PL195000B1

PL195000B1 - Pochodne imidazopirydyny, sposób ich wytwarzania, środek farmaceutyczny, zastosowanie tych pochodnych i związki pośrednie

Info

Publication number: PL195000B1
Application number: PL343801A
Authority: PL
Inventors: Kosrat Amin; Michael Dahlström; Peter Nordberg; Ingemar Starke
Original assignee: Astrazeneca Ab
Priority date: 1998-04-29
Filing date: 1999-04-23
Publication date: 2007-07-31
Also published as: RU2235725C2; SA99200065A; NO20005451L; DE69927803D1; EP1073656A1; EE04676B1; HK1036981A1; CN1306533A; ATE307130T1; KR20010043133A; AU769190B2; NZ507638A; CZ20003982A3; KR100650472B1; IL139200A0; TR200003149T2; DE69937077D1; ATE372340T1; AR015769A1; DE69928792D1

Abstract

1. Pochodne imidazopirydyny o ogólnym wzorze I w którym R 1 oznacza atom wodoru, CH 3 lub CH 2 OH; R 2 oznacza CH 3 lub CH 2 CH 3 ; R 3 oznacza atom wodoru, C 1 -C 6 alkil, hydroksylowany C 1 -C 6 alkil lub atom chlorowca; R 4 oznacza atom wodoru, C 1 -C 6 alkil, hydroksylowany C 1 -C 6 alkil lub atom chlorowca; R 5 oznacza atom wodoru lub atom chlo- rowca; R 6 i R 7 sa takie same lub rózne i oznaczaja atom chlorowca, C 1 -C 6 alkil, hydroksylowany C 1 -C 6 alkil lub C 1 -C 6 alkil podstawiony C 1 -C 6 alkoksylem; a X oznacza NH lub O; oraz ich farmaceutycznie dopuszczalne sole. PL PL PL PL PL

Description

Opis wynalazku

Przedmiotem wynalazku są pochodne imidazopirydyny, sposób ich wytwarzania, środek farmaceutyczny, zastosowanie tych pochodnych i związki pośrednie przydatne do wytwarzania tych pochodnych.

Pochodne imidazopirydyny hamują egzogennie lub endogennie stymulowane wydzielanie soku żołądkowego, a zatem mogą być stosowane w profilaktyce i leczeniu chorób zapalnych układu żołądkowo-jelitowego.

Podstawione imidazo[1,2-a]pirydyny użyteczne w leczeniu chorób związanych z wrzodami trawiennymi są znane, np. z EP-B-0033094 i US 4450164 (Schering Corporation); z EP-B-0204285 i US 4725601 (Fujisawa Pharmaceutical Co.); oraz z publikacji J. J. Kaminski i inni, „Journal of Medicinal Chemistry” (tom 28, 876-892, 1985; tom 30, 2031-2046, 1987; tom 30, 2047-2051, 1987; tom 32, 1686-1700, 1989; i tom 34, 533-541, 1991).

Przegląd literatury dotyczącej farmakologii pompy soku żołądkowego (H+, K⁺-ATPazy) podali Sachs i inni (1995) Annu. Rev. Pharmacol. Toxicol. 35:277-305.

Nieoczekiwanie stwierdzono, że nowe pochodne imidazopirydyny, w których fenyl jest podstawiony, a ugrupowanie imidazopirydyny jest podstawione grupą karboksyamidową w pozycji 6, są szczególnie skuteczne jako inhibitory żołądkowo-jelitowej H+,K+-ATPazy, a tym samym jako inhibitory wydzielania soku żołądkowego.

Wynalazek dotyczy pochodnych imidazopirydyny o ogólnym wzorze I

w którym R¹ oznacza atom wodoru, CH3 lub CH2OH; R² oznacza CH3 lub CH₂CH₃; R³ oznacza atom wodoru, C1-C6 alkil, hydroksylowany C1-C6 alkil lub atom chlorowca; R⁴ oznacza atom wodoru, C1-C6 alkil, hydroksylowany C1-C6 alkil lub atom chlorowca; R⁵ oznacza atom wodoru lub atom chlorowca; R⁶ i R⁷ są takie same lub różne i oznaczają atom chlorowca, C1-C6 alkil, hydroksylowany C1-C6 alkil lub C1-C6 alkil podstawiony C1-C6 alkoksylem; a X oznacza NH lub O; oraz ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli.

Korzystnymi związkami według wynalazku są związki o wzorze I, w którym R¹ oznacza CH3 lub ^CH2°^{H; r2, r3 i r4} niezateżnie oznaczają C^H3 ^lu^b C^H2C^H3^; a ^r5 oznacza H, Br ^{c| l}u^{b F}.

Szczególnie korzystnymi związkami według wynalazku są:

2.3- dimetylo-8-(2-etylo-6-metylobenzyloamino)-N-propyloimidazo[1,2-a]pirydyno-6-karboksyamid,

8-(2-etylo-6-metylobenzyloamino)-3-hydroksymetylo-2-metyloimidazo[1,2-a]pirydyno-6-karboksyamid,

2.3- dimetylo-8-(2,6-dimetylobenzyloamino)-N-hydroksyetyloimidazo[1,2-a]pirydyno-6-karboksyamid,

2.3- dimetylo-8-(2-etylo-6-metylobenzyloamino)imidazo[1,2-a]pirydyno-6-karboksyamid,

8-(2-etylo-6-metylobenzyloamino)-N,2,3-trimetyloimidazo[1,2-a]pirydyno-6-karboksyamid,

8-(2-etylo-6-metylobenzyloamino)-N,N,2,3-tetrametyloimidazo[1,2-a]pirydyno-6-karboksyamid,

