CZ293977B6 - Imidazo[1,2-a]pyridinové deriváty inhibující sekreci žaludeční kyseliny, způsob jejich přípravy, farmaceutický prostředek a jejich použití - Google Patents

Imidazo[1,2-a]pyridinové deriváty inhibující sekreci žaludeční kyseliny, způsob jejich přípravy, farmaceutický prostředek a jejich použití Download PDF

Info

Publication number
CZ293977B6
CZ293977B6 CZ20003981A CZ20003981A CZ293977B6 CZ 293977 B6 CZ293977 B6 CZ 293977B6 CZ 20003981 A CZ20003981 A CZ 20003981A CZ 20003981 A CZ20003981 A CZ 20003981A CZ 293977 B6 CZ293977 B6 CZ 293977B6
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
alkyl
formula
compound
group
ethyl
Prior art date
Application number
CZ20003981A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ20003981A3 (cs
Inventor
Kosrat Amin
Mikael Dahlström
Peter Nordberg
Ingemar Starke
Original Assignee
Astrazeneca Ab
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Astrazeneca Ab filed Critical Astrazeneca Ab
Publication of CZ20003981A3 publication Critical patent/CZ20003981A3/cs
Publication of CZ293977B6 publication Critical patent/CZ293977B6/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/14—Prodigestives, e.g. acids, enzymes, appetite stimulants, antidyspeptics, tonics, antiflatulents

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

Imidazo[1,2-a]pyridinové deriváty obecného vzorce I, ve kterých je fenylová část substituovaná a ve kterých imidazopyridinová část je substituovaná karboxamidovou skupinou v poloze 6, které inhibují exogenně nebo endogenně stimulovanou sekreci žaludeční kyseliny a proto mohou být použity pro prevenci a léčení gastrointestinálních zánětlivých onemocnění.ŕ

