DE69928792T2 - Imidazo-pyridin verbindungen, die die sekretion von magensäure hemmen - Google Patents

Imidazo-pyridin verbindungen, die die sekretion von magensäure hemmen Download PDF

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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
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    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
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Description

  • TECHNISCHES GEBIET
  • Die vorliegende Erfindung betrifft neue Verbindungen und therapeutisch unbedenkliche Salze davon, die die exogen oder endogen stimulierte Magensäuresekretion hemmen und somit bei der Prävention und Behandlung von gastrointestinalen entzündlichen Krankheiten verwendet werden können. In weiteren Aspekten betrifft die Erfindung erfindungsgemäße Verbindungen zur Verwendung bei der Therapie, Verfahren zur Herstellung von derartigen neuen Verbindungen, pharmazeutische Zusammensetzungen, die mindestens eine erfindungsgemäße Verbindung oder ein therapeutisch unbedenkliches Salz davon als Wirkstoff enthalten, und die Verwendung der Wirkstoffe bei der Herstellung von Arzneimitteln für die oben angegebene medizinische Verwendung. Die Erfindung betrifft außerdem neue Zwischenprodukte zur Verwendung bei der Herstellung der neuen Verbindungen.
  • STAND DER TECHNIK
  • Substituierte Imidazo[1,2-a]pyridine, die zur Verwendung bei der Behandlung von peptischen Ulcera geeignet sind, sind aus dem Stand der Technik bekannt, z.B. aus EP-B-0033094 und US 4,450,164 (Schering Corporation), aus EP-B-0204285 und US 4,725,601 (Fujisawa Pharmaceutical Co.) und aus Veröffentlichungen von J.J. Kaminski et al. im Journal of Medical Chemistry (Band 28, 876-892, 1985; Band 30, 2031-2046, 1987; Band 30, 2047-2051, 1987; Band 32, 1686-1700, 1989; und Band 34, 533-541, 1991).
  • Bezüglich einer Übersicht über die Pharmakologie der Magensäurepumpe (H+,K+-ATPase) siehe Sachs et al. (1995) Annu. Rev. Pharmacol. Toxicol. 35: 277-305.
  • DARSTELLUNG DER ERFINDUNG
  • Es wurde überraschenderweise gefunden, daß Verbindungen der Formel I, bei denen es sich um Imidazopyridinderivate handelt, in denen die Phenylgruppierung substituiert ist und die Imidazopyridingruppierung in 6-Stellung durch eine Carbonsäureamidgruppe substituiert ist, als Hemmer der gastrointestinalen H+,K+-ATPase und daher als Magensäuresekretionshemmer besonders wirksam sind.
  • Gegenstand der Erfindung sind somit gemäß einer Ausgestaltung Verbindungen der allgemeinen Formel I
    Figure 00020001
    oder ein pharmazeutisch unbedenkliches Salz davon, wobei
    R1 für
    • (a) H,
    • (b) CH3 oder
    • (c) CH2OH steht;
    R2 für
    • (a) CH3
    • (b) CH2CH3 steht;
    R3 für
    • (a) H
    • (b) C1-C6-Alkyl,
    • (c) hydroxyliertes C1-C6-Alkyl,
    • (d) Halogen steht;
    R4 für
    • (a) H
    • (b) C1-C6-Alkyl,
    • (c) hydroxyliertes C1-C6-Alkyl oder
    • (d) Halogen steht;
    R5 für
    • (a) H oder
    • (b) Halogen steht;
    R6 und R7 gleich oder verschieden sind und für
    • (a) H
    • (b) C1-C6-Alkyl,
    • (c) hydroxyliertes C1-C6-Alkyl,
    • (d) C1-C6-alkoxysubstituiertes C1-C6-Alkyl stehen;
    X für
    • (a) NH oder
    • (b) O steht.
  • Im Rahmen der vorliegenden Erfindung bezeichnet der Begriff „C1-C6-Alkyl" eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen. Beispiele für das C1-C6-Alkyl sind Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl, sec.-Butyl, t-Butyl und geradkettiges und verzweigtkettiges Pentyl und Hexyl.
  • Unter den Begriff „Halogen" fallen Fluor, Chlor, Brom und Iod.
  • Im Schutzbereich der Erfindung liegen sowohl die reinen Enantiomere, racemische Gemische als auch Gemische zweier Enantiomere in ungleichen Anteilen. Es versteht sich, daß alle möglichen diastereomeren Formen (reine Enantiomere, racemische Gemische und Gemische zweier Enantiomere in ungleichen Anteilen) in den Schutzbereich der Erfindung fallen. Zur Erfindung gehören außerdem Derivate der Verbindungen der Formel I, die die biologische Funktion der Verbindungen der Formel I haben, wie Prodrugs.
  • Außerdem ist es für den Fachmann leicht ersichtlich, daß Derivate von Verbindungen der Formel I zwar an sich möglicherweise nicht pharmakologisch wirksam sind, aber nach parenteraler oder oraler Verabreichung im Körper unter Bildung von pharmakologisch wirksamen erfindungsgemäßen Verbindungen metabolisiert werden können. Derartige Derivate können daher als „Prodrugs" beschrieben werden. Alle Prodrugs von Verbindungen der Formel I liegen im Schutzbereich der Erfindung.
  • Je nach den Verfahrensbedingungen erhält man die Endprodukte der Formel I entweder in neutraler Form oder in Salzform. Sowohl die freie Base als auch die Salze dieser Endprodukte fallen in den Schutzbereich der Erfindung.
  • Säureadditionssalze der neuen Verbindungen können in an sich bekannter Weise unter Verwendung von basischen Agentien wie Alkali oder mittels Ionenaustausch in die freie Base überführt werden. Die erhaltene freie Base kann auch Salze mit organischen oder anorganischen Säuren bilden.
  • Bei der Herstellung von Säureadditionssalzen verwendet man vorzugsweise solche Säuren, die zweckmäßigerweise therapeutisch unbedenkliche Salze bilden. Beispiele für derartige Säuren sind Halogenwasserstoffsäuren, wie Salzsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Salpetersäure, aliphatische, alicyclische, aromatische oder heterocyclische Carbon- oder Sulfonsäuren, wie z.B. Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure, Bernsteinsäure, Glykolsäure, Milchsäure, Äpfelsäure, Weinsäure, Citronensäure, Ascorbinsäure, Maleinsäure, Hydroxy maleinsäure, Brenztraubensäure, p-Hydroxybenzoesäure, Embonsäure, Methansulfonsäure, Ethansulfonsäure, Hydroxyethansulfonsäure, Halogenbenzolsulfonsäure, Toluolsulfonsäure oder Naphthalinsulfonsäure.
  • Bevorzugt sind diejenigen erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I, in denen R1 für CH3 oder CH2OH steht, R2 für CH3 oder CH2CH3 steht; R3 für CH3 oder CH2CH3 steht; R4 für CH3 oder CH2CH3 steht und R5 für H, Br, Cl oder F steht.
  • Besonders bevorzugte erfindungsgemäße Verbindungen sind:
    • • 2,3-Dimethyl-8-(2-ethyl-6-methylbenzylamino)-N-propylimidazo[1,2-a]pyridin-6-carbonsäureamid,
    • • 8-(2-Ethyl-6-methylbenzylamino)-3-hydroxymethyl-2-methylimidazo[1,2-a]pyridin-6-carbonsäureamid,
    • • 2,3-Dimethyl-8-(2,6-dimethylbenzylamino)-N-hydroxyethylimidazo[1,2-a]pyridin-6-carbonsäureamid,
    • • 2,3-Dimethyl-8-(2-ethyl-6-methylbenzylamino)-imidazo[1,2-a]pyridin-6-carbonsäureamid,
    • • 8-(2-Ethyl-6-methylbenzylamino)-N,2,3-trimethylimidazo[1,2-a]pyridin-6-carbonsäureamid,
    • • 8-(2-Ethyl-6-methylbenzylamino)-N,N,2,3-tetramethylimidazo[1,2-a]pyridin-6-carbonsäureamid,
    • • 2,3-Dimethyl-8-(2,6-dimethylbenzylamino)-imidazo[1,2-a]pyridin-6-carbonsäureamid,
    • • 2,3-Dimethyl-8-(2-ethyl-4-fluor-6-methylbenzylamino)-imidazo[1,2-a]pyridin-6-carbonsäureamidmesylat,
    • • 2,3-Dimethyl-8-(2-methylbenzylamino)-imidazo[1,2-a]pyridin-6-carbonsäureamid,
    • • 2,3-Dimethyl-8-(2,6-dimethyl-4-fluorbenzylamino)-imidazo[1,2-a]pyridin-6-carbonsäureamid-mesylat,
    • • 2,3-Dimethyl-8-(2-methyl-6-isopropylbenzylamino)-imidazo[1,2-a]pyridin-6-carbonsäureamid-mesylat,
    • • 2,3-Dimethyl-8-(2,6-diethylbenzylamino)-imidazo[1,2-a]pyridin-6-carbonsäureamid,
    • • 2,3-Dimethyl-8-(2-ethylbenzylamino)-imidazo[1,2-a]pyridin-6-carbonsäureamid,
    • • 2,3-Dimethyl-8-(2-ethyl-6-methylbenzylamino)-N-hydroxyethylimidazo[1,2-a]pyridin-6-carbonsäureamid,
    • • N-(2,3-dihydroxypropyl)-2,3-dimethyl-8-(2-ethyl-6-methylbenzylamino)-[1,2-a]pyridin-6-carbonsäureamid,
    • • 2,3-Dimethyl-8-(2-ethyl-6-methylbenzylamino)-N-(2-methoxyethyl)-imidazo[1,2-a]pyridin-6-carbonsäureamid,
    • • 2-Methyl-8-(2-ethyl-6-methylbenzylamino)-imidazo[1,2-a]pyridin-6-carbonsäureamid,
    • • 2,3-Dimethyl-8-(2-brom-6-methylbenzylamino)-imidazo[1,2-a]pyridin-6-carbonsäureamid,
    • • 2,3-Dimethyl-8-(2-(2-hydroxyethyl)-6-methylbenzylamino)-imidazo[1,2-a]pyridin-6-carbonsäureamid,
    • • 8-(2-Ethyl-6-methylbenzylamino)-N,N-bis(2-hydroxyethyl)-2,3-dimethylimidazo[1,2-a]pyridin-6-carbonsäureamid,
    • • 8-(2-Ethyl-6-methylbenzylamino)-N-(2-hydroxyethyl)-N,2,3-trimethylimidazo[1,2-a]pyridin-6-carbonsäureamid,
    • • 2,3-Dimethyl-8-(2-ethyl-6-methylbenzyloxy)imidazo[1,2-a]pyridin-6-carbonsäureamid.
  • Ganz besonders bevorzugte erfindungsgemäße Verbindungen sind:
    • • 8-(2-Ethyl-6-methylbenzylamino)-3-hydroxymethyl-2-methylimidazo[1,2-a]pyridin-6-carbonsäureamid,
    • • 2,3-Dimethyl-8-(2,6-dimethylbenzylamino)-N-hydroxyethylimidazo[1,2-a]pyridin-6-carbonsäureamid,
    • • 2,3-Dimethyl-8-(2-ethyl-6-methylbenzylamino)-imidazo[1,2-a]pyridin-6-carbonsäureamid,
    • • 8-(2-Ethyl-6-methylbenzylamino)-N,2,3-trimethylimidazo[1,2-a]pyridin-6-carbonsäureamid,
    • • 2,3-Dimethyl-8-(2,6-dimethylbenzylamino)-imidazo[1,2-a]pyridin-6-carbonsäureamid,
    • • 2,3-Dimethyl-8-(2-ethyl-4-fluor-6-methylbenzylamino)-imidazo[1,2-a]pyridin-6-carbonsäureamid,
    • • 2,3-Dimethyl-8-(2,6-dimethyl-4-fluorbenzylamino)-imidazo[1,2-a]pyridin-6-carbonsäureamid,
    • • 2,3-Dimethyl-8-(2,6-diethylbenzylamino)-imidazo[1,2-a]pyridin-6-carbonsäureamid,
    • • 2,3-Dimethyl-8-(2-ethyl-6-methylbenzylamino)-N-hydroxyethylimidazo[1,2-a]pyridin-6-carbonsäureamid,
    • • 2,3-Dimethyl-8-(2-ethyl-6-methylbenzylamino)-N-(2-methoxyethyl)-imidazo[1,2-a]pyridin-6-carbonsäureamid.
  • Herstellung
  • Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind auch die folgenden Verfahren A, B und C zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I.
  • Verfahren A
  • Das Verfahren A zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der X für NH steht, umfaßt die folgenden Schritte:
    • a) Verbindungen der allgemeinen Formel II
      Figure 00070001
      können mit Aminoverbindungen der allgemeinen Formel III
      Figure 00080001
      worin R6 und R7 die unter Formel I angegebene Bedeutung besitzen, zu dem entsprechenden Amid der Formel IV umgesetzt werden. Die Umsetzung kann unter Standardbedingungen in einem inerten Lösungsmittel durchgeführt werden.
      Figure 00080002
    • b) Verbindungen der allgemeinen Formel IV können mit Ammoniak zu Verbindungen der allgemeinen Formel V
      Figure 00080003
      worin R6 und R7 die unter Formel I angegebene Bedeutung besitzen, umgesetzt werden. Die Umsetzung kann unter Standardbedingungen in einem inerten Lösungsmittel durchgeführt werden.
    • c) Verbindungen der Formel V können zu Verbindungen der Formel VI
      Figure 00090001
      worin R6 und R7 die unter Formel I angegebene Bedeutung besitzen, reduziert werden, z.B. mit Wasserstoff und einem Katalysator wie Pd/C. Die Umsetzung kann unter Standardbedingungen in einem inerten Lösungsmittel durchgeführt werden.
    • d) Die Imidazo[1,2-a]pyridin-Verbindungen der Formel VIII können durch Umsetzung von Verbindungen der allgemeinen Formel VI mit Verbindungen der allgemeinen Formel VII
      Figure 00090002
      worin R2 die unter Formel I angegebene Bedeutung besitzt und Z für eine Abgangsgruppe, wie Halogen, Mesyl oder Tosyl, steht und R9 für H, CH3 oder eine Estergruppe, wie COOCH3, COOC2H5 usw., steht, hergestellt werden. Die Umsetzung wird unter Standardbedingungen in einem inerten Lösungsmittel, wie Aceton, Acetonitril, Alkohol, Dimethylformamid usw., mit oder ohne Base durchgeführt.
