KR100595806B1 - 위산 분비를 억제하는 이미다조 피리딘 유도체 - Google Patents

위산 분비를 억제하는 이미다조 피리딘 유도체 Download PDF

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Abstract

본 발명은 식중, 페닐 잔기가 치환되고, 이미다조 피리딘 잔기가 6-위치에서 카르복사미드기로 치환된, 외인성 또는 내인성으로 자극된 위산 분비를 억제하고 따라서 위장 염증성 질환의 예방 및 치료에 사용될 수 있는 화학식 I의 이미다조 피리딘 유도체에 관한 것이다.
<화학식 I>
Figure 112003048808230-pct00125
페닐, 이미다조 피리딘, 6-위치의 카르복사미드기, 컬럼 크로마토그래피 정제, 위산 분비 억제, 위장 염증성 질환

Description

위산 분비를 억제하는 이미다조 피리딘 유도체 {Imidazo Pyridine Derivatives Which Inhibit Gastric Acid Secretion}
본 발명은 외인성 또는 내인성으로 자극된 위산 분비를 억제하고 따라서 위장 염증성 질환의 예방 및 치료에 사용될 수 있는 신규 화합물 및 치료상 허용가능한 그의 염에 관한 것이다. 다른 측면에서, 본 발명은 치료법에 사용하기 위한 본 발명의 화합물, 상기 신규 화합물의 제조 방법, 활성 성분으로서 본 발명의 화합물 또는 치료상 허용가능한 그의 염 하나 이상을 함유하는 제약 조성물, 및 상기 지시된 의학적 용도용 약제의 제조에 있어서의 활성 화합물의 용도에 관한 것이다. 본 발명은 또한 신규 화합물 제조중의 신규의 중간물질에 관한 것이다.
소화성 궤양 질환의 치료에 유용한 치환된 이미다조[1,2-a]피리딘은 예를 들어 EP-B 제0033094호 및 US 제4,450,164호 (쉐링사 [Schering Corporation]), EP-B 제0204285호 및 US 제4,725,601호 (후지사와 제약사 [Fujisawa Pharmaceutical Co.]), 및 문헌 [J. J. Kaminski et al. Journal of Medical Chemistry, vol. 28, 876-892, 1985; vol. 30, 2031-2046, 1987; vol. 30, 2047-2051, 1987; vol. 32, 1686-1700, 1989; and vol. 34, 533-541, 1991]을 통해 당업계에 공지되어 있다.
위산 펌프 (H+, K+-ATPase) 약리학의 개관은 문헌 [Sachs et al. (1995) Annu. Rev. Pharmacol. Toxicol. 35; 277-305]을 참조한다.
페닐 잔기가 치환되고, 이미다조 피리딘 잔기가 6-위치에서 카르복사미드기로 치환된 이미다조 피리딘 유도체인 화학식 I의 화합물이 위장의 H+, K+-ATPase의 억제제이므로 위산 분비 억제제로서 특히 효과적이라는 것을 본 발명에 와서야 예상치 않게 알게 되었다.
한 측면에서 본 발명은 화학식 I의 화합물 또는 제약적으로 허용가능한 그의 염에 관한 것이다.
Figure 112000022714123-pct00001
식중,
R1은
(a) H,
(b) CH3, 또는
(c) CH2OH;
R2는
(a) CH3, 또는
(b) CH2CH3;
R3은
(a) H,
(b) C1-C6 알킬,
(c) 히드록시화된 C1-C6 알킬, 또는
(d) 할로겐;
R4는
(a) H,
(b) C1-C6 알킬,
(c) 히드록시화된 C1-C6 알킬, 또는
(d) 할로겐;
R5는
(a) H, 또는
(b) 할로겐;
R6, R7은 동일 또는 상이한
(a) H,
(b) C1-C6 알킬,
(c) 히드록시화된 C1-C6 알킬, 또는
(d) C1-C6 알콕시-치환된 C1-C6 알킬;
X는
(a) NH, 또는
(b) O이다.
본원에서 사용된 용어 "C1-C6 알킬"은 탄소 원자수 1 내지 6의 직쇄 또는 분지쇄 알킬기를 나타낸다. 상기 C1-C6 알킬의 예는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소-프로필, n-부틸, 이소-부틸, sec-부틸, t-부틸 및 직쇄 및 분지쇄 펜틸 및 헥실을 포함한다.
용어 "할로겐"은 플루오로, 클로로, 브로모 및 요오도를 포함한다.
두 순수한 거울상이성질체, 라세미 혼합물 및 두 거울상이성질체의 불균일한 혼합물은 본 발명의 범주 내에 있다. 가능한 모든 부분 입체 이성질체 형태 (순수한 거울상이성질체, 라세미 혼합물 및 두 거울상이성질체의 불균일한 혼합물)가 본 발명의 범주 내에 있다는 것이 이해되어야 할 것이다. 또한 본 발명에는 프로드럭 (prodrug)과 같은 화학식 I의 화합물의 생물학적 기능을 갖는 화학식 I의 화합물의 유도체가 포함된다.
또한, 비록 화학식 I의 화합물의 유도체는 그 자체가 약리학적 활성을 갖지 않는다 해도 비경구 또는 경구 투여된 후 인체내에서 신진 대사되어 약리학적 활성을 갖는 본 발명의 화합물을 형성할 수 있다는 것이 당업계의 숙련자들에게 이해될 것이다. 따라서 그러한 유도체는 "프로드럭"이라고 기재될 것이다. 화학식 I의 화합물의 모든 프로드럭은 본 발명의 범주 내에 포함된다.
제조 조건에 따라 화학식 I의 최종 생성물이 중성 또는 염 형태로 얻어진다. 이 최종 생성물의 자유 염기 및 염 양자는 본 발명의 범주 내에 있다.
신규 화합물의 산 부가 염은 그 자체로 공지된 방법에 의해 알칼리와 같은 염기성 시약을 사용하여 또는 이온 교환에 의해 자유 염기로 변형될 수 있다. 얻어진 자유 염기는 유기 또는 무기 산과 함께 염을 또한 형성할 수 있다.
산 부가 염의 제조에서, 치료상 허용가능한 염을 적합하게 형성하는 산들이 바람직하게 사용된다. 그러한 산의 예로서는 염산과 같은 히드로할로겐산; 황산, 인산, 질산; 포름산, 아세트산, 프로피온산, 숙신산, 글리콜산, 락트산, 말산, 타르타르산, 시트르산, 아스코르브산, 말레산, 히드록시말레산, 피루브산, p-히드록시벤조산, 엠본산, 메탄술폰산, 에탄술폰산, 히드록시에탄술폰산, 할로겐벤젠술폰산, 톨루엔술폰산, 또는 나프탈렌술폰산과 같은 지방족, 알리시클릭, 방향족 또는 헤테로시클릭 카르복실산 또는 술폰산을 들 수 있다.
본 발명에 따른 바람직한 화합물은 R1이 CH3 또는 CH2OH; R2는 CH3 또는 CH2CH3; R3은 CH3 또는 CH2CH3; R4 는 CH3 또는 CH2CH3; R5는 H, Br, Cl, 또는 F인 화학식 I의 화합물이다.
본 발명에 따른 특히 바람직한 화합물은 하기와 같다:
●2,3-디메틸-8-(2-에틸-6-메틸벤질아미노)-N-프로필-이미다조[1,2-a]피리딘-6-카르복사미드
●8-(2-에틸-6-메틸벤질아미노)-3-히드록시메틸-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-6-카르복사미드
●2,3-디메틸-8-(2,6-디메틸벤질아미노)-N-히드록시에틸-이미다조[1,2-a]피리딘-6-카르복사미드
●2,3-디메틸-8-(2-에틸-6-메틸벤질아미노)-이미다조[1,2-a]피리딘-6-카르복사미드
●8-(2-에틸-6-메틸벤질아미노)-N,2,3-트리메틸이미다조[1,2-a]피리딘-6-카르복사미드
●8-(2-에틸-6-메틸벤질아미노)-N,N,2,3-테트라메틸이미다조[1,2-a]피리딘-6-카르복사미드
●2,3-디메틸-8-(2,6-디메틸벤질아미노)-이미다조[1,2-a]피리딘-6-카르복사미드
●2,3-디메틸-8-(2-에틸-4-플루오로-6-메틸벤질아미노)-이미다조[1,2-a]피리딘-6-카르복사미드 메실레이트
●2,3-디메틸-8-(2-메틸벤질아미노)-이미다조[1,2-a]피리딘-6-카르복사미드
●2,3-디메틸-8-(2,6-디메틸-4-플루오로-벤질아미노)-이미다조[1,2-a]피리딘-6-카르복사미드 메실레이트
●2,3-디메틸-8-(2-메틸-6-이소프로필벤질아미노)-이미다조[1,2-a]피리딘-6-카르복사미드 메실레이트
●2,3-디메틸-8-(2,6-디에틸-벤질아미노)-이미다조[1,2-a]피리딘-6-카르복사미드
●2,3-디메틸-8-(2-에틸벤질아미노)-이미다조[1,2-a]피리딘-6-카르복사미드
●2,3-디메틸-8-(2-에틸-6-메틸벤질아미노)-N-히드록시에틸-이미다조[1,2-a]피리딘-6-카르복사미드
●N-(2,3-디히드록시프로필)-2,3 디메틸-8-(2-에틸-6-메틸벤질아미노)-[1,2-a]피리딘-6-카르복사미드
●2,3디메틸-8-(2-에틸-6-메틸-벤질아미노)-N-(2-메톡시에틸)-이미다조[1,2-a]피리딘-6-카르복사미드
●2-메틸-8-(2-에틸-6-메틸벤질아미노)-이미다조[1,2-a]피리딘-6-카르복사미드
●2,3-디메틸-8-(2-브로모-6-메틸벤질아미노)-이미다조[1,2-a]피리딘-6-카르복사미드
●2,3-디메틸-8-(2-(2-히드록시에틸)-6-메틸벤질아미노)-이미다조[1,2-a]피리딘-6-카르복사미드
●8-(2-에틸-6-메틸벤질아미노)-N,N-비스(2-히드록시에틸)-2,3-디메틸이미다조[1,2-a]피리딘-6-카르복사미드
●8-(2-에틸-6-메틸벤질아미노)-N-(2-히드록시에틸)-N,2,3-트리메틸이미다조[1,2-a]피리딘-6-카르복사미드
●2,3-디메틸-8-(2-에틸-6-메틸벤질옥시)-이미다조[1,2-a]피리딘-6-카르복사미드
본 발명에 따른 가장 바람직한 화합물은 하기와 같다:
●8-(2-에틸-6-메틸벤질아미노)-3-히드록시메틸-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-6-카르복사미드
●2,3-디메틸-8-(2,6-디메틸벤질아미노)-N-히드록시에틸-이미다조[1,2-a]피리딘-6-카르복사미드
●2,3-디메틸-8-(2-에틸-6-메틸벤질아미노)-이미다조[1,2-a]피리딘-6-카르복사미드
●8-(2-에틸-6-메틸벤질아미노)-N,2,3-트리메틸이미다조[1,2-a]피리딘-6-카르복사미드
●2,3-디메틸-8-(2,6-디메틸벤질아미노)-이미다조[1,2-a]피리딘-6-카르복사미드
●2,3-디메틸-8-(2-에틸-4-플루오로-6-메틸벤질아미노)-이미다조[1,2-a]피리 딘-6-카르복사미드
●2,3-디메틸-8-(2,6-디메틸-4-플루오로-벤질아미노)-이미다조[1,2-a]피리딘-6-카르복사미드
●2,3-디메틸-8-(2,6-디에틸벤질아미노)-이미다조[1,2-a]피리딘-6-카르복사미드
●2,3 디메틸-8-(2-에틸-6-메틸벤질아미노)-N-히드록시에틸-이미다조[1,2-a]피리딘-6-카르복사미드
●2,3 디메틸-8-(2-에틸-6-메틸벤질아미노)-N-(2-메톡시에틸)-이미다조[1,2-a]피리딘-6-카르복사미드
<제조>
본 발명은 또한 화학식 I의 화합물의 제조를 위한 하기의 방법 A,B 및 C를 제공한다.