Description

Oblast techniky
Předložený vynález se týká nových sloučenin a jejich farmaceuticky přijatelných solí, inhibujících exogenně nebo endogenně stimulovanou sekreci žaludeční kyseliny a proto mohou být použity pro prevenci a léčení gastrointestinálních zánětlivých onemocnění. Předložený vynález se dále týká použití sloučenin podle předloženého vynálezu v terapii; způsobů přípravy takových nových sloučenin; farmaceutických kompozic, obsahujících alespoň jednu sloučeninu podle předloženého vynálezu nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl jako účinnou složku; a použití účinných sloučenin pro výrobu léčiv pro výše uvedené lékařské použití. Předložený vynález se také týká nových meziproduktů pro přípravu nových sloučenin.
Dosavadní stav techniky
Substituované imidazo[l,2-a]pyridiny, použitelné pro léčení žaludečních vředových onemocnění, jsou známy, například zEP-B-0033094 a US 4 450 164 (Schering Corporation); z EP-B-0204285 a US 4 725 601 (Fujisawa Pharmaceutical Co.); a z publikací J. J. Kaminski a kol. v Journal of Medical Chemistry (vol. 28, 876-892, 1985: sv. 30, 2031-2046, 1987; sv. 30, 2047-2051, 1987; sv. 32, 1686-1700,1989; a sv. 34, 533-541, 1991).
Pro přehled, farmakologie žaludeční kyselinové pumpy (iT, K+-ATPáza), viz Sachs a kol. (1995) Annu. Rev. Pharmacol. Toxicol. 35: 277-305.
Podstata vynálezu
Bylo překvapivě zjištěno, že sloučeniny obecného vzorce I, které jsou imidazopyridinové deriváty, ve kterých je fenylová část substituovaná a ve kterých je imidazopyridinová část substituovaná karboxamidovou skupinou v poloze 6, jsou obzvláště účinné inhibitory gastrointestinální Ηζ K+-ATPázy a tudíž působí jako inhibitory sekrece žaludeční kyseliny. Karboxamidová skupina v poloze 6 je popřípadě zvolena tak, aby sloučeniny obecného vzorce I měly molekulární hmotnost menší nebo rovnou 600.
Jeden z předmětů předloženého vynálezu se tedy týká sloučenin obecného vzorce I
nebo jejich farmaceuticky přijatelných solí, kde
-1 CZ 293977 B6
R' je (a) H, (b) CH3, nebo (c) CH2OH;
R2 je (a) CH3, nebo (b) CH2CH3;
R3 je (a) H, (b) Cj-Ce alkyl, (c) hydroxylovaný Ci-Ce alkyl, nebo (d) atom halogenu
R4 je (a) H, (b) Ct-Ce alkyl, (c) hydroxylovaný C]-Ce alkyl, nebo (d) atom halogenu;
R5 je (a) H, nebo (b) atom halogenu;
R6 a R7 jsou nezávisle na sobě zvolené substituenty, představující atom C, Η, N, O nebo atomy halogenu, které dávají sloučeninám obecného vzorce I molekulovou hmotnost menší nebo rovnou 600, s podmínkou, že alespoň jeden ze substituentů R6 a R7 nemůže být H, C]-C6 alkyl, hydroxylovaný C]-C6 alkyl nebo Ci-C6 alkoxysubstituovaný Ci-Ce alkyl, a
X je (a) NH, nebo (b) O.
Jak je zde používán, výraz „C]-C6 alkyl“ označuje alkylovou skupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem, která obsahuje 1 až 6 atomů uhlíku. Příklady uvedených C]-C6 alkylu zahrnují methyl, ethyl, n-propyl, izo-propyl, n-butyl, izobutyl, sek-butyl, terc-butyl a pentyly a hexyly s přímým nebo rozvětveným řetězcem.
Výraz „atom halogenu“ zahrnuje atomy fluoru, chloru, bromu a jodu.
Substituenty R6 a R7 jsou definovány jako nezávisle zvolené substituenty, které zahrnují C, Η, N, O, nebo atomy halogenu, které dávají sloučeninám obecného vzorce I molekulovou hmotnost menší nebo rovnou 600, což je definice snadno pochopitelná pro odborníka v oboru.
Příklady substituentů, které spadají do rozsahu těchto definic zahrnují neomezujícím způsobem (a) H, (b) C,-C6 alkyl, (c) hydroxylovaný C|-C6 alkyl, (d) Q-Ce alkoxy-substituovaný Ci-C6 alkyl,
-2CZ 293977 B6 (e) C2-C6 alkenyl, (f) C2-C6 alkinyl, (g) halogenovaný Ci-Ce alkyl, (h) C3-C8 cykloalkyl, (i) C3—Cg cykloalkylem substituovaný Ci-C6 alkyl, (j) aryl, kde aiyl představuje fenyl, pyridyl, thienyl, imidazolyl, indolyl, naftyl, popřípadě substituovaný jedním nebo více substituenty, zvolenými ze souboru, zahrnujícího atom halogenu, Ci-C6 alkyl, C]-C6 alkoxy, CF3, OH, nitro, amino, Ci-C6 alkyl-ΝΗ-, (Ci-Ce alkyl)2-N- nebo CN nebo NH2SO2, (k) arylem substituovaný Ci-C6 alkyl, kde aryl představuje fenyl, pyridyl, thienyl, imidazolyl, indolyl, naftyl nebo furanyl, popřípadě substituovaný jedním nebo více substituenty, zvolenými ze souboru zahrnujícího atom halogenu, Ci-Cg alkyl, Ci-C6 alkoxy, CF3, OH, nitro, amino, Cí-Cs alkyl-ΝΗ-, (Cj-Cg alkyl)2-N-, CN (l) R8-(Ci-C6) alkyl-, kde R8 je NH2C=O-, Cj-Ce alkyl-NHC=O-, (C^g alkyl)2NC=O-, C]—Cé alkyl—OOC—, Ci—Cg alkyl, kyano, C]—Cg alkyl—CO—NH—, Cj—Cg alkyl—OOCNH-, Cj—Cg alkyl-O-, C,-C6 alkyl-ΝΗ-, (Cp-Cg alkyl)2N-, ArCONH-, Aft^-Cg a!kyl)CONH, ArS-, ArC=O-, NH2CONH-Ci-C6 alkyl-NHCONH-, (Cj-Cg alkyl)2NCONH-, ArNHCONHAr-O-, Ar-ΝΗ-, Ar(C]-Cg alkyl)N-, hydroxylovaný Ci-C6 alkyl-O- nebo morfolinyl; kde Ar představuje fenyl, pyridyl, thienyl, imidazolyl, indolyl, naftyl, popřípadě substituovaný jedním nebo více substituenty, zvolenými ze souboru, zahrnujícího atom halogenu, Ci-Cg alkyl, C]-Cg alkoxy, CF3, OH, CN, nitro, amino, C{~C6 alkyl-ΝΗ- nebo (C|-Cg alkyl)2N-, (m) Ct-C12 alkyl (n) OH, O-Ci-C6 alkyl nebo O-hydroxylovaný C]-C6 alkyl, (o) kde R9 a R10 jsou nezávisle na sobě H nebo Ci-C6 alkyl, (p) R11-(C1-C6) alkyl-COO-( Cj-Cgjalkyl-, kde R11 je HOOC-, C]-C6 alkyl-OOC- nebo aminokarbonylová skupina obecného vzorce
O
ve kterém R12, R13, jsou stejné nebo odlišné a představují H nebo Ci~Cg alkyl;
R6 a R7 spolu s atomem dusíku ke kterému jsou vázány, vytvářejí nasycený nebo nenasycený kruh popřípadě obsahující jeden nebo více dalších heteroatomů (například morfolin, piperazin, pyrrolidin, piperidin), popřípadě substituovaný jedním nebo více substituenty, zvolenými ze souboru, zahrnujícího atom halogenu, Cj-Cg alkyl, Ci-Cg alkoxy, CF3, OH, nitro, amino, Ci-C6 alkyl-ΝΗ-, (Ci-Cg alkyl)2-N-, CN, fenyl, NH2CO-, Ci-Cg alkyl-CO-, přičemž kruh může být kondenzován s aromatickým kruhem (jako je tetrahydrochinolin).
Do rozsahu předloženého vynálezu spadají čisté enantiomery, racemické směsi a nestejné směsi dvou enantiomerů. Do rozsahu předloženého vynálezu spadají všechny možné diastereomemí
-3 CZ 293977 B6 formy (čisté enantiomery, racemické směsi a nestejné směsi dvou enantiomerů). Do rozsahu předloženého vynálezu také spadají deriváty sloučenin obecného vzorce i, které mají biologickou funkci sloučenin obecného vzorce I, jako jsou prekurzory.
Odborníkovi je také zřejmé, že ačkoli deriváty sloučenin obecného vzorce I nemusí jako takové mít farmakologickou účinnost, mohou být podávány parenterálně nebo orálně a poté být metabolizovány v těle pro vytvoření sloučenin podle předloženého vynálezu, které jsou farmakologicky účinné. Takové deriváty mohou být proto označeny jako „prekurzory“. Všechny prekurzory sloučenin obecného vzorce I spadají do rozsahu předloženého vynálezu.
V závislosti na podmínkách použitých ve způsobu přípravy jsou koncové produkty obecného vzorce I získány buď v neutrální formě nebo jako soli. Jak volná báze, tak i sůl těchto koncových produktů spadá do rozsahu předloženého vynálezu.
Adiční soli kyselin nových sloučenin mohou být způsoby, které jsou samy o sobě známy, transformovány na volnou bázi použitím činidel jako jsou alkálie nebo iontoměniče. Získaná volná báze může také vytvářet soli s organickými nebo anorganickými kyselinami.
Při přípravě kyselých adičních solí jsou výhodně používány kyseliny, které vytvářejí farmaceuticky přijatelné soli. Příklady takových kyselin jsou kyseliny halogenovodíkové jako je kyselina chlorovodíková, kyselina sírová, kyselina fosforečná, kyselina dusičná, alifatické, alicyklické, aromatické nebo heterocyklické karboxylové nebo sulfonové kyseliny jako je kyselina mravenčí, kyselina octová, kyselina propionová, kyselina jantarová, kyselina glykolová, kyselina mléčná, kyselina malonová, kyselina vinná, kyselina citrónová, kyselina askorbová, kyselina maleinová, kyselina hydroxymaleinová, kyselina hroznová, kyselina p-hydroxybenzoová, kyselina embonová, kyselina methansulfonová, kyselina ethansulfonová, kyselina hydroxyethansulfonová, kyselina halogenbenzensulfonová, kyselina toluensulfonová nebo kyselina naftalensulfonová.
Výhodné sloučeniny podle předloženého vynálezu jsou sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém R1 je CH3 nebo CH2OH; R2 je CH3 nebo CH2CH3; R3 je CH3 nebo CH2CH3; R4 je CH3 nebo CH2CH3; Rs je H, Br, Cl nebo F; R6 a R7 jsou nezávisle na sobě (s podmínkou, že alespoň jeden ze substituentů R6 a R7 nemůže být H, C]-C6 alky, hydroxylovaný Ci-Cg alkyl nebo C]-Cg alkoxy-substituovaný Ci-Cg alkyl);
(a) H, (b) Cj-Ce alkyl, (c) hydroxylovaný Cj-Cg alkyl, (d) Ci-Cg alkoxy-substituovaný C]-C6 alkyl, (e) C2—Cg alkenyl, (f) C2—Cg alkinyl, (g) halogenovaný Ci-C6 alkyl, (h) C3-Cg cykloalkyl, (i) cykloaklyme, substituovaný Cj-Cg alkyl, (j) aryl, kde aryl představuje fenyl, pyridyl, thienyl, imidazolyl, indoly, naftyl, popřípadě substituovaný jedním nebo více substituenty, zvolenými ze souboru, zahrnujícího atom halogenu, Ci-Cg alkyl, Ci-Cg alkoxy, CF3, OH, nitro, amino, Ci-C6 alkyl-ΝΗ-, (C]-Cg alkyl)2-N- nebo CN nebo NH2SO2, (k) arylem substituovaný C]-Cg alkyl, kde aryl představuje fenyl, pyridyl, thienyl, imidazolyl, indolyl, naftyl nebo furanyl, popřípadě substituovaný jedním nebo více substituenty, zvolenými
-4CZ 293977 B6 ze souboru zahrnujícího atom halogenu, C]-C6 alkyl, Ci-Cé alkoxy, CF3, OH, nitro, amino, Ο]-Ο6 alkyl-ΝΗ-, (Ci-C6 alkyljz-N-, CN nebo NH2SO2 (l) R^-XCj-Ce) alkyl-, kde R8 je NH2C=O-, Cj-Ce alkyl-NHC=O-, (C,-C6 alkyl)2NC=O-, Ci-C6 alkyl-OOC-, NH2SO2-, C,-C6 alkyl-SO2NH-, ArSO2NH-, kyano, Ct-C6 alkyl-CO-hH-, Ci-C6 alkyl-OOCNH-, Ci-Cs alkyl-O-, Ct-Ci2 alkyl-O-C]-C6 alkyl-SO-, Ci-C6 alkyl-SC,-C6 alkyl-SO2- Ci-C6 alkyl-C=O-, NH2-, Ci-C6 alkyl-ΝΗ-, (Ci-C6 alkyl)2N-, ArONHAr(C,-C6 alkyl)CONH, ArNHSOr-, (Ar)2-N-SO2-, Cr-C6 alkyl-NHSO2-, ArS-, ArSO-, ArSO2—, ArC=O~, NH2CONH-, Cj-C6 alkyl-NHCONH-, (C,-C6 alkyl)2-NCONH-, ArNHCONH-, (Cj-Cs alkyl)2-N-SOr-, Ar-O-, Ar-ΝΗ-, Ar(Ci~C6 alkyl)N-, (Cj-C6 alkyl)2NSOr-, hydroxylovaný Ci-Ce alkyl-O- nebo morfolinyl; kde Ar představuje fenyl, pyrídyl, thienyl, imidazolyl, indoly 1, naftyl nebo furanyl, popřípadě substituovaný jedním nebo více substituenty, zvolenými ze souboru, zahrnujícího atom halogenu, C]-C6 alkyl, Ci-C6 alkoxy, CF3, OH, CN, nitro, amino, Ci-C6 alkyl-ΝΗ- nebo (Ci-Cé alkyl)2N- (m) C7—Ci2, (n) OH, O-Ci-Ce alkyl nebo O-hydroxylovaný Ci-C6 alkyl, (o) kde R9 a R10 jsou nezávisle na sobě H a Ci-Ce alkyl, (p) Rn-(Ci-C6) alkyI-COO-(Ci-C6) alkyl-, kde R11 je HOOC-, Ci-C6 alkyl-OOC- nebo aminokarbonylová skupina obecného vzorce
O
ve kterém R12, R13 jsou stejné nebo odlišné a představují H nebo Cj-C6 alkyl;
R6 a R7 spolu s atomem dusíku ke kterému jsou vázány, vytvářejí nasycený nebo nenasycený kruh, popřípadě obsahující jeden nebo více dalších heteroatomů (například morfolin, piperazin, pyrrolidin, piperidin), popřípadě substituovaný jedním nebo více substituenty, zvolenými ze souboru, zahrnujícího atom halogenu, C]-C6 alkyl, Ci-C6 alkoxy, CF3, OH, nitro, amino, Ci-C6 alkyl-ΝΗ-, (Ci-C6 alkyl)2-N-, CN-, NH2SO2-, fenyl, NH2CO-, Cj-C6 alkyl-CO-, přičemž kruh může být kondenzován s aromatickým kruhem (jako je tetrahydrochinolin).
Výhodnější sloučeniny podle předloženého vynálezu jsou sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém R1 je CH3 nebo CH2OH; R2 je CH3; R3 je CH3 nebo CH2CH3; R4 je CH3 nebo CH2CH3; R5 je H, Br, Cl nebo F; R6 a R7 jsou nezávisle na sobě (s podmínkou, že alespoň jeden ze substituentů R6 a R7 nemůže být H, Ci-C6 alkyl, hydroxylovaný C]-C6 alkyl nebo C|-C6 alkoxysubstituovaný Ci-C6 alkyl) (a) H, (b) C!-C6 alkyl, (c) hydroxylovaný Ci-C6 alkyl, (d) Ci-Ce alkoxy-substituovaný Cj-Ce alkyl, (e) halogenovaný Cj-Ce alkyl,
