniu z antybiotykami^ -laktamowyml, polega¬ jacy na usuwaniu ugrupowania blokujacego grupe 6-aminometylowa wyjsciowej pochodnej 1,1-dwu¬ tlenku kwasu penicylanowego na drodze hydrogenolizy* Znany sposób nie nadaje sie jednak do wytwarzania estrów, w których ugrupowanie estrowe Jest wrazliwe na warunki uwodornienia i mogloby w takich warunkach zostac usuniete, jak to ma miejsce w przypadku okreslonych wy¬ zej zwiazków o wzorze 112.Z brytyjskiego opisu patentowego nr 2 053 220, znane sa zwiazki inhlbltujace /3 -lakta- maze, jednak brak w nim konkretnych sposobów wytwarzania tych zwiazków, przy czym zwiazków o wzorze 112 jako takich nie otrzymano i nie ma zadnej aluzji lub sugestii, ze sposród nieskonczonej liczby proponowanych zwiazków, zwiazki aminometylowe sa korzystne 1 posiada¬ ja szczególnie wysoka aktywnosc jako inhibitory fi -laktamazy, która okreslono dla zwiazków wytwarzanych sposobem wedlug wynalazku*2 143 943 Sposób wedlug wynalazku wytwarzania nowych estrów f -laktamowyeh 1,1-dwutlenku kwasu 6-dCi 6-£-/amlnometylo/penicylanowego o wzorze 1 i o wzorze 2, w których to wzorach R ozna¬ cza grupe o wzorze 3 lub grupe o wzorze 4t ewentualnie w postaci dopuszczalnych farmakologicz¬ nie, kwasowych soli addycyjnych, polega na poddaniu zwiazku o wzorze 5 lub zwiazku o wzorze 6, w których to wzorach Y% oznacza grupe /C.-C^/alkilowa, a R ma wyzej podane znaczenie, hydroli¬ zie w srednio kwasnym srodowisku wodnym, w temperaturze 0-50°C.Wystepujaca we wzorze 3 gwiazdka /x/ oznacza niesymetryczny atom wegla. Jak wiadomo,estry zawierajace takie grupy beda na ogól skladaly sie z mieszaniny dwóch dlastereolzomerów, które zwykle mozna rozdzielic w zwiazku z ich róznymi wlasciwosciami flzyczuyml, np. rozpuszczalnos¬ cia lub ruchliwoscia chromatograficzna* Jezeli chce sie otrzymac Jeden konkretny diastereoizo¬ mer, to korzystne Jest prowadzenie rozdzialu w najwczesniejszym etapie syntezy^Jaki Jest moz¬ liwy, dzieki czemu unika sie przeróbki niepozadanego materialu, Wspomtflane wyzej, dopuszczalne farmakologicznie kwasowe sole addycyjne obejmuja,choc nie sa do nich ograniczone, sole z kwasem chlorowodorowym, kwasem siarkowym, kwasem azotowym, kwa¬ sem fosforowym, kwasem cytrynowym, kwasem maleinowym, kwasem bursztynowym, kwasem benzenosul- fonowym, kwasem p-toluenosulfonowym, kwasem 2-naftalenosulfonowym i z kwasem metanosullonowym.Zwiazkami wyjsolowymi stosowanymi w sposobie wedlug wynalazku sa chronione zwiazki amino A -laktamowe o wzorze 5 1 o wzorze 6, w których to wzorach Y%i U maja wyzej podane znaczenie, przy czym korzystne sa zwykle zwiazki o wzorze 5. Korzystnymi znaczeniami Y*we wzorach 5 16 sa grupa metylowa, lub etylowa, zwlaszcza metylowa. Znawcy przedmiotu wiedza, ze zwiazki o wzorach 5 16 moga istniec w postaci geometrycznych izomerów cis/trans* Jednak izomeria ta /czyli to, czy omawiane zwiazki Istnieja w Jednej lub drugiej postaci albo w obu postaciach/, nie Jest istotna cecha sposobu wedlug wynalazku.Zwiazki, od których pochodza zwiazki wyjsciowe maja równiez wzory 5 i 6, w których Jednak R oznacza atom wodoru 1 sa solami kationowymi. Korzystna sola Jest eól tetrabutyloamoniowa.Proces, w którym wytwarza sie omawiane zwiazki wyjsciowe 1 produkty Jest latwy do prowa¬ dzenia. Jezeli nie ma ich pod reka, to wyjsciowe 1,1-dwutlenkl kwasu 6-of-lub 6-j3 -/aminome- tylo/penicylanowego przeksztalca sie najpierw w sól kationowa. Sól ta moze byc sola nieorgani¬ czna, taka Jak sól metalu alkalicznego lub metalu ziem alkalicznych, albo sola organiczna, ta¬ ka Jak sól trzeciorzedowej aminy lub czwartorzedowa sól amoniowa. Jak wspomniano, korzystna Jest sól wymienionego ostatnio typu, a najkorzystniejsza Jest sól tetrabutyloamoniowa.Potrzeta¬ ne sole kationowe wytwarza sie latwo standardowymi metodami. Na przyklad, sól tetrabutyloamo¬ niowa wytwarza sie latwo przez polaczenie równowaznikowych ilosci