CZ293977B6

CZ293977B6 - Imidazo[1,2-a]pyridinové deriváty inhibující sekreci žaludeční kyseliny, způsob jejich přípravy, farmaceutický prostředek a jejich použití

Info

Publication number: CZ293977B6
Application number: CZ20003981A
Authority: CZ
Inventors: Kosrat Amin; Mikael Dahlström; Peter Nordberg; Ingemar Starke
Original assignee: Astrazeneca Ab
Priority date: 1998-04-29
Filing date: 1999-04-23
Publication date: 2004-09-15
Also published as: SA99200065A; CN1174980C; SK14922000A3; CN1307577A; HK1036984A1; EE200000626A; NO317262B1; AU4300699A; HK1033457A1; CA2329922C; DE69927803T2; IS5683A; DE69937076D1; NO20005450D0; CN1165535C; BR9909995B1; JP2002513025A; UA66846C2; CZ20003982A3; AU4300799A

Abstract

Imidazo[1,2-a]pyridinové deriváty obecného vzorce I, ve kterých je fenylová část substituovaná a ve kterých imidazopyridinová část je substituovaná karboxamidovou skupinou v poloze 6, které inhibují exogenně nebo endogenně stimulovanou sekreci žaludeční kyseliny a proto mohou být použity pro prevenci a léčení gastrointestinálních zánětlivých onemocnění.ŕ

Description

Oblast techniky

Předložený vynález se týká nových sloučenin a jejich farmaceuticky přijatelných solí, inhibujících exogenně nebo endogenně stimulovanou sekreci žaludeční kyseliny a proto mohou být použity pro prevenci a léčení gastrointestinálních zánětlivých onemocnění. Předložený vynález se dále týká použití sloučenin podle předloženého vynálezu v terapii; způsobů přípravy takových nových sloučenin; farmaceutických kompozic, obsahujících alespoň jednu sloučeninu podle předloženého vynálezu nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl jako účinnou složku; a použití účinných sloučenin pro výrobu léčiv pro výše uvedené lékařské použití. Předložený vynález se také týká nových meziproduktů pro přípravu nových sloučenin.

Dosavadní stav techniky

Substituované imidazo[l,2-a]pyridiny, použitelné pro léčení žaludečních vředových onemocnění, jsou známy, například zEP-B-0033094 a US 4 450 164 (Schering Corporation); z EP-B-0204285 a US 4 725 601 (Fujisawa Pharmaceutical Co.); a z publikací J. J. Kaminski a kol. v Journal of Medical Chemistry (vol. 28, 876-892, 1985: sv. 30, 2031-2046, 1987; sv. 30, 2047-2051, 1987; sv. 32, 1686-1700,1989; a sv. 34, 533-541, 1991).

Pro přehled, farmakologie žaludeční kyselinové pumpy (iT, K⁺-ATPáza), viz Sachs a kol. (1995) Annu. Rev. Pharmacol. Toxicol. 35: 277-305.

Podstata vynálezu

Bylo překvapivě zjištěno, že sloučeniny obecného vzorce I, které jsou imidazopyridinové deriváty, ve kterých je fenylová část substituovaná a ve kterých je imidazopyridinová část substituovaná karboxamidovou skupinou v poloze 6, jsou obzvláště účinné inhibitory gastrointestinální Ηζ K⁺-ATPázy a tudíž působí jako inhibitory sekrece žaludeční kyseliny. Karboxamidová skupina v poloze 6 je popřípadě zvolena tak, aby sloučeniny obecného vzorce I měly molekulární hmotnost menší nebo rovnou 600.

Jeden z předmětů předloženého vynálezu se tedy týká sloučenin obecného vzorce I

nebo jejich farmaceuticky přijatelných solí, kde

-1 CZ 293977 B6

R' je (a) H, (b) CH₃, nebo (c) CH₂OH;

R² je (a) CH₃, nebo (b) CH₂CH₃;

R³ je (a) H, (b) Cj-Ce alkyl, (c) hydroxylovaný Ci-Ce alkyl, nebo (d) atom halogenu

R⁴ je (a) H, (b) Ct-Ce alkyl, (c) hydroxylovaný C]-Ce alkyl, nebo (d) atom halogenu;

R⁵ je (a) H, nebo (b) atom halogenu;

R⁶ a R⁷ jsou nezávisle na sobě zvolené substituenty, představující atom C, Η, N, O nebo atomy halogenu, které dávají sloučeninám obecného vzorce I molekulovou hmotnost menší nebo rovnou 600, s podmínkou, že alespoň jeden ze substituentů R⁶ a R⁷ nemůže být H, C]-C₆ alkyl, hydroxylovaný C]-C₆ alkyl nebo Ci-C₆ alkoxysubstituovaný Ci-Ce alkyl, a

X je (a) NH, nebo (b) O.

Jak je zde používán, výraz „C]-C6 alkyl“ označuje alkylovou skupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem, která obsahuje 1 až 6 atomů uhlíku. Příklady uvedených C]-C₆ alkylu zahrnují methyl, ethyl, n-propyl, izo-propyl, n-butyl, izobutyl, sek-butyl, terc-butyl a pentyly a hexyly s přímým nebo rozvětveným řetězcem.

Výraz „atom halogenu“ zahrnuje atomy fluoru, chloru, bromu a jodu.

Substituenty R⁶ a R⁷ jsou definovány jako nezávisle zvolené substituenty, které zahrnují C, Η, N, O, nebo atomy halogenu, které dávají sloučeninám obecného vzorce I molekulovou hmotnost menší nebo rovnou 600, což je definice snadno pochopitelná pro odborníka v oboru.

Příklady substituentů, které spadají do rozsahu těchto definic zahrnují neomezujícím způsobem (a) H, (b) C,-C₆ alkyl, (c) hydroxylovaný C|-C6 alkyl, (d) Q-Ce alkoxy-substituovaný Ci-C₆ alkyl,

-2CZ 293977 B6 (e) C₂-C₆ alkenyl, (f) C₂-C₆ alkinyl, (g) halogenovaný Ci-Ce alkyl, (h) C₃-C₈ cykloalkyl, (i) C₃—Cg cykloalkylem substituovaný Ci-C₆ alkyl, (j) aryl, kde aiyl představuje fenyl, pyridyl, thienyl, imidazolyl, indolyl, naftyl, popřípadě substituovaný jedním nebo více substituenty, zvolenými ze souboru, zahrnujícího atom halogenu, Ci-C₆ alkyl, C]-C₆ alkoxy, CF₃, OH, nitro, amino, Ci-C₆ alkyl-ΝΗ-, (Ci-Ce alkyl)₂-N- nebo CN nebo NH₂SO₂, (k) arylem substituovaný Ci-C₆ alkyl, kde aryl představuje fenyl, pyridyl, thienyl, imidazolyl, indolyl, naftyl nebo furanyl, popřípadě substituovaný jedním nebo více substituenty, zvolenými ze souboru zahrnujícího atom halogenu, Ci-Cg alkyl, Ci-C₆ alkoxy, CF₃, OH, nitro, amino, Cí-Cs alkyl-ΝΗ-, (Cj-Cg alkyl)₂-N-, CN (l) R⁸-(Ci-C6) alkyl-, kde R⁸ je NH2C=O-, Cj-Ce alkyl-NHC=O-, (C^g alkyl)₂NC=O-, C]—Cé alkyl—OOC—, Ci—Cg alkyl, kyano, C]—Cg alkyl—CO—NH—, Cj—Cg alkyl—OOCNH-, Cj—Cg alkyl-O-, C,-C₆ alkyl-ΝΗ-, (Cp-Cg alkyl)₂N-, ArCONH-, Aft^-Cg a!kyl)CONH, ArS-, ArC=O-, NH₂CONH-Ci-C₆ alkyl-NHCONH-, (Cj-Cg alkyl)₂NCONH-, ArNHCONHAr-O-, Ar-ΝΗ-, Ar(C]-Cg alkyl)N-, hydroxylovaný Ci-C₆ alkyl-O- nebo morfolinyl; kde Ar představuje fenyl, pyridyl, thienyl, imidazolyl, indolyl, naftyl, popřípadě substituovaný jedním nebo více substituenty, zvolenými ze souboru, zahrnujícího atom halogenu, Ci-Cg alkyl, C]-Cg alkoxy, CF₃, OH, CN, nitro, amino, C_{~C₆ alkyl-ΝΗ- nebo (C|-Cg alkyl)₂N-, (m) Ct-C₁₂ alkyl (n) OH, O-Ci-C₆ alkyl nebo O-hydroxylovaný C]-C₆ alkyl, (o) kde R⁹ a R¹⁰ jsou nezávisle na sobě H nebo Ci-C₆ alkyl, (p) R¹¹-(C1-C6) alkyl-COO-( Cj-Cgjalkyl-, kde R¹¹ je HOOC-, C]-C6 alkyl-OOC- nebo aminokarbonylová skupina obecného vzorce

O

ve kterém R¹², R¹³, jsou stejné nebo odlišné a představují H nebo Ci~Cg alkyl;

R⁶ a R⁷ spolu s atomem dusíku ke kterému jsou vázány, vytvářejí nasycený nebo nenasycený kruh popřípadě obsahující jeden nebo více dalších heteroatomů (například morfolin, piperazin, pyrrolidin, piperidin), popřípadě substituovaný jedním nebo více substituenty, zvolenými ze souboru, zahrnujícího atom halogenu, Cj-Cg alkyl, Ci-Cg alkoxy, CF₃, OH, nitro, amino, Ci-C₆alkyl-ΝΗ-, (Ci-Cg alkyl)₂-N-, CN, fenyl, NH₂CO-, Ci-Cg alkyl-CO-, přičemž kruh může být kondenzován s aromatickým kruhem (jako je tetrahydrochinolin).

Do rozsahu předloženého vynálezu spadají čisté enantiomery, racemické směsi a nestejné směsi dvou enantiomerů. Do rozsahu předloženého vynálezu spadají všechny možné diastereomemí

-3 CZ 293977 B6 formy (čisté enantiomery, racemické směsi a nestejné směsi dvou enantiomerů). Do rozsahu předloženého vynálezu také spadají deriváty sloučenin obecného vzorce i, které mají biologickou funkci sloučenin obecného vzorce I, jako jsou prekurzory.

Odborníkovi je také zřejmé, že ačkoli deriváty sloučenin obecného vzorce I nemusí jako takové mít farmakologickou účinnost, mohou být podávány parenterálně nebo orálně a poté být metabolizovány v těle pro vytvoření sloučenin podle předloženého vynálezu, které jsou farmakologicky účinné. Takové deriváty mohou být proto označeny jako „prekurzory“. Všechny prekurzory sloučenin obecného vzorce I spadají do rozsahu předloženého vynálezu.

V závislosti na podmínkách použitých ve způsobu přípravy jsou koncové produkty obecného vzorce I získány buď v neutrální formě nebo jako soli. Jak volná báze, tak i sůl těchto koncových produktů spadá do rozsahu předloženého vynálezu.

