NO317262B1

NO317262B1 - Imidazopyridinderivater som inhiberer magesyresekresjon, farmasoytisk formulering som inneholder slike derivater, fremgangsmate for deres fremstilling, anvendelse derav, og mellomprodukter.

Info

Publication number: NO317262B1
Application number: NO20005450A
Authority: NO
Inventors: Ingemar Starke; Kosrat Amin; Peter Nordberg; Michael Dahlstrom
Original assignee: Astrazeneca Ab Global Ip
Priority date: 1998-04-29
Filing date: 2000-10-27
Publication date: 2004-09-27
Also published as: CN1307577A; CA2329922A1; BR9909995A; CZ292567B6; AU4300799A; TW490466B; EP1073656A1; UA67769C2; BR9909995B1; CZ293977B6; HUP0102313A2; DE69937077T2; KR100595806B1; TR200102728T2; DE69927803D1; AR015768A1; JP2002513024A; DE69928792D1; NO20005450D0; TR200102612T2

Description

Foreliggende oppfinnelse vedrører nye forbindelser, og terapeutisk akseptable salter derav, som inhiberer eksogent og endogent stimulert mavesyresekresjon og således kan benyttes i forebyggelse og behandling av gastrointestinale inflammatoriske sykdommer. Ifølge ytterligere aspekter angår oppfinnelsen forbindelser ifølge oppfinnelsen for bruk i terapi; fremgangsmåter for fremstilling av slike nye forbindelser; farmasøytiske formuleringer inneholdende i det minste én forbindelse ifølge oppfinnelsen, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, som aktiv bestanddel; og anvendelsen av de aktive forbindelsene i fremstillingen av legemidler for den ovenfor angitte medisinske bruk. Oppfinnelsen angår også nye mellomprodukter for bruk i fremstillingen av de nye forbindelsene.

Substituerte imidazo[l,2-a]pyridiner, som er nyttige i behandlingen av peptisk ulcus sykdommer er kjent innen teknikken, f.eks fra EP-B-0033094 og US 4.450.164 (Schering Corporation); fra EP-B-0204285 og US 4.725.601 (Fujisawa Pharmaceutical Co.); og fra publikasjoner av J J. Kaminski et al. i Journal of Medical Chemistry (vol. 28, 876-892, 1985; vol. 30,2031-2046,1987; vol. 30,2047-2051, 1987; vol. 32,1686-1700, 1989; og vol. 34, 533-541,1991).

For en oversikt over farmakologien for mavesyrepumpen (ET<1>", K<+->ATPasen), vises det til Sachs et al. (1995) Annu. Rev. Pharmacol. Toxicol. 35:277-305.

Det er overraskende funnet at forbindelser av formel I, som er imidazopyridinderivater hvor fenylgruppedelen er substituert, og hvor imidazopyridingruppedelen er substituert med en karboksamidgruppe i 6-stillingen, er særlig effektive som inhibitorer av den gastrointestinale H<+>,K<+->ATPasen og derved som inhibitorer av mavesyresekresjon.

Ifølge ett aspekt er det således ifølge oppfinnelsen tilveiebragt forbindelser som er kjennetegnet ved at de den generelle formel I dk. « farmasøytisk akseptabelt salt derav, hvor

R<1>er

(a) H,

(b) CH3, eller (c) CH2OH;

R<2>er

(a) CH3eller (b) CH2CH3;

R<3>er

(a) H

(b) Ci-Ce alkyl,

(c) hydroksylertd-Ce alkyl, eller (d) halogen;

R<4>er

(a) H

(b) Ci-C6 alkyl, (c) hydroksylertCrCe alkyl, eller (d) halogen;

R<5>er

(a) H, eller (b) halogen;

R<6>,R<7>er like eller forskjellige

(a) H,

(b) Ci-C6alkyl,

(c) hydroksylert Cj-C6alkyl

(d) Cj-Ce alkoksysubstituert C1-C6alkyl;

X er

(a) NH, eller

(b) O.

Det heri benyttede uttryk "Ci-Ce alkyl" betegner en rettkjedet eller forgrenet alkylgruppe med fra 1 til 6 karbonatomer. Eksempler på nevnte Ci-Cs alkyl inkluderer metyl, etyl, n-propyl, iso-propyl, n-butyl, iso-butyl, sek-butyl, t-butyl og rettkjedet og forgrenet pentyl og heksyl.

Betegnelsen "halogen" inkluderer fluor, klor, brom og iod.

Både de rene enantiomerene, racemiske blandingene og ulike blandinger av to enantiomerer omfattes av foreliggende oppfinnelse. Oppfinnelsen omfatter også derivater av forbindelsene av formel I som har den biologiske funksjonen til forbindelsene av formel I slik som prodrugs.

Det vil forstås av fagfolk innen teknikken at selv om det er slik at derivater av forbindelser av formel I ikke er i besittelse av farmakologisk aktivitet som sådanne, så kan de administreres parenteralt eller oralt og deretter metaboliseres i kroppen til dannelse av forbindelser ifølge oppfinnelsen som er farmakologisk aktive. Slike derivater kan derfor beskrives som "prodrugs". Alle prodrugs av forbindelser av formel I omfattes av foreliggende oppfinnelse.

Avhengig av prosessbetingelsene så oppnås sluttproduktene av formel I enten i nøytral form eller saltform. Både den frie basen og saltene av disse sluttproduktene omfattes av oppfinnelsen.

Syreaddisjonssalter av de nye forbindelsene kan på i og for seg kjent måte omdannes til den frie basen ved bruk av basiske midler slik som alkali eller ved ioneveksling. Den oppnådde frie basen kan også danne salter med organiske eller uorganiske syrer.

I fremstillingen av syreaddisjonssalter benyttes fortrinnsvis slike syrer som danner egnede terapeutisk akseptable salter. Eksempler på slike syrer er hydrohalogensyrer slik som saltsyre, svovelsyre, fosforsyre, salpetersyre, alifatiske, alicykliske, aromatiske eller heterocykliske karboksyl- eller sulfonsyrer, slik som maursyre, eddiksyre, propion-syre, ravsyre, glykolsyre, melkesyre, eplesyre, vinsyre, sitronsyre, ascorbinsyre, malein-syre, hydroksymaleinsyre, pyrodruesyre, p-hydroksybenzosyre, embonsyre, metansulfonsyre, etansulfonsyre, hydroksyetansulfonsyre, halogenbenzensulfonsyre, toluensulfonsyre eller naftalensulfonsyre.

Foretrukne forbindelser i følge oppfinnelsen er de av formel I hvor R<1>er CH3eller CH2OH; R<2>er CH3eller CH2CH3; R3 er CH3eller CH2CH3; R<4>er CH3eller CH2CH3;R<5>erH, Br, Cl eller F.

Særlig foretrukne forbindelser ifølge oppfinnelsen er:

• 2,3-dimetyl-8-(2-etyl-6-metylbenzylamino)-6-(morfolinolkarbonyl)-N-propyl-imidazo[ 1,2-a]pyirdin-6-karboksamid • 8-(2-etyl-6-metylbenzylamino)-3-hydroksymetyl)-2-metylimidazo[ 1,2-a]pyridin-6-karboksamid • 2,3-dimetyl-8-(2,6-dimetylbenzylamino)-N-hydroksyetylimidazo[ 1,2-a]pyridin-6-karboksamid • 2,3-dimetyl-8-(2-etyl-6-metylbenzylamino)-imidazo[l,2-a]pyridin-6-karboksamid • 8-(2-etyl-6-metylbenzylamino)-N,2,3-rirmetylimidazo[1,2-a]pyridin-6-karboksamid • 8-(2-etyl-6-metylbenzylamino)-N,N,2,3-tetrametylimidazo[ 1,2-a]pyridin-6-karboksamid • 2,3-dimetyl-8-(2,6-dimetylbenzylamino)-imidazo[l,2-a]pyirdin-6-karboksamid • 2,3-dimetyl-8-(2-etyl-4-fluor-6-metylbenzylammo)-imidazo[ 1,2-a]pyridin-6-karboksamidmesylat

• 2,3-dimetyl-8-(2-metylbenzylamino)-imidazo[ 1,2-a]pyridin-6-karboksamid

• 2,3-dimetyl-8-(2,6-dimetyl-4-fluorbenzylamino)-imidazo[l,2-a]pyridin-6-karboksamidmesylat • 2,3-dimetyl-8-(2-metyl-6-isopropylbenzylamino)-imidazo[l,2-a]pyridin-6- karboksamidmesylat 2,3-dirnetyl-8-(2,6-dietylbenzylamino)-imidazo[ 1,2-a]pyridin-6-karboksamid 2,3-dimetyl-8-(2-etylbenzylamino)-imidazo[ 1,2-a]pyridin-6-karboksamid 2,3-dimetyl-8-(2-etyl-6-metylbenzylamino)-N-hydroksyetyl-imidazo[ 1,2-a]

pyridin-6-karboksamid

N-(2)3-dihydroksypropyl)-2l3-dimetyl-8-(2-etyl-6-rnetylbenzylamino)-[ 1,2-a]pyridin-6-karboksamid

2,3-dimetyl-8-(2-etyl-6-metylbenzylarnino)-N-(2-metoksyetyl)-imidazo[ 1,2-a]pyridin-6-karboksamid

2-rnetyl-8-(2-etyl-6-metylbenzylamino)-imidazo[ 1,2-a]pyridin-6-karboksamid 2s3-dimetyl-8-(2-brom-6-metylbeiizylamino)-irnidazo[ 1,2-a]pyridin-6-karboksamid

2,3-dimetyl-8-(2-(2-hydroksyetyl)-6-metylbenzylarnino)-imidazo[ 1,2-a]pyridin-6-karboksamid

8-(2-etyl-6-metylbenzylarnino)-N,N-bis(2-hydroksyetyl)-2,3-dimetyl-imidazof 1,2-a]pyirdin-6-karboksamid

8-(2-etyl-6-metylbenzylamino)-N-(2-hydroksyetyl)-N,2,3-trimetylirnidazo[l,2-a]pyridin-6-karboksamid

2,3-dimetyl-8-(2-etyl-6-merylbenzyloksy)-imidazo[ 1,2-a]pyirdin-6-karboksamid r Mest foretrukne forbindelser ifølge oppfinnelsen er:

• 8-(2-etyl-6-me1ylbenzylamino)-3-hydroksymetyl-2-nietylimidazo[l,2-a]pyridin-6-karboksamid • 2,3-dimetyl-8-(2,6-dimetylbenzylamino)-N-hydroksyetylimidazo[ 1,2-a]pyridin-6-karboksamid • 2,3-dimetyl-8-(2-etyl-6-metylbenzylamino)-imidazo[ 1,2-a]pyridin-6-karboksamid • 8-(2-etyl-6-metylbenzylamino)-N,2,3-trimetylimidazo[ 1,2-a]pyridin-6-karboksylat • 2,3-dimetyl-8-(2,6-dimetylbenzylamino)-imidazo[l,2-a]pyirdin-6-karboksamid • 2,3-dimetyl-8-(2-etyl-4-fluor-6-metylbenzylamino)-imidazo[ 1 ^-ajpyridin-å-karboksamid • 2,3-dimetyl-8-(2,6-dimetyl-4-fluorbenzylamino)-imidazo[ 1,2-a]pyridin-6-karboksamid • 2,3-dimetyl-8-(2,6-dietylbenzyIamino)-imidazo[ l ,2-a]pyridin-6-karboksamid • 2,3-dimetyl-8-(2-etyl-6-metylbenzylamino)-N-hydroksyetylimidazo[ 1,2-a]pyridin-6-karboksamid

2,3-dimetyl-8-(2-et<y>l-6-met<y>lbenz<y>lamino)-N-(2-metoks<y>et<y>l)-imidazo[ 1,2-a]pyridin-6-karboksamid

Fremstilling

Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer også følgende fremgangsmåter, A, B og C for fremstilling av forbindelser med den generelle formel I, og disse fremgangsmåtene er kjennetegnet ved de trekk som er angitt nedenfor.

Fremgangsmåte A

Fremgangsmåte A for fremstilling av forbindelser med den generelle formel I hvor X er NH, innbefatter følgende trinn:

a) Omsetning av en forbindelse av den generelle formel II

med en aminoforbindelse av den generelle formel III hvor R<6>og R<7>er som definert for formel I, til det tilsvarende amid av formel IV. Reaksjonen utføres under standard betingelser i et inert oppløsningsmiddel. b) Omsetning av en forbindelse av den generelle formel IV med ammoniakk til forbindelser av den generelle formel V hvor R<6>og R7 er som definert for formel I. Reaksjonene utføres under standard betingelser i et inert oppløsningsmiddel. c) Reduksjon av en forbindelse av formel V f.eks ved bruk av hydrogen og en katalysator slik som Pd/C til forbindelser av formel VI hvor R<6>og R7 er som definert for formel I. Reaksjonen kan utføres under standard betingelser i et inert oppløsningsmiddel. d) Imidazo[ 1,2-a]pyridinforbindelser av formel VIII fremstilles ved omsetning av forbindelser av den generelle formel VI med forbindelser av den generelle formel VII hvor R<2>er som definert for formel I og Z er en avspaltningsgruppe slik som halogen, mesyl, tosyl og R<9>representerer H, CH3eller en estergruppe slik som COOCH3, COOC2H5osv. Reaksjonen utføres under standard betingelser i et inert oppløsnings-middel slik som aceton, acetonitril, alkohol, dimetylformamid, osv med eller uten en base. e) Omsetning av en forbindelse av formel VIII med en forbindelse av formel IX

hvor R<3>, R<4>og R<5>er som definert for formel I og Y er en avspaltningsgruppe, slik som

et halogenid, tosyl eller mesyl, til forbindelsene av formel X

hvor R<2>, R<3>, R<4>, R5,R6og R<7>er som definert for formel I ogR<9>er H, CH3eller en estergruppe slik som COOCH3, COOC2H5, osv. Denne reaksjonen utføres i et inert opp-løsningsmiddel, f.eks aceton, acetonitril, dimetoksyetan, metanol, etanol eller dimetylformamid. Basen er f.eks et alkalimetallhydroksyd slik som natriumhydroksyd og kaliumhydroksyd, et alkalimetallkarbonat slik som kaliumkarbonat og natriumkarbonat; eller et organisk amin slik som trietylamin. f) Reduksjon av forbindelser av den generelle formel X hvor R<9>er en estergruppe, f.eks ved anvendelse av litiumborhydrid i et inert oppløsningsmiddel slik som tetrahydrofuran eller dietyleter, til forbindelsene av den generelle formel I hvor R<1>er CH2OH.