<방법 A>
X가 NH인 화학식 I의 화합물을 제조하기 위한 방법 A는 하기의 단계들을 포함한다:
a) 화학식 II의 화합물을 불활성 용매에서 표준 조건하에 화학식 III의 아미노 화합물과 반응시켜 화학식 IV의 상응하는 아미드를 얻을 수 있고,
b) 화학식 IV의 화합물을 불활성 용매에서 표준 조건하에 암모니아와 반응시켜 화학식 V의 화합물을 얻을 수 있고,
c) 화학식 V의 화합물을 불활성 용매에서 표준 조건하에 예를 들어 수소 및 Pd/C와 같은 촉매를 사용하여 화학식 VI의 화합물로 환원시킬 수 있고,
d) 화학식 VI의 화합물을 아세톤, 아세토니트릴, 알콜, 디메틸포름아미드 등과 같은 불활성 용매에서 표준 조건하에 염기와 함께 또는 염기 없이 화학식 VII의 화합물과 반응시켜 화학식 VIII의 이미다조[1,2-a]피리딘 화합물을 제조할 수 있고,
e) 화학식 VIII의 화합물을 불활성 용매에서, 편리하게는 예를 들어 아세톤, 아세토니트릴, 디메톡시에탄, 메탄올, 에탄올 또는 디메틸포름아미드에서 염기와 함께 또는 염기 없이 (염기는 예를 들어 수산화나트륨 및 수산화칼륨과 같은 알칼리 금속 수산화물, 탄산칼륨 및 탄산나트륨과 같은 알칼리 금속 탄산염; 또는 트리에틸아민과 같은 유기 아민임) 화학식 IX의 화합물과 반응시켜 화학식 X의 화합물을 얻을 수 있고,
f) R9가 에스테르기인 화학식 X의 화합물은 테트라히드로푸란 또는 디에틸 에테르와 같은 불활성 용매에서 수소화붕소리튬을 사용하여 환원시켜 R1이 CH2OH인 화학식 I의 화합물을 얻는다.
Figure 112000022714123-pct00002
Figure 112000022714123-pct00003
Figure 112000022714123-pct00004
Figure 112000022714123-pct00005
Figure 112000022714123-pct00006
Figure 112000022714123-pct00007
Figure 112000022714123-pct00008
Figure 112000022714123-pct00009
Figure 112000022714123-pct00010
식중, R2, R3, R4, R5, R6 및 R7은 화학식 I에 정의된 대로이고, Z는 할로겐, 메실, 토실과 같은 이탈기이고, Y는 할리드, 토실 또는 메실과 같은 이탈기이고, R9는 H, CH3 또는 COOCH3, COOC2H5 등과 같은 에스테르기이다.
<방법 B>
R1이 H 또는 CH3이고 X는 NH인 화학식 I의 화합물을 제조하기 위한 방법 B는 하기의 단계들을 포함한다:
a) 화학식 II의 화합물을 표준 조건하에 화학식 R10-OH의 알콜 화합물과 반응시켜 화학식 XI의 상응하는 에테르를 얻을 수 있고,
b) 화학식 XI의 화합물을 불활성 용매에서 표준 조건하에 암모니아와 반응시켜 화학식 XII의 화합물을 얻을 수 있고,
c) 화학식 XII의 화합물을 불활성 용매에서 표준 조건하에 예를 들어 수소 및 Pd/C와 같은 촉매를 사용하여 화학식 XIII의 화합물로 환원시킬 수 있고,
d) 화학식 XIII의 화합물을 아세톤, 아세토니트릴, 알콜, 디메틸포름아미드 등과 같은 불활성 용매에서 표준 조건하에 염기와 함께 또는 염기 없이 화학식 XIV의 화합물과 반응시켜 화학식 XV의 이미다조[1,2-a]피리딘 화합물을 제조할 수 있고,
e) 화학식 XV의 화합물을 불활성 용매에서, 편리하게는 예를 들어 아세톤, 아세토니트릴, 디메톡시에탄, 메탄올, 에탄올 또는 디메틸포름아미드에서 염기와 함께 또는 염기 없이 (염기는 예를 들어 수산화나트륨 및 수산화칼륨과 같은 알칼 리 금속 수산화물, 탄산칼륨 및 탄산나트륨과 같은 알칼리 금속 탄산염; 또는 트리에틸아민과 같은 유기 아민임) 화학식 IX의 화합물과 반응시켜 화학식 XVI의 화합물을 얻을 수 있고,
f) 화학식 XVI의 화합물을 화학식 III의 아미노 화합물과 반응시켜 R1이 H 또는 CH3이고, X는 NH인 화학식 I의 상응하는 아미드를 얻을 수 있는데, 이 반응은 반응물을 순수한 아미노 화합물에서 또는 불활성 용매에서 표준 조건하에 가열하여 수행될 수 있다.
<화학식 II>
Figure 112000022714123-pct00011
Figure 112000022714123-pct00012
Figure 112000022714123-pct00013
Figure 112000022714123-pct00014
Figure 112000022714123-pct00015
Figure 112000022714123-pct00016
<화학식 IX>
Figure 112000022714123-pct00017
Figure 112000022714123-pct00018
<화학식 III>
Figure 112000022714123-pct00019
식중, R10은 메틸, 에틸 등과 같은 알킬기이고, R2, R3, R4, R5, R6 및 R7은 화학식 I에 정의된 대로이고, Z는 할로겐, 메실 또는 토실과 같은 이탈기이고, Y는 할리드, 토실 또는 메실과 같은 이탈기이고, R11은 H 또는 CH3이다.
<방법 C>
화학식 I의 화합물을 제조하기 위한 방법 C는 하기의 단계들을 포함한다:
a) 화학식 XVII의 화합물을 표준 조건하에서 산 또는 염기와 함께 처리하여 화학식 XVIII의 상응하는 카르복실산 화합물로 가수분해시킬 수 있고,
b) 화학식 XVIII의 화합물을 불활성 용매에서 표준 조건하에 커플링제의 존재하에 화학식 III의 아미노 화합물과 반응시켜 화학식 I의 상응하는 아미드 화합물을 얻을 수 있다.
Figure 112000022714123-pct00020
Figure 112000022714123-pct00021
식중, R1, R2, R3, R4, R5, 및 X는 화학식 I에 정의된 대로이고, R10은 메틸, 에틸 등과 같은 알킬기이다.
<의학적 용도>
다른 측면에서, 본 발명은 치료 용도, 특히 위장 염증성 질환에 대한 용도의 화학식 I의 화합물에 관한 것이다. 본 발명은 또한 위산 분비 억제용 또는 위장 염증성 질환 치료용 약제의 제조에 있어서 화학식 I의 화합물의 용도를 제공한다.
따라서, 본 발명에 따른 화합물은 위장 염증성 질환, 및 위염, 위궤양, 십이지장궤양, 역류성 식도염 및 졸링거-엘리슨 (Zollinger-Ellison) 증후군과 같은 인간을 포함한 포유류의 위산-관련 질환의 예방 및 치료에 사용될 수 있다. 더욱 더 본 화합물은 위의 항분비 효과가 필요한 기타 위장 장애, 예를 들어 가스트린종양 (gastrinoma)을 앓고 있는 환자, 및 급성 상부 위장 출혈이 있는 환자의 치료에 사용될 수 있다. 또한 본 화합물은 집중 치료 상황에 있는 환자, 및 수술전과 수술후의 환자에서 산 흡인 및 스트레스성 궤양을 예방하기 위해 사용될 수 있다.
활성 물질의 전형적인 1일 투여량은 광범위하게 변하고 예를 들어 각 환자의 개인적인 요구량, 투여의 경로 및 질환과 같은 다양한 인자들에 좌우될 것이다. 일반적으로, 경구 및 비경구 투여량은 1일당 활성 물질 5 내지 1000 mg인 범위일 것이다.
<제약 제제>
다른 측면에서, 본 발명은 활성 성분으로서 본 발명의 화합물, 또는 치료상 허용가능한 그의 염을 하나 이상 함유하는 제약 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 화합물은 또한 다른 활성 성분, 예를 들어 아목시실린과 같은 항 생제와 함께 제제로서 사용될 수 있다.
임상 용도로, 본 발명의 화합물은 경구, 직장, 비경구 또는 기타 형태의 투여용 제약 제제로 제제화된다. 제약 제제는 본 발명의 화합물 하나 이상을 하나 이상의 제약적으로 허용가능한 성분과 조합하여 함유한다. 담체는 고체, 반-고체 또는 액체 희석제, 또는 캡슐의 형태일 수 있다. 이러한 제약 제제는 본 발명의 또 다른 목적이기도 하다. 통상적으로 활성 성분의 양은 제제의 0.1 내지 95 중량%, 바람직하게는 비경구 용도에 있어서 0.1 내지 20 중량%이고, 바람직하게는 경구 투여에 있어서 0.1 내지 50 중량%이다.
경구 투여용 제형 단위의 형태인, 본 발명의 화합물을 함유하는 제약 제제의 제조에서 선택된 화합물은 락토스, 사카로스, 소르비톨, 만니톨, 녹말, 아밀로펙틴, 셀룰로오스 유도체, 젤라틴, 또는 기타 적합한 성분과 같은 고상 분말 성분은 물론, 마그네슘 스테아레이트, 칼슘 스테아레이트, 나트륨 스테아릴 푸마레이트 및 폴리에틸렌 글리콜 왁스와 같은 붕해제 및 윤활제와 혼합될 수 있다. 혼합물은 과립으로 제조되거나 또는 정제로 압축될 수 있다.
연질 젤라틴 캡슐은 본 발명의 활성 화합물 또는 화합물들, 식물성 유, 지방, 또는 연질 젤라틴 캡슐을 위한 기타 적합한 부형제의 혼합물을 함유하는 캡슐로 제조될 수 있다. 경질 젤라틴 캡슐은 활성 화합물의 과립을 함유할 수 있다. 경질 젤라틴 캡슐은 또한 활성 화합물을 락토스, 사카로스, 소르비톨, 만니톨, 감자 녹말, 옥수수 녹말, 아밀로펙틴, 셀룰로오스 유도체 또는 젤라틴과 같은 고상 분말 성분과 함께 함유할 수 있다.
직장 투여용 제형 단위는 (i) 중성의 지방 염기와 혼합된 활성 물질을 함유하는 좌약의 형태로; (ii) 식물성 유, 파라핀 유 또는 젤라틴 직장 캡슐을 위한 기타 적합한 부형제와 혼합된 활성 물질을 함유하는 젤라틴 직장 캡슐의 형태로; (iii) 이미 만들어진 미소 관장제의 형태로; 또는 (iv) 투여 직전에 적합한 용매에서 재구성되는 건조 미소 관장제 제제의 형태로 제조될 수 있다.
