SK285768B6

SK285768B6 - Imidazopyridínové deriváty inhibujúce vylučovaniežalúdočnej kyseliny, spôsob ich prípravy, farmaceutický prostriedok a ich použitie

Info

Publication number: SK285768B6
Application number: SK1492-2000A
Authority: SK
Inventors: Kosrat Amin; Mikael Dahlstrm; Peter Nordberg; Ingemar Starke
Original assignee: Astrazeneca Ab
Priority date: 1998-04-29
Filing date: 1999-04-23
Publication date: 2007-07-06
Also published as: CN1307577A; CA2329922A1; BR9909995A; CZ292567B6; AU4300799A; TW490466B; EP1073656A1; UA67769C2; BR9909995B1; CZ293977B6; HUP0102313A2; DE69937077T2; KR100595806B1; TR200102728T2; DE69927803D1; AR015768A1; JP2002513024A; DE69928792D1; NO20005450D0; TR200102612T2

Abstract

Opísané imidazopyridínové deriváty vzorca (I), v ktorých fenyl je substituovaný substituentmi, ktorých význam je uvedený v opise, a imidazopyridínovézoskupenie je substituované karboxamidovou skupinou v polohe 6, inhibujú exogénne alebo endogénne stimulovanú sekréciu žalúdočnej kyseliny a sú použiteľné pri prevencii a liečbe gastrointestinálnych zápalových chorôb. Je opísaný aj spôsob ich prípravy, farmaceutický prostriedok s ich obsahom a ich použitie.

Description

Predložený vynález sa týka nových zlúčenín a ich terapeuticky prijateľných solí, ktoré inhibujú exogénne a endogénne stimulovanú sekréciu žalúdočnej kyseliny a vzhľadom na to ich možno použiť pri prevencii a liečbe gastrointestinálnych zápalových chorôb. V ďalších aspektoch sa vynález týka zlúčenín podľa vynálezu na použitie pri terapii; postupov prípravy takých nových zlúčenín; farmaceutických kompozícií obsahujúcich aspoň jednu zlúčeninu podľa vynálezu alebo jej terapeuticky prijateľnú soľ ako účinnú zložku; a použitia účinných zlúčenín pri výrobe liečiv na medicínske použitie naznačené skôr. Vynález sa týka aj nových intermediátov na prípravu týchto nových zlúčenín.

Doterajší stav techniky

Substituované imidazo[l,2-a]pyridíny užitočné pri liečbe chorôb peptického vredu žalúdka sú známe, napr. z EP-B-0033094 a US 4 450 164 (Schering Corporation); z EP-B-0204285 a US 4 725 601 (Fujisawa Pharmaceutical Co.); a z publikácií od J. J. Kaminski et al. v Joumal of Medical Chemistry (zv. 28, 876-892, 1985; zv. 30, 2031 - 2046, 1987; zv. 30, 2047 - 2051, 1987; zv. 32, 1686 1700,1989; a zv. 34, 533 -541,1991).

Prehľad farmakológie pumpy žalúdočnej kyseliny (H⁺, K⁺-ATPáza) pozrite v Sachs et al. (1995) Annu. Rev. Pharmacol. Toxicol. 35: 277 - 305.

Podstata vynálezu

Prekvapujúco sa zistilo, že zlúčeniny vzorca (I), ktoré sú imidazopyridínovými derivátmi, v ktorých je fenylové zoskupenie substituované a v ktorých je imidazopyridínové zoskupenie substituované karboxamidovou skupinou v polohe 6, sú osobitne účinné ako inhibítory gastrointestinálnej H⁺, K⁺-ATPázy a teda ako inhibítory vylučovania žalúdočnej šťavy.

Podľa jedného aspektu sa vynález týka zlúčenín všeobecného vzorca (I)

alebo ich farmaceutický prijateľných solí, kde R¹ je (a) H, (b) CH₃ alebo (c) CH₂OH;

R² je (a) CH₃ (a) H, (b) C,-C₆ alkyl, (c) hydroxylovaný C|-C6 alkyl (d) halogén

R⁴ je (a) H, (b) C,-C₆ alkyl, (c) hydroxylovaný C_rC₆ alkyl alebo (d) halogén;

R⁵ je (a) H alebo (b) halogén;

R⁶, R⁷ sú rovnaké alebo rôzne (a) H, (b) C,-C₆ alkyl;

(c) hydroxylovaný C_rC₆ alkyl, (d) C|-C₆-alkoxylom substituovaný C,-C₆-alkyl, Xje (a) NH alebo (b) O.

V tu používanom význame pojem „C_rC₆ alkyl“ označuje lineárnu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu majúcu 1 až 6 atómov uhlíka. Medzi príklady týchto C_rC₆ alkylov patrí metyl, etyl, n-propyl, ízo-propyl, n-butyl, zzo-butyl, seUbutyl, /-butyl a lineárny a rozvetvený pentyl a hexyl.

Pojem „halogén“ zahŕňa fluór, chlór, bróm a jód.

Čisté enantioméry, racemické zmesi a nerovnaké zmesi dvoch enantiomérov sú v rámci rozsahu vynálezu. Rozumie sa, že všetky možné diastereoméme formy (čisté enantioméry, racemické zmesi a nerovnaké zmesi dvoch enantiomérov) sú pokryté rozsahom vynálezu. Zahrnuté sú aj deriváty zlúčenín vzorca (I), ktoré majú biologickú funkciu zlúčenín vzorca (I), napríklad prekurzory liečiv.

Odborníkom bude tiež zrejmé, že hoci deriváty zlúčenín vzorca (I) nemusia mať farmakologickú aktivitu samy osebe, možno ich podávať parenterálne alebo orálne a potom metabolizovať v tele za vzniku zlúčenín podľa vynálezu, ktoré sú farmakologicky aktívne. Také deriváty možno preto opísať ako „prekurzory liečiv“. Všetky prekurzory zlúčenín vzorca (I) sú zahrnuté v rozsahu vynálezu.

V závislosti od procesných podmienok sa konečné produkty vzorca (1) získavajú buď v neutrálnej, alebo soľnej forme. Voľné bázy aj soli týchto koncových produktov spadajú do rozsahu vynálezu.

Kyselinové adičné soli nových zlúčenín možno známym spôsobom transformovať na voľné báz.y pomocou bázických činidiel, napríklad alkálií, alebo iónovou výmenou. Získané voľné bázy môžu tiež tvoriť soli s organickými alebo anorganickými kyselinami.

Pri príprave kyselinových adičných solí sa výhodne používajú také kyseliny, ktoré tvoria výhodne terapeuticky prijateľné soli. Príkladmi takých kyselín sú halogénvodíkové kyseliny ako kyselina chlorovodíková, kyselina sírová, kyselina fosforečná, kyselina dusičná, alifatické, alicyklické, aromatické alebo heterocyklické karboxylové alebo sulfónové kyseliny, napríklad kyselina mravčia, kyselina octová, kyselina propiónová, kyselina jantárová, kyselina glykolová, kyselina mliečna, kyselina jablčná, kyselina vínna, kyselina citrónová, kyselina askorbová, kyselina maleínová, kyselina hydroxymaleínová, kyselina pyrohroznová, kyselina p-hydroxybenzoová, kyselina embonová, kyselina metán-sulfónová, kyselina etánsulfónová, kyselina hydroxyetánsulfónová, kyselina halogénbenzénsulfónová, kyselina toluénsulfónová alebo kyselina naftalénsulfónová.

Výhodné zlúčeniny podľa vynálezu sú zlúčeniny vzorca (I), kde R¹ je CH3 alebo CH2OH; R² je CH3 alebo

CH₂CH₃; R³ je CH3 alebo CH2CH3; R⁴ je CH3 alebo CH₂CH₃; R⁵ je H, Br, Cl alebo F.

Osobitne výhodné zlúčeniny podľa vynálezu sú:

• 2,3-dimetyl-8-(2-etyl-6-metylbenzylamino)-N-propylimidazo[l,2-a]pyridín-6-karboxamid, • 8-(2-etyl-6-metylbenzylamino)-3-hydroxymetyl-2-metylimidazo[ 1,2-a]pyridín-6-karboxamid, • 2,3-dimetyl-8-(2,6-dimetylbenzylamino)-N-hydroxyetyl imidazoj 1,2-a]pyridín-6-karboxamid, • 2,3-dimetyl-8-(2-etyl-6-metylbenzylamino)-imidazo- [ 1,2-a]pyridín-6-karboxamid, • 8-(2-etyl-6-metylbenzylamino)-N,2,3-trimetylimidazo[ 1,2-a]pyridín-6-karboxamid, • 8-(2-etyl-6-metylbenzylamino)-N,N,2,3 -tetrametylimidazofl ,2-a]pyridín-6-karboxamid, • 2,3-dimetyl-8-(2,6-dimetylbenzylamino)-imidazo[ 1,2-a]pyridín-6-karboxamid, • 2,3-dimetyl-8-(2-etyl-4-fluór-6-metylbenzylamino)imidazofl ,2-a]pyridín-6-karboxamid mezylát, • 2,3-dimetyl-8-(2-metylbenzylamino)-imidazo[l ,2-aJpyridín-6-karboxamid, • 2,3-dimetyl-8-(2,6-dimetyl-4-fluór-benzylamino)imidazo[ 1,2-a]pyridín-6-karboxamid mezylát, • 2,3-dimctyl-8-(2-metyl-6-izopropylbenzylamino)imidazo[l ,2-a]pyridín-6-karboxamid mezylát, • 2,3-dimetyl-8-(2,6-dietylbenzylamino)-imidazo[l ,2-a]pyridín-6-karboxamid, • 2,3-dimetyl-8-(2-etylbenzylamino)-imidazo[l,2-a]pyridín-6-karboxamid, • 2,3-dimetyl-8-(2-etyl-6-metylbenzylamino)-N-hydroxyetylimidazof 1,2-a]pyridín-6-karboxamid, • N-(2,3-dihydroxypropyl)-2,3-dimetyl-8-(2-etyl-6-metylbenzylamino)-[ 1,2-a]pyridín-6-karboxamid, • 2,3-dimetyl-8-(2-etyl-6-metylbenzylamino)-N-(2-metoxyetyl)-imidazo[ 1,2-a]pyridín-6-karboxamid, • 2-metyl-8-(2-etyl-6-metylbenzylamino)imidazo[l ,2-a]pyridín-6-karboxamid, • 2,3-dimetyl-8-(2-bróm-6-metylbenzylamino)imidazo[l ,2-a]pyridín-6-karboxamid, • 2,3-dimetyl-8-(2-(2-hydroxyetyl)-6-metylbenzylamino)imidazo[l,2-a]pyridín-6-karboxamid, • 8-(2-etyl-6-metylbenzylamino)-N,N-bis(2-hydroxyetyl)-2,3-dimetylimidazo[l,2-a]pyridín-6-karboxamid, • 8-(2-etyl-6-metylbenzylamino)-N-(2-hydroxyetyl)-N,2,3-trimetylimidazo[l,2-a]pyridín-6-karboxamid, • 2,3-dimetyl-8-(2-etyl-6-metylbenzyloxy)imidazo[ 1,2-a]pyridín-6-karboxamid.

Najvýhodnejšie zlúčeniny podľa vynálezu sú:

• 8-(2-etyl-6-metylbenzylamino)-3-hydroxymetyl-2-metylimidazo[l,2-a]pyridín-6-karboxamid, • 2,3-dimetyl-8-(2,6-dimetylbenzylamino)-N-hydroxyetylimidazo[ 1,2-a]pyridín-6-karboxamid, • 2,3-dimetyl-8-(2-etyl-6-metylbenzylamino)-imidazo[1,2-a]pyridin-6-karboxamid, • 8-(2-etyl-6-metylbenzylamino)-N,2,3-trimetylimidazolj ,2-aJpyridín-6-karboxamid, • 2,3-dimetyl-8-(2,6-dimetylbenzylamino)-imidazo[l,2-a]pyridín-6-karboxamid, • 2,3-dimetyl-8-(2-etyl-4-íluór-6-metylbenzylamino)-imidazof 1,2-a]pyridín-6-karboxamid, • 2,3-dimetyl-8-(2,6-dimetyl-4-fluórbenzylamino)-imidazo[l ,2-a]pyridín-6-karboxamid, • 2,3-dimetyl-8-(2,6-dietylbenzylamino)-imidazo[l,2-a]pyridin-6-karboxamid, • 2,3-dimetyl-8-(2-etyl-6-metylbenzylamino)-N-hydroxyetylimidazo[ 1,2-a]pyridín-6-karboxamid, • 2,3-dimetyl-8-(2-etyl-6-metylbenzylamino)-N-(2-metoxyetyl)-imidazo[ 1,2-a]pyridín-6-karboxamid.

Príprava

Predložený vynález poskytuje aj nasledujúce postupy A, B a C na výrobu zlúčenín so všeobecným vzorcom (I).

Postup A

Postup na výrobu zlúčenín všeobecného vzorca (I), kde

X je NH, pozostáva z nasledujúcich krokov:

a) Zlúčeniny všeobecného vzorca (II)

možno nechať reagovať s aminozlúčeninami všeobecného vzorca (III) (III), kde R⁶ a R⁷ majú význam podľa vzorca (I), na príslušný amid vzorca (IV). Reakciu možno uskutočniť za štandardných podmienok v inertnom rozpúšťadle.

b) Zlúčeniny všeobecného vzorca (IV) možno nechať reagovať s amoniakom na zlúčeniny všeobecného vzorca (V)

kde R⁶ a R⁷ majú význam podľa vzorca (I). Reakcie možno uskutočniť za štandardných podmienok v inertnom rozpúšťadle.

c) Zlúčeniny vzorca (V) možno redukovať napr. pomocou vodíka a katalyzátora, ako je Pd/C, na zlúčeniny vzorca (VI)

(VI), kde R⁶ a R' majú význam podľa vzorca (I). Reakciu možno uskutočniť za štandardných podmienok v inertnom rozpúšťadle.

d) Imidazo[l ,2-a]pyridínové zlúčeniny vzorca (VIII) možno pripraviť reakciou zlúčenín všeobecného vzorca (VI) so zlúčeninami všeobecného vzorca (VII)

kde R², R³, R⁴, R⁵, R⁶ a R⁷ majú význam ako vo vzorci (I) a R⁹ je H, CH₃ alebo esterová skupina, napríklad COOCH₃, COOC₂H₅ atď. Túto reakciu je vhodné uskutočňovať v inertnom rozpúšťadle, napr. v acetóne, acetonitrile, dimetoxyetáne, metanole, etanole alebo dimetylformamide s bázou alebo bez nej. Bázou je napríklad hydroxid alkalického kovu ako hydroxid sodný a hydroxid draselný, uhličitan alkalického kovu ako uhličitan draselný a uhličitan sodný, alebo organický amín ako trietylamín.

f) Redukcia zlúčenín všeobecného vzorca (X), kde R⁹ je esterová skupina, napríklad pomocou bórhydridu lítneho v inertnom rozpúšťadle, napríklad v tetrahydrofuráne alebo dietyléteri, na zlúčeniny všeobecného vzorca (I), kde R¹ je CH₂OH.