-5 CZ 293977 B6 (f) aryl, kde aryl představuje fenyl, pyridyl, imidazolyl, indolyl nebo naftyl, popřípadě substituovaný jedním nebo více substituenty, zvolenými ze souboru, zahrnujícího atom halogaiu, Cp-Ce alkyl, C,-C6 alkoxy, CF3, OH, C(-C6 alkyl-ΝΗ-, (Ci-C6 alkyl)2-N- nebo CN-, (g) arylem substituovaný Ci-Ce alkyl, kde aryl představuje fenyl, pyridyl, imidazolyl, indolyl nebo naftyl, popřípadě substituovaný jedním nebo více substituenty, zvolenými ze souboru, zahrnujícího atom halogenu, Cj-Ce alkyl, C]-C6 alkoxy, CF3 nebo OH, (h) R^Q-Q) alkyl- kde R8 je NH2C=O-, C,-C6 alkyl-NHC=O-, (Ci-Ce alkyl)2NC=O-, C,-C6 alkyl-OOC, kyano, Ci-C6 alkyl-CO-NH-, Ci-C6 alkyl-OOCNH, Ci_C6 alkyl-O-, Ct-C12 alkyl-O- Ci-C6 alkyl-SO, Q-Q alkyl-S-, Ci-C6 alkyl-C=O, ArCONHAr(C]-C6 alkyl)CONH, ArC=O-, NH2CONH- Ci-C6 alkyl-NHCONH-, (Ci-C6 alkyl)r-NCONH-, ArNHCONH-, hydroxylovaný Ci-Οβ alkyl-O- nebo morfolinyl; kde Ar představuje fenyl, pyridyl, imidazolyl, indoly, nebo naftyl popřípadě substituovaný jedním nebo více substituenty, zvolenými ze souboru, zahrnujícího atom halogenu, Ci-Ce alkyl, Ci-Ce alkoxy, CF3, OH, CN, (i) Ct-Ciz alkyl, (j) OH, (k) R14C1-C6) alkyl-COO-(Ci-C6) alkyl-, kde R11 je HOOC- nebo Cj-C6 alkyl-OOC
R6 a R7 spolu s atomem dusíku ke kterému jsou vázány, vytvářejí nasycený nebo nenasycený kruh, popřípadě obsahující jeden nebo více dalších heteroatomů (například morfolin, piperazin, pyrrolidin, piperidin), popřípadě substituovaný jedním nebo více substituenty, zvolenými ze souboru, zahrnujícího atom halogenu, Ci-C6 alkyl, Cj-Cí alkoxy, CF3, OH, nitro, amino, CN, NH2SO2, fenyl, NH2CO~, Ci-C6 alkyl-CO-, přičemž kruh může být kondenzován s aromatickým kruhem (jako je tetrahydrochinolin).
Nej výhodnější sloučeniny podle předloženého vynálezu jsou
2,3-dimethyl-8-(2-ethyl-6-methylbenzylamino)-6-(morfolinokarbonyl)-imidazo[l,2-a]pyridin,
N-(4-ethoxyfenyl)-8-(2-ethyl-6-methylbenzylamino)-2,3-dimethylimidazo[l,2-a]pyridin-6karboxamid,
N-[2-(dimethylamin)-2-oxoethyl]-8-(2-ethyl-6-methylbenzylamino)-N,2,3-trimethylamidazof 1,2-a]pyridin-6-karboxamid, (8-(2-ethyl-6-methylbenzylamino}-2,3-dimethylimidazo[l,2-a]pyridinyl)(4-methylpiperazino)methanon, l-((8-(2-ethyl-6-methylbenzylamino)-2,3-dimethylimidazo[l,2-a]pyridin-6-yl)karbonyl)-2(s)-pyrrolidinkarboxamid,
8-(2-ethyl-6-methylbenzylamino)-N-hydroxy-2,3-dimethylimidazo[l,2-a]pyridin-6-karboxamid, (2-ethyl-6-methylbenzylamino)-N-(2-(2-hydroxyethoxy)ethyl)-2,3-dimethylimidazo[l,2-a]pyridin-6-karboxamid, (8-(2-ethyl-6-methylbenzylamino)-2,3-dimethylimidazo[l,2-a]pyridin-6-yl)(3-hydroxy-lpyrrolidinyl)methanon,
N-(3,4-dihydroxyfenethyl)-8-(2-ethyl-6-methylbenzylamino}-2,3-dimethylimidazo[l,2-a]pyridin-6-karboxamid,
8-(2-ethyl-6-methylbezylamino-3-(hydroxymethyl)-2-methyl-6-(morflinokarbonyl)imidazo[l,2-a]pyridin,
-6CZ 293977 B6
N-((8-(2-ethyl-6-methylbenzyl)amino)-2,3-dimethylimidazo[l,2-a]pyridin-6-yl)karbonyl)guanidin,
4-(2-(((8-ethyl-6-methylbenzylamino)-2,3-dimethylimidazo[l,2-a]pyridin-6-yl)karbonyl)amino)ethoxy)-4-oxobutanová kyselina.
Způsob přípravy
Předložený vynález se také týká následujících způsobů výroby sloučenin obecného vzorce I.
Způsob výroby sloučenin obecného vzorce I zahrnuje následující kroky:
a) Sloučeniny obecného vzorce II
ve kterém R1, R2, R3, R4, R5 a X mají význam definovaný v obecném vzorci I, mohou být hydrolyzovány za standardních podmínek na odpovídající karboxylové kyseliny obecného vzorce III
b) Sloučeniny obecného vzorce III, ve kterém R1, R2, R3, R4, R5 a X mají význam definovaný v obecném vzorci I, mohou reagovat s aminovými sloučeninami obecného vzorce IV
(IV), ve kterém R6 a R7 mají význam definovaný v obecném vzorci I, v přítomnosti kopulačního reagentu na odpovídající amidové sloučeniny obecného vzorce I. Reakce může být prováděn v inertním rozpouštědle za standardních podmínek.
Předložený vynález se také týká následujících způsobů výroby meziproduktových sloučenin obecného vzorce II.
Způsob výroby sloučenin obecného vzorce II, ve kterém X je NH, zahrnuje následující kroky:
a) Sloučeniny obecného vzorce V
(V), mohou být ponechány reagovat s aminovými sloučeninami obecného vzorce IV
(IV), ve kterém R6 a R7 jsou oba atom vodíku, na odpovídající amid obecného vzorce VI. Reakce může být prováděna za standardních podmínek v inertním rozpouštědle.
b) Sloučeniny obecného vzorce VI mohou reagovat s amoniakem na sloučeniny obecného vzorce VII
(VII), ve kterém R6 a R7 jsou oba atom vodíku. Reakce mohou být prováděny za standardních podmínek v inertním rozpouštědle.
c) Sloučeniny obecného vzorce VII mohou být redukovány například použitím vodíku a katalyzátoru jako je Pd/C na sloučeniny obecného vzorce VIII
-8CZ 293977 B6 (VIII) ,
ve kterém R6 a R7 jsou oba atom vodíku. Reakce může být prováděna za standardních podmínek v inertním rozpouštědle.
d) Imidazo[l,2-a]pyridinové sloučeniny obecného vzorce X mohou být připraveny reakcí sloučeniny obecného vzorce VIII se sloučeninami obecného vzorce IX
(IX), ve kterém R2 má význam definovaný v obecném vzorci I a Z je odštěpitelná skupina jako je atom halogenu, mesyl, tosyl a R9 představuje H, CH3 nebo esterovou skupinu jako je COOCH3, 10 COOC2H5 a podobně.
Reakce se provádí za standardních podmínek v inertním rozpouštědle jako je aceton, acetonitril, alkohol, dimethylformamid a podobně s použitím nebo bez použití báze.
e) Sloučeniny obecného vzorce X mohou reagovat se sloučeninami obecného vzorce XI
(XI), ve kterém R3, R4 a R5 mají význam definovaný v obecném vzorci I a Y je odštěpitelná skupina, jako je halogenid, tosyl nebo mesyl, na sloučeniny obecného vzorce XII
-9CZ 293977 B6
ve kterém R2, R3, R4 a R5 mají význam definovaný v obecném vzorci I a R6 a R7 jsou oba atom vodíku a R9 je H, CH3 nebo esterová skupina jako je COOCH3, COOC2H5 a podobně. Je vhodné provádět tuto reakci v inertním rozpouštědle jako je například aceton, acetonitril, dimethoxyethan, methanol, ethanol nebo dimethylformamid s použitím nebo bez použití báze.Báze je například hydroxid alkalického kovu, jako je hydroxid sodný a hydroxid draselný, uhličitan alkalického kovu, jako je/jsou uhličitan draselný a uhličitan sodný; nebo organický amin jako jej triethylamin.
f) Redukce sloučenin obecného vzorce XII, ve kterém R9 je esterová skupina, například použitím borhydridu lithného v inertním rozpouštědle, jako je tetrahydrofuran nebo diethylether, na sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém R1 je CH2OH a R6 a R7 jsou oba atom vodíku.
Lékařské použití
Další předmět předloženého vynálezu se týká sloučenin obecného vzorce I pro použití v terapii, obzvláště pro použití proti gastrointestinálním zánětlivým onemocněním. Předložený vynález se také týká použití sloučeniny obecného vzorce I pro výrobu léčiva pro inhibici sekrece žaludeční kyseliny nebo pro léčení gastrointestinálních zánětlivých onemocnění.
Sloučeniny podle předloženého vynálezu tedy mohou být použity pro prevenci a léčení gastrointestinálních zánětlivých onemocnění a onemocnění souvisejících se žaludeční kyselinou u savců, v to počítaje člověka, jako je gastritida, žaludeční vřed, vřed dvanáctníku, reflux esofagitis a Zollinger-Ellisonův syndrom. Sloučeniny mohou být dále použity pro léčení dalších gastrointestinálních poruch, ve kterých je žádoucí gastrický antisekrekční účinek, například u pacientů s gastrinomií a u pacientů s akutním krvácením v horní části gastrointestinálního traktu. Mohou také být požity u pacientů v situacích intenzivní péče a v pre- a postoperativních stadiích pro prevenci aspirace kyseliny a stresové ulcerace.
Typická denní dávka účinné látky se mění v širokých rozmezích a závisí na různých faktorech, jako jsou například individuální požadavky pacienta, způsob podávání a onemocnění. Obecně jsou orální a parenterální dávky v rozmezí od 5 do 1000 mg denně účinné dávky.
Farmaceutické přípravky
Další předmět předloženého vynálezu se týká farmaceutických kompozic, obsahujících alespoň jednu sloučeninu podle předloženého vynálezu nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl jako účinnou složku.
Sloučeniny podle předloženého vynálezu také mohou být použity v přípravcích spolu s dalšími účinnými složkami, například antibiotiky jako je amoxicilin.
-10CZ 293977 B6
Pro klinické použití se sloučeniny podle předloženého vynálezu upravují ve formě farmaceutických přípravků pro orální, rektální, parenterální nebo jiný způsob podávání. Farmaceutický přípravek obsahuje alespoň jednu sloučeninu podle předloženého vynálezu v kombinaci s jednou nebo více farmaceuticky přijatelnými přísadami. Nosič může být ve formě pevné, polotuhé nebo ve formě tekutého ředidla nebo kapsle. Tyto farmaceutické přípravky představují další předmět předloženého vynálezu. Obvyklé množství účinných sloučenin je v rozmezí 0,1-95 % hmotn. přípravku, výhodně v rozmezí 0,1-20 % hmotn. v přípravcích pro parenterální použití a výhodně v rozmezí 0,1 až 50 % hmotn. v přípravcích pro orální podávání.
Při přípravě farmaceutických přípravků obsahujících sloučeninu podle předloženého vynálezu ve formě jednotkových dávek pro orální podávání může být zvolená sloučenina smíchána s pevnými práškovitými složkami, jako je laktóza, sacharóza, sorbitol, mannitol, škrob, amylopektin, deriváty celulózy, želatina nebo další vhodné složky stejně tak jako s dezintegranty a lubrikačními činidly, jako je stearan hořečnatý, stearan vápenatý, stearylfumarát sodný apolyethylenglykolové vosky. Směs se potom zpracovává na granule nebo lisuje na tablety.
Měkké želatinové kapsle mohou být připraveny jako kapsle obsahující směs účinné sloučeniny nebo sloučenin podle předloženého vynálezu, rostlinného oleje nebo tuku nebo dalšího vhodného vehikula pro měkké želatinové kapsle. Tvrdé želatinové kapsle mohou obsahovat granule účinné sloučeniny. Tvrdé želatinové kapsle mohou také obsahovat účinnou sloučeninu v kombinaci s pevnými práškovými složkami jako je laktóza, sacharóza, sorbitol, mannitol, bramborový škrob, kukuřičný škrob, amylopektin, deriváty celulózy nebo želatina.
Jednotkové dávky pro rektální podávání mohou být připraveny (i) ve formě čípků, které obsahují účinnou látku smíchanou s neutrální mastnou bází; (ii) ve formě želatinových rektálních kapslí, které obsahují účinnou látku ve směsi s rostlinným olejem, parafínovým olejem nebo dalším vhodným vehikulem pro želatinové rektální kapsle; (iii) ve formě připravených mikroenemových přípravků; nebo (iv) ve formě bezvodých mikroenemových přípravků, určených pro rekonstituci ve vhodném rozpouštědle těsně před podáváním.
Tekuté přípravky pro orální podávání mohou být připraveny ve formě sirupů nebo suspenzí, například roztoků nebo suspenzí obsahujících od 0,1 % do 20 % hmotn. účinné složky a zbytek je představován cukry nebo cukrovými alkoholy a směsí ethanolu, vody, glycerolu, propylenglykolu a polyethylenglykolu. Je-li to požadováno, mohou takové tekuté přípravky obsahovat barviva, chuťová činidla, sacharin a karboxymethylcelulózu nebo další zahušťovací činidla. Tekuté přípravky pro orální podávání mohou být také připraveny ve formě suchého prášku pro rekonstituci vhodným rozpouštědlem před použitím.
Roztoky pro parenterální podávání mohou být připraveny jako roztok sloučeniny podle předloženého vynálezu ve farmaceuticky přijatelném rozpouštědle, výhodné s koncentrací od 0,15 do 10 % hmotn. Tyto roztoky mohou také obsahovat stabilizační přísady a/nebo pufrující složky a být uloženy ve formě lahviček nebo nádobek. Roztoky pro parenterální podávání mohou být také připraveny jako bezvodé přípravky pro rekonstituci vhodným rozpouštědlem těsně před použitím.
Sloučeniny podle předloženého vynálezu mohou také být používány v přípravcích, společně nebo v kombinaci pro současné, oddělené nebo postupné použití, s dalšími účinnými složkami, například pro léčení nebo profylaxi stavů, zahrnujících infekci lidské žaludeční sliznice organizmem Helicobacterpylori, obzvláště:
β-laktamová antibiotika jako je amoxicilin, ampicilin, cefalothin, cefaclor nebo cefixim: makrolidyjako je erytromycin nebo claritromycin:
tetracykliny jako je tetracyklin nebo doxycyklin;
aminoglykosidy jako je gentamycin, kanamycin nebo amikacin;
-11 CZ 293977 B6 chinolony jako je norfloxacin, ciprofloxacin nebo enoxacin;
další jako je meconidazol, nitrofurantoin nebo chloramfenikol; nebo přípravky obsahující soli bizmutu jako je bizmutylcitrát, bizmutylsalicylát, bizmutylkarbonát, bizmutylnitrát nebo bizmutylgalát.