2.3- dimetylo-8-(2,6-dimetylobenzyloamino)imidazo[1,2-a]pirydyno-6-karboksyamid, mesylan 2,3-dimetylo-8-(2-etylo-4-fluoro-6-metylobenzyloamino)imidazo[1,2-a]pirydyno-6-karboksyamidu,

2.3- dimetylo-8-(2-metylobenzyloamino)imidazo[1,2-a]pirydyno-6-karboksyamid,

PL 195 000 B1 mesylan 2,3-dimetylo-8-(2,6-dimetylo-4-fluorobenzyloamino)imidazo[1,2-a]pirydyno-6-karboksyamidu, mesylan 2,3-dimetylo-8-(2-metylo-6-izopropylobenzyloamino)imidazo[1,2-a]pirydyno-6-karboksyamidu,

2.3- dimetylo-8-(2,6-dietylobenzyloamino)imidazo[1,2-a]pirydyno-6-karboksyamid,

2.3- dimetylo-8-(2-etylobenzyloamino)imidazo[1,2-a]pirydyno-6-karboksyamid,

2.3- dimetylo-8-(2-etylo-6-metylobenzyloamino)-N-hydroksyetyloimidazo[1,2-a]pirydyno-6-karboksyamid,

N-(2,3-dihydroksypropylo)-2,3-dimetylo-8-(2-etylo-6-metylobenzyloamino)[1,2-a]pirydyno-6-karboksyamid,

2.3- dimetylo-8-(2-etylo-6-metylobenzyloamino)-N-(2-metoksyetylo)imidazo[1,2-a]pirydyno-6-karboksyamid,

2-metylo-8-(2-etylo-6-metylobenzyloamino)imidazo[1,2-a]pirydyno-6-karboksyamid,

2.3- dimetylo-8-(2-bromo-6-metylobenzyloamino)imidazo[1,2-a]pirydyno-6-karboksyamid,

2.3- dimetylo-8-(2-(2-hydroksyetylo)-6-metylobenzyloamino)imidazo[1,2-a]pirydyno-6-karboksyamid, 8-(2-etylo-6-metylobenzyloamino)-N,N-bis(2-hydroksyetylo)-2,3-dimetyloimidazo[1,2-a]pirydyno-6-karboksyamid,

8-(2-etylo-6-metylobenzyloamino)-N-(2-hydroksyetylo)-N,2,3-trimetyloimidazo[1,2-a]pirydyno-6-karboksyamid,

2.3- dimetylo-8-(2-etylo-6-metylobenzyloksy)imidazo[1,2-a]pirydyno-6-karboksyamid, oraz ich farmaceutycznie dopuszczalne sole.

Najkorzystniejszymi związkami według wynalazku są:

2.3- dimetylo-8-(2-etylo-6-metylobenzyloamino)imidazo[1,2-a]pirydyno-6-karboksyamid, 8-(2-etylo-6-metylobenzyloamino)-N,2,3-trimetyloimidazo[1,2-a]pirydyno-6-karboksyamid,

2.3- dimetylo-8-(2,6-dimetylobenzyloamino)imidazo[1,2-a]pirydyno-6-karboksyamid,

2.3- dimetylo-8-(2-etylo-4-fluoro-6-metylobenzyloamino)imidazo[1,2-a]pirydyno-6-karboksyamid,

2.3- dimetylo-8-(2,6-dimetylo-4-fluorobenzyloamino)imidazo[1,2-a]pirydyno-6-karboksyamid,

2.3- dimetylo-8-(2,6-dietylobenzyloamino)imidazo[1,2-a]pirydyno-6-karboksyamid,

2.3- dimetylo-8-(2-etylo-6-metylobenzyloamino)-N-(2-metoksyetylo)imidazo[1,2-a]pirydyno-6-karboksyamid, oraz ich farmaceutycznie dopuszczalne sole.

Korzystnie związki według wynalazku występują w postaci chlorowodorków lub mesylanów. Wyjątkowo korzystnymi związkami są mesylan 2,3-dimetylo-8-(2-etylo-6-metylobenzyloamino)imidazo[1,2-a]pirydyno-6-karboksyamidu lub mesylan 2,3-dimetylo-8-(2,6-dimetylobenzylo-amino)N-hydroksyetyloimidazo[1,2-a]pirydyno-6-karboksyamidu.

Pochodne imidazopirydyny są przydatne do stosowania jako lek.

Wynalazek dotyczy również sposobów wytwarzania pochodnych imidazopirydyny o ogólnym wzorze I przedstawionych poniżej.

Sposób wytwarzania pochodnych imidazopirydyny zdefiniowanych powyżej, w których X oznacza NH (sposób A), polega na tym, że

a) związek o wzorze II

PL 195 000 B1 poddaje się reakcji ze związkiem o ogólnym wzorze III

νη r⁷ w którym R⁶ i R⁷ mają wyżej podane znaczenie, w obojętnym rozpuszczalniku, z wytworzeniem związku o ogólnym wzorze IV

b) związek o ogólnym wzorze IV, w którym r6 i r7 mają wyżej podane znaczenie, poddaje się reakcji z amoniakiem, w obojętnym rozpuszczalniku, z wytworzeniem związku o ogólnym wzorze V

(c) związek o ogólnym wzorze V, w którym r6 i r7 mają wyżej podane znaczenie, poddaje się redukcji w obojętnym rozpuszczalniku, w standardowych warunkach, z wytworzeniem związku o ogólnym wzorze VI

(d) związzko o oginym wzzrze VI, w któryrn R^;'i R⁷mająwyyżjppodnez naazznie,ppoddje s ię reakcji ze związkiem o ogólnym wzorze VII

PL 195 000 B1 w którym R² ma wyżej podane znaczenie, Z oznacza grupę odszczepiającą się, a R⁹ oznacza H, CH3 lub ugrupowanie estru, w obojętnym rozpuszczalniku, ewentualnie w obecności zasady, z wytworzeniem związku o ogólnym wzorze VIII