      Figure 00100001
    • e) Verbindungen der Formel VIII können mit Verbindungen der Formel IX
      Figure 00100002
      worin R3, R4 und R5 die unter Formel I angegebene Bedeutung besitzen und Y für eine Abgangsgruppe, wie ein Halogenid, Tosyl oder Mesyl, steht, zu Verbindungen der Formel X umgesetzt werden.
      Figure 00110001
      worin R2, R3, R4, R5, R6 und R7 die unter Formel I angegebene Bedeutung besitzen und R9 für H, CH3 oder eine Estergruppe, wie COOCH3, COOC2H5 usw., steht. Diese Umsetzung wird zweckmäßigerweise in einem inerten Lösungsmittel, z.B. Aceton, Acetonitril, Dimethoxyethan, Methanol, Ethanol oder Dimethylformamid, mit oder ohne Base durchgeführt. Bei der Base handelt es sich z.B. um ein Alkalimetallhydroxid, wie Natriumhydroxid und Kaliumhydroxid, ein Alkalimetallcarbonat, wie Kaliumcarbonat und Natriumcarbonat, oder ein organisches Amin, wie Triethylamin.
    • f) Reduktion von Verbindungen der allgemeinen Formel X, worin R9 für eine Estergruppe steht, z.B. mit Lithiumborhydrid in einem inerten Lösungsmittel, wie Tetrayhdrofuran oder Diethylether, zu den Verbindungen der allgemeinen Formel I, in denen R1 für CH2OH steht.
  • Verfahren B
  • Das Verfahren B zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R1 für H oder CH3 steht und X für NH steht, umfaßt die folgenden Schritte:
    • a) Verbindungen der allgemeinen Formel II
      Figure 00120001
      können mit einer Alkoholverbindung der allgemeinen Formel R10-OH, worin R10 für eine Alkylgruppe, wie Methyl, Ethyl usw., steht, zu dem entsprechenden Ester der Formel XI umgesetzt werden.
      Figure 00120002
      Die Umsetzungen können unter Standardbedingungen durchgeführt werden.
    • b) Verbindungen der allgemeinen Formel XI können mit Ammoniak zu Verbindungen der allgemeinen Formel XII
      Figure 00130001
      umgesetzt werden. Die Umsetzungen können unter Standardbedingungen in einem inerten Lösungsmittel durchgeführt werden.
    • c) Verbindungen der Formel XII können zu einer Verbindung der Formel XIII
      Figure 00130002
      worin R10 für eine Alkylgruppe, wie Methyl, Ethyl usw., steht, reduziert werden, z.B. mit Wasserstoff und einem Katalysator wie Pd/C. Die Umsetzung kann unter Standardbedingungen in einem inerten Lösungsmittel durchgeführt werden.
    • d) Die Imidazo[1,2-a]pyridin-Verbindungen der Formel XV, worin R10 für eine Alkylgruppe, wie Methyl, Ethyl usw., steht, können durch Umsetzung von Verbindungen der allgemeinen Formel XIII mit Verbindungen der allgemeinen Formel XIV
      Figure 00140001
      worin R2 die unter Formel I angegebene Bedeutung besitzt, Z für eine Abgangsgruppe, wie Halogen, Mesyl oder Tosyl, steht und R11 für H oder CH3 steht, hergestellt werden. Die Umsetzung wird unter Standardbedingungen in einem inerten Lösungsmittel, wie Aceton, Acetonitril, Alkohol, Dimethylformamid usw., mit oder ohne Base durchgeführt.
      Figure 00140002
    • e) Verbindungen der Formel XV können mit einer Verbindung der Formel IX
      Figure 00140003
      worin R3, R4 und R5 die unter Formel I angegebene Bedeutung besitzen und Y für eine Abgangsgruppe, wie Halogenid, Tosyl oder Mesyl, steht, zu Verbindungen der Formel XVI
      Figure 00150001
      worin R2, R3, R4 und R5 die unter Formel I angegebene Bedeutung besitzen, R10 für eine Alkylgruppe, wie Methyl, Ethyl usw., steht und R11 für H oder CH3 steht, umgesetzt werden. Diese Umsetzung wird zweckmäßigerweise in einem inerten Lösungsmittel, z.B. Aceton, Acetonitril, Dimethoxyethan, Methanol, Ethanol oder Dimethylformamid, mit oder ohne Base durchgeführt. Bei der Base handelt es sich z. B. um ein Alkalimetallhydroxid, wie Natriumhydroxid und Kaliumhydroxid, ein Alkalimetallcarbonat, wie Kaliumcarbonat und Natriumcarbonat, oder ein organisches Amin, wie Triethylamin.
    • f) Verbindungen der Formel XVI können mit Aminoverbindungen der allgemeinen Formel III
      Figure 00150002
      worin R6 und R7 die unter Formel I angegebene Bedeutung besitzen, zu dem entsprechenden Amid der Formel I, worin R1 für H oder CH3 steht und X für NH steht, umgesetzt werden. Die Umsetzung kann durch Erhitzen der Reaktanten in der unverdünnten Aminoverbindung oder in einem inerten Lösungsmittel unter Standardbedingungen durchgeführt werden.
  • Verfahren C
  • Das Verfahren C zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I umfaßt die folgenden Schritte:
    • a) Verbindungen der Formel XVII
      Figure 00160001
      worin R1, R2, R3, R4, R5 und X die unter Formel I angegebene Bedeutung besitzen und R10 für eine Alkylgruppe, wie Methyl, Ethyl usw., steht, können durch Behandlung mit Säure oder Base unter Standardbedingungen zu den entsprechenden Carbonsäureverbindungen der Formel XVIII
      Figure 00170001
      hydrolysiert werden.
    • b) Verbindungen der Formel XVIII, worin R1, R2, R3, R4, R5 und X die unter Formel I angegebene Bedeutung besitzen, können in Gegenwart eines Kupplungsmittels mit Aminoverbindungen der Formel III zu den entsprechenden Amidverbindungen der Formel I umgesetzt werden. Die Umsetzung kann in einem inerten Lösungsmittel unter Standardbedingungen durchgeführt werden.
  • Medizinische Verwendung
  • Einen weiteren Gegenstand der Erfindung bilden Verbindungen der Formel I zur Verwendung bei der Therapie, insbesondere gegen gastrointestinale entzündliche Krankheiten. Gegenstand der Erfindung ist außerdem die Verwendung einer Verbindung der Formel I bei der Herstellung eines Arzneimittels zur Hemmung der Magensäuresekretion oder zur Behandlung von gastrointestinalen entzündlichen Krankheiten.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen können somit zur Prävention und Behandlung von gastrointestinalen ent zündlichen Krankheiten und mit Magensäure verbundenen Krankheiten bei Säugetieren einschließlich Menschen, wie z.B. Gastritis, Magengeschwür, Zwölffingerdarmgeschwür, Refluxösophagitis und Zolllinger-Ellison-Syndrom, verwendet werden. Die Verbindungen eignen sich ferner zur Behandlung von anderen gastrointestinalen Krankheiten, bei denen eine gastrische antisekretorische Wirkung erwünscht ist, z.B. bei Patienten mit Gastrinomen und bei Patienten mit akuten oberen gastrointestinalen Blutungen. Sie können auch bei Intensivpatienten sowie prä- und postoperativ zur Verhinderung von Säureaspiration und Streßulkus verwendet werden.
  • Die übliche Tagesdosis des Wirkstoffs variiert innerhalb eines weiten Bereichs und hängt von verschiedenen Faktoren ab, wie beispielsweise vom individuellen Bedarf jedes Patienten, vom Verabreichungsweg und von der Krankheit. Orale und parenterale Dosen liegen im allgemeinen im Bereich von 5 bis 1000 mg Wirkstoff pro Tag.
  • Pharmazeutische Formulierungen
  • Gegenstand der Erfindung sind außerdem pharmazeutische Zusammensetzungen, die als Wirkstoff mindestens eine erfindungsgemäße Verbindung oder ein therapeutisch unbedenkliches Salz davon enthalten.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auch in Formulierungen zusammen mit anderen Wirkstoffen verwendet werden, z.B. mit Antibiotika wie Amoxicillin.
  • Zur klinischen Verwendung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen als pharmazeutische Formulierungen zur oralen, rektalen, parenteralen oder anders gearteten Verabreichung formuliert. Die pharmazeutische Formulierung enthält mindestens eine erfindungsgemäße Verbindung in Kombination mit einem oder mehreren pharmazeutisch unbedenklichen Bestandteilen. Bei dem Träger kann es sich um ein festes, halbfestes oder flüssiges Verdünnungsmittel oder eine Kapsel handeln. Diese pharmazeutischen Zubereitungen stellen einen weiteren Gegenstand der Erfindung dar. Die Wirkstoffmenge liegt in der Regel zwischen 0,1 und 95 Gew.-%, bezogen auf die Zubereitung, bei Zubereitungen zur parenteralen Anwendung vorzugsweise zwischen 0,1 und 20 Gew.-% und bei Zubereitungen zur oralen Verabreichung vorzugsweise zwischen 0,1 und 50 Gew.-%.
  • Bei der Herstellung von eine erfindungsgemäße Verbindung enthaltenden pharmazeutischen Formulierungen in Form von Dosierungseinheiten für die orale Verabreichung kann man die gewählte Verbindung mit festen, gepulverten Bestandteilen, wie Lactose, Saccharose, Sorbitol, Mannit, Stärke, Amylopectin, Cellulosederivaten, Gelatine oder einem anderen geeigneten Bestandteil, und mit Zerfallsmitteln und Gleitmitteln, wie Magnesiumstearat, Calciumstearat, Natriumstearylfumarat und Polyethylenglykolwachsen, vermischen und dann zu Granulat verarbeiten oder zu Tabletten verpressen.
  • Weichgelatinekapseln kann man mit Kapseln herstellen, die eine Mischung aus dem erfindungsgemäßen Wirkstoff oder erfindungsgemäßen Wirkstoffen, Pflanzenöl, Fett oder einen anderen geeigneten Träger für Weichgelatinekapseln enthalten. Hartgelatinekapseln können Wirkstoffgranulat enthalten. Sie können den Wirkstoff aber auch in Kombination mit festen, gepulverten Bestandteilen, wie Lactose, Saccharose, Sorbitol, Mannit, Kartoffelstärke, Maisstärke, Amylopectin, Cellulosederivaten oder Gelatine, enthalten.
  • Dosierungseinheiten zur rektalen Verabreichung können (i) in Form von Suppositorien, die den Wirkstoff zusammen mit einer Neutralfettbasis enthalten, (ii) in Form einer Gelatinerektalkapsel, die den Wirkstoff zusammen mit einem Pflanzenöl, einem Paraffinöl oder einem anderen für Gelatinerektalkapseln geeigneten Träger enthält, (iii) in Form eines gebrauchsfertigen Mikroklistiers oder (iv) in Form einer trockenen Mikroklistierformulierung, die unmittelbar vor der Verabreichung in einem geeigneten Lösungsmittel rekonstituiert wird, hergestellt werden.
  • Flüssige Zubereitungen zur oralen Verabreichung können in Form von Sirupen oder Suspensionen hergestellt werden, beispielsweise Lösungen oder Suspensionen, die 0,1 bis 20 Gew.-% des Wirkstoffs enthalten, wobei der Rest aus Zucker oder Zuckeralkoholen und einem Gemisch aus Ethanol, Wasser, Glycerin, Propylenglykol und Polyethylenglykol besteht. Derartige flüssige Zubereitungen können gegebenenfalls Farbmittel, Geschmacksverbesserer, Saccharin und Carboxymethylcellulose oder ein anderes Verdickungsmittel enthalten. Flüssige Zubereitungen zur oralen Verabreichung können auch in Form eines trockenen Pulvers hergestellt werden, das vor der Anwendung mit einem geeigneten Lösungsmittel rekonstituiert wird.
  • Lösungen zur parenteralen Verabreichung können als Lösung einer erfindungsgemäßen Verbindung in einem pharmazeutisch unbedenklichen Lösungsmittel, vorzugsweise in einer Konzentration von 0,1 bis 10 Gew.-%, hergestellt werden. Diese Lösungen können auch stabilisierend und/oder puffernd wirkende Bestandteile enthalten und werden in Einheitsdosisampullen oder -phiolen abgefüllt. Lösungen zur parenteralen Verabreichung können auch als trockene Zubereitung hergestellt werden, die unmittelbar vor der Anwendung mit einem geeigneten Lösungsmittel rekonstituiert wird.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auch in Formulierungen, zusammen oder in Kombination zur gleichzeitigen, separaten oder sequentiellen Verwendung, mit anderen Wirkstoffen verwendet werden, z.B. zur Behandlung oder Prophylaxe von Zuständen mit Infektion der menschlichen Magenschleimhaut durch Helicobacter pylori. Bei solchen anderen Wirkstoffen kann es sich um antimikrobielle Mittel handeln, insbesondere:
    • • β-Lactam-Antibiotika, wie z.B. Amoxicillin, Ampicillin, Cephalothin, Cefaclor oder Cefixim;
    • • Makrolide, wie z.B. Erythromycin oder Clarithromycin;
    • • Tetracycline, wie z.B. Tetracyclin oder Doxycyclin;
    • • Aminoglycoside, wie z.B. Gentamycin, Kanamycin oder Amikacin;
    • • Chinolone, wie z.B. Norfloxacin, Ciprofloxacin oder Enoxacin;
    • • andere, wie z.B. Metronidazol, Nitrofurantoin oder Chloramphenicol; oder
    • • Zubereitungen mit Bismutsalzen, wie z.B. Bismutsubcitrat, Bismutsubsalicylat, Bismutsubcarbonat, Bismutsubnitrat oder Bismutsubgallat.
  • Die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen können auch zusammen oder in Kombination zur gleichzeitigen, separaten oder sequentiellen Verwendung mit Antacida, wie z.B. Aluminiumhydroxid, Magnesiumcarbonat und Magnesiumhydroxid oder Alginsäure oder zusammen oder in Kombination zur gleichzeitigen, separaten oder sequentiellen Verwendung mit säuresekretionshemmenden Pharmazeutika, wie z.B. H2-Blockern (z.B. Cimetidin, Ranitidin), H+/K+-ATPase-Inhibitoren (z.B. Omeprazol, Pantoprazol, Lansoprazol oder Rabeprazol) oder zusammen oder in Kombination zur gleichzeitigen, separaten oder sequentiellen Verwendung mit Gastroprokinetika (z.B. Cisaprid oder Mosaprid) verwendet werden.