Sloučeniny podle předloženého vynálezu mohou také být používány společně nebo v kombinaci pro současné, oddělené nebo postupné použití s antacidy jako je hydroxid hlinitý, uhličitan hořečnatý a hydroxid hořečnatý nebo kyselina alginová nebo společně nebo v kombinaci pro současné, oddělené nebo postupné použití s farmaceutickými látkami, které inhibují sekreci kyselin, jako je H2-blokery (například cimetidin, ranitidin), inhibitory HVfC-ATPázy (například omeprazol, pentaprazol, lansoprazol nebo rabeprazol) nebo společně nebo v kombinaci pro současné, oddělené nebo postupné použití s gastroprokinetiky (například cisaprid nebo mosaprid).
Meziprodukty
Dalším předmětem předloženého vynálezu jsou nové meziproduktové sloučeniny, které jsou použitelné při syntéze sloučenin podle předloženého vynálezu.
Předložený vynález proto zahrnuje (a) sloučeninu obecného vzorce XVIII
ve kterém R1, R2, R3, R4, R5 a X mají význam definovaný v obecném vzorci I, (b) sloučeninu obecného vzorce VIII
(VIII), ve kterém R2, R6 a R7 mají význam definovaný v obecném vzorci I a R9 je H, CH3 nebo esterová skupina jako je COOCH3, COOC2H5 a podobně;
(c) sloučeninu obecného vzorce X
-12CZ 293977 B6 (X),
ve kterém R2, R3, R4, R5, R6 a R7 mají význam definovaný v obecném vzorci I a R9 je esterová skupina jako je COOCH3, COOC2H5 a podobně.
Příklady provedení vynálezu
1. Příprava sloučenin podle předloženého vynálezu
Příklad 1.1
Syntéza 23-dimethyl-8--(2-eftyl-6-methylben^amino}-6-(rncrfolinokarbonyl)-imidazo[l^-a]pyridinu
2,3-Dimethyl-8-(2-ethyl-6-methylbenzylamino)imidazo[ 1,2-a]pyridin-6-karboxylová kyselina (0,15 g, 0,44 mmol) a o-benzotriazol-l-yl-N,N,N',N'-tetramethyluronium tetrafluorboritan (TBTU) (0,14 g, 0,44 mmol) byly přidány do methylenchloridu (10 ml). Byl přidán morfolin (0,12 g, 1,4 mmol) a reakční směs byla míchána při teplotě okolí po dobu 1,5 hodiny. Reakční směs byla přidána do kolony se silikagelem a čištění chromatografií použitím směsi ethylacetát:methylenchlorid (1:1) jako vymývacího rozpouštědla dalo 0,12 g (66%) požadovaného produktu.
'H-NMR (300 MHz, CDCI3): δ 1,2 (t, 3H), 2,32 (s, 3H), 2,35 (s, 3H), 2,37 (s, 3H), 2,7 (q, 2H), 3,7 (s, 8H), 4,35 (d, 2H), 4,95 (bs, 1H), 6,15 (s, 1H), 7,0-7,2 (m, 3H), 7,4 (s, 1H).
Příklad 1.2
Syntéza N-(4-ethoxyfenyl)-8-(2-ethyl-6-methylbenzylamino)-2,3-dimethylimidazo[l,2-a]pyridin-6-karboxamidu
-13 CZ 293977 B6
2,3-Dimethyl-8-(2-ethyl-6-methylbenzylamino)imidazo[ 1,2-a]pyridin-6-karboxylová kyselina (0,15 g, 0,44 mmol) a o-benzotriazol—yl-N,N,N',N'-tetramethyluronium tetrafluorboritan (TBTU) (0,14 g, 0,44 mmol) byly přidány do methylenchloridu (10 ml). Byl přidán 4-ethoxyanilin (0,19 g, 1,4 mmol) a reakční směs byla míchána při teplotě okolí po 72 hodin. Rozpouštědlo bylo odpařeno za sníženého tlaku a reziduum bylo přidáno do klony se silikagelem a bylo čištěno chromatografií použitím směsi methylenchlorid:methanol (95:5) jako vymývacího rozpouštědla. Reziduum bylo zpracováno horkou směsí hexan:ethylacetát (2:1) a produkt byl odfiltrován a sušen pro získání 0,14 g (74 %) požadované sloučeniny ve formě bílých krystalů.
‘H-NMR (300 MHz, CDC13): δ 1,2 (t, 3H), 1,4 (t, 3H), 2,35 (s, 9H), 2,65 (q, 2H), 4,0 (q, 2H), 4,35 (d, 2H), 4,9 (t, 1H), 6,55 (s, 1H), 6,85 (d, 2H), 7,0-7,2 (m, 3H), 7,5 (d. 2H), 7,9 (s, 1H), 8,15 (s, 1H).
Příklad 1.3
Syntéza N-[2-(dimethylamin)-2-oxoethyl]-8-(2-thyl-6-methylbenzylamino)-N,2,3-trimethylimidazof 1,2-a]pyridin-6-karboxamidu
2,3-Dimethyl-8-(2-ethyl-6-methylbenzylamino)imidazo[ 1,2-a]pyridin-6-karboxylová kyselina (0,13 g, 0,38 mmol) a o-benzotriazol-l-yl-N,N,N',N'-tetramethyluronium tetrafluorboritan (TBTU) (0,12 g, 0,38 mmol) byly přidány do methylenchloridu (10 ml). Byl přidán N,N-dimethyl-2-methylamino-acetamid (0,088 g, 0,38 mmol) a reakční směs byla míchána při teplotě okolí po 1 hodinu. Rozpouštědlo bylo odpařeno za sníženého tlaku a reziduum bylo čištěno sloupcovou chromatografií použitím směsi methylenchlorid:methanol jako vymývacího rozpouštědla (95:5), což dalo 80 mg (48 %) produktu z názvu.
- 14CZ 293977 B6 ’Η-NMR (500 MHz, CDCI3): δ 1,2 (t, 3H), 2,3 (s, 6H), 2,35 (s, 3H), 2,65 (q, 2H), 2,75 (s, 6H), 2,95 (s, 3H), 3,15 (s, 2H), 4,35 (bs, 2H), 4,85 (bs, 1H), 6,25 (s, 1H), 7,0-7,2 (m, 3H), 7,45 (s, 1H).
Příklad 1.4
Syntéza (8-(2-ethyl-6-methylbenzylamino)-2,3-dimethylimidazo[l,2-a]pyridin-yl)(4-methylpiperazino)methanonu
2,3-dimethyl-8-(2-ethyl-6-methylbenzylamino)imidazo[ 1,2-a]pyridin-6-karboxylová kyselina (0,5 g, 1,48 mmol) a o-benzotriazol-l-yl-N,N,N',N'-tetramethyluronium tetrafluorboritan (TBTU) (0,48 g, 0,1,5 mmol) byly přidány do methylenchloridu (20 ml) a směs byla míchána po 5 minut. Byl přidán N-methylpiperazin (0,16 g, 1,6 mmol) a reakční směs byla míchána při 15 teplotě okolí přes noc. Rozpouštědlo bylo odpařeno za sníženého tlaku a čištění rezidua sloupcovou chromatografií na silikagelu použitím směsi methylenchlorid:methanol (9:1) jako vymývacího rozpouštědla dalo 0,46 g (74 %) sloučeniny z názvu.
’Η-NMR (500 MHz, CDC13): δ 1,22 (t, 3H), 2,34 (s, 3H), 2,36 (s, 3H), 2,38 (s, 3H), 2,47 20 (bs, 4H), 2,71 (q, 2H), 2,80 (s, 3H), 3,65 (bs, 4H), 4,36 (d, 2H), 4,94 (t, 1H), 6,19 (s, 1H), 7,04-7,18 (m, 3H), 7,42 (s, 1H).
Přílkad 1,5
Syntéza l-((8-(2-ethyl-6-methylbenzylamino)-2,3-dimethylimidazo[ 1,2-a]pyridin-6-yl)karbonyl)-2-(s)-pyrrolidinkarboxamidu
2,3-dimethyl-8-(2-ethyl-6-methylbenzylamino)imidazo[ 1,2-a]pyridin-6-karboxylová kyselina (0,15 g, 0,44 mmol), o-benzotriazol-l-yl-N,N,N',N'-tetramethyluronium tetrafluorboritan (TBTU) (0,14 g, 0,45 mmol) a triethylamin (0,05 g, 0,5 mmol) byly přidány do methylechloridu
- 15CZ 293977 B6 (10 ml) a směs byla míchána po 10 minut. Byl přidán (S)-prolinamid (0,016 g, 0,45 mmol) a reakční směs byla míchána při teplotě okolí po 1 hodinu. Rozpouštědlo bylo odpařeno za sníženého tlaku a čištění ezidua sloupcovou chromatografii na silikagelu použitím směsi methylenchlorid:methanol (9:1) jako vymývacího rozpouštědla a krystalizace z diethyletheru dala
0,07 g (36 %) sloučeniny z názvu.
’Η-NMR (500 MHz, CDC13): δ 1,21 (t, 3H), 2,1-2,2 (m, 4H), 2,33 (s, 3H), 2,35 (s, 3H), 2,37 (s, 3H), 2,70 (q, 2H), 3,65-3,75 (m, 2H), 4,36 (d, 2H), 4,80 (bs, 1H), 4,94 (bs, 1H), 5,88 (s, 1H), 6,33 (s, 1H), 6,98 (s, 1H), 7,04-7,19 (m, 3H), 7,54 (s, 1H).
Příklad 1.6
Syntéza 8-(2-ethyl-6-methylbenzylamino)-N-hydroxy-2,3-dimethylimidazo[ 1,2-a]pyridin-6karboxamidu
2,3-dimethyl-8-(2-ethyl-6-methylbenzylamino)imidazo[ 1,2-a]pyridin-6-karboxylová kyselina (0,15 g, 0,45 mmol), o-benzotriazol-l-yl-N,N,N',N'-tetramethyluronium tetrafluorboritan (TBTU) (0,14g, 0,45 mmol), triethylamin (0,1 g, 0,99 mmol) a hydrochlorid hydroxylaminu (0,03 lg, 0,46 mmol) v dimethylformamidu (5 ml).
Sloučenina z názvu byla připravena postupem podle příkladu 1.5 (výtěžek: 0,016 g, 10 %).
Ή-NMR (50 MHz, CDClj): δ 1,15 (bs, 3H), 2,25 (bs, 9H), 2,6 (bs, 2H), 4,25 (bs, 2H), 4,95 (bs, 1H), 6,45 (bs, 1H), 6,9-7,1 (m, 3H), 7,75 (bs, 1H).
Příklad 1.7
Syntéza (2-ethyl-6-methylbenzylamino)-N-(2-(2-hydroxyethoxy)ethyl)-2,3-dimethylimidazo[ 1,2-a]pyridin-6-karboxamidu
-16CZ 293977 B6
2,3-dimethyl-8-(2-ethyl-6-methylbenzylamino)-imidazo[ 1,2-a]pyridin-6-karboxylová kyselina (0,3 g, 0,88 mmol), o-benzotriazol-l-yl-N,N,N',N'-tetramethyluronium tetrafluorboritan (TBTU) (0,29 g, 0,90 mmol) v 2-(2-aminoethoxy)ethanol (0,2 g, 1,9 mmol) v methylenchloridu (10 ml).
Sloučenina z názvu byla připravena postupem podle příkladu 1.5 (výtěžek: 0,24 g, 80 %).
Ή-NMR (500 MHz, CDCI3): δ 1,25 (t, 3H), 2,25 (s; 3H), 2,3 (s, 3H), 2,35 (s, 3H), 2,75 (q, 2H),
3,4-3,45 (m, 2H), 3,55-3,7 (m, 6H), 4,35 (d, 2H), 5,05 (t, 1H), 6,45 (s, 1H), 7,0-7,2 (m, 4H), 7,5 (s, 1H).
Příklad 1.8
Syntéza (8-(2-ethyl-6-metylbenzylamino)-2,3-dimethylimidazo[ 1,2-a]pyridin-6-yl)(3hydroxy-l-pyrrolidinyl)methanonu
2,3-dimethyl-8-(2-methyl-6-methylbenzylamino)imidazo[ 1,2-a]pyridin-6-karboxylová kyselina (0,15 g, 0,44 mmol), o-benzotriazol-l-yl-N,N,N',N'-tetramethyluronium tetrafluorboritan (TBTU) (0,14 g, 0,44 mmol) a 3-pyrrolidinol (0,12 g, 1,4 mmol) v methylenchloridu (10 ml).
Sloučenina z názvu byla připravena postupem podle příkladu 1.4. Krystalizace ze směsi ethylacetát:hexan (2:1) (výtěžek: 0,24 g, 80 %).
’Η-NMR (300 MHz, CDC13): δ 1,23 (t, 3H), 1,93 (bs, 2H), 2,33 (s, 3H), 2,34 (s, 3H), 2,41 (s, 3H), 2,70 (q, 2H), 3,51-3,89 (m, 4H), 4,35 (d, 2H), 4,38-4,55 (m, 1H), 5,04 (bs, 1H), 6,35 (s, 1H), 7,01-7,16 (m, 3H), 7,51 (s, 1H).
Příklad 1.9
Syntéza N-(3,4-dihydroxyfenethyl)-8-(2-ethyl-6-methylbenzylamino)-2,3-diethylimidazo[ 1,2-a]pyridin-6-karboxamidu
- 17CZ 293977 B6
2,3-dimethyl-8-(2-ethyl-6-methylbenzylamino)imidazo[ 1,2-a]pyridin-6-karboxylová kyselina (0,15 g, 0,44 mmol) a o-benzotriazol-l-yl-N,N,N',N'-tetramethyluronium tetrafluorboritan (TBTU) (0,14 g, 0,45 mmol) byly přidány do dimethylformamidu (10 ml) a směs byla míchána po 5 minut. Byly přidány 3,4 dihydrofenetylamin (0,27 g, 1,4 mmol) a triethylamin (0,28 g, 1,4 mmol) a reakční směs byla přidána při teplotě okolí po 72 hodin. Rozpouštědlo bylo odpařeno za sníženého tlaku a čištění rezidua sloupcovou chromatografíí na silikagelu použitím směsi methylenchlorid:methanol (9:1) jako vymývacího rozpouštědla a krystalizace z acetonitrilu daly 0,059 g (28 %) sloučeniny z názvu.
’Η-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 1,15 (t, 1H), 2,22 (s, 3H), 2,33 (s, 3H), 2,37 (s, 3H), 2,65 - 2,74 (m, 4H), 3,41 (q, 2H), 4,37 (d, 2H), 4,85 (t, 1H), 6,48 (dd, 1H), 6,63-6,66 (m, 2H), 6,70 (d, 1H), 7,07-7,21 (m, 3H), 8,04 (d, 1H), 8,49 (t, 1H), 8,63 (s, 1H), 8,75 (s, 1H).
Příklad 1.10
Syntéza 8-(2-ethyl-6-methylbenzylamino-3-(hydroxymethyl)-2-methyl-6-(morfolinokarbony l)-imidazo[ 1,2-a]pyridinu
8-(2-ethyl-6-methylbenzylamino)-3-hydroxymethyl-2-methylimidazo[l,2-a]pyridin-6-karboxylová kyselina (0,012 g, 0,034 mmol), o-benzotriazol-l-yl-N,N,N',N'-tetramethyluronium tetrafluorboritan (TBTU) (0,011 g, 0,034 mmol) a morfolin (0,009 g, 0,1 mmol) v methylenchloridu (1 ml).
Sloučenina z názvu byla připravena postupem podle příkladu 1.1 (výtěžek: 0,008 g, 56 %).
'H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 1,23 (t, 3H), 2,33 (s, 3H), 2,39 (s, 3H), 2,72 (q, 2H), 3,74 (bs, 8H), 4,37 (d, 2H), 4,85 (s, 2H), 5,02 (t, 1H), 6,27 (d, 1H), 7,06-7,22 (m, 3H), 7,75 (d, 1H).
-18CZ 293977 B6
Příklad 1.86
Syntéza N-((8-(2-ethyl-6-methylbenzyl)amino)-2,3-dimethylimidazo[ 1,2-a]pyridin-6-yl)karbonyl)guanidinu
2,3-dimethyl-8-(2-ethyl-6-methylbenzylamino)iniidazo[ 1,2-a]pyridin-6-karboxylová kyselina (0,5 g, 1,5 mmol), diizopropyethylamin (0,57 g, 1,5 mmol) a guanidinkarbonát (0,53 g, 2,9 mmol) byly přidány do dimethylformamidu (10 ml), byl přidán o-benzotriazol-l-yl-N,N,Ν',Ν'-tetramethyluronium tetrafluorboritan (TBTU) (0,48 g, 1,5 mmol) a reakční směs byla míchána při teplotě 50 °C po 3 hodiny. Rozpouštědlo bylo odpařeno za sníženého tlaku a čištění rezidua sloupcovou chromatografií na silikagelu použitím směsi methylenchlorid:methanol (100.T5) jako vymývacího rozpouštědla a krystalizace z diethyletheru daly 0,12 g (21%) sloučeniny z názvu.
’H-NMR (500 MHz, CDCI3): δ 1,1 (t, 3H), 2,25 (s, 3H), 2,3 (s, 3H), 2,35 (s, 3H), 2,7 (q, 2H), 4,35 (d, 2H), 4,8 (bs, 1H), 6,9 (s, 1H), 7,05-7,2 (m, 3H), 8,25 (s, 1H).
Příklad 1.87
Syntéza 4-(2-(((8-(2-ethyl-6-methylbenzylamino)-2,3-dimethylimidazo[ 1,2-a]pyridin-6-yl)karbonyl)amino)ethoxy)-4-oxobutanové kyseliny.
2,3-dimethyl-8-(2-ethyl-6-methylbenzylamino)-N-hydroxyethyl-imidazo[l,2-a]pyridin-6karboxamid (250 mg, 0,263 mmol) a anhydrid kyseliny jantarové (100 mg, 1,00 mmol) byly přidány do 7 ml acetonu. Směs byla zahřívána na teplotu zpětného toku po 48 hodin. Precipitovaný produkt byl odfiltrována promýván acetonem a etherem pro získání 288 mg (91 %) sloučeniny z názvu.
-19CZ 293977 B6 ’Η-NMR (500 MHz, DMSO): δ 1,16 (t, 3H), 2,24 (s, 3H), 2,35 (s, 3H), 2,39 (s, 3H), 2,48-2,58 (m, 4H), 2,70 (q, 2H), 3,54 (q, 2H) 4,19 (t, 2H), 4,39 (d, 2H), 4,90 (t, 1H), 6,72 (s, 1H), 7,097,22 (m, 3H), 8,08 (s, 1H), 8,59 (t, 1H), 12,25 (s, 1H).