Postup B

Postup B na výrobu zlúčenín všeobecného vzorca (I), kde R¹ je H alebo CH₃ a X je NH, pozostáva z nasledujúcich krokov:

a) Zlúčeniny všeobecného vzorca (Π) kde R² má význam podľa vzorca (I) a Z je odchádzajúca skupina ako halogén, mezyl, tozyl a R⁹ predstavuje H, CH₃alebo estcrovú skupinu ako COOCH₃, COOC₂H₅ atď.

Reakcia sa uskutočňuje za štandardných podmienok v inertnom rozpúšťadle, napríklad v acetóne, acetonitrile, alkohole, dimetylformamide atď. s bázou alebo bez nej.

možno nechať reagovať s alkoholom všeobecného vzorca R^l0-OH, kde R¹⁰ je alkyl ako metyl, etyl atď. na príslušný ester vzorca (XI).

(VIII)

e) Zlúčeniny vzorca (VIII) možno nechať reagovať so zlúčeninami vzorca (IX)

Reakcie možno uskutočniť za štandardných podmienok, b) Zlúčeniny všeobecného vzorca (IX) možno nechať reagovať s amoniakom na zlúčeniny všeobecného vzorca (XII) kde R³, R⁴ a R⁵ majú význam podľa vzorca (I) a Y je odchádzajúca skupina, napríklad halogenid, tozyl alebo mezyl, na zlúčeniny vzorca (X),

(XII), kde R¹⁰ je alkyl ako metyl alebo etyl atď. Reakcie možno uskutočniť za štandardných podmienok v inertnom rozpúšťadle.

c) Zlúčeniny vzorca (XII) možno redukovať napr. pomocou vodíka a katalyzátora, ako je Pd/C, na zlúčeniny vzorca (ΧΙΠ)

kde R¹⁰ je alkyl ako metyl, etyl atď. Reakciu možno uskutočniť za štandardných podmienok v inertnom rozpúšťadle, d) Imidazol[l,2-a]pyridínové zlúčeniny vzorca (XV), kde R¹⁰ je alkyl ako metyl, etyl atď., možno pripraviť reakciou zlúčenín všeobecného vzorca (XIII) so zlúčeninami všeobecného vzorca (XIV)

(XVI),

(xiv), kde R² má význam podľa vzorca (I) a Z je odchádzajúca skupina ako halogén, mezyl, tozyl a R¹¹ predstavuje H alebo CH₃. Reakcia sa uskutočňuje za štandardných podmienok v inertnom rozpúšťadle, napríklad v acetóne, acetonitrile, alkohole, dimetylformamide atď. s bázou alebo bez nej.

kde R², R³, R⁴ a R⁵ majú význam podľa vzorca (I), R¹⁰ je alkyl ako metyl, etyl atď. a R¹¹ je H alebo CH₃. Túto reakciu je vhodné uskutočňovať v inertnom rozpúšťadle, napr. v acetóne, acetonitrile, dimetoxyetáne, metanole, etanole alebo dimetylformamide s bázou alebo bez nej. Bázou je napríklad hydroxid alkalického kovu ako hydroxid sodný a hydroxid draselný, uhličitan alkalického kovu ako uhličitan draselný a uhličitan sodný, alebo organický amín ako trietylamín.

f) Zlúčeniny vzorca (XVI) možno nechať reagovať s aminozlúčeninami všeobecného vzorca (III)

I

R7 (XV)

e) Zlúčeniny vzorca (XV) možno nechať reagovať so zlúčeninami vzorca (IX) (III), kde R⁶ a R⁷ majú význam podľa vzorca (1), na príslušný amid vzorca (I), kde R¹ je H alebo CH₃ a X je NH. Reakciu možno uskutočniť zahrievaním reaktantov v samotnej aminozlúčenine alebo v inertnom rozpúšťadle za štandardných podmienok.

Postup C

Postup C na výrobu zlúčenín všeobecného vzorca (I) pozostáva z nasledujúcich krokov:

a) Reakcia zlúčenín vzorca (XVII)

kde R³, R⁴ a R⁵ majú význam podľa vzorca (I) a Y je odchádzajúca skupina, napríklad halogenid, tozyl alebo mezyl, na zlúčeniny vzorca (XVI),

(XVII), kde R¹, R², R³, R⁴, R⁵ a X majú význam podľa vzorca (I) a

R¹⁰ je alkyl ako metyl, etyl atď. s kyselinou alebo bázou za štandardných podmienok, kedy môžu hydrolyzovať na príslušné karboxylové kyseliny vzorca (XVIII)

b) Zlúčeniny vzorca (XVIII), kde R¹, R², R³, R⁴, R⁵ a X majú význam podľa vzorca (I), možno nechať reagovať s aminozlúčeninami vzorca Formula III za prítomnosti spájacieho činidla na príslušné amidy vzorca (I). Reakciu možno uskutočniť v inertnom rozpúšťadle za štandardných podmienok.

Medicínske použitie

V ďalšom aspekte sa vynález týka zlúčenín vzorca (I) na použitie v terapii, najmä na použitie proti gastrointestinálnym zápalovým chorobám. Vynález tiež uvádza použitie zlúčeniny vzorca (I) pri výrobe liečiva na inhibíciu vylučovania žalúdočnej kyseliny alebo na liečbu gastrointestinálnych zápalových chorôb.

Zlúčeniny podľa vynálezu možno teda použiť na prevenciu a liečbu gastrointestinálnych zápalových chorôb a chorôb súvisiacich so žalúdočnou kyselinou u cicavcov vrátane človeka, ako je napríklad gastritída, žalúdočný vred, vred duodena, refluxná ezofagitída a Zollinger-Ellisonov syndróm. Zlúčeniny možno navyše použiť na liečbu iných gastrointestinálnych porúch, kde jc žiaduci účinok potlačenia sekrécie žalúdočnej kyseliny, napr. u pacientov s gastrinómami a u pacientov s akútnym horným gastrointestinálnym krvácaním. Možno ich použiť aj u pacientov v situáciách intenzívnej starostlivosti a pred- a pooperačné na prevenciu ašpirácie kyseliny a stresovej ulcerácie.

Typická denná dávka účinnej látky sa pohybuje v širokom rozmedzí a bude závisieť od rôznych faktorov, ako sú napríklad individuálne požiadavky každého pacienta, cesta podania a choroba. Vo všeobecnosti orálna a parenterálna dávka bude v rozmedzí od 5 do 1000 mg účinnej látky na deň.

Farmaceutické formulácie

V ďalšom aspekte sa vynález týka farmaceutických kompozícií obsahujúcich aspoň jednu zlúčeninu podľa vynálezu alebo jej terapeuticky prijateľnú soľ ako účinnú zložku.

Zlúčeniny podľa vynálezu možno tiež používať spolu s ďalšími účinnými zložkami, napr. antibiotikami, ako je amoxicilín.

Na klinické použitie sa zlúčeniny podľa vynálezu formulujú do farmaceutických formulácií na orálne, parenterálne alebo iný spôsob podania. Farmaceutická formulácia obsahuje aspoň jednu zlúčeninu podľa vynálezu v kombinácii s jednou alebo viacerými farmaceutický prijateľnými zložkami. Nosič môže byť vo forme tuhého, polotuhého alebo kvapalného riedidla alebo kapsuly. Tieto farmaceu tické prípravky sú ďalším cieľom vynálezu. Obyčajne sa používa množstvo účinných zlúčenín medzi 0,1 a 95 % hmotnostných prípravku, výhodne medzi 0,1 a 20 % hmotnostných v prípravkoch na parenterálne použitie a výhodne medzi 0,1 a 50 % hmotnostných v prípravkoch na orálne podanie.

Pri príprave farmaceutických formulácií obsahujúcich zlúčeninu podľa predloženého vynálezu vo forme dávkových jednotiek na orálne podanie možno vybranú zlúčeninu zmiešať s tuhými práškovými zložkami, ako je napríklad laktóza, sacharóza, sorbitol, manitol, škrob, amylopektín, deriváty celulózy, želatína alebo inou vhodnou zložkou, ako aj s dezintegrátormi a lubrikačnými prostriedkami ako stearan horečnatý, stearan vápenatý, stearylfumarát sodný a polyetylénglykolové vosky. Zmes sa potom spracuje na granuly alebo sa lisuje do tabliet.

Mäkké želatínové kapsuly možno pripraviť zo zmesi účinnej zlúčeniny alebo zlúčenín podľa vynálezu, rastlinného oleja, tuku alebo inej vhodnej pomocnej látky na mäkké želatínové kapsuly. Tvrdé želatínové kapsuly môžu obsahovať granuly účinnej zlúčeniny. Tvrdé želatínové kapsuly tiež môžu obsahovať účinnú zlúčeninu v kombinácii s tuhými práškovými zložkami, ako je laktóza, sacharóza, sorbitol, manitol, zemiakový škrob, kukuričný škrob, amylopektín, deriváty celulózy alebo želatína.

Liekové formy na rektálne podávanie možno pripraviť (i) vo forme supozitórií, ktoré obsahujú účinnú látku zmiešanú s neutrálnou tukovou bázou; (ii) vo forme želatínových rektálnych kapsúl, ktoré obsahujú účinnú látku v zmesi s rastlinným olejom, parafínovým olejom alebo inou vhodnou pomocnou látkou na želatínové rektálne kapsuly; (iii) vo forme hotových mikroklystirov; alebo (iv) vo forme suchej mikroklystírovej formulácie na rekonštitúciu vo vhodnom rozpúšťadle bezprostredne pred podaním.

Kvapalné prípravky na orálne podanie možno pripraviť vo forme sirupov alebo suspenzií, napr. roztokov alebo suspenzií obsahujúcich od 0,1 % do 20 % hmotnostných účinnej zložky, pričom zvyšok pozostáva z cukru alebo cukrových alkoholov a zmesi etanolu, vody, glycerolu, propylénglykolu a polyetylénglykolu. V prípade potreby môžu také kvapalné prípravky obsahovať farbivá, príchuti, sacharín a karboxymetylcelulózu alebo iné zahusťovadlo. Kvapalné prípravky na orálne podávanie možno pripraviť aj vo forme suchého prášku, ktorý sa pred užitím rekonštituuje s vhodným rozpúšťadlom.

Roztoky na parenterálne podávanie možno pripraviť ako roztok zlúčeniny podľa vynálezu vo farmaceutický prijateľnom rozpúšťadle, výhodne v koncentrácii od 0,1 % do 10 % hmotnostných. Tieto roztoky môžu obsahovať aj stabilizujúce prísady a/alebo tlmivé zložky a dišpenzujú sa do jednotkových dávok vo forme ampuliek alebo fľaštičiek. Roztoky na parenterálne podávame možno pripraviť aj ako suchý prípravok, ktorý sa rekonštituuje s vhodným rozpúšťadlo bezprostredne pred použitím.

Zlúčeniny podľa predloženého vynálezu možno používať aj vo formuláciách spolu alebo v kombinácii na simultánne, oddelené alebo sekvenčné použitie s inými účinnými zložkami, napr. na liečbu alebo profylaxiu stavov zahŕňajúcich infekciu ľudskej žalúdočnej sliznice mikroorganizmom Helicobacter pylori. Takými inými účinnými zložkami môžu byť antimikrobiálne prostriedky, najmä:

• β-laktámové antibiotiká, ako je amoxicilín, ampicilín, cefalotín, cefaklor alebo cefixim;

• makrolidy ako erytromycín alebo klaritromycín;

• tetracyklíny ako tetracyklín alebo doxycyklín;

• aminoglykozidy ako gentamycín, kanamycín alebo amikacín;

(XV), • chinolóny ako norfloxacín, ciprofloxacín alebo enoxacín;

• iné ako metronidazol, nitrofurantoin alebo chloramfenikol; alebo • prípravky obsahujúce soli bizmutu ako subcitrát bizmutitý, subsalicylát bizmutitý, subkarbonát bizmutitý, subnitrát bizmutitý alebo subgalát bizmutitý.

Zlúčeniny podľa predloženého vynález možno použiť aj spolu, alebo v kombinácii na simultánne, oddelené alebo sekvenčné užívanie s antacidmi ako hydroxid hlinitý, uhličitan horečnatý a hydroxid horečnatý alebo kyselina algínová, alebo spolu alebo v kombinácii na simultánne, oddelené alebo sekvenčné užívanie s farmaceutikami, ktoré inhibujú sekréciu kyseliny, ako sú napríklad H2-blokátory (napr. cimetidín, ranitidín), inhibítory H⁺/K⁺-ATPázy (napr. omeprazol, pantoprazol, lansoprazol alebo rabeprazol), alebo spolu, alebo v kombinácii na simultánne, oddelené alebo sekvenčné užívanie s gastroprokinetikami (napr. cisaprid alebo mosaprid).