(e) związzk o ooginym wzzrzz VIII, w którym R⁶, R⁷ i R² mają wyyżj ppodne znaacznie, a R⁹oznacza H, CH3 lub ugrupowanie estru, poddaje się reakcji ze związkiem o ogólnym wzorze IX

w którym R³, R⁴ i R⁵ mają wyżej podane znaczenie, a Y oznacza grupę odszczepiającą się, w obojętnym rozpuszczalniku, ewentualnie w obecności zasady, z wytworzeniem związku o ogólnym wzorze X

(f) związzko Dog^nm wzzrzzX, w kkD^nm P⁹oonyaczugruppwznieektru,pp0ddją sięreeukcji w obojętnym rozpuszczalniku, z wytworzeniem związku o ogólnym wzorze I, w którym R¹ oznacza CH2OH, a X oznacza NH.

Sposób wytwarzania pochodnych imidazopirydyny zdefiniowanych powyżej, w których X oznacza NH, a Ri oznacza H lub CH3 (sposób B), polega na tym, że:

(a) związek o wzorze II

PL 195 000 B1

10 poddaje się reakcji ze związkiem alkoholowym o ogolnym wzorze R -OH, w którym R oznacza alkil, w standardowych warunkach, z wytworzeniem związku o ogólnym wzorze XI

(b) zwiąązk o ooginym wzzrzz XX w ktooym R oonaacz alkil, ppoddjesięreekcji z amoniakiem, w obojętnym rozpuszczalniku, w standardowych warunkach, z wytworzeniem związku o ogólnym wzorze XII

o (c) związzk p poglnym wwz^^z XIX w ptooym R poznacz plkiX w pOojętnym poozpuszcz-i^^c, poddaje się redukcji w standardowych warunkach, z wytworzeniem związku o ogólnym wzorze XIII

o (d) związzko o og^nm wzzrzzXIIX w ktoó/m R o onyacza Ikil, ppoddjee ięreekcji z zzwiązniem o ogólnym wzorze XIV

PL 195 000 B1 w którym R² ma wyżej podane znaczenie, Z oznacza grupę odszczepiającą się, a R¹¹ oznacza H lub CH3, w obojętnym rozpuszczalniku, ewentualnie w obecności zasady, z wytworzeniem związku o ogólnym wzorze XV

2 (e) związzko ooglnym wzzrzzXX, w którym R oonaaczalkili Rma wyyżjppodne znaacznie, a R¹¹ oznacza H lub CH3, poddaje się reakcji ze związkiem o ogólnym wzorze IX

w którym R³, R⁴ i R⁵ mają wyżej podane znaczenie, a Y oznacza grupę odszczepiającą się, w obojętnym rozpuszczalniku, ewentualnie w obecności zasady, z wytworzeniem związku o ogólnym wzorze XVI

(f) związzno ooglnam wzzrzzXXI, w Μο^πι R², FR³, FR⁴ i R⁵mająwzyżj ppOdnaznaacznie,R^1CIoznacza alkil, a oznacza H lub CH3, poddaje się reakcji ze związkiem o ogólnym wzorze III

NH i’ w którym R⁶ i R⁷ mają wyżej podane znaczenie, w standardowych warunkach, z wytworzeniem związku o ogólnym wzorze I, w którym Ri oznacza H lub CH3, a X oznacza NH.

Sposób wytwarzania pochodnych imidazopirydyny zdefiniowanych powyżej (sposób C), polega na tym, że

PL 195 000 B1 (a) związek o ogólnym wzorze XVII

w którym R¹, R², R³, R⁴, R⁵ i X mają wyżej podane znaczenie, a R¹⁰ oznacza alkil, poddaje się działaniu kwasu lub zasady w standardowych warunkach, z wytworzeniem związku o ogólnym wzorze XVIIl

czenie, poddaje się reakcji ze związkiem o ogólnym wzorze III νη m R⁷ w którym R⁶ i r7 mają wyżej podane znaczenie, w obecności środka sprzęgającego w obojętnym rozpuszczalniku, w standardowych warunkach, z wytworzeniem związku o ogólnym wzorze I.

Wynalazek dotyczy ponadto środka farmaceutycznego zawierającego substancję czynną i farmaceutycznie dopuszczalny rozcieńczalnik lub nośnik, przy czym cechą tego środka jest to, że jako substancję czynną zawiera pochodną imidazopirydyny zdefiniowaną powyżej.

Wynalazek dotyczy również zastosowania pochodnych imidazopirydyny zdefiniowanych powyżej do wytwarzania leku do hamowania wydzielania soku żołądkowego.

Wynalazek dotyczy zastosowania pochodnych imidazopirydyny zdefiniowanych powyżej szczególnie do wytwarzania leku do leczenia chorób zapalnych układu żołądkowo-jelitowego.

Wynalazek dotyczy także zastosowania pochodnych imidazopirydyny zdefiniowanych powyżej do wytwarzania leku do leczenia lub profilaktyki stanów związanych z infekcją Helicobacter pylori błoPL 195 000 B1 ny śluzowej żołądka u ludzi, przy czym tę sól przystosowuje się do podawania w połączeniu z co najmniej jednym środkiem przeciwdrobnoustrojowym.

Ponadto wynalazek dotyczy nowych związków pośrednich o ogólnym wzorze VIII

w którym R², R⁶ i R⁷ mają wyżej podane znaczenie, a R⁹ oznacza H, CH3 lub ugrupowanie estru. Wynalazek dotyczy również związków pośrednich o ogólnym wzorze X

w którym R2, R^j, r⁴, r^s r6 i r7 mają wyżej podane znaczenie, a r9 oznacza ugrupowanie estru.