Příklady 11-85 byly připraveny paralelní syntézou použitím následujícího způsobu:
Roztok A: 0,149 mmol v 1 ml dimethylformamidu
Roztok B (TBTU): 0,297 mmol v 1 ml dimethylformamidu
Roztok C + D: Amin (C) (0,297 mmol v 1 ml dimethylformamidu) + TEA (D) (0,594 mmol v 1 ml dimethylaminu).
Do roztoku A (300 μΐ) byl přidán roztok B (150 μΐ) a roztok C+D (150 μΐ). Reakční směsi byly míchány třepáním při teplotě okolí přes noc. Rozpouštědlo bylo odpařeno za sníženého laku. Reziduum bylo rozpuštěno ve směsi dichlormethan/methanol (9/1) (600 μΐ) a bylo filtrováno přes vrstvu silikagelu (100 mg) a gel byl promýván směsí dichlormethan/methanol (9/1) (0,5-1,0 ml). Filtrát byl odpařen za sníženého tlaku pro získání požadovaných sloučenin. (V případě potřeby byly sloučeniny čištěny preparativní HPLC).
Analýzy příkladů byly prováděny pomocí HPLC a sloučeniny byly identifikovány LC-hmotovou spektroskopií. Všechny sloučeniny připravené v příkladech 11—85 vykazovaly hmotové spektrum, které potvrzovalo navrženou strukturu.
-20CZ 293977 B6
Jako výchozí sloučeniny A v rekcích byly použity následující sloučeniny.
-21 CZ 293977 B6
Jako výchozí sloučeniny C v reakcích byly použity následující aminy.
PP r'
O CO _
C9 C10 C11 C12
CO-»»,
C13 C14 C15
C16 F C17 c C18
Příklady 11-85 byly připraveny postupem podle schématu I. Atom dusíku primárních nebo sekundárních aminů je atom dusíku, vstupující do reakce.
-22CZ 293977 B6 například Al + C5 -> příklad 27
A1 05 Příklad 27
An + Cn -> příklad 11-85
Al A2 A3 A4 A5
Cl Příklad 11 Příklad 12 Příklad 13 Příklad 14 Příklad 15
C2 Příklad 16 Příklad 17 Příklad 18 Příklad 19 Příklad 20
C3 - — - - Příklad 21
C4 Příklad 22 Příklad 23 Příklad 24 Příklad 25 Příklad 26
C5 Příklad 27 Příklad 28 Příklad 29 Příklad 30 Příklad 31
C6 Příklad 32 Příklad 33 Příklad 34 Příklad 35 Příklad 36
C8 Příklad 37 Příklad 38 Příklad 39 Příklad 40 Příklad 41
C9 Příklad 42 Příklad 43 Příklad 44 Příklad 45 Příklad 46
C10 Příklad 47 Příklad 48 Příklad 49 Příklad 50 Příklad 51
Cil — Příklad 52 Příklad 53 Příklad 54 Příklad 55
C12 - Příklad 56 Příklad 57 Příklad 58 Příklad 59
C13 - Příklad 60 Příklad 61 Příklad 62 Příklad 63
C14 — — Příklad 64 Příklad 65 Příklad 66
C15 Příklad 67 Příklad 68 Příklad 69 Příklad 70 Příklad 71
C16 - Příklad 72 Příklad 73 Příklad 74 Příklad 75
C17 Příklad 76 Příklad 77 Příklad 78 Příklad 79 Příklad 80
C18 Příklad 81 Příklad 82 Příklad 83 Příklad 84 Příklad 85
2. Příprava meziproduktů
Příklad 2.1
Syntéza 8-(2-ethylbenzylamino)-2,3-dimethylimidazo[l,2-a]pyridin-6-karboxylové kyseliny
8-(2-ethylbenzylamino)-2,3-dimethylimidazo[l,2-a]pyridin-6-karboxamid (1,0 g, 0,0031 mol) a hydroxid sodný (1,2 g, 0,031 mol) byly rozpuštěn v ethanolu (95%) (30 ml) a byly přes noc zahřívány na teplotu zpětného toku. Rozpouštědlo bylo odpařeno za sníženého tlaku a do rezidua byla přidána voda. pH bylo upraveno na hodnotu 7 adicí koncentrovaného HC1 (2,6 ml) a pevná látka, která precipitovala, byla izolována filtrací, promývána vodou a sušena pro získání 1,0 g (99 %) sloučeniny z názvu.
'H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 1,2 (t, 3H), 2,25 (s, 3H), 2,35 (s, 3H), 2,7 (q, 2H), 4,45 (d, 2H), 6,3 (s, 1H), 6,45 (t, 1H), 7,05-7,25 (m, 4H), 7,95 (s, 1H).
-23CZ 293977 B6
Příklad 2.2
Syntéza 8-(2,6-diethylbenzylamino)-2,3-dimethylimidazo[l,2-a]pyridin-6-karboxyIové kyseliny
8-(2,6-diethylbenzylamino)-2,3-dimethylimidazo[ 1,2-a]pyridin-6-karboxamid (1,5 g,
0,0045 mol) a hydroxid sodný (1,7 g, 0,043 mol) byly rozpuštěny v ethanoíu (95%) (30 ml).
Sloučenina z názvu byla připravena postupem podle příkladu 1.4 (výtěžek. 1,5 g, 99%).
’Η-NMR (400 MHZ, DMSO-d6): δ 1,14 (t, 6H), 2,22 (s, 3H), 2,37 (s, 3H), 2,67 (q, 4H), 4,37 (d, 2H), 4,89 (t, 1H), 6,68 (s, 1H), 7,11 (d, 2H), 7,23 (t, 1H), 8,09 (s, 1H).
Příklad 2.3
Syntéza 8-(2,6-dimethyl-4-fluorbenzylamino)-2,3-dimethylimidazo[ 1,2-a]pyridin-6-karboxylové kyseliny
Mesylát 8-(2,6-dimethyI-4-fluorbenzylamino)-2,3-dimethylimidazo[l,2-a]pyridin-6-karboxamidu (1,47 g, 0,0034 mol) a hydroxid sodný (1,7 g, 0,034 mol) byly rozpuštěny v ethanoíu (95%) (30 ml).
Sloučenina z názvu byla připravena postupem podle příkladu 2.1 (výtěžek: 1,1 g, 95 %).
’H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 2,23 (s, 3H), 2,34 (s, 6H), 2,36 (s, 3H), 4,31 (d, 2H), 5,04 (bs, 1H), 6,70 (s, 1H), 6,90 (d, 2H), 8,02 (s, 1H).
Příklad 2.4
Syntéza 8-(2-izopropyl-6-methylbenzylamino)-2,3-dimethylimidazo[l ,2-a]pyridin-6-karboxylové kyseliny
Mesylát 8-(2-izopropyl-6-methylbenzylamino)-2,3-dimethylimidazo[ 1,2-a]pyridin-6-karboxamidu (1,2 g, 0,0027 mol) a hydroxid sodný (1,1 g, 0,027 mol) byly rozpuštěny v ethanoíu (95%) (25 ml).
Sloučenina z názvu byla připravena postupem podle příkladu 2.1.
(výtěžek. 1,1 g, 95 %).
’Η-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 1,69 (d, 6H), 2,74 (s, 3H), 2,85 (s, 3H), 2,89 (s, 3H), 3,73 (m, 1H), 4,90 (d, 2H), 5,48 (t, 1H), 7,19 (s, 1H), 7,55-7,61 (m, 1H), 7,70-7,76 (m, 2H), 8,60 (s, 1H).
Příklad 2.5
Syntéza 8-(2-ethyl-methylbenzylamino)-2,3-dimethylimidazo[l,2-a]pyridin-6-karboxylové kyseliny
-24CZ 293977 B6
Mesylát 8-(2-ethyl-6-methylbenzylamino)-2,3-dimethylimidazo[ 1,2-a]pyridin-6-karboxamidu (ll,0g, 0,025 mol) a hydroxid sodný (7,0 g, 0,17 mol) byly rozpuštěny vethanolu (95%) (120 ml) a byly zahřívány na teplotu zpětného toku po 20 hodin. Rozpouštědlo bylo odpařeno za sníženého tlaku a do rezidua byla přidána voda (150 ml). pH bylo upraveno na hodnotu 5 adicí koncentrovaného HC1 a octové kyseliny a pevná látka, která precipitovala byla izolována filtrací, promývána vodou a acetonem a sušena pro získání 7,6 g (88 %) sloučeniny z názvu.
’Η-NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 1,15 (t, 3H), 2,26 (s, 3H), 2,34 (s, 3H), 2,39 (s, 3H), 2,69 (q, 2H), 4,38 (d, 2H), 5,2 (bs, 1H), 6,73 (s, 1H), 7,07-7,2 (m, 3H), 8,12 (s, 1H).
Příklad 2.6
Syntéza 8-(2-ethyl-6-methylbenzylamino)-3-hydroxymethyl-2-methylimidazo[ 1,2-a]pyridin6-karboxylové kyseliny
8-(2-ethyl-6-methylbenzylamino)-3-hydroxymethyl-2-methylimidazo[l,2-a]pyridin-6-karboxamid (0,02 g, 0,057 mmol) a hydroxid sodný (0,02 g, 0,29 mmol) byly rozpouštěny v ethanolu (95 %) (1 ml) a byly zahřívány na teplotu zpětného toku po 20 hodin. Rozpouštědlo bylo odpařeno za sníženého tlaku a do rezidua byla přidána voda (1 ml). pH bylo upraveno na hodnotu 5 adicí kyseliny octové a pevná látka která precipitovala byla izolována filtrací, promývána vodou a sušena pro získání 0,012 g (60 %) sloučeniny z názvu.
'H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 1,14 (t, 3H), 2,22 (s, 3H), 2,33 (s, 3H), 2,67 (q, 2H), 4,33 (d, 2H), 4,55 (bs, 1H), 4,67 (s, 2H), 6,83 (s, 1H), 7,06-7,24 (m, 3H), 8,15 (s, 1H).
Biologické experimenty
1. In vitro experimenty
Inhibice sekrece kyseliny v izolovaných králičích žaludečních žlázách
Inhibiční účinek na sekreci kyseliny in vitro v izolovaných králičích žaludečních žlázách byl měřen jak je popsáno v Berglindh a kol. (1976), Acta Physio. Scand. 97, 401—414.
Určení aktivity I-Γ, K+-ATPázy
Membránové vesikuly (2,5 až 5 pg) byly inkubovány po 15 minut při teplotě +37 °C v 18 mM Pipes/Tris pufru pH 7,4 obsahujícím 2 mM MgCl2, 10 mM KC1 a 2 mM ATP. ATPázová aktivita byla odhadnuta z uvolňování anorganického fosforečnanu z ATP, jak popsali LeBel a kol. (1978) Anal. Biochem. 85, 86-89.
2. In vivo experimenty
Inhibiční účinek na sekreci kyseliny u samic krys
Byly použity samice krys kmene Sprague-Dawley. Byly vybaveny kanylovanými fistulemi v žaludku (lumen) a horní části dvanáctníku pro odebírání žaludečních šťáv a podávání testovaných látek. Na zotavení před započetím testů byla ponechána doba 14 dní po chirurgickém zákroku.
Před započetím testů sekrece nebyla zvířatům po dobu dvacet hodin podávána potrava, ale měla přístup k vodě. Žaludek byl opakovaně promýván žaludeční kanylou vodou z vodovodu (+37 °C) a byla podkožně podána 6 ml Ríngerova glukóza. Sekrece kyseliny byla stimulována infuzí
-25CZ 293977 B6 během 2,5—4 hodin (1,2 ml/hodinu, podkožně) pentagastrinu a carbacholu (20 respektive 110 nmol/kg.hodinu) a během této doby byly žaludeční sekrece odebírány v 30 minutových frakcích. Testované látky nebo vehikulum byly podávány buď 60 min po započetí stimulace (intravenózní a intraduodenální dávkování, 1 ml/kg) nebo 2 hodiny před započetím stimulace (orální dávkování, 5 ml/kg, žaludeční kanyla uzavřena). Doba mezi dávkováním a stimulací mohla být zvýšena pro studium doby trvání působení. Vzorky žaludečních šťáv byly titrovány na pH 7,0 pomocí NaOH, 0,1 M a produkce kyseliny byla vypočítávána jako součin titrovaného objemu a koncentrace.
Další výpočty byly založeny na střední odezvě pro skupiny 4-6 krys. V případě podávání během stimulace; produkce kyseliny během doby po podání testované látky nebo vehikula byla vyjádřena jako zlomek odezvy při nastavení produkce kyseliny v 30 minutové periodě před podáním na 1,0. Procento inhibice bylo vypočteno jako poměr odezvy dosažené testovanou sloučeninou a vehikulem. V případě podávání před stimulací; procento inhibice bylo vypočteno přímo ze zaznamenané produkce kyseliny po podání testované sloučeniny a vehikula.
Biologická dostupnost u krys
Byly použity dospělé krysy kmene Sprague-Dawley. Jeden až tři dny před experimenty byly všechny krysy připraveny kanylací levé karotidy pod anestezií. Krysy použité pro intravenózní experimenty byly také kanylovány vjugulámí cévě (Popovic (1960) J. Appl. Physiol. 15, 727-728). Kanyly byly exteriorizovány na šíji.
Krevní vzorky (0,1 - 0,4 g) byly opakovaně odebírány z karotidy v intervalech až do 5,5 hodiny po podání dávky. Vzorky byly zmrazený až do provádění analýzy testovaných sloučenin.
Biologická dostupnost byla určována výpočtem poměru mezi velikostí oblasti pod křivkou koncentrace v krvi/plazmě (area undec curve - AUC) po (i) intraduodenálním (i.d.) nebo orálním (p.o.) podání a (ii) intravenózním (i.v.) podání kryse respektive psu.
Oblast pod křivkou udávající závislost koncentrace v krvi na čase, AUC, je určována pomocí log/lineámí trapezoidální metody a extrapolována do nekonečna dělením naposledy zjištěné koncentrace v krvi konstantou rychlosti eliminace v terminální fázi. Systemická biologická dostupnost (F%) po intraduodenálním nebo orálním podání je vypočtena jako F(%) = (AUC (p.o. nebo i.d.) / AUC (i.v.)) x 100.
Inhibice sekrece žaludeční kyseliny a biologická dostupnost u psů v bdělém stavu.
Byli používány psi Labrador nebo Harrier obojího pohlaví. Psům byla provedena duodenální fistula pro podávání testovaných sloučenin nebo vehikula a kanylovaná žaludeční fístula nebo Heidenhaimova výchlipka pro odebírání žaludeční sekrece.
Před testy sekrece zvířata hladověla po přibližně 18 hodin, aby měla volný přístup k vodě. Sekrece žaludeční kyseliny byla stimulována až 6,5 hodinovou infuzí dihydrochloridu histaminu (12ml/hodin) v dávce vyvolávající přibližně 80% individuální maximální sekreční odezvy a žaludeční šťávy byly odebírány v postupných 30 minutových frakcích. Testované látky nebo vehikulum byly podávány orálně, i.d. nebo i.v., 1 nebo 1,5 hodin po začátku infuze histaminu, v objemu 0,5 ml/kg tělesné hmotnosti. V případě orálního podávání do hlavní části žaludku vylučující kyselinu u psa s Heidenhamovou výchlipkou.
Kyselost vzorků žaludečních šťáv byla určována titrací na pH 7,0 a byla vypočítána produkce kyseliny. Produkce kyseliny v dobách odebírání po podání testované látky nebo vehikula byla vyjádřena jako vzorek odezvy s nastavením produkce kyseliny ve frakci předcházející podávání na 1,0. Procento inhibice bylo vypočteno z poměru odezvy pro testovanou sloučeninu a vehikulum.
-26CZ 293977 B6
Krevní vzorky pro analýzu koncentrace testovaných sloučenin v plazmě byly odebírány v intervalech až do 4 hodin po podání dávky. Plazma byla oddělena a zmrazená do 30 minut po odebrání a později analyzována. Systemická biologická dostupnost (F%) po orálním nebo i.d. podávání byla vypočtena jak bylo popsáno v případě krysího modelu.