경구 투여용 액체 제제는 시럽 또는 현탁액의 형태, 예를 들어 활성 성분을 0.1 내지 20 중량%, 나머지는 당 또는 당 알콜 및 에탄올, 물, 글리세롤, 프로필렌 글리콜 및 폴리에틸렌 글리콜의 혼합물을 함유하는 용액 또는 현탁액의 형태로 제조될 수 있다. 필요에 따라, 착색제, 착향제, 사카린 및 카르복시메틸 셀룰로오스 또는 기타 증점제를 함유할 수 있다. 경구 투여용 액체 제제는 또한 사용 직전 적합한 용매로 재구성되는 건조 분말의 형태로 제조될 수 있다.
비경구 투여용 용액은 제약적으로 허용가능한 용매중 본 발명의 화합물의 용액으로서, 바람직하게는 0.1 내지 10 중량%의 농도로 제조될 수 있다. 이 용액은 또한 안정화 성분 및/또는 완충 성분을 포함할 수 있고 앰풀 또는 바이알의 형태로 단위 투약량으로 조제된다. 비경구 투여용 용액은 또한 사용 직전에 적합한 용매로 재구성되는 건조 제제로서 제조될 수 있다.
본 발명에 따른 화합물은 또한 예를 들어 인간 위장 점막의 헬리코박터 필로리 (Helicobacter pylori)에 의한 감염과 관련된 상태의 치료 또는 예방에 동시적, 개별적 또는 순차적 용법으로 기타 활성 성분과 함께 또는 조합하여 제제로서 사용될 수 있다. 그러한 기타 활성 성분은 항균제, 특히:
● 아목시실린, 암피실린, 세팔로틴, 세파클로르 또는 세픽심과 같은 β-락탐 항생제;
● 에리트로마이신, 또는 클라리트로마이신과 같은 마크롤리드;
● 테트라사이클린 또는 독시사이클린과 같은 테트라사이클린;
● 젠타마이신, 카나마이신 또는 아미카신과 같은 아미노글리코시드;
● 노르플록사신, 시프로플록사신 또는 에녹사신과 같은 퀴놀론;
● 메트로니다졸, 니트로푸란토인 또는 클로람페니콜과 같은 기타 물질; 또는
● 비스무트 서브시트레이트, 비스무트 서브살리실레이트, 비스무트 서브카보네이트, 비스무트 서브니트레이트 또는 비스무트 서브갈레이트와 같은 비스무트 염을 함유하는 제제일 수 있다.
본 발명에 따른 화합물은 또한 동시적, 개별적 또는 순차적 용법으로 수산화알루미늄, 탄산마그네슘 및 수산화마그네슘 또는 알긴산과 같은 제산제와 함께 또는 조합하여 사용될 수 있거나, 또는 동시적, 개별적 또는 순차적 용법으로 H2-블로커 (예를 들어 시메티딘, 라니티딘), H+/K+ - ATPase 억제제 (예를 들어 오메프라졸, 판토프라졸, 란소프라졸 또는 라베프라졸)와 같은 산 분비를 억제하는 약제와 함께 또는 조합하여 사용될 수 있거나, 또는 동시적, 개별적 또는 순차적 용법으로 위장관 운동 항진제 (gastroprokinetics)(예를 들어 시사프리드 또는 모사프리드)와 함께 또는 조합하여 사용될 수 있다.
<중간물질>
본 발명의 다른 측면은 본 발명의 화합물의 합성에 유용한 신규의 중간 화합물이다.
따라서, 본 발명은 하기의 화합물들을 포함한다.
(a) 화학식 VIII의 화합물.
<화학식 VIII>
Figure 112000022714123-pct00022
식중, R2, R6 및 R7은 화학식 I에 정의된 대로이고, R9는 H, CH3 또는 COOCH3, COOC2H5 등과 같은 에스테르기이다;
(b) 화학식 X의 화합물.
<화학식 X>
Figure 112000022714123-pct00023
식중, R2, R3, R4, R5, R6 및 R7은 화학식 I에 정의된 대로이고, R9는 COOCH3, COOC2H5 등과 같은 에스테르기이다;
(c) 화학식 XV의 화합물.
<화학식 XV>
Figure 112000022714123-pct00024
식중, R2는 화학식 I에 정의된 대로이고, R10은 알킬기이고 R11은 H 또는 CH3이다;
(d) 화학식 XVI의 화합물.
<화학식 XVI>
Figure 112000022714123-pct00025
식중, R2, R3, R4 및 R5는 화학식 I에 정의된 대로이고, R10 은 알킬기이고 R11 은 H 또는 CH3이다;
(e) 화학식 XVIII의 화합물.
<화학식 XVIII>
Figure 112000022714123-pct00026
식중, R1, R2, R3, R4, R5 및 X는 화학식 I에 정의된 대로이다.
1. 본 발명의 화합물의 제조
<실시예 1.1>
2,3-디메틸-8-(2-에틸-6-메틸벤질아미노)-N-프로필-이미다조[1,2-a]피리딘- 6-카르복사미드의 합성
Figure 112000022714123-pct00027
에틸 2,3-디메틸-8-(2-에틸-6-메틸벤질아미노)-이미다조[1,2-a]피리딘-6-카르복실레이트 (0.12 g, 0.33 mmol), 프로필아민 (1.0 g, 17 mmol) 및 나트륨 시아니드 촉매량을 메탄올 (20 ml)에서 24 시간 동안 환류시켰다. 프로필아민 (1.0 g, 17 mmol)을 더 가하고 반응 혼합물을 24 시간 동안 환류시켰다. 용매를 감압 증발시키고 잔류물을 디에틸 에테르를 용리액으로서 사용하여 실리카 겔에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 디에틸 에테르로부터 결정화시켜 표제 화합물 0.053 g (42 %)를 얻었다.
Figure 112000022714123-pct00028
<실시예 1.2>
8-(2-에틸-6-메틸벤질아미노)-3-히드록시메틸-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘- 6-카르복사미드의 합성
Figure 112000022714123-pct00029
에틸 6-(아미노카르보닐)-8-(2-에틸-6-메틸벤질아미노)-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복실레이트 (280 mg, 0.71 mmol) 및 수소화붕소리튬 (16 mg, 0.71 mmol)를 테트라히드로푸란 (10 ml)에 가하고 반응 혼합물을 70 분간 환류시켰다. 수소화붕소리튬 (16 mg) 및 메탄올 (45 mg, 1.42 mmol)을 더 가하고 혼합물을 80 분간 환류시켰다. 수소화붕소리튬 (16 mg) 및 메탄올 (22 mg, 0.71 mmol)을 더 가하고 혼합물을 4 시간 동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 실온에 도달하도록 방치하고 물 (1 ml) 및 메탄올 (5 ml)을 가하고 실온에서 40 분간 교반하였다. 용매를 감압 증발시키고 잔류물을 물에 가하고 80 분간 교반하였다. 결정을 여과하고 물, 에틸 아세테이트/에탄올 및 디에틸 에테르로 씻어 목적 생성물 (115 mg, 46 %)을 얻었다.
Figure 112000022714123-pct00030
<실시예 1.3>
2,3-디메틸-8-(2,6-디메틸벤질아미노)-N-히드록시에틸-이미다조[1,2-a]피리 딘-6-카르복사미드의 합성
Figure 112000022714123-pct00031
메틸 2,3-디메틸-8-(2,6-디메틸벤질아미노)-이미다조[1,2-a]피리딘-6-카르복실레이트 (0.12 g, 0.33 mmol), 에탄올아민 (0.2 g, 3.3 mmol) 및 나트륨 시아니드 (10 mg, 0.2 mmol)를 디메톡시에탄 (2 ml)에서 20 시간 동안 환류시켰다. 용매를 감압 증발시켰다. 잔류물을 메틸렌 클로리드:메탄올 (92:8)을 용리액으로서 사용하여 실리카 겔에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 생성물을 얻고 디에틸 에테르로 씻어 표제 화합물 103 mg (79 %)을 얻었다.
Figure 112000022714123-pct00032
<실시예 1.4>
2,3-디메틸-8-(2-에틸-6-메틸벤질아미노)-이미다조[1,2-a]피리딘-6-카르복사 미드의 합성
Figure 112000022714123-pct00033
8-아미노-2,3-디메틸이미다조[1,2-a]피리딘-6-카르복사미드 (3.3 g, 16.2 mmol), 2-에틸-6-메틸벤질클로리드 (2.73 g, 16.2 mmol), 탄산칼륨 (8.0 g, 58 mmol) 및 칼륨 요오디드 (1.1 g, 6.6 mmol)를 아세톤 (150 ml)에 가하고 20 시간 동안 환류시켰다. 2-에틸-6-메틸벤질클로리드 (1.0 g, 5.9 mmol)를 더 가하고 반응 혼합물을 7 시간 동안 환류시켰다. 메틸렌 클로리드 (60 ml) 및 메탄올 (30 ml)을 가했다. 반응 혼합물을 여과하고 용매를 감압 증발시켰다. 잔류물을 메틸렌 클로리드:메탄올 (100:7)을 용리액으로서 사용하여 실리카 겔에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 에틸 아세테이트로부터 결정화시켜 표제 화합물 2.8 g (50 %)을 얻었다.
Figure 112000022714123-pct00034
<실시예 1.5>
8-(2-에틸-6-메틸벤질아미노)-N,2,3-트리메틸이미다조[1,2-a]피리딘-6-카르 복사미드의 합성
Figure 112000022714123-pct00035
2,3-디메틸-8-(2-에틸-6-메틸벤질아미노)-이미다조[1,2-a]피리딘-6-카르복실산 (0.15 g, 0.44 mmol) 및 o-벤조트리아졸-1-일-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트 (TBTU)(0.14 g, 0.44 mmol)를 메틸렌 클로리드 (10 ml)에 가하고 반응 혼합물을 실온에서 15 분간 교반하였다. 메틸아민 (0.1 g, 3.2 mmol)을 가하고 반응 혼합물을 주변 온도에서 1.5 시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 증발시키고 잔류물을 에틸아세테이트:메틸렌 클로리드 (1:1)를 용리액으로서 사용하여 실리카 겔에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 수득물을 디에틸 에테르로 처리하여 목적 생성물 40 mg (26 %)을 얻었다.
Figure 112000022714123-pct00036
<실시예 1.6>
8-(2-에틸-6-메틸벤질아미노)-N,N,2,3-테트라메틸이미다조[1,2-a]피리딘-6- 카르복사미드의 합성
Figure 112000022714123-pct00037
2,3-디메틸-8-(2-에틸-6-메틸벤질아미노)-이미다조[1,2-a]피리딘-6-카르복실산 (0.15 g, 0.44 mmol) 및 o-벤조트리아졸-1-일-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트 (TBTU)(0.14 g, 0.44 mmol)를 메틸렌 클로리드 (10 ml)에 가하였다. 디메틸아민 (0.063 g, 1.4 mmol)을 가하고 반응 혼합물을 주변 온도에서 4 시간 동안 교반하였다. 디메틸아민 (0.1 ml)을 더 가하고 혼합물을 실온에서 20 시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 증발시키고 잔류물을 메틸렌 클로리드:메탄올 (9:1)을 용리액으로서 사용하여 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 유성 생성물을 헵탄으로 처리하고 형성된 고체를 여과하여 표제 화합물 0.1 g (62 %)을 얻었다.