pochodnej kwasu penicylano- wego 1 wodorotlenku tetrabutyloamoniowego w mieszaninie wody 1 obojetnego wobec reakcji, nie mieszajacego sie z woda rozpuszczalnika organicznego, takiego Jak chloroform. Warstwe orga¬ niczna oddziela sie, suszy /z zastosowaniem srodka suszacego lub azeotropowego/ i wytwarzana sol odzyskuje sie przez odparowaniu do sucha.Uzywane w tekscie okreslenie "rozpuszczalnik obojetny wobec reakcji" dotyczy rozpuszczal¬ nika, który nie oddzlalywuje wzajemnie z reagentami lub produktami w sposób wplywajacy szkodli¬ wie na wydajnosc wytwarzanego produktu.Powyzsze sole poddaje sie nastepnie reakcji z co najmniej 1 równowaznikiem acetooctanu /C.-Cg/alkllu, korzystnie z acetooctanem metylu, w rozpuszczalniku obojetnym wobec reakcji, w temperaturze 10-70°C. Korzystne Jest uzycie nadmiaru estru acetooctowego, zeby przyspieszyc za¬ konczenie reakcji, co wiecej, ester Jako taki moze sluzyc Jako rozpuszczalnik dla reakcji.W ten sposób wytwarza sie zwiazki enamlnowe o wzorach 5 i 6, w których R oznacza atom wodoru, w pos¬ taci 'soli kationowej. Tworzaca sie podczas procesu wode usuwa sie zwykle albo przy uzyciu srod¬ ka suszacego albo przez destylacje azeotropowa, np. z benzenem.Powyzsza enamine, nadal Jako sól /korzystnie sól tetrabutyloamoniowa/, poddaje sie nastep- •j nie w zwyklych warunkach reakcji podstawienia nukleofilowego ze zwiazkiem o wzorze Z-R , w któ- 7 1 rym R oznacza okreslona wyzej Jako R grupe estrowa(a Z oznacza grupe zdolna do podstawienia nukleofilowego, taka Jak mezytylowa lub atom chlorowca /korzystnie bromu lub chloru/. Jezeli sola ta Jest sól czwartorzedowa, taka Jak sól tetrabutyloamoniowa, to podstawienie nukleofilowe zachodzi latwo w lagodnych warunkach, np. w temperaturze 0-50°C, dogodnie w temperaturze oto-143 943 3 czenla, w rozpuszczalniku obojetnym wobec reakcji, takim Jak aceton. W ten sposób wytwarza sie przejsciowe zwiazki enamInowe o wzorach 5 1 6, w których R oznacza okreslona wyzej gru¬ pe estrowa. Otrzymane zwiazki wyodrebnia sie standardowymi metodami wytracania, chromatogra¬ fii l/lub odparowywania* W koncu otrzymane estry enamlny czyli zwiazki wyjsciowe, poddaje sie hydrolizie zgodnie ze sposobem wedlug wynalazku w srednio kwasnym srodowisku wodnym, zlozonym po prostu z wody lub z wody 1 mieszajacego sie lub nie mieszajacego sie z nia rozpuszczalnika organicznego* obojetnego wobec reakcji, w temperaturze 0-50°C, dogodnie w temperaturze otoczenia* Dwufazo-t» wy uklad zawierajacy wode 1 octan etylu w temperaturze otoczenia stanowi szczególnie odpowie¬ dnie warunki reakcji. Dogodnie stosuje sie 1 równowaznik mocnego kwasu, takiego Jak HC1 lub sól sulfonianowa 1 produkt wyodrebnia sie w postaci odpowiedniej, kwasowej soli addycyjnej* 1,1-Dwutlenkl kwasu 6-oc 1 6-A -/aminometylo/penlcylanowego o wzorach 1 i 2, w których U oznacza atom wodoru, wytwarza sie metodami opisanymi w róznych zgloszeniach patentowych* Metody te sa równiez zilustrowane w szczególowych, podanych nizej przykladach dotyczacych wy¬ twarzania zwiazków wyjsciowych* Niektóre zwiazki o wzorach 1 1 2, na ogól te, w których R oznacza atom wodoru, maja In vivo aktywnosc przeciwbakteryJna* Aktywnosc te wykazuje sie przez pomiar minimalnych stezen lnhlbltujacych /MIC/ w yum/ml wobec róznych drobnoustrojów* Nastepujace postepowanie Jest tym, które zaleca International Collaborutlve Study on Antlblotlc Senaltlvlty Testlng /Ericcson and Sherris, Acta Pathologica et Mlcroblologia Scandlnav, Supp* 217, Czesc Bt 64 - 68 Z"197l7t z uzyciem lnfuzjl mózgowo sercowej na agarze /UHI/ 1 urzadzenia replikujacego do szczepien* Po calonocnym wzroscie, probówki rozcienczano 100 krotnie w celu uzycia jako standardowe Ino- kulum /20 000 - 10 000 komórek w okolo 0,002 ml umieszczano na powierzchni agaru, 20 ml agaru BHI/plytce/* Stosowano dwanascie dwukrotnych rozclenczen badanego zwiazku, poczynajac od wyj¬ sciowego stezenia 200 mlkrogramów/ml* Plytki odczytywano po 18 godzinach Inkubacji w tempera¬ turze 37°C, pomijajac pojedyncze kolonie* Wrazliwosc badanego drobnoustroju /MIC/ okreslano Jako najnizsze stezenie zwiazku, przy którym golym okiem obserwuje sie calkowite zahamowanie wzrostu* Zwiazki o wzorach 1 1 2 o wspomnianej aktywnosci przeclwbakteryjnej in vltro sa wiec uzy¬ teczne Jako przemyslowe srodki przeciw drobnoustrojom, na przyklad do obróbki wody, regula¬ cji zawartosci szlamu, zabezpieczania farby 1 zabezpieczania drewna, Jak równiez Jako srodek dezynfekcyjny do uzytku zewnetrznego* W* przypadku stosowania tych zwiazków do uzytku zewne¬ trznego, czesto korzystne jest mieszanie skladnika aktywnego z nietoksycznym nosnikiem, takim jak olej roslinny lub mineralny albo zmiekczony krem* Podobnie, zwiazek mozna rozpuszczac lub dyspergowac w cieklych rozpuszczalnikach lub rozcienczalnikach, takich Jak woda, al¬ kano le, glikole lub ich mieszaniny* W wiekszosci przypadków, wlasciwe jest stosowanie ste¬ zen skladnika aktywnego od okolo 0,1% do okolo 10% w stosunku wagowym, w odniesieniu do calkowitego ciezaru kompozycji* Jak wspomniano wyzej, zwiazki o wzorach 1 1 2 sa szczególniej cenne Jako silne lnhibito- ry,3-laktamaz drobnoustrojowych* Zgodnie z tym mechanizmem, podwyzszaja one skutecznosc prze- clwbakteryjna antyblotyków/3-laktamowych /penicylin 1 cefalosporyn/ przeciw wielu drobnoustro¬ jom, zwlaszcza tym, które wytwarzaja^ -laktamaze. Zdolnosc omawianych zwiazków o wzorach 1 lub 2 do podnoszenia skutecznosci antybiotyku fb -laktamowego mozna ocenic w doswiadczeniach, w których okresla sie wartosci MIC samego antybiotyku 1 samego zwiazku o wzorze 1 lub 2, w których U oznacza atom wodoru* Te wartosci MIC porównuje sie nastepnie z wartosciami MIC otrzymanymi z kombinacja danego antybiotyku 1 zwiazku o wzorze 1 lub 2, w których R oznacza atom wodoru. Jezeli moc przeclwbakteryjna kombinacji jest zasadniczo wyzsza niz mozliwa do przewidzenia na podstawie mocy poszczególnych zwiazków, to uwaza sie, ze nastepuje poprawa aktywnosci* Wartosci MIC kombinacji mierzy sie stosujac metode opisana przez Barry*ego 1 Sa¬ batha w "Mannal of Cllnical MlcroblologyH, wydanym przez Lenette, Spauldlng and Treant, 2-gie wydanie, 1974, American Soclety for Mlcrobiology* Zwiazki o wzorach 112 poprawiaja równiez skutecznosc przeclwbakteryjna antybiotyków fl -laktamowych In vlvo, gdyz w takich warunkach fizjologicznych estry dzialaja w wyniku hy¬ drolizy jako w pelni aktywne kwasy* Zdolnosc zwiazków o wzorze 1 1 2 do poprawiania skutecz-4 143 943 doccI antybiotyku fi -laktamowego przeciw bakteriom produkujacym fi -laktamaze czyni Je cenny¬ mi Jako substancje do wspólpodawania z antybiotykami fi -laktamowymi przy leczeniu zakazen bakteryjnych u ssaków, zwlaszcza ludzi. W leczeniu zakazen bakteryjnych zwiazek o wzorze 1 lub 2 mozna zmieszac z antybiotykiem fi -1 aktomowym 1 w ten sposób podawac Jednoczesnie oba srodki. Alternatywnie, zwiazek o wzorze 1 lub 2 mozna podawac Jako oddzielny srodek podczas leczenia antybiotykiem fi -laktamowym. W pewnych przypadkach bedzie korzystne podanie pacjen¬ towi wstepnej dawki zwiazku o wzorze 1 lub 2, zanim rozpocznie sie leczenie antybiotykiem fi -laktamowym* Jezeli zwiazek o wzorze 1 lub 2 stosuje sie w celu poprawiania skutecznosci antybiotyku fi -laktamowego, to mieszanine zwiazku o wzorze 1 lub 2 z antybiotykiem fi -laktamowym korzyst¬ nie podaje sie w postaci preparatu zawierajacego standardowe nosniki lub rozcienczalniki far¬ maceutyczne* Kompozycja farmaceutyczna zawierajaca dopuszczalny farmakologicznie nosnik, anty¬ biotyk fi -laktamowy i zwiazek o wzorze 1 lub 2 bedzie zwykle zawierala od okolo 5 do okolo 80£ dopuszczalnego farmakologicznie nosnika w stosunku wagowym* Jezeli zwiazek o wzorze 1 lub 2 stosuje sie w polaczeniu z Innymi antybiotykami fi -lakta- mowymi, to