Intermediáty

Ďalším aspektom vynálezu sú nové intermediáty, ktoré sú užitočné pri syntéze zlúčenín podľa vynálezu. Do rozsahu vynálezu patrí (a) zlúčenina vzorca (VIII)

(VIII), kde R², R⁶ a R⁷ majú význam ako vo vzorci (I) a R⁹ je H, CH₃ alebo esterová skupina, napríklad COOCH₃, COOC2H5 atď.;

(b) zlúčenina vzorca (X)

kde R², R³, R⁴, R⁵, R⁶ a R⁷ majú význam ako vo vzorci (I) a R⁹ je esterová skupina, napríklad COOCH₃, COOC₂H₅atď.;

s výnimkou zlúčenín (c) vzorca (XV)

kde R² má význam podľa vzorca (I), R¹⁰ je alkyl a R¹¹ je H alebo CH₃;

(d) vzorca (XVI)

(xvi), kde R², R³, R⁴ a R⁵ majú význam podľa vzorca (I), R¹⁰ je alkyl a R¹¹ je H alebo CH₃;

(c) vzorca (XVIII)

(XVIII), kde R¹, R², R³, R⁴, R⁵ a X majú význam ako vo vzorci (I).

Príklady uskutočnenia vynálezu

1. Príprava zlúčenín podľa vynálezu

Príklad 1.1

Syntéza 2,3-dimetyl-8-(2-etyl-6-metylbenzylamino)-N-propylimidazo[ 1,2-a]pyridín-6-karboxamidu

Etyl 2,3-dimetyl-8-(2-etyl-6-metylbenzylamino)imidazo[l,2-a]pyridín-6-karboxylát (0,12 g, 0,33 mmol), propylamín (1,0 g, 17 mmol) a katalytické množstvo kyanidu sodného sa refluxovalo v metanole (20 ml) 24 hodín. Pridalo sa ďalšie množstvo propylamínu (1,0 g, 17 mmol) a reakčná zmes sa refluxovala 24 hodín. Rozpúšťadlo sa odparilo za zníženého tlaku a zvyšok sa vyčistil stĺpcovou chromatografiou na silikagéli s použitím dietyléteru ako eluentu. Kryštalizáciou z dietyléteru sa získalo 0,053 g (42 %) titulnej zlúčeniny.

'H-NMR (300 MHz, CDClj): δ 1,0 (t, 3 H), 1,2 (t, 3 H), 1,6 - 1,75 (m, 2 H), 2,3 (s, 3 H), 2,35 (s, 3 H), 2,38 (s, 3 H), 2,7 (q, 2 H); 3,4 - 3,5 (m, 2 H), 4,35 (d, 2 H), 4,9 (bs, 1 H), 6,2 (bs, 1 H), 6,35 (s, 1 H), 7,0 - 7,2 (m, 4 H), 7,85 (s, 1 H).

Príklad 1.2

Syntéza 8-(2-etyl-6-metylbenzylamino)-3 -hydroxymetyl-2-metylimidazo[l,2-a]-pyridin-6-karboxamidu

Príklad 1.3

Syntéza 2,3-dimetyl-8-(2,6-dimetylbenzylamino)-N-hydroxyetylimidazof 1,2-a]-pyridín-6-karboxamidu

Metyl 2,3-dimetyl-8-(2,6-dimetylbenzylamino)-imidazo[l,2-a]pyridín-6-karboxylát (0,12 g, 0,33 mmol), etanolamín (0,2 g, 3,3 mmol) a kyanid sodný (10 mg, 0,2 mmol) sa refluxovali v dimetoxyetáne (2 ml) počas 20 hodín. Rozpúšťadlo sa odparilo za zníženého tlaku. Vyčistením zvyšku stĺpcovou chromatografiou na silikagéli pomocou zmesi dichlórmetánu a rnetanolu (92 : 8) ako eluentu sa získal produkt, ktorý sa premyl dietyléterom, čím sa získalo 103 mg (79 %) titulnej zlúčeniny.

'H-NMR (300 MHz, CDC1₃): δ 2,3 (s, 6 H), 2,35 (s, 6 H),

3,5 - 3,6 (m, 2 H), 3,75 - 3,8 (m, 2 H), 4,3 (d, 2 H), 4,95 (t, 1 H), 6,4 (s, 1 H), 6,85 (t 1 H), 7,0 - 7,2 (m, 3 H), 7,75 (s, 1 H)

Príklad 1.4

Syntéza 2,3-dimetyl-8-(2-etyl-6-metylbenzylamino)-imidazo[ 1,2-a]pvrid ίη-6-karboxamidu

Etyl 6-(aminokarbonyl)-8-(2-etyl-6-metylbenzylamino)-2-metylimidazo[l,2-a]-pyridín-3-karboxylát (280 mg, 0,71 mmol) a bórhydrid lítny (16 mg, 0,71 mmol) sa pridali do tetrahydrofuránu (10 ml) a reakčná zmes sa refluxovala 70 minút. Pridali sa ďalšie množstvá bórhydridu lítneho (16 mg) a rnetanolu (45 mg, 1,42 mmol) a zmes sa refluxovala 80 minút. Pridali sa ďalšie množstvá bórhydridu lítneho (16 mg) a rnetanolu (22 mg, 71 mmol) a zmes sa refluxovala 4 hodiny. Reakčná zmes sa nechala dosiahnuť teplotu miestnosti, pridala sa voda (1 ml) a metanol (5 ml) a miešala sa 40 minút pri teplote miestnosti. Rozpúšťadlá sa odparili za zníženého tlaku, zvyšok sa pridal do vody a miešal sa 80 minút. Kryštály sa odfiltrovali a premyli vodou, etylacetátom a etanolom a dietyléterom, čím sa získal požadovaný produkt (115 mg, 46 %).

'H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆): δ 1,15 (t, 3 H), 2,25 (s, 3 H), 2,35 (s, 3 H), 2,7 (q, 2 H), 4,35 (d, 2 H), 4,75 (d, 2 H), 4,85 (t, 1 H), 5,1 (t, 1 H), 6,8 (s, 1 H), 7,1 - 7,25 (m, 3 H),

7,4 (bs, 1 H), 8,05 (bs, 1 H), 8,3 (s, 1 H)

8-Amino-2,3-dimetylimidazo[ 1,2-a]pyridín-6-karboxamid (3,3 g, 16,2 mmol), 2-etyl-6-metylbenzylchlorid (2,73 g, 16,2 mmol), uhličitan draselný (8,0 g, 58 mmol) a jodid draselný (1,1 g, 6,6 mmol) sa pridali do acetónu (150 ml) a refluxovali sa 20 hodín. Pridalo sa ďalšie množstvo 2-etyl-6-metylbenzylchloridu (1,0 g, 5,9 mmol) a reakčná zmes sa refluxovala 7 hodín. Pridal sa dichlórmetán (60 ml) a metanol (30 ml). Reakčná zmes sa prefiltrovala a rozpúšťadlá sa odparili za vákua. Zvyšok sa vyčistil stĺpcovou chromatografiou na silikagéli s použitím zmesi dichlórmetánu a rnetanolu (100 : 7) ako eluentu. Kryštalizáciou z etylacetátu sa získalo 2,8 g (50 %) titulnej zlúčeniny.

'H-NMR (300 MHz, CDClj): δ 1,2 (t, 3 H), 2,34 (s, 3 H),

2,36 (s, 3 H), 2,38 (s, 3 H), 2,7 (q, 2 H), 4,4 (d, 2 H), 4,9 (bs, 1 H), 6,0 (bs, 2 H), 6,45 (s, 1 H), 7,0 - 7,2 (m, 3 H), 7,9, (s, I H).

Príklad 1.5

Syntéza 8-(2-etyl-6-metylbenzylamino)-N,2,3-trimetylimidazo[l,2-a]pyridín-6-karboxamidu

Kyselina 2,3-dimetyl-8-(2-etyl-6-metylbenzylamino)-imidazo[l,2-a]pyridín-6-karboxylová (0,15 g, 0,44 mmol) a o-benzotriazol-1 -yl-A'',.V,A^,',/V-tetrametylurónium tetrafluórborát (TBTU) (0,14 g, 0,44 mmol) sa pridali do dichlórmetánu (10 ml) a reakčná zmes sa miešala pri teplote miestnosti 15 minút. Pridal sa metylamín (0,1 g, 3,2 mmol) a reakčná zmes sa miešala pri teplote prostredia 1,5-hodiny. Rozpúšťadlo sa odparilo za zníženého tlaku a zvyšok sa vyčistil stĺpcovou chromatografiou na silikagéli s použitím zmesi etylacetátu a dichlórmetánu (1 : 1) ako eluentu. K výťažku sa pridal dietyléter, čím sa získalo 40 mg (26 %) požadovaného produktu.

’H-NMR (300 MHz, CDC1₃): δ 1,2 (t, 3 H), 2,33 (s, 3 H),

2,36 (s, 3 H), 2,38 (s, 3 H), 2,7 (q, 2 H), 3,05 (d, 3 H), 4,35 (d, 2 H), 4,9 (t, 1 H), 6,3 (bs, 1 H), 6,4 (s, 1 H), 7,0 - 7,2 (m, 3 H), 7,85 (s, 1 H)

Príklad 1.6

Syntéza 8-(2-etyl-6-metylbenzylamino)-N,N,2,3-tetrametylimidazo[l,2-a]pyridín-6-karboxamidu

Kyselina 2,3-dimetyl-8-(2-etyl-6-metylbenzylamino)-imidazo[l,2-a]pyridín-6-karboxylová (0,15 g, 0,44 mmol) a o-benzotriazol-1 -yl-iV,A'^,,A,A'-tetrametylurónium tetrafluórborát (TBTU) (0,14 g, 0,44 mmol) sa pridali do dichlórmetánu (10 ml). Pridal sa dímetylamín (0,063 g, 1,4 mmol) a reakčná zmes sa miešala pri teplote prostredia 4 hodiny. Pridalo sa ďalšie množstvo dimctylamínu (0,1 ml, 1,4 mmol) a zmes sa miešala pri teplote miestnosti 20 hodín. Rozpúšťadlo sa odparilo za zníženého tlaku a zvyšok sa vyčistil stĺpcovou chromatografiou s použitím zmesi dichlórmetánu a metanolu (9:1) ako eluentu. K olejovitcmu produktu sa pridal heptán a tuhá látka, ktorá sa vytvorila, sa odfiltrovala, čím sa získalo 0,1 g (62 %) titulnej zlúčeniny. 'H-NMR (300 MHz, CDC1₃): δ 1,2 (c, 3 H), 2,35 (s, 6 H),

2,4 (s, 3 H), 2,7 (q, 2 H), 3,15 (s, 6 H), 4,4 (d, 2 H), 4,9 (t, 1 H), 6,25 (s, 1 H), 7,0 - 7,2 (m, 3 H), 7,45 (s, 1 H)

Príklad 1.7

Syntéza 2,3-dimetyl-8-(2,6-dimetylbenzylamino)-imidazo[1,2-a]pyridín-6-karboxamidu

8-Amino-2,3-dimetylimidazo[ 1,2-a]pyridín-6-karboxamid (0,6 g, 2,9 mmol), 2,6-dimetylbenzylchlorid (0,45 g, 2,9 mmol), uhličitan sodný (1,0 g, 9,4 mmol) a jodid draselný (0,2 g, 1,3 mmol) sa pridali do acetónu (25 ml) a refluxovali sa 19 hodín. Pridal sa dichlórmetán a anorganické soli sa odfiltrovali. Roztok sa premyl roztokom hydrogenuhličitanu, organická vrstva sa oddelila, vysušila a rozpúšťadlá sa odparili za zníženého tlaku. Zvyšok sa vyčistil stĺpcovou chromatografiou na silikagéli pomocou zmesi dichlórmetánu a metanolu (100 : 5) ako eluentu a produkt sa premyl dietyléterom, čím sa získalo 0,78 g (82 %) titulnej zlúčeniny.

'H-NMR (500 MHz, CDC1₃): δ 2,33 (s, 3 H), 2,4 (s, 6 H), 2,42 (s, 3 H), 4,4 (d, 2 H), 2,95 (bs, 1 H), 6,45 (s, 1 H), 7,05 -7,15 (m, 3 H), 7,95 (s, 1 H)

Príklad 1.8

Syntéza 2,3-dimetyl-8-(2-etyl-4-fluór-6-metylbenzylamino)-imidazo[l ,2-a]pyridín-6-karboxamid mezylátu

8-Amino-2,3-dimetylimidazo[l,2-a]pyridín-6-karboxamid mezylát (0,7 g, 1,9 mmol), 2-etyl-4-fluór-6-metyl-benzylchlorid (0,26 g, 1,9 mmol) a diizopropyletylamín (0,54 g, 4,2 mmol) sa pridali do dimetylformamidu (5 ml) a miešali sa pri teplote miestnosti 1 hodinu. Do reakčnej zmesi sa pridal dichlórmetán, organická vrstva sa oddelila a odparila za zníženého tlaku. Zvyšok sa rozpustil v etylacetáte a etanole a pridala sa kyselina metánsulfónová (0,2 g, 2 mmol). Produkt sa odfiltroval a rozpustil v zmesi dichlórmetánu a metanolu (2 : 1) a nadbytku uhličitanu draselného. Tuhé látky sa odfiltrovali a rozpúšťadlo sa odparilo za zníženého tlaku. Zvyšok sa vyčistil stĺpcovou chromatografiou na silikagéli s použitím zmesi dichlórmetánu a metanolu (10 : 1) ako eluentu. Zvyšok sa rozpustil v etylacetáte a pridala sa kyselina metánsulfónová (0,04 g, 0,4 mmol). Soľ sa odfiltrovala, čim sa získalo 0,2 g (23 %) titulnej zlúčeniny.