Fremgangsmåte B

Fremgangsmåte B for fremstilling av forbindelser med den generelle formel I hvor R<1>er H eller CH3og X er NH omfatter følgende trinn:

a) Omsetning av en forbindelse av den generelle formel II

med en alkoholforbindelse av den generelle formel R<10->OH, hvor R<10>er en alkylgruppe slik som metyl, etyl, osv til den tilsvarende ester av formel XI

Reaksjonen utføres under standard betingelser.

b) Omsetning av en forbindelse av den generelle formel XI med ammoniakk til forbindelser av den generelle formel XII

hvor R<10>er en alkylgruppe slik som metyl eller etyl, osv. Reaksjonen utføres under standard betingelser i et inert oppløsningsmiddel. c) Reduksjon av en forbindelse av formel XII f.eks ved bruk av hydrogen og en katalysator slik som Pd/C til forbindelser av formel XIII

hvor R<10>er en alkylgruppe slik som metyl, etyl osv. Reaksjonen kan utføres under standard betingelser i et inert oppløsningsmiddel.

d) Imidazo[ 1,2-a]pyirdinforbindelsen av formel XV hvor R<10>er en alkylgruppe slik som metyl, etyl osv, fremstilles ved omsetning av forbindelser av den generelle formel

XIII med forbindelser av den generelle formel XIV

hvor R<2>er som definert for formel 1,2 er en avspaltningsgruppe slik som halogen, mesyl eller tosyl og R<11>representerer H eller CH3. Reaksjonen utføres under standardbetingelser i et inert oppløsningsmiddel slik som aceton, acetonitril, alkohol, dimetylformamid osv, med eller uten en base e) Omsetning av en forbindelse av formel XV med forbindelser av formel IX

hvor R<3>, R<4>og R<5>er som definert for formel I og Y er en avspaltningsgruppe slik som et

halogenid, tosyl eller mesyl, til forbindelsene av formel XVI

hvorR<2>,R<3>,R<4>ogR<5>er som definert for formel I, R<10>er en alkylgruppe slik som metyl, etyl, osv, og R<11>er H eller CH3. Denne reaksjonen utføres i et inert oppløsningsmiddel, f.eks aceton, acetonitril, dimetoksyetan, metanol, etanol eller dimetylformamid med eller uten en base. Basen er f.eks et alkalimetallhydroksyd slik som natriumhydroksyd og kaliumhydroksyd, et alkalimetallkarbonat slik som kaliumkarbonat og natriumkarbonat; eller et organisk amin slik som trietylamin. f) Omsetning av en forbindelse av formel XVI med en aminoforbindelser av den generelle formel III

hvor R6 og R<7>er som definert i formel I, til det tilsvarende amid av formel I hvor R<1>er H eller CH3og X er NH. Reaksjonen kan utføres ved oppvarming av reaktantene i den rene aminoforbindelsen eller i et inert oppløsningsmiddel, og utføres under standard betingelser

Fremgangsmåte C

Fremgangsmåte C for fremstilling av forbindelser med den generelle formel I omfatter følgende trinn:

a) Behandling av forbindelser av formel XVII

hvorR1,R<2>,R3,R4,R<5>og X er som definert i formel I ogR10er en alkylgruppe slik som metyl, etyl, osv, med syre eller base under standard betingelser hydrolyserer disse til de tilsvarende karboksylsyreforbindelsene av formel XVIII b) Omsetning av en forbindelse av formel XVIII hvor R<1>, R2,R3,R4,R5og X er som definert i formel I, med aminoforbindelser av formel III i nærvær av en koblingsreagens til de tilsvarende amidforbindelsene av formel I. Reaksjonen utføres i et inert oppløsningsmiddel under standard betingelser.

Medisinsk anvendelse

Ifølge et ytterligere aspekt angår oppfinnelsen forbindelser av formel I for bruk i terapi, spesielt for bruk mot gastrointestinale inflammatoriske sykdommer. Oppfinnelsen tilveiebringer også anvendelse av en forbindelse av formel I i fremstillingen av et legemiddel for inhibering av mavesyresekresjon eller for behandling av gastrointestinale inflammatoriske sykdommer.

Forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan således benyttes for forebyggelse og behandling av gastrointestinale inflammatoriske sykdommer og mavesyrerelaterte sykdommer hos pattedyr inkludert mennesker, slik som gastritt, gastrisk ulcus, duodenal ulcus, refluks øsofagitt og Zollinger-Ellison-syndrom. Videre kan forbindelsene benyttes for behandling av andre gastrointestinale forstyrrelser der gastrisk antisekretorisk effekt er ønskelig, f.eks hos pasienter med gastrinomer, og hos pasienter med akutt øvre gastro-intestinal blødning. De kan også benyttes hos pasienter som befinner seg i situasjoner med intenstiv pleie, og pre- og postoperativt for å forebygge syreaspirasjon og stress-ulcerasjon.

Den typiske daglige dosen av den aktive substansen varierer innenfor et bredt område og vil avhenge av forskjellige faktorer slik som f.eks den individuelle pasientens behov, administrasjonsveien og sykdommen. Generelt vil orale og parenterale doseringer være i området 5 til 1000 mg per dag av aktiv substans.

Farmasøytiske formuleringer

Ifølge et ytterligere aspekt angår oppfinnelsen farmasøytiske preparater som er kjennetegnet ved at de inneholder minst én forbindelse ifølge oppfinnelsen, eller et terapeutisk akseptabelt salt derav, som aktiv bestanddel.

Forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan også anvendes i formuleringer sammen med andre aktive bestanddeler, f.eks antibiotika slik som amoxicillin.

For klinisk bruk blir forbindelsene ifølge oppfinnelsen formulert til farmasøytiske formuleringer for oral, rektal, parenteral eller annen administrasjonsmåte. Den farma-søytiske formuleringen inneholder minst én forbindelse ifølge oppfinnelsen i kombinasjon med én eller flere farmasøytisk akseptable bestanddeler. Bæreren kan være i form av et fast, halvfast eller flytende fortynningsmiddel, eller en kapsel. Disse farmasøytiske preparatene er et ytterligere formål med oppfinnelsen. Vanligvis er mengden av de aktive forbindelsene mellom 0,1 og 95 vekt-% av preparatet, fortrinnsvis mellom 0,1 og 20 vekt-% i preparater for parenteral bruk og fortrinnsvis mellom 0,1 og 50 vekt-% i preparater for oral administrasjon.

Ved fremstillingen av farmasøytiske formuleringer inneholdende en forbindelse ifølge oppfinnelsen i form av doseringsenheter for oral administrasjon kan den valgte forbindelsen blandes med faste, pulverformige bestanddeler, slik som laktose, sakkarose, sorbitol, mannitol, stivelse, amylopektin, cellulosederivater, gelatin eller en annen egnet bestanddel, samt med desintegreirngsmidler og smøremidler slik som magnesium-stearat, kalsiumstearat, natriumstearylfumarat og polyetylenglykolvokser. Blandingen prosesseres deretter til granuler eller presses til tabletter.

Myke gelatinkapsler kan fremstilles med kapsler inneholdende en blanding av den aktive forbindelsen eller forbindelsene ifølge oppfinnelsen, vegetabilsk olje, fett eller en annen egnet vehikkel for myke gelatinkapsler. Harde gelatinkapsler kan inneholde granuler av den aktive forbindelsen. Harde gelatinkapsler kan også inneholde den aktive forbindelsen i kombinasjon med faste pulverformige bestanddeler slik som laktose, sakkarose, sorbitol, mannitol, potetstivelse, maisstivelse, amylopektin, cellulosederivater eller gelatin.

Doseringsenheter for rektal administrasjon kan fremstilles (i) i form av suppositorier som inneholder den aktive substansen blandet med en nøytral fettbase; (ii) i form av rektale gelatinkapsler som inneholder den aktive substansen i en blanding med en vegetabilsk olje, paraffinolje eller annen egnet vehikkel for rektale gelatinkapsler; (iii) i form av mikroenema som er klare for bruk; eller (iv) i form av en tørr mikroenema-formulering for «konstituering i et egnet oppløsningsmiddel like før administrasjon.

Flytende preparater for oral administrasjon kan fremstilles i form av siruper eller suspensjoner, f.eks oppløsninger eller suspensjoner inneholdende fra 0,1 til 20 vekt-% av den aktive bestanddel og resten bestående av sukker eller sukkeralkoholer og en blanding av etanol, vann, glyserol, propylenglykol og polyetylenglykol. Slike flytende preparater kan om ønsket inneholde fargestoffer, smaksstoffer, sakkarin og karboksy-metylcellulose eller annet fortykningsmiddel. Flytende preparater for oral administrasjon kan også fremstilles i form av et tørt pulver for rekonstituering med et egnet oppløsningsmiddel før bruk.

Oppløsninger for parenteral administrasjon kan fremstilles som en oppløsning av en forbindelse ifølge oppfinnelsen i et farmasøytisk akseptabelt oppløsningsmiddel, fortrinnsvis i en konsentrasjon fra 0,1 til 10 vekt-%. Disse oppløsningene kan også inneholde stabiliserende bestanddeler og/eller bufferbestanddeler og blir fordelt i enhetsdoser i form av ampuller eller medisinflasker. Oppløsninger for parenteral administrasjon kan også fremstilles som et tørrpreparat eller ved rekonstituering med et egnet oppløsnings-middel på stedet før bruk.

Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse kan også anvendes i formuleringer, sammen eller i kombinasjon for samtidig, separat eller sekvensiell bruk, med andre aktive bestanddeler, f.eks for behandling eller profylakse av tilstander som involverer infeksjon av Heliobacter pylon i maveslimhinnen hos mennesker. Slike andre aktive bestanddeler kan være antimikrobielle midler, spesielt: P-laktamantibiotika slik som amoxicillin, ampicillin, cefalotin, cefaklor eller

cefiksim;

makrolider slik som erytromycin eller claritromycin;

tetracykliner slik som tetracyklin eller doksycyklin;

aminoglykosider slik som gentamycin, kanamycin eller amikacin;

kinoloner slik som norfloksasin, ciprofloksasin eller enoksasin;

andre slik som metronidazol, nitrofurantoin eller kloramfenikol; eller preparater inneholdende vismutsalter slik som vismutsubcitrat, vismutsub-salicylat, vismutsubkarbonat, vismutsubnitrat eller vismutsubgallat.

Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse kan også benyttes sammen eller i kombinasjon for samtidig, separat eller sekvensiell bruk, med syrenøytraliserende midler slik som aluminiumhydroksyd, magnesiumkarbonat og magnesiumhydroksyd eller alginsyre, eller sammen eller i kombinasjon for samtidig bruk, separat eller sekvensiell bruk, med farmasøytika som inhiberer syresekresjon, slik som H2-blokkere (f.eks cimetidin, ranitidin), H<+>/K<+->ATPase-inhibitorer (f.eks omeprazol, pantoprazol, lansoprazol eller rabeprazol), eller

sammen eller i kombinasjon for samtidig, separat eller sekvensiell bruk, med gastro-prokinetika (f.eks cisaprid eller mosaprid).

Mellomprodukter

Ifølge et ytterligere aspekt angår oppfinnelsen nye mellomproduktforbindelser som er nyttige i syntesen av forbindelser ifølge oppfinnelsen.

Oppfinnelsen innbefatter således

(a) en forbindelse av formel VIII

hvorR<2>, R6 og R7 er som definert for formel I, og R<9>er H, CH3eller en estergruppe slik som COOCH3, COOC2H5, osv;

(b) en forbindelse av formel X

hvor R r\ , R , R ji , R g , R jr og R rj er som definert for formel I og R Qer en estergruppe slik som COOCH3, COOC2H5osv;

(c) en forbindelse av formel XV

hvor R2 er som definert for formel I, R<10>er en alkylgruppe og R<11>er H eller CH3; (d) en forbindelse av formel XVI

hvorR<2>,R<3>,R<4>og R<5>er som definert for formel I, R<10>er en alkylgruppe og R<11>er H eller CH3;

(e) en forbindelse av formel XVIII

hvor R<1>, R<2>,R3,R4,R<5>og X er som definert for formel I.

EKSEMPLER

1. FREMSTILLING AV FORBINDELSER IFØLGE OPPFINNELSEN

Eksempel 1.1

Syntese av 2,3-dimetyl-8-(2-etyl-6-merylbenzylamino)-N-propylimidazo[l , 2-a] py ridin-6-karboksamid

Etyl 2,3-dimetyl-8-(2-etyI-6-metylbenzylamino)-imidazo[ 1,2-a]pyridin-6-karboksyIat (0,12 g, 0,33 mmol), propylamin (1,0 g, 17 mmmol) og en katalytisk mengde av natriumcyanid ble tilbakeløpskokt i metanol (20 ml) i 24 timer. En ytterligere mengde propylamin (1,0 g, 17 mmol) og reaksjonsblandingen ble tilbakeløpskokt i 24 timer. Oppløsningsmidlet ble inndampet under redusert trykk og resten ble renset ved kolonnekromatografi på silisiumdioksydgel ved bruk av dietyleter som elueringsmiddel. Krystallisering fra dietyleter ga 0,053 g (42 %) av tittelforbindelsen.