Stosowane tu określenie „C₁-C₃ alkil oznacza prosty lub rozgałęziony alkil o 1-6 atomach węgla. Do przykładowych takich C1-C6 alkili należą metyl, etyl, n-propyl, izopropyl, n-butyl, izobutyl, s-butyl, t-butyl oraz prostołańcuchowy i rozgałęziony pentyl i heksyl.

Określenie „atom chlorowca oznacza atom fluoru, chloru, bromu lub jodu.

„Ugrupowanie estru oznacza taką grupę jak COOCH₃, COOC₂H₅ itp.

Związki według wynalazku mogą stanowić czyste enancjomery, mieszaniny racemiczne i mieszaniny dwóch enancjomerów w nierównym stosunku. Związki według wynalazku mogą obejmować wszystkie możliwe postacie diastereoizomeryczne (czyste enancjomery, mieszaniny racemiczne i mieszaniny dwóch enancjomerów w nierównym stosunku). Przydatne są również pochodne związków o wzorze I, które mają działanie biologiczne związków o wzorze I, takie jak proleki.

Wiadomo, że jakkolwiek same pochodne związków o wzorze I mogą nie wykazywać działania farmakologicznego, mogą one być podawane pozajelitowe lub doustnie, a następnie ulegać metabolizmowi w organizmie, z wytworzeniem związków według wynalazku, które są farmakologicznie czynne. Takie pochodne mogą być zatem określone jako „proleki. Zgodnie z wynalazkiem można stosować wszelkie proleki związków o wzorze I.

Zależnie od warunków procesu produkty końcowe o wzorze I otrzymuje się w postaci obojętnej albo w postaci soli. Tak więc zakresem wynalazku są objęte produkty końcowe zarówno w postaci wolnej zasady, jak i w postaci soli.

Sole addycyjne nowych związków z kwasami można w znany sposób przeprowadzić w wolne zasady z użyciem środków zasadowych, takich jak alkalia, lub drogą wymiany jonów. Otrzymane wolne zasady mogą również tworzyć sole z kwasami organicznymi lub nieorganicznymi.

Do wytwarzania soli addycyjnych z kwasami korzystnie stosuje się takie kwasy, które tworzą odpowiednie terapeutycznie dopuszczalne sole. Przykładami takich kwasów są kwasy chlorowcowo10

PL 195 000 B1 dorowe, takie jak kwas chlorowodorowy, kwas siarkowy, kwas fosforowy, kwas azotowy, alifatyczne, alicykliczne, aromatyczne lub heterocykliczne kwasy karboksylowe lub sulfonowe, takie jak kwas mrówkowy, kwas octowy, kwas propionowy, kwas bursztynowy, kwas glikolowy, kwas mlekowy, kwas jabłkowy, kwas winowy, kwas cytrynowy, kwas askorbinowy, kwas maleinowy, kwas hydroksymaleinowy, kwas pirogronowy, kwas p-hydroksybenzoesowy, kwas embonowy, kwas metanosulfonowy, kwas etanosulfonowy, kwas hydroksyetanosulfonowy, kwas chlorowco-benzenosulfonowy, kwas toluenosulfonowy i kwas naftalenosulfonowy.

Związki o ogólnym wzorze I wytwarza się sposobami (A, B i C) opisanymi powyżej, które opisano bardziej szczegółowo poniżej.

Zgodnie ze sposobem A, dotyczącym wytwarzania związków o ogólnym wzorze I, w którym X oznacza NH, prowadzi się poniższe etapy.

a) Z^i^^^lk o wzorze II poddaje się reakcji ze aminowymi o wzorze III, z niem odpowiednich amidów o wzorze IV. Reakcję prowadzi się w standardowych warunkach, w obojętnym rozpuszczalniku.

b) Związki o wzorze IV poddaje się reakcji z amoniakiem, z wytworzeniemzwiązków o wzorze V. Reakcję prowadzi się w standardowych warunkach, w obojętnym rozpuszczalniku.

c) Związki o wzorze V poddaje się redukcji np. z użyciem wodoru i katalizatora, takiego jak Pd/C, z wytworzeniem związków o wzorze VI. Reakcję prowadzi się w standardowych warunkach, w obojętnym rozpuszczalniku.

d) Związki Imidazo[1,2-ajpirydynowe o wzorze VIII wywarza się drogą reakcj związków o wzorze VI ze związkami o wzorze VII, w którym Z oznacza grupę odszczepiającą się, taką jak atom chlorowca, mesyl lub tosyl, a R⁹ oznacza H, CH3 lub ugrupowanie estru, takie jak COOCH3, COOC2H₅ itp.

Reakcję prowadzi się w standardowych warunkach, w obojętnym rozpuszczalniku, takim jak aceton, acetonitryl, alkohol, dimetyloformamid itp., ewentualnie w obecności zasady.

e) Związki o wzorze VIII poddaje się reakcj ze związkami o wzorze IX, w którym Y oznacza grupę odszczepiającą się, taką jak atom chlorowca, tosyl lub mesyl, z wytworzeniem związków o wzorze X, w którym r9 oznacza H, CH3 lub ugrupowanie estru, takie jak COOCH3, COOC2H₅ itp. Korzystnie reakcję prowadzi się w obecności rozpuszczalnika, takiego jak aceton, acetonitryl, dimetoksyetan, metanol, etanol lub dimetyloformamid, ewentualnie w obecności zasady. Jako zasadę stosuje się np. wodorotlenek metalu alkalicznego, taki jak wodorotlenek sodu lub wodorotlenek potasu, węglan metalu alkalicznego, taki jak węglan potasu lub węglan sodu; albo aminę organiczną, taką jak trietyloamina.

f) W wyniku redukecj związków o wzorze X, w którym R⁹ oznacza ugrupowanie estru, np. z użyciem borowodorku litu, w obecności obojętnego rozpuszczalnika, takiego jak tetrahydrofuran lub eter dietylowy, otrzymuje się związki o wzorze I, w którym R¹ oznacza CH2OH.