‘H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆): δ 1,15 (c, 3 H), 2,25 (s, 3 H), 2,35 (s, 3 H), 2,4 (s, 3 H), 2,45 (s, 3 H), 2,6 (q, 2 H),

4,35 (d, 2 H), 6,15 (bs, 1 H), 6,95 - 7,05 (m, 2 H), 7,4 (s, 1 H), 7,8 (bs, 1 H), 8,3 (bs, 1 H), 8,45 (s, 1 H)

Príklad 1.9

Syntéza 2,3-dimetyl-8-(2-metylbenzylamino)-imidazo[l,2-a]pyridín-6-karboxamidu

8-Amino-2,3-dimetylimidazo[l,2-a]pyridin-6-karboxamid mezylát (1,0 g, 2,7 mmol), a-chlór-o-xylén (0,38 g, 2,7 mmol) a diizopropyletylamín (0,76 g, 5,9 mmol) v dimetylformamide (7 ml) sa miešali pri 50 °C počas 7 hodín a pri teplote miestnosti 72 hodín. Rozpúšťadlo sa odparilo a k zvyšku sa pridala zmes dichlórmetánu, vody a malého množstva diizopropyletylamínu. Tuhá látka, ktorá sa vytvorila, sa izolovala filtráciou a premyla etylacetátom, čím sa získalo 0,11 g (13 %) titulnej zlúčeniny.

'H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆): δ 2,3 (s, 3 H), 2,35 (s, 3 H), 2,4 (s, 3 H), 4,45 (d, 2 H), 6,3 - 6,4 (m, 2 H), 7,1 - 7,25 (m, 4 H), 7,3 (bs, 1 H), 7,85 (bs, 1 H), 8,05 (s, 1 H)

Príklad 1.10

Syntéza 2,3-dimetyl-8-(2,6-dimetyl-4-fluór-benzylamino)imidazof 1,2-a]pyridín-6-karboxamid mezylátu

Príklad 1.11

Syntéza 2,3-dimetyl-8-(2-metyl-6-izopropylbenzylamino)imidazo[ 1,2-a]pyridin-6-karboxamid mezylátu

8-Amino-2,3-dimetylimidazo[ 1,2-a]pyridín-6-karboxamid mezylát (3,0 g, 8,0 mmol), 2-metyl-6-izopropylbenzylchlorid (1,47 g, 8,0 mmol), diizopropyletylamín (2,4 g,

18,6 mmol) a katalytické množstvo jodidu draselného v dimetylformamide (15 ml). Titulná zlúčenina sa pripravila podľa príkladu 1.10 (výťažok: 1,3 g, 36 %) ¹ H-NMR (300 MHz, ĎMSO-d₆): δ 1,2 (d, 6 H), 2,25 (s, 3 H), 2,4 (s, 3 H), 2,45 (s, 3 H), 2,5 (s, 3 H), 3,2 (m, 1 H), 4,45 (d, 2 H), 6,15 (bs, 1 H), 7,15 - 7,3 (m, 3 H), 7,4 (s, 1 H), 7,85 (bs, 1 H), 8,35 (bs, 1 H), 8,45 (s, 1 H)

Príklad 1.12

Syntéza 2,3-dimetyl-8-(2,6-dietylbenzylamino)-imidazo[ 1,2-a]pyridín-6-karboxamidu

8-Amino-2,3 -dimetylimidazo[ 1,2-a]pyridín-6-karboxamid mezylát (5,0 g, 13,4 mmol), 2,6-dimetyl-4-fluórbenzylbromid (2,91 g, 13,4 mmol), diizopropyletylamín (3,8 g,

29,5 mmol) a katalytické množstvo jodidu draselného sa miešalo v dimetyl-formamide (20 ml) pri teplote miestnosti cez noc. Do reakčnej zmesi sa pridala voda (70 ml) a dichlórmetán (2 x 50 ml), organická vrstva sa oddelila, vysušila a odparila za zníženého tlaku. Zvyšok sa vyčistil stĺpcovou chromatografiou na silikagéli s použitím zmesi dichlórmetánu a metanolu (9:1) ako eluentu. Produkt sa rozpustil v ízopropanole a pridala sa kyselina metánsulfónová (0,3 g). Soľ, ktorá sa vytvorila, sa izolovala filtráciou a premyla izopropanolom a dietyléterom, čím sa získalo 1,4 g (24 %) titulnej zlúčeniny.

'H-NMR (500 MHz, DMSO-d₆): δ 2,25 (s, 3 H), 2,35 (s, 6 H), 2,4 (s, 3 H), 2,5 (s, 3 H), 4,4 (d, 2 H), 6,1 (bs, 1 H), 7,0 (d, 2 H), 7,35 (s, 1 H), 7,8 (bs, 1 H), 8,3 (bs, 1 H), 8,45 (s, 1 H)

8-Ammo-2,3-dimetylimidazo[l,2-a]pyridín-6-karboxamid mezylát (4,0 g, 10,7 mmol), 2,6-dietylbenzylchlorid (1,8 g, 9,9 mmol), diizopropyletylamín (3,0 g, 23,3 mmol) sa miešali v dimetylformamide (20 ml) pri 50 °C cez noc pri 70 °C počas 3 hodín. Pridala sa voda (60 ml) a dichlórmetán a organická vrstva sa oddelila, vysušila a odparila za zníženého tlaku. K zvyšku sa pridal dietyléter a produkt sa odfiltroval, čím sa získalo 1,7 g (45 %) titulnej zlúčeniny. ’H-NMR (300 MHz, CDClj): δ 1,2 (t, 6 H), 2,35 (s, 3 H),

2,4 (s, 3 H), 2,7 (q, 4 H), 4,4 (d, 2 H), 4,95 (bs, 1 H), 6,15 (bs, 2 H), 6,5 (s, 1 H), 7,05 - 7,25 (m, 3 H), 7,95 (s, 1 H)

Príklad 1.13

Syntéza 2,3-dimetyl-8-(2-etylbenzylamino)-imidazo[l ,2-a]pyridín-6-karboxamidu

8-Amino-2,3-dimetylimidazo[l,2-a]pyridín-6-karboxamid mezylát (4,0 g, 10,7 mmol), 2-etylbenzylchlorid (1,65 g,

10,7 mmol), diizopropyletylamín (3,0 g, 23,3 mmol) v dimetylformamide (20 ml). Titulná zlúčenina sa pripravila podľa príkladu 1.12 (výťažok: 1,15 g, 26 %).

'H-NMR (300 MHz, CDClj): δ 1,2 (t, 3 H), 2,3 (s, 3 H),

2,35 (s, 3 H), 2,75 (q, 2 H), 4,5 (d, 2 H), 6,3 (t, 1 H), 6,4 (s, 1 H), 7,05 - 7,25 (m, 4 H), 7,3 (bs, 1 H), 7,85 (bs, 1 H), 8,05 (s, 1 H)

Príklad 1.14

Syntéza 2,3-dimetyl-8-(2-etyl-6-metylbenzylamino)-N-hydroxyetylimidazof 1,2-a]-pyridín-6-karboxamidu

Kyselina 2,3-dímetyl-8-(2-etyl-6-metylbenzylamino)-imidazo[l,2-a]pyridín-6-karboxylová (0,3 g, 0,88 mmol) a o-benzotriazol-1 -yl-N,.\',A^,',/V'-tetrametylurónium tetrafluórborát (TBTU) (0,29 g, 0,90 mmol) sa pridali do dichlórmetánu (15 ml) a zmes sa miešala 5 minút. Pridal sa etanolamín (0,11 g, 1,8 mmol) a reakčná zmes sa miešala pri teplote prostredia 2 hodiny. Rozpúšťadlo sa odparilo za zníženého tlaku a zvyšok sa vyčistil stĺpcovou chromatografiou na silikagéli s použitím zmesi dichlórmetánu a metanolu (9:1) ako eluentu. Kryštalizáciou z dietyléteru sa získalo 0,2 g (59 %) požadovaného produktu.

'H-NMR (500 MHz, CDC1₃): δ 1,2 (t, 3 H), 2,3 (s, 6 H),

2,35 (s, 3 H), 2,7 (q, 2 H), 3,55 - 3,6 (m, 2 H), 3,8 - 3,83 (m, 2 H), 4,35 (d, 2 H), 4,9 (t, 1 H), 6,4 (s, 1 H), 6,85 (t, 1 H), 7,05 - 7,2 (m, 3 H), 7,75 (s, 1 H)

Príklad 1.15

Syntéza N-(2,3-dihydroxypropyl)-2,3-dimetyl-8-(2-etyl-6-metylbenzylamino)-[l,2-a]pyridín-6-karboxamidu

Kyselina 2_>3-dimetyl-8-(3-etyl-6-metylbenzylamino)-imidazo[l,2-a]pyridín-6-karboxylová (0,3 g, 0,88 mmol), o-benzotriazol-l-yl-A/N.TV'.iV’-tetrametylurónium tetrafluórborát (TBTU) (0,29 g, 0,90 mmol) a 3-amino-l,2-propándiol (0,16 g, 1,81 mmol) v dimetylformamide (10 ml).

Titulná zlúčenina sa pripravila podľa príkladu 1.14 (výťažok: 0,2 g, 54 %).

‘H-NMR (500 MHz, CDClj): δ 1,2 (t, 3 H), 1,82 - 1,85 (m, 1 H), 2,32 (s, 3 H), 2,33 (s, 3 H), 2,36 (s, 3 H), 2,7 (q, 2 H),

3,5 - 3,65 (m, 4 H), 3,72 - 3,77 (m, 1 H), 3,85 - 3,91 (m, 1 H), 4,34 (d, 2 H), 5,04 (t, 1 H), 6,4 (d, 1 H), 6,89 (t, 1 H), 7,04 - 7,12 (m, 2 H), 7,18 (t, 1 H), 7,78 (d, 1 H)

Príklad 1.16

Syntéza 2,3-dimetyl-8-(2-etyI-6-metylbenzylamino)-N-(2-metoxyetyl)imidazo[ 1,2-a] -pyridín-6-karboxamidu

Kyselina 2,3-dimetyl-8-(2-etyl-6-metylbenzylamino)-imidazo[l,2-a]pyridín-6-karboxylová (0,15 g, 0,44 mmol), o-benzotriazol-1 -yl-A, A’,,V,N'-tetrametylurónium tetrafluórborát (TBTU) (0,14 g, 0,44 mmol) a 2-metoxyetylamín (0,11 g, 1,4 mmol) v dichlórmetáne (10 ml). Titulná zlúčenina sa pripravila podľa príkladu 1.14. Kryštalizácia zo zmesi hexánu a etylacetátu. (Výťažok: 0,09 g, 53 %).

'H-NMR (400 MHz, CDClj): δ 1,22 (t, 3 H), 2,34 (s, 3 H), 2,38 (s, 3 H), 2,39 (s, 3 H), 2,71 (q, 2 H), 3,42 (s, 3 H),

3,6 - 3,72 (m, 4 H), 4,38 (d, 2 H), 4,91 (t, 1 H), 6,42 (s, 1 H), 6,58 (t, 1 H), 7,04 - 7,2 (m, 3 H), 7,88 (s, 1 H)

Príklad 1.17

Syntéza 2-metyl-8-(2-etyl-6-metylbenzylamino)imidazo[ 1,2-a]pyridín-6-karboxamidu

8-Amino-2-metylimidazo[l,2-a]pyridín-6-karboxamid (3,8 g, 20 mmol), 2-etyl-6-metylbenzylchlorid (2,8 g, 17 mmol), uhličitan draselný (5,5 g, 40 mmol) a jodid sodný (0,1 g, 0,6 mmol) sa pridali do dimetylformamidu (75 ml) a zmes sa miešala pri 50 “C 4 hodiny a pri teplote miestnosti 48 hodín. Reakčná zmes sa prefiltrovala cez silikagél a gél sa premyl dichlórmetánom. Rozpúšťadlá sa odparili za zníženého tlaku a zvyšok sa vyčistil stĺpcovou chromatografiou na silikagéli s použitím zmesi dichlórmetánu a metanolu (9:1) ako eluentu. Kryštalizáciou zo zmesi dichlórmetánu a hexánu sa získalo 0,13 g (2 %) titulnej zlúčeniny.

‘H-NMR (400 MHz, CDC1₃): δ 1,15 (t, 3 H), 2,31 (s, 6 H), 2,64 (q, 2 H), 4,32 (d, 2 H), 4,89 (bs, 1 H), 6,36 (s, 1 H), 7,0-7,15 (m, 3 H), 7,23 (s, 3 H), 8,03 (s, 1 H)

Príklad 1.18

Syntéza 2,3-dimetyl-8-(2-bróm-6-metylbenzylamino)-imidazo[ 1,2-a]pyridín-6-karboxamidu

8-Amino-2,3-dimetylimidazo[l,2-a]pyridin-6-karboxamid mezylát (1,0 g, 5,0 mmol), 2-bróm-6-metylbenzylchlorid (45 %) (3,0 g, 3,0 mmol) a diizopropyletylamín (2,2 g, 17 mmol) sa pridali do dimetylformamidu (50 ml) a miešali sa pri 50 °C 48 hodín. Do reakčnej zmesi sa pridal dichlórmetán, organická vrstva sa oddelila, premyla nasýteným roztokom chloridu sodného, vysušila (Na₂SO₄) a odparila za zníženého tlaku. Vyčistením zvyšku dvakrát stĺpcovou chromatografiou na silikagéli s použitím dichlórmetánu a metanolu (10:1)a etylacetátu ako eluentu sa získalo 0,18 g (1 %) požadovaného produktu.

'H-NMR (300 MHz, CDC1₃): δ 2,28 (s, 3 H), 2,30 (s, 3 H),

2,36 (s, 3 H), 4,48 (d, 2 H), 3,0 (bs, 1 H), 6.05 (bs, 2 H), 6,41 (d, 1 H), 6,95 - 7,1 (m, 2 H), 7,37 (d, 1 H), 7,87 (d, 1 H)

Príklad 1.19

Syntéza 2,3-dimetyl-8-(2-(2-hydroxyetyl)-6-metylbenzylamino)-imidazo[ 1,2-a] -pyridín-6-karboxamidu

2,3-dimetyl-8-(2-(2-(benzyloxy)etyl)-6-metylbenzylamino)-imidazo[l,2-a]-pyridín-6-karboxamid (0,13 g, 0,29 mmol), cyklohexén (1 ml), katalyzátor Pd(OH)₂ (25 mg) sa pridali do etanolu (5 ml) a zmes sa refluxovala cez noc. Pridalo sa ďalšie množstvo cyklohexénu (1 ml) a katalyzátora Pd(OH)₂ (25 mg) a zmes sa refluxovala 4 hodiny. Rozpúšťadlo sa odparilo za zníženého tlaku a zvyšok sa vyčistil stĺpcovou chromatografiou na silikagéli s použitím zmesi dichlórmetánu a metanolu (9 : 1) ako eluentu. Pridaním chloroformu k zvyšku a prefiltrovaním sa získalo 0,1 g (99 %) titulnej zlúčeniny.