Adiční soli kyselin nových sloučenin mohou být způsoby, které jsou samy o sobě známy, transformovány na volnou bázi použitím činidel jako jsou alkálie nebo iontoměniče. Získaná volná báze může také vytvářet soli s organickými nebo anorganickými kyselinami.

Při přípravě kyselých adičních solí jsou výhodně používány kyseliny, které vytvářejí farmaceuticky přijatelné soli. Příklady takových kyselin jsou kyseliny halogenovodíkové jako je kyselina chlorovodíková, kyselina sírová, kyselina fosforečná, kyselina dusičná, alifatické, alicyklické, aromatické nebo heterocyklické karboxylové nebo sulfonové kyseliny jako je kyselina mravenčí, kyselina octová, kyselina propionová, kyselina jantarová, kyselina glykolová, kyselina mléčná, kyselina malonová, kyselina vinná, kyselina citrónová, kyselina askorbová, kyselina maleinová, kyselina hydroxymaleinová, kyselina hroznová, kyselina p-hydroxybenzoová, kyselina embonová, kyselina methansulfonová, kyselina ethansulfonová, kyselina hydroxyethansulfonová, kyselina halogenbenzensulfonová, kyselina toluensulfonová nebo kyselina naftalensulfonová.

Výhodné sloučeniny podle předloženého vynálezu jsou sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém R¹ je CH3 nebo CH2OH; R² je CH3 nebo CH₂CH₃; R³ je CH3 nebo CH2CH3; R⁴ je CH3 nebo CH₂CH₃; R^s je H, Br, Cl nebo F; R⁶ a R⁷ jsou nezávisle na sobě (s podmínkou, že alespoň jeden ze substituentů R⁶ a R⁷ nemůže být H, C]-C₆ alky, hydroxylovaný Ci-Cg alkyl nebo C]-Cg alkoxy-substituovaný Ci-Cg alkyl);

(a) H, (b) Cj-Ce alkyl, (c) hydroxylovaný Cj-Cg alkyl, (d) Ci-Cg alkoxy-substituovaný C]-C₆ alkyl, (e) C₂—Cg alkenyl, (f) C₂—Cg alkinyl, (g) halogenovaný Ci-C₆ alkyl, (h) C₃-Cg cykloalkyl, (i) cykloaklyme, substituovaný Cj-Cg alkyl, (j) aryl, kde aryl představuje fenyl, pyridyl, thienyl, imidazolyl, indoly, naftyl, popřípadě substituovaný jedním nebo více substituenty, zvolenými ze souboru, zahrnujícího atom halogenu, Ci-Cg alkyl, Ci-Cg alkoxy, CF₃, OH, nitro, amino, Ci-C₆ alkyl-ΝΗ-, (C]-Cg alkyl)₂-N- nebo CN nebo NH₂SO₂, (k) arylem substituovaný C]-Cg alkyl, kde aryl představuje fenyl, pyridyl, thienyl, imidazolyl, indolyl, naftyl nebo furanyl, popřípadě substituovaný jedním nebo více substituenty, zvolenými

-4CZ 293977 B6 ze souboru zahrnujícího atom halogenu, C]-C6 alkyl, Ci-Cé alkoxy, CF₃, OH, nitro, amino, Ο]-Ο₆ alkyl-ΝΗ-, (Ci-C₆ alkyljz-N-, CN nebo NH₂SO₂ (l) R^-XCj-Ce) alkyl-, kde R⁸ je NH₂C=O-, Cj-Ce alkyl-NHC=O-, (C,-C₆ alkyl)₂NC=O-, Ci-C₆ alkyl-OOC-, NH₂SO₂-, C,-C₆ alkyl-SO₂NH-, ArSO₂NH-, kyano, C_t-C₆ alkyl-CO-hH-, Ci-C₆ alkyl-OOCNH-, Ci-Cs alkyl-O-, Ct-Ci₂ alkyl-O-C]-C₆ alkyl-SO-, Ci-C₆ alkyl-SC,-C₆ alkyl-SO₂- Ci-C₆ alkyl-C=O-, NH₂-, Ci-C₆ alkyl-ΝΗ-, (Ci-C₆ alkyl)₂N-, ArONHAr(C,-C₆ alkyl)CONH, ArNHSOr-, (Ar)₂-N-SO₂-, Cr-C₆ alkyl-NHSO₂-, ArS-, ArSO-, ArSO₂—, ArC=O~, NH₂CONH-, Cj-C₆ alkyl-NHCONH-, (C,-C₆ alkyl)₂-NCONH-, ArNHCONH-, (Cj-Cs alkyl)₂-N-SOr-, Ar-O-, Ar-ΝΗ-, Ar(Ci~C₆ alkyl)N-, (Cj-C₆ alkyl)₂NSOr-, hydroxylovaný Ci-Ce alkyl-O- nebo morfolinyl; kde Ar představuje fenyl, pyrídyl, thienyl, imidazolyl, indoly 1, naftyl nebo furanyl, popřípadě substituovaný jedním nebo více substituenty, zvolenými ze souboru, zahrnujícího atom halogenu, C]-C₆ alkyl, Ci-C₆ alkoxy, CF₃, OH, CN, nitro, amino, Ci-C₆ alkyl-ΝΗ- nebo (Ci-Cé alkyl)₂N- (m) C7—Ci₂, (n) OH, O-Ci-Ce alkyl nebo O-hydroxylovaný Ci-C₆ alkyl, (o) kde R⁹ a R¹⁰ jsou nezávisle na sobě H a Ci-Ce alkyl, (p) Rⁿ-(Ci-C6) alkyI-COO-(Ci-C6) alkyl-, kde R¹¹ je HOOC-, Ci-C₆ alkyl-OOC- nebo aminokarbonylová skupina obecného vzorce

O

ve kterém R¹², R¹³ jsou stejné nebo odlišné a představují H nebo Cj-C₆ alkyl;

R⁶ a R⁷ spolu s atomem dusíku ke kterému jsou vázány, vytvářejí nasycený nebo nenasycený kruh, popřípadě obsahující jeden nebo více dalších heteroatomů (například morfolin, piperazin, pyrrolidin, piperidin), popřípadě substituovaný jedním nebo více substituenty, zvolenými ze souboru, zahrnujícího atom halogenu, C]-C₆ alkyl, Ci-C₆ alkoxy, CF₃, OH, nitro, amino, Ci-C₆alkyl-ΝΗ-, (Ci-C₆ alkyl)₂-N-, CN-, NH₂SO₂-, fenyl, NH₂CO-, Cj-C₆ alkyl-CO-, přičemž kruh může být kondenzován s aromatickým kruhem (jako je tetrahydrochinolin).

Výhodnější sloučeniny podle předloženého vynálezu jsou sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém R¹ je CH3 nebo CH2OH; R² je CH3; R³ je CH3 nebo CH2CH3; R⁴ je CH3 nebo CH₂CH₃; R⁵je H, Br, Cl nebo F; R⁶ a R⁷ jsou nezávisle na sobě (s podmínkou, že alespoň jeden ze substituentů R⁶ a R⁷ nemůže být H, Ci-C₆ alkyl, hydroxylovaný C]-C₆ alkyl nebo C|-C₆ alkoxysubstituovaný Ci-C₆ alkyl) (a) H, (b) C!-C₆ alkyl, (c) hydroxylovaný Ci-C₆ alkyl, (d) Ci-Ce alkoxy-substituovaný Cj-Ce alkyl, (e) halogenovaný Cj-Ce alkyl,

-5 CZ 293977 B6 (f) aryl, kde aryl představuje fenyl, pyridyl, imidazolyl, indolyl nebo naftyl, popřípadě substituovaný jedním nebo více substituenty, zvolenými ze souboru, zahrnujícího atom halogaiu, Cp-Ce alkyl, C,-C₆ alkoxy, CF₃, OH, C₍-C₆ alkyl-ΝΗ-, (Ci-C₆ alkyl)₂-N- nebo CN-, (g) arylem substituovaný Ci-Ce alkyl, kde aryl představuje fenyl, pyridyl, imidazolyl, indolyl nebo naftyl, popřípadě substituovaný jedním nebo více substituenty, zvolenými ze souboru, zahrnujícího atom halogenu, Cj-Ce alkyl, C]-C₆ alkoxy, CF₃ nebo OH, (h) R^Q-Q) alkyl- kde R⁸ je NH₂C=O-, C,-C₆ alkyl-NHC=O-, (Ci-Ce alkyl)₂NC=O-, C,-C₆ alkyl-OOC, kyano, Ci-C₆ alkyl-CO-NH-, Ci-C₆ alkyl-OOCNH, Ci_C₆ alkyl-O-, Ct-C₁₂ alkyl-O- Ci-C₆ alkyl-SO, Q-Q alkyl-S-, Ci-C₆ alkyl-C=O, ArCONHAr(C]-C₆ alkyl)CONH, ArC=O-, NH₂CONH- Ci-C₆ alkyl-NHCONH-, (Ci-C₆ alkyl)r-NCONH-, ArNHCONH-, hydroxylovaný Ci-Οβ alkyl-O- nebo morfolinyl; kde Ar představuje fenyl, pyridyl, imidazolyl, indoly, nebo naftyl popřípadě substituovaný jedním nebo více substituenty, zvolenými ze souboru, zahrnujícího atom halogenu, Ci-Ce alkyl, Ci-Ce alkoxy, CF₃, OH, CN, (i) Ct-Ciz alkyl, (j) OH, (k) R¹4C1-C6) alkyl-COO-(Ci-C6) alkyl-, kde R¹¹ je HOOC- nebo Cj-C6 alkyl-OOC

R⁶ a R⁷ spolu s atomem dusíku ke kterému jsou vázány, vytvářejí nasycený nebo nenasycený kruh, popřípadě obsahující jeden nebo více dalších heteroatomů (například morfolin, piperazin, pyrrolidin, piperidin), popřípadě substituovaný jedním nebo více substituenty, zvolenými ze souboru, zahrnujícího atom halogenu, Ci-C₆ alkyl, Cj-Cí alkoxy, CF₃, OH, nitro, amino, CN, NH₂SO₂, fenyl, NH₂CO~, Ci-C₆ alkyl-CO-, přičemž kruh může být kondenzován s aromatickým kruhem (jako je tetrahydrochinolin).