'H NMR (300 MHz, CDC13): 8 1,0 (t, 3H), 1,2 (t, 3H), 1,65-1,75 (m, 2H), 2,3 (s, 3H), 2,35 (s, 3H), 2,38 (s, 3H), 2,7 (q, 2H), 2,4-2,5 (m, 2H), 4,35 (d, 2H), 4,9 (bs, 1H), 6,2 (bs, 1H), 6,35 (s, 1H), 7,0-7,2 (m, 4H), 7,85 (s, 1H).

Eksempel 1.2

Syntese av 8-(2-eryl-6-metylbenzylamino)-3-h<y>droks<y>mer<y>l-2-met<y>limidazo[l,2-a] pryidin-6-karboksamid

Etyl 6-(arninokarbonyl)-8-(2-etyl-6-metylbenzylamino)-2-rnetylirriidazo[ 1,2-a]pyridin-3-karboksylat (280 mg, 0,71 mmol) og litiumborhydrid (16 mg, 0,71 mmol) ble tilsatt til tetrahydrofuran (10 ml) og reaksjonsblandingen ble tilbakeløpskokt i 70 min. Ytterligere mengder litiumborhydrid (16 mg) og metanol (45 mg, 1,42 mmol) ble tilsatt og blandingen ble tilbakeløpskokt i 80 min. Ytterligere mengder litiumborhydrid (16 mg) og metanol (22 mg, 71 mmol) ble tilsatt og blandingen ble tilbakeløpskokt i 4 timer. Reaksjonsblandingen fikk nå romtemperatur og vann (1 ml) og metanol (5 ml) ble tilsatt og omrøring foretatt i 40 min ved romtemperatur. Oppløsningsmidlene ble inndampet under redusert trykk og resten ble tilsatt til vann og omrørt i 80 min. Krystallene ble frafiltrert og vasket med vann, etylacetat/etanol og dietyleter og dette ga det ønskede produktet (115 mg, 46 %).

'H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): 5 1,15 (t, 3H), 2,25 (s, 3H), 2,35 (s, 3H), 2,7 (q, 2H), 4,35 (d, 2H), 4,75 (d, 2H), 4,85 (t, 1H), 5,1 (t, 1H), 6,8 (s, 1H), 7,1-7,25 (m, 3H), 7,4 (bs, 1H), 8,05 (bs, 1H), 8,3 (s, 1H).

Eksempel 1.3

Syntese av 2,3-dimetyl-8-(2,6-dimetylbenzylamino)-N-hydroksyetylimidazo[l,2-a]pyridin-6-karboksamid

Metyl 2,3-dimetyl-8-(2,6-dimetylbenzylamino)-imidazo[lJ2-a]pyirdin-6-karboksylat

(0,12 g, 0,33 mmol), etanolamin (0,2 g, 3,3 mmol) og natriumcyanid (10 mg, 0,2 mmol) ble tilbakeløpskokt i dimetoksyetan (2 ml) i 20 timer. Oppløsningsmidlet ble inndampet under redusert trykk. Rensing av resten ved kolonnekromatografi på silisiumdioksydgel ved bruk av metylenklorid:metanol (92:8) som elueringsmiddel ga produktet som ble

vasket med dietyleter og dette ga 103 mg (79 %) av tittelforbindelsen.

•H-NMR (300 MHz, CDC13): 8 2,3 (s, 6H), 2,35 (s, 6H), 3,5-3,6 (m, 2H), 3,75-3,8 (m, 2H), 4,3 (d, 2H), 4,95 (t, 1H), 6,4 (s, 1H), 6,85 (t, 1H), 7,0-7,2 (m, 3H), 7,75 (s, 1H).

Eksempel 1.4

Syntese av 2r3-dimetyl-8-(2-etyl-6-merylbenzylamino)-imidazo[l,2-a]pyridin-6-karboksamid

8-amino-2,3-dimetylimidazo[l,2-a]pyridin-6-karboksamid (3,3 g, 16,2 mmol), 2-etyl-6-metylbenzylklorid (2,73 g, 16,2 mmol), kaliumkarbonat (8,0 g, 58 mmol) og kalium-

iodid (1,1 g, 6,6 mmol) ble tilsatt til aceton (150 ml) og tilbakeløpskokt i 20 timer. En ytterligere mengde 2-etyl-6-metylbenzylklorid (1,0 g, 5,9 mmol) ble tilsatt og reaksjonsblandingen tilbakeløpskokt i 7 timer. Metylenklorid (60 ml) og metanol (30 ml) ble tilsatt. Reaksjonsblandingen ble filtrert og oppløsningsmidlene inndampet under redusert trykk. Resten ble renset ved kolonnekromatografi på silisiumdioksydgel ved bruk av metylenkloird:metanol (100:7) som elueringsmiddel. Krystallisering fra etylacetat ga 2,8 g (50 %) av tittelforbindelsen.

<]>H-NMR (300 MHz, CDC13): 8 1,2 (t, 3H), 2,34 (s, 3H), 2,36 (s, 3H), 2,38 (s, 3H), 2,7 (q, 2H), 4,4 (d, 2H), 4,9 (bs, 1H), 6,0 (bs, 2H), 6,45 (s, 1H), 7,0-7,2 (m, 3H), 7,9 (s, 1H).

Eksempel 1.5

Syntese av 8-(2-etyl-6-metylbenzylamino)-N,2,3-trimetylimidazo[l,2-a]pyridin-6-karboksamid

2,3-dimetyl-8-(2-etyl-6-metylbenzylamino)-imidazo[l,2-a]pyridin-6-karboksylsyre (0,15 g, 0,44 mmol) og o-benzotriazol-l-yl-N,N,N',N'-tetrametyluroniumtetrafluorborat (TBTU) (0,14 g, 0,44 mmol) ble tilsatt til metylenklorid (10 ml) og reaksjonsblandingen omrørt ved romtemperatur i 15 min. Metylamin (0,1 g, 3,2 mmol) og reaksjonsblandingen ble omrørt ved omgivelsestemperatur i 1,5 timer. Opp løsnings-midlet ble inndampet under redusert trykk og resten renset ved kolonnekromatografi på silisiumdioksydgel ved bruk av etylacetat:metylenklorid (1:1) som elueringsmiddel. Utbyttet ble behandlet med dietyleter og dette ga 40 mg (26 %) av det ønskede produktet.

' H-NMR (300 MHz, CDCI3): 5 1,2 (t, 3H), 2,33 (s, 3H), 2,36 (s, 3H), 2,38 (s, 3H), 2,7 (q, 2H), 3,05 (d, 3H), 4,35 (d, 2H), 4,9 (t, 1H), 6,3 (bs, 1H), 6,4 (s, 1H), 7,0-7,2 (m, 3H), 7,85 (s, 1H).

Eksempel 1.6

Syntese av 8-(2-etyl-6-me<y>tlbenzylamino)-N,N,2,3-tetrametylimidazo[l,2-a] pyridin-6-karboksamid

2,3-dimetyl-8-(2-etyl-6-metylbenzylamino)-irnidazo[l,2-a]pyirdin-6-karboksylsyre (0,15 g, 0,44 mmol) og o-benzotriazol-l-yl-N,N,N,,N'-tetrametyluroniumtetrafluorborat (TBTU) (0,14 g, 0,44 mmol) ble tilsatt til metylenklorid (10 ml). Dimetylamin (0,063 g, 1,4 mmol) ble tilsatt og reaksjonsblandingen ble omrørt ved omgivelsestemperatur i 4 timer. En ytterligere mengde dimetylamin (0,1 ml) ble tilsatt og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 20 timer. Oppløsningsmidlet ble inndampet under redusert trykk og resten ble renset ved kolonnekromatografi ved bruk av metylenklorid:metanol (9:1) som elueringsmiddel. Det oljeaktige produktet ble behandlet med heptan og det faste stoffet som ble dannet ble frafiltrert og dette ga 0,1 g (62 %) av tittelforbindelsen.

1 H-NMR (300 MHz, CDCI3): 8 1,2 (t, 3H), 2,35 (s, 6H), 2,4 (s, 3H), 2,7 (q, 2H), 3,15 (s, 6H), 4,4 (d, 2H), 4,9 (t, 1H), 6,25 (s, 1H), 7,0-7,2 (m, 3H), 7,45 (s, 1H)

Eksempel 1.7

Syntese av 2,3-dimetyl-8-(2,6-dimetylbenzylamino)-imidazo[l,2-a]pyridin-6-karboksamid

8-amino-2,3-dimety]imidazo[l,2-a]pyridirj-6-karboksamid (0,6 g, 2,9 mmol), 2,6-dimetylbenzylklorid (0,45 g, 2,9 mmol), natriumkarbonat (1,0 g, 9,4 mmol) og kaliumiodid (0,2 g, 1,3 mmol) ble tilsatt til aceton (25 ml) og tilbakeløpskokt i 19 timer. Metylenklorid ble tilsatt og uorganiske salter frafiltrert. Oppløsningen ble vasket med en bikarbonatoppløsning, det organiske laget ble separert, tørket og oppløsningsmidlene ble inndampet under redusert trykk. Resten ble renset ved kolonnekromatografi på silisiumdioksydgel ved bruk av metylenkloird:metanol (100:5) som elueringsmiddel og produktet ble vasket med dietyleter og dette ga 0,78 g (82 %) av tittelforbindelsen.

'H NMR (500 MHz, CDC13): 8 2,33 (s, 3H), 2,4 (s, 6H), 2,42 (s, 3H), 4,4 (d, 2H), 2,95 (bs, 1H), 6,45 (s, 1H), 7,05-7,15 (m, 3H), 7,95 (s, 1H).

Eksempel 1.8

Syntese av 2,3-dimetyl-8-(2-etyl-4-fluor-6-metylbenzylamino)-imidazo[l,2-a]pyridin-6-karboksamidmesylat

8-amino-2,3-dimetylimidazo[l,2-a]pyridin-6-karboksamidme g, 1,9 mmol), 2-etyl-4-fluor-6-metylbenzylklorid (0,26 g, 1,9 mmol) og diisopropyletylamin (0,54 g, 4,2 mmol) ble tilsatt til dimetylformamid (5 ml) og omrørt ved romtemperatur i 1 time. Metylenklorid og vann ble tilsatt til reaksjonsblandingen, det organiske laget ble separert, tørket og inndampet under redusert trykk. Resten ble oppløst i etylacetat og etanol og metansulfonsyre (0,2 g, 2 mmol) ble tilsatt. Produktet ble frafiltrert og ble oppløst i metylenklorid:metanol (2:1) og et overskudd kaliumkarbonat. De faste stoffene ble frafiltrert og oppløsningsmidlet ble inndampet under redusert trykk. Resten ble renset ved kolonnekromatografi på silisiumdioksydgel ved bruk av metylenklorid: metanol (10:1) som elueringsmiddel. Resten ble oppløst i etylacetat og metansulfonsyre (0,04 g, 0,4 mmol) ble tilsatt. Saltet ble frafiltrert og dette ga 0,2 g (23 %) av tittelforbindelsen.

'H NMR (300 MHz, DMSO-de): 5 1,15 (t, 3H), 2,25 (s, 3H), 2,35 (s, 3H), 2,4 (s, 3H), 2,45 (s, 3H), 2,6 (q, 2H), 4,35 (d, 2H), 6,15 (bs, 1H), 6,95-7,05 (m, 2H), 7,4 (s, 1H), 7,8 (bs, 1H), 8,3 (bs, 1H), 8,45 (s, 1H).

Eksempel 1.9

Syntese av 2,3-dimetyl-8-(2-metylbenzylamino)-imidazo [1,2-a] pyridin-6-karboksamid

8-amino-2,3-dimetylimidazo[l,2-a]pyridin-6-karboksamidmesylat (1,0 g, 2,7 mmol), o> klor-o-xylen (0,38 g, 2,7 mmol) og diisopropyletylamin (0,76 g, 5,9 mmol) i dimetylformamid (7 ml) ble omrørt ved 50°C i 7 timer over romtemperatur i 72 timer. Opp-løsningsmidlet ble inndampet og resten ble behandlet med en blanding av metylen-

klorid, vann og en liten mengde diisopropylamin. Det faste stoffet som ble dannet ble isolert ved filtrering og vasket med etylacetat og dette ga 0,11 g (13 %) av tittelforbindelsen.

1HNMR(300 MHz, DMSO-d6): 6 2,3 (s, 3H), 2,35 (s, 3H), 2,4 (s, 3H), 4,45 (d, 2H), 6,3-6,4 (m, 2H), 7,1-7,25 (m, 4H), 7,3 (bs, 1H), 7,85 (bs, 1H), 8,05 (s, 1H).

Eksempel 1.10

Syntese av 2,3-dimetyl-8-(2,6-dimetyl-4-fluorbenzylamino)-imidazo[l ,2-a]pyridin-6-karboksamidrnesylat

8-amino-2,3-dimetylimidazo[l,2-a]pyridin-6-karboksamidmesylat (5,0 g, 13,4 mmol), 2,6-dimetyl-4-fluorben2ylbromid (2,91 g, 13,4 mmol), diisopropyletylamin (3,8 g, 29,5 mmol) og en katalytisk mengde kaliumiodid ble omrørt i dimetylformamid (20 ml) ved romtemperatur natten over. Vann (70 ml) og metylenklorid (2 x 50 ml) ble tilsatt til reaksjonsblandingen og det organiske laget ble separert, tørket og inndampet under redusert trykk. Resten ble renset ved kolonnekromatografi på silisiumdioksydgel ved bruk av metylenkloird:metanol (9:1) som elueringsmiddel. Produktet ble oppløst i isopropanol og metansulfonsyre (0,3 g) ble tilsatt. Saltet som ble dannet ble isolert ved filtrering og vasket med isopropanol og dietyleter og dette ga 1,4 g (24 %) av tittelforbindelsen.

'H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): 6 2,25 (s, 3H), 2,35 (s, 6H), 2,4 (s, 3H), 2,5 (s, 3H), 4,4 (d, 2H), 6,1 (bs, 1H), 7,0 (d, 2H), 7,35 (s, 1H), 7,8 (bs, 1H), 8,3 (bs, 1H), 8,45 (s, 1H).