'H-NMR (400 MHz, CDjOD): δ 2 29 (s, 3 H), 2,40 (s, 3 H), 2,42 (s, 3 H), 2,94 (t, 2 H), 3,74 (t, 2 H), 4,47 (s, 2 H), 6,83 (d, 1 H), 711 - 7,20 (m, 3 H), 8,12 (d, 1 H)

Príklad 1.20

Syntéza 8-(2-etyl-6-metylbenzylamino)-N,N-bis(2-hydroxyetyl)-2,3-dimetylimidazo-[ 1,2-a]pyridín-6-karboxamidu

Kyselina 2,3-dimetyl-8-(2-etyl-6-metylbenzylamino)-imidazo[l,2-a]pyridin-6-karboxylová (0,3 g, 0,88 mmol), o-benzotriazol-1 -y\-N,N,N',V-tetrametylurónium tetrafluórborát (TBTU) (0,3 g, 0,94 mmol) a dietanolamín (0,2 g, 1,9 mmol) v dichlórmetáne (10 ml).

Titulná zlúčenina sa pripravila podľa príkladu 1.14 (výťažok: 0,19 g, 50 %).

'H-NMR (400 MHz, CDClj): δ 1,2 (t, 3 H), 2,3 (s, 3 H),

2,35 (s, 3 H), 2,4 (s, 3 H), 2,7 (q, 2 H), 3,65 (bs, 4 H), 3,9 (bs, 4 H), 4,35 (d, 2 H), 4,95 (bs, 1 H), 6,35 (s, 1 H), 7,0 - 7,2 (m, 3 H), 7,7 (s, 1 H)

Príklad 1.21

Syntéza 8-(2-etyl-6-metylbenzylamino)-N-(2-hydroxyetyl)-N,2,3-trimetylimidazo[l,2-a]pyridín-6-karboxamidu

Kyselina 2,3-dimetyl-8-(2-etyl-6-metylbenzylamino)imidazo[l,2-a]pyridín-6-karboxylová (0,3 g, 0,88 mmol), o-benzotriazol-l-yl-A^,,A^r,A,A^r-tetrametylurónium tetrafluórborát (TBTU) (0,3 g, 0,94 mmol) a 2-(metylamino)etanol (0,2 g, 2,66 mmol) v dichlórmetáne (10 ml).

Titulná zlúčenina sa pripravila podľa príkladu 1.14 (výťažok: 0,25 g, 71 %).

’H-NMR (600 MHz, CDC1₃): δ 1,2 (t, 3 H), 2,25 (s, 6 H),

2,35 (s, 3 H), 2,7 (q, 2 H), 3,15 (s, 3), 3,65 (bs, 2 H), 3,9 (bs, 2 H), 4,35 (d, 2 H), 5,0 (bs, 1 H), 6,25 (bs, 1 H), 7,0 - 7,25 (m„ 3 H), 7,45 (bs, 1 H)

Príklad 1.22

Syntéza 2,3-dimetyl-8-(2-etyl-6-metylbenzyloxy)-imidazo[1,2-a]pyridín-6-karboxamidu

6-Amino-5-(2-etyl-6-metylbenzyloxy)nikotínamid (0,14 g, 0,49 mmol), 3-bróm-2-butanón (0,075 g, 0,49 mmol) a hydrogenuhličitan sodný (0,1 g, 1,2 mmol) sa pridal do acetonitrilu (3 ml) a refluxoval sa 20 hodín. Rozpúšťadlo sa odparilo za zníženého tlaku a zvyšok sa vyčistil stĺpcovou chromatografiou na silikagéli s použitím zmesi dichlórmetánu a metanolu (9 : 1) ako eluentu. Kryštalizáciou z acetonitrilu sa získalo 0,058 g (35 %) titulnej zlúčeniny. ’H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆): δ 1,14 (t, 3 H), 2,24 (s, 3 H), 2,33 (s, 3 H), 2,40 (s, 3 H), 2,69 (q, 2 H), 5,25 (s, 2 H), 7,1 - 7,3 (m, 4 H), 7,51 (bs, 1 H), 8,08 (bs, 1 H), 8,42 (s, 1 H)

2. Príprava intermediátov

Príklad 2.1

Syntéza metyl 6-amino-5-nitronikotinátu 6-Chlór-5-nitronikotinoylchlorid (22,0 g, 0,1 mol) sa ochladil na +5 °C. V priebehu 30 minút sa po kvapkách pridal metanol a reakčná zmes sa miešala 60 minút. Teplota sa nenechala vystúpiť nad +10 °C. Do reakčnej zmesi sa po kvapkách pridal hydroxid amónny (25 %, 400 ml) a zmes sa miešala pri teplote miestnosti 20 hodín. Produkt sa odfiltroval, premyl vodou a vysušil, čím sa získalo 9,0 g (45,9 %) titulnej zlúčeniny.

’H-NMR (300 MHz, CDC1₃): δ 3,95 (s, 3 H), 6,3 (bs, 1 H), 8,0 (bs, 1 H), 8,95 (s, 1 H), 9,05 (s, 1 H)

Príklad 2.2

Syntéza metyl 5,6-diaminonikotinátu

Metyl 6-amino-5-nitronikotinát (9,0 g, 46 mmol) a malé množstvo katalyzátora Pd/C sa pridali do metanolu (200 ml) a zmes sa hydrogenovala pri teplote miestnosti a atmosférickom tlaku, kým neustalo pohlcovanie vodíka. Po filtrácii cez celit sa metanol odparil za zníženého tlaku, čím sa získala titulná zlúčenina v množstve 7,0 g (92 %). ’H-NMR (300 MHz, CDC1₃): δ 3,3 (s, 2 H), 3,9 (s, 3 H), 4,75 (s, 2 H), 7,45 (s, 1 H), 8,35 (s, 1 H)

Príklad 2.3

Syntéza metyl 8-amino-2,3-dimetylimidazo[l,2-a]pyridín-6-karboxylátu

Metyl 5,6-diaminonikotinát (0,9 g, 5,4 mmol) a 3-bróm-2-butanón (0,9 g, 6,0 mmol) sa pridali do acetonitrilu (30 ml) a refluxovali sa 24 hodín. Po ochladení sa časť produktu odfiltrovala vo forme hydrobromidu. 20 ml filtrátu sa odparilo za zníženého tlaku a pridal sa dietyléter. Odfiltrovala sa ďalšia časť produktu vo forme hydrobromidu. Soľ sa rozpustila v dichlórmetáne a premyla sa roztokom hydrogenuhličitanu. Organická vrstva sa oddelila, vysušila nad Na₂SO₄ a odparila za zníženého tlaku, čím sa získalo 0,7 g (59 %) požadovanej zlúčeniny.

’H-NMR (300 MHz, CDC1₃): δ 2,4 (s, 6 H), 3,9 (s, 3 H), 4,5 (s, 2 H), 6,85 (s, 1 H), 8,1 (s, 1 H)

Príklad 2.4

Syntéza metyl-2,3-dimetyl-8-(2-etyl-6-metylbenzylamino)imidazof 1,2-a]pyridín-6-karboxylátu

Metyl 8-amino-2,3-dimetylimidazo[l,2-a]pyridín-6-karboxylát (0,7 g, 3,2 mmol), 2-etyl-6-metylbenzylchlorid (0,54 g, 3,2 mmol), uhličitan draselný (0,9 g, 6,4 mmol) a katalytické množstvo jodidu draselného sa pridalo do acetonitrilu (20 ml) a refluxovalo sa 6 hodín. Po filtrácii sa acetonitril odparil za zníženého tlaku, čím sa získal olej. Olejovitý zvyšok sa rozpustil v dichlórmetáne a premyl sa vodou. Organická vrstva sa oddelila, vysušila nad Na₂SO₄ a odparila za zníženého tlaku, čim sa získala tuhá látka. Vyčistením stĺpcovou chromatografiou na silikagéli s použitím dichlórmetánu a etylacetátu (10 : 1) ako eluentu sa získalo 0,42 g (38 %) titulnej zlúčeniny.

’H-NMR (500 MHz, CDCI₃): δ 1,15 (t, 3 H), 2,35 (s, 3 H),

2,4 (s, 3 H), 2,43 (s, 3 H), 2,75 (q, 2 H), 4,0 (s, 3 H), 4,25 (d, 2 H), 4,9 (bs, 1 H), 6,8 (s, 1 H), 7,05 - 7,2 (m, 3 H), 8,1 (s, 1 H)

Príklad 2.5

Syntéza kyseliny 2,3-dimetyl-8-(2-etyl-6-metylbenzylamino)imidazo[l,2-a]pyridin-6-karboxylovej

Metyl 2,3-dimetyl-8-(2-etyl-6-metylbenzylamino)imidazo[l,2-a]pyridín-6-karboxylát (0,4 g, 1,1 mmol) sa pridal do zmesi 1,4-dioxánu (6 ml) a 2 M NaOH (6 ml) a refluxoval sa 30 minút. Dioxán sa odparil za zníženého tlaku a vodný roztok sa okyslil pridaním 2 M HCl. Kyslá vodná vrstva sa upravila na bázické pH pridaním nasýteného roztoku hydrogenuhličitanu a tuhá látka, ktorá vznikla, sa izo13 lovala filtráciou, čím sa získalo 0,35 g (91 %) titulnej zlúčeniny.

'H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ 1,15 (t, 3 H), 2,2 (s, 3 H), 2,35 (s, 6 H), 2,7 (q, 2 H), 4,35 (d, 2 H), 4,65 (t, 1 H), 6,8 (s, 1 H), 7,05 - 7,2 (m, 3 H), 7,95 (s, 1 H)

Príklad 2.6

Syntéza etyl 8-amino-2,3-dimetylimidazo[l,2-a]pyridín-6-karboxylátu

Etyl 5,6-diaminonikotinát (1,4 g, 7,7 mmol) a 3-bróm-2-butanón (1,16 g, 7,2 mmol) sa pridali do 1,2-dimetoxyetánu (50 ml) a refluxovali sa 20 hodín. Rozpúšťadlo sa odparilo za zníženého tlaku a zvyšok sa rozpustil v dichlórmetáne. Dichlórmetánový roztok sa premyl nasýteným roztokom hydrogenuhličitanu sodného a vysušil sa (Na₂SO₄). Rozpúšťadlo sa odparilo za zníženého tlaku a zvyšok sa vyčistil stĺpcovou chromatografiou na silikagéli s použitím dichlórmetánu a metanolu (10 : 1) ako eluentu, čím sa získalo 0,3 g (17 %) titulnej zlúčeniny.

'H-NMR (300 MHz, CDC1₃): δ 1,4 (t, 3 H), 2,4 (s, 6 H),

4.35 (q, 2 H), 4,6 (s, 2 H), 6,75 (s, 1 H), 8,2 (s, 1 H)

Príklad 2.7

Syntéza etyl 2,3-dimetyl-8-(2-etyl-6-metylbenzylamino)imidazo[ 1,2-a]pyridín-6-karboxylátu

Etyl 8-amino-2,3-dimetylimidazo[ 1,2-a]pyridín-6-karboxylát (0,7 g, 3,0 mmol), 2-etyl-6-metylbenzylchlorid (0,5 g, 3,0 mmol), uhličitan sodný (0,64 g, 6,0 mmol) a katalytické množstvo jodidu draselného sa pridalo do acetónu (50 ml) a refluxovalo sa 20 hodín. Po filtrácii sa acetón odparil za zníženého tlaku, čim sa získal olej. Olejovitý produkt sa vyčistil stĺpcovou chromatografiou na silikagéli s použitím dietyléteru a petroléteru (1 : 1) ako eluentu, čím sa získalo 0,12 g (9 %) titulnej zlúčeniny.

'H-NMR (500 MHz, CDC1₃): δ 1,25 (t, 3 H), 1,5 (t, 3 H),

2.35 (s, 3 H), 2,42 (s, 3 H), 2,44 (s, 3 H), 2,75 (q, 2 H), 4,45 - 4,5 (m, 4 H), 4,9 (bs, 1 H), 6,8 (s, 1 H), 7,05 - 7,2 (m, 3 H), 8,1 (s, 1 H)

Priklad 2.8

Syntéza 6-amino-5-nitronikotínamidu

Roztok 6-chlór-5-nitronikotinoylchloridu (38 g, 0,2 mol) v tetrahydrofuráne (500 ml) sa miešal pri +5 °C a roztok sa prebublával amoniakom. Po 1 hodine sa reakčná zmes nechala ohriať na teplotu miestnosti a do roztoku sa zavádzal amoniak ďalšie 2,5 hodiny. Reakčná zmes sa miešala pri teplote miestnosti 20 hodín. Tuhé látky sa odstránili filtráciou, dôkladne sa premyli vodou a vysušili za zníženého tlaku, čím sa získalo 18,5 g (51 %) titulnej zlúčeniny. ’H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ 7,4 (s, 1 H), 8,05 (s, 1 H), 8,3 (s, 2 H), 8,8 (s, 2 H)

Priklad 2.9

Syntéza 5,6-diaminonikotínamidu

Suspenzia 6-amino-5-nitronikotmamidu (18 g, 99 mmol) a katalytické množstvo Pd/C sa pridali do metanolu (600 ml) a zmes sa hydrogcnovala pri teplote miestnosti a atmosférickom tlaku, kým neustalo pohlcovanie vodíka. Po filtrácii cez celit sa metanol odparil za zníženého tlaku, čim sa získala titulná zlúčenina v množstve 14,5 g (96 %). 'H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆): δ 5,0 (bs, 2 H), 6,1 (bs, 2 H), 6,9 (bs, 1 H), 7,15 (s, 1 H), 7,55 (bs, 1 H), 7,9 (s, 1 H)

Príklad 2.10

Syntéza 8-amino-2,3-dimetylimidazo[l,2-a]pyridín-6-karboxamidu

5,6-Diaminonikotínamid (12,5 g, 82 mmol), 3-bróm-2-butanón (13,6 g, 90 mmol) a acetonitril (150 ml) sa refluxovali 20 hodín. Pridalo sa ďalšie množstvo 3-bróm-2-butanónu (4,0 g, 26,5 mmol) a reakčná zmes sa refluxovala 5 hodín. Po ochladení sa tuhé látky oddelili filtráciou. Tieto tuhé látky sa pridali do dichlórmetánu (150 ml), metanolu (150 ml) a uhličitanu draselného (22 g, 160 mmol) a miešali sa 30 minút. Tuhé látky sa oddelili filtráciou a odparením rozpúšťadiel za zníženého tlaku sa získal olejovitý zvyšok. Vyčistením stĺpcovou chromatografiou na silikagéli elúciou dichlórmetánom a metanolom (5 : 1) sa získalo

3.3 g (20 %) titulnej zlúčeniny.