Nej výhodnější sloučeniny podle předloženého vynálezu jsou

2,3-dimethyl-8-(2-ethyl-6-methylbenzylamino)-6-(morfolinokarbonyl)-imidazo[l,2-a]pyridin,

N-(4-ethoxyfenyl)-8-(2-ethyl-6-methylbenzylamino)-2,3-dimethylimidazo[l,2-a]pyridin-6karboxamid,

N-[2-(dimethylamin)-2-oxoethyl]-8-(2-ethyl-6-methylbenzylamino)-N,2,3-trimethylamidazof 1,2-a]pyridin-6-karboxamid, (8-(2-ethyl-6-methylbenzylamino}-2,3-dimethylimidazo[l,2-a]pyridinyl)(4-methylpiperazino)methanon, l-((8-(2-ethyl-6-methylbenzylamino)-2,3-dimethylimidazo[l,2-a]pyridin-6-yl)karbonyl)-2(s)-pyrrolidinkarboxamid,

8-(2-ethyl-6-methylbenzylamino)-N-hydroxy-2,3-dimethylimidazo[l,2-a]pyridin-6-karboxamid, (2-ethyl-6-methylbenzylamino)-N-(2-(2-hydroxyethoxy)ethyl)-2,3-dimethylimidazo[l,2-a]pyridin-6-karboxamid, (8-(2-ethyl-6-methylbenzylamino)-2,3-dimethylimidazo[l,2-a]pyridin-6-yl)(3-hydroxy-lpyrrolidinyl)methanon,

N-(3,4-dihydroxyfenethyl)-8-(2-ethyl-6-methylbenzylamino}-2,3-dimethylimidazo[l,2-a]pyridin-6-karboxamid,

8-(2-ethyl-6-methylbezylamino-3-(hydroxymethyl)-2-methyl-6-(morflinokarbonyl)imidazo[l,2-a]pyridin,

-6CZ 293977 B6

N-((8-(2-ethyl-6-methylbenzyl)amino)-2,3-dimethylimidazo[l,2-a]pyridin-6-yl)karbonyl)guanidin,

4-(2-(((8-ethyl-6-methylbenzylamino)-2,3-dimethylimidazo[l,2-a]pyridin-6-yl)karbonyl)amino)ethoxy)-4-oxobutanová kyselina.

Způsob přípravy

Předložený vynález se také týká následujících způsobů výroby sloučenin obecného vzorce I.

Způsob výroby sloučenin obecného vzorce I zahrnuje následující kroky:

a) Sloučeniny obecného vzorce II

ve kterém R¹, R², R³, R⁴, R⁵ a X mají význam definovaný v obecném vzorci I, mohou být hydrolyzovány za standardních podmínek na odpovídající karboxylové kyseliny obecného vzorce III

b) Sloučeniny obecného vzorce III, ve kterém R¹, R², R³, R⁴, R⁵ a X mají význam definovaný v obecném vzorci I, mohou reagovat s aminovými sloučeninami obecného vzorce IV

(IV), ve kterém R⁶ a R⁷ mají význam definovaný v obecném vzorci I, v přítomnosti kopulačního reagentu na odpovídající amidové sloučeniny obecného vzorce I. Reakce může být prováděn v inertním rozpouštědle za standardních podmínek.

Předložený vynález se také týká následujících způsobů výroby meziproduktových sloučenin obecného vzorce II.

Způsob výroby sloučenin obecného vzorce II, ve kterém X je NH, zahrnuje následující kroky:

a) Sloučeniny obecného vzorce V

(V), mohou být ponechány reagovat s aminovými sloučeninami obecného vzorce IV

(IV), ve kterém R⁶ a R⁷ jsou oba atom vodíku, na odpovídající amid obecného vzorce VI. Reakce může být prováděna za standardních podmínek v inertním rozpouštědle.

b) Sloučeniny obecného vzorce VI mohou reagovat s amoniakem na sloučeniny obecného vzorce VII

(VII), ve kterém R⁶ a R⁷ jsou oba atom vodíku. Reakce mohou být prováděny za standardních podmínek v inertním rozpouštědle.

c) Sloučeniny obecného vzorce VII mohou být redukovány například použitím vodíku a katalyzátoru jako je Pd/C na sloučeniny obecného vzorce VIII

-8CZ 293977 B6 (VIII) ,

ve kterém R⁶ a R⁷ jsou oba atom vodíku. Reakce může být prováděna za standardních podmínek v inertním rozpouštědle.

d) Imidazo[l,2-a]pyridinové sloučeniny obecného vzorce X mohou být připraveny reakcí sloučeniny obecného vzorce VIII se sloučeninami obecného vzorce IX

(IX), ve kterém R² má význam definovaný v obecném vzorci I a Z je odštěpitelná skupina jako je atom halogenu, mesyl, tosyl a R⁹ představuje H, CH₃ nebo esterovou skupinu jako je COOCH₃, 10 COOC₂H₅ a podobně.

Reakce se provádí za standardních podmínek v inertním rozpouštědle jako je aceton, acetonitril, alkohol, dimethylformamid a podobně s použitím nebo bez použití báze.

e) Sloučeniny obecného vzorce X mohou reagovat se sloučeninami obecného vzorce XI

(XI), ve kterém R³, R⁴ a R⁵ mají význam definovaný v obecném vzorci I a Y je odštěpitelná skupina, jako je halogenid, tosyl nebo mesyl, na sloučeniny obecného vzorce XII

-9CZ 293977 B6

ve kterém R², R³, R⁴ a R⁵ mají význam definovaný v obecném vzorci I a R⁶ a R⁷ jsou oba atom vodíku a R⁹ je H, CH₃ nebo esterová skupina jako je COOCH₃, COOC2H5 a podobně. Je vhodné provádět tuto reakci v inertním rozpouštědle jako je například aceton, acetonitril, dimethoxyethan, methanol, ethanol nebo dimethylformamid s použitím nebo bez použití báze.Báze je například hydroxid alkalického kovu, jako je hydroxid sodný a hydroxid draselný, uhličitan alkalického kovu, jako je/jsou uhličitan draselný a uhličitan sodný; nebo organický amin jako jej triethylamin.

f) Redukce sloučenin obecného vzorce XII, ve kterém R⁹ je esterová skupina, například použitím borhydridu lithného v inertním rozpouštědle, jako je tetrahydrofuran nebo diethylether, na sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém R¹ je CH2OH a R⁶ a R⁷ jsou oba atom vodíku.

Lékařské použití

Další předmět předloženého vynálezu se týká sloučenin obecného vzorce I pro použití v terapii, obzvláště pro použití proti gastrointestinálním zánětlivým onemocněním. Předložený vynález se také týká použití sloučeniny obecného vzorce I pro výrobu léčiva pro inhibici sekrece žaludeční kyseliny nebo pro léčení gastrointestinálních zánětlivých onemocnění.

Sloučeniny podle předloženého vynálezu tedy mohou být použity pro prevenci a léčení gastrointestinálních zánětlivých onemocnění a onemocnění souvisejících se žaludeční kyselinou u savců, v to počítaje člověka, jako je gastritida, žaludeční vřed, vřed dvanáctníku, reflux esofagitis a Zollinger-Ellisonův syndrom. Sloučeniny mohou být dále použity pro léčení dalších gastrointestinálních poruch, ve kterých je žádoucí gastrický antisekrekční účinek, například u pacientů s gastrinomií a u pacientů s akutním krvácením v horní části gastrointestinálního traktu. Mohou také být požity u pacientů v situacích intenzivní péče a v pre- a postoperativních stadiích pro prevenci aspirace kyseliny a stresové ulcerace.

Typická denní dávka účinné látky se mění v širokých rozmezích a závisí na různých faktorech, jako jsou například individuální požadavky pacienta, způsob podávání a onemocnění. Obecně jsou orální a parenterální dávky v rozmezí od 5 do 1000 mg denně účinné dávky.

Farmaceutické přípravky

Další předmět předloženého vynálezu se týká farmaceutických kompozic, obsahujících alespoň jednu sloučeninu podle předloženého vynálezu nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl jako účinnou složku.

Sloučeniny podle předloženého vynálezu také mohou být použity v přípravcích spolu s dalšími účinnými složkami, například antibiotiky jako je amoxicilin.

-10CZ 293977 B6

Pro klinické použití se sloučeniny podle předloženého vynálezu upravují ve formě farmaceutických přípravků pro orální, rektální, parenterální nebo jiný způsob podávání. Farmaceutický přípravek obsahuje alespoň jednu sloučeninu podle předloženého vynálezu v kombinaci s jednou nebo více farmaceuticky přijatelnými přísadami. Nosič může být ve formě pevné, polotuhé nebo ve formě tekutého ředidla nebo kapsle. Tyto farmaceutické přípravky představují další předmět předloženého vynálezu. Obvyklé množství účinných sloučenin je v rozmezí 0,1-95 % hmotn. přípravku, výhodně v rozmezí 0,1-20 % hmotn. v přípravcích pro parenterální použití a výhodně v rozmezí 0,1 až 50 % hmotn. v přípravcích pro orální podávání.

Při přípravě farmaceutických přípravků obsahujících sloučeninu podle předloženého vynálezu ve formě jednotkových dávek pro orální podávání může být zvolená sloučenina smíchána s pevnými práškovitými složkami, jako je laktóza, sacharóza, sorbitol, mannitol, škrob, amylopektin, deriváty celulózy, želatina nebo další vhodné složky stejně tak jako s dezintegranty a lubrikačními činidly, jako je stearan hořečnatý, stearan vápenatý, stearylfumarát sodný apolyethylenglykolové vosky. Směs se potom zpracovává na granule nebo lisuje na tablety.

Měkké želatinové kapsle mohou být připraveny jako kapsle obsahující směs účinné sloučeniny nebo sloučenin podle předloženého vynálezu, rostlinného oleje nebo tuku nebo dalšího vhodného vehikula pro měkké želatinové kapsle. Tvrdé želatinové kapsle mohou obsahovat granule účinné sloučeniny. Tvrdé želatinové kapsle mohou také obsahovat účinnou sloučeninu v kombinaci s pevnými práškovými složkami jako je laktóza, sacharóza, sorbitol, mannitol, bramborový škrob, kukuřičný škrob, amylopektin, deriváty celulózy nebo želatina.

Jednotkové dávky pro rektální podávání mohou být připraveny (i) ve formě čípků, které obsahují účinnou látku smíchanou s neutrální mastnou bází; (ii) ve formě želatinových rektálních kapslí, které obsahují účinnou látku ve směsi s rostlinným olejem, parafínovým olejem nebo dalším vhodným vehikulem pro želatinové rektální kapsle; (iii) ve formě připravených mikroenemových přípravků; nebo (iv) ve formě bezvodých mikroenemových přípravků, určených pro rekonstituci ve vhodném rozpouštědle těsně před podáváním.

Tekuté přípravky pro orální podávání mohou být připraveny ve formě sirupů nebo suspenzí, například roztoků nebo suspenzí obsahujících od 0,1 % do 20 % hmotn. účinné složky a zbytek je představován cukry nebo cukrovými alkoholy a směsí ethanolu, vody, glycerolu, propylenglykolu a polyethylenglykolu. Je-li to požadováno, mohou takové tekuté přípravky obsahovat barviva, chuťová činidla, sacharin a karboxymethylcelulózu nebo další zahušťovací činidla. Tekuté přípravky pro orální podávání mohou být také připraveny ve formě suchého prášku pro rekonstituci vhodným rozpouštědlem před použitím.

Roztoky pro parenterální podávání mohou být připraveny jako roztok sloučeniny podle předloženého vynálezu ve farmaceuticky přijatelném rozpouštědle, výhodné s koncentrací od 0,15 do 10 % hmotn. Tyto roztoky mohou také obsahovat stabilizační přísady a/nebo pufrující složky a být uloženy ve formě lahviček nebo nádobek. Roztoky pro parenterální podávání mohou být také připraveny jako bezvodé přípravky pro rekonstituci vhodným rozpouštědlem těsně před použitím.