  • Zwischenprodukte
  • Gegenstand der Erfindung sind ferner neue Zwischenverbindungen, die zur Verwendung bei der Synthese von erfindungsgemäßen Verbindungen geeignet sind.
  • Die Erfindung umfaßt somit
    • (a) eine Verbindung der Formel VIII
      Figure 00220001
      worin R2, R6 und R7 die unter Formel I angegebene Bedeutung besitzen und R9 für H, CH3 oder eine Estergruppe, wie COOCH3, COOC2H5 usw., steht;
    • (b) eine Verbindung der Formel X
      Figure 00220002
      worin R2, R3, R4, R5, R6 und R7 die unter Formel I angegebene Bedeutung besitzen und R9 für eine Estergruppe, wie COOCH3, COOC2H5 usw., steht.
  • BEISPIELE
  • 1. HERSTELLUNG VON ERFINDUNGSGEMÄSSEN VERBINDUNGEN
  • Beispiel 1.1 Synthese von 2,3-Dimethyl-8-(2-ethyl-6-methylbenzylamino)-N-propylimidazo(1,2-a]pyridin-6-carbonsäureamid
    Figure 00230001
  • 2,3-Dimethyl-8-(2-ethyl-6-methylbenzylamino)-imidazo[1,2-a]pyridin-6-carbonsäureethylester (0,12 g, 0,33 mmol), Propylamin (1,0 g, 17 mmol) und eine katalytisch wirksame Menge Natriumcyanid wurden in Methanol (20 ml) 24 h unter Rückfluß erhitzt. Nach Zugabe einer zusätzlichen Menge Propylamin (1,0 g, 17 mmol) wurde die Reaktionsmischung 24 h unter Rückfluß erhitzt. Der nach Abziehen des Lösungsmittels unter vermindertem Druck verbleibende Rückstand wurde mittels Säulenchromatographie an Kieselgel unter Verwendung von Diethylether als Elutionsmittel gereinigt. Durch Kristallisieren aus Diethylether wurden 0,053 g (42%) der Titelverbindung erhalten.
    1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ 1,0 (t, 3H), 1,2 (t, 3H), 1,65-1,75 (m, 2H), 2,3 (s, 3H), 2,35 (s, 3H), 2,38 (s, 3H), 2,7 (q, 2H), 3,4-3,5 (m, 2H), 4,35 (d, 2H), 4,9 (bs, 1H), 6,2 (bs, 1H), 6,35 (s, 1H), 7,0-7,2 (m, 4H), 7, 85 (s, 1H).
  • Beispiel 1.2 Synthese von 8-(2-Ethyl-6-methylbenzylamino)-3-hydroxymethyl-2-methylimidazo[1,2-a]pyridin-6-carbonsäureamid
    Figure 00240001
  • 6-(Aminocarbonyl)-8-(2-ethyl-6-methylbenzylamino)-2-methylimidazo[1,2-a]pyridin-3-carbonsäureethylester (280 mg, 0,71 mmol) und Lithiumborhydrid (16 mg, 0,71 mmol) wurden zu Tetrahydrofuran (10 ml) gegeben, wonach die Reaktionsmischung 70 min unter Rückfluß erhitzt wurde. Nach Zugabe von zusätzlichen Mengen von Lithiumborhydrid (16 mg) und Methanol (45 mg, 1,42 mmol) wurde die Mischung 80 min unter Rückfluß erhitzt. Nach Zugabe von zusätzlichen Mengen von Lithiumborhydrid (16 mg) und Methanol (22 mg, 71 mmol) wurde die Mischung 4 h unter Rückfluß erhitzt. Dann wurde die Reaktionsmischung auf RT kommen gelassen, mit Wasser (1 ml) und Methanol (5 ml) versetzt und 40 min bei RT gerührt. Nach Abziehen der Lösungsmittel unter vermindertem Druck wurde der Rückstand zu Wasser gegeben und 80 min gerührt. Die Kristalle wurden abfiltriert und mit Wasser, Essigsäureethylester/Ethanol und Diethylether gewaschen, was das gewünschte Produkt (115 mg, 46%) ergab.
    1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 1,15 (t, 3H), 2,25 (s, 3H), 2,35 (s, 3H), 2,7 (q, 2H), 4,35 (d, 2H), 4,75 (d, 2H), 4,85 (t, 1H), 5,1 (t, 1H), 6,8 (s, 1H), 7,1-7,25 (m, 3H), 7,4 (bs, 1H), 8,05 (bs, 1H), 8,3 (s, 1H).
  • Beispiel 1.3 Synthese von 2,3-Dimethyl-8-(2,6-dimethylbenzylamino)-N-hydroxyethylimidazo[1,2-a]pyridin-6-carbonsäureamid
    Figure 00250001
  • 2,3-Dimethyl-8-(2,6-dimethylbenzylamino)-imidazo[1,2-a]pyridin-6-carbonsäuremethylester (0,12 g, 0,33 mmol), Ethanolamin (0,2 g, 3,3 mmol) und Natriumcyanid (10 mg, 0,2 mmol) wurden in Dimethoxyethan (2 ml) 20 h unter Rückfluß erhitzt. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abgezogen. Durch Reinigung des Rückstands mittels Säulenchromatographie an Kieselgel unter Verwendung von Methylenchlorid/Methanol (92:8) als Elutionsmittel wurde das Produkt erhalten, welches mit Diethylether gewaschen wurde, was 103 mg (79%) der Titelverbindung ergab.
    1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ 2,3 (s, 6H), 2,35 (s, 6H), 3,5-3,6 (m, 2H), 3,75-3,8 (m, 2H), 4,3 (d, 2H), 4,95 (t, 1H), 6,4 (s, 1H), 6,85 (t, 1H), 7,0-7,2 (m, 3H), 7,75 (s, 1H).
  • Beispiel 1.4 Synthese von 2,3-Dimethyl-8-(2-ethyl-6-methylbenzylamino)-imidazo[1,2-a]pyridin-6-carbonsäureamid
    Figure 00260001
  • 8-Amino-2,3-dimethylimidazo[1,2-a]pyridin-6-carbonsäureamid (3,3 g, 16,2 mmol), 2-Ethyl-6-methylbenzylchlorid (2,73 g, 16,2 mmol), Kaliumcarbonat (8,0 g, 58 mmol) und Kaliumiodid (1,1 g, 6,6 mmol) wurden zu Aceton (150 ml) gegeben und 20 h unter Rückfluß erhitzt. Nach Zugabe einer zusätzlichen Menge von 2-Ethyl-6-methylbenzylchlorid (1,0 g, 5,9 mmol) wurde die Reaktionsmischung 7 h unter Rückfluß erhitzt. Dann wurden Methylenchlorid (60 ml) und Methanol (30 ml) zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde filtriert und unter vermindertem Druck von den Lösungsmitteln befreit. Der Rückstand wurde mittels Säulenchromatographie an Kieselgel unter Verwendung von Methylenchlorid/Methanol (100:7) als Elutionsmittel gereinigt. Durch Kristallisation aus Essigsäureethylester wurden 2,8 g (50%) der Titelverbindung erhalten.
    1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ 1,2 (t, 3H), 2,34 (s, 3H), 2,36 (s, 3H), 2,38 (s, 3H), 2,7 (q, 2H), 4,4 (d, 2H), 4,9 (bs, 1H), 6,0 (bs, 2H), 6,45 (s, 1H), 7,0-7,2 (m, 3H), 7,9 (s, 1H).
  • Beispiel 1.5 Synthese von 8-(2-Ethyl-6-methylbenzylamino)-N,2,3-trimethylimidazo[1,2-a]pyridin-6-carbonsäureamid
    Figure 00270001
  • 2,3-Dimethyl-8-(2-ethyl-6-methylbenzylamino)-imidazo[1,2-a]pyridin-6-carbonsäure (0,15 g, 0,44 mmol) und o-Benzotriazol-1-yl-N,N,N',N'-tetramethyluroniumtetrafluorborat (TBTU) (0,14 g, 0,44 mmol) wurden zu Methylenchlorid (10 ml) gegeben, wonach die Mischung 15 min bei Raumtemperatur gerührt wurde. Nach Zugabe von Methylamin (0,1 g, 3,2 mmol) wurde die Reaktionsmischung 1,5 h bei Umgebungstemperatur gerührt. Nach Abziehen des Lösungsmittels unter vermindertem Druck wurde der Rückstand mittels Säulenchromatographie an Kieselgel unter Verwendung von Essigsäureethylester/Methylenchlorid (1:1) als Elutionsmittel gereinigt. Die Ausbeute wurde mit Diethylether behandelt, was 40 mg (26%) des gewünschten Produkts ergab.
    1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ 1,2 (t, 3H), 2,33 (s, 3H), 2,36 (s, 3H), 2,38 (s, 3H), 2,7 (q, 2H), 3,05 (d, 3H), 4,35 (d, 2H), 4,9 (t, 1H), 6,3 (bs, 1H), 6,4 (s, 1H), 7,0-7,2 (m, 3H), 7,85 (s, 1H).
  • Beispiel 6 Synthese von 8-(2-Ethyl-6-methylbenzylamino)-N,N,2,3-tetramethylimidazo[1,2-a]pyridin-6-carbonsäureamid
    Figure 00280001
  • 2,3-Dimethyl-8-(2-ethyl-6-methylbenzylamino)-imidazo[1,2-a]pyridin-6-carbonsäure (0,15 g, 0,44 mmol) und o-Benzotriazol-1-yl-N,N,N',N'-tetramethyluroniumtetrafluoroborat (TBTU) (0,14 g, 0,44 mmol) wurden zu Methylenchlorid (10 ml) gegeben. Nach Zugabe von Dimethylamin (0,063 g, 1,4 mmol) wurde die Reaktionsmischung 4 h bei Umgebungstemperatur gerührt. Nach Zugabe einer zusätzlichen Menge von Dimethylamin (0,1 ml) wurde die Mischung 20 h bei Raumtemperatur gerührt. Nach Abziehen des Lösungsmittels unter vermindertem Druck wurde der Rückstand mittels Säulenchromatographie unter Verwendung von Methylenchlorid/Methanol (9:1) als Elutionsmittel gereinigt. Das ölige Produkt wurde mit Heptan behandelt, wonach der gebildete Feststoff abfiltriert wurde, was 0,1 g (62%) der Titelverbindung ergab.
    1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ 1,2 (t, 3H), 2,35 (s, 6H), 2,4 (s, 3H), 2,7 (q, 2H), 3,15 (s, 6H), 4,4 (d, 2H), 4,9 (t, 1H), 6,25 (s, 1H), 7,0-7,2 (m, 3H), 7,45 (s, 1H).
  • Beispiel 1.7 Synthese von 2,3-Dimethyl-8-(2,6-dimethylbenzylamino)imidazo[1,2-a]pyridin-6-carbonsäureamid
    Figure 00290001
  • 8-Amino-2,3-dimethylimidazo[1,2-a]pyridin-6-carbonsäureamid (0,6 g, 2,9 mmol), 2,6-Dimethylbenzylchlorid (0,45 g, 2,9 mmol), Natriumcarbonat (1,0 g, 9,4 mmol) und Kaliumiodid (0,2 g, 1,3 mmol) wurden zu Aceton (25 ml) gegeben und 19 h unter Rückfluß erhitzt. Nach Zugabe von Methylenchlorid wurden anorganische Salze abfiltriert. Die Lösung wurde mit Hydrogencarbonatlösung gewaschen, wonach die organische Schicht abgetrennt, getrocknet und unter vermindertem Druck von den Lösungsmitteln befreit wurde. Der Rückstand wurde mittels Säulenchromatographie an Kieselgel unter Verwendung von Methylenchlorid/Methanol (100:5) als Elutionsmittel gereinigt, wonach das Produkt mit Diethylether gewaschen wurde, was 0,78 g (82%) der Titelverbindung ergab.
    1H-NMR (500 MHz, CDCl3): δ 2,33 (s, 3H), 2,4 (s, 6H), 2,42 (s, 3H), 4,4 (d, 2H), 2, 95 (bs, 1H), 6,45 (s, 1H), 7,05-7,15 (m, 3H), 7,95 (s, 1H). Beispiel 1.8 Synthese von 2,3-Dimethyl-8-(2-ethyl-4-fluor-6-methylbenzylamino)-imidazo[1,2-a]pyridin-6-carbonsäureamidmesylat
    Figure 00300001
    8-Amino-2,3-dimethylimidazo[1,2-a]pyridin-6-carbonsäureamidmesylat (0,7 g, 1,9 mmol), 2-Ethyl-4-fluor-6-methylbenzylchlorid (0,26 g, 1,9 mmol) und Diisopropylethylamin (0,54 g, 4,2 mmol) wurden zu Dimethylformamid (5 ml) gegeben und 1 h bei Raumtemperatur gerührt. Nach Zugabe von Methylenchlorid und Wasser zur Reaktionsmischung wurde die organische Schicht abgetrennt, getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wurde in Essigsäureethylester und Ethanol gelöst und mit Methansulfonsäure (0,2 g, 2 mmol) versetzt. Das Produkt wurde abfiltriert und in Methylenchlorid/Methanol (2:1) und einem Überschuß von Kaliumcarbonat gelöst. Nach Abfiltrieren der Feststoffe wurde das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abgezogen. Der Rückstand wurde mittels Säulenchromatographie an Kieselgel unter Verwendung von Methylenchlorid/Methanol (10:1) als Elutionsmittel gereinigt. Der Rückstand wurde in Essigsäureethylester gelöst und mit Methansulfonsäure (0,04 g, 0,4 mmol) versetzt. Das Salz wurde abfiltriert, was 0,2 g (23%) der Titelverbindung ergab.
    1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 1,15 (t, 3H), 2,25 (s, 3H), 2,35 (s, 3H), 2,4 (s, 3H), 2,45 (s, 3H), 2,6 (q, 2H), 4,35 (d, 2H), 6,15 (bs, 1H), 6,95-7,05 (m, 2H), 7,4 (s, 1H), 7,8 (bs, 1H), 8,3 (bs, 1H), 8,45 (s, 1H).