wspomniane zwiazki moga byc podawane doustnie lub pozajelltowo, na przyklad sród- nlesnlowo, podskórnie lub dootrzewnowo* Chociaz stosowane dawke dla pacjenta bedzie ostatecz¬ nie ustalal lekarz, to wagowy stosunek dawek dziennych zwiazków o wzorach 1 i 2 do antybioty¬ ku fb -laktamowego bedzie zwykle zawarty w zakresie od okolo 1|3 do 3il. Ponadto, jezeli zwiaz¬ ki o wzorach 1 lub 2 stosuje sie w polaczeniu z innym antybiotykiem (i -laktamowym, to dzienna dawka doustna kazdego skladnika bedzie zwykle w zakresie od okolo 10 do okolo 200 mg na kilo¬ gram wagi ciala9 a dzienna dawka pozajelitowa kazdego skladnika bedzie zwykle od okolo 10 do okolo 40 mg na kilogram ciala* Te dawki dzienne beda zwykle podzielone* W pewnych przypadkach lekarz moze zalecic dawki spoza podanych zakresów, o ile bedzie to potrzebne* Dla znawcy przedmiotu bedzie oczywiste, ze pewne zwiazki fi -laktamowe sa skuteczne przy podawaniu doustnym lub pozajelitowym, natomiast Inne sa skuteczne tylko Jezeli sa podawane droga pozajelitowa* Jezeli zwiazek o wzorze 1 lub 2 ma byc uzywany jednoczesnie /np* zmiesza¬ ny/ z antybiotykiem^ -loktamowym, który jest skuteczny tylko przy podawaniu pozajelitowym, to niezbedny bedzie preparat kombinowany dostosowany do podawania pozajelitowego* Jezeli zwia¬ zek o wzorze 1 lub 2 ma byc uzywany jednoczesnie /zmieszany/ z antybiotykiem fi -loktamowym, który jest skuteczny doustnie lub pozajelltowo, to mozna z nich przygotowac kombinacjo do poda¬ wania doustnego lub do podawania pozajelitowego* Ponadto, preparaty zwiazków o wzorze 1 lub 2 mozno podawac doustnie, a w tym samym czasie pozajelitowe stosowac dalszy antybiotyk fi -lak¬ tamowy* Mozliwe jest równiez pozajelitowe podawanie preparatów zwiazków o wzorze 1 lub 2 przy podawaniu doustnym w tym sumyiii czasio dalszego antybiotyku fi -laktamowego* Sposób wedlug wynalazku ilustruja nastepujace przyklady* 0 ile nie podano inaczej, to wszystkie operacje prowadzono w temperaturach otoczenia* Wszystkie zabiegi suszenia roztworów dokonywano bezwodnym Na S04* Wszystkie odparowania rozpuszczalnika prowadzono pod próznia, a wszystkie widma pnmr /magnetyczny rezonans protonowy/ uzyskiwano przy 60 MHz* Skróty DMF, TEA, THF i DMSO sa uzywane odpowiednio dla N,N-dimetyloformomIdu, trletyloamlny, tetrahydro- furanu 1 dlmetylosulfotlenku, a skrót He oznacza chromatografie cienkowarstwowa* Przyklady VIII-XXI dotycza wytwarzania zwiazków wyjsciowych* Przyklad I* 1,1-Dwutlenek 6-oC-/aminometylo/penicylanlanu tetrabutyloamonlowego* Do roztworu 1,1-dwutlenku kwasu 6-^-/aminometylo/penicylonowego /O,524 g, 2,0 ramol/ w 50 ml CUCI. dodano wodorotlenek tetrabutyloamonlowy /i,3 ml roztworu 1,527H, 2,0 mole/, po miesza¬ niu i minut warstwe organiczna oddzielono, wysuszono i odparowano, otrzymujac tytulowy pro¬ dukt w postaci oleju, 0,606 g* Alternatywnie, do 15,7 g /O,06 mola/ tego samego zwiazku wyjsciowego w 450 ml CH2C12 w temperaturze 0-5°C dodano 39,3 ml /O,06 mola/tego samego wodorotlenku w ciagu 5 minut* Usu¬ nieto laznie chlodzaca i po 5-clo minutowym mieszaniu wyodrebniono tytulowy produkt /30,2 g/ wedlug metody z poprzedniego paragrafu* Przyklad II* 1,1-Dwu tlenek G-cf-^/2-metoksykarbonylo-l-metylowlnyloaminoiue- tylo/penicylanianu tetrabutyloamonlowego.Tytulowy produkt z poprzedniego przykladu /O,806 g/ rozpuszczono w 1 ml acetooctanu143 943 5 metylu 1 ogrzewano w temperaturze 60°C/15 minut w atmosferze azotu. Mieszanine ochlodzono, rozcienczono 75 ml benzenu 1 zatezono pod próznia otrzymujac tytulowy produkt, który w calos¬ ci uzyto bezposrednio w nastepnym etapie* Alternatywnie, tytulowy produkt z poprzedniego przykladu /30,2 g, okolo 0,06 mola/ pola¬ czono z 30 ml acetooctanu metylu 1 mieszano przez 5 minut w temperaturze pokojowej. Dodano benzen 1 mieszanine odpedzono w prózni do postaci oleju, przy czym etap odpedzania powtórzono dwukrotnie. Otrzymany