Sloučeniny podle předloženého vynálezu mohou také být používány v přípravcích, společně nebo v kombinaci pro současné, oddělené nebo postupné použití, s dalšími účinnými složkami, například pro léčení nebo profylaxi stavů, zahrnujících infekci lidské žaludeční sliznice organizmem Helicobacterpylori, obzvláště:

β-laktamová antibiotika jako je amoxicilin, ampicilin, cefalothin, cefaclor nebo cefixim: makrolidyjako je erytromycin nebo claritromycin:

tetracykliny jako je tetracyklin nebo doxycyklin;

aminoglykosidy jako je gentamycin, kanamycin nebo amikacin;

-11 CZ 293977 B6 chinolony jako je norfloxacin, ciprofloxacin nebo enoxacin;

další jako je meconidazol, nitrofurantoin nebo chloramfenikol; nebo přípravky obsahující soli bizmutu jako je bizmutylcitrát, bizmutylsalicylát, bizmutylkarbonát, bizmutylnitrát nebo bizmutylgalát.

Sloučeniny podle předloženého vynálezu mohou také být používány společně nebo v kombinaci pro současné, oddělené nebo postupné použití s antacidy jako je hydroxid hlinitý, uhličitan hořečnatý a hydroxid hořečnatý nebo kyselina alginová nebo společně nebo v kombinaci pro současné, oddělené nebo postupné použití s farmaceutickými látkami, které inhibují sekreci kyselin, jako je H2-blokery (například cimetidin, ranitidin), inhibitory HVfC-ATPázy (například omeprazol, pentaprazol, lansoprazol nebo rabeprazol) nebo společně nebo v kombinaci pro současné, oddělené nebo postupné použití s gastroprokinetiky (například cisaprid nebo mosaprid).

Meziprodukty

Dalším předmětem předloženého vynálezu jsou nové meziproduktové sloučeniny, které jsou použitelné při syntéze sloučenin podle předloženého vynálezu.

Předložený vynález proto zahrnuje (a) sloučeninu obecného vzorce XVIII

ve kterém R¹, R², R³, R⁴, R⁵ a X mají význam definovaný v obecném vzorci I, (b) sloučeninu obecného vzorce VIII

(VIII), ve kterém R², R⁶ a R⁷ mají význam definovaný v obecném vzorci I a R⁹ je H, CH₃ nebo esterová skupina jako je COOCH₃, COOC₂H₅ a podobně;

(c) sloučeninu obecného vzorce X

-12CZ 293977 B6 (X),

ve kterém R², R³, R⁴, R⁵, R⁶ a R⁷ mají význam definovaný v obecném vzorci I a R⁹ je esterová skupina jako je COOCH₃, COOC₂H₅ a podobně.

Příklady provedení vynálezu

1. Příprava sloučenin podle předloženého vynálezu

Příklad 1.1

Syntéza 23-dimethyl-8--(2-eftyl-6-methylben^amino}-6-(rncrfolinokarbonyl)-imidazo[l^-a]pyridinu

2,3-Dimethyl-8-(2-ethyl-6-methylbenzylamino)imidazo[ 1,2-a]pyridin-6-karboxylová kyselina (0,15 g, 0,44 mmol) a o-benzotriazol-l-yl-N,N,N',N'-tetramethyluronium tetrafluorboritan (TBTU) (0,14 g, 0,44 mmol) byly přidány do methylenchloridu (10 ml). Byl přidán morfolin (0,12 g, 1,4 mmol) a reakční směs byla míchána při teplotě okolí po dobu 1,5 hodiny. Reakční směs byla přidána do kolony se silikagelem a čištění chromatografií použitím směsi ethylacetát:methylenchlorid (1:1) jako vymývacího rozpouštědla dalo 0,12 g (66%) požadovaného produktu.

'H-NMR (300 MHz, CDCI3): δ 1,2 (t, 3H), 2,32 (s, 3H), 2,35 (s, 3H), 2,37 (s, 3H), 2,7 (q, 2H), 3,7 (s, 8H), 4,35 (d, 2H), 4,95 (bs, 1H), 6,15 (s, 1H), 7,0-7,2 (m, 3H), 7,4 (s, 1H).

Příklad 1.2

Syntéza N-(4-ethoxyfenyl)-8-(2-ethyl-6-methylbenzylamino)-2,3-dimethylimidazo[l,2-a]pyridin-6-karboxamidu

-13 CZ 293977 B6

2,3-Dimethyl-8-(2-ethyl-6-methylbenzylamino)imidazo[ 1,2-a]pyridin-6-karboxylová kyselina (0,15 g, 0,44 mmol) a o-benzotriazol—yl-N,N,N',N'-tetramethyluronium tetrafluorboritan (TBTU) (0,14 g, 0,44 mmol) byly přidány do methylenchloridu (10 ml). Byl přidán 4-ethoxyanilin (0,19 g, 1,4 mmol) a reakční směs byla míchána při teplotě okolí po 72 hodin. Rozpouštědlo bylo odpařeno za sníženého tlaku a reziduum bylo přidáno do klony se silikagelem a bylo čištěno chromatografií použitím směsi methylenchlorid:methanol (95:5) jako vymývacího rozpouštědla. Reziduum bylo zpracováno horkou směsí hexan:ethylacetát (2:1) a produkt byl odfiltrován a sušen pro získání 0,14 g (74 %) požadované sloučeniny ve formě bílých krystalů.

‘H-NMR (300 MHz, CDC1₃): δ 1,2 (t, 3H), 1,4 (t, 3H), 2,35 (s, 9H), 2,65 (q, 2H), 4,0 (q, 2H), 4,35 (d, 2H), 4,9 (t, 1H), 6,55 (s, 1H), 6,85 (d, 2H), 7,0-7,2 (m, 3H), 7,5 (d. 2H), 7,9 (s, 1H), 8,15 (s, 1H).

Příklad 1.3

Syntéza N-[2-(dimethylamin)-2-oxoethyl]-8-(2-thyl-6-methylbenzylamino)-N,2,3-trimethylimidazof 1,2-a]pyridin-6-karboxamidu

2,3-Dimethyl-8-(2-ethyl-6-methylbenzylamino)imidazo[ 1,2-a]pyridin-6-karboxylová kyselina (0,13 g, 0,38 mmol) a o-benzotriazol-l-yl-N,N,N',N'-tetramethyluronium tetrafluorboritan (TBTU) (0,12 g, 0,38 mmol) byly přidány do methylenchloridu (10 ml). Byl přidán N,N-dimethyl-2-methylamino-acetamid (0,088 g, 0,38 mmol) a reakční směs byla míchána při teplotě okolí po 1 hodinu. Rozpouštědlo bylo odpařeno za sníženého tlaku a reziduum bylo čištěno sloupcovou chromatografií použitím směsi methylenchlorid:methanol jako vymývacího rozpouštědla (95:5), což dalo 80 mg (48 %) produktu z názvu.

- 14CZ 293977 B6 ’Η-NMR (500 MHz, CDCI3): δ 1,2 (t, 3H), 2,3 (s, 6H), 2,35 (s, 3H), 2,65 (q, 2H), 2,75 (s, 6H), 2,95 (s, 3H), 3,15 (s, 2H), 4,35 (bs, 2H), 4,85 (bs, 1H), 6,25 (s, 1H), 7,0-7,2 (m, 3H), 7,45 (s, 1H).

Příklad 1.4

Syntéza (8-(2-ethyl-6-methylbenzylamino)-2,3-dimethylimidazo[l,2-a]pyridin-yl)(4-methylpiperazino)methanonu

2,3-dimethyl-8-(2-ethyl-6-methylbenzylamino)imidazo[ 1,2-a]pyridin-6-karboxylová kyselina (0,5 g, 1,48 mmol) a o-benzotriazol-l-yl-N,N,N',N'-tetramethyluronium tetrafluorboritan (TBTU) (0,48 g, 0,1,5 mmol) byly přidány do methylenchloridu (20 ml) a směs byla míchána po 5 minut. Byl přidán N-methylpiperazin (0,16 g, 1,6 mmol) a reakční směs byla míchána při 15 teplotě okolí přes noc. Rozpouštědlo bylo odpařeno za sníženého tlaku a čištění rezidua sloupcovou chromatografií na silikagelu použitím směsi methylenchlorid:methanol (9:1) jako vymývacího rozpouštědla dalo 0,46 g (74 %) sloučeniny z názvu.

’Η-NMR (500 MHz, CDC1₃): δ 1,22 (t, 3H), 2,34 (s, 3H), 2,36 (s, 3H), 2,38 (s, 3H), 2,47 20 (bs, 4H), 2,71 (q, 2H), 2,80 (s, 3H), 3,65 (bs, 4H), 4,36 (d, 2H), 4,94 (t, 1H), 6,19 (s, 1H), 7,04-7,18 (m, 3H), 7,42 (s, 1H).

Přílkad 1,5

Syntéza l-((8-(2-ethyl-6-methylbenzylamino)-2,3-dimethylimidazo[ 1,2-a]pyridin-6-yl)karbonyl)-2-(s)-pyrrolidinkarboxamidu

2,3-dimethyl-8-(2-ethyl-6-methylbenzylamino)imidazo[ 1,2-a]pyridin-6-karboxylová kyselina (0,15 g, 0,44 mmol), o-benzotriazol-l-yl-N,N,N',N'-tetramethyluronium tetrafluorboritan (TBTU) (0,14 g, 0,45 mmol) a triethylamin (0,05 g, 0,5 mmol) byly přidány do methylechloridu

- 15CZ 293977 B6 (10 ml) a směs byla míchána po 10 minut. Byl přidán (S)-prolinamid (0,016 g, 0,45 mmol) a reakční směs byla míchána při teplotě okolí po 1 hodinu. Rozpouštědlo bylo odpařeno za sníženého tlaku a čištění ezidua sloupcovou chromatografii na silikagelu použitím směsi methylenchlorid:methanol (9:1) jako vymývacího rozpouštědla a krystalizace z diethyletheru dala

0,07 g (36 %) sloučeniny z názvu.

’Η-NMR (500 MHz, CDC1₃): δ 1,21 (t, 3H), 2,1-2,2 (m, 4H), 2,33 (s, 3H), 2,35 (s, 3H), 2,37 (s, 3H), 2,70 (q, 2H), 3,65-3,75 (m, 2H), 4,36 (d, 2H), 4,80 (bs, 1H), 4,94 (bs, 1H), 5,88 (s, 1H), 6,33 (s, 1H), 6,98 (s, 1H), 7,04-7,19 (m, 3H), 7,54 (s, 1H).

Příklad 1.6

Syntéza 8-(2-ethyl-6-methylbenzylamino)-N-hydroxy-2,3-dimethylimidazo[ 1,2-a]pyridin-6karboxamidu

2,3-dimethyl-8-(2-ethyl-6-methylbenzylamino)imidazo[ 1,2-a]pyridin-6-karboxylová kyselina (0,15 g, 0,45 mmol), o-benzotriazol-l-yl-N,N,N',N'-tetramethyluronium tetrafluorboritan (TBTU) (0,14g, 0,45 mmol), triethylamin (0,1 g, 0,99 mmol) a hydrochlorid hydroxylaminu (0,03 lg, 0,46 mmol) v dimethylformamidu (5 ml).