Figure 112000022714123-pct00038
<실시예 1.7>
2,3-디메틸-8-(2,6-디메틸벤질아미노)-이미다조[1,2-a]피리딘-6-카르복사미 드의 합성
Figure 112000022714123-pct00039
8-아미노-2,3-디메틸이미다조[1,2-a]피리딘-6-카르복사미드 (0.6 g, 2.9 mmol), 2,6-디메틸벤질클로리드 (0.45 g, 2.9 mmol), 탄산나트륨 (1.0 g, 9.4 mmol) 및 칼륨 요오디드 (0.2 g, 1.3 mmol)를 아세톤 (25 ml)에 가하고 19 시간 동안 환류시켰다. 메틸렌 클로리드를 가하고 무기 염을 여과했다. 용액을 중탄산염 용액으로 씻고, 유기 층을 분리하고, 건조하고 용매를 감압 증발시켰다. 잔류물을 메틸렌 클로리드:메탄올 (100:5)을 용리액으로서 사용하여 실리카 겔에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하고 생성물을 디에틸 에테르로 씻어 표제 화합물 0.78 g (82 %)을 얻었다.
Figure 112000022714123-pct00040
<실시예 1.8>
2,3-디메틸-8-(2-에틸-4-플루오로-6-메틸벤질아미노)-이미다조[1,2-a]피리딘 -6-카르복사미드 메실레이트의 합성
Figure 112000022714123-pct00041
8-아미노-2,3-디메틸이미다조[1,2-a]피리딘-6-카르복사미드 메실레이트 (0.7 g, 1.9 mmol), 2-에틸-4-플루오로-6-메틸벤질클로리드 (0.26 g, 1.9 mmol) 및 디이소프로필에틸아민 (0.54 g, 4.2 mmol)을 디메틸포름아미드 (5 ml)에 가하고 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 메틸렌 클로리드 및 물을 반응 혼합물에 가하고, 유기 층을 분리하고, 건조하고 감압 증발시켰다. 잔류물을 에틸아세테이트 및 에탄올에 용해시키고 메탄술폰산 (0.2 g, 2 mmol)을 가했다. 생성물을 여과하고 메틸렌 클로리드:메탄올 (2:1) 및 과량의 탄산칼륨에 용해시켰다. 고체를 여과하고 용매를 감압 증발시켰다. 잔류물을 메틸렌 클로리드:메탄올 (10:1)을 용리액으로서 사용하여 실리카 겔에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 잔류물을 에틸아세테이트에 용해시키고 메탄술폰산 (0.04 g, 0.4 mmol)을 가했다. 염을 여과하여 표제 화합물 0.2 g (23 %)을 얻었다.
Figure 112000022714123-pct00042
<실시예 1.9>
2,3-디메틸-8-(2-메틸벤질아미노)-이미다조[1,2-a]피리딘-6-카르복사미드의 합성
Figure 112000022714123-pct00043
디메틸포름아미드 (7 ml)중 8-아미노-2,3-디메틸이미다조[1,2-a]피리딘-6-카르복사미드 메실레이트 (1.0 g, 2.7 mmol), α-클로로-o-크실렌 (0.38 g, 2.7 mmol) 및 디이소프로필에틸아민 (0.76 g, 5.9 mmol)을 50 ℃에서 7 시간 동안 및 실온에서 72 시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고 잔류물을 메틸렌 클로리드, 물 및 소량의 디이소프로필에틸아민의 혼합물로 처리하였다. 형성된 고체를 여과하여 분리하고 에틸아세테이트로 씻어 표제 화합물 0.11 g (13 %)을 얻었다.
Figure 112000022714123-pct00044
<실시예 1.10>
2,3-디메틸-8-(2,6-디메틸-4-플루오로-벤질아미노)-이미다조[1,2-a]피리딘- 6-카르복사미드 메실레이트의 합성
Figure 112000022714123-pct00045
8-아미노-2,3-디메틸이미다조[1,2-a]피리딘-6-카르복사미드 메실레이트 (5.0 g, 13.4 mmol), 2,6-디메틸-4-플루오로벤질브로미드 (2.91 g, 13.4 mmol), 디이소프로필에틸아민 (3.8 g, 29.5 mmol) 및 칼륨 요오디드 촉매량을 디메틸포름아미드 (20 ml)중에서 실온에서 밤새 교반하였다. 물 (70 ml) 및 메틸렌 클로리드 (2 x 50 ml)를 반응 혼합물에 가하고 유기 층을 분리하고 건조하고 감압 증발시켰다. 잔류물을 메틸렌 클로리드:메탄올 (9:1)을 용리액으로서 사용하여 실리카 겔에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 생성물을 이소프로판올에 용해시키고 메탄술폰산 (0.3 g)을 가했다. 형성된 염을 여과하여 분리하고 이소프로판올 및 디에틸 에테르로 씻어 표제 화합물 1.4 g (24 %)을 얻었다.
Figure 112000022714123-pct00046
<실시예 1.11>
2,3-디메틸-8-(2-메틸-6-이소프로필벤질아미노)-이미다조[1,2-a]피리딘-6-카 르복사미드 메실레이트의 합성
Figure 112000022714123-pct00047
디메틸포름아미드 (15 ml)중 8-아미노-2,3-디메틸이미다조[1,2-a]피리딘-6-카르복사미드 메실레이트 (3.0 g, 8.0 mmol), 2-메틸-6-이소프로필벤질클로리드 (1.47 g, 8.0 mmol), 디이소프로필에틸아민 (2.4 g, 18.6 mmol) 및 칼륨 요오디드 촉매량. 표제 화합물은 실시예 1.10에 따라 제조하였다 (수득물: 1.3 g, 36 %).
Figure 112000022714123-pct00048
<실시예 1.12>
2,3-디메틸-8-(2,6-디에틸벤질아미노)-이미다조[1,2-a]피리딘-6-카르복사미드의 합성
Figure 112000022714123-pct00049
8-아미노-2,3-디메틸이미다조[1,2-a]피리딘-6-카르복사미드 메실레이트 (4.0 g, 10.7 mmol), 2,6-디에틸벤질클로리드 (1.8 g, 9.9 mmol), 디이소프로필에틸아민 (3.0 g, 23.3 mmol)을 디메틸포름아미드 (20 ml)중에서 50 ℃에서 밤새 및 70 ℃에서 3 시간 동안 교반하였다. 물 (60 ml) 및 메틸렌 클로리드를 가하고 유기 층을 분리하고 건조하고 감압 증발시켰다. 잔류물을 디에틸 에테르로 처리하고 생성물을 여과하여 표제 화합물 1.7 g (45 %)을 얻었다.
Figure 112000022714123-pct00050
<실시예 1.13>
2,3-디메틸-8-(2-에틸벤질아미노)-이미다조[1,2-a]피리딘-6-카르복사미드의 합성
Figure 112000022714123-pct00051
디메틸포름아미드 (20 ml)중 8-아미노-2,3-디메틸이미다조[1,2-a]피리딘-6-카르복사미드 메실레이트 (4.0 g, 10.7 mmol), 2-에틸벤질클로리드 (1.65 g, 10.7 mmol), 디이소프로필에틸아민 (3.0 g, 23.3 mmol). 표제 화합물은 실시예 1.12에 따라 제조하였다 (수득물: 1.15 g, 26 %).
Figure 112000022714123-pct00052
<실시예 1.14>
2,3-디메틸-8-(2-에틸-6-메틸벤질아미노)-N-히드록시에틸-이미다조[1,2-a]피리딘-6-카르복사미드의 합성
Figure 112000022714123-pct00053
2,3-디메틸-8-(2-에틸-6-메틸벤질아미노)-이미다조[1,2-a]피리딘-6-카르복실산 (0.3 g, 0.88 mmol) 및 o-벤조트리아졸-1-일-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트 (TBTU)(0.29 g, 0.90 mmol)를 메틸렌 클로리드 (15 ml)에 가하고 혼합물을 5 분간 교반하였다. 에탄올아민 (0.11 g, 1.8 mmol)을 가하고 반응 혼합물을 주변 온도에서 2 시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 증발시키고 잔류물을 메틸렌 클로리드:메탄올 (9:1)을 용리액으로서 사용하여 실리카 겔에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 디에틸 에테르로부터 결정화시켜 목적 생성물 0.2 g (59 %)을 얻었다.
Figure 112000022714123-pct00054
<실시예 1.15>
N-(2,3-디히드록시프로필)-2,3 디메틸-8-(2-에틸-6-메틸벤질아미노)-[1,2-a]피리딘-6-카르복사미드의 합성
Figure 112000022714123-pct00055
디메틸포름아미드 (10 ml)중 2,3-디메틸-8-(2-에틸-6-메틸벤질아미노)-이미다조[1,2-a]피리딘-6-카르복실산 (0.3 g, 0.88 mmol), o-벤조트리아졸-1-일-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트 (TBTU)(0.29 g, 0.90 mmol) 및 3-아미노-1,2-프로판디올 (0.16 g, 1.81 mmol).
표제 화합물은 실시예 1.14에 따라 제조하였다 (수득물: 0.2 g, 54 %).
Figure 112000022714123-pct00056
<실시예 1.16>
2,3 디메틸-8-(2-에틸-6-메틸벤질아미노)-N-(2-메톡시에틸)-이미다조[1,2-a]피리딘-6-카르복사미드의 합성
Figure 112000022714123-pct00057
메틸렌 클로리드 (10 ml)중 2,3-디메틸-8-(2-에틸-6-메틸벤질아미노)-이미다조[1,2-a]피리딘-6-카르복실산 (0.15 g, 0.44 mmol), o-벤조트리아졸-1-일-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트 (TBTU)(0.14 g, 0.44 mmol) 및 2-메톡시에틸아민 (0.11 g, 1.4 mmol).
표제 화합물은 실시예 1.14에 따라 제조하였고 헥산:에틸아세테이트로부터 결정화시켰다 (수득물: 0.09 g, 53 %).
Figure 112000022714123-pct00058
<실시예 1.17>
2-메틸-8-(2-에틸-6-메틸벤질아미노)-이미다조[1,2-a]피리딘-6-카르복사미드 의 합성
Figure 112000022714123-pct00059
8-아미노-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-6-카르복사미드 (3.8 g, 20 mmol), 2-에틸-6-메틸벤질클로리드 (2.8 g, 17 mmol), 탄산칼륨 (5.5 g, 40 mmol) 및 나트륨 요오디드 (0.1 g, 0.6 mmol)를 디메틸포름아미드 (75 ml)에 가하고 혼합물을 50 ℃에서 4 시간 동안 및 실온에서 48 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실리카 겔을 통하여 여과하고 겔을 메틸렌 클로리드로 씻어 내었다. 용매를 감압 증발시키고 잔류물을 메틸렌 클로리드:메탄올 (9:1)을 용리액으로서 사용하여 실리카 겔에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 메틸렌 클로리드 및 헥산의 혼합물로부터 결정화시켜 표제 화합물 0.13 g (2 %)을 얻었다.
Figure 112000022714123-pct00060
<실시예 1.18>
2,3-디메틸-8-(2-브로모-6-메틸벤질아미노)-이미다조[1,2-a]피리딘-6-카르복 사미드의 합성
Figure 112000022714123-pct00061
8-아미노-2,3-디메틸이미다조[1,2-a]피리딘-6-카르복사미드 메실레이트 (1.0 g, 5.0 mmol), 2-브로모-6-메틸벤질클로리드 (45 %)(3.0 g, 5.0 mmol) 및 디이소프로필에틸아민 (2.2 g, 17 mmol)을 디메틸포름아미드 (50 ml)에 가하고 50 ℃에서 48 시간 동안 교반하였다. 메틸렌 클로리드 및 물을 반응 혼합물에 가하고, 유기 층을 분리하고, 포화 염화나트륨으로 씻고, 건조 (Na2SO4)시키고, 감압 증발시켰다. 잔류물을 메틸렌 클로리드:메탄올 (10:1) 및 에틸아세테이트를 용리액으로서 사용하여 실리카 겔에서 컬럼 크로마토그래피로 두 번 정제하여 목적 생성물 0.18 g (1 %)를 얻었다.