olej rozmieszano 3-krotnie z 200 ml porcjami heksanu, dekantujac za kaz¬ dym razem 1 w koncu suszono olej pod wysoka próznia. Wydajnosc tytulowego produktu wynosila 30,Ob g.Przyklad III. 1,1-Dwutlenek 6-dC-^"/2-metoksykarbonylo-i-metylowinylo/amlnome- tylo7penlcylanlanu /5-metylo-l,3-dloksol-2-on-4-ylo/metylu.Cala ilosc tytulowego produktu otrzymanego wedlug pierwszego paragrafu poprzedniego przy¬ kladu w 20 ml acetonu dodano do roztworu bromku /5-metylo-l,3-dioksol-2-on-4-ylo/metylu/ /O,772 g, 4,0 mmoll/ w 10 ml acetonu. Po mieszaniu przez 0,5 godziny mieszanine reakcyjna za¬ tezono do postaci oleju, rozpuszczono w CHC1- 1 przesaczono przez 30 g zelu krzemionkowego z CHC13 Jako eluentem. Zbierano frakcje po 30 ml. Frakcje 3-6 daly tytulowy produkt w postaci plany, 0,38 g, tle Hf 0,2 /7:3 CHC1,.: octan etylu/.Przyklad IV. p-Toluenosulfonlan 1,1-dwutlenku 6-<£-/amlnometylo/penicylanianu /5-metylo-l,3-dloksol-2-on-4-ylo/metylu.Tytulowy produkt z poprzedniego przykladu /O,38 g, 0,807 mmola/ rozpuszczono w 20 ml wo¬ dy nasyconej octanem etylu. W ciagu 5 minut dodano kroplami Jednowodzlan kwasu p-toleunosul- fonowego /O,153 g, 0,807 mmola/ w 10 ml octanu etylu. Po mieszaniu 0,5 godziny pod azotem mieszanine zatezono do postaci oleju, 0,53 g, który krystalizowal z CHC13, 0,22 g, pnmr/ /DMSO-d6/TMS/or/ppm/: 1,34 /3H, s/f 1,51 /3H, s/, 2,17 /3H, s/, 2,31 /3H, s/f 3,40 /2H, m/, 3,94 /1H, m/, 4,53 /1H, s/, 5,13/311, m/, 7,30 /4H, q/, 8,03 /3H, szeroki s/.Przyklad V. 1,1-Dwutlenek 6-oC-^"/2-metoksykarbonylo-l-metylowinylo/aminometylo7 penicylanlanu lH-lzobenzofuran-3-on-l-ylu.Sposobami z przykladów I i II 1,1-dwutlenek kwasu 6-/amlnometylo/penicylanowego ^2,62 g/ przeksztalcono w tytulowy produkt z przykladu II, 4,3 g, w postaci oleju. Produkt rozpuszczo¬ no w 50 ml acetonu 1 mieszano z bromkiem lH-izobenzofuran-3-on-l-ylu/ o nazwie potocznej 3-bromoftalidek/ /l,52 g, 7,15 mmoll/ w 20 ml acetonu. Po mieszaniu przez 2 godziny calosc zatezono i pozostalosc roztarto otrzymujac surowy produkt w postaci oleju, 4,3 g. Olej prze¬ saczono przez 60 g zelu krzemionkowego, eluujac 300 ml CHC1~. Eluent zatezono otrzymujac ty¬ tulowy produkt w postaci plany, 0,8 g, tle Rf 0,5 /9:1 CUCI,. :oc tan etylu/.Przyklad VI. p-Toluenosulfonian 1,1-dwutlenku 6-oC-/amiriometylo/penicylanianu lH-izobenzofuran-3-on-l-ylu.W sposób z przykladu IV przeksztalcono tytulowy produkt z poprzedniego przykladu /O,8 g, 1,62 mmoll/ w tytulowy produkt niniejszego przykladu, poczatkowo wyodrebniony w postaci pia¬ ny 9 Piane te roztarto ze 100 ml eteru i drapano do chwili zestalenia, 0,69 g, pnmr/CDCl^/TMS/ /tT/ppm/i 1,40 /3H, s/, 1,58 /3H, s/, 1,95 /3H, s/, 2,21 /3H, s/, 3,60 /3H, s/, 3,73 /3H, m/, 4,40 /2H, m/, 4,52 /1H, s/, 5,00 /2H, s/.Przyklad VII. Chlorowodorek 1,1-dwutlenku 6-oC-/aminometylo/penicylanianu iH-izobenzofuran-3-on-l-ylu.Tytulowy produkt z przykladu II /36 g/ rozpuszczono w 300 ml acetonu, dodano roztwór bromku lH-izobenzofuran-3-on-l-ylu /12,78 g, otrzymanego wedlug przykladu XXI w 150 ml aceto¬ nu 1 calosc mieszano 18 godzin w temperaturze pokojowej, przy czym otrzymano roztwór tytulo¬ wego produktu z przykladu V.Roztwór natychmiast ochlodzono do temperatury 0-5°C i w okresie 5 minut dodano 60 ml IN HC1. Po mieszaniu w temperaturze 0-5°C w ciagu 1,5 godzin odzyskano przez odsaczenie z prze¬ mywaniem acetonem tytulowy produkt w formie pojedynczego diastereomeru /który zaczal sie tworzyc po okolo 20 minutach/, 3,3 g, temperatura topnienia 179-180°C /rozklad/. Drugi rzut otrzymano przez zatezanle w prózni macierzystego roztworu, rozcienczajac 450 ml CHC1~ 1 300 ml H20, mieszajac 30 minut 1 filtrujac z plukaniem acetonem, 2,4 g, temperatura topnienia6 143 943 179-180°C /rozklad/. Dwa rzuty produktu polaczono 1 wysuszono w prózni przez 20 minut nad P2°5» 6t7 fit temperatura topnienia 179-180°C /rozklad/.Analiza: Obliczono dla