'H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ 2,25 (s, 3 H), 2,35 (s, 3 H), 5,6 (s, 2 H), 6,65 (s, 1 H), 7,15 (bs, 1 H), 7,85 (bs, 1 H), 8,05 (s, 1 H)

Priklad 2.11

Syntéza etyl 8-amino-6-(aminokarbonyl)-2-metylimidazo[1,2-a]pyridín-3-karboxylátu

5.6- Diaminonikotínamid (2,0 g, 13,4 mmol), etyl-2-chlóracetoacetát (2,38 g, 14,4 mmol) a etanol (40 ml) sa refluxovali 20 hodín. Zrazenina sa izolovala filtráciou a premyla sa etanolom a dietyléterom. Tuhé látky sa suspendovali vo vode, pH sa upravilo na bázické roztokom hydroxidu sodného a látky sa izolovali filtráciou. Premytím tuhej látky vodou a dietyléterom sa získalo 0,42 g (12 %) požadovaného produktu.

'H-NMR (500 MHz, DMSO-d₆): δ 1,4 (t, 3 H), 2,6 (s, 3 H),

4.35 (q, 2 H), 5,95 (bs, 2 H), 6,9 (s, 1 H), 7,35 (bs, 1 H), 8,0 (bs, 1 H), 9,0 (s, 1 H)

Príklad 2.12

Syntéza etyl 6-(aminokarbonyl)-8-(2-etyl-6-metylbenzylamino)-2-metylimidazo[l,2-a]pyridín-3-karboxylátu

Etyl 8-amino-6-(aminokarbonyl)-2-metylimidazo[l,2-a]pyridín-3-karboxylát (0,41 g 1,6 mmol), 2-etyl-6-metylbenzylchlorid, uhličitan sodný (0,7 g, 6,6 mmol), jodid sodný (0,15 g, 1,0 mmol) a acetón (20 ml) sa refl uxovalí 44 hodín. Pridal sa dichlórmetán a tuhé látky sa oddelili filtráciou. Filtrát sa odparil za zníženého tlaku a vyčistením zvyšku stĺpcovou chromatografiou na silikagéli s použitím dichlór-metánu a metanolu (100 : 4) ako eluentu sa získalo 0,35 g (56 %) titulnej zlúčeniny.

'H-NMR (300 MHz, CDC1₃): δ 1,25 (t, 3 H), 1,45 (t, 3 H),

2.35 (s, 3 H), 3,65 (s, 3 H), 2,7 (q, 2 H), 4,4 - 4,45 (m, 4 H), 5,0 (c, 1 H), 6,95 (s, 1 H), 7,0 - 7,2 (m, 3 H), 9,2 (s, 1 H)

Príklad 2.13

Syntéza 8-amino-2-metylimidazo[l,2-a]pyridín-6-karboxamid mezylátu

5.6- diaminonikotínamid (10 g, 66 mmol), chlóracetón (6,1 g, 66 mmol) a hydrogenuhličitan sodný (11,2 g, 132 mmol) sa pridali do dimetylformamidu (200 ml) a zmes sa miešala 72 hodín pri teplote miestnosti. Väčšina rozpúšťadla sa odparila za zníženého tlaku a pridala sa kyselina metánsulfónová (6 g, 63 mmol). Za zníženého tlaku sa odparila ďalšia časť rozpúšťadla a k zvyšku sa pridal etanol. Po zahriati zmesi na 60 °C produkt vykryštalizoval vo forme soli a odfiltroval sa, čím sa získalo 6 g (32 %) titulnej zlúčeniny.

'H-NMR (400 MHz, CDC1₃): Ô 2,3 (s, 6 H), 7,25 (s, 1 H),

7.4 (s, 1 H), 7,6 (s, 1 H), 7,75 (s, 1 H), 7,85 (s, 1 H), 7,9 (s, 1 H), 8,15 (s, 1 H), 8,6 (s, 1 H)

Príklad 2.14

Syntéza 1 -bróm-2-izopropyl-6-metylbenzénu

2-Izopropyl-6-metylanilín (14,9 g, 0,1 mol) sa rozpustil v koncentrovanej kyseline bromovodíkovej (40 ml) a zmes sa ochladila na 5 °C. Dusitan sodný (7,0 g, 0,1 mol) vo vode (15 ml) sa pridával tak, aby teplota bola pod 10 °C. Do reakčnej zmesi sa pridal roztok bromidu medného v koncentrovanej kyseline bromovodíkovej (10 ml) a teplota sa nechala vystúpiť na teplotu miestnosti. Zmes sa 1 hodinu miešala pri teplote miestnosti a 30 minút pri 40 °C. Pridal sa hexán a organická vrstva sa oddelila a odparila za zníženého tlaku. Vyčistením stĺpcovou chromatografiou na silikagéli s použitím hexánu ako eluentu sa získalo 6,9 g (32 %) titulnej zlúčeniny vo forme oleja.

'H-NMR (300 MHz, CDC1₃): δ 1,23 (d, 6 H), 2,43 (s, 3 H),

3.4 - 3,53 (m, 1 H), 7,05 - 7,2 (m, 3 H)

Príklad 2.15

Syntéza 2-izopropyl-6-metylbenzaldehydu

Do roztoku l-bróm-2-izopropyl-6-metylbenzénu (6,9 g,

32.4 mmol) v dietyléteri (50 ml) sa pridali horčíkové stružliny (0,9 g, 37 mmol) a zmes sa refluxovala pod dusíkovou atmosférou, kým nezačala reakcia, a potom sa miešala cez noc pri teplote miestnosti. V priebehu 10 minút sa po kvapkách pridal dimetylformarnid (4 ml) a reakčná zmes sa miešala 30 minút. Pridal sa nasýtený roztok chloridu amónneho (30 ml) a zmes sa miešala 1 hodinu. Organická vrstva sa oddelila, prefiltrovala a odparila za zníženého tlaku. Vyčistením stĺpcovou chromatografiou na silikagéli s použitím hexánu a dichlórmetánu (3 : 2) ako eluentu sa získalo 1,73 g (33 %) titulnej zlúčeniny.

'H-NMR (500 MHz, CDClj): δ 1,25 (d, 6 H), 2,55 (s, 3 H),

3,7 - 3,8 (m, 1 H), 7,1 - 7,4 (m, 3 H), 10,65 (s, 1 H)

Priklad 2.16

Syntéza 2-izopropyl-6-metylbenzylalkoholu

Do roztoku 2-izopropyl-6-metylbenzaldehydu (1,75 g, 10,8 mmol) v metanole (15 ml) sa pridal bórhydrid sodný (0,35 g, 9,5 mmol) a zmes sa miešala 1 hodinu pri teplote miestnosti. Rozpúšťadlo sa odparilo za zníženého tlaku a k zvyšku sa pridal hexán a voda. Organická vrstva sa oddelila a odparila za zníženého tlaku, čim sa získalo 1,73 g (98 %) titulnej zlúčeniny vo forme oleja.

'H-NMR (500 MHz, CDClj): δ 1,25 (d, 6 H), 2,45 (s, 3 H), 3,3 - 3,4 (m, 1 H), 4,8 (s, 2 H), 7,05 - 7,2 (m, 3 H)

Príklad 2.17

Syntéza 2-izopropyl-6-metylbenzylchloridu

Do roztoku 2-izopropyl-6-metylbenzylalkoholu (1,7 g,

10.4 mmol) v dichlórmetáne (20 ml) sa pridal tionylchlorid (1,7 g, 14 mmol) a reakčná zmes sa miešala 1 hodinu pri teplote miestnosti. Rozpúšťadlo sa odparilo za zníženého tlaku a zvyšok sa prefiltroval cez silikagél s použitím dichiórmetánu ako eluentu. Rozpúšťadlo sa odparilo za zníženého tlaku, čím sa získalo 1,83 g (96 %) titulnej zlúčeniny vo forme oleja.

'H-NMR (500 MHz, CDClj): δ 1,25 (d, 6 H), 2,45 (s, 3 H), 3,25 - 3,35 (m, 1 H), 4,75 (s, 2 H), 7,05 - 7,25 (m, 3 H)

Príklad 2.18

Syntéza 2-bróm-6-metylbenzylbromidu

Zmes 3-bróm-o-xylénu (15 g, 81 mmol), N-brómsukcínimidu (15,1 g, 85,1 mmol), dibenzoylperoxidu (0,65 g) a tetrachlórmetánu (150 ml) sa refluxovala 5 hodín. Po filtrácii sa filtrát premyl roztokom hydrogensiričitanu sodného a vodou. Organická vrstva sa vysušila nad síranom sodným a odparila sa vo vákuu. Chromatografiou (SiO₂) (petroléter a etyl acetát 100 : 4) sa získala 16,8 g frakcia zmesi obsahujúcej 45 % titulnej zlúčeniny. Táto zmes sa použila bez ďalšieho čistenia.

‘H-NMR (300 MHz, CDClj): δ 2,5 (s, 3 H), 4,65 (s, 2 H), 7,05 - 7,45 (m, 3 H)

Príklad 2.19

Syntéza 2-(2-bróm-3-metylfenyl)acetonitrilu

2-Bróm-l-(brómmetyl)-3-metylbenzén (15 g, 0,057 mmol) a kyanid draselný (9,6 g, 0,148 mol) sa pridali do dimetylformamidu (73 ml) a miešali sa pri 90 °C cez noc. Rozpúšťadlo sa odparilo za zníženého tlaku a zvyšok sa rozdelil medzi vodu (150 ml) a dichlórmetán. Vodná vrstva sa extrahovala dvakrát dichlórmetánom, organické extrakty sa oddelili, premyli dvakrát vodou a odparili za zníženého tlaku. Vyčistením zvyšku stĺpcovou chromatografiou na silikagéli s použitím heptánu a dichlórmetánu (3 : 7) ako eluentu sa získalo 8,0 g (67 %) titulnej zlúčeniny.

'H-NMR (500 MHz, CDClj): δ 2,44 (s, 3 H), 3,86 (s, 2 H), 7,22 - 7,37 (m, 3 H)

Príklad 2.20

Syntéza kyseliny 2-(2-bróm-3-metylfenyl)octovej

2-(2-Bróm-3-metylfenyl)acetonitril (8,0 g, 0,038 mol) sa pridal do zmesi vody (60 ml) a kyseliny sírovej (50 ml) a zmes sa refluxovala cez noc. Po ochladení na teplotu miestnosti sa pridala voda (200 ml) a zmes sa extrahovala dvakrát dichlórmetánom. Dichlórmetánové extrakty sa spojili, premyli dvakrát vodou, vysušili a odparili za zníženého tlaku, čím sa získalo 7,9 g (90,8 %) titulnej zlúčeniny. 'H-NMR (400 MHz, CDClj): δ 2,42 (s, 3 H), 3,86 (s, 2 H), 7,09-7,18 (m, 3 H)

Príklad 2.21

Syntéza etyl 2-(2-bróm-3-metylfenyl)acetátu

Kyselina 2-(2-bróm-3-metylfenyl)octová (7,9 g, 0,034 mol) a kyselina sírová (0,1 ml) sa pridali do etanolu (25 ml) a zmes sa refluxovala cez noc. Rozpúšťadlo sa odparilo a do zvyšku sa pridal nasýtený roztok uhličitanu sodného. Vodný roztok sa extrahoval dvakrát dietyléterom, organické extrakty sa spojili, premyli dvakrát vodou, vysušili a odparili za zníženého tlaku, čím sa získal požadovaný produkt vo forme oleja. (8,5 g, 97,7 %).

'H-NMR (400 MHz, CDClj): δ 1,24 (t, 3 H), 2,40 (s, 3 H), 3,78 (s, 3 H), 4,16 (q, 2 H), 7,06 - 7,14 (m, 3 H)

Príklad 2.22

Syntéza 2-(2-bróm-3-metylfenyl)-1 -etanolu

LiAlH₄ (3,1 g, 0,083 mol) sa suspendoval v suchom tetrahydrofuráne (100 ml) vargónovej atmosfére. Pridal sa etyl 2-(2-bróm-3-metylfenyl)acetát (8,5 g, 0,033 mol) rozpustený v suchom tetrahydrofuráne (50 ml) a zmes sa miešala pri teplote miestnosti 4 hodiny. Zmes sa ochladila na ľade a po kvapkách sa pridalo 3,1 ml vody, po čom nasledovalo 3,1 ml 15 % hydroxidu sodného a potom 9,3 ml vody. Po 15 hodinách sa tuhé látky oddelili filtráciou a dôkladne premyli tetrahydrofuránom. Filtrát sa odparil za zníženého tlaku. Vyčistením zvyšku filtráciou cez silikagél s použitím dichlórmetánu a metanolu (9 : 1) ako eluentu sa získalo 7,0 g (98,6 %) titulnej zlúčeniny vo forme oleja. 'H-NMR (400 MHz, CDClj): δ 2,39 (s, 3 H), 3,00 (t, 2 H), 3,81 (t, 2 H), 7,04-7,10 (m, 3 H)

Príklad 2.23

Syntéza benzyl 2-bróm-3-metylfenetyléteru

Hydrid sodný (50 % v oleji) (1,7 g, 0,036 mol) sa suspendoval v suchom tetrahydrofuráne (75 ml) pod argóno15 vou atmosférou a po kvapkách sa v priebehu 30 minút pri teplote miestnosti pridal 2-(2-bróm-3-metylfenyl)-l -etanol (7,0 g, 0,033 mol) rozpustený v tetrahydrofuráne (25 ml). Pridal sa benzylbromid (6,2 g, 0,036 mol) a zmes sa miešala pri teplote miestnosti cez noc. Opatrne sa pridala voda (1,0 ml) a rozpúšťadlo sa odparilo za zníženého tlaku. Zvyšok sa rozdelil medzi vodu a dietyléter a vodná vrstva sa extrahovala dvakrát dietyléterom. Éterické extrakty sa spojili, premyli dvakrát vodou a odparili za zníženého tlaku. Vyčistením zvyšku stĺpcovou chromatografiou na silikagéli s použitím heptánu a dichlórmetánu (7 : 3) ako eluentu sa získalo 7,5 g (74,3 %) titulnej zlúčeniny.