  • Beispiel 1.9 Synthese von 2,3-Dimethyl-8-(2-methylbenzylamino)imidazo[1,2-a]pyridin-6-carbonsäureamid
    Figure 00310001
  • 8-Amino-2,3-dimethylimidazo[1,2-a]pyridin-6-carbonsäureamidmesylat (1,0 g, 2,7 mmol), α-Chlor-o-xylol (0,38 g, 2,7 mmol) und Diisopropylethylamin (0,76 g, 5,9 mmol) wurden in Dimethylformamid (7 ml) 7 h bei 50°C und 72 h bei Raumtemperatur gerührt. Nach Abdampfen des Lösungsmittels wurde der Rückstand mit einer Mischung von Methylenchlorid, Wasser und etwas Diisopropylethylamin behandelt. Der gebildete Feststoff wurde abfiltriert und mit Essigsäureethylester gewaschen, was 0,11 g (13%) der Titelverbindung ergab.
    1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 2,3 (s, 3H), 2,35 (s, 3H), 2,4 (s, 3H), 4,45 (d, 2H), 6,3-6,4 (m, 2H), 7,1-7,25 (m, 4H), 7,3 (bs, 1H), 7,85 (bs, 1H), 8,05 (s, 1H).
  • Beispiel 1.10 Synthese von 2,3-Dimethyl-8-(2,6-dimethyl-4-fluorbenzylamino)-imidazo[1,2-a]pyridin-6-carbonsäureamidmesylat
    Figure 00320001
  • 8-Amino-2,3-dimethylimidazo[1,2-a]pyridin-6-carbonsäureamidmesylat (5,0 g, 13,4 mmol), 2,6-Dimethyl-4-fluorbenzylbromid (2,91 g, 13,4 mmol), Diisopropylethylamin (3,8 g, 29,5 mmol) und eine katalytisch wirksame Menge Kaliumiodid wurden in Dimethylformamid (20 ml) über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Nach Zugabe von Wasser (70 ml) und Methylenchlorid (2 × 50 ml) zur Reaktionsmischung wurde die organische Schicht abgetrennt, getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wurde mittels Säulenchromatographie an Kieselgel unter Verwendung von Methylenchlorid/Methanol (9:1) als Elutionsmittel gereinigt. Das Produkt wurde in Isopropanol gelöst und mit Methansulfonsäure (0,3 g) versetzt. Das gebildete Salz wurde abfiltriert und mit Isopropanol und Diethylether gewaschen, was 1,4 g (24%) der Titelverbindung ergab.
    1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 2,25 (s, 3H), 2,35 (s, 6H), 2,4 (s, 3H), 2,5 (s, 3H), 4,4 (d, 2H), 6,1 (bs, 1H), 7,0 (d, 2H), 7,35 (s, 1H), 7,8 (bs, 1H), 8,3 (bs, 1H), 8,45 (s, 1H).
  • Beispiel 1.11 Synthese von 2,3-Dimethyl-8-(2-methyl-6-isopropylbenzylamino)-imidazo[1,2-a]pyridin-6-carbonsäureamidmesylat
    Figure 00330001
  • 8-Amino-2,3-dimethylimidazo[1,2-a]pyridin-6-carbonsäureamidmesylat (3,0 g, 8,0 mmol), 2-Methyl-6-isopropylbenzylchlorid (1,47 g, 8,0 mmol), Diisopropylethylamin (2,4 g, 18,6 mmol) und eine katalytisch wirksame Menge Kaliumiodid in Dimethylformamid (15 ml). Die Titelverbindung wurde in Analogie zu Beispiel 1.10 hergestellt (Ausbeute: 1,3 g, 36%).
    1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 1,2 (d, 6H), 2,25 (s, 3H), 2,4 (s, 3H), 2,45 (s, 3H), 2,5 (s, 3H), 3,2 (m, 1H), 4,45 (d, 2H), 6,15 (bs, 1H), 7,15-7,3 (m, 3H), 7,4 (s, 1H), 7,85 (bs, 1H), 8,35 (bs, 1H), 8,45 (s, 1H)
  • Beispiel 1.12 Synthese von 2,3-Dimethyl-8-(2,6-diethylbenzylamino)– imidazo[1,2-a]pyridin-6-carbonsäureamid
    Figure 00340001
  • 8-Amino-2,3-dimethylimidazo[1,2-a]pyridin-6-carbonsäureamidmesylat (4,0 g, 10,7 mmol), 2,6-Diethylbenzylchlorid (1,8 g, 9,9 mmol) und Diisopropylethylamin (3,0 g, 23,3 mmol) wurden in Dimethylformamid (20 ml) über Nacht bei 50°C und 3 h bei 70°C gerührt. Nach Zugabe von Wasser (60 ml) und Methylenchlorid wurde die organische Schicht abgetrennt, getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wurde mit Diethylether behandelt, wonach das Produkt abfiltriert wurde, was 1,7 g (45%) der Titelverbindung ergab.
    1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ 1,2 (t, 6H), 2,35 (s, 3H), 2,4 (s, 3H), 2,7 (q, 4H), 4,4 (d, 2H), 4,95 (bs, 1H), 6,15 (bs, 2H), 6,5 (s, 1H), 7,05-7,25 (m, 3H), 7,95 (s, 1H).
  • Beispiel 1.13 Synthese von 2,3-Dimethyl-8-(2-ethylbenzylamino)imidazo[1,2-a]pyridin-6-carbonsäureamid
    Figure 00350001
  • 8-Amino-2,3-dimethylimidazo[1,2-a]pyridin-6-carbonsäureamidmesylat (4,0 g, 10,7 mmol), 2-Ethylbenzylchlorid (1,65 g, 10,7 mmol) und Diisopropylethylamin (3,0 g, 23,3 mmol) in Dimethylformamid (20 ml).
  • Die Titelverbindung wurde in Analogie zu Beispiel 1.12 hergestellt (Ausbeute: 1,15 g, 26%).
    1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ 1,2 (t, 3H), 2,3 (s, 3H), 2,35 (s, 3H), 2,75 (q, 2H), 4,5 (d, 2H), 6,3 (t, 1H), 6,4 (s, 1H), 7,05-7,25 (m, 4H), 7,3 (bs, 1H), 7,85 (bs, 1H), 8,05 (s, 1H).
  • Beispiel 1.14 Synthese von 2,3-Dimethyl-8-(2-ethyl-6-methylbenzylamino)-N-hydroxyethylimidazo[1,2-a]pyridin-6-carbonsäureamid
    Figure 00360001
  • 2,3-Dimethyl-8-(2-ethyl-6-methylbenzylamino)-imidazo[1,2-a]pyridin-6-carbonsäure (0,3 g, 0,88 mmol) und o-Benzotriazol-1-yl-N,N,N',N'-tetramethyluroniumtetrafluoroborat (TBTU) (0,29 g, 0,90 mmol) wurden zu Methylenchlorid (15 ml) gegeben, wonach die Mischung 5 min gerührt wurde. Nach Zugabe von Ethanolamin (0,11 g, 1,8 mmol) wurde die Reaktionsmischung 2 h bei Umgebungstemperatur gerührt. Nach Abziehen des Lösungsmittels unter vermindertem Druck wurde der Rückstand mittels Säulenchromatographie an Kieselgel unter Verwendung von Methylenchlorid/Methanol (9:1) als Elutionsmittel gereinigt. Durch Kristallisation aus Diethylether wurden 0,2 g (59%) des gewünschten Produkts erhalten.
    1H-NMR (500 MHz, CDCl3): δ 1,2 (t, 3H), 2,3 (s, 6H), 2,35 (s, 3H), 2,7 (q, 2H), 3,55-3,6 (m, 2H), 3,8-3,85 (m, 2H), 4,35 (d, 2H), 4,9 (t, 1H), 6,4 (s, 1H), 6,85 (t, 1H), 7,05-7,2 (m, 3H), 7,75 (s, 1H).
  • Beispiel 1.15 Synthese von N-(2,3-dihydroxypropyl)-2,3-dimethyl-8-(2-ethyl-6-methylbenzylamino)-[1,2-a]pyridin-6-carbonsäureamid
    Figure 00370001
  • 2,3-Dimethyl-8-(2-ethyl-6-methylbenzylamino)-imidazo[1,2-a]pyridin-6-carbonsäure (0,3 g, 0,88 mmol), o-Benzotriazol-1-yl-N,N,N',N'-tetramethyluroniumtetrafluoroborat (TBTU) (0,29 g, 0,90 mmol) und 3-Amino-1,2-propandiol (0,16 g, 1,81 mmol) in Dimethylformamid (10 ml).
  • Die Titelverbindung wurde in Analogie zu Beispiel 1.14 hergestellt (Ausbeute: 0,2 g, 54%).
    1H-NMR (500 MHz, CDCl3): δ 1,2 (t, 3H), 1,82-1,85 (m, 1H), 2,32 (s, 3H), 2,33 (s, 3H), 2,36 (s, 3H), 2,7 (q, 2H), 3,5-3,65 (m, 4H), 3,72-3,77 (m, 1H), 3,85-3,91 (m, 1H), 4,34 (d, 2H), 5,04 (t, 1H), 6,4 (d, 1H), 6,89 (t, 1H), 7,04-7,12 (m, 2H), 7,18 (t, 1H), 7,78 (d, 1H).
  • Beispiel 1.16 Synthese von 2,3-Dimethyl-8-(2-ethyl-6-methylbenzylamino)-N-(2-methoxyethyl)-imidazo[1,2-a]pyridin-6-carbonsäureamid
    Figure 00380001
  • 2,3-Dimethyl-8-(2-ethyl-6-methylbenzylamino)-imidazo[1,2-a]pyridin-6-carbonsäure (0,15 g, 0,44 mmol), o-Benzotriazol-1-yl-N,N,N',N'-tetramethyluroniumtetrafluoroborat (TBTU) (0,14 g, 0,44 mmol) und 2-Methoxyethylamin (0,11 g, 1,4 mmol) in Methylenchlorid (10 ml).
  • Die Titelverbindung wurde in Analogie zu Beispiel 1.14 hergestellt.
  • Kristallisation aus Hexan/Essigsäureethylester (Ausbeute: 0,09 g, 53%).
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1,22 (t, 3H), 2,34 (s, 3H), 2,38 (s, 3H), 2,39 (s, 3H), 2,71 (q, 2H), 3,42 (s, 3H), 3,6-3,72 (m, 4H), 4,38 (d, 2H), 4,91 (t, 1H), 6,42 (s, 1H), 6,58 (t, 1H), 7,04-7,2 (m, 3H), 7,88 (s, 1H).
  • Beispiel 1.17 Synthese von 2-Methyl-8-(2-ethyl-6-methylbenzylamino)imidazo[1,2-a]pyridin-6-carbonsäureamid
    Figure 00390001
  • 8-Amino-2-methylimidazo[1,2-a]pyridin-6-carbonsäureamid (3,8 g, 20 mmol), 2-Ethyl-6-methylbenzylchlorid (2,8 g, 17 mmol), Kaliumcarbonat (5,5 g, 40 mmol) und Natriumiodid (0,1 g, 0,6 mmol) wurden zu Dimethylformamid (75 ml) gegeben, wonach die Mischung 4 h bei 50°C und 48 h bei Raumtemperatur gerührt wurde. Die Reaktionsmischung wurde über Kieselgel filtriert, wonach das Gel mit Methylenchlorid gewaschen wurde. Nach Abziehen der Lösungsmittel unter vermindertem Druck wurde der Rückstand mittels Säulenchromatographie an Kieselgel unter Verwendung von Methylenchlorid/Methanol (9:1) als Elutionsmittel gereinigt. Durch Kristallisation aus einer Mischung von Methylenchlorid und Hexan wurden 0,13 g (2%) der Titelverbindung erhalten.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1, 15 (t, 3H), 2, 31 (s, 6H), 2,64 (q, 2H), 4,32 (d, 2H), 4,89 (bs, 1H), 6,36 (s, 1H), 7,0-7,15 (m, 3H), 7,23 (s, 3H), 8,03 (s, 1H).
  • Beispiel 1.18 Synthese von 2,3-Dimethyl-8-(2-brom-6-methylbenzylamino)-imidazo[1,2-a]pyridin-6-carbonsäureamid
    Figure 00400001
  • 8-Amino-2,3-dimethylimidazo[1,2-a]pyridin-6-carbonsäureamidmesylat (1,0 g, 5,0 mmol), 2-Brom-6-methylbenzylchlorid (45%ig) (3,0 g, 5,0 mmol) und Diisopropylethylamin (2,2 g, 17 mmol) wurden zu Dimethylformamid (50 ml) gegeben und 48 h bei 50°C gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit Methylenchlorid und Wasser versetzt, wonach die organische Schicht abgetrennt, mit gesättigtem Natriumchlorid gewaschen, getrocknet (Na2SO4) und unter vermindertem Druck eingedampft wurde. Durch zweimaliges Reinigen des Rückstands mittels Säulenchromatographie an Kieselgel unter Verwendung von Methylenchlorid/Methanol (10:1) und Essigsäureethylester als Elutionsmittel wurden 0,18 g (1%) des gewünschten Produkts erhalten.
    1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ 2,28 (s, 3H), 2,30 (s, 3H), 2,36 (s, 3H), 4,48 (d, 2H), 5,0 (bs, 1H), 6,05 (bs, 2H), 6,41 (d, 1H), 6,95-7,1 (m, 2H), 7,37 (d, 1H), 7,87 (d, 1H).
  • Beispiel 1.19 Synthese von 2,3-Dimethyl-8-(2-(2-hydroxyethyl)-6-methylbenzylamino)-imidazo[1,2-a]pyridin-6-carbonsäureamid
    Figure 00410001
  • 2,3-Dimethyl-8-(2-(2-(benzyloxy)ethyl)-6-methylbenzylamino)-imidazo[1,2-a]pyridin-6-carbonsäureamid (0,13 g, 0,29 mmol), Cyclohexen (1 ml) und Pd(OH)2-Kat. (25 mg) wurden zu Ethanol (5 ml) gegeben, wonach die Mischung über Nacht unter Rückfluß erhitzt wurde. Nach Zugabe einer zusätzlichen Menge von Cyclohexen (1 ml) und Pd(OH)2-Kat. (25 mg) wurde die Mischung 4 h unter Rückfluß erhitzt. Nach Abziehen des Lösungsmittels unter vermindertem Druck wurde der Rückstand mittels Säulenchromatographie an Kieselgel unter Verwendung von Methylenchlorid/Methanol (9:1) als Elutionsmittel gereinigt. Durch Behandlung des Rückstands mit Chloroform und Filtrieren wurden 0,1 g (99%) der Titelverbindung erhalten.