Eksempel 1.11

Syntese av 2,3-dimetyl-8-(2-metyl-6-isopropyIbenzylamino)-imidazo[l,2-a]pyridin-6-karboksamidmesylat

8-amino-2,3-dimetylimidazo[l,2-a]pyridin-6-karboksamidmesylat (3,0 g, 8,0 mmol), 2-metyl-6-isopropyolbenzylklorid (1,47 g, 8,0 mmol), diisopropyletylamin (2,4 g, 18,6 mmol) og en katalytisk mengde kaliumiodid i dimetylformamid (15 ml). Tittelfor-bindelsenble fremstilt i følge eksempel 1.10 (utbytte: 1,3 g, 36 %).

'H NMR (300 MHz, DMSO-de): 5 1,2 (d, 6H), 2,25 (s, 3H), 2,4 (s, 3H), 2,45 (s, 3H), 2,5 (s, 3H), 3,2 (m, 1H), 4,45 (d, 2H), 6,15 (bs, 1H), 7,15-7,3 (m, 3H), 7,4 (s, 1H), 7,85 (bs, 1H), 8,35 (bs, 1H), 8,45 (s, 1H).

Eksempel 1.12

Syntese av 2,3-dimetyI-8-(2,6-dietylbenzylamino)-imidazo[l,2-a]pyridin-6-karboksamid

8-amino-2,3-dimetyoimidazo[ (4,0 g, 10,7 mmol), 2,6-dietylbenzylklorid (1,8 g, 9,9 mmol), diisopropyletylamin (3,0 g, 23,3 mmol) ble

omrørt i dimetylformamid (20 ml) ved 50°C natten over og ved 70°C i 3 timer. Vann (60 ml) og metylenklorid ble tilsatt og det organiske laget ble separert, tørket og inndampet under redusert trykk. Resten ble behandlet med dietyleter og produktet ble frafiltrert og dette ga 1,7 g (45 %) av tittelforbindelsen.

'H-NMR (300 MHz, CDC13): 6 1,2 (t, 6H), 2,35 (s, 3H), 2,4 (s, 3H), 2,7 (q, 4H), 4,4 (d, 2H), 4,95 (bs, 1H), 6,15 (bs, 2H), 6,5 (s, 1H), 7,05-7,25 (m, 3H), 7,95 (s, 1H).

Eksempel 1.13

Syntese av 2,3-dimetyI-8-(2-erylbenzylamino)-imidazo[l,2-a]pyridin-6-karboksamid

8-amino-2,3-dimetylimidazo[l,2-a]pyridin-6-karboksamidmesylat (4,0 g, 10,7 mmol), 2-etylbenzylklorid (1,65 g, 10,7 mmol), diisopropyletylamin (3,0 g, 23,3 mmol) i dimetylformamid (20 ml)

Tittelforbindelsen ble fremstilt ifølge eksempel 1.12 (utbytte: 1,15 g, 26 %).

1HNMR (300 MHz, CDC13): 8 1,2 (t, 3H), 2,3 (s, 3H), 2,35 (s, 3H), 2,75 (q, 2H), 4,5 (d, 2H), 6,3 (t, 1H), 6,4 (s, 1H), 7,05-7,25 (m, 4H), 7,3 (bs, 1H), 7,85 (bs, 1H), 8,05 (s, 1H).

Eksempel 1.14

Syntese av 2,3 dimetyl-8-(2-etyl-6-metylbenzylamino)-N-hydroksyetyl-imidazo[l,2-a] py ridin-6-karboksamid

2,3-dimetyl-8-(2-etyl-6-metylbenzylamino)-imidazo[l}2-a]pyridin-6-karboksylsyre (0,3 g, 0,88 mmol) og o-benzotriazol-l-yl-N,N,N\N,-tetrametyluroniumtetrafluorborat (TBTU) (0,29 g, 0,90 mmol) ble tilsatt til metylenklorid (15 ml) og blandingen ble omrørt i 5 min. Etanolamin (0,11 g, 1,8 mmol) ble tilsatt og reaksjonsblandingen ble omrørt ved omgivelsestemperatur i 2 timer. Oppløsningsmidlet ble inndampet under redusert trykk og resten ble renset ved kolonnekromatografi på silisiumdioksydgel ved bruk av metylenklorid:metanol (9:1) som elueringsmiddel. Krystallisering fra dietyleter ga 0,2 (59 %) av det ønskede produktet.

1HNMR(500 MHz, CDC13): 6 1,2 (t, 3H), 2,3 (s, 6H), 2,35 (s, 3H), 2,7 (q, 2H), 3,55-3,6 (m, 2H), 3,8-3,85 (m, 2H), 4,35 (d, 2H), 4,9 (t, 1H), 6,4 (s, 1H), 6,85 (t, 1H), 7,05-7,2 (m, 3H), 7,75 (s, 1H).

Eksempel 1.15

Syntese av N-(23-dihydroksypropyl)-2,3-dimetyl-8-(2-etyl-6-metylbenzylamino)-[1,2-a]pyridin-6-karboksamid

2,3-dimetyl-8-(2-etyl-6-metylbenzylamjno)-imidazo[ 1,2-a]pyirdin-6-karboksylsyre (0,3 g, 0,88 mmol), o-benzorriazol-l-yl-N,N,N',N'-tetrametyluroniumtetrafluorborat (TBTU) (0,29 g, 0,90 mmol) og 3-amino-l,2-propandiol (0,16 g, 1,81 mmol) i dimetylformamid (10 ml).

Tittelforbindelsen ble fremstilt ifølge eksempel 1.14 (utbytte: 0,2 g, 54 %).

1H NMR (500 MHz, CDC13): 8 1,2 (t, 3H), 2,83-1,85 (m, 1H), 2,32 (s, 3H), 2,33 (s, 3H), 2,36 (s, 3H), 2,7 (q, 2H), 3,5-3,65 (m, 4H), 3,72-3,77 (m, 1H), 3,85-3,91 (m, 1H), 4,34 (d, 2H), 5,04 (t, 1H), 6,4 (d, 1H), 6,89 (t, 1H), 7,04-7,12 (m, 2H), 7,18 (t, 1H), 7,78 (d, 1H).

Eksempel 1.16

Syntese av 2,3-dimetyl-8-(2-etyl-6-metylbenzylamino)-N-(2-metoksyetyl)-imidazo[l,2-a]pyridin-6-karboksamid

2,3-dimetyl-8-(2-etyl-6-metylbenzylamino)-imidazo[l,2-a]pyridin-6-k (0,15 g, 0,44 mmol), o-benzotriazol-l-yl-N,N,N',N'-tetrametyluroniumtetrafluorborat (TBTU) (0,14 g, 0,44 mmol) og 2-metoksyetylamin (0,11 g, 1,4 mmol) i metylenklorid (10 ml).

Tittelforbindelsen ble fremstilt ifølge eksempel 1.14.

Krystallisering fra heksametylacetat. (Utbytte: 0,09 g, 53 %)

<]>H NMR (400 MHz, CDC13): 5 1,22 (t, 3H), 2,34 (s, 3H), 2,38 (s, 3H), 2,39 (s, 3H), 2,71 (q, 2H), 3,42 (s, 3H), 3,6-3,72 (m, 4H), 4,38 (d, 2H), 4,91 (t, 1H), 6,42 (s, 1H), 6,58 (t, 1H), 7,04-7,2 (m, 3H), 7,88 (s, 1H).

Eksempel 1.17

Syntese av 2-metyl-8-(2-etyl-6-metylbenzy!amino)-imidazo[l,2-a]pyridin-6-karboksamid

8-amino-2-metylimidazo[l,2-a]pyridin-6-karboksamid (3,8 g, 20 mmol), 2-etyl-6-metylbenzylklorid (2,8 g, 17 mmol), kaliumkarbonat (5,5 g, 40 mmol) og natriumiodid (0,1 g, 0,6 mmol) ble tilsatt til dimetylformamid (75 ml) og blandingen ble omrørt ved 50°C i 4 timer og ved romtemperatur i 48 timer. Reaksjonsblandingen ble filtrert gjennom silisiumdioksydgel og gelen ble vasket med metylenklorid. Oppløsnings-midlene ble inndampet under redusert trykk og resten ble renset ved kolonnekromatografi på silisiumdioksydgel ved bruk av metylenkloird:metanol (9:1) som elueringsmiddel. Krystallisering fra en blanding av metylenklorid og heksan ga 0,13 g (2 %) av tittelforbindelsen.

1H NMR (400 MHz, CDC13): 8 1,15 (t, 3H), 2,31 (s, 6H), 2,64 (q, 2H), 4,32 (d, 2H), 4,89 (bs, 1H), 6,36 (s, 1H), 7,0-7,15 (m, 3H), 7,23 (s, 3H), 8,03 (s, 1H).

Eksempel 1.18

Syntese av 2,3-dimetyl-8-(2-brom-6-metylbenzylamino)-imidazo[l,2-a]pyridin-6-karboksamid

8-amino-2,3-dimetylimidazo[l,2-a]pyridin-6-karboksamidmesylat (1,0 g, 5,0 mmol), 2-brom-6-metylbenzylklorid (45 %) (3,0 g, 5,0 mmol) og diisopropyletylamin (2,2 g, 17 mmol) ble tilsatt til dimetylformamid (50 ml) og omrørt ved 50°C i 48 timer. Metylenklorid og vann ble tilsatt til reaksjonsblandingen, det organiske laget ble separert, vasket med mettet natriumklorid, tørket (Na2S04) og inndampet under redusert trykk. Rensing av resten to ganger ved kolonnekromatografi på silisiumdioksydgel ved bruk av metylenklorid:metanol (10:1) og etylacetat som elueringsmiddel ga 0,18 g (1 %) av det ønskede produktet.

'H NMR (300 MHz, CDCb): 8 2,28 (s, 3H), 2,30 (s, 3H), 2,36 (s, 3H), 4,48 (d, 2H), 5,0 (bs, IH), 6,05 (bs, 2H), 6,41 (d, 1H), 6,95-7,1 (m, 2H), 7,37 (d, 1H), 7,87 (d, 1H).

Eksempel 1.19

Syntese av 2,3-dimetyl-8-(2-(2-hydroksyetyl)-6-metylbenzylamino)-imidazo[l,2-a] pyridin-6-karboksamid

2,3-dimetyl-8-(2-(2-(benzyloksy)etyl)-6-metylbenzylamino)-imidazo[l,2-a]pyrid karboksamid (0,13 g, 0,29 mmol), cykloheksen (1 ml), Pd(OH)2kat. (25 mg) ble tilsatt til etanol (5 ml) og blandingen ble tilbakeløpskokt natten over. En ytterligere mengde cykloheksen (1 ml) og Pd(OH)2kat. (25 mg) ble tilsatt og blandingen ble tilbakeløps-kokt i 4 timer. Oppløsningsmidlet ble inndampet under redusert trykk og resten ble renset ved kolonnekromatografi på silisiumdioksydgel ved bruk av metylenklorid: metanol (9:1) som elueringsmiddel. Behandling av resten med kloroform og filtrering ga 0,1 g (99 %) av tittelforbindelsen.

'H NMR (400 MHz, CD3OD): 5 2,29 (s, 3H), 2,40 (s, 3H), 2,42 (s, 3H), 2,94 (t, 2H), 3,74 (t, 2H), 4,47 (s, 2H), 6,83 (d, 1H), 7,11-7,20 (m, 3H), 8,12 (d, 1H).

Eksempel 1.20

Syntese av 8-(2-etyl-6-metylbenzylamino)-N,N-bis(2-hydroksyetyl)-2)3-dimetyl-imidazo[l,2-a]pyridin-6-karboksamid

2,3-dimetyl-8-(2-etyl-6-metylbenzylamino)-imidazo[ 1,2-a]pyridin-6-karboksylsyre (0,3 g, 0,88 mmol), o-benzotriazol-l-yl-N,N,N',N'-tetrametyluroniumtetrafluorborat (TBTU) (0,3 g, 0,94 mmol) og dietanolamin (0,2 g, 1,9 mmol) i metylenklorid (10 ml).

Tittelforbindelsen ble fremstilt ifølge eksempel 1.14. (Utbytte: 0,19 g, 50 %).

'H NMR (400 MHz, CDC13): 8 1,2 (t, 3H), 2,3 (s, 3H), 2,34 (s, 3H), 2,4 (s, 3H), 2,7 (q, 2H), 3,65 (bs, 4H), 3,9 (bs, 4H), 4,5 (d, 2H), 4,95 (bs, 1H), 6,35 (s, 1H), 7,0-7,2 (m, 3H), 7,7 (s, 1H).

Eksempel 1.21

Syntese av 8-(2-etyl-6-metylbenzylamino)-N-(2-hydroksyetyl)-N,23-trimetyl-imidazo [ 1,2-a] py ridin-6-karboksamid

2,3-dimetyl-8-(2-etyl-6-metylbenzylamino)-imidazo[ 1,2-a]pyirdin-6-karboksylsyre (0,3 g, 0,88 mmol), o-benzotriazol-l-yl-N,N,N',N'-tetrametyluroniumtetrafluorborat (TBTU) (0,3 g, 0,94 mmol) og 2-(metylamino)etanol (0,2 g, 2,66 mmol) i metylenklorid (10 ml).

Tittelforbindelsen ble fremstilt ifølge eksempel 1,14. (Utbytte: 0,25 g, 71 %)

<]>H NMR (600 MHz, CDC13): 8 1,2 (t, 3H), 2,25 (s, 6H), 2,35 (s, 3H), 2,7 (q, 2H), 3,15 (s, 3H), 3,65 (bs, 2H), 3,9 (bs, 2H), 4,35 (d, 2H), 5,0 (bs, 1H), 6,25 (bs, 1H), 7,0-7,25 (m, 3H), 7,45 (bs, 1H).