'H-NMR (400 MHz, CDC1₃): δ 2,38 (s, 3 H), 3,10 (t, 2 H), 3,69 (t, 2 H), 4,51 (s, 2 H), 7,04 - 7,08 (m, 3 H), 7,21 - 7,30 (m, 5 H)

Príklad 2.24

Syntéza 2-[2-(benzyloxy)etyl]-6-metylbenzaldehydu

Do roztoku benzyl 2-bróm-3-metylfenetyléteru (3,2 g, 0,0105 mol) v suchom tetrahydrofuráne pod dusíkovou atmosférou pri -65 °C sa pridalo /erc-butyllítium (1,7 M v pentáne) (10,5 ml, 0,018 mol) a zmes sa miešala pri -20 °C počas 30 minút. Dimetylformamid (1,5 g, 0,021 mol) sa pridal po kvapkách pri -65 °C a zmes sa miešala pri -20 °C počas 30 minút a pri teplote miestnosti 1 hodinu. Do roztoku sa opatrne pridala voda a 2M HC1 do kyslej reakcie a zmes sa miešala 30 minút. Do zmesi sa pridal dietyléter (50 ml), organická vrstva sa oddelila, premyla nasýteným uhličitanom sodným a vodou. Organická vrstva sa oddelila, vysušila a odparila za zníženého tlaku. Vyčistením zvyšku stĺpcovou chromatografiou na silikagéli s použitím heptánu a dichlórmetánu (2 : 8) ako eluentu sa získalo 1,0 g (38,5 %) titulnej zlúčeniny.

‘H-NMR (300 MHz, CDClj): δ 2,55 (s, 3 H), 3,23 (t, 2 H), 3,66 (t, 2 H), 4,46 (s, 2 H), 7,05-7,31 (m, 8 H), 10,54 (s, 1 H)

Príklad 2.25

Syntéza 8-((2-[2-(benzyloxy)etyl]-6-metylbenzyl)amino)-2,3-dimetylimidazo[l,2-a]pyridín-6-karboxamidu

Do roztoku 8-amino-2,3-dimetylimidazo[l,2-a]pyridin-6-karboxamid mezylátu 1,4 g (0,0038 mol) v metanole (20 ml) pod dusíkovou atmosférou sa pridal chlorid zinočnatý (1,0 g, 0,0039 mol) rozpustený v metanole (10 ml) a zmes sa miešala 30 minút. Do zmesi sa pridal 2-[2-(benzyloxy)etyl]-6-metylbenzaldehyd (1,0 g, 0,0039 mol) a kyanobórhydrid sodný (0,48 g, 0,0076 mol) a zmes sa refluxovala cez noc. Reakčná zmes sa ochladila na teplotu miestnosti, pridal sa trietylamín (4 ml), zmes sa miešala 30 minút a rozpúšťadlo sa odparilo za zníženého tlaku. Zvyšok sa vyčistil stĺpcovou chromatografiou na silikagéli s použitím zmesi dichlórmetánu a metanolu (9:1) ako eluentu. Zvyšok sa rozpustil v dietyléteri, pridal sa dietyléter s HC1 a vyzrážaný produkt vo forme HC1 soli sa odfiltroval. Soľ sa rozpustila v dichlórmetáne a premyla sa nasýteným roztokom uhličitanu sodného. Organická vrstva sa oddelila, premyla sa vodou, vysušila a odparila za zníženého tlaku, čím sa získalo 0,13 g (7,7 %) titulnej zlúčeniny.

‘H-NMR (300 MHz, CDClj): δ 2,31 (s, 3 H), 2,33 (s, 3 H), 2,34 (s, 3 H), 2,98 (t, 2 H), 3,66 (c, 2 H), 4,37 (d, 2 H), 4,46 (s, 2 H), 5,02 (bs, 1 H), 6,29 (bs, 2 H), 6,47 (s, 1 H), 7,03 -7,26 (m, 8 H), 7,91 (s, 1 H)

Príklad 2.26

Syntéza 2-etyl-6-metylbenzyl 5-(2-etyl-6-metylbenzyloxy)-6-nitronikotinátu

Kyselina 6-hydroxy-6-nitronikotínová (1 g, 3 mmol), 2-etyl-6-metylbenzylchlorid (1,85 g, 11 mmol), N,N-diizopropylamin (1,75 g, 14 mmol) a tetrabutylamónium-jodid (0,1 g) sa pridali do acetonitrilu (10 ml) a refluxovali sa 3 hodiny. Rozpúšťadlo sa odparilo za zníženého tlaku, zvyšok sa rozpustil v dichlórmetáne a premyl vodou. Organická vrstva sa oddelila, vysušila a odparila za zníženého tlaku. Vyčistením zvyšku stĺpcovou chromatografiou na silikagéli s použitím n-hexánu a dichlórmetánu (1:1) ako eluentu sa získalo 0,7 g (29 %) titulnej zlúčeniny.

'H-NMR (300 MHz, CDClj): δ 1,2 (t, 3 H), 1,25 (t, 3 H), 2,33 (s, 3 H), 2,45 (s, 3 H), 2,7 (q, 2 H), 2,8 (q, 2 H), 5,25 (s, 2 H), 5,33 (s, 2 H), 7,03 - 7,3 (m, 6 H), 8,2 (s, 1 H), 8,63 (s, 1 H)

Príklad 2.27

Syntéza 6-amino-5-(2-etyl-6-metylbenzyloxy)nikotínamidu

2-Etyl-6-metylbenzyl 3-(2-etyl-6-metylbenzyloxy)-6-nitronikotinát (0,7 g, 2 mmol) sa pridal do roztoku amoniaku v metanole (5-10 %) (40 ml) a zmes sa miešala pri 35 °C počas 96 hodín. Rozpúšťadlo sa odparilo za zníženého tlaku. Vyčistením zvyšku dvakrát stĺpcovou chromatografiou na silikagéli s použitím etylacetátu a dichlórmetánu (1 : 1) a metanolu a dichlórmetánu (1:9) ako eluentu sa získalo 0,14 g (31 %) titulnej zlúčeniny.

'H-NMR (500 MHz, CDClj): δ 1,21 (t, 3 H), 1,87 (s, 2 H),

2,37 (s, 3 H), 2,72 (q, 2 H), 5,11 (s, 2 H), 5,99 (bs, 2 H), 7,1 - 7,3 (m, 3 H), 7,67 (d, 1 H), 8,09 (d, 1 H)

Biologické testy

1. In vitro experimenty

Inhibícia vylučovania kyseliny v izolovaných králičích žalúdkových žľazách

Inhibičný účinok na vylučovanie kyseliny in vitro v izolovaných králičích žalúdkových žľazách sa meral podľa opisu Berglindh et al. (1976) Acta Physiol. Scand. 97, 401 -414.

Určenie aktivity H⁺,K⁺-ATPázy

Membránové vezikulá (2,5 až 5 pg) sa inkubovali 15 min. pri +37 °C v 18 mM tlmivého roztoku Pipes/Tris s pH

7,4 obsahujúcom 2 mM MgCl₂, 10 mM KC1 a 2 mM ATP. Aktivita ATPázy sa stanovila ako uvoľňovanie anorganického fosfátu z ATP, ako to opísal LeBel et al. (1978) Anál. Biochem. 85, 86 - 89.

2. In vivo experimenty

Inhibičný účinok na vylučovanie kyseliny samicami potkanov

Použili sa samice potkanov Sprague-Dawley. Vybavili sa kanylovanými fistulami do žalúdka (lúmen) a hornej časti duodena na odber žalúdkových výlučkov a podávanie testovaných látok. Pred začiatkom testovania sa nechalo obdobie 14 dní na zotavenie po zákroku.

Pred testami sekrécie sa zvieratám nedáva strava počas 20 hodín, ale voda sa podáva. Žalúdok sa opakovane premyje cez žalúdočnú kanylu vodovodnou vodou (+37 °C) a subkutánne sa podá 6 ml Ringerovej glukózy. Sekrécia kyseliny sa stimuluje infúziou počas 2,5 - 4 h (1,2 ml/h, subkutánne) pentagastrinu a karbacholu (20 a 110 nmol/kg.h), kedy sa žalúdočné výlučky odoberajú v 30-minútových intervaloch. Testované látky alebo vehikulum sa podáva buď 60 min. po začiatku stimulácie (intravenózne a intraduodenálne podávanie, 1 ml/kg), alebo 2 h pred začiatkom stimu16 lácie (orálne podávanie, 5 ml/kg, žalúdková kanyla zatvorená). Časový interval medzi podaním a stimuláciou možno zvýšiť, aby sa preštudovalo trvanie pôsobenia. Vzorky žalúdočných štiav sa titrujú na pH 7,0 pomocou NaOH, 0,1 M a výstup kyseliny sa vypočíta ako súčin objemu titračného činidla a koncentrácie.

Ďalšie výpočty sú založené na skupinových stredných odozvách od 4 - 6 potkanov. V prípade podávania počas stimulácie je výstup kyseliny počas období po podaní testovanej látky alebo vehikula vyjadrený ako zlomkové odozvy, pričom výstup kyseliny za tridsaťminútové obdobie pred podaním je 1,0. Percentuálna inhibícia sa vypočíta zo zlomkových odoziev vyvolaných testovanou zlúčeninou a vehikulom. V prípade podania pred stimuláciou sa percentuálna inhibícia vypočíta priamo z výstupu kyseliny zaznamenaného po testovanej zlúčenine a vehikule.

Biologická dostupnosť pri potkanovi

Použili sa dospelé potkany Sprague-Dawley. Jeden až tri dni pred experimentmi sa všetky potkany pripravia kanyláciou ľavej karotídy pod anestéziou. Potkany použité na intravenózne experimenty sa tiež kanylujú do krčnej žily (Popovic (1960) J. Appl. Physiol. 15, 727 - 728). Kanyly sa exteriorizujú na šiji.

Vzorky krvi (0,1 - 0,4 g) sa odoberajú opakovane z karotídy v intervaloch do 5,5 hodín po danej dávke. Vzorky sa zmrazia až do analýzy testovanej zlúčeniny.

Biologická dostupnosť sa hodnotí výpočtom kvocientu medzi plochou pod krivkou (AUC - area under curve) koncentrácie v krvi alebo plazme po (i) intraduodenálnom (i.d.) alebo orálnom (p.o.) podaní a (ii) intravenóznom (i.v.) podaní z potkana alebo psa.

Plocha pod krivkou krvnej koncentrácie oproti času, AUC, sa určí pomocou logaritmicko-lineámeho lichobežníkového pravidla a extrapoluje sa na nekonečno vydelením poslednej určenej krvnej koncentrácie konštantou rýchlosti eliminácie v koncovej fáze. Systémová biologická dostupnosť (F %) po intraduodenálnom alebo orálnom podaní sa vypočíta ako

F(%) = (AUC (p.o. or i.d.) / AUC (i.v.)) x 100.

Inhibícia vylučovania žalúdočnej kyseliny a biologická dostupnosť pri psovi pri vedomí

Použili sa obe pohlavia labradorského retrievera alebo harriera. Vybavili sa duodenálnou fistulou na podávanie testovaných zlúčenín alebo vehikula a kanylovanou žalúdočnou fistulou alebo Heidenhaimovým vreckom na odber žalúdočných výlučkov.

Pred testami sekrécie sa zvieratám nedáva strava počas 18 hodín, ale voda sa podáva voľne. Sekrécia žalúdočnej kyseliny sa stimuluje až do 6,5 h infúziou histamín dihydrochloridu (12 ml/h) v dávke produkujúcej asi 80 % individuálnej maximálnej sekrečnej odozvy a žalúdočné šťavy sa odoberajú v po sebe nasledujúcich 30-minútových frakciách. Testovaná látka alebo vehikulum sa podá orálne, i.d. alebo i.v., 1 alebo 1,5 h po začiatku infúzie histamínu, v objeme 0,5 ml/kg telesnej hmotnosti. V prípade orálneho podávania treba zdôrazniť, že testovaná látka sa podáva do kyselinu vylučujúceho hlavného žalúdka psa s Heidenhaimovým vreckom.

Kyslosť vzoriek žalúdočných štiav sa určí titráciou na pH 7,0 a vypočíta sa výstup kyseliny. Výstup kyseliny v časoch odberu po podaní testovanej látky alebo vehikula je vyjadrený ako zlomkové odozvy, pričom výstup kyseliny vo frakcii pred podaním je 1,0. Percentuálna inhibícia sa vypočíta zo zlomkových odoziev vyvolaných testovanou zlúčeninou a vehikulom.

Vzorky krvi na analýzu koncentrácie testovanej zlúčeniny v plazme sa odoberajú v intervaloch do 4 h po podaní. Plazma sa oddelí a zmrazí do 30 minút po odbere a neskôr sa analyzuje. Systémová biologická dostupnosť (F %) po orálnom alebo i.d. podaní sa vypočíta tak, ako je opísané pre model s potkanmi.