Claims (19)

  1. PATENTOVÉ
    NÁROKY
    1. Imidazo[l,2-a]pyridin obecného vzorce I, (I), kde R1 je CH3 nebo CH2OH; R2 je CH3 nebo CH2CH3; R3je CH3 nebo CH2CH3; R4 je CH3 nebo CH2CH3; R5 je H, Br, Cl nebo F; R6 a R7 jsou nezávisle na sobě (s podmínkou, že alespoň jeden ze substituentů R6 a R7 nemůže být H, Ci-Ce alkyl, hydroxylovaný C|-C6 alkyl nebo Ci-C6 alkoxy-substituovaný Ci-C6 alkyl):
    (a) H, (b) Ci-C6 alkyl, (c) hydroxylovaný Ci-C6 alkyl, (d) C]-C6 alkoxy-substituovaný Ci-Ce alkyl, (e) C2—C6 alkenyl, (f) C2-C6 alkinyl, (g) halogenovaný C;-C6 alkyl, (h) C3-C8 cykloalkyl, (i) C3—C8 cykloalkylem substituovaný Cj-Ce alkyl, (j) aryl, kde aryl představuje fenyl, pyridyl, thienyl, imidazolyl, indolyl, naftyl, popřípadě substituovaný jedním nebo více substituenty, zvolenými ze souboru, zahrnujícího atom halogenu, Ci-C6 alkyl, Ci-C6 alkoxy, CF3, OH, nitro, amino, C]-C6 alkyl-ΝΗ-, (C]-C6 alkyl)2-N- nebo CN, (k) arylem substituovaný Ci-Có alkyl, kde aryl představuje fenyl, pyridyl, thienyl, imidazolyl, indolyl, naftyl nebo furanyl, popřípadě substituovaný jedním nebo více substituenty, zvolenými ze souboru zahrnujícího atom halogenu, Cj-Cí alkyl, Ci-C^ alkoxy, CF3, OH, nitro, amino, C!-C6 alkyl-ΝΗ-, (Ci~C6 alkyl)2-N-, CN
    -27CZ 293977 B6 (l) ^-(Cj-Ce) alkyl-, kde R8 je NH2C=O-, C,-C6 alkyl-NHC=O-, (Ci-C6 alkyl)2NC=O-, C]-C6 alkyl-OOC-, Ci-C6 alkyl, kyano, Ci-C6 alkyl-CO-ΝΗ-, Cj-C6 alkyl-OOCNH-, C,-C6 alkyl-O-, Ct-C6 alkyl-ΝΗ-, (C!-C6 alkyl)2N-, ArCONH-, Ar(Ci-C6 alkyl)CONH, ArSArC=O-, NH2CONH-C!-C6 alkyl-NHCONH-, (C]-C6 alkyl)2NCONH-, ArNHCONHAr-O-, Ar-ΝΗ-, Ar(Ci-Ce alkyl)N-, hydroxylovaný Ci-Ce alkyl-O- nebo morfolinyl; kde Ar představuje fenyl, pyridyl, thienyl, imidazolyl, indolyl, naftyl, popřípadě substituovaný jedním nebo více substituenty, zvolenými ze souboru, zahrnujícího atom halogenu, Cj-Cé alkyl, C]-C6 alkoxy, CF3, OH, CN, nitro, amino, Cr-C6 alkyl-ΝΗ- nebo (C]-C6 alkyl)2N- (m) Ct-C]2 alkyl, (n) OH, O-Ci-C6 alkyl nebo O-hydroxylovaný Ct-C6 alkyl, (o) kde R9 a R10 jsou nezávisle na sobě H nebo Ci-Ce alkyl, (p) Rn-(Ci-C6) alkyl-COO- (C,C6)alkyl-, kde R11 je HOOC-, C,-C6 alkyl-OOC- nebo aminokarbonylová skupina obecného vzorce
    O ve kterém R12, R13, jsou stejné nebo odlišné a představují H nebo Ci-C6 alkyl;
    R6 a R7 spolu s atomem dusíku ke kterému jsou vázány, vytvářejí nasycený nebo nenasycený kruh, obsahující pět až dvanáct atomů popřípadě obsahující jeden nebo až čtyři heteroatomy vybrané ze souboru, zahrnujícího kyslík, dusík (například morfolin, piperazin, pyrrolidin, piperidin), popřípadě substituovaný jedním nebo více substituenty, zvolenými ze souboru, zahrnujícího atom halogenu, Ci-Ců alkyl, Ci-Ce alkoxy, CF3, OH, nitro, amino, Cj-Cí alkyl-ΝΗ-, (Ci-C6 aIkyl)2-N-, CN, fenyl, NH2CO-, Ci-C6 alkyl-CO-, přičemž kruh může být kondenzován s aromatickým kruhem obsahujícím pět až dvanáct atomů, popřípadě obsahujícím jeden až čtyři heteroatomy vybrané ze souboru, zahrnujícího kyslík dusík, jako je tetrahydrochinolin nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl.
  2. 2. Imidazo[l,2-a]pyridin podle nároku 1, obecného vzorce I, kde R1 je CH3 nebo CH2OH; R2 je CH3; R3 je CH3 nebo CH2CH3; R4 je CH3 nebo CH2CH3; R5 je H, Br, Cl nebo F; R6 a R7 jsou IR nrirtl T«/11 Λ MM AaIrX í Cl «* A « mIa AI 1 Xa ΙΛ/4α*Α Ό r\ U I μαμλΛΧα T T Λ'' nezávisle na sobě (s podmínkou, že alespoň jeden ze substituentů R6 a R7 nemůže být H, Ci-C6 alky, hydroxylovaný Ci-C6 alkyl nebo C]-C6 alkoxy-substituovaný C]-C6 alkyl);
    (a) H, (b) C,-C6 alkyl, (c) hydroxylovaný C]-C6 alkyl, (d) C ι-Ce alkoxy-substituovaný C ]-C6 alkyl, (e) halogenovaný Ci-C6 alkyl, (f) aryl, kde aryl představuje fenyl, pyridyl, imidazolyl, indolyl nebo naftyl, popřípadě substituovaný jedním nebo více substituenty, zvolenými ze souboru, zahrnujícího atom halogenu, CjC6 alkyl, Ci~C6 alkoxy, CF3, OH, Ci-C6 alkyl-NH- (C]-C6 alkyl)2-N- nebo CN-, (g) arylem substituovaný Ci-C6 alkyl, kde aryl představuje fenyl, pyridyl, imidazolyl, indolyl nebo naftyl, popřípadě substituovaný jedním nebo více substituenty, zvolenými ze souboru, zahrnujícího atom halogenu, Ci-Ce alkyl, Cj-Ce alkoxy, CF3 nebo OH, (h) R^Ci-Ce) alkyl- kde R8 je NH2C=O-, Ci-C6 alkyl-NHC=O-, (C,-C6 alkyl)2NC=O-, C!-C6 alkyl-OOC, kyano, Ο]-Ο6 alkyl-CO-ΝΗ-, C,-C6 alkyl-OOCNH, C,-C6 alkyl-O-, Ct-Cij alkyl-O- Ci-C6 alkyl-SO, C,-C6 alkyl-S- Ci-C6 alkyl-C=O, ArCONHAr(Ci-C6 alkyl)CONH, ArC=O-, NH2CONH- C,-C6 alkyl-NHCONH-, (C,-C6 alkyl)2-NCONH-, ArNHCONH-, hydroxylovaný Ci-Ce alkyl-O- nebo morfolinyl; kde Ar představuje fenyl, pyridyl, imidazolyl, indolyl, nebo naftyl popřípadě substituovaný jedním nebo více substituenty, zvolenými ze souboru, zahrnujícího atom halogenu, Ci-C6 alkyl, Ci-Cď alkoxy, CF3, OH, CN, (i) Ct-C12 alkyl, (j) OH, (k) R1 '-(Ci-Ce) alkyl-COO-ÍQ-Cs) alkyl-, kde R11 je HOOC- nebo Ci~C6 alkyl-OOC
    R6 a R7 spolu s atomem dusíku ke kterému jsou vázány, vytvářejí nasycený nebo nenasycený kruh, obsahující pět až dvanáct atomů popřípadě obsahující jeden až čtyři heteroatomy vybrané ze souboru, zahrnujícího kyslík, dusík (například morfolin, piperazin, pyrrolidin, piperidin), popřípadě substituovaný jedním nebo více substituenty, zvolenými ze souboru, zahrnujícího atom halogenu, Cj-C6 alkyl, C!-C6 alkoxy, CF3, OH, nitro, amino, CN, NH2SO2, fenyl, NH2CO-, Ci-Cf, alkyl-CO-, přičemž kruh může být kondenzován s aromatickým kruhem obsahujícím pět až dvanáct atomů, popřípadě obsahujícím jeden až čtyři heteroatomy vybrané ze souboru, zahrnujícího kyslík dusík, jako je tetrahydrochinolin.
  3. 3. Imidazo[l,2-a]pyridin podle nároků 1 až 2, ze skupiny:
    2,3-dimethyl-8-(2-ethyI-6-methylbenzylamino)-6-(morfolinokarbonyl)-imidazo[l,2-a]pyridin,
    N-(4-ethoxyfenyl)-8-(2-ethyl-6-methylbenzylamino)-2,3-dimethylimidazo[l,2-a]pyridin-6karboxamid,
    N-[2-(dimethylamin)-2-oxoethyl]-8-(2-ethyl-6-methylbenzylamino)-N,2,3-trimethylamidazo[ 1,2-a]pyridin-6-karboxamid, (8-(2-ethyl-6-methylbenzylamino)-2,3-dimethylimidazo[l,2-a]pyridinyl)(4-methylpiperazino)methanon, l-((8-(2-ethyl-6-methylbenzylamino)-2,3-dimethylimidazo[l,2-a]pyridin-6-yl)karbonyl)-2(s)-pyrrolidinkarboxamid,
    8-(2-ethyl-6-methylbenzylamino)-N-hydroxy-2,3-dimethylimidazo[l,2-a]pyridin-6-karboxamid, (2-ethyl-6-methylbenzylamino)-N-(2-(2-hydroxyethoxy)ethyl)-2,3-dimethylimidazo[l,2-a]pyridin-6-karboxamid, (8-(2-ethyl-6-methylbenzylamino)-2,3-dimethylimidazo[l,2-a]pyridin-6-yl)(3-hydroxy-lpyrrolidinyljmethanon,
    N-(3,4-dihydroxyfenethyl)-8-(2-ethyl-6-methylbenzylamino)-2,3-dimethylimidazo[ 1,2-a]pyrid in-6-karboxam id,
    -29CZ 293977 B6
    8-(2-ethyl-6-methylbezylamino-3-(hydroxymethyl)-2-methyl-6-(morflinokarbonyl)imidazo[l,2-a]pyridin,
    N-((8-(2-ethyl-6-methylbenzyl)amino)-2,3-dimethylimidazo[l,2-a]pyridin-6-yl)karbonyl)guanidin,
  4. 4-(2-(((8-ethyl-6-methylbenzylamino)-2,3-dimethylimidazo[l,2-a]pyridin-6-yl)karbonyl)amino)ethoxy)-4-oxobutanová kyselina.
    nebo jejich farmaceuticky přijatelná sůl.
    4. Imidazo[l,2-a]pyridin podle kteréhokoli z nároků 1 až 3 ve formě hydrochloridové nebo mesylátové soli.
  5. 5. Farmaceutický přípravek pro léčení nebo profylaxi stavů zahrnujících infekci lidské žaludeční sliznice organismem Helicobacter pylori, vyznačující se tím, že jako účinnou složku obsahuje sloučeninu podle kteréhokoli z nároků 1 až 4 a alespoň jedno antimikrobiální činidlo jako kombinovaný přípravek pro současné, oddělené nebo postupné použití pro prevenci nebo léčení gastrointestinálních zánětlivých onemocnění.
  6. 6. Farmaceutický přípravek pro léčení nebo profylaxi stavů zahrnujících infekci lidské žaludeční sliznice organismem Helicobacter pylori, vyznačující se tím, že obsahuje sloučeninu podle kteréhokoli z nároků 1 až 4 a alespoň jeden inhibitor protonové pumpy jako kombinovaný přípravek pro současné, oddělené nebo postupné použití pro prevenci nebo léčení gastrointestinálních zánětlivých onemocnění.
  7. 7. Způsob přípravy sloučenin podle kteréhokoli z nároků laž4, vyznačující se tím, že zahrnuje (a) hydrolýzu sloučeniny obecného vzorce II (II), ve kterém R1, R2, R3, R4, R5 a X mají význam definovaný v nároku 1, na odpovídající karboxylovou kyselinu obecného vzorce ΙΠ
    -30CZ 293977 B6
    b) reakci obecného vzorce III, s aminovou sloučeninou obecného vzorce IV ve kterém R6 a R7 mají význam definovaný v nároku 1, v přítomnosti kopulačního činidla v inertním rozpouštědle na odpovídající amidovou sloučeninu.
  8. 8. Způsob přípravy sloučenin podle kteréhokoli z nároků 1 až 4, obecného vzorce I, ve kterém XjeNHaR1 jeHneboCH3, vyznačuj ící se tím, že zahrnuje
    a) reakci sloučeniny obecného vzorce V (V), s alkoholovou sloučeninou obecného vzorce Rl0-OH, ve kterém R10 je alkylová skupina, na sloučeninu obecného vzorce XI (xi),
    b) reakci sloučeniny obecného vzorce XI, ve kterém R10 je alkylová skupina, s amoniakem
    15 v inertním rozpouštědle na sloučeninu obecného vzorce XII (ΧΠ), (c) redukci sloučeniny obecného vzorce XII, ve kterém R10 je alkylová skupina, v inertním rozpouštědle na sloučeninu obecného vzorce XIII (XIII),
    -31 CZ 293977 B6 (d) reakci sloučeniny obecného vzorce XIII, ve kterém R10 je alkylová skupina, se sloučeninou obecného vzorce XIV (Xiv), ve kterém R2 má stejný význam jako v nároku 1, Z je odštěpitelná skupina a R11 představuje H
    5 nebo CH3, v inertním rozpouštědle s použitím nebo bez použití báze na sloučeninu obecného vzorce XV (XV), (e) reakci sloučeniny obecného vzorce XV, ve kterém R10 je alkylová skupina, R2 má stejný význam jako v nároku 1 a R11 je H nebo CH3, se sloučeninou obecného vzorce IX (ix), ve kterém R3, R4 a R5 mají stejný význam jako v nároku 1 a Y je odštěpitelná skupina, v inertním rozpouštědle s použitím nebo bez použití báze na sloučeninu obecného vzorce XVI (f) reakci sloučeniny obecného vzorce XVI, ve kterém R2, R3, R4 a R5 mají stejný význam jako 15 v nároku 1, R10 je alkylová skupina a R11 je H nebo CH3, se sloučeninou obecného vzorce IV (IV), ve kterém R6 a R7 mají stejný význam jako v nároku 1, na sloučeninu obecného vzorce I, ve kterém R1 je H nebo CH3 a X je NH.
    -32CZ 293977 B6
  9. 9. Způsob přípravy sloučeniny podle kteréhokoli z nároků laž4, vyznačující se tím, že zahrnuje (a) zpracování sloučeniny obecného vzorce XVII ve kterém R1, R2, R3, R4, R5 a X mají stejný význam jako v nároku 1 a R10 je alkylová skupina, kyselinou nebo bází na sloučeninu obecného vzorce XVIII (b) reakci sloučeniny obecného vzorce XVIII, ve kterém R1, R2, R3, R4, R5 a X mají stejný význam jako v nároku 1, se sloučeninou obecného vzorce III (ΠΙ), ve kterém R6 a R7 mají stejný význam jako v nároku 1, v přítomnosti kopulačního činidla v inertním rozpouštědle na sloučeninu obecného vzorce I.
  10. 10. Sloučenina podle kteréhokoli z nároků 1 až 4 pro použití v terapii.
  11. 11. Farmaceutický přípravek vyznačující se tím, že obsahuje sloučeninu podle kteréhokoli z nároků 1 až 4 jako účinnou složku v kombinaci s farmaceuticky přijatelným ředidlem nebo nosičem.
  12. 12. Použití sloučeniny podle kteréhokoli z nároků 1 až 4 pro výrobu léčiva pro inhibici sekrece žaludeční kyseliny.
    “ CZ 293977 Β6
  13. 13. Použití sloučeniny podle kteréhokoli z nároků 1 až 4 pro výrobu léčiva pro léčení gastrointestinálních zánětlivých onemocnění.
  14. 14. Použití sloučeniny podle kteréhokoli z nároků 1 až 4 pro výrobu léčiva pro léčení nebo profylaxi stavů zahrnujících infekci lidské žaludeční sliznice organismem Helicobacter pylori, přičemž uvedená sloučenina je upravena pro podávání v kombinaci s alespoň jedním antimikrobiálním činidlem.
  15. 15. Farmaceutický přípravek pro inhibici sekrece žaludeční kyseliny, vyznačující se tím, že obsahuje sloučeninu podle kteréhokoli z nároků 1 až 4.
  16. 16. Farmaceutický přípravek pro léčení nebo profylaxi stavů zahrnujících infekci lidské žaludeční sliznice organismem Helicobacter pylori, vyznačující se tím, že obsahuje sloučeninu podle kteréhokoli z nároků 1 až 4 v kombinaci pro současné, oddělené nebo postupné použití nebo společně s alespoň jedním antimikrobiálním činidlem.
  17. 17.
    Sloučenina obecného vzorce VIII, (VIII), ve kterém R2, R6 a R7 mají stejný význam jako v nároku 1 až R9 je H, CH3 nebo esterová skupina, jako meziprodukt pro přípravu sloučeniny obecného vzorce I způsobem podle nároků 8 a 9.
  18. 18. Sloučenina obecného vzorce X, (X), ve kterém R2, R3, R4, R5, R6 a R7 mají stejný význam jako v nároku 1 a R9 je esterová skupina, jako meziprodukt pro přípravu sloučenin obecného vzorce I způsobem podle nároků 7 a 8.
  19. 19. Sloučenina obecného vzorce XVIII, ve kterém R1, R2, R3, R4, R5 a X mají stejný význam jako v nároku 1, jako meziprodukt pro 5 přípravu sloučeniny obecného vzorce I způsobem podle nároků 7 a 8.
CZ20003981A 1998-04-29 1999-04-23 Imidazo[1,2-a]pyridinové deriváty inhibující sekreci žaludeční kyseliny, způsob jejich přípravy, farmaceutický prostředek a jejich použití CZ293977B6 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
SE9801526A SE9801526D0 (sv) 1998-04-29 1998-04-29 New compounds