Zgodnie ze sposobem B, dotyczącym wytwarzania związków o ogólnym wzorze I, w którym Ri oznacza H lub CH3, a X oznacza NH, prowadzi się następujące etapy.

a) Związek o wzorze II poddaje się reakcji z alkoholem o wzorze R -OH, w którym R oznacza alkil, taki jak metyl, etyl itp., z wytworzeniem odpowiedniego estru o wzorze XI.

b) Związki o wzorze XI można poddać reakcji z amoniakiem, z wytworzeniem związków o wzorze XII, w którym R oznacza alkil, taki jak metyl lub etyl itp.

c) Związki o wzorze XII poddaje się redukcji np. z użyciem wodoru i katalizatora, takiego jak

Pd/C, z wytworzeniem związków o wzorze XIII, w którym R oznacza alkil, taki jak metyl lub etyl itp.

d) Związki I midazor1,2-a]pirydynowe o wzorze XV, w Μο^-πΡ oznaczaalkHl taki j akmetyl I ub etyl itp., wytwarza się drogą reakcji związków o wzorze XIII ze związkami o wzorze XIV, w którym Z oznacza grupę odszczepiającą się, taką jak atom chlorowca, mesyl lub tosyl, a R11 oznacza H lub CH3. Reakcję prowadzi się w obojętnym rozpuszczalniku, takim jak aceton, acetonitryl, alkohol, dimetyloformamid itp., ewentualnie w obecności zasady.

e) Związki o wzorze XV poddaae sięfeakcji ze związkami o wzo me I X. w którym Y oznaczagrupę odszczepiającą się, taką jak atom chlorowca, tosyl lub mesyl, z wytworzeniem związków o wzorze XVI, w którym R oznacza alkil, taki jak metyl, etyl itp., a R oznacza H lub CH3. Korzystnie reakcję prowadzi się w obecności rozpuszczalnika, takiego jak aceton, acetonitryl, dimetyksyetan, metanol, etanol lub dimetyloformamid, ewentualnie w obecności zasady. Jako zasadę stosuje się np. wodorotlenek metalu alkalicznego, taki jak wodorotlenek sodu lub wodorotlenek potasu, węglan metalu alkalicznego, taki jak węglan potasu lub węglan sodu; albo aminę organiczną, taką jak trietyloamina.

f) Związki o wzorze XVI poddaje się reakcj ze związkami aminowymi o wzorze IIIi z w^yworzeniem amidów o wzorze I, w którym R1 oznacza H lub CH3, a X oznacza NH. Reakcję można prowadzić

PL 195 000 B1 drogą ogrzewania substratów reakcji w związku aminowym bez rozpuszczalnika, albo w obojętnym rozpuszczalniku.

Zgodnie ze sposobem C, dotyczącym wytwarzania związków o ogólnym wzorze I, prowadzi się następujące etapy.

a) Związki o wzorze XVII, R oznacza alkil, taki jak metyl, etyl itp., poddaje się hydrolizie działając kwasem lub zasadą i otrzymuje się odpowiednie kwasy karboksylowe o wzorze XVIII.

b) Związki o wzorze XVIII poddaje się reakcji ze związkami aminowymi o wzorze III, w obecności środka sprzęgającego w obojętnym rozpuszczalniku, z wytworzeniem związków amidowych o wzorze I.

Związki o wzorze I znajdują zastosowanie w medycynie, zwłaszcza w leczeniu chorób zapalnych układu żołądkowo-jelitowego. Związki o wzorze I stosuje się do wytwarzania leku do hamowania wydzielania soku żołądkowego lub do leczenia chorób zapalnych układu żołądkowo-jelitowego.

Związki według wynalazku można stosować w profilaktyce i leczeniu chorób zapalnych układu żołądkowo-jelitowego i chorób związanych z wydzielaniem soku żołądkowego u ssaków, w tym człowieka, takich jak nieżyt żołądka, wrzód żołądka, wrzód dwunastnicy, zapalenie przełyku z zarzucania treści żołądkowej i zespół Zollingera-Ellisona. Ponadto związki te można stosować w leczeniu innych zaburzeń układu żołądkowo-jelitowego, w których pożądane jest działanie przeciw wydzielaniu soku żołądkowego, np. u pacjentów z nowotworami wydzielającymi gastrynę i u pacjentów z ostrym krwawieniem górnej części przewodu żołądkowo-jelitowego. Związki te można stosować u pacjentów wymagających intensywnej opieki oraz przedoperacyjnie i pooperacyjnie w celu zapobiegania aspiracji soku żołądkowego i w leczeniu owrzodzenia trawiennego wywołanego ostrym stresem.

Zwykła dzienna dawka substancji czynnej zmienia się w szerokim zakresie i będzie zależeć od różnych czynników, takich jak np. indywidualne wymaganie każdego pacjenta, droga podawania i dana choroba. Na ogół dawka doustna i pozajelitowa będzie wynosiła 5 - 1000 mg/dzień substancji czynnej.

Środki farmaceutyczne według wynalazku zawierają co najmniej jeden związek o wzorze I lub jego farmaceutycznie dopuszczalną sól jako substancję czynną.

Związki o wzorze I można stosować w preparatach łącznie z innymi substancjami czynnymi, np. antybiotykami, takimi jak amoksycylina.

Do stosowania klinicznego związki według wynalazku formułuje się w preparaty farmaceutyczne do podawania doustnego, doodbytniczego, pozajelitowego lub w inny sposób. Preparat farmaceutyczny zawiera co najmniej jeden związek według wynalazku w połączeniu z jednym lub większą liczbą farmaceutycznie dopuszczalnych składników. Nośnik może być w postaci stałego, półstałego lub ciekłego rozcieńczalnika albo kapsułki. Zwykle ilość substancji czynnych wynosi 0,1 - 95% wag. preparatu, korzystnie 0,1 - 20% wag. w preparatach do stosowania pozajelitowego, a korzystnie 0,1 - 50% wag. w preparatach do podawania doustnego.