    1H-NMR (400 MHz, CD3OD): δ 2,29 (s, 3H), 2,40 (s, 3H), 2,42 (s, 3H), 2,94 (t, 2H), 3,74 (t, 2H), 4,47 (s, 2H), 6,83 (d, 1H), 7,11-7,20 (m, 3H), 8,12 (d, 1H).
  • Beispiel 1.2 0 Synthese von 8-(2-Ethyl-6-methylbenzylamino)-N,N-bis(2-hydroxyethyl)-2,3-dimethylimidazo[1,2-a]pyridin-6-carbonsäureamid
    Figure 00420001
  • 2,3-Dimethyl-8-(2-ethyl-6-methylbenzylamino)-imidazo[1,2-a]pyridin-6-carbonsäure (0,3 g, 0,88 mmol), o-Benzotriazol-1-yl-N,N,N',N'-tetramethyluroniumtetrafluoroborat (TBTU) (0,3 g, 0,94 mmol) und Diethanolamin (0,2 g, 1,9 mmol) in Methylenchlorid (10 ml).
  • Die Titelverbindung wurde in Analogie zu Beispiel 1.14 hergestellt (Ausbeute: 0,19 g, 50%).
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1,2 (t, 3H), 2,3 (s, 3H), 2,35 (s, 3H), 2,4 (s, 3H), 2,7 (q, 2H), 3,65 (bs, 4H), 3,9 (bs, 4H), 4,35 (d, 2H), 4,95 (bs, 1H), 6,35 (s, 1H), 7,0-7,2 (m, 3H), 7,7 (s, 1H).
  • Beispiel 1.21 Synthese von 8-(2-Ethyl-6-methylbenzylamino)-N-(2-hydroxyethyl)-N,2,3-trimethylimidazo[1,2-a]pyridin-6-carbonsäureamid
    Figure 00420002
  • 2,3-Dimethyl-8-(2-ethyl-6-methylbenzylamino)-imidazo[1,2-a]pyridin-6-carbonsäure (0,3 g, 0,88 mmol), o-Benzotriazol-1-yl-N,N,N',N'-tetramethyluroniumtetrafluoroborat (TBTU) (0,3 g, 0,94 mmol) und 2-(Methylamino)ethanol (0,2 g, 2,66 mmol) in Methylenchlorid (10 ml).
  • Die Titelverbindung wurde in Analogie zu Beispiel 1.14 hergestellt (Ausbeute: 0,25 g, 71%).
    1H-NMR (600 MHz, CDCl3): δ 1,2 (t, 3H), 2,25 (s, 6H), 2,35 (s, 3H), 2,7 (q, 2H), 3,15 (s, 3H), 3,65 (bs, 2H), 3,9 (bs, 2H), 4,35 (d, 2H), 5,0 (bs, 1H), 6,25 (bs; 1H), 7,0-7,25 (m, 3H), 7,45 (bs, 1H).
  • Beispiel 1.22 Synthese von 2,3-Dimethyl-8-(2-ethyl-6-methylbenzyloxy)-imidazo[1,2-a]pyridin-6-carbonsäureamid
    Figure 00430001
  • 6-Amino-5-(2-ethyl-6-methylbenzyloxy)nicotinamid (0,14 g, 0,49 mmol), 3-Brom-2-butanon (0,075 g, 0,49 mmol) und Natriumhydrogencarbonat (0,1 g, 1,2 mmol) wurden zu Acetonitril (3 ml) gegeben und 20 h unter Rückfluß erhitzt. Nach Abziehen des Lösungsmittels unter vermindertem Druck wurde der Rückstand mittels Säulenchromatographie an Kieselgel unter Verwendung von Methylenchlorid/Methanol (9:1) als Elutionsmittel gereinigt. Durch Kristallisation aus Acetonitril wurden 0,058 g (35%) der Titelverbindung erhalten.
    1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 1,14 (t, 3H), 2,24 (s, 3H), 2,33 (s, 3H), 2,40 (s, 3H), 2,69 (q, 2H), 5,25 (s, 2H), 7,1-7,3 (m, 4H), 7,51 (bs, 1H), 8,08 (bs, 1H), 8,42 (s, 1H).
  • 2. HERSTELLUNG VON ZWISCHENPRODUKTEN
  • Beispiel 2.1
  • Synthese von 6-Amino-5-nitronicotinsäuremethylester
  • 6-Chlor-5-nitronicotinoylchlorid (22,0 g, 0,1 mol) wurde auf +5°C abgekühlt. Nach Zutropfen von Methanol über einen Zeitraum von 30 min wurde die Reaktionsmischung 60 min gerührt. Dabei wurde die Temperatur nicht über +10°C ansteigen gelassen. Nach Zutropfen von Ammoniumhydroxid (25%ig, 400 ml) zur Reaktionsmischung wurde die Mischung 20 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Produkt wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet, was 9,0 g (45,9%) der Titelverbindung ergab.
    1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ 3,95 (s, 3H), 6,3 (bs, 1H), 8,0 (bs, 1H), 8,95 (s, 1H), 9,05 (s, 1H).
  • Beispiel 2.2
  • Synthese von 5,6-Diaminonicotinsäuremethylester
  • 6-Amino-5-nitronicotinsäuremethylester (9,0 g, 46 mmol) und eine kleine Menge Pd/C-Kat. wurden zu Methanol (200 ml) gegeben, wonach die Mischung bei Raumtemperatur und Normaldruck hydriert wurde, bis die Wasserstoffaufnahme aufgehört hatte. Nach Filtration über Celite wurde das Methanol unter vermindertem Druck abgezogen, was die Titelverbindung ergab, 7,0 g (92%).
    1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ 3,3 (s, 2H), 3,9 (s, 3H), 4,75 (s, 2H), 7,45 (s, 1H), 8,35 (s, 1H).
  • Beispiel 2.3
  • Synthese von 8-Amino-2,3-dimethylimidazo[1,2-a]pyridin-6-carbonsäuremethylester
  • 5,6-Diaminonicotinsäuremethylester (0,9 g, 5,4 mmol) und 3-Brom-2-butanon (0,9 g, 6,0 mmol) wurden zu Acetonitril (30 ml) gegeben und 24 h unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde ein Teil des Produkts als Hydrobromidsalz abfiltriert. 20 ml des Filtrats wurden unter vermindertem Druck eingedampft und mit Diethylether versetzt. Weiteres Produkt wurde als Hydrobromidsalz abfiltriert. Das Salz wurde in Methylenchlorid gelöst und mit Hydrogencarbonatlösung gewaschen. Die organische Schicht wurde abgetrennt, über Na2SO4 getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft, was 0,7 g (59%) der gewünschten Verbindung ergab.
    1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ 2,4 (s, 6H), 3,9 (s, 3H), 4,5 (s, 2H), 6,85 (s, 1H), 8,1 (s, 1H).
  • Beispiel 2.4
  • Synthese von 2,3-Dimethyl-8-(2-ethyl-6-methylbenzylamino)-imidazo[1,2-a]pyridin-6-carbonsäuremethylester
  • 8-Amino-2,3-dimethylimidazo[1,2-a]pyridin-6-carbonsäuremethylester (0,7 g, 3,2 mmol), 2-Ethyl-6-methylbenzylchlorid (0,54 g, 3,2 mmol), Kaliumcarbonat (0,9 g, 6,4 mmol) und eine katalytisch wirksame Menge Kaliumiodid wurden zu Acetonitril (20 ml) gegeben und 6 h unter Rückfluß erhitzt. Nach Filtration wurde das Acetonitril unter vermindertem Druck abgezogen, was ein Öl ergab. Der ölige Rückstand wurde in Methylenchlorid gelöst und mit Wasser gewaschen. Die organische Schicht wurde abgetrennt, über Na2SO4 getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft, was einen Feststoff ergab. Durch Reinigung mittels Säulenchromatographie an Kieselgel unter Verwendung von Methylenchlorid/Essig säureethylester (10:1) als Elutionsmittel wurden 0,42 g (38%) der Titelverbindung erhalten.
    1H-NMR (500 MHz, CDCl3): δ 1,15 (t, 3H), 2,35 (s, 3H), 2,4 (s, 3H), 2,43 (s, 3H), 2,75 (q, 2H), 4,0 (s, 3H), 4,25 (d, 2H), 4,9 (bs, 1H), 6,8 (s, 1H), 7,05-7,2 (m, 3H), 8,1 (s, 1H).
  • Beispiel 2.5
  • Synthese von 2,3-Dimethyl-8-(2-ethyl-6-methylbenzylamino)-imidazo[1,2-a]pyridin-6-carbonsäure
  • 2,3-Dimethyl-8-(2-ethyl-6-methylbenzylamino)-imidazo[1,2-a]pyridin-6-carbonsäuremethylester (0,4 g, 1,1 mmol) wurde zu einer Mischung von 1,4-Dioxan (6 ml) und 2 M NaOH (6 ml) gegeben und 30 min unter Rückfluß erhitzt. Nach Abziehen des Dioxans unter vermindertem Druck wurde die wäßrige Lösung durch Zugabe von 2 M HCl angesäuert. Die saure wäßrige Lösung wurde durch Zugabe von gesättiger Hydrogencarbonatlösung basisch gestellt, wonach der gebildete Feststoff abfiltriert wurde, was 0,35 g (91%) der Titelverbindung ergab.
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 1,15 (t, 3H), 2,2 (s, 3H), 2,35 (s, 6H), 2,7 (q, 2H), 4,35 (d, 2H), 4,65 (t, 1H), 6,8 (s, 1H), 7,05-7,2 (m, 3H), 7,95 (s, 1H).
  • Beispiel 2.6
  • Synthese von 8-Amino-2,3-dimethylimidazo[1,2-a]pyridin-6-carbonsäureethylester
  • 5,6-Diaminonicotinsäureethylester (1,4 g, 7,7 mmol) und 3-Brom-2-butanon (1,16 g, 7,2 mmol) wurden zu 1,2-Dimethoxyethan (50 ml) gegeben und 20 h unter Rückfluß erhitzt. Nach Abziehen des Lösungsmittels unter vermindertem Druck wurde der Rückstand in Methylenchlorid gelöst. Die Methylenchloridlösung wurde mit gesättigtem Natriumhydrogencarbonat gewaschen und getrocknet (Na2SO4). Nach Abziehen des Lösungsmittels unter vermin dertem Druck wurde der Rückstand mittels Säulenchromatographie an Kieselgel unter Verwendung von Methylenchlorid/Methanol (10:1) als Elutionsmittel gereinigt, was 0,3 g (17%) der Titelverbindung ergab.
    1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ 1,4 (t, 3H), 2,4 (s, 6H), 4,35 (q, 2H), 4,6 (s, 2H), 6,75 (s, 1H), 8,2 (s, 1H).
  • Beispiel 2.7
  • Synthese von 2,3-Dimethyl-8-(2-ethyl-6-methylbenzylamino)-imidazo[1,2-a]pyridin-6-carbonsäureethylester
  • 8-Amino-2,3-dimethylimidazo[1,2-a]pyridin-6-carbonsäureethylester (0,7 g, 3,0 mmol), 2-Ethyl-6-methylbenzylchlorid (0,5 g, 3,0 mmol), Natriumcarbonat (0,64 g, 6,0 mmol) und eine katalytisch wirksame Menge Kaliumiodid wurden zu Aceton (50 ml) gegeben und 20 h unter Rückfluß erhitzt. Nach Filtration wurde das Aceton unter vermindertem Druck abgezogen, was ein Öl ergab. Das ölige Produkt wurde mittels Säulenchromatographie an Kieselgel unter Verwendung von Diethylether/Petrolether (1:1) als Elutionsmittel gereinigt, was 0,12 g (9%) der Titelverbindung ergab.
    1H-NMR (500 MHz, CDCl3): δ 1,25 (t, 3H), 1,5 (t, 3H), 2,35 (s, 3H), 2,42 (s, 3H), 2,44 (s, 3H), 2,75 (q, 2H), 4,45-4,5 (m, 4H), 4,9 (bs, 1H), 6,8 (s, 1H), 7,05-7,2 (m, 3H), 8,1 (s, 1H).
  • Beispiel 2.8
  • Synthese von 6-Amino-5-nitronicotinamid
  • Eine Lösung von 6-Chlor-5-nitronicotinoylchlorid (38 g, 0,2 mol) in Tetrahydrufran (500 ml) wurde bei +5°C gerührt, und es wurde Ammoniak in die Lösung geleitet. Nach 1 h wurde die Reaktionsmischung auf Raumtemperatur kommen gelassen, und es wurde noch 2,5 h Ammoniak in die Lösung geleitet. Die Reaktionsmischung wurde 20 h bei Raumtemperatur gerührt. Die Feststoffe wurden abfiltriert, gründlich mit Wasser gewaschen und unter vermindertem Druck getrocknet, was 18,5 g (51%) der Titelverbindung ergab.
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7,4 (s, 1H), 8,05 (s, 1H), 8,3 (s, 2H), 8,8 (s, 2H).
  • Beispiel 2.9
  • Synthese von 5,6-Diaminonicotinamid
  • Eine Suspension von 6-Amino-5-nitronicotinamid (18 g, 99 mmol) und einer katalytisch wirksamen Menge Pd/C in Methanol (600 ml) wurde bei Raumtemperatur und Normaldruck hydriert, bis die Wasserstoffaufnahme aufgehört hatte. Nach Filtration über Celite wurde das Methanol unter vermindertem Druck abgezogen, was die Titelverbindung ergab, 14,5 g (96%).
    1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 5,0 (bs, 2H), 6,1 (bs, 2H), 6,9 (bs, 1H), 7,15 (s, 1H), 7,55 (bs, 1H), 7,9 (s, 1H).