Sloučenina z názvu byla připravena postupem podle příkladu 1.5 (výtěžek: 0,016 g, 10 %).

Ή-NMR (50 MHz, CDClj): δ 1,15 (bs, 3H), 2,25 (bs, 9H), 2,6 (bs, 2H), 4,25 (bs, 2H), 4,95 (bs, 1H), 6,45 (bs, 1H), 6,9-7,1 (m, 3H), 7,75 (bs, 1H).

Příklad 1.7

Syntéza (2-ethyl-6-methylbenzylamino)-N-(2-(2-hydroxyethoxy)ethyl)-2,3-dimethylimidazo[ 1,2-a]pyridin-6-karboxamidu

-16CZ 293977 B6

2,3-dimethyl-8-(2-ethyl-6-methylbenzylamino)-imidazo[ 1,2-a]pyridin-6-karboxylová kyselina (0,3 g, 0,88 mmol), o-benzotriazol-l-yl-N,N,N',N'-tetramethyluronium tetrafluorboritan (TBTU) (0,29 g, 0,90 mmol) v 2-(2-aminoethoxy)ethanol (0,2 g, 1,9 mmol) v methylenchloridu (10 ml).

Sloučenina z názvu byla připravena postupem podle příkladu 1.5 (výtěžek: 0,24 g, 80 %).

Ή-NMR (500 MHz, CDCI3): δ 1,25 (t, 3H), 2,25 (s; 3H), 2,3 (s, 3H), 2,35 (s, 3H), 2,75 (q, 2H),

3,4-3,45 (m, 2H), 3,55-3,7 (m, 6H), 4,35 (d, 2H), 5,05 (t, 1H), 6,45 (s, 1H), 7,0-7,2 (m, 4H), 7,5 (s, 1H).

Příklad 1.8

Syntéza (8-(2-ethyl-6-metylbenzylamino)-2,3-dimethylimidazo[ 1,2-a]pyridin-6-yl)(3hydroxy-l-pyrrolidinyl)methanonu

2,3-dimethyl-8-(2-methyl-6-methylbenzylamino)imidazo[ 1,2-a]pyridin-6-karboxylová kyselina (0,15 g, 0,44 mmol), o-benzotriazol-l-yl-N,N,N',N'-tetramethyluronium tetrafluorboritan (TBTU) (0,14 g, 0,44 mmol) a 3-pyrrolidinol (0,12 g, 1,4 mmol) v methylenchloridu (10 ml).

Sloučenina z názvu byla připravena postupem podle příkladu 1.4. Krystalizace ze směsi ethylacetát:hexan (2:1) (výtěžek: 0,24 g, 80 %).

’Η-NMR (300 MHz, CDC1₃): δ 1,23 (t, 3H), 1,93 (bs, 2H), 2,33 (s, 3H), 2,34 (s, 3H), 2,41 (s, 3H), 2,70 (q, 2H), 3,51-3,89 (m, 4H), 4,35 (d, 2H), 4,38-4,55 (m, 1H), 5,04 (bs, 1H), 6,35 (s, 1H), 7,01-7,16 (m, 3H), 7,51 (s, 1H).

Příklad 1.9

Syntéza N-(3,4-dihydroxyfenethyl)-8-(2-ethyl-6-methylbenzylamino)-2,3-diethylimidazo[ 1,2-a]pyridin-6-karboxamidu

- 17CZ 293977 B6

2,3-dimethyl-8-(2-ethyl-6-methylbenzylamino)imidazo[ 1,2-a]pyridin-6-karboxylová kyselina (0,15 g, 0,44 mmol) a o-benzotriazol-l-yl-N,N,N',N'-tetramethyluronium tetrafluorboritan (TBTU) (0,14 g, 0,45 mmol) byly přidány do dimethylformamidu (10 ml) a směs byla míchána po 5 minut. Byly přidány 3,4 dihydrofenetylamin (0,27 g, 1,4 mmol) a triethylamin (0,28 g, 1,4 mmol) a reakční směs byla přidána při teplotě okolí po 72 hodin. Rozpouštědlo bylo odpařeno za sníženého tlaku a čištění rezidua sloupcovou chromatografíí na silikagelu použitím směsi methylenchlorid:methanol (9:1) jako vymývacího rozpouštědla a krystalizace z acetonitrilu daly 0,059 g (28 %) sloučeniny z názvu.

’Η-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ 1,15 (t, 1H), 2,22 (s, 3H), 2,33 (s, 3H), 2,37 (s, 3H), 2,65 - 2,74 (m, 4H), 3,41 (q, 2H), 4,37 (d, 2H), 4,85 (t, 1H), 6,48 (dd, 1H), 6,63-6,66 (m, 2H), 6,70 (d, 1H), 7,07-7,21 (m, 3H), 8,04 (d, 1H), 8,49 (t, 1H), 8,63 (s, 1H), 8,75 (s, 1H).

Příklad 1.10

Syntéza 8-(2-ethyl-6-methylbenzylamino-3-(hydroxymethyl)-2-methyl-6-(morfolinokarbony l)-imidazo[ 1,2-a]pyridinu

8-(2-ethyl-6-methylbenzylamino)-3-hydroxymethyl-2-methylimidazo[l,2-a]pyridin-6-karboxylová kyselina (0,012 g, 0,034 mmol), o-benzotriazol-l-yl-N,N,N',N'-tetramethyluronium tetrafluorboritan (TBTU) (0,011 g, 0,034 mmol) a morfolin (0,009 g, 0,1 mmol) v methylenchloridu (1 ml).

Sloučenina z názvu byla připravena postupem podle příkladu 1.1 (výtěžek: 0,008 g, 56 %).

'H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆): δ 1,23 (t, 3H), 2,33 (s, 3H), 2,39 (s, 3H), 2,72 (q, 2H), 3,74 (bs, 8H), 4,37 (d, 2H), 4,85 (s, 2H), 5,02 (t, 1H), 6,27 (d, 1H), 7,06-7,22 (m, 3H), 7,75 (d, 1H).

-18CZ 293977 B6

Příklad 1.86

Syntéza N-((8-(2-ethyl-6-methylbenzyl)amino)-2,3-dimethylimidazo[ 1,2-a]pyridin-6-yl)karbonyl)guanidinu

2,3-dimethyl-8-(2-ethyl-6-methylbenzylamino)iniidazo[ 1,2-a]pyridin-6-karboxylová kyselina (0,5 g, 1,5 mmol), diizopropyethylamin (0,57 g, 1,5 mmol) a guanidinkarbonát (0,53 g, 2,9 mmol) byly přidány do dimethylformamidu (10 ml), byl přidán o-benzotriazol-l-yl-N,N,Ν',Ν'-tetramethyluronium tetrafluorboritan (TBTU) (0,48 g, 1,5 mmol) a reakční směs byla míchána při teplotě 50 °C po 3 hodiny. Rozpouštědlo bylo odpařeno za sníženého tlaku a čištění rezidua sloupcovou chromatografií na silikagelu použitím směsi methylenchlorid:methanol (100.T5) jako vymývacího rozpouštědla a krystalizace z diethyletheru daly 0,12 g (21%) sloučeniny z názvu.

’H-NMR (500 MHz, CDCI3): δ 1,1 (t, 3H), 2,25 (s, 3H), 2,3 (s, 3H), 2,35 (s, 3H), 2,7 (q, 2H), 4,35 (d, 2H), 4,8 (bs, 1H), 6,9 (s, 1H), 7,05-7,2 (m, 3H), 8,25 (s, 1H).

Příklad 1.87

Syntéza 4-(2-(((8-(2-ethyl-6-methylbenzylamino)-2,3-dimethylimidazo[ 1,2-a]pyridin-6-yl)karbonyl)amino)ethoxy)-4-oxobutanové kyseliny.

2,3-dimethyl-8-(2-ethyl-6-methylbenzylamino)-N-hydroxyethyl-imidazo[l,2-a]pyridin-6karboxamid (250 mg, 0,263 mmol) a anhydrid kyseliny jantarové (100 mg, 1,00 mmol) byly přidány do 7 ml acetonu. Směs byla zahřívána na teplotu zpětného toku po 48 hodin. Precipitovaný produkt byl odfiltrována promýván acetonem a etherem pro získání 288 mg (91 %) sloučeniny z názvu.

-19CZ 293977 B6 ’Η-NMR (500 MHz, DMSO): δ 1,16 (t, 3H), 2,24 (s, 3H), 2,35 (s, 3H), 2,39 (s, 3H), 2,48-2,58 (m, 4H), 2,70 (q, 2H), 3,54 (q, 2H) 4,19 (t, 2H), 4,39 (d, 2H), 4,90 (t, 1H), 6,72 (s, 1H), 7,097,22 (m, 3H), 8,08 (s, 1H), 8,59 (t, 1H), 12,25 (s, 1H).

Příklady 11-85 byly připraveny paralelní syntézou použitím následujícího způsobu:

Roztok A: 0,149 mmol v 1 ml dimethylformamidu

Roztok B (TBTU): 0,297 mmol v 1 ml dimethylformamidu

Roztok C + D: Amin (C) (0,297 mmol v 1 ml dimethylformamidu) + TEA (D) (0,594 mmol v 1 ml dimethylaminu).

Do roztoku A (300 μΐ) byl přidán roztok B (150 μΐ) a roztok C+D (150 μΐ). Reakční směsi byly míchány třepáním při teplotě okolí přes noc. Rozpouštědlo bylo odpařeno za sníženého laku. Reziduum bylo rozpuštěno ve směsi dichlormethan/methanol (9/1) (600 μΐ) a bylo filtrováno přes vrstvu silikagelu (100 mg) a gel byl promýván směsí dichlormethan/methanol (9/1) (0,5-1,0 ml). Filtrát byl odpařen za sníženého tlaku pro získání požadovaných sloučenin. (V případě potřeby byly sloučeniny čištěny preparativní HPLC).

Analýzy příkladů byly prováděny pomocí HPLC a sloučeniny byly identifikovány LC-hmotovou spektroskopií. Všechny sloučeniny připravené v příkladech 11—85 vykazovaly hmotové spektrum, které potvrzovalo navrženou strukturu.

-20CZ 293977 B6

Jako výchozí sloučeniny A v rekcích byly použity následující sloučeniny.

-21 CZ 293977 B6

Jako výchozí sloučeniny C v reakcích byly použity následující aminy.

PP r'

O	CO	_
C9	C10 C11	C12
	CO-»»,
	C13 C14	C15
C16	F C17	c C18

Příklady 11-85 byly připraveny postupem podle schématu I. Atom dusíku primárních nebo sekundárních aminů je atom dusíku, vstupující do reakce.