Eksempel 1.22

Syntese av 2,3-dimetyl-8-(2-etyl-6-metylbenzyloksy)-imidazo[l,2-a]pyridin-6-karboksamid

6-amino-5-(2-etyI-6-metylbenzyloksy)nikotinamid (0,14 g, 0,49 mmol), 3-brom-2-butanon (0,075 g, 0,49 mmol) og natriumbikarbonat (0,1 g, 1,2 mmol) ble tilsatt til acetonitril (0,075 g, 0,49 mmol) og ble tilbakeløpskokt i 20 timer. Oppløsningsmidlet ble inndampet under redusert trykk og resten ble renset ved kolonnekromatografi på silisiumdioksydgel ved bruk av metylenklorid:metanol (9:1) som elueringsmiddel. Krystallisering fira acetonitril ga 0,058 g (35 %) av tittelforbindelsen.

'H NMR (300 MHz, DMSO-d6): 6 1,14 (t, 3H), 2,24 (s, 3H), 2,33 (s, 3H), 2,40 (s, 3H), 2,69 (q, 2H), 5,25 (s, 2H), 7,1-7,3 (m, 4H), 7,51 (bs, 1H), 8,08 (bs, 1H), 8,42 (s, 1H).

2. FREMSTILLING AV MELLOMPRODUKTER

Eksempel 2.1

Syntese av metyl 6-amino-5-nitronikotinat

6-klor-5-nitronikotinoylklorid (22,0 g, 0,1 mol) ble avkjølt til +5°C. Metanol ble tilsatt dråpevis i løpet av 30 min og reaksjonsblandingen ble omrørt i 60 min. Temperaturen

fikk ikke stige over +10°C. Ammoniumhydroksyd (25 %, 400 ml) ble tilsatt dråpevis til reaksjonsblandingen og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 20 timer. Produktet ble frafiltrert, vasket med vann og tørket og dette ga 9,0 g (45,9 %) av tittelforbindelsen.

<]>H NMR (300 MHz, CDC13): 5 3,95 (s, 3H), 6,3 (bs, 1H), 8,0 (bs, 1H), 8,95 (s, 1H), 9,05 (s, 1H).

Eksempel 2.2

Syntese av metyl 5,6-diaminonikotinat

Metyl 6-amino-5-nitronikotinat (9,0 g, 46 mmol) og en liten mengde Pd/C kat. ble tilsatt til metanol (200 ml) og blandingen ble hydrogenert ved romtemperatur og atmosfæretrykk inntil opptaket av hydrogen hadde opphørt. Etter filtrering gjennom celitt ble metanolen inndampet under redusert trykk og dette ga tittelforbindelsen, 7,0 g (92 %).

'H NMR (300 MHz, CDC13): 8 3,3 (s, 2H), 3,9 (s, 3H), 4,75 (s, 2H), 7,45 (s, 1H), 8,35 (s, 1H).

Eksempel 2,3

Syntese av metyl 8-amino-2,3-dimetylimidazo[l,2-a]pyridin-6-karboksylat

Metyl 5,6-diaminonikotinat (0,9 g, 5,4 mmol) og 3-brom-2-butanon (0,9 g, 6,0 mmol) ble tilsatt til acetonitril (30 ml) og tilbakeløpskokt i 24 timer. Ved avkjøling ble noe av produktet frafiltrert som hydrobromidsalt. 20 ml av filtratet ble inndampet under redusert trykk og dietyleter ble tilsatt. Mer produkt ble frafiltrert som hydrobromidsalt. Saltet ble oppløst i metylenklorid og vasket med en bikarbonatoppløsning. Det organiske laget ble separert, tørket over Na2S04og inndampet under redusert trykk og dette ga 0,7 g (59 %) av den ønskede forbindelsen.

<!>H NMR (300 MHz, CDC13): 8 2,4 (s, 6H), 3,9 (s, 3H), 4,5 (s, 2H), 6,85 (s, 1H), 8,1 (s, 1H).

Eksempel 2.4

Syntese av metyl 2,3-dimetyl-8-(2-etyl-6-metylbenzylamino)-imidazo[l,2-a]pyridin-6-karboksylat

Metyl 8-amino-2,3-dimetylimidazo[l,2-a]pyridin-6-karboksylat (0,7 g, 3,2 mmol), 2-etyl-6-metylbenzylklorid (0,54 g, 3,2 mmol), kaliumkarbonat (0,9 g, 6,4 mmol) og en katalytisk mengde av kaliumiodid ble tilsatt til acetonitril (20 ml) og ble tilbakeløpskokt i 6 timer. Etter filtrering ble acetonitrilen inndampet under redusert trykk og dette ga en olje. Den oljeaktige resten ble oppløst i metylenklorid og vasket med vann. Det organiske laget ble separert, tørket over Na2S04og inndampet under redusert trykk og dette ga et fast stoff. Rensing ved kolonnekromatografi på silisiumdioksydgel ved bruk av metylenkloridretylacetat (10:1) som elueringsmiddel ga 0,42 g (38 %) av tittelforbindelsen.

<!>H NMR (500 MHz, CDCI3): 5 1,15 (t, 3H), 2,35 (s, 3H), 2,43 (s, 3H), 2,75 (q, 2H), 4,0 (s, 3H), 4,25 (d, 2H), 4,9 (bs, 1H), 6,8 (s, 1H), 7,05-7,2 (m, 3H), 8,1 (s, 1H).

Eksempel 2.5

Syntese av 2,3-dimetyl-8-(2-etyl-6-metylbenzylamino)-imidazo[l,2-a]pyridin-6-karboksylsyre

Metyl 2,3-dimetyl-8-(2-etyl-6-metylbenzylamino)-imidazo[ 1,2-a]pyridin-6-karboksylat (0,4 g, 1,1 mmol) ble tilsatt til en blanding av 1,4-dioksan (6 ml) og 2 M NaOH (6 ml) og tilbakeløpskoking ble foretatt i 30 min. Dioksanen ble inndampet under redusert trykk og den vandige oppløsningen ble gjort sur ved tilsetning av 2 M HC1. Den sure vandige blandingen ble gjort basisk ved tilsetning av en mettet bikarbonatoppløsning og det faste stoffet som ble dannet ble isolert ved filtrering og dette ga 0,35 g (91 %) av tittelforbindelsen.

<]>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 5 1,15 (t, 3H), 2,2 (s, 3H), 2,35 (s, 6H), 2,7 (q, 2H), 4,35 (d, 2H), 4,65 (t, 1H), 6,8 (s, 1H), 7,05-7,2 (m, 3H), 7,95 (s, 1H).

Eksempel 2.6

Syntese av etyl 8-amino-2,3-dimetylimidazo[l,2-a]pyridin-6-karboksylat

Etyl 5,6-diaminonikotinat (1,4 g, 7,7 mmol) og 3-brom-2-butanon (1,16 g, 7,2 mmol) ble tilsatt til 1,2-dimetoksyetan (50 ml) og tilbakeløpskoking ble foretatt i 20 timer. Oppkisningsmidlet ble inndampet under redusert trykk og resten ble oppløst i metylenklorid. Metylenkloridoppløsningen ble vasket med mettet natriumbikarbonat og tørket (Na2S04). Oppløsningsmidlet ble inndampet under redusert trykk og resten ble renset ved kolonnekromatografi på silisiumdioksydgel ved bruk av metylenkloird:metanol (10:1) som elueringsmiddel og dette ga 0,3 g (17 %) av tittelforbindelsen.

'H NMR (300 MHz, CDC13): 8 1,4 (t, 3H), 2,4 (s, 6H), 4,35 (q, 2H), 4,6 (s, 2H), 6,75 (s, 1H), 8,2 (s,lH).

Eksempel 2.7

Syntese av etyl 2,3-dimetyl-8-(2-etyl-6-metylbenzylamino)-imidazo[l,2-a]pyridin-6-karboksylat

Etyl 8-amino-2,3-dimetylimidazo[l,2-a]pyridin-6-karboksylat (0,7 g, 3,0 mmol), 2-etyl-6-metylbenzylklorid (0,5 g, 3,0 mmol), natriumkarbonat (0,64 g, 6,0 mmol) og en katalytisk mengde kaliumiodid ble tilsatt til aceton (50 ml) og tilbakeløpskoking ble foretatt i 20 timer. Etter filtrering ble acetonen inndampet under redusert trykk og dette ga en olje. Det oljeaktige produktet ble renset ved kolonnekromatografi på silisiumdioksydgel ved bruk av dietyleter:petroleumeter (1:1) som elueringsmiddel hvilket ga 0,12 g (9 %) av tittelproduktet.

'H NMR (500 MHz, CDC13): 5 1,25 (t, 3H), 1,5 (t, 3H), 2,35 (s, 3H), 2,42 (s, 3H), 2,44 (s, 3H), 2,75 (q, 2H), 4,45-4,5 (m, 4H), 4,9 (bs, 1H), 6,8 (s, 1H), 7,05-7,2 (m, 3H), 8,1 (s, 1H).

Eksempel 2.8

Syntese av 6-amino-5-nitronikotinamid

En oppløsning av 6-klor-5-nitronikotinoylklorid (38 mg, 0,2 mol) i tetrahydrofuran (500 ml) ble omrørt ved +5°C og ammoniakk ble boblet inn i oppløsningen. Etter 1 time fikk reaksjonsblandingen oppvarmes til romtemperatur og ammoniakk ble boblet inn i opp-løsningen i ytterligere 2,5 timer. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 20 timer. De faste stoffene ble fjernet ved filtrering, vasket grunding med vann og ble tørket under redusert trykk og dette ga 18,5 g (51 %) av tittelforbindelsen.

'H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 5 5,0 (bs, 2H), 6,1 (bs, 2H), 6,9 (bs, 1H), 7,15 (s, 1H), 7,55 (bs, 1H), 7,9 (s, 1H).

Eksempel 2.9

Syntese av 5,6-diaminonikotinamid

En suspensjon av 6-amino-5-nitronikotinamid (18 g, 99 mol) og en katalytisk mengde av Pd/C i metanol (600 ml) ble hydrogenert ved romtemperatur og atmosfæretrykk inntil opptaket av hydrogen hadde opphørt. Etter filtrering gjennom celitt ble metanolen inndampet under redusert trykk og dette ga tittelforbindelse, 14,5 g (96 %).

<l>H NMR (300 MHz, DMSO-d6): 5 5,0 (bs, 2H), 6,1 (bs, 2H), 6,9 (bs, 1H), 7,15 (s, 1H), 7,55 (bs, 1H), 7,9 (s, 1H).

Eksempel 2.10

Syntese 8-amino-2^-dietylimidazo[l,2-a]pyridin-6-karboksamid

5,6-diaminonikotinamid (12,5 g, 82 mmol), 3-brom-2-butanon (13,6 g, 90 mmol) og acetonitril (150 ml) ble tilbakeløpskokt i 20 timer. Ytterligere 3-brom-2-butanon (4,0 g, 26,5 mmol) ble tilsatt og reaksjonsblandingen tilbakeløpskokt i 5 timer. Ved avkjøling ble de faste stoffene fjernet ved filtrering. De faste stoffene ble tilsatt til metylenklorid (150 ml), metanol (150 ml) og kaliumkarbonat (22 g, 160 mmol) og ble omrørt i 30 min. De faste stoffene ble fjernet ved filtrering og inndampning av oppløsningsmidlene under redusert trykk ga en oljeaktig rest. Rensing ved kolonnekromatografi på silisiumdioksydgel ved eluering med metylenkloird:metanol (5:1) ga 3,3 g (20 %) av tittelforbindelsen.

'H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 6 2,25 (s, 3H), 2,35 (s, 3H), 5,6 (s, 2H), 6,65 (s, 1H), 7,15 (bs, 1H), 7,85 (bs, 1H), 8,05 (s, 1H).

Eksempel 2.11

Syntese av 8-amino-6-(aminokarbonyl)-2-metylimidazo[l,2-a]pyridin-3-karboksylat

5,6-diaminonikotinamid (2,0 g, 13,4 mmol), etyl-2-kloracetoacetat (2,38 g, 14,4 mmol) og etanol (40 ml) ble tilbakeløpskokt i 20 timer. Bunnfallet ble isolert ved filtrering og vasket med etanol og dietyleter. De faste stoffene ble suspendert i vann, gjort basisk

med natriumhydroksydoppløsning og isolert ved filtrering. Vasking av de faste stoffene med vann og dietyleter ga 0,42 g (12 %) av det ønskede produktet.

<!>H NMR (500 MHz, DMSO-d6): 5 1,4 (t, 3H), 2,6 (s, 3H), 4,35 (q, 2H), 5,95 (bs, 2H), 6,9 (s, 1H), 7,35 (bs, 1H), 8,0 (bs, 1H), 9,0 (s, 1H).

Eksempel 2.12

Syntese av etyl 6-(aminokarbonyl)-8-(2-etyl-6-metylbenzylamino)-2-metylimidazo [1,2-a]pyridin-3-karboksylat

Etyl 8-amino-6-(aminokarbonyl)-2-metyliniidazo[l,2-a]pyridin-3-karboksylat (0,41 g, 1,6 mmol), 2-etyl-6-metylbenzylklorid, natriumkarbonat (0,7 g, 6,6 mmol), narri um-iodid (0,15 g, 1,0 mmol) og aceton (20 ml) ble tilbakeløpskokt i 44 timer. Metylenklorid ble tilsatt og de faste stoffene fjernet ved filtrering. Filtratet ble inndampet under redusert trykk og rensing av resten ved kolonnekromatografi på silisiumdioksydgel ved eluering med metylenklorid:metanol (100:4) ga 0,35 g (56 %) av tittelforbindelsen.

<]>H NMR (300 MHz, CDCb): 6 1,25 (t, 3H), 1,45 (t, 3H), 2,35 (s, 3H), 3,65 (s, 3H), 2,7 (q, 2H), 4,4-4,45 (m, 4H), 5,0 (t, 1H), 6,95 (s, 1H), 7,0-7,2 (m, 3H), 9,2 (s, 1H).