  • Beispiel 2.10
  • Synthese von 8-Amino-2,3-dimethylimidazo[1,2-a]pyridin-6-carbonsäureamid
  • 5,6-Diaminonicotinamid (12,5 g, 82 mmol), 3-Brom-2-butanon (13,6 g, 90 mmol) und Acetonitril (150 ml) wurden 20 h unter Rückfluß erhitzt. Nach Zugabe von zusätzlichem 3-Brom-2-butanon (4,0 g, 26,5 mmol) wurde die Reaktionsmischung 5 h unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen wurden die Feststoffe abfiltriert. Die Feststoffe wurden zu Methylenchlorid (150 ml), Methanol (150 ml) und Kaliumcarbonat (22 g, 160 mmol) gegeben und 30 min gerührt. Nach Abfiltrieren der Feststoffe wurde duch Abziehen der Lösungsmittel unter vermindertem Druck ein öliger Rückstand erhalten. Durch Reinigung mittels Säulenchromatographie an Kieselgel unter Verwendung von Methylenchlorid/Methanol (5:1) als Elutionsmittel wurden 3,3 g (20%) der Titelverbindung erhalten.
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 2,25 (s, 3H), 2,35 (s, 3H), 5,6 (s, 2H), 6,65 (s, 1H), 7,15 (bs, 1H), 7,85 (bs, 1H), 8,05 (s, 1H).
  • Beispiel 2.11
  • Synthese von 8-Amino-6-(aminocarbonyl)-2-methylimidazo[1,2-a]pyridin-3-carbonsäureethylester
  • 5,6-Diaminonicotinamid (2,0 g, 13,4 mmol), 2-Chloracetessigsäureethylester (2,38 g, 14,4 mmol) und Ethanol (40 ml) wurden 20 h unter Rückfluß erhitzt. Der Niederschlag wurde abfiltriert und mit Ethanol und Diethylether gewaschen. Die Feststoffe wurden in Wasser suspendiert, mit Natriumhydroxidlösung basisch gestellt und abfiltriert. Durch Waschen der Feststoffe mit Wasser und Diethylether wurden 0,42 g (12%) des gewünschten Produkts erhalten.
    1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 1,4 (t, 3H), 2,6 (s, 3H), 4,35 (q, 2H), 5,95 (bs, 2H), 6,9 (s, 1H), 7,35 (bs, 1H), 8,0 (bs, 1H), 9,0 (s, 1H).
  • Beispiel 2.12
  • Synthese von 6-(Aminocarbonyl)-8-(2-ethyl-6-methylbenzylamino)-2-methylimidazo[1,2-a]pyridin-3-carbonsäureethylester
  • 8-Amino-6-(aminocarbonyl)-2-methylimidazo[1,2-a]pyridin-3-carbonsäureethylester (0,41 g, 1,6 mmol), 2-Ethyl-6-methylbenzylchlorid, Natriumcarbonat (0,7 g, 6,6 mmol), Natriumiodid (0,15 g, 1,0 mmol) und Aceton (20 ml) wurden 44 h unter Rückfluß erhitzt. Nach Zugabe von Methylenchlorid wurden die Feststoffe abfiltriert. Das Filtrat wurde unter vermindertem Druck eingedampft, wonach der Rückstand mittels Säulenchromatographie an Kieselgel unter Verwendung von Methylenchlorid/Methanol (100:4) als Elutionsmittel gereinigt wurde, was 0,35 g (56%) der Titelverbindung ergab.
    1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ 1,25 (t, 3H), 1,45 (t, 3H), 2,35 (s, 3H), 3,65 (s, 3H), 2,7 (q, 2H), 4,4-4,45 (m, 4H), 5,0 (t, 1H), 6,95 (s, 1H), 7,0-7,2 (m, 3H), 9,2 (s, 1H).
  • Beispiel 2.13
  • Synthese von 8-Amino-2-methylimidazo[1,2-a]pyridin-6-carbonsäureamidmesylat
  • 5,6-Diaminonicotinamid (10 g, 66 mmol), Chloraceton (6,1 g, 66 mmol) und Natriumhydrogencarbonat (11,2 g, 132 mmol) wurden zu Dimethylformamid (200 ml) gegeben, wonach die Mischung 72 h bei Raumtemperatur gerührt wurde. Nach Abziehen des größten Teils des Lösungsmittels unter vermindertem Druck wurde Methansulfonsäure (6 g, 63 mmol) zugegeben. Nach Abziehen von weiterem Lösungsmittel unter vermindertem Druck wurde der Rückstand mit Ethanol versetzt. Beim Erwärmen der Mischung auf 60°C kristallisiert das Produkt als Salz aus und wurde abfiltriert, was 6 g (32%) der Titelverbindung ergab.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 2,3 (s, 6H), 7,25 (s, 1H), 7,4 (s, 1H), 7,6 (s, 1H), 7,75 (s, 1H), 7,85 (s, 1H), 7,9 (s, 1H), 8,15 (s, 1H), 8,6 (s, 1H).
  • Beispiel 2.14
  • Synthese von 1-Brom-2-isopropyl-6-methylbenzol
  • 2-Isopropyl-6-methylanilin (14,9 g, 0,1 mol) wurde in konz. Bromwasserstoffsäure (40 ml) gelöst, wonach die Mischung auf 5°C abgekühlt wurde. Dann wurde Natriumnitrit (7,0 g, 0,1 mol) in Wasser (15 ml) so zugegeben, daß die Temperatur unter 10°C lag. Die Reaktionsmischung wurde mit einer Lösung von Kupfer(I)-bromid in konz. Bromwasserstoffsäure (10 ml) gegeben und auf Raumtemperatur kommen gelassen. Die Mischung wurde 1 h bei Raumtemperatur und 30 min bei 40°C gerührt. Nach Zugabe von Hexan wurde die organische Schicht abgetrennt und unter vermindertem Druck eingedampft. Durch Reinigung mittels Säulenchromatographie an Kieselgel unter Verwendung von Hexan als Elutionsmittel wurden 6,9 g (32%) der Titelverbindung in Form eines Öls erhalten.
    1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ 1,23 (d, 6H), 2,43 (s, 3H), 3,4-3,55 (m, 1H), 7,05-7,2 (m, 3H).
  • Beispiel 2.15
  • Synthese von 2-Isopropyl-6-methylbenzaldehyd
  • Eine Lösung von 1-Brom-2-isopropyl-6-methylbenzol (6,9 g, 32,4 mmol) in Diethylether (50 ml) wurde mit Magnesiumspänen (0,9 g, 37 mmol) versetzt, wonach die Mischung in Stickstoffatmosphäre unter Rückfluß erhitzt wurde, bis die Reaktion ansprang, und dann über Nacht bei Raumtemperatur gerührt wurde. Nach Zutropfen von Dimethylformamid (4 ml) über einen Zeitraum von 10 min wurde die Mischung 30 min gerührt. Nach Zugabe von gesättigter Ammoniumchloridlösung (30 ml) wurde die Mischung 1 h gerührt. Dann wurde die organische Schicht abgetrennt, filtriert und unter vermindertem Druck eingedampft. Durch Reinigung mittels Säulenchromatographie an Kieselgel unter Verwendung von Hexan/Methylenchlorid (3:2) als Elutionsmittel wurden 1,75 g (33%) der Titelverbindung erhalten.
    1H-NMR (500 MHz, CDCl3): δ 1,25 (d, 6H), 2,55 (s, 3H), 3,7-3,8 (m, 1H), 7,1-7,4 (m, 3H), 10,65 (s, 1H).
  • Beispiel 2.16
  • Synthese von 2-Isopropyl-6-methylbenzylalkohol
  • Eine Lösung von 2-Isopropyl-6-methylbenzaldehyd (1,75 g, 10,8 mmol) in Methanol (15 ml) wurde mit Natriumborhydrid (0,35 g, 9,5 mmol) versetzt, wonach die Mischung 1 h bei Raumtemperatur gerührt wurde. Nach Abziehen des Lösungsmittels unter vermindertem Druck wurde der Rückstand mit Hexan und Wasser versetzt. Die organische Schicht wurde abgetrennt und unter vermindertem Druck eingedampft, was 1,73 g (98%) der Titelverbindung in Form eines Öls ergab.
    1H-NMR (500 MHz, CDCl3): δ 1,25 (d, 6H), 2,45 (s, 3H), 3,3-3,4 (m, 1H), 4,8 (s, 2H), 7,05-7,2 (m, 3H).
  • Beispiel 2.17
  • Synthese von 2-Isopropyl-6-methylbenzylchlorid
  • Eine Lösung von 2-Isopropyl-6-methylbenzylalkohol (1,7 g, 10,4 mmol) in Methylenchlorid (20 ml) wurde mit Thionylchlorid (1,7 g, 14 mmol) versetzt, wonach der Ansatz 1 h bei Raumtemperatur gerührt wurde. Nach Abziehen des Lösungsmittels unter vermindertem Druck wurde der Rückstand unter Verwendung von Methylenchlorid als Elutionsmittel über Kieselgel filtriert. Durch Abziehen des Lösungsmittels unter vermindertem Druck wurden 1,83 g (96%) der Titelverbindung in Form eines Öls erhalten.
    1H-NMR (500 MHz, CDCl3): δ 1,25 (d, 6H), 2,45 (s, 3H), 3,25-3,35 (m, 1H), 4,75 (s, 2H), 7,05-7,25 (m, 3H).
  • Beispiel 2.18
  • Synthese von 2-Brom-6-methylbenzylbromid
  • Eine Mischung von 3-Brom-o-xylol (15 g, 81 mmol), N-Bromsuccinimid (15,1 g, 85,1 mmol), Dibenzoylperoxid (0,65 g) und Tetrachlormethan (150 ml) wurde 5 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nach Filtration wurde das Filtrat mit Natriumhydrogensulfit und Wasser gewaschen. Die organische Schicht wurde über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Durch Chromatographie (SiO2) (Petrolether/Essigsäureethylester 100:4) wurde eine 16,8-g-Fraktion eines 45% der Titelverbindung enthaltenden Gemischs erhalten. Dieses Gemisch wurde ohne weitere Reinigung verwendet.
    1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ 2,5 (s, 3H), 4,65 (s, 2H), 7,05-7,45 (m, 3H).
  • Beispiel 2.19
  • Synthese von 2-(2-Brom-3-methylphenyl)acetonitril
  • 2-Brom-1-(brommethyl)-3-methylbenzol (15 g, 0,057 mmol) und Kaliumcyanid (9,6 g, 0,148 mol) wurden zu Dimethylformamid (75 ml) gegeben und über Nacht bei 90°C gerührt. Nach Abziehen des Lösungsmittels unter vermindertem Druck wurde der Rückstand zwischen Wasser (150 ml) und Methylenchlorid verteilt. Die wäßrige Schicht wurde zweimal mit Methylenchlorid extrahiert, wonach die organischen Extrakte abgetrennt, zweimal mit Wasser gewaschen und unter vermindertem Druck eingedampft wurden. Durch Reinigung des Rückstands mittels Säulenchromatographie an Kieselgel unter Verwendung von Heptan/Methylenchlorid (3:7) als Elutionsmittel wurden 8,0 g (67%) der Titelverbindung erhalten.
    1H-NMR (500 MHz, CDCl3): δ 2,44 (s, 3H), 3,86 (s, 2H), 7,22-7,37 (m, 3H).
  • Beispiel 2.20
  • Synthese von 2-(2-Brom-3-methylphenyl)essigsäure
  • 2-(2-Brom-3-methylphenyl)acetonitril (8,0 g, 0,038 mol) wurde zu einer Mischung von Wasser (60 ml) und Schwefelsäure (50 ml) gegeben, wonach die Mischung über Nacht unter Rückfluß erhitzt wurde. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wurde Wasser (200 ml) zugegeben und die Mischung zweimal mit Methylenchlorid extrahiert. Die Methylenchloridextrakte wurden vereinigt, zweimal mit Wasser gewaschen, getrocknet und unter vermindertem Durck eingedampft, was 7,9 g (90,8%) der Titelverbindung ergab.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 2,42 (s, 3H), 3,86 (s, 2H), 7,09-7,18 (m, 3H).
  • Beispiel 2.21
  • Synthese von 2-(2-Brom-3-methylphenyl)essigsäureethylester
  • 2-(2-Brom-3-methylphenyl)essigsäure (7,9 g, 0,034 mol) und Schwefelsäure (0,1 ml) wurden zu Ethanol (25 ml) gegeben, wonach die Mischung über Nacht unter Rückfluß erhitzt wurde. Nach Abdampfen des Lösungsmittels wurde der Rückstand mit gesättigtem Natriumcarbonat versetzt. Die wäßrige Lösung wurde zweimal mit Diethylether extrahiert, wonach die organischen Extrakte vereinigt, zweimal mit Wasser gewaschen, getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft wurden, was das gewünschte Produkt in Form eines Öls (8,5 g, 97,7%) ergab.
    1H-NMR ((400 MHz, CDCl3): δ 1,24 (t, 3H), 2,40 (s, 3H), 3,78 (s, 3H), 4,16 (q, 2H), 7,06-7,14 (m, 3H).
  • Beispiel 2.22
  • Synthese von 2-(2-Brom-3-methylphenyl)-1-ethanol
  • LiAlH4 (3,1 g, 0,083 mol) wurde in Argonatmosphäre in trockenem Tetrahydrofuran (100 ml) suspendiert. Nach Zugabe einer Lösung von 2-(2-Brom-3-methylphenyl)essigsäureethylester (8,5 g, 0,033 mol) in trockenem Tetrahydrofuran (50 ml) wurde die Mischung 4 h bei Raumtemperatur gerührt. Dann wurde die Mischung auf Eis gekühlt und tropfenweise mit 3,1 ml Wasser gefolgt von 3,1 ml 15%igem Natriumhydroxid und danach 9,3 ml Wasser versetzt. Nach 15 h wurden die Feststoffe abfiltriert und gründlich mit Tetrahydrofuran gewaschen. Das Filtrat wurde unter vermindertem Druck entfernt. Durch Reinigung des Rückstands durch Filtration über Kieselgel unter Verwendung von Methylenchlorid/Methanol (9:1) als Elutionsmittel wurden 7,0 g (98,6%) der Titelverbindung in Form eines Öls erhalten.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 2,39 (s, 3H), 3,00 (t, 2H), 3,81 (t, 2H), 7,04-7,10 (m, 3H).