Figure 112000022714123-pct00062
<실시예 1.19>
2,3-디메틸-8-(2-(2-히드록시에틸)-6-메틸벤질아미노)-이미다조[1,2-a]피리 딘-6-카르복사미드의 합성
Figure 112000022714123-pct00063
2,3-디메틸-8-(2-(2-(벤질옥시)에틸)-6-메틸벤질아미노)-이미다조[1,2-a]피리딘-6-카르복사미드 (0.13 g, 0.29 mmol), 시클로헥센 (1 ml), Pd(OH)2 촉매량 (25 mg)을 에탄올 (5 ml)에 가하고 혼합물을 밤새 환류시켰다. 시클로헥센 (1 ml) 및 Pd(OH)2 촉매량 (25 mg)을 더 가하고 혼합물을 4 시간 동안 환류시켰다. 용매를 감압 증발시키고 잔류물을 메틸렌 클로리드:메탄올 (9:1)을 용리액으로서 사용하여 실리카 겔에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 잔류물을 클로로포름으로 처리하고 여과하여 표제 화합물 0.1 g (99 %)을 얻었다.
Figure 112000022714123-pct00064
<실시예 1.20>
8-(2-에틸-6-메틸벤질아미노)-N,N-비스(2-히드록시에틸)-2,3-디메틸이미다조 [1,2-a]피리딘-6-카르복사미드의 합성
Figure 112000022714123-pct00065
메틸렌 클로리드 (10 ml)중 2,3-디메틸-8-(2-에틸-6-메틸벤질아미노)-이미다조[1,2-a]피리딘-6-카르복실산 (0.3 g, 0.88 mmol), o-벤조트리아졸-1-일-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트 (TBTU)(0.3 g, 0.94 mmol) 및 디에탄올아민 (0.2 g, 1.9 mmol).
표제 화합물은 실시예 1.14에 따라 제조하였다 (수득물: 0.19 g, 50 %).
Figure 112000022714123-pct00066
<실시예 1.21>
8-(2-에틸-6-메틸벤질아미노)-N-(2-히드록시에틸)-N,2,3-트리메틸이미다조[1 ,2-a]피리딘-6-카르복사미드의 합성
Figure 112000022714123-pct00067
메틸렌 클로리드 (10 ml)중 2,3-디메틸-8-(2-에틸-6-메틸벤질아미노)-이미다조[1,2-a]피리딘-6-카르복실산 (0.3 g, 0.88 mmol), o-벤조트리아졸-1-일-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트 (TBTU)(0.3 g, 0.94 mmol) 및 2-(메틸아미노)에탄올 (0.2 g, 2.66 mmol).
표제 화합물은 실시예 1.14에 따라 제조하였다 (수득물: 0.25 g, 71 %).
Figure 112000022714123-pct00068
<실시예 1.22>
2,3-디메틸-8-(2-에틸-6-메틸벤질옥시)-이미다조[1,2-a]피리딘-6-카르복사미 드의 합성
Figure 112000022714123-pct00069
6-아미노-5-(2-에틸-6-메틸벤질옥시)니코틴아미드 (0.14 g, 0.49 mmol), 3-브로모-2-부타논 (0.075 g, 0.49 mmol) 및 중탄산나트륨 (0.1 g, 1.2 mmol)을 아세토니트릴 (3 ml)에 가하고 20 시간 동안 환류시켰다. 용매를 감압 증발시키고 잔류물을 메틸렌 클로리드:메탄올 (9:1)을 용리액으로서 사용하여 실리카 겔에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 아세토니트릴로부터 결정화시켜 표제 화합물 0.058 g (35 %)을 얻었다.
Figure 112000022714123-pct00070
2. 중간물질의 제조
<실시예 2.1>
메틸 6-아미노-5-니트로니코티네이트의 합성
6-클로로-5-니트로니코티노일 클로리드 (22.0 g, 0.1 mol)를 +5 ℃로 냉각시켰다. 메탄올을 30 분간 적가하고 반응 혼합물을 60 분간 교반하였다. 온도는 +10 ℃ 이상으로 상승하지 못 하게 하였다. 수산화암모늄 (25 %, 400 ml)을 반응 혼합물에 적가하고 혼합물을 실온에서 20 시간 동안 교반하였다. 생성물을 여과하 고, 물로 씻고 건조시켜 표제 화합물 9.0 g (45.9 %)을 얻었다.
Figure 112000022714123-pct00071
<실시예 2.2>
메틸 5,6-디아미노니코티네이트의 합성
메틸 6-아미노-5-니트로니코티네이트 (9.0 g, 46 mmol) 및 소량의 Pd/C 촉매를 메탄올 (200 ml)에 가하고 수소의 흡수가 멈출 때까지 실온에서 대기압하에 혼합물을 수소화시켰다. 셀라이트를 통해 여과하고 메탄올을 감압 증발시켜 표제 화합물 7.0 g (92 %)을 얻었다.
Figure 112000022714123-pct00072
<실시예 2.3>
메틸 8-아미노-2,3-디메틸이미다조[1,2-a]피리딘-6-카르복실레이트의 합성
메틸 5,6-디아미노니코티네이트 (0.9 g, 5.4 mmol) 및 3-브로모-2-부탄온 (0.9 g, 6.0 mmol)을 아세토니트릴 (30 ml)에 가하고 24 시간 동안 환류시켰다. 냉각시키면서 생성물의 일부를 히드로브로미드 염으로서 여과하였다. 여액 20 ml를 감압 증발시키고 디에틸 에테르를 가하였다. 더 많은 생성물을 히드로브로미드 염으로서 여과하였다. 염을 메틸렌 클로리드에 용해시키고 중탄산염 용액으로 씻었다. 유기 층을 분리하고, Na2SO4에서 건조시키고 감압 증발시켜 목적 화합물 0.7 g (59 %)을 얻었다.
Figure 112000022714123-pct00073
<실시예 2.4>
메틸 2,3-디메틸-8-(2-에틸-6-메틸벤질아미노)-이미다조[1,2-a]피리딘-6-카르복실레이트의 합성
메틸 8-아미노-2,3-디메틸이미다조[1,2-a]피리딘-6-카르복실레이트 (0.7 g, 3.2 mmol), 2-에틸-6-메틸벤질클로리드 (0.54 g, 3.2 mmol), 탄산칼륨 (0.9 g, 6.4 mmol) 및 칼륨 요오디드 촉매량을 아세토니트릴 (20 ml)에 가하고 6 시간 동안 환류시켰다. 여과하고, 아세토니트릴을 감압 증발시켜 기름을 얻었다. 유성 잔류물을 메틸렌 클로리드에 용해시키고 물로 씻었다. 유기 층을 분리하고, Na2SO4에서 건조시키고 감압 증발시켜 고체를 얻었다. 메틸렌 클로리드:에틸아세테이트 (10:1)를 용리액으로서 사용하여 실리카 겔에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 0.42 g (38 %)을 얻었다.
Figure 112000022714123-pct00074
<실시예 2.5>
2,3-디메틸-8-(2-에틸-6-메틸벤질아미노)-이미다조[1,2-a]피리딘-6-카르복실산의 합성
메틸 2,3-디메틸-8-(2-에틸-6-메틸벤질아미노)-이미다조[1,2-a]피리딘-6-카 르복실레이트 (0.4 g, 1.1 mmol)를 1,4-디옥산 (6 ml) 및 2 M NaOH (6 ml)의 혼합물에 가하고 30 분간 환류시켰다. 디옥산을 감압 증발시키고 2 M HCl을 가하여 수성 용액을 산성화시켰다. 포화 중탄산염 용액을 가하여 산성 수용액을 염기화시키고 형성된 고체를 여과 분리하여 표제 화합물 0.35 g (91 %)을 얻었다.
Figure 112000022714123-pct00075
<실시예 2.6>
에틸 8-아미노-2,3-디메틸이미다조[1,2-a]피리딘-6-카르복실레이트의 합성
에틸 5,6-디아미노니코티네이트 (1.4 g, 7.7 mmol) 및 3-브로모-2-부탄온 (1.16 g, 7.2 mmol)을 1,2-디메톡시에탄 (50 ml)에 가하고 20 시간 동안 환류시켰다. 용매를 감압 증발시키고 잔류물을 메틸렌 클로리드에 용해시켰다. 포화 중탄산나트륨으로 메틸렌 클로리드 용액을 씻고 건조시켰다 (Na2SO4). 용매를 감압 증발시키고 잔류물을 메틸렌 클로리드:메탄올 (10:1)을 용리액으로서 사용하여 실리카 겔에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 0.3 g (17 %)을 얻었다.
Figure 112000022714123-pct00076
<실시예 2.7>
에틸 2,3-디메틸-8-(2-에틸-6-메틸벤질아미노)-이미다조[1,2-a]피리딘-6-카르복실레이트의 합성
에틸 8-아미노-2,3-디메틸이미다조[1,2-a]피리딘-6-카르복실레이트 (0.7 g, 3.0 mmol), 2-에틸-6-메틸벤질클로리드 (0.5 g, 3.0 mmol), 탄산나트륨 (0.64 g, 6.0 mmol) 및 칼륨 요오디드 촉매량을 아세톤 (50 ml)에 가하고 20 시간 동안 환류시켰다. 여과하고, 아세톤을 감압 증발시켜 기름을 얻었다. 유성 생성물을 디에틸 에테르:페트롤륨 에테르 (1:1)를 용리액으로서 사용하여 실리카 겔에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 생성물 0.12 g (9 %)을 얻었다.
Figure 112000022714123-pct00077
<실시예 2.8>
6-아미노-5-니트로니코틴아미드의 합성
테트라히드로푸란 (500 ml)중 6-클로로-5-니트로니코티노일 클로리드 (38 g, 0.2 mol) 용액을 +5 ℃에서 교반하고 암모니아를 거품으로 용액에 가했다. 1 시간 후 반응 혼합물을 실온으로 덥혀지게 방치하고 암모니아를 거품으로 용액에 2.5 시간 동안 더 가했다. 반응 혼합물을 실온에서 20 시간 동안 교반하였다. 고체를 여과하여 제거하고, 물로 완전히 씻고 감압 건조하여 표제 화합물 18.5 g (51 %)을 얻었다.
Figure 112000022714123-pct00078
<실시예 2.9>
5,6-디아미노니코틴아미드의 합성
메탄올 (600 ml)중 6-아미노-5-니트로니코틴아미드 (18.9 g, 99 mmol) 및 Pd/C 촉매량의 현탁액 및 혼합물을 수소의 흡수가 멈출 때까지 실온에서 대기압하 에 수소화시켰다. 셀라이트를 통해 여과하고, 메탄올을 감압 증발시켜 표제 화합물 14.5 g (96 %)을 얻었다.