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ20003981A3 CZ20003981A3 (cs) 2001-03-14
CZ293977B6 true CZ293977B6 (cs) 2004-09-15

Family

ID=20411154

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ20003982A CZ292567B6 (cs) 1998-04-29 1999-04-23 Imidazopyridinové deriváty inhibující sekreci žaludeční kyseliny, způsob jejich přípravy, farmaceutický prostředek a jejich použití
CZ20003981A CZ293977B6 (cs) 1998-04-29 1999-04-23 Imidazo[1,2-a]pyridinové deriváty inhibující sekreci žaludeční kyseliny, způsob jejich přípravy, farmaceutický prostředek a jejich použití

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ20003982A CZ292567B6 (cs) 1998-04-29 1999-04-23 Imidazopyridinové deriváty inhibující sekreci žaludeční kyseliny, způsob jejich přípravy, farmaceutický prostředek a jejich použití

Country Status (33)

Country Link
US (2) US6313136B1 (cs)
EP (4) EP1491542B1 (cs)
JP (2) JP3692034B2 (cs)
KR (3) KR100650472B1 (cs)
CN (2) CN1174980C (cs)
AR (2) AR015768A1 (cs)
AT (4) ATE312101T1 (cs)
AU (2) AU769108B2 (cs)
BR (2) BR9909995B1 (cs)
CA (2) CA2329921A1 (cs)
CZ (2) CZ292567B6 (cs)
DE (4) DE69927803T2 (cs)
DK (2) DK1073657T3 (cs)
EE (2) EE04676B1 (cs)
ES (2) ES2252975T3 (cs)
HU (2) HUP0102313A3 (cs)
ID (2) ID27530A (cs)
IL (4) IL139297A0 (cs)
IS (2) IS5683A (cs)
MY (2) MY121389A (cs)
NO (2) NO318203B1 (cs)
NZ (2) NZ507638A (cs)
PL (2) PL343797A1 (cs)
RU (2) RU2238271C2 (cs)
SA (2) SA99200064B1 (cs)
SE (1) SE9801526D0 (cs)
SI (1) SI1073656T1 (cs)
SK (2) SK285768B6 (cs)
TR (4) TR200102612T2 (cs)
TW (2) TWI250159B (cs)
UA (2) UA66846C2 (cs)
WO (2) WO1999055705A1 (cs)
ZA (2) ZA200005796B (cs)