  • Beispiel 2.23
  • Synthese von Benzyl-2-brom-3-methylphenylether
  • Natriumhydrid (50%ig in Öl) (1,7 g, 0,036 mol) wurde in Argonatmosphäre in trockenem Tetrahydrofuran (75 ml) suspendiert. Dann wurde eine Lösung von 2-(2-Brom-3-methylphenyl)-1-ethanol (7,0 g, 0,033 mol) in Tetrahydrofuran (25 ml) über einen Zeitraum von 30 min bei Raumtemperatur zugetropft. Nach Zugabe von Benzylbromid (6,2 g, 0,036 mol) wurde die Reaktionsmischung über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Nach vorsichtiger Zugabe von Wasser (1,0 ml) wurde das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abgezogen. Der Rückstand wurde zwischen Wasser und Diethylether verteilt, wonach die Wasserschicht zweimal mit Diethylether extrahiert wurde. Die Etherextrakte wurden vereinigt, zweimal mit Wasser gewaschen und unter vermindertem Druck eingedampft. Durch Reinigung des Rückstands mittels Säulenchromatographie an Kieselgel unter Verwendung von Heptan/Methylenchlorid (7:3) als Elutionsmittel wurden 7,5 g (74,3%) der Titelverbindung erhalten.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 2,38 (s, 3H), 3,10 (t, 2H), 3,69 (t, 2H), 4,51 (s, 2H), 7,04-7,08 (m, 3H), 7,21-7,30 (m, 5H).
  • Beispiel 2.24
  • Synthese von 2-[2-(Benzyloxy)ethyl]-6-methylbenzaldehyd
  • Eine Lösung von Benzyl-2-brom-3-methylphenethylether (3,2 g, 0,0105 mol) in trockenem Tetrahydrofuran wurde in Stickstoffatmosphäre bei –65°C mit tert.-Butyllithium (1,7 M in Pentan) (10,5 ml, 0,018 mol) versetzt, wonach die Mischung 30 min bei –20°C gerührt wurde. Nach Zutropfen von Dimethylformamid (1,5 g, 0,021 mol) bei –65°C wurde die Mischung 30 min bei –20°C und 1 h bei Raumtemperatur gerührt. Die Lösung wurde vorsichtig mit Wasser und 2 M Salzsäure zum Ansäuern versetzt und 30 min gerührt. Nach Zugabe von Diethylether (50 ml) wurde die organische Schicht abgetrennt und mit gesättigtem Natriumcarbonat und Wasser gewaschen. Die organische Schicht wurde abgetrennt, getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Durch Reinigung des Rückstands mittels Säulenchromatographie an Kieselgel unter Verwendung von Heptan/Methylenchlorid (2:8) als Elutionsmittel wurden 1,0 g (38,50 der Titelverbindung erhalten.
    1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ 2,55 (s, 3H), 3,23 (t, 2H), 3,66 (t, 2H), 4,46 (s, 2H), 7,05-7,31 (m, 8H), 10,54 (s, 1H).
  • Beispiel 2.25
  • Synthese von 8-((2-[2-(Benzyloxy)ethyl]-6-methylbenzyl)amino)-2,3-dimethylimidazo[1,2-a]pyridin-6-carbonsäureamid
  • Eine Lösung von 8-Amino-2,3-dimethylimidazo[1,2-a]pyridin-6-carbonsäureamidmesylat (1,4 g, 0,0038 mol) in Methanol (20 ml) wurde in Stickstoffatmosphäre mit einer Lösung von Zinkchlorid (1,0 g, 0,0039 mol) in Methanol (10 ml) versetzt, wonach die Mischung 30 min gerührt wurde. Nach Zugabe von 2-[2-(Benzyloxy)ethyl]-6-methylbenzaldehyd (1,0 g, 0,0039 mol) und Natriumcyanoborhydrid (0,48 g, 0,0076 mol) wurde die Mischung über Nacht unter Rückfluß erhitzt. Dann wurde die Reaktionsmischung auf Raumtemperatur abgekühlt, mit Triethylamin (4 ml) versetzt, 30 min gerührt und unter vermindertem Druck vom Lösungsmittel befreit. Der Rückstand wurde mittels Säulenchromatographie an Kieselgel unter Verwendung von Methylenchlorid/Methanol (9:1) als Elutionsmittel gereinigt. Der Rückstand wurde in Diethylether gelöst und mit Diethylether/HCl behandelt, wonach das ausgefallene Produkt als HCl-Salz abfiltriert wurde. Das Salz wurde in Methylenchlorid gelöst und mit gesättigtem Natriumcarbonat gewaschen. Die organische Schicht wurde abgetrennt, mit Wasser gewaschen, getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft, was 0,13 g (7,7 g) der Titelverbindung ergab.
    1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ 2,31 (s, 3H), 2,33 (s, 3H), 2,34 (s, 3H), 2,98 (t, 2H), 3,66 (t, 2H), 4,37 (d, 2H), 4,46 (s, 2H), 5,02 (bs, 1H), 6,29 (bs, 2H), 6,47 (s, 1H), 7,03-7,26 (m, 8H), 7,91 (s, 1H).
  • Beispiel 2.26
  • Synthese von 5-(2-Ethyl-6-methylbenzyloxy)-6-nitronicotinsäure-2-ethyl-6-methylbenzylester
  • 5-Hydroxy-6-nitronicotinsäure (1 g, 5 mmol), 2-Ethyl-6-methylbenzylchlorid (1,85 g, 11 mmol), N,N-Diisopropylamin (1,75 g, 14 mmol) und Tetrabutylammoniumiodid (0,1 g) wurden zu Acetonitril (10 ml) gegeben und 3 h unter Rückfluß erhitzt. Nach Abziehen des Lösungsmittels unter vermindertem Druck wurde der Rückstand in Methylenchlorid gelöst und mit Wasser gewaschen. Die organische Schicht wurde abgetrennt, getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Durch Reinigung des Rückstands mittels Säulenchromatographie an Kieselgel unter Verwendung von n-Hexan/Methylenchlorid (1:1) als Elutionsmittel wurden 0,7 g (29%) der Titelverbindung erhalten.
    1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ 1,2 (t, 3H), 1,25 (t, 3H), 2,35 (s, 3H), 2,45 (s, 3H), 2,7 (q, 2H), 2,8 (q, 2H), 5,25 (s, 2H), 5,55 (s, 2H), 7,05-7,3 (m, 6H), 8,2 (s, 1H), 8,65 (s, 1H).
  • Beispiel 2.27
  • Synthese von 6-Amino-5-(2-ethyl-6-methylbenzyloxy)nicotinamid
  • 5-(2-Ethyl-6-methylbenzyloxy)-6-nitronicotinsäure-2-ethyl-6-methylbenzylester (0,7 g, 2 mmol) wurde zu einer Lösung von Ammoniak in Methanol (5-10%ig) (40 ml) gegeben, wonach die Mischung 96 h bei 35°C gerührt wurde. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abgezogen. Durch zweimalige Reinigung des Rückstands mittels Säulenchromatographie an Kieselgel unter Verwendung von Essigsäureethylester/Methylenchlorid (1:1) und Methanol/Methylenchlorid (1:9) als Elutionsmittel wurden 0,14 g (31%) der Titelverbindung erhalten.
    1H-NMR (500 MHz, CDCl3): δ 1.21 (t, 3H), 1,87 (s, 2H), 2,37 (s, 3H), 2,72 (q, 2H), 5,11 (s, 2H), 5,99 (bs, 2H), 7,1-7,3 (m, 3H), 7,67 (d, 1H), 8,09 (d, 1H).
  • BIOLOGISCHE TESTS
  • 1. In-vitro-Versuche
  • Säuresekretionshemmung in isolierten Kaninchen-Magendrüsen
  • Die Bestimmung der in-vitro-Hemmwirkung auf die Säuresekretion in isolierten Kaninchen-Magendrüsen erfolgte gemäß Berglindh et al. (1976), Acta Physiol. Stand. 97, 401-414.
  • Bestimmung der H+,K+-ATPase-Aktivität
  • Membranvesikel (2,5 bis 5 μg) wurden in 18 mM Pipes/Tris-Puffer, pH 7,4, mit 2 mM MgCl2, 10 mM KCl und 2 mM ATP 15 min bei +37°C inkubiert. Die ATPase-Aktivität wurde als Freisetzung von anorganischem Phosphat aus ATP gemäß LeBel et al. (1978) Anal. Biochem. 85, 86-89, bestimmt.
  • 2. In-vivo-Versuche
  • Hemmwirkung auf die Säuresekretion bei weiblichen Ratten
  • Es werden weibliche Ratten vom Sprague-Dawley-Stamm verwendet. Diese werden im Magen (Lumen) und im oberen Teil des Zwölffingerdarms mit kanülierten Fisteln zur Sammlung von Magensekretionen bzw. zur Verabreichung von Testsubstanzen versehen. Nach dem chirurgischen Eingriff wird eine vierzehntägige Genesungszeit gewährt, bevor mit der Prüfung begonnen wird.
  • 20 h vor den sekretorischen Tests wird den Tieren das Futter, aber nicht das Wasser entzogen. Dann wird der Magen über die Magenkanüle mehrmals mit Leitungswasser (+37°C) gewaschen, wonach den Tieren 6 ml Ringer-Glucose subkutan verabreicht werden. Die Säuresekretion wird durch Infusion von Pentagastrin und Carbachol (20 bzw. 110 nmol/kg·h) über einen Zeitraum von 2,5-4 h (1,2 ml/h, subkutan) stimuliert, wobei die Magensekretionen in 30-min-Fraktionen gesammelt werden. Testsubstanzen bzw. Träger werden 60 Minuten nach Beginn der Stimulation (intravenöse und intraduodenale Dosierung 1 ml/kg) bzw. 2 h vor Beginn der Stimulation (orale Dosierung, 5 ml/kg, Magenkanüle geschlossen) verabreicht. Das Zeitintervall zwischen Dosierung und Stimulation kann zur Untersuchung der Wirkdauer verlängert werden. Magensaftproben werden mit 0,1 M NaOH bis zu einem pH-Wert von 7,0 titriert, und die Säureproduktion wird als Produkt aus Titrationsmittelvolumen und -konzentration berechnet.
  • Weitere Berechnungen werden auf der Grundlage der mittleren Reaktionen von Gruppen von 4-6 Ratten vorgenommen. Im Fall der Verabreichung während der Stimulation wird die Säureproduktion in den Zeiträumen nach der Verabreichung von Testsubstanz bzw. Träger als Fraktionsreaktionen ausgedrückt, wobei die Säure produktion im 30-min-Zeitraum vor der Verabreichung auf einen Wert von 1,0 festgelegt wird. Aus den Fraktionsreaktionen, die von der Testverbindung und dem Träger hervorgerufen werden, wird die prozentuale Hemmung berechnet. Im Fall der Verabreichung vor der Stimulation wird die prozentuale Hemmung direkt aus der nach Testverbindung und Träger aufgezeichneten Säureproduktion berechnet.
  • Bioverfügbarkeit bei der Ratte
  • Es werden erwachsene Ratten vom Sprague-Dawley-Stamm verwendet. Ein bis drei Tage vor Versuchsbeginn werden alle Ratten dadurch vorbereitet, daß man die linke Carotis unter Anästhesie mit einer Hohlnadel versah. Die für die intravenösen Versuche verwendeten Ratten werden auch in der Jugularis mit einer Hohlnadel versehen (Popovic (1960) J. Appl. Physiol. 15, 727-728). Die Hohlnadeln werden am Nacken herausgeführt.
  • In Abständen bis zu 5,5 Stunden nach der Verabreichung der Dosis werden wiederholt Blutproben (0,1-0,4 g) aus der Carotis entnommen. Die Proben werden bis zur Analyse der Testverbindung eingefroren.
  • Die Bioverfügbarkeit wird durch Berechnung des Quotienten zwischen der Fläche unter der Blut/Plasmakonzentrationskurve (AUC) nach (i) intraduodenaler (i.d.) oder oraler (p.o.) Verabreichung und (ii) intravenöser (i.v.) Verabreichung an Ratte bzw. Hund berechnet.
  • Die Fläche unter der Blutkonzentrations-Zeit-Kurve (AUC) wird nach der log-linearen Trapezregel bestimmt und durch Division der letzten bestimmten Blutkonzentration durch die in der Schlußphase konstante Eliminationsrate gegen Unendlich extrapoliert. Die systemische Bioverfügbarkeit (F%) nach intraduodenaler oder oraler Verabreichung wird berechnet als F(%) = (AUC (p.o. oder i.d.)/AUC (i.v.)) × 100.
  • Hemmung der Magensäuresekretion und Bioverfügbarkeit beim wachen Hund
  • Es werden Labrador-Retriever oder Harrier-Hunde beiderlei Geschlechts verwendet. Sie werden zur Verabreichung von Testverbindungen oder Träger mit einer Duodenalfistel und einer kanülierten Magenfistel oder mit einem Heidenhaim-Beutel zum Auffangen der Magensekrete versehen.
  • Vor den sekretorischen Tests wird den Tieren ungefähr 18 h das Futter entzogen, aber freier Zugang zu Wasser gewährt. Die Magensäuresekretion wird durch Verabreichung einer Histamindihydrochlorid-Infusion (12 ml/h) über einen Zeitraum von bis zu 6,5 h in einer Dosis stimuliert, die zu etwa 80% der maximalen Sekretionsreaktion des Individuums führt, und der Magensaft wird in aufeinanderfolgenden 30-Min.-Fraktionen gesammelt. Testsubstanz bzw. Träger wird 1 bzw. 1,5 h nach Beginn der Histamininfusion in einem Volumen von 0,5 ml/kg Körpergewicht oral, i.d. oder i.v. verabreicht. Im Fall der oralen Verabreichung sei darauf hingewiesen, daß die Testverbindung in den Säure absondernden Hauptmagen des Hundes mit Heidenham-Beutel verabreicht wird.
  • Die Acidität der Magensaftproben wird durch Titration auf pH 7,0 bestimmt, und die Säureproduktion wird berechnet. Die Säureproduktion während der Sammelzeiträume nach der Verabreichung von Testsubstanz bzw. Träger wird als Fraktionsreaktionen ausgedrückt, wobei die Säureproduktion in der Fraktion vor der Verabreichung gleich 1,0 gesetzt wird. Die prozentuale Hemmung wird aus den durch Testverbindung und Träger hervorgerufenen Fraktionsreaktionen berechnet.