Eksempel 2.13

Syntese av 8-amino-2-metylimidazo[l,2-a]pyridin-6-karboksamidmesylat

5,6-diaminonikotinamid (10 g, 66 mmol), kloraceton (6,1 g, 66 mmol) og natriumbikarbonat (11,2 g, 132 mmol) ble tilsatt til dimetylformamid (200 ml) og blandingen ble omrørt i 72 timer ved romtemperatur. Mesteparten av oppløsningsmidlet ble inndampet under redusert trykk og metansulfonsyre (6 g, 63 mmol) ble tilsatt. Mer oppløsningsmiddel ble inndampet under redusert trykk og etanol ble tilsatt til resten. Ved oppvarming av blandingen til 60°C krystalliserte produktet som salt og ble frafiltrert og dette ga 6 g (32 %) av tittelforbindelsen.

'H NMR (400 MHz, CDC13): 8 2,3 (s, 6H), 7,25 (s, 1H), 7,4 (s, 1H), 7,6 (s, 1H), 7,75 (s, 1H), 7,85 (s, 1H), 7,9 (s, 1H), 8,15 (s, 1H), 8,6 (s, 1H).

Eksempel 2.14

Syntese av l-brom-2-isopropyl-6-metylbenzen

2-isopropyl-6-metylanilin (14,9 g, 0,1 mol) ble oppløst i kons. hydrobromsyre (40 ml) og blandingen ble avkjølt til 5°C. Natriumnitritt (7,0 g, 0,1 mol) i vann (15 ml) ble tilsatt slik at temperaturen var under 10°C. En oppløsning av kobber(I)bromid i kons. hydrobromsyre (10 ml) ble tilsatt til reaksjonsblandingen og temperaturen fikk stige til romtemperatur. Blandingen ble omrørt i 1 time ved romtemperatur og 30 min ved 40°C. Heksan ble tilsatt og det organiske laget ble separert og inndampet under redusert trykk. Rensing ved kolonnekromatografi på silisiumdioksydgel ved bruk av heksan som elueringsmiddel ga 6,9 g (32 %) av tittelforbindelsen som en olje.

'H NMR (300 MHz, CDC13): 8 1,23 (d, 6H), 2,43 (s, 3H), 3,4-3,55 (m, 1H), 7,05-7,2 (m, 3H).

Eksempel 2.15

Syntese av 2-isopropyl-6-metylbenzaldehyd

Til en oppløsning av l-brom-2-isopropyl-6-metylbenzen (6,9 g, 32,4 mmol) i dietyleter (50 ml) ble det tilsatt magnesiumspon (0,9 g, 37 mmol) og blandingen ble tilbakeløps-kokt i nitrogenatomsfære inntil reaksjonen startet og deretter ble det foretatt omrøring natten over ved romtemperatur. Dimetylformamid (4 ml) ble tilsatt dråpevis i løpet av 10 min og blandingen ble omrørt i 30 min. Mettet ammoniumkloridoppløsning (30 ml) ble tilsatt og blandingen omrørt i 1 time. Det organiske laget ble separert, filtrert og inndampet under redusert trykk. Rensing ved kolonnekromatografi på silisiumdioksydgel ved bruk av heksan:metylenklorid (3:2) som elueringsmiddel ga 1,75 g (33 %) av tittelforbindelsen.

'H NMR (500 MHz, CDCI3): 8 1,25 (d, 6H), 2,55 (s, 3H), 3,7-3,8 (m, 1H), 7,1-7,4 (m, 3H), 10,65 (s, 1H).

Eksempel 2.16

Syntese av 2-isopropyl-6-metylbenzylalkohol

Til en oppløsning av 2-isopropyl-6-metylbenzaldehyd (1,75 g, 10,8 mmol) i metanol (15 ml) ble det tilsatt natriumborhydrid (0,35 g, 9,5 mmol) og blandingen ble omrørt i 1 time ved romtemperatur. Oppløsningsmidlet ble inndampet under redusert trykk og til resten ble det tilsatt heksan og vann. Det organiske laget ble separert og inndampet under redusert trykk og dette ga 1,73 g (98 %) av tittelforbindelsen som en olje.

<]>H NMR (500 MHz, CDC13): 8 1,25 (d, 6H), 2,45 (s, 3H), 3,3-3,4 (m, 1H), 4,8 (s, 2H), 7,05-7,2 (m, 3H).

Eksempel 2.17

Syntese av 2-isopropyl-6-metylbenzylklorid

Til en oppløsning av 2-isopropyl-6-metylbenzylalkohol (1,7 g, 10,4 mmol) i metylenklorid (20 ml) ble det tilsatt tionylklorid (1,7 g, 14 mmol) og reaksjonsblandingen ble omrørt i ltime ved romtemperatur. Oppløsningsmidlet ble inndampet under redusert trykk og resten filtrert gjennom silisiumdioksydgel ved bruk av metylenklorid som elueringsmiddel. Oppløsningsmidlet ble inndampet under redusert trykk og dette ga 1,83 g (96 %) av tittelforbindelsen som en olje.

'H NMR (500 MHz, CDCI3): 8 1,25 (d, 6H), 2,45 (s, 3H), 3,25-3,35 (m, IH), 4,75 (s, 2H), 7,05-7,25 (m, 3H).

Eksempel 2.18

Syntese av 2-brom-6-metylbenzylbromid

En blanding av 3-brom-o-xylen (15 g, 81 mmol), N-bromsuksinimid (15,1 g, 85,1 mmol), dibenzoylperoksyd (0,65 g) og tetraklormetan (150 ml) ble tilbakeløpskokt i 5 timer. Etter filtrering ble filtratet vasket med natriumhydrogensulfitt og vann. Det organiske laget ble tørket over natriumsulfat og inndampet i vakuum. Kromatografi (Si02) (petroleumetenetylacetat, 100:4) ga en 16,8 g fraksjon av en blanding inne holdende 45 % av tittelforbindelsen. Denne blandingen ble benyttet uten ytterligere rensing.

'H NMR (300 MHz, CDCI3): 8 2,5 (s, 3H), 4,65 (s, 2H), 7,05-7,45 (m, 3H).

Eksempel 1.19

Syntese av 2-(2-brom-3-metylfenyl)acetonitril

2-brom-l-(brommetyl)-3-metylbenzen (15 g, 0,057 mmol) og kaliumcyanid (9,6 g, 0,148 mmol) ble tilsatt til dimetylformamid (75 ml) og omrøring ble foretatt ved 90°C natten over. Oppløsningsmidlet ble inndampet under redusert trykk og resten skilt mellom vann (150 ml) og metylenklorid. Det vandige laget ble ekstrahert to ganger med metylenklorid, de organiske ekstraktene ble separert, vasket to ganger med vann og ble inndampet under redusert trykk. Rensing av resten ved kolonnekromatografi på silisiumdioksydgel ved bruk av etan:metylenklorid (2:7) som elueringsmiddel ga 8,0 g (67 %) av tittelforbindelsen.

'H NMR (500 MHz, CDCI3): 8 2,44 (s, 3H), 3,86 (s, 2H), 7,22-7,37 (m, 3H)

Eksempel 2.20

Syntese av 2-(2-brom-3-metylfenyl)eddiksyre

2-(2-brom-3-metylfenyl)acetonitril (8,0 g, 0,038 mmol) ble tilsatt til en blanding av vann (60 ml) og svovelsyre (50 ml) og blandingen ble tilbakeløpskokt natten over. Etter avkjøling til romtemperatur ble vann (200 ml) tilsatt og blandingen ble ekstrahert to ganger med metylenklorid. Metylenkloridekstraktene ble kombinert, vasket to ganger med vann, tørket og inndampet under redusert trykk og dette ga 7,9 g (90,8 %) av tittelforbindelsen.

<l>H NMR (400 MHz, CDCI3): 8 2,42 (s, 3H), 3,86 (s, 2H), 7,09-7,18 (m, 3H).

Eksempel 2.21

Syntese av 2-(2-brom-3-metylfenyl)acetat

2-(2-brom-3-mety]fenyl)eddiksyre (7,9 g, 0,034 mmol) og svovelsyre (0,1 ml) ble tilsatt til etanol (25 ml) og blandingen ble tilbakeløpskokt natten over. Oppløsningsmidlet ble inndampet og til resten ble det tilsatt mettet natriumkarbonat. Den vandige oppløsningen ble ekstrahert to ganger med dietyleter, de organiske ekstraktene ble kombinert, vasket to ganger med vann, tørket og inndampet under redusert trykk og dette ga det ønskede produktet som en olje (8,5 g, 97,7 %).

<[>H NMR (400 MHz, CDC13): 8 1,24 (t, 3H), 2,40 (s, 3H), 3,78 (s, 3H), 4,16 (q, 2H), 7,06-7,14 (m, 3H).

Eksempel 2.22

Syntese av 2-(2-brom-3-metylfenyl)-l-etanol

LiAlH4 (3,1 g, 0,083 mol) ble suspendert i tørr tetrahydrofuran (100 ml) i argonatmosfære. Etyl 2-(2-brom-3-metylfenyl)acetat (8,5 g, 0,033 mol) oppløst i tørr tetrahydrofuran (50 ml) ble tilsatt og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 4 timer. Blandingen ble avkjølt på is og 3,1 ml vann ble tilsatt dråpevis, fulgt av 3,1 ml 15 % natriumhydroksyd og deretter 9,3 ml vann. Etter 15 timer ble de faste stoffene fjernet ved filtrering og vasket grundig med tetrahydrofuran. Filtratet ble fjernet under redusert trykk. Rensing av resten ved filtrering gjennom silisiumdioksydgel ved bruk av metylenklorid:metanol (9:1) som elueringsmiddel ga 7,0 g (98,6 %) av tittelforbindelsen som en olje.

<!>H NMR (400 MHz, CDC13): 8 2,39 (2, 3H), 3,00 (t, 2H), 3,81 (t, 2H), 7,04-7,10 (m, 3H).

Eksempel 2.23

Syntese av benzyl 2-brom-3-metylfenetyleter

Natriumhydrid (50 % i olje) (1,7 g, 0,036 mol) ble suspendert i tørr tetrahydrofuran (75 ml) i argonatmosfære. 2-(2-brom-3-metylfenyl)-l-etanol (7,0 g, 0,033 mol) oppløst i tetrahydrofuran (25 ml) ble tilsatt dråpevis i løpet av 30 min ved romtemperatur. Benzylbromid (6,2 g, 0,036 mol) ble tilsatt og reaksjonsblandingen omrørt ved romtemperatur natten over. Vann (1,0 ml) ble forsiktig tilsatt og oppløsningsmidlet ble inndampet under redusert trykk. Resten ble skilt mellom vann og dietyleter og vannlaget ble ekstrahert to ganger med dietyleter. Eterekstraktene ble kombinert, vasket to ganger med vann, og inndampet under redusert trykk. Rensing av resten ved kolonnekromatografi på silisiumdioksydgel ved bruk av etammetylenklorid (7:3) som elueringsmiddel ga 7,5 g (74,3 %) av tittelforbindelsen.

'H NMR (400 MHz, CDC13): 5 2,38 (s, 3H), 3,10 (t, 2H), 3,69 (t, 2H), 4,51 (s, 2H), 7.04- 7,08 (m, 3H), 7,21-7,30 (m, 5H).

Eksempel 2.24

Syntese av 2-[2-(benzyloksy)etyl]-6-metylbenzaldehyd

Til en oppløsning av benzyl 2-brom-3-metylfenetyleter (3,2 g, 0,0105 mol) i tørr tetrahydrofuran i en nitrogenatmosfære ved -65°C ble det tilsatt tert-butyllitium (1,7 M i pentan) (10,5 ml, 0,018 mol) og blandingen ble omrørt ved -20°C i 30 min. Dimetylformamid (1,5 g, 0,021 mol) ble tilsatt dråpevis ved -65°C og blandingen ble omrørt ved -20°C i 30 min og ved romtemperatur i 1 time. Til oppløsningen ble det forsiktig tilsatt vann og 2 M HC1 for å gjøre den sur og blandingen ble omrørt i 30 min. Til blandingen ble det tilsatt dietyleter (50 ml), det organiske laget ble separert, vasket med mettet natriumkarbonat og vann. Det organiske laget ble separert, tørket og inndampet under redusert trykk. Rensing av resten ved kolonnekromatografi på silisiumdioksydgel ved bruk av heptammetylenklorid (2:8) som elueringsmiddel ga 1,0 g (38,5 %) av tittelforbindelsen.

'H NMR (300 MHz, CDC13): 8 2,55 (s, 3H), 3,24 (t, 2H), 3,66 (t, 2H), 4,46 (s, 2H), 7.05- 7,31 (m, 8H), 10,54 (s, 1H).

Eksempel 2.25

Syntese av 8-((2- [2-(benzyloksy)etyl]-6-metylbenzyl)amino)-2,3-dimetyl-imidazo[l,2-a]pyirdin-6-karboksamid

Til en oppløsning av 8-amino-2,3-dimetylimidazo[l,2-a]pyridin-6-karboksamidmesylat (1,4 g, 0,0038 mol) i metanol (20 ml) i en nitrogenatmosfære ble det tilsatt sinkklorid (1,0 g, 0,0039 mol) oppløst i metanol (10 ml) og blandingen ble omrørt i 30 min. Til blandingen ble det tilsatt 2-[2-(benzyloksy)etyl]-6-metylbenzaldehyd (1,0 g, 0,0039 mol) og natriumcyanoborhydrid (0,48 g, 0,0076 mol) og blandingen ble tilbakeløpskokt natten over. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til romtemperatur, trietylamin (4 ml) ble tilsatt, blandingen ble omrørt i 30 min, og oppløsningsmidlet ble inndampet under redusert trykk. Resten ble renset ved kolonnekromatografi på silisiumdioksydgel ved bruk av metylenklorid:metanol (9:1) som elueringsmiddel. Resten ble oppløst i dietyleter, behandlet med dietyleter/HCl og det utfelte produktet som HCl-salt ble frafiltrert. Saltet ble oppløst i metylenklorid og vasket med mettet natriumkarbonat. Det organiske laget ble separert, vasket med vann, tørket og inndampet under redusert trykk og dette ga 0,13 g (7,7 g) av tittelforbindelsen.