C^H^O^S.HCl.J^Oj C 45,48, II 4,71, N 6,24 Znaleziono: C 45,73, H 4,93, N 6,14. pnmr/DUS0-d6/TOS/(f/ppm/x 1,43 /3H, s, 2-CH3/, 1,49 /3H, s, 2-CH3/, 3,36 /2II, m, N-CH2/, 3f97 /1H, m, 6-H/, 4,83 /1H, s, 3-11/, 5,43 /lH, d, J=2Hz , 5-H/, 7,63 /1H, s, CII-benzylowy/, 7,76 - 7,99/4H, multiplet, aromatyczny/.Przyklad VIII. 1,1 -Dwutlenek kwasu 6-oC-bromopenicylanowego Do 1,1-dwutlenku kwasu 6,6-dibromopenicylanowego /117,3 g, 0,3 mola/ w mieszaninie H_0 /600 ml/ i octanu etylu /400 ml/ dodano w porcjach, podczas mieszania, NaHCO /75,6 g, 0,9 3 mola/, a nastepnie NaHSO^ /37,5 g, 0,36 mola/. Po mieszaniu przez 1 godzine pD obnizono z 3,7 do 1,5 stezonym DCI. Warstwe wodna oddzielono 1 ekstrahowano 1 x 400 ml swiezego octanu ety¬ lu. Polaczone warstwy organiczne przemyto solanka, wysuszono i odparowano otrzymujac tytulo¬ wy produkt w postaci ciala stalego, 72 g /76,7 %/, temperatura topnienia 136-137°C, pnmr/ /D20-NaHC03/(J : 1,48 /s, CHg/, 1,62 /s, CH3/, 4,28 /s, C.3-H/, 5,12 /d, J-lf7, C.6-H/, 5,37 /d, J»l,7, C.5-H/.Przyklad IX. 1,1-Dwutlenek 6-oC-bromopenicylanlanu benzylu.Do tytulowego produktu z poprzedniego przykladu /24,3 g, 0,0779 mola/ w 75 ml DMF doda¬ no TEA /7,87 g, 0,0779 mola/ 1 bromek benzylu /13,32 g, 0,0779 mola/. Calosc mieszano 16 go¬ dzin, wylano do 250 ml H«0 1 ekstrahowano 2 x 200 ml octanu etylu. Polaczone warstwy organi¬ czne przemyto nasyconym roztworem NallCOg, ILO 1 solanka, wysuszono, odparowano do sucha 1 po¬ zostalosc krystalizowano z mieszaniny octan etylu/ heksan, 28,8 g /92 %/, temperatura top¬ nienia 72-74°C, pnmr/CDCl3/(f/ppm/: 1,27 /s, CH3/, 1,53 /s, Cn3/, 4,53 /s, C.3II/, 4,8 /d, J=l,7, C.6-H/, 5,27 /d, J-1,7, C.5-H/, 5,3 /d, CHg/, 7,5 /s, C^/.Przyklad X. 1,1-Dwutlenek 6,6-dibromopenicylanianu benzylu.W sposób z poprzedniego przykladu 1,1-dwutlenek kwasu 6,6-dibromopenicylanowego /39,2 g/ przeksztalcono w tytulowy produkt, 37 g /77 %/, temperatura topnienia /surowy/ 134-136°C, /rekrystalizowany/ 146-148°C, pnmr/CDCl3/cf/ppni/: 1,27 /s, CH3/, 1,55 /s, CH3/, 4,62 /s, C.3-H/, 5,13 /d, C.5-H/, 5,3 /d, CHg/, 7,46 /s, CgHg/.Przyklad XI. 1,1-Dwutlenek 6-oC-/metoksyamlnometylo/penlcylanlanu benzylu.Tytulowy produkt z przykladu IX /4,02 g, 0,01 mola/ w suchym THF /75 ml/ mieszano w temperaturze -75°C w atmosferze azotu. W ciagu 3 minut dodano kroplami, utrzymujac tempera¬ ture ponizej -67°C, bromek metylomagnezowy /2,98 M w eterze, 3,35 ml, 0,01 mola/. 0-metylo- oksyra formaldehydu /O,59 g, 0,01 mola/ w THF /25 ml/ ochlodzono do temperatury -70°C 1 doda¬ no eterat BF3 /l,42 g, 0,01 mola/. Otrzymany roztwór kompleksu dodano do powyzszego roztworu Grlgnarda w temperaturze -70°C i calosc mieszano 1 godzine w temperaturze od -70 do -76°C.W ciagu 3 minut dodano kwas octowy /2 ml/ i mieszanine reakcyjna ogrzano 1 odparowano. Pozo¬ stalosc podzielono w 50 ml HgO 1 100 ml octanu etylu. Warstwa wodna miala pH 1,7. Warstwe octanu etylu oddzielono, przemyto nasyconym roztworem NaHC03/75 ml/ a nastepnie solanka, wy¬ suszono i odparowano do postaci gumy /3,58 g/. Chromatografia na zelu krzemionkowym eluowa- nym mieszanina 4:1 CHC1_: octan etylu dala oczyszczony produkt tytulowy w postaci gumy, 1,88 g, tle Rf 0,3 /3:1 CHCl3ioctan etylu/ pnrar/CDClg/cT/ppm/i 1,57 /s, CH3/, 3,47 /m, NCHg/, 3,58 /s, 0CH3/, 4,0 /m, C.6-H/, 4,52 /s, C.3-H/, 4,82 /d, J*l,7, C.5-II/, 5,33 /d, OCHg/, 7,57 /s, C6H5/.Przyklad XII. 1,1-Dwutlenek 6-^-bromo-^C-/metoksyaminometylo/penicylanianu benzylu.W sposób z poprzedniego przykladu tytulowy produkt z przykladu X /26,17g, 0,0544 mola/ przeksztalcono w tytulowy produkt z tego przykladu /27,7 g surowego/, oczyszczono przez chromatografie na zelu krzemionkowym stosujac jako eluent mieszanine 17:3 CHC13:octan etylu, 10,7 g /42,5 %/, temperatura topnienia 107-109°C, tle Rf 0,52 /17:3 CHC13:octan etylu/,pnar /250 MHz/ /CDCl3/cT/ppm/: 1,28 /s, CH3/, 1,59 /s, CH3/, 3,54 /s, 0CH3/, 