  • In Intervallen von bis zu 4 h nach Gabe der Dosis werden Blutproben zur Analyse der Testverbindungskonzentration im Plasma entnommen. Das Plasma wird abgetrennt und innerhalb von 30 min nach der Isolierung eingefroren und später analysiert. Die systemische Bioverfügbarkeit (F%) nach oraler oder i.d. Verabreichung wird wie oben beim Rattenmodell berechnet.

Claims (21)

  1. Verbindung der Formel I
    Figure 00630001
    oder ein pharmazeutisch unbedenkliches Salz davon, wobei R1 für (a) H, (b) CH3 oder (c) CH2OH steht; R2 für (a) CH3 (b) CH2CH3 steht; R3 für (a) H (b) C1-C6-Alkyl, (c) hydroxyliertes C1-C6-Alkyl, (d) Halogen steht; R4 für (a) H (b) C1-C6-Alkyl, (c) hydroxyliertes C1-C6-Alkyl oder (d) Halogen steht; R5 für (a) H oder (b) Halogen steht; R6 und R7 gleich oder verschieden sind und für (a) H (b) C1-C6-Alkyl, (c) hydroxyliertes C1-C6-Alkyl, (d) C1-C6-alkoxysubstituiertes C1-C6-Alkyl stehen; X für (a) NH oder (b) O steht.
  2. Verbindung nach Anspruch 1, in der R1 für CH3 oder CH2OH steht, R2, R3 und R4 unabhängig voneinander für CH3 oder CH2CH3 stehen und R5 für H, Br, Cl oder F steht.
  3. Verbindung nach Anspruch 1 oder 2, bei der es sich um 2,3-Dimethyl-8-(2-ethyl-6-methylbenzylamino)-N-propylimidazo[1,2-a]pyridin-6-carbonsäureamid, 8-(2-Ethyl-6-methylbenzylamino)-3-hydroxymethyl-2-methylimidazo[1,2-a]pyridin-6-carbonsäureamid, 2,3-Dimethyl-8-(2,6-dimethylbenzylamino)-N-hydroxyethylimidazo[1,2-a]pyridin-6-carbonsäureamid, 2,3-Dimethyl-8-(2-ethyl-6-methylbenzylamino)-imidazo[1,2-a]pyridin-6-carbonsäureamid, 8-(2-Ethyl-6-methylbenzylamino)-N,2,3-trimethylimidazo[1,2-a]pyridin-6-carbonsäureamid, 8-(2-Ethyl-6-methylbenzylamino)-N,N,2,3-tetramethylimidazo[1,2-a]pyridin-6-carbonsäureamid, 2,3-Dimethyl-8-(2,6-dimethylbenzylamino)-imidazo[1,2-a]pyridin-6-carbonsäureamid, 2,3-Dimethyl-8-(2-ethyl-4-fluor-6-methylbenzylamino)-imidazo[1,2-a]pyridin-6-carbonsäureamidmesylat, 2,3-Dimethyl-8-(2-methylbenzylamino)-imidazo[1,2-a]pyridin-6-carbonsäureamid, 2,3-Dimethyl-8-(2,6-dimethyl-4-fluorbenzylamino)-imidazo[1,2-a]pyridin-6-carbonsäureamid-mesylat, 2,3-Dimethyl-8-(2-methyl-6-isopropylbenzylamino)-imidazo[1,2-a]pyridin-6-carbonsäureamid-mesylat, 2,3-Dimethyl-8-(2,6-diethylbenzylamino)-imidazo[1,2-a]pyridin-6-carbonsäureamid, 2,3-Dimethyl-8-(2-ethylbenzylamino)-imidazo[1,2-a]pyridin-6-carbonsäureamid, 2,3-Dimethyl-8-(2-ethyl-6-methylbenzylamino)-N-hydroxyethylimidazo[1,2-a]pyridin-6-carbonsäureamid, N-(2,3-dihydroxypropyl)-2,3-dimethyl-8-(2-ethyl-6-methylbenzylamino)-[1,2-a]pyridin-6-carbonsäureamid, 2,3-Dimethyl-8-(2-ethyl-6-methylbenzylamino)-N-(2-methoxyethyl)-imidazo[1,2-a]pyridin-6-carbonsäureamid, 2-Methyl-8-(2-ethyl-6-methylbenzylamino)-imidazo[1,2-a]pyridin-6-carbonsäureamid, 2,3-Dimethyl-8-(2-brom-6-methylbenzylamino)imidazo[1,2-a]pyridin-6-carbonsäureamid, 2,3-Dimethyl-8-(2-(2-hydroxyethyl)-6-methylbenzylamino)-imidazo[1,2-a]pyridin-6-carbonsäureamid, 8-(2-Ethyl-6-methylbenzylamino)-N,N-bis(2-hydroxyethyl)-2,3-dimethylimidazo[1,2-a]pyridin-6-carbonsäureamid, 8-(2-Ethyl-6-methylbenzylamino)-N-(2-hydroxyethyl)-N,2,3-trimethylimidazo[1,2-a]pyridin-6-carbonsäureamid, 2,3-Dimethyl-8-(2-ethyl-6-methylbenzyloxy)imidazo[1,2-a]pyridin-6-carbonsäureamid oder ein pharmazeutisch unbedenkliches Salz davon handelt.
  4. Verbindung nach Anspruch 1 oder 2, bei der es sich um 8-(2-Ethyl-6-methylbenzylamino)-3-hydroxymethyl-2-methylimidazo[1,2-a]pyridin-6-carbonsäureamid, 2,3-Dimethyl-8-(2,6-dimethylbenzylamino)-N-hydroxyethylimidazo[1,2-a]pyridin-6-carbonsäureamid, 2,3-Dimethyl-8-(2-ethyl-6-methylbenzylamino)imidazo[1,2-a]pyridin-6-carbonsäureamid, 8-(2-Ethyl-6-methylbenzylamino)-N,2,3-trimethylimidazo[1,2-a]pyridin-6-carbonsäureamid, 2,3-Dimethyl-8-(2,6-dimethylbenzylamino)-imidazo[1,2-a]pyridin-6-carbonsäureamid, 2,3-Dimethyl-8-(2-ethyl-4-fluor-6-methylbenzylamino)-imidazo[1,2-a]pyridin-6-carbonsäureamid, 2,3-Dimethyl-8-(2,6-dimethyl-4-fluorbenzylamino)imidazo[1,2-a]pyridin-6-carbonsäureamid, 2,3-Dimethyl-8-(2,6-diethylbenzylamino)-imidazo[1,2-a]pyridin-6-carbonsäureamid, 2,3-Dimethyl-8-(2-ethyl-6-methylbenzylamino)-N-hydroxyethylimidazo[1,2-a]pyridin-6-carbonsäureamid, 2,3-Dimethyl-8-(2-ethyl-6-methylbenzylamino)-N-(2-methoxyethyl)-imidazo[1,2-a]pyridin-6-carbonsäureamid oder ein pharmazeutisch unbedenkliches Salz davon handelt.
  5. Verbindung nach einem der Ansprüche 1-4 in Form eines Hydrochlorid- oder Mesylatsalzes.
  6. Verbindung nach einem der Ansprüche 1-5, bei der es sich entweder um 2,3-Dimethyl-8-(2-ethyl-6-methylbenzylamino)-imidazo[1,2-a]pyridin-6-carbonsäureamid-Mesylatsalz oder 2,3-Dimethyl-8-(2,6-dimethylbenzylamino)-N-hydroxyethylimidazo[1,2-a]pyridin-6-carbonsäureamid-Mesylatsalz handelt.
  7. Produkte, die mindestens eine Verbindung nach einem der Ansprüche 1-6 und mindestens ein antimikrobielles Mittel enthalten, als Kombinationspräparat zur gleichzeitigen, getrennten oder aufeinanderfolgenden Verwendung bei der Prävention oder Behandlung von gastrointestinalen entzündlichen Krankheiten.
  8. Produkte, die mindestens eine Verbindung nach einem der Ansprüche 1-6 und mindestens einen Protonenpumpeninhibitor enthalten, als Kombinationspräparat zur gleichzeitigen, getrennten oder aufeinanderfolgenden Verwendung bei der Prävention oder Behandlung von gastrointestinalen entzündlichen Krankheiten.
  9. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 6, in der X für NH steht, bei dem man (a) eine Verbindung der Formel II
    Figure 00670001
    in einem inerten Lösungsmittel mit einer Verbindung der Formel III
    Figure 00670002
    worin R6 und R7 die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzen, zu einer Verbindung der Formel IV
    Figure 00680001
    umsetzt, (b) eine Verbindung der Formel IV, worin R6 und R7 die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzen, in einem inerten Lösungsmittel mit Ammoniak zu einer Verbindung der Formel V
    Figure 00680002
    umsetzt, (c) eine Verbindung der Formel V, worin R6 und R7 die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzen, in einem inerten Lösungsmittel unter Standardbedingungen zu einer Verbindung der Formel VI
    Figure 00690001
    reduziert, (d) eine Verbindung der Formel VI, worin R6 und R7 die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzen, in einem inerten Lösungsmittel gegebenenfalls mit einer Base mit einer Verbindung der Formel VII
    Figure 00690002
    worin R2 die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzt, Z für eine Abgangsgruppe steht und R9 für H, CH3 oder eine Estergruppe steht, zu einer Verbindung der Formel VIII
    Figure 00690003
    umsetzt, (e) eine Verbindung der Formel VIII, worin R6, R7 und R2 die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzen und R9 für H, CH3 oder eine Estergruppe steht, in einem inerten Lösungsmittel gegebenenfalls mit einer Base mit einer Verbindung der Formel IX
    Figure 00700001
    worin R3, R4 und R5 die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzen und Y für eine Abgangsgruppe steht, zu einer Verbindung der Formel X
    Figure 00700002
    umsetzt, (f) eine Verbindung der Formel X, worin R9 für eine Estergruppe steht, in einem inerten Lösungsmittel zu einer Verbindung der Formel I, worin R1 für CH2OH steht und X für NH steht, reduziert.
  10. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 6, in der X für NH steht und R1 für H oder CH3 steht, bei dem man (a) eine Verbindung der Formel II
    Figure 00710001
    mit einer Alkoholverbindung der allgemeinen Formel R10-OH, worin R10 für eine Alkylgruppe steht, unter Standardbedingungen zu einer Verbindung der Formel XI
    Figure 00710002
    umsetzt, (b) eine Verbindung der Formel XI, worin R10 für eine Alkylgruppe steht, in einem inerten Lösungsmittel unter Standardbedingungen mit Ammoniak zu einer Verbindung der Formel XII
    Figure 00720001
    umsetzt, (c) eine Verbindung der Formel XII, worin R10 für eine Alkylgruppe steht, in einem inerten Lösungsmittel unter Standardbedingungen zu einer Verbindung der Formel XIII
    Figure 00720002
    reduziert, (d) eine Verbindung der Formel XIII, worin R10 für eine Alkylgruppe steht, in einem inerten Lösungsmittel gegebenenfalls mit einer Base mit einer Verbindung der Formel XIV
    Figure 00730001
    worin R2 die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzt, Z für eine Abgangsgruppe steht und R11 für H oder CH3 steht, zu einer Verbindung der Formel XV
    Figure 00730002
    umsetzt, (e) eine Verbindung der Formel XV, worin R10 für eine Alkylgruppe steht, R2 die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzt und R11 für H oder CH3 steht, in einem inerten Lösungsmittel gegebenenfalls mit einer Base mit einer Verbindung der Formel IX
    Figure 00730003
    worin R3, R4 und R5 die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzen und Y für eine Abgangsgruppe steht, zu einer Verbindung der Formel XVI
    Figure 00740001
    umsetzt, (f) eine Verbindung der Formel XVI, worin R2, R3, R4 und R5 die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzen, R10 für eine Alkylgruppe steht und R11 für H oder CH3 steht, unter Standardbedingungen mit einer Verbindung der Formel III
    Figure 00740002
    worin R6 und R7 die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzen, zu einer Verbindung der Formel I, worin R1 für H oder CH3 steht und X für NH steht, umsetzt.
  11. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 6, bei dem man (a) eine Verbindung der Formel XVII
    Figure 00750001
    worin R1, R2, R3, R4, R5 und X die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzen und R10 für eine Alkylgruppe steht, mit Säure oder Base unter Standardbedingungen zu einer Verbindung der Formel XVIII
    Figure 00750002
    umsetzt, (b) eine Verbindung der Formel XVIII, worin R1, R2, R3, R4, R5 und X die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzen, in Gegenwart eines Kupplungsmittels in einem inerten Lösungsmittel unter Standardbedingungen mit einer Verbindung der Formel III
    Figure 00760001
    worin R6 und R7 die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzen, zu einer Verbindung der Formel I umsetzt.
  12. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 6 zur Verwendung bei der Therapie.
  13. Pharmazeutische Formulierung, enthaltend eine Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 6 als Wirkstoff in Kombination mit einem pharmazeutisch unbedenklichen Verdünnungsmittel oder Träger.
  14. Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 6 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Hemmung der Magensäuresekretion.
  15. Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 6 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von gastrointestinalen entzündlichen Krankheiten.
  16. Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 6 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung oder Prophylaxe von Zuständen mit Infektion der menschlichen Magenschleimhaut durch Helicobacter pylori, bei der das Salz auf die Verabreichung in Kombination mit mindestens einem antimikrobiellen Mittel abgestellt wird.
  17. Pharmazeutische Formulierung zur Verwendung bei der Hemmung der Magensäuresekretion, in der es sich bei dem Wirkstoff um eine Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 6 handelt.
  18. Pharmazeutische Formulierung zur Verwendung bei der Behandlung von gastrointestinalen entzündlichen Krankheiten, in der es sich bei dem Wirkstoff um eine Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 6 handelt.
  19. Pharmazeutische Formulierung zur Verwendung bei der Behandlung oder Prophylaxe von Zuständen mit Infektion der menschlichen Magenschleimhaut durch Helicobacter pylori, in der es sich bei dem Wirkstoff um eine Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 6 in Kombination zur gleichzeitigen, getrennten oder aufeinanderfolgenden Verwendung oder zusammen mit mindestens einem antimikrobiellen Mittel handelt.
  20. Verbindung der Formel VIII
    Figure 00770001
    worin R2, R6 und R7 die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzen und R9 für H, CH3 oder eine Estergruppe steht.
  21. Verbindung der Formel X
    Figure 00780001
    worin R2, R3, R4, R5, R6 und R7 die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzen und R9 für eine Estergruppe steht.
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