Figure 112000022714123-pct00079
<실시예 2.10>
8-아미노-2,3-디메틸이미다조[1,2-a]피리딘-6-카르복사미드의 합성
5,6-디아미노니코틴아미드 (12.5 g, 82 mmol), 3-브로모-2-부타논 (13.6 g, 90 mmol) 및 아세토니트릴 (150 ml)을 20 시간 동안 환류시켰다. 3-브로모-2-부타논 (4.0 g, 26.5 mmol)을 더 가하고 반응 혼합물을 5 시간 동안 환류시켰다. 냉각시키면서 여과하여 고체를 제거하였다. 고체를 메틸렌 클로리드 (150 ml), 메탄올 (150 ml) 및 탄산칼륨 (22 g, 160 mmol)에 가하고 30 분간 교반하였다. 여과하여 고체를 제거하고 용매를 감압 증발시켜 유성 잔류물을 얻었다. 메틸렌 클로리드:메탄올 (5:1)을 용리액으로서 사용하여 실리카 겔에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 3.3 g (20 %)을 얻었다.
Figure 112000022714123-pct00080
<실시예 2.11>
에틸 8-아미노-6-(아미노카르보닐)-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복실레이트의 합성
5,6-디아미노니코틴아미드 (2.0 g, 13.4 mmol), 에틸-2-클로로아세토아세테 이트 (2.38 g, 14.4 mmol) 및 에탄올 (40 ml)을 20 시간 동안 환류시켰다. 침전물을 여과하여 분리하고 에탄올 및 디에틸 에테르로 씻었다. 고체를 물에 현탁시키고, 수산화나트륨 용액으로 염기화시키고 여과하여 분리하였다. 고체를 물 및 디에틸 에테르로 씻어 목적 생성물 0.42 g (12 %)을 얻었다.
Figure 112000022714123-pct00081
<실시예 2.12>
에틸 6-(아미노카르보닐)-8-(2-에틸-6-메틸벤질아미노)-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복실레이트의 합성
에틸 8-아미노-6-(아미노카르보닐)-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복실레이트 (0.41 g, 1.6 mmol), 2-에틸-6-메틸벤질클로리드, 탄산나트륨 (0.7 g, 6.6 mmol), 나트륨 요오디드 (0.15 g, 1.0 mmol) 및 아세톤 (20 ml)을 44 시간 동안 환류시켰다. 메틸렌 클로리드를 가하고 여과하여 고체를 제거하였다. 여액을 감압 증발시키고 잔류물을 메틸렌 클로리드:메탄올 (100:4)로 용리하여 실리카 겔에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 0.35 g (56 %)을 얻었다.
Figure 112000022714123-pct00082
<실시예 2.13>
8-아미노-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-6-카르복사미드 메실레이트의 합성
5,6-디아미노니코틴아미드 (10 g, 66 mmol), 클로로아세톤 (6.1 g, 66 mmol) 및 중탄산나트륨 (11.2 g, 132 mmol)을 디메틸포름아미드 (200 ml)에 가하고 혼합물을 실온에서 72 시간 동안 교반하였다. 용매의 대부분을 감압 증발시키고 메탄술폰산 (6 g, 63 mmol)을 가했다. 더 많은 용매를 감압 증발시키고 에탄올을 잔류물에 가했다. 혼합물을 60 ℃로 덥히면서, 생성물을 염으로서 결정화시키고 여과하여 표제 화합물 6 g (32 %)을 얻었다.
Figure 112000022714123-pct00083
<실시예 2.14>
1-브로모-2-이소프로필-6-메틸벤젠의 합성
2-이소프로필-6-메틸아닐린 (14.9 g, 0.1 mol)을 농축 히드로브롬산 (40 ml)에 용해시키고 혼합물을 5 ℃로 냉각시켰다. 물 (15 ml)중 아질산나트륨 (7.0 g, 0.1 mmol)을 가하여 온도가 10 ℃ 이하가 되게 하였다. 농축 히드로브롬산 (10 ml)중 구리(I)브로미드 용액을 반응 혼합물에 가하고 온도가 실온으로 상승하게 방치하였다. 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 및 40 ℃에서 30 분간 교반하였다. 헥산을 가하고 유기 층을 분리하고 감압 증발시켰다. 헥산을 용리액으로서 사용하여 실리카 겔에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 기름으로서 표제 화합물 6.9 g (32 %)을 얻었다.
Figure 112000022714123-pct00084
<실시예 2.15>
2-이소프로필-6-메틸벤즈알데히드의 합성
마그네슘 조각 (turnings)(0.9 g, 37 mmol)을 디에틸 에테르 (50 ml)중 1-브로모-2-이소프로필-6-메틸벤젠 (6.9 g, 32.4 mmol)의 용액에 가하고 혼합물을 질소환경하에서 반응이 개시될 때까지 환류시키고 실온에서 밤새 교반하였다. 디메틸포름아미드 (4 ml)를 10 분간 적가하고 혼합물을 30 분간 교반하였다. 포화 염화암모늄 용액 (30 ml)을 가하고 혼합물을 1 시간 동안 교반하였다. 유기 층을 분리하고, 여과하고 감압 증발시켰다. 헥산:메틸렌 클로리드 (3:2)를 용리액으로서 사용하여 실리카 겔에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 1.75 g (33 %)을 얻었다.
Figure 112000022714123-pct00085
<실시예 2.16>
2-이소프로필-6-메틸벤질알콜의 합성
나트륨 보로히드리드 (0.35 g, 9.5 mmol)를 메탄올 (15 ml)중 2-이소프로필-6-메틸벤잘데히드 (1.75 g, 10.8 mmol)의 용액에 가하고 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 증발시키고 잔류물을 헥산 및 물에 가했다. 유기 층을 분리하고 감압 증발시켜 기름으로서 표제 화합물 1.73 g (98 %)을 얻었다.
Figure 112000022714123-pct00086
<실시예 2.17>
2-이소프로필-6-메틸벤질클로리드의 합성
티오닐 클로리드 (1.7 g, 14 mmol)를 메틸렌 클로리드 (20 ml)중 2-이소프로필-6-메틸벤질알콜 (1.7 g, 10.4 mmol)의 용액에 가하고 반응 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 증발시키고 잔류물을 메틸렌클로리드를 용리액으로서 사용하여 실리카 겔을 통하여 여과하였다. 용매를 감압 증발시켜 기름으로서 표제 화합물 1.83 g (96 %)을 얻었다.
Figure 112000022714123-pct00087
<실시예 2.18>
2-브로모-6-메틸벤질브로미드의 합성
3-브로모-o-크실렌 (15 g, 81 mmol), N-브로모 숙신이미드 (15.1 g, 85.1 mmol), 디벤조일퍼옥시드 (0.65 g) 및 테트라클로로메탄 (150 ml)의 혼합물을 5 시간 동안 환류시켰다. 여과 후 여액을 아황산수소나트륨 및 물로 씻었다. 유기 층을 황산나트륨에서 건조하고 진공 증발시켰다. 크로마토그래피 (SiO2)(페트롤륨 에테르:에틸 아세테이트, 100:4)로 표제 화합물 45 %를 함유하는 혼합물의 분획물 16.8 g을 얻었다. 이 혼합물을 더 이상의 정제과정 없이 사용하였다.
Figure 112000022714123-pct00088
<실시예 2.19>
2-(2-브로모-3-메틸페닐)아세토니트릴의 합성
2-브로모-1-(브로모메틸)-3-메틸벤젠 (15 g, 0.057 mmol) 및 칼륨 시아니드 (9.6 g, 0.148 mol)을 디메틸포름아미드 (75 ml)에 가하고 90 ℃에서 밤새 교반하였다. 용매를 감압 증발시키고 잔류물을 물 (150 ml) 및 메틸렌 클로리드 사이에 분배시켰다. 수성 층을 메틸렌 클로리드로 두 번 추출하고, 유기 추출물을 분리하고, 물로 두 번 씻고 감압 증발시켰다. 잔류물을 헵탄:메틸렌 클로리드 (3:7)를 용리액으로서 사용하여 실리카 겔에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 8.0 g (67 %)을 얻었다.
Figure 112000022714123-pct00089
<실시예 2.20>
2-(2-브로모-3-메틸페닐)아세트산의 합성
2-(2-브로모-3-메틸페닐)아세토니트릴 (8.0 g, 0.038 mol)을 물 (60 ml) 및 황산 (50 ml)의 혼합물에 가하고 혼합물을 밤새 환류시켰다. 실온으로 냉각한 후 물 (200 ml)을 가하고 혼합물을 메틸렌 클로리드로 두 번 추출하였다. 메틸렌 클로리드 추출물을 합하고, 물로 두 번 씻고, 건조하고 감압 증발시켜 표제 화합물 7.9 g (90.8 %)을 얻었다.
Figure 112000022714123-pct00090
<실시예 2.21>
에틸 2-(2-브로모-3-메틸페닐)아세테이트의 합성
2-(2-브로모-3-메틸페닐)아세트산 (7.9 g, 0.034 mol) 및 황산 (0.1 ml)을 에탄올 (25 ml)에 가하고 혼합물을 밤새 환류시켰다. 용매를 증발시키고 잔류물을 포화 탄산나트륨에 가했다. 수성 용액을 디에틸 에테르로 두 번 추출하고, 유기 추출물을 합하고, 물로 두 번 씻고, 건조하고 감압 증발시켜 기름으로서 목적 생성물을 얻었다 (8.5 g, 97.7 %).
Figure 112000022714123-pct00091
<실시예 2.22>
2-(2-브로모-3-메틸페닐)-1-에탄올의 합성
LiAlH4 (3.1 g, 0.083 mol)를 아르곤 대기에서 건조 테트라히드로푸란 (100 ml)에 현탁시켰다. 건조 테트라히드로푸란 (50 ml)에 용해된 에틸 2-(2-브로모-3-메틸페닐)아세테이트 (8.5 g, 0.033 mol)를 가하고 혼합물을 실온에서 4 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 얼음에서 냉각시키고 물 3.1 ml를 적가하고, 15 % 수산화나트륨 3.1 ml를 가하고 물 9.3 ml를 가하였다. 15 시간 후, 여과하여 고체를 제거하고 테트라히드로푸란으로 완전히 씻었다. 여액을 감압하에 제거하였다. 잔류물을 메틸렌 클로리드:메탄올 (9:1)을 용리액으로서 사용하여 실리카 겔을 통하여 여과하여 정제하여 기름으로서 표제 화합물 7.0 g (98.6 %)을 얻었다.
Figure 112000022714123-pct00092
<실시예 2.23>
벤질 2-브로모-3-메틸펜에틸 에테르의 합성
나트륨 히드리드 (기름중 50 %)(1.7 g, 0.036 mol)를 아르곤 대기에서 건조 테트라히드로푸란 (75 ml)에 현탁시켰다. 건조 테트라히드로푸란 (25 ml)에 용해 된 2-(2-브로모-3-메틸페닐)-1-에탄올 (7.0 g, 0.033 mol)을 실온에서 30 분간 적가하였다. 벤질 브로미드 (6.2 g, 0.036 mol)를 가하고 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 물 (1.0 ml)을 조심스럽게 가하고 용매를 감압 증발시켰다. 잔류물을 물 및 디에틸 에테르에 분배시키고 물 층을 디에틸 에테르로 두 번 추출하였다. 에테르 추출물을 합하고, 물로 두 번 씻고, 감압 증발시켰다. 잔류물을 헵탄:메틸렌 클로리드 (7:3)를 용리액으로서 사용하여 실리카 겔에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 7.5 g (74.3 %)을 얻었다.