Do wytwarzania preparatów farmaceutycznych zawierających związek według wynalazku w postaci jednostek dawkowanych do podawania doustnego wybrany związek ten można zmieszać ze stałymi składnikami w postaci proszku, takimi jak laktoza, sacharoza, sorbitol, mannitol, skrobia, amylopektyna, pochodne celulozy, żelatyna lub inne odpowiednie składniki, jak również z substancjami rozsadzającymi lub substancjami poślizgowymi, takimi jak stearynian magnezu, stearynian wapnia, fumaran sodowostearylowy lub woski na bazie glikolu polietylenowego. Następnie mieszaninę poddaje się procesowi granulacji lub sprasowywania w tabletki.

Miękkie kapsułki żelatynowe można wytworzyć jako kapsułki zawierające mieszaninę co najmniej jednej substancji czynnej, oleju roślinnego, tłuszczu lub innych odpowiednich zarobek do miękkich kapsułek żelatynowych. Twarde kapsułki żelatynowe mogą zawierać granulki substancji czynnej. Twarde kapsułki żelatynowe mogą również zawierać substancję czynną w połączeniu ze stałymi składnikami w postaci proszku, takimi jak laktoza, sacharoza, sorbitol, mannitol, skrobia ziemniaczana, skrobia kukurydziana, amylopektyna, pochodne celulozy lub żelatyna.

Jednostki dawkowane do podawania doodbytniczego można wytworzyć (i) w postaci czopków zawierających substancję czynną w mieszaninie z obojętnym podłożem tłuszczowym; (ii) w postaci żelatynowej kapsułki doodbytniczej zawierającej substancję czynną w mieszaninie z olejem roślinnym, olejem parafinowym lub inną odpowiednią zaróbką do żelatynowych kapsułek doodbytniczych; (iii) w postaci gotowego mikrowlewu; albo (iv) w formie suchego preparatu w postaci mikrowlewu do roztworzenia w odpowiednim rozpuszczalniku tuż przed użyciem.

PL 195 000 B1

Ciekłe preparaty do podawania doustnego można wytworzyć w postaci syropów lub zawiesin, np. roztworów lub zawiesin zawierających 0,1 - 20% wag. substancji czynnej, przy czym resztę stanowi cukier lub alkohole cukrowe i mieszanina etanolu, wody, gliceryny, glikolu propylenowego i glikolu polietylenowego. W razie potrzeby takie ciekłe preparaty mogą zawierać środki barwiące, środki smakowo-zapachowe, sacharynę i karboksymetylocelulozę lub inny środek zagęszczający. Preparaty ciekłe do podawania doustnego można również wytworzyć w postaci suchego proszku do roztwarzania w odpowiednim rozpuszczalniku przed użyciem.

Roztwory do podawania pozajelitowego można wytwarzać w postaci roztworu związku według wynalazku w farmaceutycznie dopuszczalnym rozpuszczalniku, korzystnie w stężeniu 0,1 - 10% wag. Te roztwory mogą również zawierać środki stabilizujące i/lub środki buforujące i są podzielone na jednostki dawkowane w postaci ampułek lub fiolek. Roztwory do podawania pozajelitowego można również wytworzyć w postaci suchego preparatu do roztwarzania w odpowiednim rozpuszczalniku bezpośrednio przed użyciem.

Związki według wynalazku można także stosować w preparatach razem lub w połączeniu, jednocześnie, oddzielnie lub kolejno, z innymi substancjami czynnymi, np. w leczeniu lub profilaktyce stanów związanych z infekcją Helicobacter pylori błony śluzowej żołądka u ludzi. Takimi innymi substancjami czynnymi mogą być środki przeciwdrobnoustrojowe, w szczególności:

- antybiotyki b-laktamowe, takie jak amoksycylina, ampicylina, cefalotyna, cefaklor lub cefiksym;

- makrolidy, takie jak erytromycyna lub klarytromycyna;

- tetracykliny, takie jak tetracyklina lub doksycyklina;

- aminoglikozydy, takie jak gentamycyna, kanamycyna lub amikacyna;

- chinolony, takie jak norfloksacyna, ciprofloksacyna lub enoksacyna;

- inne, takie jak metronidazol, nitrofurantoina lub chloramfenikol; albo

- preparaty zawierające sole bizmutu, takie jak cytrynian (di) bizmutylu, salicylan (di)bizmutylu, węglan (di)bizmutylu, azotan (di)bizmutylu lub galusan (di)bizmutylu.

Związki według wynalazku można również stosować razem lub w połączeniu, jednocześnie, oddzielnie lub kolejno, ze związkiem zobojętniającym kwas, takim jak wodorotlenek glinu, węglan magnezu i wodorotlenek magnezu lub kwas alginowy, albo razem lub w połączeniu, jednocześnie, oddzielnie lub kolejno, z farmaceutykami hamującymi wydzielanie soku żołądkowego, takimi jak H2-blokery (np. cymetydyna, ranitydyna), inhibitory H⁺/K⁺-ATP-azy (np. omeprazol, pantoprazol, lansoprazol lub rabeprazol), względnie razem lub w połączeniu, jednocześnie, oddzielnie lub kolejno, z gastroprokinetykami (np. cisaprydem lub mosaprydem).

Wynalazek ilustrują następujące przykłady.