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Imidazopyridínový derivát vzorca (I) alebo jej farmaceutický prijateľná soľ, kde

R¹ je (a)H, (b) CH₃ alebo (c) CH₂OH;

R² je (a)CH (b) CH₂CH₃;

R³ je (a)H (b) C,-C₆ alkyl, (c) hydroxylovaný Ci-C₆ alkyl, (d) halogén,

R⁴ je (a) H, (b) C,-C₆ alkyl, (c) hydroxylovaný Ci-C₆ alkyl alebo (d) halogén;

R⁵ je (a) H alebo (b) halogén;

R⁶, R⁷ sú rovnaké alebo rôzne (a) H, (b) C,-C₆ alkyl;

(c) hydroxylovaný C_rC₆ alkyl, (d) CľQ-alkoxylom substituovaný C_rC₆-alkyl,

Xje (a) NH alebo (b) O.
2. Zlúčenina podľa nároku 1, kde R¹ je CH3 alebo CH2OH; R², R³ a R⁴ sú nezávisle CH3 alebo CH₂CH₃; a R³je H, Br, Cl alebo F.
3. Zlúčenina podľa nárokov 1 až 2, ktorou je:

2.3- dimetyl-8-(2-etyl-6-metylbenzylamino)-N-propylimidazo[l ,2-a]pyridín-6-karboxamid, 8-(2-etyl-6-metylbenzylamino)-3-hydroxymetyl-2-metylimidazof 1,2-a]pyridín-6-karboxamid,

2.3- dimetyl-8-(2,6-dimetylbenzylamino)-N-hydroxyetylimidazo [ 1,2-a]pyridín-6-karboxamid,

2.3- dimetyl-8-(2-etyl-6-metylbenzylamino)-imidazo[ 1,2-a]pyridín-6-karboxamid, 8-(2-etyl-6-metylbenzylamino)-N,2,3-trimetylimidazo[ 1,2-a]pyridín-6-karboxamid, 8-(2-etyl-6-metylbenzylamino)-N,N,2,3-tetrametylimidazo[ 1,2-a]pyridín-6-karboxamid,

2.3- dimetyl-8-(2,6-dimetylbenzylamino)-imidazo[ 1,2-a]pyridín-6-karboxamid, N-[2-(dimetylamino)-2-oxoetyl]-8-(2-etyl-6-metylbenzylamino)-N,2,3-trimetyl-imidazo[ 1,2-a]pyridin-6-karboxamid,

2.3- dimetyl-8-(2-etyl-4-fluór-6-metylbenzylamino)-imidazo[l,2-a]pyridín-6-karboxamid mezylát,

2.3- dimetyl-8-(2-metylbenzylamino)-imidazo[l,2-a]pyridín-6-karboxamid,

2.3- dimetyl-8-(2,6-dimetyl-4-fluór-benzyIamino)-imidazo[l,2-a]pyridín-6-karboxamid mezylát,

2.3- dimetyl-8-(2-mctyl-6-izopropylbenzylamino)-imidazo[l ,2-a]pyridín-6-karboxamid mezylát,

2.3- dimetyl-8-(2,6-dietylbenzylamino)-imidazo[l,2-a]pyridín-6-karboxamid,

2.3- dimetyl-8-(2-etylbenzylamino)-imidazo[l,2-a]pyridín-6-karboxamid,

2.3- dimetyl-8-(2-etyl-6-metylbenzylamino)-N-hydroxyetylimidazo[l,2-a]-pyridín-6-karboxamid, N-(2,3-dihydroxypropyl)-2,3-dimetyl-8-(2-etyl-6-metylbenzylamino)-[ 1,2-a] -pyridín-6-karboxamid,

2.3- dimetyl-8-(2-etyl-6-metylben7.ylamino)-N-(2-metoxyctyl)-imidazo[ 1,2-a]pyridín-6-karboxamid, 2-metyl-8-(2-etyl-6-metylbenzylamino)-imidazo[ 1,2-a]pyridín-6-karboxamid,

2.3- dimetyl-8-(2-bróm-6-metylbenzylaznino)-imidazo[l,2-a]pyridín-6-karboxamid,

2.3- dimetyl-8-(2-(2-hydroxyetyl)-6-metylbenzylamino)imidazo[l,2-a]pyridín-6-karboxamid, 8-(2-etyl-6-metylbenzylamino)-N,N-bis(2-hydroxyetyl)-2,3-dimetylimidazo[l,2-a]pyridín-6-karboxamid, 8-(2-etyl-6-metylbenzylamino)-N-(2-hydroxyetyl)-N,2,3-trimetylimidazo[l,2-a]pyridín-6-karboxamid,

2.3- dimetyl-8-(2-etyl-6-metylbenzyloxy)-imidazo[l,2-a]pyridín-6-karboxamid alebo jej farmaceutický prijateľná soľ.
4. Zlúčenina podľa nárokov 1 až 2, ktorou je: 8-(2-etyl-6-metylbenzylamino)-3-hydroxymetyl-2-metylimidazo[l,2-a]pyridín-6-karboxamid,

2.3- dimetyl-8-(2,6-dimetylbenzylamino)-N-hydroxyetylimidazo[ 1,2-a]pyridín-6-karboxamid,

2.3- dimetyl-8-(2-etyl-6-metylbenzylamino)-imidazo[l,2-a]pyridín-6-karboxamid, 8-(2-etyl-6-metylbenzylamino)-N,2,3-trimetylimidazo[ 1,2-a]pyridín-6-karboxamid,

2.3- dimetyl-8-(2,6-dimetylbenzylamino)imidazo[l,2-a]pyridín-6-karboxamid,

2.3- dimetyl-8-(2-etyl-4-fluór-6-metylbcnzylamino)-imidazo[l ,2-a]pyridin-6-karboxamid,

2.3- dimetyl-8-(2,6-dimetyl-4-fluór-benzylamino)imidazo[l,2-a]pyridin-6-karboxamid,

2.3- dimetyl-8-(2,6-dietylbenzylamino)imidazo[l,2-a]pyridín-6-karboxamid,

2.3- dimetyl-8-(2-etyl-6-metylbenzylamino)-N-hydroxyetylimidazo[l,2-a]-pyridín-6-karboxamid,

2.3- dimetyl-8-(2-etyl-6-metylbenzylamino)-N-(2-metoxyetyl)imidazo[ 1,2-a] -pyridín-6-karboxamid alebo jej farmaceutický prijateľná soľ.
5. Zlúčenina podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 4 vo forme hydrochloridu alebo mezylátovej soli.
6. Produkty, vyznačujúce sa tým, že obsahujú aspoň jednu zlúčeninu podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 4 a aspoň jeden antimikrobiálny prostriedok ako kombinovaný prípravok na simultánne, oddelené alebo sekvenčné používanie pri prevencii alebo liečbe gastrointestinálnych zápalových chorôb.
7. Produkty, vyznačujúce sa tým, že obsahujú aspoň jednu zlúčeninu podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 4 a aspoň jeden inhibítor protónovej pumpy ako kombinovaný prípravok na simultánne, oddelené alebo sekvenčné používanie pri prevencii alebo liečbe gastrointestinálnych zápalových chorôb.
8. Postup na prípravu zlúčeniny podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 5, kde X je NH, vyznačujúci sa t ý m , že pozostáva z nasledujúcich krokov:

(a) reakcie zlúčeniny vzorca (II) so zlúčeninou vzorca (III)

I

R?

(III), kde R⁶ a R⁷ majú význam podľa nároku 1, v inertnom rozpúšťadle na zlúčeninu vzorca (IV), (b) reakcie zlúčeniny vzorca (IV), kde R⁶ a R⁷ majú význam podľa nároku 1, s amoniakom v inertnom rozpúšťadle na zlúčeninu vzorca (V) nh₂ (V) (c) redukcie zlúčeniny vzorca (V), kde R⁶ a R⁷ majú význam podľa nároku 1, v inertnom rozpúšťadle za štandardných podmienok na zlúčeninu vzorca (VI) nh₂ nh₂ (VI), (d) reakcie zlúčeniny vzorca (VI), kde R⁶ a R⁷ majú význam podľa nároku I, so zlúčeninou vzorca (VII) .

,R9 (VII), kde R² má význam podľa nároku 1, Z je odchádzajúca skupina a R⁹ predstavuje H, CH₃ alebo esterovú skupinu, v inertnom rozpúšťadle s bázou alebo bez nej na zlúčeninu vzorca (VIII) (e) reakcie zlúčeniny vzorca (VIII), kde R⁶, R⁷ a R²majú význam podľa nároku 1 a R⁹ je H, CH₃ alebo esterová skupina, so zlúčeninou vzorca (IX) kde R³, R⁴ a R⁵ majú význam podľa nároku 1 a Y je odchádzajúca skupina, v inertnom rozpúšťadle s bázou alebo bez nej na zlúčeninu vzorca (X) (f) redukcie zlúčeniny vzorca (X), kde R⁹ je esterová skupina, v inertnom rozpúšťadle na zlúčeninu vzorca (I), kde R¹ je CH₂OHaXjeNH.
9. Postup na prípravu zlúčeniny podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 5, kde X je NH a R¹ je H alebo CH₃, vyznačujúci sa tým, že pozostáva z nasledujúcich krokov:

(a) reakcie zlúčeniny vzorca (II) s alkoholom všeobecného vzorca R¹⁰-OH, kde R¹⁰ je alkyl, za štandardných podmienok na zlúčeninu vzorca (XI) (b) reakcie zlúčeniny vzorca (XI), kde R¹⁰ je alkyl, s amoniakom v inertnom rozpúšťadle za štandardných podmienok na zlúčeninu vzorca (XII), (c) redukcie zlúčeniny vzorca (XII), kde R¹⁰ je alkyl, v inertnom rozpúšťadle za štandardných podmienok na zlúčeninu vzorca (XIII) (XIII), (d) reakcie zlúčeniny vzorca (XIII), kde R¹⁰ je alkyl, so zlúčeninou vzorca (XIV)

CH kde R⁶ a R⁷ majú význam podľa nároku 1, za štandardných podmienok na zlúčeninu vzorca (I), kde R¹ je H alebo CH₃aXje NH.
10. Postup na prípravu zlúčeniny podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 5, vyznačujúci sa tým, že pozostáva z nasledujúcich krokov:

(a) reakcie zlúčeniny vzorca (XVII) (xiv), kde R² má význam podľa nároku 1, Z je odchádzajúca skupina a R¹¹ predstavuje H alebo CH₃, v inertnom rozpúšťadle s bázou alebo bez nej na zlúčeninu vzorca (XV) (XV), (XVII), (e) reakcie zlúčeniny vzorca (XV), kde R¹⁰ je alkyl, R* má význam podľa nároku 1 a R¹¹ je H alebo CH₃, so zlúčeninou vzorca (IX) kde R¹, R², R³, R⁴, R⁵ a X majú význam podľa nároku 1 a R¹⁰ je alkyl, s kyselinou alebo bázou za štandardných podmienok na zlúčeninu vzorca (XVIII) (ix), kde R³, R⁴ a R⁵ majú význam podľa nároku 1 a Y je odchádzajúca skupina, v inertnom rozpúšťadle s bázou alebo bez nej na zlúčeninu vzorca (XVI) (XVI), (f) reakcie zlúčeniny vzorca (XVI), kde R², R³, R⁴ a R⁵majú význam podľa nároku 1, R¹⁰ je alkyl a R¹¹ je H alebo CH₃, so zlúčeninou vzorca (III) (XVIII), (b) reakcie zlúčeniny vzorca (XVIII), kde R¹, R², R³,

R⁴, R⁵ a X majú význam podľa nároku 1, so zlúčeninou vzorca (III)

I

R7 (III), kde R⁶ a R⁷ majú význam podľa nároku 1, za prítomnosti spájacieho činidla v inertnom rozpúšťadle a za štandardných podmienok na zlúčeninu vzorca (I).
11. Zlúčenina podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 5 na použitie pri terapii.
12. Farmaceutická formulácia, vyznačujúca sa t ý m , že obsahuje zlúčeninu podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 5 ako účinnú zložku v kombinácii s farmaceutický prijateľným riedidlom alebo nosičom.
13. Použitie zlúčeniny podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 5 na výrobu liečiva na inhibíciu vylučovania žalúdočnej kyseliny.
14. Použitie zlúčeniny podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 5 na výrobu liečiva na liečbu gastrointestinálnych zápalových chorôb.
15. Použitie zlúčeniny podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 5 na výrobu liečiva na liečbu alebo profylaxiu stavov zahŕňajúcich infekciu ľudskej žalúdočnej sliznice mikroorganizmom Helicobacter pylori, kde je uvedená soľ prispôsobená na podanie v kombinácii s aspoň jedným antimikrobiálnym prostriedkom.
16. Farmaceutická formulácia na použitie pri inhibícii vylučovania žalúdočnej kyseliny, vyznačujúca sa t ý m , že účinnou zložkou je zlúčenina podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 5.
17. Farmaceutická formulácia na použitie pri liečbe gastrointestinálnych zápalových chorôb, vyznačujúca sa tým, že účinnou zložkou je zlúčenina podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 5.
18. Farmaceutická formulácia na použitie pri liečbe alebo profylaxii stavov zahŕňajúcich infekciu ľudskej žalúdočnej sliznice mikroorganizmom Helicobacter pylori, vyznačujúca sa tým, že účinnou zložkou je zlúčenina podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 5 v kombinácii na simultánne, oddelené alebo sekvenčné použitie alebo spolu s aspoň jedným antimikrobiálnym prostriedkom.
19. Zlúčenina vzorca (VIII) (VIII), kde R², R⁶ a R⁷ majú význam podľa nároku 1 a R⁹ je H, CH₃ alebo esterová skupina.
20. Zlúčenina vzorca (X) kde R², R³, R⁴, R⁵, R⁶ a R⁷ majú význam podľa nároku 1 a R⁹ je esterová skupina.