3,6 /oktet, NCHg/, 4,54 /s, C. 3-H/, 4,95 /s, C.5-H/, 5,26 /q, OCHg/, 5,99 /q, Nil/, 7,39 /s, CgHg/.143 943 7 Przyklad XIII* 1,1-Dwutlenek 6-/3-/metoksyamlnometylo/penlcylanlanu benzylu.Tytulowy produkt z poprzedniego przykladu /2G g, 0,056 mola/ 1 wodorek tri/n-butylo/cy- ny /49,6 g, 0,17 wola/ polaczono w 250 ml benzenu 1 Mieszanine lagodnie ogrzewano do wrzenia pod chlodnica zwrotna przez 2 godziny. Mieszanine reakcyjna odparowano 1 pozostalosc ekstra¬ howano heksanea a nastepnie rozpuszczona w CH^CN, Roztwór w CH.CN przemyto swiezym heksanem, oddzielono 1 odparowano do postaci gumy. Gume poddano chromatografii na zelu krzemionkowym z uzyciem jako eluenta mieszaniny 4:1 CHCl.toctan etylu, otrzymujac oczyszczony tytulowy produkt w postaci oleju, który krystalizowano podczas stania, 11,4 g, temperatura topnienia 99-102°C, tle Rf 0,38 /17i3 CHClgt octan etylu/, pnmr/CDClg/J"/ppm/s 1,27 /s, CH3/f 1,52 /s, CH3/, 3,6 /s, 0CHa/, 3,67 /m, NCH2/, 4,55 /s, C.3-H/, 4,75 /d, J-4, C.5-IJ/, 5,3 /d, 0CH2/f 7,53 /s, C6H6A Przyklad XIV. 1,1-Dwutlenek 6-cf-/metoksyamlnometylo/penlcylanlanu benzylu Tytulowy produkt z poprzedniego przykladu /5,73 g, 0,015 mola/ mieszano w 125 ml CH2C12, dodano 1,5-dlazabicyklo /~4.3.o7nonan /l,86 g, 0,015 mola/, nastepnie po 1 minucie mieszania CHgCOgH /3,6 g, 0,06 mola/, a po 2 dalszych minutach mieszania 100 ml ILO, Warstwe organiczna oddzielono, przemyto 50 ml nasyconego roztworu NaHC03a nastepnie 50 ml solanki, wysuszono 1 odparowano otrzymujac tytulowy produkt w postaci gumy, 5,35 g, pnmr Identyczne z chromatogra- fowym produktem z przykladu XI.Przyklad XV. 1,1-Dwutlenek kwasu 6-<<-/aminometylo/penicylanowego.Tytulowy produkt z przykladów XI 1 XIV /O,5 g, 0,0013 mola/ w mieszaninie 3tl THFsH20 /20 ml/ uwodorniano nad 500 mg niklu Raneya jako katalizatorem, pod cisnieniem wodoru 2 3,92 • 10 kPa przez 2 godziny, sledzac na tle postep uwodornienia. Reagenty przesaczono 1 przesacz odparowano otrzymujac tytulowy produkt w postaci bialego ciala stalego, pnmr/D20/ /(T/ppm/t 1,42 /s, CH3/, 1,57 /s, CHg/, 3,55 /m, CH2/, 3,97 /m, C.6-H/, 4,22 /s, C.3-H/, 4,98 /d, J-1,7, C.5 - H/t tle Rf 0,3 /Gtlsl acetont CI^CO^tH^/.Przyklad XVI. 1,1-Dwutlenek kwasu 6-yJ -/am 1nometylo/pen1cylanowego V sposób z poprzedniego przykladu produkt tytulowy z przykladu XII /130 mg/ w 25 ml mieszaniny 3s2 THFsIUO, w obecnosci 200 mg niklu Raneya przeksztalcono w tytulowy produkt, tle Rf 0,3 /Gtiii acetont CH3C02HtH20/, pnmr/D^/cT/ppm/ obejmuje 1,47 /s, CH3/, 1,6 /s, CH3/, 3,81 /m, CU2/, 4,42 /s, C.3-H/, 5,33 /d, J-4, C.5-H/.Przyklad XVII. 1,1-Dwu tlenek 6-df-/etoksyamlnometylo/penlcylanlaiiu benzylu.Tytulowy produkt z przykladu IX /60,6 g, 0,20 mola/ w 800 ml suchego THF ochlodzono do temperatury -70°C. W ciagu 40 minut dodano CHJtfgBr /69 ml 2,9 U roztworu w eterze, 0,20 mo¬ la/, utrzymujac temperature szybkoscia dodawania. W tym czasie, w oddzielnej kolbie ochlo¬ dzono do temperatury -70°C O-etylooksym formaldehydu /16,3 g, 0,22 mola/ i eterat BF3 /31,2 g, 26,9 ml, 0,22 mola/ w 100 ml suchego THF. Jak tylko zakonczono dodawanie CLLMgBr, do poprzedniego roztworu dodano w jednej porcji caly ostatnio wspomniany roztwór. Temperatu¬ re, która wzrosla do -60°C, obnizono do -70°C 1 calosc mieszano 1 godzine. Utrzymujac tempe¬ rature ponizej -60°C dodano w ciagu 15 minut CH3C02H /26,6 ml, 0,5 mola/. Mieszanine odparo¬ wano do postaci plany, która podzielono pomiedzy 700 ml CH3C12 i 400 ml H20, a wartosc pH do¬ prowadzono do 8 nasyconym roztworem NaHC0«. Otrzymana emulsje rozwarstwiono przez dodanie octanu etylu. Warstwe organiczna oddzielono, przemyto solanka, wysuszono 1 odparowano do po¬ staci oleju. Olej ten chromatografowano na krótkiej kolumnie z zelem krzemionkowym, najpierw eluujac mniej polarne zanieczyszczenia CHCl3,a nastepnie eluujac surowy produkt octanem ety¬ lu. Produkt ten wyodrebniono Jako drugi olej, który ponownie poddano chromatografii na 500 g zelu krzemionkowego eluowanego mieszanina 1:19 octan etylu: CHC13, przy kontroli prowadzonej tlo. Frakcje czystego produktu polaczono 1 odparowano otrzymujac oczyszczony produkt tytulo¬ wy jako olej, 13,9 g, tle Rf 0,4 /4:1 CHC13* octan etylu/.Przyklad XVIII. 