-22CZ 293977 B6 například Al + C5 -> příklad 27

^{A1 05} Příklad 27

A_n + C_n -> příklad 11-85

Al	A2	A3	A4	A5
Cl	Příklad 11	Příklad 12	Příklad 13	Příklad 14	Příklad 15
C2	Příklad 16	Příklad 17	Příklad 18	Příklad 19	Příklad 20
C3	-	—	-	-	Příklad 21
C4	Příklad 22	Příklad 23	Příklad 24	Příklad 25	Příklad 26
C5	Příklad 27	Příklad 28	Příklad 29	Příklad 30	Příklad 31
C6	Příklad 32	Příklad 33	Příklad 34	Příklad 35	Příklad 36
C8	Příklad 37	Příklad 38	Příklad 39	Příklad 40	Příklad 41
C9	Příklad 42	Příklad 43	Příklad 44	Příklad 45	Příklad 46
C10	Příklad 47	Příklad 48	Příklad 49	Příklad 50	Příklad 51
Cil	—	Příklad 52	Příklad 53	Příklad 54	Příklad 55
C12	-	Příklad 56	Příklad 57	Příklad 58	Příklad 59
C13	-	Příklad 60	Příklad 61	Příklad 62	Příklad 63
C14	—	—	Příklad 64	Příklad 65	Příklad 66
C15	Příklad 67	Příklad 68	Příklad 69	Příklad 70	Příklad 71
C16	-	Příklad 72	Příklad 73	Příklad 74	Příklad 75
C17	Příklad 76	Příklad 77	Příklad 78	Příklad 79	Příklad 80
C18	Příklad 81	Příklad 82	Příklad 83	Příklad 84	Příklad 85

2. Příprava meziproduktů

Příklad 2.1

Syntéza 8-(2-ethylbenzylamino)-2,3-dimethylimidazo[l,2-a]pyridin-6-karboxylové kyseliny

8-(2-ethylbenzylamino)-2,3-dimethylimidazo[l,2-a]pyridin-6-karboxamid (1,0 g, 0,0031 mol) a hydroxid sodný (1,2 g, 0,031 mol) byly rozpuštěn v ethanolu (95%) (30 ml) a byly přes noc zahřívány na teplotu zpětného toku. Rozpouštědlo bylo odpařeno za sníženého tlaku a do rezidua byla přidána voda. pH bylo upraveno na hodnotu 7 adicí koncentrovaného HC1 (2,6 ml) a pevná látka, která precipitovala, byla izolována filtrací, promývána vodou a sušena pro získání 1,0 g (99 %) sloučeniny z názvu.

'H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆): δ 1,2 (t, 3H), 2,25 (s, 3H), 2,35 (s, 3H), 2,7 (q, 2H), 4,45 (d, 2H), 6,3 (s, 1H), 6,45 (t, 1H), 7,05-7,25 (m, 4H), 7,95 (s, 1H).

-23CZ 293977 B6

Příklad 2.2

Syntéza 8-(2,6-diethylbenzylamino)-2,3-dimethylimidazo[l,2-a]pyridin-6-karboxyIové kyseliny

8-(2,6-diethylbenzylamino)-2,3-dimethylimidazo[ 1,2-a]pyridin-6-karboxamid (1,5 g,

0,0045 mol) a hydroxid sodný (1,7 g, 0,043 mol) byly rozpuštěny v ethanoíu (95%) (30 ml).

Sloučenina z názvu byla připravena postupem podle příkladu 1.4 (výtěžek. 1,5 g, 99%).

’Η-NMR (400 MHZ, DMSO-d₆): δ 1,14 (t, 6H), 2,22 (s, 3H), 2,37 (s, 3H), 2,67 (q, 4H), 4,37 (d, 2H), 4,89 (t, 1H), 6,68 (s, 1H), 7,11 (d, 2H), 7,23 (t, 1H), 8,09 (s, 1H).

Příklad 2.3

Syntéza 8-(2,6-dimethyl-4-fluorbenzylamino)-2,3-dimethylimidazo[ 1,2-a]pyridin-6-karboxylové kyseliny

Mesylát 8-(2,6-dimethyI-4-fluorbenzylamino)-2,3-dimethylimidazo[l,2-a]pyridin-6-karboxamidu (1,47 g, 0,0034 mol) a hydroxid sodný (1,7 g, 0,034 mol) byly rozpuštěny v ethanoíu (95%) (30 ml).

Sloučenina z názvu byla připravena postupem podle příkladu 2.1 (výtěžek: 1,1 g, 95 %).

’H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ 2,23 (s, 3H), 2,34 (s, 6H), 2,36 (s, 3H), 4,31 (d, 2H), 5,04 (bs, 1H), 6,70 (s, 1H), 6,90 (d, 2H), 8,02 (s, 1H).

Příklad 2.4

Syntéza 8-(2-izopropyl-6-methylbenzylamino)-2,3-dimethylimidazo[l ,2-a]pyridin-6-karboxylové kyseliny

Mesylát 8-(2-izopropyl-6-methylbenzylamino)-2,3-dimethylimidazo[ 1,2-a]pyridin-6-karboxamidu (1,2 g, 0,0027 mol) a hydroxid sodný (1,1 g, 0,027 mol) byly rozpuštěny v ethanoíu (95%) (25 ml).

Sloučenina z názvu byla připravena postupem podle příkladu 2.1.

(výtěžek. 1,1 g, 95 %).

’Η-NMR (300 MHz, DMSO-d₆): δ 1,69 (d, 6H), 2,74 (s, 3H), 2,85 (s, 3H), 2,89 (s, 3H), 3,73 (m, 1H), 4,90 (d, 2H), 5,48 (t, 1H), 7,19 (s, 1H), 7,55-7,61 (m, 1H), 7,70-7,76 (m, 2H), 8,60 (s, 1H).

Příklad 2.5

Syntéza 8-(2-ethyl-methylbenzylamino)-2,3-dimethylimidazo[l,2-a]pyridin-6-karboxylové kyseliny

-24CZ 293977 B6

Mesylát 8-(2-ethyl-6-methylbenzylamino)-2,3-dimethylimidazo[ 1,2-a]pyridin-6-karboxamidu (ll,0g, 0,025 mol) a hydroxid sodný (7,0 g, 0,17 mol) byly rozpuštěny vethanolu (95%) (120 ml) a byly zahřívány na teplotu zpětného toku po 20 hodin. Rozpouštědlo bylo odpařeno za sníženého tlaku a do rezidua byla přidána voda (150 ml). pH bylo upraveno na hodnotu 5 adicí koncentrovaného HC1 a octové kyseliny a pevná látka, která precipitovala byla izolována filtrací, promývána vodou a acetonem a sušena pro získání 7,6 g (88 %) sloučeniny z názvu.

’Η-NMR (500 MHz, DMSO-d₆): δ 1,15 (t, 3H), 2,26 (s, 3H), 2,34 (s, 3H), 2,39 (s, 3H), 2,69 (q, 2H), 4,38 (d, 2H), 5,2 (bs, 1H), 6,73 (s, 1H), 7,07-7,2 (m, 3H), 8,12 (s, 1H).

Příklad 2.6

Syntéza 8-(2-ethyl-6-methylbenzylamino)-3-hydroxymethyl-2-methylimidazo[ 1,2-a]pyridin6-karboxylové kyseliny

8-(2-ethyl-6-methylbenzylamino)-3-hydroxymethyl-2-methylimidazo[l,2-a]pyridin-6-karboxamid (0,02 g, 0,057 mmol) a hydroxid sodný (0,02 g, 0,29 mmol) byly rozpouštěny v ethanolu (95 %) (1 ml) a byly zahřívány na teplotu zpětného toku po 20 hodin. Rozpouštědlo bylo odpařeno za sníženého tlaku a do rezidua byla přidána voda (1 ml). pH bylo upraveno na hodnotu 5 adicí kyseliny octové a pevná látka která precipitovala byla izolována filtrací, promývána vodou a sušena pro získání 0,012 g (60 %) sloučeniny z názvu.

'H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆): δ 1,14 (t, 3H), 2,22 (s, 3H), 2,33 (s, 3H), 2,67 (q, 2H), 4,33 (d, 2H), 4,55 (bs, 1H), 4,67 (s, 2H), 6,83 (s, 1H), 7,06-7,24 (m, 3H), 8,15 (s, 1H).

Biologické experimenty

1. In vitro experimenty

Inhibice sekrece kyseliny v izolovaných králičích žaludečních žlázách

Inhibiční účinek na sekreci kyseliny in vitro v izolovaných králičích žaludečních žlázách byl měřen jak je popsáno v Berglindh a kol. (1976), Acta Physio. Scand. 97, 401—414.

Určení aktivity I-Γ, K⁺-ATPázy

Membránové vesikuly (2,5 až 5 pg) byly inkubovány po 15 minut při teplotě +37 °C v 18 mM Pipes/Tris pufru pH 7,4 obsahujícím 2 mM MgCl₂, 10 mM KC1 a 2 mM ATP. ATPázová aktivita byla odhadnuta z uvolňování anorganického fosforečnanu z ATP, jak popsali LeBel a kol. (1978) Anal. Biochem. 85, 86-89.

2. In vivo experimenty

Inhibiční účinek na sekreci kyseliny u samic krys

Byly použity samice krys kmene Sprague-Dawley. Byly vybaveny kanylovanými fistulemi v žaludku (lumen) a horní části dvanáctníku pro odebírání žaludečních šťáv a podávání testovaných látek. Na zotavení před započetím testů byla ponechána doba 14 dní po chirurgickém zákroku.

Před započetím testů sekrece nebyla zvířatům po dobu dvacet hodin podávána potrava, ale měla přístup k vodě. Žaludek byl opakovaně promýván žaludeční kanylou vodou z vodovodu (+37 °C) a byla podkožně podána 6 ml Ríngerova glukóza. Sekrece kyseliny byla stimulována infuzí

-25CZ 293977 B6 během 2,5—4 hodin (1,2 ml/hodinu, podkožně) pentagastrinu a carbacholu (20 respektive 110 nmol/kg.hodinu) a během této doby byly žaludeční sekrece odebírány v 30 minutových frakcích. Testované látky nebo vehikulum byly podávány buď 60 min po započetí stimulace (intravenózní a intraduodenální dávkování, 1 ml/kg) nebo 2 hodiny před započetím stimulace (orální dávkování, 5 ml/kg, žaludeční kanyla uzavřena). Doba mezi dávkováním a stimulací mohla být zvýšena pro studium doby trvání působení. Vzorky žaludečních šťáv byly titrovány na pH 7,0 pomocí NaOH, 0,1 M a produkce kyseliny byla vypočítávána jako součin titrovaného objemu a koncentrace.

Další výpočty byly založeny na střední odezvě pro skupiny 4-6 krys. V případě podávání během stimulace; produkce kyseliny během doby po podání testované látky nebo vehikula byla vyjádřena jako zlomek odezvy při nastavení produkce kyseliny v 30 minutové periodě před podáním na 1,0. Procento inhibice bylo vypočteno jako poměr odezvy dosažené testovanou sloučeninou a vehikulem. V případě podávání před stimulací; procento inhibice bylo vypočteno přímo ze zaznamenané produkce kyseliny po podání testované sloučeniny a vehikula.