Figure 112000022714123-pct00093
<실시예 2.24>
2-[2-(벤질옥시)에틸]-6-메틸벤즈알데히드의 합성
t-부틸리튬 (펜탄중 1.7 M)(10.5 ml, 0.018 mol)을 -65 ℃에서 질소 대기에서 건조 테트라히드로푸란중 벤질 2-브로모-3-메틸펜에틸 에테르 (3.2 g, 0.0105 mol)의 용액에 가하고 혼합물을 -20 ℃에서 30 분간 교반하였다. 디메틸포름아미드 (1.5 g, 0.021 mol)를 -65 ℃에서 적가하고 혼합물을 -20 ℃에서 30 분간 및 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 물을 용액에 조심스럽게 가하고 2 M HCl을 가하여 산성화시키고 혼합물을 30 분간 교반하였다. 혼합물에 디에틸 에테르 (50 ml)를 가하고, 유기 층을 분리하고, 포화 탄산나트륨 및 물로 씻었다. 유기 층을 분리하고, 건조하고 감압 증발시켰다. 잔류물을 헵탄:메틸렌 클로리드 (2:8)를 용리액으로서 사용하여 실리카 겔에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 1.0 g (38.5 %)을 얻었다.
Figure 112000022714123-pct00094
<실시예 2.25>
8-((2-[2-(벤질옥시)에틸]-6-메틸벤질)아미노)-2,3-디메틸이미다조[1,2-a]피리딘-6-카르복사미드의 합성
메탄올 (10 ml)에 용해된 염화아연 (1.0 g, 0.0039 mol)을 질소 대기에서 메탄올 (20 ml)중 8-아미노-2,3-디메틸이미다조[1,2-a]피리딘-6-카르복사미드 메실레이트 1.4 g (0.0038 mol)의 용액에 가하고 혼합물을 30 분간 교반하였다. 2-[2-(벤질옥시)에틸]-6-메틸벤잘데히드 (1.0 g, 0.0039 mol) 및 나트륨 시아노 보로히드리드 (0.48 g, 0.0076 mol)를 혼합물에 가하고 혼합물을 밤새 환류시켰다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 트리에틸아민 (4 ml)을 가하고, 혼합물을 30 분간 교반하고, 용매를 감압 증발시켰다. 잔류물을 메틸렌 클로리드:메탄올 (9:1)을 용리액으로서 사용하여 실리카 겔에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 잔류물을 디에틸 에테르에 용해시키고, 디에틸 에테르/HCl로 처리하고 HCl 염으로서 침전 생성물을 여과하였다. 염을 메틸렌 클로리드에 용해시키고 포화 탄산나트륨으로 씻었다. 유기 층을 분리하고, 물로 씻고, 건조하고 감압 증발시켜 표제 화합물 0.13 g (7.7 %)을 얻었다.
Figure 112000022714123-pct00095
<실시예 2.26>
2-에틸-6-메틸벤질 5-(2-에틸-6-메틸벤질옥시)-6-니트로니코티네이트의 합성
5-히드록시-6-니트로니코틴산 (1 g, 5 mmol), 2-에틸-6-메틸벤질클로리드 (1.85 g, 11 mmol), N,N-디이소프로필아민 (1.75 g, 14 mmol) 및 테트라부틸암모늄 요오디드 (0.1 g)를 아세토니트릴 (10 ml)에 가하고 3 시간 동안 환류시켰다. 용매를 감압 증발시키고 잔류물을 메틸렌 클로리드에 용해시키고 물로 씻었다. 유기 층을 분리하고, 건조하고 감압 증발시켰다. 잔류물을 n-헥산:메틸렌 클로리드 (1:1)를 용리액으로서 사용하여 실리카 겔에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 0.7 g (29 %)을 얻었다.
Figure 112000022714123-pct00096
<실시예 2.27>
6-아미노-5-(2-에틸-6-메틸벤질옥시)니코틴아미드의 합성
2-에틸-6-메틸벤질 5-(2-에틸-6-메틸벤질옥시)-6-니트로니코티네이트 (0.7 g, 2 mmol)를 메탄올 (5-10 %)(40 ml)중 암모니아 용액에 가하고 혼합물을 35 ℃에서 96 시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 증발시켰다. 잔류물을 에틸아세테이트:메틸렌 클로리드 (1:1) 및 메탄올:메틸렌 클로리드 (1:9)를 용리액으로서 사용하여 실리카 겔에서 컬럼 크로마토그래피로 두 번 정제하여 표제 화합물 0.14 g (31 %)을 얻었다.
Figure 112000022714123-pct00097
<생물학적 시험>
1. 시험관내 실험
<래빗의 분리된 위선에서 산 분비 억제>
래빗의 분리된 위선에서의 시험관내 산 분비 억제 효과를 문헌 [Berglindh et al. (1976) Acta Physiol. Scand. 97, 401-414]에 기재된 것과 같이 측정하였다.
<H+, K+-ATPase 활성의 결정>
2 mM MgCl2, 10 mM KCl 및 2 mM ATP를 함유하는 pH 7.4인 18 mM 파이프스/트리스 (Pipes/Tris) 완충용액에서 막 소포 (2.5 내지 5 ㎍)를 +37 ℃에서 15 분간 배양했다. 문헌 [Lebel et al. (1978) Anal. Biochem. 85, 86-89]에 기재된 것과 같이, ATPase의 활성을 ATP에서 무기 인산염의 이탈로써 추정하였다.
2. 생체내 실험
<암컷 래트에서 산 분비의 억제 효과>
스프라그-돌리 품종 (Sprague-Dawley strain)의 암컷 래트를 사용하였다. 위 분비물의 수집 및 시험 물질의 투여 각각을 위해 위 (내강) 및 십이지장의 상부에 캐뉼라 (cannula)가 달린 개구관을 장치하였다. 수술 후 14 일 동안 회복시킨 후 시험을 개시했다.
분비 시험 전, 동물에게 물을 제외하고는 20 시간 동안 음식을 주지 않았다. 위의 캐뉼라를 통해 수도물 (+37 ℃)로 위를 반복적으로 씻고, 피하로 링거-글루코오스 (Ringer-Glucose) 6 ml를 투여했다. 펜타가스트린 및 카르바콜 (각각 20 및 110 nmol/kg·h)을 2.5 내지 4 시간 (1.2 ml/h, 피하)동안 주입하여 산 분비를 자극시키고 이 시간 동안 위 분비물을 30-min 분획물로 수집하였다. 자극 (정맥내 및 십이지장내 투약량, 1 ml/kg) 개시 후 60 분에 또는 자극 개시 2 시간 전에 시험 물질 또는 부형제를 투여했다 (경구 투약량, 5 ml/kg, 위의 캐뉼라는 닫힘). 투약과 자극의 시간 간격은 작용의 지속성을 연구하기 위해 증가될 수 있다. 위액 표본을 0.1 M NaOH로 pH 7.0으로 적정하고, 적정 부피 및 농도의 곱으로서 산 산출율을 계산하였다.
다른 계산은 4 내지 6 래트의 군 평균 응답에 기준한 것이었다. 자극중 투여의 경우에; 투여 전 30-min 기간의 산 산출율을 1.0으로 했을 때 시험 물질 또는 부형제의 투여 후의 기간 동안 산 산출율을 분획 응답으로서 표현하였다. 억제 퍼센트는 시험 화합물 및 부형제에 의해 도출된 분획 응답으로부터 계산하였다. 자극 전 투여의 경우에; 억제 퍼센트는 시험 화합물 및 부형제 후 기록된 산 산출율로부터 직접 계산하였다.
<래트에서의 생체이용률>
스프라그-돌리 품종의 성숙한 래트를 사용하였다. 실험 1 내지 3 일 전에 모든 래트를 마취하에 왼쪽 경동맥에 캐뉼라를 장치하여 준비시켰다. 정맥 실험에 사용된 래트도 또한 경정맥에 캐뉼라를 장치했다(문헌 [Popovic (1960) J. Appl. Physiol. 15, 727-728]). 캐뉼라는 목덜미에서 노출시켰다.
소정 투약 후 5.5 시간 이하의 간격으로 경동맥에서 혈액 표본 (0.1 내지 0.4 g)을 채취하였다. 표본을 시험 화합물의 분석 때까지 동결시켰다.
생체이용률은 래트 또는 개로부터, 각각, (i) 십이지장내 (i.d.) 또는 경구 (p.o.) 투여 및 (ii) 정맥내 (i.v.) 투여를 따라 혈액/혈장 농도 하의 영역 (AUC) 곡선 사이의 몫을 계산하여 결정하였다.
혈액 농도 하의 영역 대 시간 곡선, AUC는 로그/선형 사다리꼴 법칙에 따라 결정하였고 마지막으로 결정된 혈액 농도를 최종 상에서의 제거 속도 상수로 나누어서 무한으로 외삽시켰다. 십이지장내 또는 경구 투여를 따른 전신 생체이용률 (F(%))은 하기 식으로서 계산하였다.
F(%) = (AUC (p.o. 또는 i.d.)/AUC (i.v.)) x 100
<의식있는 개에서의 위산 분비 억제 및 생체이용률>
라브라도 리트리버 (Labrador retriever) 또는 해리어 (Harrier) 개 수컷 또는 암컷을 사용하였다. 시험 화합물 또는 부형제를 투여하기 위해 십이지장 개구관을 장치하고 위 분비물의 수집을 위해 캐뉼라가 달린 위 개구관 또는 하이덴하임-파우치 (Heidenhaim-pouch)를 장치하였다.
분비 시험 전 동물을 물을 자유롭게 허용한 것을 제외하고는 약 18 시간 동안 단식시켰다. 히스타민 디히드로클로리드 (12 ml/h)를 개별 최대 분비 응답의 약 80 %를 생성하는 투약량으로 6.5 시간 이하로 주입하여 위산 분비를 자극하고, 위액을 연속되는 30-min 분획물로 수집하였다. 시험 물질 또는 부형제를 히스타민 주입 시작 후 1 또는 1.5 시간에 0.5 ml/체중kg의 부피로 경구, 십이지장내, 정맥내 투여하였다. 경구 투여의 경우, 시험 화합물을 하이덴하임-파우치 장치된 개의 산 분비 주된 위에 투여해야 한다는 것을 주목하여야 한다.
위액 표본의 산도는 pH 7.0으로 적정함으로써 결정하고, 산 산출율을 계산하였다. 투여 전 분획물의 산 산출율을 1.0으로 했을때, 시험 물질 또는 부형제의 투여 후 수집 기간 동안 산 산출율을 분획 응답으로서 표현하였다. 억제 퍼센트는 시험 화합물 및 부형제에 의해 도출된 분획 응답으로부터 계산하였다.
혈장중 시험 화합물의 농도 분석을 위한 혈액 표본은 투약 후 4 시간 이하의 간격으로 채취하였다. 수집 후 30 분 이내에 혈장을 분리하고 동결시키고 이후 분석하였다. 경구 또는 십이지장내 투여 후 전신 생체이용률 (F%)은 상기 래트를 이용한 실험에 기재된 바와 같이 계산하였다.

Claims (26)

  1. 화학식 I의 화합물 또는 제약적으로 허용가능한 그의 염.