'H NMR (300 MHz, CDC13): 6 2,31 (s, 3H), 2,33 (s, 3H), 2,34 (s, 3H), 2,98 (t, 2H), 3,66 (t, 2H), 4,37 (d, 2H), 4,46 (s, 2H), 5,02 (bs, 1H), 6,29 (bs, 2H), 6,47 (s, 1H), 7,03-7,26 (m, 8H), 7,91 (s, 1H)

Eksempel 2.26

Syntese av 2-etyl-6-metylbenzyl 5-(2-etyl-6-metylbenzyloksy)-6-nitronikotinat

5-hydroksy-6-mtronikotinatsyre (1 g, 5 mmol), 2-etyl-6-metylbenzylklorid (1,85 g, 11 mmol), N,N-diisopropylamin (1,75 g, 14 mmol) og tetrabutylammoniumiodid (0,1 g) ble tilsatt til acetonitril (10 ml) og det hele ble tilbakeløpskokt i 3 timer. Oppløsnings-midlet ble inndampet under redusert trykk og resten ble oppløst i metylenklorid og vasket med vann. Det organiske laget ble separert, tørket og inndampet under redusert trykk. Rensing av resten ved kolonnekromatografi på silisiumdioksydgel ved bruk av N-heksammetylenklorid (1:1) som elueringsmiddel ga 0,7 g (29 %) av tittelforbindelsen.

'H NMR (300 MHz, CDC13): 5 1,2 (t, 3H), 1,25 (t, 3H), 2,35 (s, 3H), 2,45 (s, 3H), 2,7 (q, 2H), 2,8 (q, 2H), 5,25 (s, 2H), 5,55 (s, 2H), 7,05-7,3 (m, 6H), 8,2 (s, 1H), 8,65 (s, 1H).

Eksempel 2.27

Syntese av 6-amino-5-(2-etyl-6-metylbenzyloksy)nikotinamid

2-etyl-6-metylbenzyl 5-(2-etyl-6-metylbenzyloksy)-6-nitronikotinat (0,7 g, 2 mmol) ble tilsatt en oppløsning av ammoniakk i metanol (5-10 %) (40 ml) og blandingen ble omrørt ved 35°C i 96 timer. Oppløsningsmidlet ble inndampet under redusert trykk. Rensing av resten to ganger ved kolonnekromatografi på silisiumdioksydgel ved bruk av etylacetat:metylenklorid (1:1) og metanol:metylenklorid (1:9) som elueringsmiddel ga 0,14 g (31 %) av tittelforbindelsen.

<]>H NMR (500 MHz, CDC13): 8 1,21 (t, 3H), 1,87 (s, 2H), 2,37 (s, 3H), 2,72 (q, 2H), 5,11 (s, 2H), 5,99 (bs, 2H), 7,1-7,3 (m, 3H), 7,67 (d, 1H), 8,09 (d, 1H).

BIOLOGISKE FORSØK

1. In vitro-eksperimenter

Syresekresjonsinhibering i isolerte kaninmavekjertler

Inhiberingseffekt på syresekresjon in vitro i isolerte kaninmavekjertler ble målt som beskrevet av Berglindh et al (1976) Acta Physiol. Scand. 97,401-414.

Bestemmelse av H^IC^-ATPase-aktivitet

Membranvesikler (2,5 til 5 ug) ble inkubert i 15 min ved +37°C i 18 mm Pipes/Tris-buffer pH 7,4 inneholdende 2 mM MgCl2,10 mM KC1 og 2 mM ATP. ATPaseaktiviteten ble estimert som frigivning av uorganisk fosfat fra ATP, som beskrevet av LeBel et al. (1978) Anal. Biochem. 85,86-89.

2. In vivo-eksperimenter

Inhiberende effekt på syresekresjon hos hunnrotter

Hunnrotter av Sprague-Dawley-stammen benyttes. De utstyres med kanylerte fistler i maven (lumen) og den øvre delen av duodenum, for oppsamling av henholdsvis gastriske sekreter og administrasjon av testsubstanser. Det gis anledning til en restitueringsperiode på 14 dager etter inngrep før begynnelse av testing.

Før sekretoriske tester ble for tatt fra dyrene, men ikke vann i 20 timer. Maven vaskes gjentatte ganger gjennom mavekanylen med ledningsvann (+37°C), og 6 ml Ringer-glukose gitt subkutant. Syresekresjon stimuleres med infusjon i løpet av 2,5-4 timer (1,2 ml/time, subkutant) av pentagastrin og karbakol (henholdsvis 20 og 110 nmol/kg time), og i løpet av denne tiden oppsamles gastriske sekreter i 30-min-fraksjoner. Testsubstanser eller vehikkel gis enten ved 60 min etter stimuleringsstart (intravenøs og intraduodenal dosering, 1 ml/kg), eller 2 timer før stimuleringsstart (oral dosering, 5 ml/kg, mavekanyle lukket). Tidsintervallet mellom dosering og stimulering kan økes for å studere virkningsvarigheten. Mavesaftprøver titreres til pH 7,0 med NaOH, 0,1 M, og syreproduksjon beregnes som produktet av titreringsmiddelvolum og -konsentrasjon.

Ytterligere beregninger er basert på gruppemiddelverdiresponser fra 4-6 rotter. I tilfellet for administrasjon under stimulering; syreproduksjonen i løpet av periodene etter administrasjon av testsubstans eller vehikkel er uttrykt som fraksjonsresponser, idet syreproduksjonen i 30-min-perioden forut for administrasjon settes til 1,0. Prosentvis inhibering beregnes fra fraksjonsresponsene utløst av testforbindelse og vehikkel. I tilfellet for administrasjon før stimulering; prosentvis inhibering beregnes direkte fra syreproduksjon registrert etter testforbindelse og vehikkel.

Biotilgjengelighet i rotte

Voksne rotter av Sprague-Dawley-stammen benyttes. En til tre dager før eksperi-mentene prepareres alle rottene ved kanylering av venstre karotidarterie under anestesi. Rottene benyttet for intravenøse forsøk blir også kanylert i halsvenen (Popovic (1960) J. Appl. Physiol. 15,727-728). Kanylene eksterioriseres ved nakkegropen.

Blodprøver (0,1-0,4 g) trekkes gjentatte ganger fra karotidarterien ved intervaller opptil 5,5 timer etter gitt dose. Prøvene fryses inntil analyse av testforbindelsen. Biotilgjengelighet bestemmes ved beregning av kvotienten mellom arealet under blod/ plasma-konsentrasjons (AUC)-kurven etter (i) intraduodenal (i.d.) eller oral (p.o.) administrasjon og (ii) intravenøs (i.v.) administrasjon fra henholdsvis rotten eller hunden.

Arealet under kurven for blodkonsentrasjon vs. tid, AUC, bestemmes ifølge log/lineær trapesoidregelen og ekstrapoleres til uendelig ved å dividere den sist bestemte blodkonsentrasjonen med elimineringshastighetskonstanten i den terminale fasen. Den systemiske biotilgjengeligheten (F %) etter intraduodenal eller oral administrasjon beregnes som F (%) = (AUC (p.o. eller i.d.) / (AUC (i.v.)) x 100.

Inhibering av mavesyresekresjon og biotilgjengelighet i hund ved bevissthet

Labrador retriver- og Harrier-hunder av begge kjønn anvendes. De forsynes med en duodenal fistel for administrasjon av testforbindelser eller vehikkel og en kanylert mavefistel eller en Heidenhaim-pose for oppsamling av gastrisk sekret.

Før sekretoriske tester fastes dyrene i ca 18 timer, men får fri adgang til vann. Mavesyresekresjon stimuleres i opptil 6,5 timer ved infusjon av histamindihydroklorid (12 ml/time) ved en dose som gir ca 80 % av den individuelle maksimale sekretoriske respons, og mavesyre oppsamles i etter hverandre følgende 30-min-fraksjoner. Testsubstans eller vehikkel gis oralt, i.d. eller i.v., 1 eller 1,5 timer etter histamininfusjons-start, i et volum på 0,5 ml/kg kroppsvekt. I tilfellet for oral administrasjon skal det påpekes at testforbindelsen administreres til syresekret-hovedmagen hos Heidenhaim-posehunden.

Mavesyreprøvenes surhet bestemmes ved titrering til pH 7,0 og syreproduksjonen beregnes. Syreproduksjonen i oppsamlingsperiodene etter administrasjon av testsubstans eller vehikkel uttrykkes som fraksjonsresponser, idet syreproduksjonen i fraksjonen som går forut for administrasjon settes til 1,0. Prosentvis inhibering beregnes utfra fraksjonsresponser utløst av testforbindelse og vehikkel.

Blodprøver for analysen av testforbindelsekonsentrasjon i plasma tas ved intervaller på opptil 4 timer etter dosering. Plasma separeres og fryses innen 30 min etter oppsamling og blir senere analysert. Den systemiske biotilgjengeligheten (F %) etter oral eller i.d. administrasjon beregnes som beskrevet ovenfor i rottemodellen.

Resultater fra biologiske forsøk

Egenskaper for foreliggende forbindelser fremgår fra nedenstående tabell 3 som inneholder data fra to forskjellige in vitro-tester. Den første testen i kjertler er utført som beskrevet ovenfor, mens den andre in vitro-testen i enzym er utført som følger:

Bestemmelse av ft. JC^- ATPaseaktivitet

Tilberedning av gastriske membranvesikler: Gastriske membranvesikler som inneholder H^lC^-ATPase ble fremstilt fra grisemager som tidligere beskrevet av Saccomani med flere (1977) Biochim. Biophys. Acta 465, 311 - 330.

Permeable veskiler: Membranfraksjonen ble fortynnet med 1 mm PIPES/Tris, pH 7,4, for å oppnå en 1 % sukrosekonsentrasjon, homogenisert og sentrifugert ved 100.000 x g i 2 timer. Den oppnådde pellet ble suspendert i vann og lyofilisert to ganger.

Bestemmelse av rf, K*'- ATPaseaktivitef. Permeable membranvesikler (2,5 - 5 ug) ble inkubert i 15 minutter ved 37°C i 18 mm PIPES/Tris buffer, pH 7,4, som inneholdt 2 mm MgCb, 10 mm KC1 og 2 mm ATP. ATPaseaktiviteten ble estimert som frigivelse av uorganisk fosfat fra ATP, som beskrevet av LeBel med flere (1978) Anal. Biochem. 85, 86 - 89.

Som det fremgår fra nevnte tabell 3 har forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse en ICso-verdi i kjertler varierende fra 0,14 til 1,1 \ im med en gjennomsnittsverdi på 0,42 um og en ICso-verdi i enzym varierende fra 0,11 til 20 um med en gjenomsnittsverdi på 3,55 um.

Det fremgår således umiddelbart at foreliggende forbindelser har den påberopte aktivitet og at denne aktiviteten er høy.

Det er i foreliggende sammenheng utført forsøk med en forbindelse hentet fra den tidligere kjente teknikk, nemlig forbindelse 27 i Kaminski et al, J. Med. Chem. 28-876-892, og sammenlignet de oppnådde resultater md dataverdiene for forbindelser ifølge oppfinnelsen som angitt ovenfor. Nedenstående tabell 1 omfatter altså de oppsummerte verdier fra tabell 3 samt verdier for nevnte tidligere kjente forbindelse 27. Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse har således en in vitro-aktivitet som er i det samme området som den kjente forbindelsen 27.

Det er også foretatt forsøk og tilveiebragt in vivo-data for inhibering av mavesyresekresjon i hund etter oral administrasjon av en forbindelse ifølge foreliggende oppfinnelse. Den benyttede prosedyren er omtalt i det ovenstående. Det er foretatt måling av inhiberingen av mavesyresekresjon i hund etter oral administrasjon og i nedenstående tabell 2 angis data for den gjennomsnittlige inhiberingen i løpet av de første 3 timene og maksimuminhiberingen i løpet av disse første 3 timene. Den gjennomsnittlige inhiberingen i løpet av den første 3 timers perioden etter administrasjon av de aktuelle forbindelsene ifølge oppfinnelsen varierer fra 15 til 64 % med en gjennomsnittlig verdi på 45 % ved bruk av en dose på 1 (imol/kg. Den tilsvarende verdien for nevnte tidligere kjente forbindelse 27 ved bruk av en dose på 7,2 umol/kg er 20 % (beregnet fra tabell IV i ovennevnte Kaminski-artikkel). I tabellen er det også medtatt data for forbindelse 31 i J. Med. Chem. 1987,2031-2046 som er publisert av den samme forskningsgruppen ved Schering-Plough som Kaminski-artikkelen. Nevnte forbindelse 31 ar null antikretotisk effekt i hund ved inngivelse oralt ved en dose på 4 mg/kg.

Det fremgår således klart fra tabell 2 at foreliggende forbindelser har ytterligere og overlegen effekt i forhold til den tidligere teknikk. Det fremgår også klart at denne effekten er en generell effekt for alle forbindelser som dekkes av foreliggende oppfinnelse.

Claims

1. Forbindelse,karakterisert vedat den har formel (I)

eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, hvor R<1>er (a) H, (b) CH3eller (c) CH2OH; R<2>er (a) CH3eller (b) CH2CH3; R<3>er (a) H (b) Ci-Ce alkyl, (c) hydroksylert Ci-Ce alkyl, eller (d) halogen; R<4>er (a) H (b) Ci-C6alkyl, (c) hydroksylert C1-C6alkyl, eller (d) halogen; R<5>er (a) H, eller (b) halogen; R<6>, R<7>er like eller forskjellige (a) H, (b) Ci-C6alkyl, (c) hydroksylert Ci-Ce alkyl (d) Ci-Q alkoksysubstituert Ci-Ce alkyl; X er (a) NH, eller (b) 0.