1,1-Dwutlenek kwasu 6-cC-/aminomety1o/pen1cylanowego.W sposób z przykladu XV tytulowy produkt z poprzedniego przykladu /13,9 g/ uwodorniono nad niklem Raneya. Po usunieciu katalizatora przez odsaczenie, THF usunieto przez odparowa¬ nie^ zanieczyszczenia ekstrahowano ponownie octanem etylu, otrzymujac czysty, wodny roztwór tytulowego produktu, tle R* O,a /6tl:l acetont CH3C02H:H20/. Tytulowy produkt wyodrebniono8 143 943 przez dalsze odparowanie lub suszenie przez wymrazanle9 przy czym otrzymano produkt identycz¬ ny do otrzymanego w przykladach preparatywnych XV 1 XX* Przyklad XIX. 1,1-Dwutlenek 6- benzylu. 1,1-Dwutlenek 6-ct-bromopenlcylanlanu benzylu /O,804 g, 2,0 mmola/ w 30 ml suchego THF ochlodzono do temperatury -78°C. W ciagu 3 minut dodano eterowy CHgMgDr /2,8 U, 1943 mlt 4,0 hubo11/ 1 mieszanie kontynuowano przez 7 minut w temperaturze -78°C, przy czym otrzymuje sie odpowiedni 6-cC-bromomagnezowy reagent Grlgnarda. Dodano nastepnie roztwór N-/ace toksynie tylo/ /karbamlnlanu benzylu /O,57 g, 2,0 mmole/ w 5 ml suchego THF. Po mieszaniu przez 5 minut w temperaturze -78°C mloszanine reakcyjna zamrozono przez dodanie 0,5 ml CII-CO^H, rozpuszczal¬ nik odparowano, a pozostalosc rozpuszczono w CHC1*, przemyto Ho0, nasyconym NaHC0_ 1 solanka, wysuszono 1 odparowano do postaci lepkiego oleju /1,1 g/, Olej chromatografowano na 40 g zelu krzemlonkowego9 który eluowano mieszanina 1^19 octan etylut chloroform w 20 ml frakcjach* Frakcje 5*8 polaczono, odparowano do postaci oleju /O,55 g/, który krystalizowano przoz dra¬ panie w 10 ml eteru, 0,32 g9 pnmr /CDCl3/ 4,32 1/iH, s/, 4,59 /1H, m/, 5,07 /2H, s/, 5,14 /2H, q/, 5,30 /1H, br/, 7,32 /10H, s/.Przyklad XX, 1,1-Dwutlenek kwasu B-<£-/aminornetylo/penlcylanowego.Tytulowy produkt z poprzedniego przykladu /l,7 g/, THF /35 ml/, Ho0 /36 ml/ 1 10% Pd/C 2 /l,7 g/ polaczono 1 uwodorniano pod cisnieniem wodoru 3,43 *10 kPa przez 1 godzine. Katali¬ zator usunieto przez odsaczenie,** THF usunieto z przesaczu pod próznia* Warstwe wodna prze¬ myto 30 ml octanu etylu,a nastepnie zatezono otrzymujac krystaliczny produkt tytulowy, 0,7 g, pnmr/250 Mllz/DgO/DSS 1,44 /3H, s/, 1,59 /3H, s/, 3,63 /2ll, d, J-5,5 Hz/, 4,07 /III, td, J-2,5, 5Hz/, 4,31 /1H, s/, 5,06 /1H, d, J-2/.Przyklad XXI* Dromek 1 lI-lzobonzofuran-3-on-l-ylu. lH-Izobenzofuran-3-on ^40,2 g, 0,3 mola/, N-bromosukcynlmid /53,4 g, 0,03 mola/ 1 azo- bls-lzobutyronltryl /l fi/ polaczono w 500 ml CCl^ 1 ogrzewano do wrzenia pod chlodnica zwrot¬ na w atmosferze azotu przez 2 godziny. Mieszanine reakcyjna ochlodzono do temperatury pokojo¬ wej, przesaczono 1 przesacz zatezono pod próznia do stalej pozostalosci. Pozostalosc te krys¬ talizowano z cykloheksanonu otrzymujac tytulowy produkt, 34,5 gs temperatura topnienia 76- -80°C.Zastrzezenie patentowe Sposób wytwarzania nowych estrów (b -laktamowyeh 1,1-dwutlenku kwasu 6-<£- 1 6-y6-/amlno- metylo/penlcylanowego o wzorze 1 lub o wzorze 2, w których to wzorach R oznacza grupe o wzo¬ rze 3 lub grupe o wzorze 4, lub Ich dopuszczalnych farmakologicznie, kwasowych soli addycyj¬ nych, znamienny tym, ze zwiazek o wzorze 5 lub zwiazek o wzorze 6, w których to wzorach Y%oznacza grupe /C^Cg/alkllowa^a It ma wyzej podane znaczenie, hydrollzuje sie w srednio kwasnym srodowisku wodnym, w temperaturze 0-50°C.143 943 H ^ H2NCHr£^CH3 0^ *t00R* Wzór / H H^ICH.O 02 OCH3 "COOR1 Ifl/zor 2 ^0-^0 o l/]/zOr 3143 943 -CH 2\ O CH O Wzór 4 CH3 Y'02CO+C-NHCH2 O H • Oz N— H3 CH3 COOR1 Wz0r5 CH3 H yOyCCH-C-NHCH^f O Wzór 6 Pracownia Poligraficzna UP PRL. Naklad 100 egz.Cena 220 zl PL PL