Biologická dostupnost u krys

Byly použity dospělé krysy kmene Sprague-Dawley. Jeden až tři dny před experimenty byly všechny krysy připraveny kanylací levé karotidy pod anestezií. Krysy použité pro intravenózní experimenty byly také kanylovány vjugulámí cévě (Popovic (1960) J. Appl. Physiol. 15, 727-728). Kanyly byly exteriorizovány na šíji.

Krevní vzorky (0,1 - 0,4 g) byly opakovaně odebírány z karotidy v intervalech až do 5,5 hodiny po podání dávky. Vzorky byly zmrazený až do provádění analýzy testovaných sloučenin.

Biologická dostupnost byla určována výpočtem poměru mezi velikostí oblasti pod křivkou koncentrace v krvi/plazmě (area undec curve - AUC) po (i) intraduodenálním (i.d.) nebo orálním (p.o.) podání a (ii) intravenózním (i.v.) podání kryse respektive psu.

Oblast pod křivkou udávající závislost koncentrace v krvi na čase, AUC, je určována pomocí log/lineámí trapezoidální metody a extrapolována do nekonečna dělením naposledy zjištěné koncentrace v krvi konstantou rychlosti eliminace v terminální fázi. Systemická biologická dostupnost (F%) po intraduodenálním nebo orálním podání je vypočtena jako F(%) = (AUC (p.o. nebo i.d.) / AUC (i.v.)) x 100.

Inhibice sekrece žaludeční kyseliny a biologická dostupnost u psů v bdělém stavu.

Byli používány psi Labrador nebo Harrier obojího pohlaví. Psům byla provedena duodenální fistula pro podávání testovaných sloučenin nebo vehikula a kanylovaná žaludeční fístula nebo Heidenhaimova výchlipka pro odebírání žaludeční sekrece.

Před testy sekrece zvířata hladověla po přibližně 18 hodin, aby měla volný přístup k vodě. Sekrece žaludeční kyseliny byla stimulována až 6,5 hodinovou infuzí dihydrochloridu histaminu (12ml/hodin) v dávce vyvolávající přibližně 80% individuální maximální sekreční odezvy a žaludeční šťávy byly odebírány v postupných 30 minutových frakcích. Testované látky nebo vehikulum byly podávány orálně, i.d. nebo i.v., 1 nebo 1,5 hodin po začátku infuze histaminu, v objemu 0,5 ml/kg tělesné hmotnosti. V případě orálního podávání do hlavní části žaludku vylučující kyselinu u psa s Heidenhamovou výchlipkou.

Kyselost vzorků žaludečních šťáv byla určována titrací na pH 7,0 a byla vypočítána produkce kyseliny. Produkce kyseliny v dobách odebírání po podání testované látky nebo vehikula byla vyjádřena jako vzorek odezvy s nastavením produkce kyseliny ve frakci předcházející podávání na 1,0. Procento inhibice bylo vypočteno z poměru odezvy pro testovanou sloučeninu a vehikulum.

-26CZ 293977 B6

Krevní vzorky pro analýzu koncentrace testovaných sloučenin v plazmě byly odebírány v intervalech až do 4 hodin po podání dávky. Plazma byla oddělena a zmrazená do 30 minut po odebrání a později analyzována. Systemická biologická dostupnost (F%) po orálním nebo i.d. podávání byla vypočtena jak bylo popsáno v případě krysího modelu.

Claims

PATENTOVÉ

NÁROKY

1. Imidazo[l,2-a]pyridin obecného vzorce I, (I), kde R¹ je CH3 nebo CH2OH; R² je CH3 nebo CH₂CH₃; R³je CH3 nebo CH2CH3; R⁴ je CH3 nebo CH₂CH₃; R⁵ je H, Br, Cl nebo F; R⁶ a R⁷ jsou nezávisle na sobě (s podmínkou, že alespoň jeden ze substituentů R⁶ a R⁷ nemůže být H, Ci-Ce alkyl, hydroxylovaný C|-C₆ alkyl nebo Ci-C₆alkoxy-substituovaný Ci-C₆ alkyl):

(a) H, (b) Ci-C₆ alkyl, (c) hydroxylovaný Ci-C₆ alkyl, (d) C]-C₆ alkoxy-substituovaný Ci-Ce alkyl, (e) C₂—C₆ alkenyl, (f) C₂-C₆ alkinyl, (g) halogenovaný C;-C₆ alkyl, (h) C₃-C₈ cykloalkyl, (i) C₃—C₈ cykloalkylem substituovaný Cj-Ce alkyl, (j) aryl, kde aryl představuje fenyl, pyridyl, thienyl, imidazolyl, indolyl, naftyl, popřípadě substituovaný jedním nebo více substituenty, zvolenými ze souboru, zahrnujícího atom halogenu, Ci-C₆ alkyl, Ci-C₆ alkoxy, CF₃, OH, nitro, amino, C]-C₆ alkyl-ΝΗ-, (C]-C₆ alkyl)₂-N- nebo CN, (k) arylem substituovaný Ci-Có alkyl, kde aryl představuje fenyl, pyridyl, thienyl, imidazolyl, indolyl, naftyl nebo furanyl, popřípadě substituovaný jedním nebo více substituenty, zvolenými ze souboru zahrnujícího atom halogenu, Cj-Cí alkyl, Ci-C^ alkoxy, CF₃, OH, nitro, amino, C!-C₆ alkyl-ΝΗ-, (Ci~C₆ alkyl)₂-N-, CN

-27CZ 293977 B6 (l) ^-(Cj-Ce) alkyl-, kde R⁸ je NH₂C=O-, C,-C₆ alkyl-NHC=O-, (Ci-C₆ alkyl)₂NC=O-, C]-C₆ alkyl-OOC-, Ci-C₆ alkyl, kyano, Ci-C₆ alkyl-CO-ΝΗ-, Cj-C₆ alkyl-OOCNH-, C,-C₆alkyl-O-, C_t-C₆ alkyl-ΝΗ-, (C!-C₆ alkyl)₂N-, ArCONH-, Ar(Ci-C₆ alkyl)CONH, ArSArC=O-, NH₂CONH-C!-C₆ alkyl-NHCONH-, (C]-C₆ alkyl)₂NCONH-, ArNHCONHAr-O-, Ar-ΝΗ-, Ar(Ci-Ce alkyl)N-, hydroxylovaný Ci-Ce alkyl-O- nebo morfolinyl; kde Ar představuje fenyl, pyridyl, thienyl, imidazolyl, indolyl, naftyl, popřípadě substituovaný jedním nebo více substituenty, zvolenými ze souboru, zahrnujícího atom halogenu, Cj-Cé alkyl, C]-C₆alkoxy, CF₃, OH, CN, nitro, amino, Cr-C₆ alkyl-ΝΗ- nebo (C]-C₆ alkyl)₂N- (m) Ct-C]₂ alkyl, (n) OH, O-Ci-C₆ alkyl nebo O-hydroxylovaný C_t-C₆ alkyl, (o) kde R⁹ a R¹⁰ jsou nezávisle na sobě H nebo Ci-Ce alkyl, (p) Rⁿ-(Ci-C6) alkyl-COO- (C,C6)alkyl-, kde R¹¹ je HOOC-, C,-C6 alkyl-OOC- nebo aminokarbonylová skupina obecného vzorce

O ve kterém R¹², R¹³, jsou stejné nebo odlišné a představují H nebo Ci-C₆ alkyl;

R⁶ a R⁷ spolu s atomem dusíku ke kterému jsou vázány, vytvářejí nasycený nebo nenasycený kruh, obsahující pět až dvanáct atomů popřípadě obsahující jeden nebo až čtyři heteroatomy vybrané ze souboru, zahrnujícího kyslík, dusík (například morfolin, piperazin, pyrrolidin, piperidin), popřípadě substituovaný jedním nebo více substituenty, zvolenými ze souboru, zahrnujícího atom halogenu, Ci-Ců alkyl, Ci-Ce alkoxy, CF₃, OH, nitro, amino, Cj-Cí alkyl-ΝΗ-, (Ci-C₆aIkyl)2-N-, CN, fenyl, NH₂CO-, Ci-C₆ alkyl-CO-, přičemž kruh může být kondenzován s aromatickým kruhem obsahujícím pět až dvanáct atomů, popřípadě obsahujícím jeden až čtyři heteroatomy vybrané ze souboru, zahrnujícího kyslík dusík, jako je tetrahydrochinolin nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl.
2. Imidazo[l,2-a]pyridin podle nároku 1, obecného vzorce I, kde R¹ je CH₃ nebo CH₂OH; R² je CH₃; R³ je CH3 nebo CH2CH3; R⁴ je CH3 nebo CH₂CH₃; R⁵ je H, Br, Cl nebo F; R⁶ a R⁷ jsou IR nrirtl T«/11 Λ MM AaIrX í Cl «* A « mIa AI 1 Xa ΙΛ/4α*Α Ό r\ U I μαμλΛΧα T T Λ'' nezávisle na sobě (s podmínkou, že alespoň jeden ze substituentů R⁶ a R⁷ nemůže být H, Ci-C₆ alky, hydroxylovaný Ci-C₆ alkyl nebo C]-C₆ alkoxy-substituovaný C]-C₆ alkyl);

(a) H, (b) C,-C₆ alkyl, (c) hydroxylovaný C]-C₆ alkyl, (d) C ι-Ce alkoxy-substituovaný C ]-C₆ alkyl, (e) halogenovaný Ci-C₆ alkyl, (f) aryl, kde aryl představuje fenyl, pyridyl, imidazolyl, indolyl nebo naftyl, popřípadě substituovaný jedním nebo více substituenty, zvolenými ze souboru, zahrnujícího atom halogenu, CjC₆ alkyl, Ci~C₆ alkoxy, CF₃, OH, Ci-C₆ alkyl-NH- (C]-C₆ alkyl)₂-N- nebo CN-, (g) arylem substituovaný Ci-C₆ alkyl, kde aryl představuje fenyl, pyridyl, imidazolyl, indolyl nebo naftyl, popřípadě substituovaný jedním nebo více substituenty, zvolenými ze souboru, zahrnujícího atom halogenu, Ci-Ce alkyl, Cj-Ce alkoxy, CF₃ nebo OH, (h) R^Ci-Ce) alkyl- kde R⁸ je NH₂C=O-, Ci-C₆ alkyl-NHC=O-, (C,-C₆ alkyl)₂NC=O-, C!-C₆ alkyl-OOC, kyano, Ο]-Ο₆ alkyl-CO-ΝΗ-, C,-C₆ alkyl-OOCNH, C,-C₆ alkyl-O-, Ct-Cij alkyl-O- Ci-C₆ alkyl-SO, C,-C₆ alkyl-S- Ci-C₆ alkyl-C=O, ArCONHAr(Ci-C₆ alkyl)CONH, ArC=O-, NH₂CONH- C,-C₆ alkyl-NHCONH-, (C,-C₆ alkyl)₂-NCONH-, ArNHCONH-, hydroxylovaný Ci-Ce alkyl-O- nebo morfolinyl; kde Ar představuje fenyl, pyridyl, imidazolyl, indolyl, nebo naftyl popřípadě substituovaný jedním nebo více substituenty, zvolenými ze souboru, zahrnujícího atom halogenu, Ci-C₆ alkyl, Ci-Cď alkoxy, CF₃, OH, CN, (i) Ct-C₁₂ alkyl, (j) OH, (k) R¹ '-(Ci-Ce) alkyl-COO-ÍQ-Cs) alkyl-, kde R¹¹ je HOOC- nebo Ci~C₆ alkyl-OOC