2. Forbindelse ifølge krav 1,karakterisert vedat R<1>er CH3eller C02OH;R2, R<3>og R<4>er uavhengig CH3eller CH2CH3; og R<5>er H, Br, Cl eller F.

3. Forbindelse ifølge krav 1 eller 2,karakterisert vedat den er • 2,3-dimetyl-8-(2-etyl-6-metylbenzylamino)-6-(morfolinolkarbonyl)-N-propyl-imidazo[ 1,2-a]pyridin-6-karboksamid • 8-(2-etyl-6-metylbenzylamino)-3-hydroksymetyl)-2-metylimidazo[ 1,2-a]pyridin-6-karboksamid • 2,3-dimetyl-8-(2,6-dimetylbenzylamino)-N-hydroksyetylimidazo[l,2-a]pyridin-6-karboksamid • 2,3-dimetyl-8-(2-etyl-6-metylbenzylamino)-imidazo[l,2-a]pyridin-6-karboksamid • 8-(2-etyl-6-metylbenzylamino)-N,2,3-trimetylimidazo[ 1,2-a]pyridin-6-karboksamid • 8-(2-etyl-6-metylbenzylamino)-N,N,2,3-tetrametylimidazo[ 1,2-a]pyridin-6-karboksamid • 2,3-dimetyl-8-(2,6-dimetylbenzylamino)-imidazo[ 1,2-a]pyirdin-6-karboksamid • 2,3-dimetyl-8-(2-etyl-4-fluor-6-metylbenzylamino)-imidazo[l,2-a]pyridin-6-karboksamidmesylat • 2,3-dimetyl-8-(2-metylbenzylamino)-imidazo[ 1,2-a]pyridin-6-karboksamid • 2,3-dimeryl-8-(2,6-dimetyl-4-fluorbenzylamino)-imidazo[l,2-a]pyridin-6-karboksamidmesylat • 2,3-dimetyl-8-(2-metyl-6-isopropylbenzylamino)-imidazo[ 1,2-a]pyridin-6-karboksamidmesylat • 2,3-dimetyl-8-(2,6-dietylbenzylamino)-imidazo[ 1,2-a]pyridin-6-karboksamid • 2,3-dimetyl-8-(2-etylbenzylamino)-imidazo[ 1,2-a]pyirdin-6-karboksamid • 2,3-dimetyl-8-(2-etyl-6-metylbenzylamino)-N-hydroksyetyl-imidazo[lJ2-a] pyridin-6-karboksamid • N-(2)3-dihydroksyprøpyl)-2,3-dimetyl-8-(2-etyl-6-metylbenzylarnino)-[ 1,2-a]pyridin-6-karboksamid • 2)3-dimetyl-8-(2-etyl-6-metylbenzylamino)-N-(2-rnetoksyetyl)-imidazo[ 1,2-a]pyridin-6-karboksamid • 2-metyl-8-(2-ety]-6-metylbenzylamino)-imidazo[ 1,2-a]pyridin-6-karboksamid • 2,3-dimetyl-8-(2-brom-6-metylbenzylamino)-imidazo[ 1,2-a]pyridin-6-karboksamid • 2,3-dimetyl-8-(2-(2-hydroksyetyl)-6-metylbenzylamino)-imidazot 1,2-a]pyridin-6-karboksamid • 8-(2-etyl-6-metylbenzylamino)-N,N-bis(2-hydroksyetyl)-2,3-dimetyl-imidazo[ 1,2-a]pyirdin-6-karboksamid • 8-(2-etyl-6-metyIbenzylamino)-N-(2-hydroksyetyl)-NJ2,3-trimetylimidazo[l,2-a]pyridin-6-karboksamid • 2J3-dimetyl-8-(2-etyl-6-metylbenzyloksy)-imidazo[ 1,2-a]pyirdin-6-karboksamid eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.

4. Forbindelse ifølge krav 1 eller 2,karakterisert vedat den er 8-(2-etyl-6-metylbenzylamino)-3-hydroksymetyl-2-metylimidazo[l,2-a]pyridin- 6-karboksamid 2,3-dimetyl-8-(2,6-Æmetylbenzylam 1,2-a]pyridin- 6-karboksamid 2,3-dimetyl-8-(2-etyl-6-metylbenzylamino)-imidazo[ 1,2-a]pyridin-6- karboksamid 8-(2-etyl-6-metylbenzylamino)-N,2J3-trimetylimidazo[l)2-a]pyridin-6- karboksylat 2,3-dimetyI-8-(2,6-dimetylbenzylamino)-imidazo[ 1,2-a]pyridin-6-karboksamid 2,3-dimetyl-8-(2-etyl-4-fluor-6-metylbenzylamino)-imidazo[ 1,2-a]pyridin-6- karboksamid • 2,3-dimety]-8-(2,6-dimetyl-4-fluorbenzylamino)-imidazo[l,2-a]pyridin-6-karboksamid • 2,3-dimetyl-8-(2}6-dietylbenzylarnino)-imidazo[ 1,2-a]pyridin-6-karboksamid • 2,3-dimetyl-8-(2-etyl-6-mety]benzylamino)-N-hydroksyetylimidazo[l,2-a]pyridin-6-karboksamid • 2,3-dimetyl-8-(2-etyl-6-metylbenzylamino)-N-(2-metoksyetyl)-imidazo[l,2- a]pyridin-6-karboksamid, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.

5. Forbindelse ifølge hvilket som helst av kravene 1-4,karakterisert vedat den er i form av et hydroklorid- eller mesylatsalt.

6. Produkter,karakterisert vedat de inneholder minst én forbindelse ifølge hvilket som helst av kravene 1-4 og minst ett antimikrobielt middel som et kombinert preparat for samtidig, separat eller sekvensiell bruk ved forebyggelse eller behandling av gastrointestinale inflammatoriske sykdommer.

7. Produkter,karakterisert vedat de inneholder minst én forbindelse ifølge hvilket som helst av kravene 1-4 og minst én protonpumpeinhibitor som et kombinert preparat for samtidig, separat eller sekvensiell bruk ved forebyggelse eller behandling av gastrointestinale inflammatoriske sykdommer.

8. Fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse ifølge hvilket som helst av kravene 1-5, hvor X er NH,karakterisert veda) omsetning av en forbindelse av formel II

med en forbindelse av formel III

hvor R<6>og R<7>er som definert i krav 1, i et inert oppløsningsmiddel, til en forbindelse av formel IV b) omsetning av en forbindelse av formel IV hvor R<6>og R<7>er som definert i krav 1, med ammoniakk i et inert oppløsningsmiddel til en forbindelse av formel V c) redusering av en forbindelse av formel V hvor R og R er som definert i krav 1, i et inert oppløsningsmiddel under standardbetingelser, til en forbindelse av formel VI d) omsetning av en forbindelse av formel VI hvor R<6>og R<7>er som definert i krav 1, med en forbindelse av formel VII

hvor R<2>er som definert i krav 1, Z er en avspaltningsgruppe og R<9>representerer H, CH3eller en estergruppe, i et inert oppløsningsmiddel med eller uten en base, til en forbindelse av formel VIII e) omsetning av en forbindelse av formel VIII hvor R<6>og R<7>og R<2>er som definert i krav 1, og R<9>er H, CH3eller en estergruppe, med en forbindelse av formel IX hvor R<3>, R<4>og R<5>er som definert i krav 1, og Y er en avspaltningsgruppe, i et inert oppløsningsmiddel med eller uten en base, til en forbindelse av formel X f) redusering av en forbindelse av formel X hvor R<9>er en estergruppe i et inert oppløsningsmiddel, til en forbindelse av I hvor R<1>er CH2OH og X er NH.

9. Fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse ifølge hvilket som helst av kravene 1-5, hvor X er NH og R1 er H eller CH3,karakterisertved a) Forbindelser av den generelle formel II

med en alkoholforbindelse av den generelle formel R<10->OH, hvor R<10>er en alkylgruppe, under standardbetingelser, til en forbindelse av formel XI b) omsetning av en forbindelse av formel XI hvor R<10>er en alkylgruppe, med ammoniakk i et inert oppløsningsmiddel under standardbetingelser, til en forbindelse av formel XII c) redusering av en forbindelse av formel XII hvor R<f0>er en alkylgruppe, i et inert oppløsningsmiddel under standarbetingelser, til en forbindelse av formel XIII d) omsetning av en forbindelse av formel XIII hvor R<10>er en alkylgruppe, med en forbindelse av formel XIV

hvor R 7 er som definert i krav 1, Z er en avspaltningsgruppe og R 11 representerer H eller CH3, i et inert oppløsningsmiddel med eller uten en base, til en forbindelse av formel XV e) omsetning av en forbindelse av formel XV hvor R 1 fl er en alkylgruppe, R Jer som definert i krav 1 og R<11>er H eller CH3, med en forbindelse av formel IX

hvor R<3>, R<4>og R<5>er som definert i krav 1 og Y er en avspaltningsgruppe, i et inert oppløsningsmiddel med eller uten en base, til en forbindelse av formel XVI f) omsetning av en forbindelser av formel XVI hvor R<2>,R3, R<4>og Rs er som definert i krav 1, R<10>er en alkylgruppe og R<11>er H eller CH3, med en forbindelse av formel III

hvor R<6>og R<7>er som definert i krav 1, under standarbetingelser, til en forbindelse av formel I hvor R<1>er H eller CH3og X er NH.

10. Fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse ifølge hvilket som helst av kravene 1-5,karakterisert veda) behandling av en forbindelse av formel XVII

hvor R<1>, R<2>, R<3>, R4,R5og X er som definert i krav 1 og R<10>er en alkylgruppe, med syre eller base under standardbetingelser til en forbindelse av formel XVIII b) omsetning av en forbindelse av formel XVIII hvorR1,R<2>, R<3>, R4,R5og X er som definert i krav 1, med en forbindelse av formel III

hvor R<6>og R<7>er som definert i krav 1, i nærvær av en koblingsreagens i et inert opp-løsningsmiddel under standardbetingelser, til en forbindelse av formel I.

11. Forbindelse ifølge hvilket som helst av kravene 1-5, forbruk i terapi.

12. Farmasøytisk formulering,karakterisert vedat den inneholder en forbindelse ifølge hvilket som helst av kravene 1-5 som aktiv bestanddel i kombinasjon med et farmasøytisk akseptabelt fortynningsmiddel eller bærer.

13. Anvendelse av en forbindelse ifølge hvilket som helst av kravene 1-5 for fremstilling av et legemiddel for inhibering av mavesyresekresjon.

14. Anvendelse av en forbindelse ifølge hvilket som helst av kravene 1-5, for fremstilling av et legemiddel for behandling av gastrointestinale inflammatoriske sykdommer.

15. Anvendelse av en forbindelse ifølge hvilket som helst av kravene 1-5, for fremstilling av et legemiddel for behandling eller profylakse av tilstander som involverer infeksjon av Heliobacter pylori i maveslimhinnen hos mennesker, hvor nevnte salt er tilpasset for administrasjon i kombinasjon med minst ett antimikrobielt middel.

16. Fremgangsmåte for inhibering av mavesyresekresjon,karakterisert vedadministrasjon til et pattedyr, inkludert mennesket, som har behov for slik inhibering, av en effektiv mengde av en forbindelse ifølge hvilket som helst av kravene 1-5.

17. Fremgangsmåte for behandling av gastrointestinale inflammatoriske sykdommer,karakterisert vedadministrasjon til et pattedyr, inkludert mennesket, som har behov for slik behandling, av en effektiv mengde av en forbindelse ifølge hvilket som helst av kravene 1-5.

18. Fremgangsmåte for behandling eller profylakse av tilstander som involverer infeksjon av Heliobacter pylori i maveslimhinnen hos mennesket, karakteri sert ved administrasjon til et pattedyr, inkludert mennesker, som har behov for slik behandling, av en effektiv mengde av en forbindelse som definert i hvilket som helst av kravene 1-5, hvor nevnte salt administreres i kombinasjon med minst ett antimikrobielt middel.

19. Farmasøytisk formulering for bruk ved inhibering av mavesyresekresjon,karakterisert vedat den aktive bestanddelen er en forbindelse som definert i hvilket som helst av kravene 1-5.

20. Farmasøytisk formulering for bruk i behandlingen av gastrointestinale inflammatoriske sykdommer,karakterisert vedat den aktive bestanddelen er en forbindelse som definert i hvilket som helst av kravene 1-5.

21. Farmasøytisk formulering for bruk i behandling eller profylakse av tilstander som involverer infeksjon av Heliobacter pylori i maveslimhinnen hos mennesket,karakterisert vedat den aktive bestanddelen er en forbindelse som definert i hvilket som helst av kravene 1-5 i kombinasjon for samtidig, separat eller sekvensiell bruk eller sammen med minst ett antimikrobielt middel.

22. Forbindelse,karakterisert vedat den har formelen VIII

hvor R<2>, R<6>og R<7>er som definert i krav 1, og R<9>er H, CH3eller en estergruppe.

23. Forbindelse,karakterisert vedat den har formel X

hvor R<2>, R<3>, R<4>, R5,R6og R<7>er som definert i krav 1, og R<9>er en estergruppe.

24. Forbindelse,karakterisert vedat den har formel XV

hvor R<2>er som definert i krav 1, R<10>er en alkylgruppe og R<11>er H eller CH3.

25. Forbindelse,karakterisert vedat den har formel XVI hvorR<2>,R<3>,R<4>og R<5>er som definert i krav 1, R<10>er en alkylgruppe og R<11>er H eller CH3.

26. Forbindelse,karakterisert vedat den har formel XVIII

hvorR1,R<2>, R3,R4,R<5>og X er som definert i krav 1.