1. Wytwarzanie związków według wynalazku

P r z y k ł a d 1.1

Wytwarzanie 2,3-dimetylo-8-(2-etylo-6-metylobenzyloamino)-N-propyloimidazo[1,2-a]pirydyno-6-karboksyamidu

2,3-Dimetylo-8-(2-etylo-6-metylobenzyloamino)imidazo[1,2-a]pirydyno-6-karboksylan etylu (0,12 g, 0,33 mmola), propyloaminę (1,0 g, 17 mmoli) i katalityczną ilość cyjanku sodu ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin w metanolu (20 ml) przez 24 godziny. Do mieszaniny dodano dodatkową ilość propyloaminy (1,0 g, 17 mmoli) i mieszaninę reakcyjną ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 24 godziny. Rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem, a pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na żelu

PL 195 000 B1 krzemionkowym z użyciem eteru dietylowego jako eluenta. Po krystalizacji z eteru dietylowego otrzymano 0,053 g (42%) związku tytułowego.

¹H-NMR ⁽300MHZ^, CDCl₃ ^): d 1,0 (t, 3H^), 1,2 (t, 3H^), 1^,65^-1^,75 (m, 2H^), 2^,3 (s, 3H^), 2^,35 (s, 3H^),2,38 (s, 3H), 2,7 (q, 2H), 3,4-3,5 (m, 2H), 4,35 (d, 2H), 4,9 (bs, 1H), 6,2 (bs, 1H), 6,35 (s, 1H), 7,0-7,2 (m, 4H), 7,85 (s, 1H).

P r z y k ł a d 1.2

Wytwarzanie 8-(2-etylo-6-metylobenzyloamino)-3-hydroksymetylo-2-metyloimidazo[1,2-a]pirydyno-6-karboksyamidu

Do tetrahydrofuranu (10 ml) dodano 6-(aminokarbonylo)-8-(2-etylo-6-metylobenzyloamino)-2-metyloimidazo[1,2-a]pirydyno-3-karboksylanu etylu (280 mg, 0,71 mmola) i borowodorku litu (16 mg, 0,71 mmola) i mieszaninę reakcyjną ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 70 minut. Do mieszaniny dodano dodatkową ilość borowodorku litu (16 mg) i metanolu (45 mg, 1,42 mmola) i mieszaninę ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 80 minut. Dodano dodatkową ilość borowodorku litu (16 mg) i metanolu (22 mg, 71 mmoli) i mieszaninę ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 4 godziny. Mieszaninę reakcyjną pozostawiono do osiągnięcia temperatury pokojowej, dodano wody (1 ml) i metanolu (5 ml), i całość mieszano przez 40 minut w temperaturze pokojowej. Rozpuszczalniki odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem, a do pozostałości dodano wody i całość mieszano przez 80 minut. Kryształy odsączono i przemyto wodą, mieszaniną octan etylu/etanol i eterem dietylowym, w wyniku czego otrzymano żądany produkt (115 mg, 46%).

¹H^-NMR ⁽300 MH^ DMSO^-d₆ ^): d 1,15 (t, 3H), 2^,25 (s, 3H), 2^,35 (s, 3H), 2^,7 ⁽cl 2H), 4^,35 (d, 2H), 4,75 (d, 2H), 4,85 (t, 1H), 5,1 (t, 1H), 6,8 (s, 1H), 7,1-7,25 (m, 3H), 7,4 (bs, 1H), 8,05 (bs, 1H), 8,3 (s, 1H).

P r z y k ł a d 1.3

Wytwarzanie 2,3-dimetylo-8-(2,6-dimetylobenzyloamino)-N-hydroksyetyloimidazo[1,2-a]pirydyno-6-karboksyamidu

2,3-Dimetylo-8-(2,6-dimetylobenzyloamino)imidazo[1,2-a]pirydyno-6-karboksylan metylu (0,12 g, 0,33 mmola), etanoloaminę (0,2 g, 3,3 mmola) i cyjanek sodu (10 mg, 0,2 mmola) ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin w dimetoksyetanie (2 ml) przez 20 godzin.

PL 195 000 B1

Rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Po oczyszczeniu pozostałości metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym z użyciem chlorku metylenu:metanolu (92:8) jako eluenta otrzymano produkt, który przemyto eterem dietylowym i otrzymano 103 mg (79%) związku tytułowego.

¹H-NMR ⁽300 MHz CDCl₃ ^): d 2^,3 (s, 6H^), 2^,35 (s, 6H^), 3^,5-3^,6 (m, 2H^), 3^,75-3^,8 (m, 2H^), 4^,3 (d, 2H), 4,95 (t, 1H), 6,4 (s, 1H), 6,85 (t, 1H), 7,0-7,2 (m, 3H), 7,75 (s, 1H).

P r z y k ł a d 1.4

Wytwarzanie 2,3-dimetylo-8-(2-etylo-6-metylobenzyloamino)imidazo[1,2-a]pirydyno-6-karboksyamidu

Do acetonu (150 ml) dodano 8-amino-2,3-dimetyloimidazo[1,2-a]pirydyno-6-karboksyamidu (3,3 g, 16,2 mmola), chlorku 2-etylo-6-metylobenzylu (2,73 g, 16,2 mmola), węglanu potasu (8,0 g, 58 mmoli) oraz jodku potasu (1,1 g, 6,6 mmola) i mieszaninę ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 20 godzin. Do mieszaniny dodano dodatkową ilość chlorku 2-etylo-6-metylobenzylu (1,0 g, 5,9 mmola) i mieszaninę reakcyjną ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 7 godzin. Dodano chlorku metylenu (60 ml) i metanolu (30 ml). Mieszaninę reakcyjną przesączono i rozpuszczalniki odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym z użyciem chlorku metylenu:metanolu (100:7) jako eluenta. Po krystalizacji z octanu etylu otrzymano 2,8 g (50%) związku tytułowego.