Families Citing this family (61)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6489346B1 (en) 1996-01-04 2002-12-03 The Curators Of The University Of Missouri Substituted benzimidazole dosage forms and method of using same
US5840737A (en) 1996-01-04 1998-11-24 The Curators Of The University Of Missouri Omeprazole solution and method for using same
SE9802794D0 (sv) * 1998-08-21 1998-08-21 Astra Ab New compounds
SE0003186D0 (sv) * 2000-09-07 2000-09-07 Astrazeneca Ab New process
US6900324B2 (en) 2000-09-07 2005-05-31 Astrazeneca Ab Process for preparing a substituted imidazopyridine compound
UA80393C2 (uk) 2000-12-07 2007-09-25 Алтана Фарма Аг Фармацевтична композиція, яка містить інгібітор фде 4, диспергований в матриці
SE0100297D0 (sv) * 2001-02-01 2001-02-01 Astrazeneca Ab New compounds
SE0100296D0 (sv) * 2001-02-01 2001-02-01 Astrazeneca Ab New compounds
SE0100295D0 (sv) * 2001-02-01 2001-02-01 Astrazeneca Ab New compounds
ATE324871T1 (de) * 2001-02-13 2006-06-15 Astrazeneca Ab Neue formulierung mit modifizierter freisetzung
EE05234B1 (et) * 2001-03-08 2009-12-15 Astrazeneca Ab 6-karboksamidoimidaso[1,2-a] pridiinihendite kasutamine ravimi p?hjustatud maohaavandi v„ltimiseks
SE0102808D0 (sv) * 2001-08-22 2001-08-22 Astrazeneca Ab New compounds
MY140561A (en) * 2002-02-20 2009-12-31 Nycomed Gmbh Dosage form containing pde 4 inhibitor as active ingredient
SE0201939D0 (sv) * 2002-06-20 2002-06-20 Astrazeneca Ab New combination
SE0201940D0 (sv) * 2002-06-20 2002-06-20 Astrazeneca Ab New combination II
TWI351405B (en) 2002-09-19 2011-11-01 Schering Corp Novel imidazopyridines as cyclin dependent kinase
RS20050377A (en) 2002-11-19 2007-11-15 Altana Pharma Ag., 8-substituted imidazopyridines
AR043002A1 (es) * 2003-02-18 2005-07-13 Altana Pharma Ag Imidazopirazinas 6-substituidos
ES2502490T3 (es) 2003-02-26 2014-10-03 Sugen, Inc. Compuestos aminoheteroarílicos como inhibidores de proteín quinasas
RS52908B (en) 2003-03-10 2014-02-28 Takeda Gmbh NEW PROCEDURE FOR OBTAINING ROFLUMILAST
SE525349C2 (sv) * 2003-06-23 2005-02-08 Volvo Penta Ab Utombordsdrev för båtar
SE0301905D0 (sv) * 2003-06-26 2003-06-26 Astrazeneca Ab Novel imidazopyridine compound I with therapeutic effect
SE0301903D0 (sv) * 2003-06-26 2003-06-26 Astrazeneca Ab Novel imidazopyridine compound III with therapeutic effect
SE0301904D0 (sv) * 2003-06-26 2003-06-26 Astrazeneca Ab Novel imidazopyridine compound II with therapeutic effect
US8993599B2 (en) 2003-07-18 2015-03-31 Santarus, Inc. Pharmaceutical formulations useful for inhibiting acid secretion and methods for making and using them
US20080280944A1 (en) * 2003-11-03 2008-11-13 Paula Fernstrom Imidazo[1,2-A]Pyridine Derivatives For The Treatment Of Silent Gastro-Esophageal Reflux
SE0303451D0 (sv) * 2003-12-18 2003-12-18 Astrazeneca Ab New compounds
WO2005070927A2 (en) * 2004-01-26 2005-08-04 Altana Pharma Ag 1,2,4-triazolo[1,5-a] pyridines as gastric acid secretion inhibitors
US8906940B2 (en) 2004-05-25 2014-12-09 Santarus, Inc. Pharmaceutical formulations useful for inhibiting acid secretion and methods for making and using them
DE602005009257D1 (de) * 2004-12-17 2008-10-02 Pfizer Chroman-derivate als säurepumpenantagonisten
JP5383183B2 (ja) 2005-03-16 2014-01-08 タケダ ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング ロフルミラストを含有する矯味された剤形
EP1863811B1 (en) * 2005-03-21 2014-03-12 MEI Pharma, Inc. Imidazo[1,2-a]pyridine derivatives: preparation and pharmaceutical applications
US7666880B2 (en) 2005-03-21 2010-02-23 S*Bio Pte Ltd. Imidazo[1,2-A]pyridine derivatives: preparation and pharmaceutical applications
EP1861095A1 (en) * 2005-03-24 2007-12-05 Glaxo Group Limited Derivatives of imidazo(1,2-a)pyridine useful as medicaments for treating gastrointestinal diseases
GB0513423D0 (en) * 2005-06-30 2005-08-03 Glaxo Group Ltd Novel compounds
WO2007066187A2 (en) 2005-12-05 2007-06-14 Pfizer Products Inc. Method of treating abnormal cell growth
US8217057B2 (en) 2005-12-05 2012-07-10 Pfizer Inc. Polymorphs of a c-MET/HGFR inhibitor
KR20080108129A (ko) * 2006-03-17 2008-12-11 라퀄리아 파마 인코포레이티드 크로메인 유도체
EP2054036B1 (en) 2006-07-24 2019-12-18 Singh-Broemer and Company, Inc. Solid nanoparticle formulation of water insoluble pharmaceutical substances with reduced ostwald ripening
WO2008059373A1 (en) * 2006-11-17 2008-05-22 Raqualia Pharma Inc. Imidazo [1, 2-a] pyrazine derivatives and their use as acid pump antagonists
GB2471619B (en) * 2008-03-31 2012-10-31 Council Scient Ind Res Method for the simultaneous preparation of 3-acetoxy-17-acetamdo-16-formyl-androst-5,16-diene and 3-acetoxy-2'-chloro-5-androsteno[17,6-B]pyridine
AU2014201644B2 (en) * 2008-12-03 2015-05-21 Cinclus Pharma Holding AB (publ) Imidazopyridine derivatives which inhibit the secretion of gastric acid
FI20086158A0 (fi) * 2008-12-03 2008-12-03 Mikael Dahlstroem Imidatsopyridiinijohdannaiset
RU2403904C1 (ru) * 2009-02-26 2010-11-20 Федеральное государственное учреждение "Научно-исследовательский институт по изучению лепры Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию Росздрава" Способ профилактики острых гастродуоденальных язв у больных колоректальным раком в раннем послеоперационном периоде
BRPI1013288A2 (pt) 2009-07-09 2016-03-29 Raqualia Pharma Inc uso de um composto, método de composição farmacêutica para o tratamento de doenças em que a motilidade gastrointestinal anormal está envolvida, kit e embalagem comercial que compreende uma composição farmacêutica contendo o composto
EP3013345B1 (en) * 2013-06-25 2017-11-22 F. Hoffmann-La Roche AG Compounds for treating spinal muscular atrophy
KR102430072B1 (ko) 2013-12-16 2022-08-10 에이비에스 디벨롭먼트 원 인코포레이티드 P2x3 및/또는 p2x2/3 화합물 및 방법
MX367267B (es) * 2014-03-24 2019-08-12 Arqule Inc Proceso para preparar 3-(3-(4-(1-aminociclobutil)fenil)-5-fenil-3h -imidazo[4,5-b]piridin-2-il)piridin-2-amina.
CN106279151A (zh) * 2015-06-26 2017-01-04 江苏太瑞生诺生物医药科技有限公司 5-(2-(8-((2,6-二甲基苄基)氨基)-2,3-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酰胺基)乙氧基)-5-氧代戊酸的固体形式及其制备方法
KR101777971B1 (ko) * 2016-07-05 2017-09-12 제일약품주식회사 이미다조[1,2-a]피리딘 유도체, 이의 제조방법 및 이의 용도
KR20190057569A (ko) * 2017-11-20 2019-05-29 제일약품주식회사 7-아미노-1h-인돌-5-카르복사미드 유도체 및 이의 용도
CN111683976B (zh) 2018-02-05 2022-11-18 生物辐射实验室股份有限公司 具有阴离子交换-疏水混合模式配体的色谱树脂
MX2020010636A (es) 2018-04-10 2020-10-28 Bayer Ag Proceso para la produccion de acidos 2,6-dialquilfenilaceticos.
RU2732297C2 (ru) * 2018-11-14 2020-09-15 Общество с ограниченной ответственностью "Гурус БиоФарм" Производные нестероидных противовоспалительных средств
AU2020377451A1 (en) 2019-11-04 2022-05-26 Cinclus Pharma Holding AB Oral formulation of X842
MX2024005463A (es) 2021-11-05 2024-05-22 Cinclus Pharma Holding Ab Publ Polimorfos de la sal de mesilato de glurato de linaprazan.
AU2022381536A1 (en) 2021-11-05 2024-05-02 Cinclus Pharma Holding AB (publ) Polymorphs of the hydrochloride salt of linaprazan glurate
KR102496869B1 (ko) * 2022-07-29 2023-02-07 제일약품주식회사 이미다조[1,2-a]피리딘 화합물의 신규 염, 이의 결정형 및 제조방법
CN120457131A (zh) 2023-01-11 2025-08-08 辛克鲁斯制药控股有限公司 （Publ） 戊二酸利那拉生酯的氢溴酸盐的多晶型物
WO2024149833A1 (en) 2023-01-11 2024-07-18 Cinclus Pharma Holding AB (publ) Polymorphs of the maleic acid salt of linaprazan glurate
WO2024161317A1 (ko) * 2023-02-01 2024-08-08 제일약품주식회사 약학적 제제, 이의 제조 방법, 및 정제용 조성물

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ZA81219B (en) * 1980-01-23 1982-01-27 Schering Corp Imidazo (1,2-a) pyridines ,process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
EP0068378B1 (en) * 1981-06-26 1986-03-05 Schering Corporation Novel imidazo(1,2-a)pyridines and pyrazines, processes for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
US4725601A (en) * 1985-06-04 1988-02-16 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Certain imidazo[1,2-a]pyridines useful in the treatment of ulcers
EP0228006A1 (en) * 1985-12-16 1987-07-08 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Imidazopyridine compounds and processes for preparation thereof
GB8722488D0 (en) * 1987-09-24 1987-10-28 Fujisawa Pharmaceutical Co Imidazopyridine compound
GB9102997D0 (en) * 1991-02-13 1991-03-27 Pfizer Ltd Therapeutic agents
GB9107513D0 (en) * 1991-04-10 1991-05-29 Fujisawa Pharmaceutical Co Pyrazolopyridine compound and processes for preparation thereof

Also Published As

Publication number Publication date
EP1073656A1 (en) 2001-02-07
ID26819A (id) 2001-02-15
CZ20003981A3 (cs) 2001-03-14
DE69937076T2 (de) 2008-05-29
SA99200065B1 (ar) 2006-11-07
CN1165535C (zh) 2004-09-08
TWI250159B (en) 2006-03-01
DE69927803D1 (de) 2006-03-02
SA99200065A (ar) 2005-12-03
KR20010043133A (ko) 2001-05-25
HUP0102313A2 (hu) 2001-12-28
CN1307577A (zh) 2001-08-08
ATE312101T1 (de) 2005-12-15
IL139297A0 (en) 2001-11-25
SK14922000A3 (sk) 2001-06-11
EP1073657B1 (en) 2005-12-07
JP3692034B2 (ja) 2005-09-07
NO20005450L (no) 2000-12-22
EE200000626A (et) 2002-04-15
JP2002513025A (ja) 2002-05-08
HUP0102425A2 (hu) 2001-11-28
AU4300699A (en) 1999-11-16
KR20050121760A (ko) 2005-12-27
RU2235725C2 (ru) 2004-09-10
BR9909995B1 (pt) 2010-07-13
BR9909996A (pt) 2000-12-26
HK1033317A1 (en) 2001-08-24
JP2002513024A (ja) 2002-05-08
EE200000664A (et) 2002-04-15
EP1491542B1 (en) 2007-09-05
DE69937077T2 (de) 2008-05-29
HK1033457A1 (en) 2001-08-31
ID27530A (id) 2001-04-12
WO1999055706A1 (en) 1999-11-04
EP1491542A3 (en) 2005-01-05
EP1073656B1 (en) 2005-10-19
EE04676B1 (et) 2006-08-15
UA66846C2 (uk) 2004-06-15
CA2329921A1 (en) 1999-11-04
ES2252975T3 (es) 2006-05-16
NZ507638A (en) 2003-10-31
IS5683A (is) 2000-10-25
DE69937077D1 (de) 2007-10-18
RU2238271C2 (ru) 2004-10-20
KR100650472B1 (ko) 2006-11-28
NZ507639A (en) 2004-01-30
TR200102728T2 (tr) 2002-06-21
HUP0102313A3 (en) 2002-10-28
NO318203B1 (no) 2005-02-14
JP3883383B2 (ja) 2007-02-21
NO20005450D0 (no) 2000-10-27
US6313137B1 (en) 2001-11-06
EP1491543B1 (en) 2007-09-05
IL139297A (en) 2007-06-03
SK285768B6 (sk) 2007-07-06
AU769190B2 (en) 2004-01-22
CZ292567B6 (cs) 2003-10-15
SK14912000A3 (sk) 2001-06-11
CA2329922A1 (en) 1999-11-04
EP1491543A1 (en) 2004-12-29
KR20010043134A (ko) 2001-05-25
CN1174980C (zh) 2004-11-10
UA67769C2 (uk) 2004-07-15
HK1071139A1 (en) 2005-07-08
WO1999055705A1 (en) 1999-11-04
HK1036981A1 (en) 2002-01-25
DE69937076D1 (de) 2007-10-18
DE69927803T2 (de) 2006-07-06
KR100595805B1 (ko) 2006-07-03
SI1073656T1 (sl) 2006-02-28
BR9909995A (pt) 2000-12-26
HK1036984A1 (en) 2002-01-25
SE9801526D0 (sv) 1998-04-29
MY121389A (en) 2006-01-28
CA2329922C (en) 2006-04-11
CZ20003982A3 (cs) 2001-02-14
DE69928792D1 (de) 2006-01-12
DE69928792T2 (de) 2006-07-20
ATE372340T1 (de) 2007-09-15
DK1073656T3 (da) 2006-01-16
EP1073657A1 (en) 2001-02-07
EP1491542A2 (en) 2004-12-29
NO20005451L (no) 2000-12-27
MY121379A (en) 2006-01-28
PL343801A1 (en) 2001-09-10
AU4300799A (en) 1999-11-16
DK1073657T3 (da) 2006-03-13
IS5684A (is) 2000-10-25
PL195000B1 (pl) 2007-07-31
CN1306533A (zh) 2001-08-01
IL139200A (en) 2010-04-29
TR200003176T2 (tr) 2001-03-21
TR200102612T2 (tr) 2002-06-21
AR015768A1 (es) 2001-05-16
SA99200064B1 (ar) 2006-10-11
TR200003149T2 (tr) 2001-03-21
EE04916B1 (et) 2007-10-15
NO20005451D0 (no) 2000-10-27
PL343797A1 (en) 2001-09-10
HUP0102425A3 (en) 2002-12-28
NO317262B1 (no) 2004-09-27
KR100595806B1 (ko) 2006-07-03
ATE372339T1 (de) 2007-09-15
ZA200005797B (en) 2002-01-18
BR9909996B1 (pt) 2010-08-24
ES2249913T3 (es) 2006-04-01
US6313136B1 (en) 2001-11-06
WO1999055706A9 (en) 2000-03-16
ZA200005796B (en) 2002-01-18
AU769108B2 (en) 2004-01-15
TW490466B (en) 2002-06-11
ATE307130T1 (de) 2005-11-15
AR015769A1 (es) 2001-05-16
IL139200A0 (en) 2001-11-25

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ293977B6 (cs) Imidazo[1,2-a]pyridinové deriváty inhibující sekreci žaludeční kyseliny, způsob jejich přípravy, farmaceutický prostředek a jejich použití
CZ291681B6 (cs) Imidazopyridinový derivát, způsob jeho přípravy a použití a farmaceutický prostředek s jeho obsahem
NZ509744A (en) 8-benzylaminopyridines for inhibiting gastric acid secretion
NZ531110A (en) Novel imidazopyridine compounds with therapeutic effect
HK1033457B (en) Imidazo pyridine derivatives which inhibit gastric acid secretion
MXPA00010231A (en) Imidazo pyridine derivatives which inhibit gastric acid secretion
HK1033317B (en) Imidazo pyridine derivatives which inhibit gastric acid secretion

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Patent lapsed due to non-payment of fee

Effective date: 20100423