    <화학식 I>
    Figure 112000022714123-pct00098
    식중,
    R1은
    (a) H,
    (b) CH3, 또는
    (c) CH2OH;
    R2는
    (a) CH3, 또는
    (b) CH2CH3;
    R3은
    (a) H,
    (b) C1-C6 알킬,
    (c) 히드록시화된 C1-C6 알킬, 또는
    (d) 할로겐;
    R4는
    (a) H,
    (b) C1-C6 알킬,
    (c) 히드록시화된 C1-C6 알킬, 또는
    (d) 할로겐;
    R5는
    (a) H, 또는
    (b) 할로겐;
    R6, R7은 동일 또는 상이한
    (a) H,
    (b) C1-C6 알킬,
    (c) 히드록시화된 C1-C6 알킬, 또는
    (d) C1-C6 알콕시-치환된 C1-C6 알킬;
    X는
    (a) NH, 또는
    (b) O이다.
  2. 제1항에 있어서, 식중, R1은 CH3 또는 CH2OH; R2, R3 및 R4는 독립적으로 CH3 또는 CH2CH3; 및 R5는 H, Br, Cl, 또는 F인 화합물.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 하기 화합물 또는 제약적으로 허용가능한 그의 염.
    2,3-디메틸-8-(2-에틸-6-메틸벤질아미노)-N-프로필-이미다조[1,2-a]피리딘-6-카르복사미드,
    8-(2-에틸-6-메틸벤질아미노)-3-히드록시메틸-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-6-카르복사미드,
    2,3-디메틸-8-(2,6-디메틸벤질아미노)-N-히드록시에틸-이미다조[1,2-a]피리딘-6-카르복사미드,
    2,3-디메틸-8-(2-에틸-6-메틸벤질아미노)-이미다조[1,2-a]피리딘-6-카르복사미드,
    8-(2-에틸-6-메틸벤질아미노)-N,2,3-트리메틸이미다조[1,2-a]피리딘-6-카르복사미드,
    8-(2-에틸-6-메틸벤질아미노)-N,N,2,3-테트라메틸이미다조[1,2-a]피리딘-6-카르복사미드,
    2,3-디메틸-8-(2,6-디메틸벤질아미노)-이미다조[1,2-a]피리딘-6-카르복사미드,
    N-[2-(디메틸아민)-2-옥소에틸]-8-(2-에틸-6-메틸벤질아미노)-N,2,3-트리메틸이미다조[1,2-a]피리딘-6-카르복사미드,
    2,3-디메틸-8-(2-에틸-4-플루오로-6-메틸벤질아미노)-이미다조[1,2-a]피리딘-6-카르복사미드 메실레이트,
    2,3-디메틸-8-(2-메틸벤질아미노)-이미다조[1,2-a]피리딘-6-카르복사미드,
    2,3-디메틸-8-(2,6-디메틸-4-플루오로-벤질아미노)-이미다조[1,2-a]피리딘-6-카르복사미드 메실레이트,
    2,3-디메틸-8-(2-메틸-6-이소프로필벤질아미노)-이미다조[1,2-a]피리딘-6-카르복사미드 메실레이트,
    2,3-디메틸-8-(2,6-디에틸-벤질아미노)-이미다조[1,2-a]피리딘-6-카르복사미드,
    2,3-디메틸-8-(2-에틸벤질아미노)-이미다조[1,2-a]피리딘-6-카르복사미드,
    2,3-디메틸-8-(2-에틸-6-메틸-벤질아미노)-N-히드록시에틸-이미다조[1,2-a]피리딘-6-카르복사미드,
    N-(2,3-디히드록시프로필)-2,3 디메틸-8-(2-에틸-6-메틸벤질아미노)-[1,2-a]피리딘-6-카르복사미드,
    2,3 디메틸-8-(2-에틸-6-메틸-벤질아미노)-N-(2-메톡시에틸)-이미다조[1,2-a]피리딘-6-카르복사미드,
    2-메틸-8-(2-에틸-6-메틸벤질아미노)-이미다조[1,2-a]피리딘-6-카르복사미드,
    2,3-디메틸-8-(2-브로모-6-메틸벤질아미노)-이미다조[1,2-a]피리딘-6-카르복사미드,
    2,3-디메틸-8-(2-(2-히드록시에틸)-6-메틸벤질아미노)-이미다조[1,2-a]피리딘-6-카르복사미드,
    8-(2-에틸-6-메틸벤질아미노)-N,N-비스(2-히드록시에틸)-2,3-디메틸이미다조[1,2-a]피리딘-6-카르복사미드,
    8-(2-에틸-6-메틸벤질아미노)-N-(2-히드록시에틸)-N,2,3-트리메틸이미다조[1,2-a]피리딘-6-카르복사미드,
    2,3-디메틸-8-(2-에틸-6-메틸벤질옥시)-이미다조[1,2-a]피리딘-6-카르복사미드.
  4. 제1항 또는 제2항에 있어서, 하기 화합물 또는 제약적으로 허용가능한 그의 염.
    8-(2-에틸-6-메틸벤질아미노)-3-히드록시메틸-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘- 6-카르복사미드,
    2,3-디메틸-8-(2,6-디메틸벤질아미노)-N-히드록시에틸-이미다조[1,2-a]피리딘-6-카르복사미드,
    2,3-디메틸-8-(2-에틸-6-메틸벤질아미노)-이미다조[1,2-a]피리딘-6-카르복사미드,
    8-(2-에틸-6-메틸벤질아미노)-N,2,3-트리메틸이미다조[1,2-a]피리딘-6-카르복사미드,
    2,3-디메틸-8-(2,6-디메틸벤질아미노)-이미다조[1,2-a]피리딘-6-카르복사미드,
    2,3-디메틸-8-(2-에틸-4-플루오로-6-메틸벤질아미노)-이미다조[1,2-a]피리딘-6-카르복사미드,
    2,3-디메틸-8-(2,6-디메틸-4-플루오로-벤질아미노)-이미다조[1,2-a]피리딘-6-카르복사미드,
    2,3-디메틸-8-(2,6-디에틸벤질아미노)-이미다조[1,2-a]피리딘-6-카르복사미드,
    2,3 디메틸-8-(2-에틸-6-메틸벤질아미노)-N-히드록시에틸-이미다조[1,2-a]피리딘-6-카르복사미드,
    2,3 디메틸-8-(2-에틸-6-메틸벤질아미노)-N-(2-메톡시에틸)-이미다조[1,2-a]피리딘-6-카르복사미드.
  5. 제1항 또는 제2항에 있어서, 히드로클로리드 또는 메실레이트 염으로서의 화합물.
  6. 삭제
  7. 삭제
  8. (a) 화학식 II의 화합물을 불활성 용매에서 화학식 III의 화합물과 반응시켜 화학식 IV의 화합물을 얻고,
    (b) 화학식 IV의 화합물을 불활성 용매에서 암모니아와 반응시켜 화학식 V의 화합물을 얻고,
    (c) 화학식 V의 화합물을 불활성 용매에서 표준 조건하에 환원시켜 화학식 VI의 화합물을 얻고,
    (d) 화학식 VI의 화합물을 불활성 용매에서 염기와 함께 또는 염기 없이 화학식 VII의 화합물과 반응시켜 화학식 VIII의 화합물을 얻고,
    (e) 화학식 VIII의 화합물을 불활성 용매에서 염기와 함께 또는 염기 없이 화학식 IX의 화합물과 반응시켜 화학식 X의 화합물을 얻고,
    (f) R9는 에스테르기인 화학식 X의 화합물은 불활성 용매에서 환원시켜 R1은 CH2OH이고, X는 NH인 화학식 I의 화합물을 얻는 것
    을 포함하는, X가 NH인 제1항 또는 제2항에 따른 화합물의 제조 방법.
    <화학식 II>
    Figure 112005069373041-pct00099
    <화학식 III>
    Figure 112005069373041-pct00100
    <화학식 IV>
    Figure 112005069373041-pct00101
    <화학식 V>
    Figure 112005069373041-pct00102
    <화학식 VI>
    Figure 112005069373041-pct00103
    <화학식 VII>
    Figure 112005069373041-pct00104
    <화학식 VIII>
    Figure 112005069373041-pct00105
    <화학식 IX>
    Figure 112005069373041-pct00106
    <화학식 X>
    Figure 112005069373041-pct00107
    식중, R2, R3, R4, R5, R6 및 R7은 제1항에 정의된 대로이고, Z 및 Y는 이탈기이고, R9는 H, CH3 또는 에스테르기이다.
  9. (a) 화학식 II의 화합물을 화학식 R10-OH인 알콜 화합물과 표준 조건하에 반응시켜 화학식 XI의 화합물을 얻고,
    (b) 화학식 XI의 화합물을 불활성 용매에서 표준 조건하에 암모니아와 반응시켜 화학식 XII의 화합물을 얻고,
    (c) 화학식 XII의 화합물을 불활성 용매에서 표준 조건하에 환원시켜 화학식 XIII의 화합물을 얻고,
    (d) 화학식 XIII의 화합물을 불활성 용매에서 염기와 함께 또는 염기 없이 화학식 XIV의 화합물과 반응시켜 화학식 XV의 화합물을 얻고,
    (e) 화학식 XV의 화합물을 불활성 용매에서 염기와 함께 또는 염기 없이 화학식 IX의 화합물과 반응시켜 화학식 XVI의 화합물을 얻고,
    (f) 화학식 XVI의 화합물을 표준 조건하에 화학식 III의 화합물과 반응시켜 R1은 H 또는 CH3이고 X는 NH인 화학식 I의 화합물을 얻는 것
    을 포함하는, R1은 H 또는 CH3이고 X는 NH인 제1항 또는 제2항에 따른 화합물의 제조 방법.
    <화학식 II>
    Figure 112005069373041-pct00108
    <화학식 XI>
    Figure 112005069373041-pct00109
    <화학식 XII>
    Figure 112005069373041-pct00110
    <화학식 XIII>
    Figure 112005069373041-pct00111
    <화학식 XIV>
    Figure 112005069373041-pct00112
    <화학식 XV>
    Figure 112005069373041-pct00113
    <화학식 IX>
    Figure 112005069373041-pct00114
    <화학식 XVI>
    Figure 112005069373041-pct00115
    <화학식 III>
    Figure 112005069373041-pct00116
    식중, R10은 알킬기이고, R2, R3, R4, R5, R6 및 R7은 제1항에 정의된 대로이고, Z 및 Y는 이탈기이고, R11은 H 또는 CH3이다.
  10. (a) 화학식 XVII의 화합물을 표준 조건하에 산 또는 염기로 처리하여 화학식 XVIII의 화합물을 얻고,
    (b) 화학식 XVIII의 화합물을 불활성 용매에서 표준 조건하에 커플링제의 존재하에 화학식 III의 화합물과 반응시켜 화학식 I의 화합물을 얻는 것
    을 포함하는, 제1항 또는 제2항에 따른 화합물의 제조 방법.
    <화학식 XVII>
    Figure 112005069373041-pct00117
    <화학식 XVIII>
    Figure 112005069373041-pct00118
    <화학식 III>
    Figure 112005069373041-pct00119
    식중, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7 및 X는 제1항에 정의된 대로이고, R10은 알킬기이다.
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  22. 화학식 VIII의 화합물.
    <화학식 VIII>
    Figure 712006001138706-pct00120
    식중, R2, R6 및 R7은 제1항에 정의된 대로이고, R9는 H, CH3, 또는 탄소수 1 내지 6의 알킬기를 갖는 에스테르기이다.
  23. 화학식 X의 화합물.
    <화학식 X>
    Figure 712006001138706-pct00121
    식중, R2, R3, R4, R5, R6 및 R7은 제1항에 정의된 대로이고, R9는 탄소수 1 내지 6의 알킬기를 갖는 에스테르기이다.
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