R⁶ a R⁷ spolu s atomem dusíku ke kterému jsou vázány, vytvářejí nasycený nebo nenasycený kruh, obsahující pět až dvanáct atomů popřípadě obsahující jeden až čtyři heteroatomy vybrané ze souboru, zahrnujícího kyslík, dusík (například morfolin, piperazin, pyrrolidin, piperidin), popřípadě substituovaný jedním nebo více substituenty, zvolenými ze souboru, zahrnujícího atom halogenu, Cj-C₆ alkyl, C!-C₆ alkoxy, CF₃, OH, nitro, amino, CN, NH₂SO₂, fenyl, NH₂CO-, Ci-Cf, alkyl-CO-, přičemž kruh může být kondenzován s aromatickým kruhem obsahujícím pět až dvanáct atomů, popřípadě obsahujícím jeden až čtyři heteroatomy vybrané ze souboru, zahrnujícího kyslík dusík, jako je tetrahydrochinolin.
3. Imidazo[l,2-a]pyridin podle nároků 1 až 2, ze skupiny:

2,3-dimethyl-8-(2-ethyI-6-methylbenzylamino)-6-(morfolinokarbonyl)-imidazo[l,2-a]pyridin,

N-(4-ethoxyfenyl)-8-(2-ethyl-6-methylbenzylamino)-2,3-dimethylimidazo[l,2-a]pyridin-6karboxamid,

N-[2-(dimethylamin)-2-oxoethyl]-8-(2-ethyl-6-methylbenzylamino)-N,2,3-trimethylamidazo[ 1,2-a]pyridin-6-karboxamid, (8-(2-ethyl-6-methylbenzylamino)-2,3-dimethylimidazo[l,2-a]pyridinyl)(4-methylpiperazino)methanon, l-((8-(2-ethyl-6-methylbenzylamino)-2,3-dimethylimidazo[l,2-a]pyridin-6-yl)karbonyl)-2(s)-pyrrolidinkarboxamid,

8-(2-ethyl-6-methylbenzylamino)-N-hydroxy-2,3-dimethylimidazo[l,2-a]pyridin-6-karboxamid, (2-ethyl-6-methylbenzylamino)-N-(2-(2-hydroxyethoxy)ethyl)-2,3-dimethylimidazo[l,2-a]pyridin-6-karboxamid, (8-(2-ethyl-6-methylbenzylamino)-2,3-dimethylimidazo[l,2-a]pyridin-6-yl)(3-hydroxy-lpyrrolidinyljmethanon,

N-(3,4-dihydroxyfenethyl)-8-(2-ethyl-6-methylbenzylamino)-2,3-dimethylimidazo[ 1,2-a]pyrid in-6-karboxam id,

-29CZ 293977 B6

8-(2-ethyl-6-methylbezylamino-3-(hydroxymethyl)-2-methyl-6-(morflinokarbonyl)imidazo[l,2-a]pyridin,

N-((8-(2-ethyl-6-methylbenzyl)amino)-2,3-dimethylimidazo[l,2-a]pyridin-6-yl)karbonyl)guanidin,
4-(2-(((8-ethyl-6-methylbenzylamino)-2,3-dimethylimidazo[l,2-a]pyridin-6-yl)karbonyl)amino)ethoxy)-4-oxobutanová kyselina.

nebo jejich farmaceuticky přijatelná sůl.

4. Imidazo[l,2-a]pyridin podle kteréhokoli z nároků 1 až 3 ve formě hydrochloridové nebo mesylátové soli.
5. Farmaceutický přípravek pro léčení nebo profylaxi stavů zahrnujících infekci lidské žaludeční sliznice organismem Helicobacter pylori, vyznačující se tím, že jako účinnou složku obsahuje sloučeninu podle kteréhokoli z nároků 1 až 4 a alespoň jedno antimikrobiální činidlo jako kombinovaný přípravek pro současné, oddělené nebo postupné použití pro prevenci nebo léčení gastrointestinálních zánětlivých onemocnění.
6. Farmaceutický přípravek pro léčení nebo profylaxi stavů zahrnujících infekci lidské žaludeční sliznice organismem Helicobacter pylori, vyznačující se tím, že obsahuje sloučeninu podle kteréhokoli z nároků 1 až 4 a alespoň jeden inhibitor protonové pumpy jako kombinovaný přípravek pro současné, oddělené nebo postupné použití pro prevenci nebo léčení gastrointestinálních zánětlivých onemocnění.
7. Způsob přípravy sloučenin podle kteréhokoli z nároků laž4, vyznačující se tím, že zahrnuje (a) hydrolýzu sloučeniny obecného vzorce II (II), ve kterém R¹, R², R³, R⁴, R⁵ a X mají význam definovaný v nároku 1, na odpovídající karboxylovou kyselinu obecného vzorce ΙΠ

-30CZ 293977 B6

b) reakci obecného vzorce III, s aminovou sloučeninou obecného vzorce IV ve kterém R⁶ a R⁷ mají význam definovaný v nároku 1, v přítomnosti kopulačního činidla v inertním rozpouštědle na odpovídající amidovou sloučeninu.
8. Způsob přípravy sloučenin podle kteréhokoli z nároků 1 až 4, obecného vzorce I, ve kterém XjeNHaR¹ jeHneboCH₃, vyznačuj ící se tím, že zahrnuje

a) reakci sloučeniny obecného vzorce V (V), s alkoholovou sloučeninou obecného vzorce R^l0-OH, ve kterém R¹⁰ je alkylová skupina, na sloučeninu obecného vzorce XI (xi),

b) reakci sloučeniny obecného vzorce XI, ve kterém R¹⁰ je alkylová skupina, s amoniakem

15 v inertním rozpouštědle na sloučeninu obecného vzorce XII (ΧΠ), (c) redukci sloučeniny obecného vzorce XII, ve kterém R¹⁰ je alkylová skupina, v inertním rozpouštědle na sloučeninu obecného vzorce XIII (XIII),

-31 CZ 293977 B6 (d) reakci sloučeniny obecného vzorce XIII, ve kterém R¹⁰ je alkylová skupina, se sloučeninou obecného vzorce XIV (Xiv), ve kterém R² má stejný význam jako v nároku 1, Z je odštěpitelná skupina a R¹¹ představuje H

5 nebo CH₃, v inertním rozpouštědle s použitím nebo bez použití báze na sloučeninu obecného vzorce XV (XV), (e) reakci sloučeniny obecného vzorce XV, ve kterém R¹⁰ je alkylová skupina, R² má stejný význam jako v nároku 1 a R¹¹ je H nebo CH₃, se sloučeninou obecného vzorce IX (ix), ve kterém R³, R⁴ a R⁵ mají stejný význam jako v nároku 1 a Y je odštěpitelná skupina, v inertním rozpouštědle s použitím nebo bez použití báze na sloučeninu obecného vzorce XVI (f) reakci sloučeniny obecného vzorce XVI, ve kterém R², R³, R⁴ a R⁵ mají stejný význam jako 15 v nároku 1, R¹⁰ je alkylová skupina a R¹¹ je H nebo CH₃, se sloučeninou obecného vzorce IV (IV), ve kterém R⁶ a R⁷ mají stejný význam jako v nároku 1, na sloučeninu obecného vzorce I, ve kterém R¹ je H nebo CH₃ a X je NH.

-32CZ 293977 B6
9. Způsob přípravy sloučeniny podle kteréhokoli z nároků laž4, vyznačující se tím, že zahrnuje (a) zpracování sloučeniny obecného vzorce XVII ve kterém R¹, R², R³, R⁴, R⁵ a X mají stejný význam jako v nároku 1 a R¹⁰ je alkylová skupina, kyselinou nebo bází na sloučeninu obecného vzorce XVIII (b) reakci sloučeniny obecného vzorce XVIII, ve kterém R¹, R², R³, R⁴, R⁵ a X mají stejný význam jako v nároku 1, se sloučeninou obecného vzorce III (ΠΙ), ve kterém R⁶ a R⁷ mají stejný význam jako v nároku 1, v přítomnosti kopulačního činidla v inertním rozpouštědle na sloučeninu obecného vzorce I.
10. Sloučenina podle kteréhokoli z nároků 1 až 4 pro použití v terapii.
11. Farmaceutický přípravek vyznačující se tím, že obsahuje sloučeninu podle kteréhokoli z nároků 1 až 4 jako účinnou složku v kombinaci s farmaceuticky přijatelným ředidlem nebo nosičem.
12. Použití sloučeniny podle kteréhokoli z nároků 1 až 4 pro výrobu léčiva pro inhibici sekrece žaludeční kyseliny.

“ CZ 293977 Β6
13. Použití sloučeniny podle kteréhokoli z nároků 1 až 4 pro výrobu léčiva pro léčení gastrointestinálních zánětlivých onemocnění.
14. Použití sloučeniny podle kteréhokoli z nároků 1 až 4 pro výrobu léčiva pro léčení nebo profylaxi stavů zahrnujících infekci lidské žaludeční sliznice organismem Helicobacter pylori, přičemž uvedená sloučenina je upravena pro podávání v kombinaci s alespoň jedním antimikrobiálním činidlem.
15. Farmaceutický přípravek pro inhibici sekrece žaludeční kyseliny, vyznačující se tím, že obsahuje sloučeninu podle kteréhokoli z nároků 1 až 4.
16. Farmaceutický přípravek pro léčení nebo profylaxi stavů zahrnujících infekci lidské žaludeční sliznice organismem Helicobacter pylori, vyznačující se tím, že obsahuje sloučeninu podle kteréhokoli z nároků 1 až 4 v kombinaci pro současné, oddělené nebo postupné použití nebo společně s alespoň jedním antimikrobiálním činidlem.
17.

Sloučenina obecného vzorce VIII, (VIII), ve kterém R², R⁶ a R⁷ mají stejný význam jako v nároku 1 až R⁹ je H, CH₃ nebo esterová skupina, jako meziprodukt pro přípravu sloučeniny obecného vzorce I způsobem podle nároků 8 a 9.
18. Sloučenina obecného vzorce X, (X), ve kterém R², R³, R⁴, R⁵, R⁶ a R⁷ mají stejný význam jako v nároku 1 a R⁹ je esterová skupina, jako meziprodukt pro přípravu sloučenin obecného vzorce I způsobem podle nároků 7 a 8.
19. Sloučenina obecného vzorce XVIII, ve kterém R¹, R², R³, R⁴, R⁵ a X mají stejný význam jako v nároku 1, jako meziprodukt pro 5 přípravu sloučeniny obecného vzorce I způsobem podle nároků 7 a 8.