¹H^-NMR ⁽300 MHz CDCl₃ ^): d 1,2 (t, 3H), 2^,34 (s, 3H), 2^,36 (s, 3H), 2^,38 (s, 3H), 2^,7 (q, 2H), 4^,4 (d, 2H), 4,9 (bs, 1H), 6,0 (bs, 2H), 6,45 (s, 1H), 7,0-7,2 (m, 3H), 7,9, (s, 1H).

P r z y k ł a d 1.5

Wytwarzanie 8-(2-etylo-6-metylobenzyloamino)-N,2,3-trimetyloimidazo[1,2-a]pirydyno-6-karboksyamidu

Do chlorku metylenu (10 ml) dodano kwasu 2,3-dimetylo-8-(2-etylo-6-metylobenzyloamino)imidazo[1,2-a]pirydyno-6-karboksylowego (0,15 g, 0,44 mmola) i tetrafluoroboranu o-benzotriazol-1-ilo-N,N,N',N'-tetrametylouroniowego (TBTU) (0,14 g, 0,44 mmola) i mieszaninę reakcyjną

PL 195 000 B1 mieszano w temperaturze pokojowej przez 15 minut. Do mieszaniny dodano metyloaminy (0,1 g, 3,2 mmola) i mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze otoczenia przez 1,5 godziny. Rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem, a pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym z użyciem octanu etylu:chlorku metylenu (1:1) jako eluenta. Uzyskany produkt poddano działaniu eteru dietylowego i otrzymano 40 mg (26%) żądanego produktu.

¹H-NMR ⁽300 MH^ CDCl₃ ^): d 1,2 (t, 3H), 2^,33 (s, 3H), 2^,36 (s, 3H), 2^,38 (s, 3H), 2^,7 (q, 2H), 3,05 (d, 3H), 4,35 (d, 2H), 4,9 (t, 1H), 6,3 (bs, 1H), 6,4 (s, 1H), 7,0-7,2 (m, 3H), 7,85 (s, 1H).

P r z y k ł a d 1.6

Wytwarzanie 8-(2-etylo-6-metylobenzyloamino)-N,N,2,3-tetrametyloimidazo[1,2-a]pirydyno-6-karboksyamidu

Do chlorku metylenu (10 ml) dodano kwasu 2,3-dimetylo-8-(2-etylo-6-metylobenzyloamino)imidazo[1,2-a]pirydyno-6-karboksylowego (0,15 g, 0,44 mmola), tetrafluoroboranu o-benzotriazol-1-ilo-N,N,N',N'-tetrametylouroniowego (TBTU) (0,14 g, 0,44 mmola). Do mieszaniny dodano dimetyloaminy (0,063 g, 1,4 mmola) i mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze otoczenia przez 4 godziny. Dodano dodatkową ilość dimetyloaminy (0,1 ml) i mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 20 godzin. Rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem, a pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej z użyciem chlorku metylenu:metanolu (9:1) jako eluenta. Oleisty produkt poddano działaniu heptanu, a powstałą substancję stałą odsączono i otrzymano 0,1 g (62%) związku tytułowego.

¹H^-NMR ⁽300 MH^ CDCl₃ ^): d 1,2 (t, 3H), 2^,35 (s, 6H), 2^,4 (s, 3H), 2^,7 ⁽ερ 2H), 3^,15 (s, 6H), 4^,4 (d, 2H), 4,9 (t, 1H), 6,25 (s, 1H), 7,0-7,2 (m, 3H), 7,45 (s, 1H).

P r z y k ł a d 1.7

Wytwarzanie 2,3-dimetylo-8-(2,6-dimetylobenzyloamino)-imidazo[1,2-a]pirydyno-6-karboksyamidu

Do acetonu (25 ml) dodano 8-amino-2,3-dimetyloimidazo[1,2-a]pirydyno-6-karboksyamidu (0,6 g, 2,9 mmola), chlorku 2,6-dimetylobenzylu (0,45 g, 2,9 mmola), węglanu sodu (1,0 g, 9,4 mmola) oraz jodku potasu (0,2 g, 1,3 mmola) i ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 19 godzin. Do mieszaniny dodano chlorku metylenu i sole nieorganiczne odsączono.

PL 195 000 B1

Roztwór przemyto roztworem wodorowęglanu, warstwę organiczną oddzielono, wysuszono i rozpuszczalniki odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym z użyciem chlorku metylenu:metanolu (100:5) jako eluenta, a produkt przemyto eterem dietylowym i otrzymano 0,78 g (82%) związku tytułowego.

¹H-NMR ⁽500 MH^ CDCl₃ ^): d 2^,33 (s, 3H^), 2^,4 (s, 6H^), 2^,42 (s, 3H^), 4^,4 (d, 2H^), 2^,95 (bs, 1H),

6,45 (s, 1H), 7,00-7,15 (m, 3H), 7,99 (s, 1H).

P r z y k ł a d 1.8

Wytwarzanie mesylanu 2,3-dimetylo-8-(2-etylo-4-fluoro-6-metylobenzyloamino)imidazo[1,2-a]pirydyno-6-karboksyamidu

Do dimetyloformamidu (5 ml) dodano mesylanu 8-amino-2,3-dimetyloimidazo[1,2-a]pirydyno-6-karboksyamidu (0,7 g, 1,9 mmola), chlorku 2-etylo-4-fluoro-6-metylobenzylu (0,26 g, 1,9 mmola) oraz diizopropyloetyloaminy (0,54 g, 4,2 mmola) i mieszano w temperaturze pokojowej przez 1 godzinę. Do mieszaniny reakcyjnej dodano chlorku metylenu i wody, warstwę organiczną oddzielono, wysuszono i odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość rozpuszczono w octanie etylu oraz etanolu i dodano kwasu metanosulfonowego (0,2 g, 2 mmole). Produkt odsączono i rozpuszczono w chlorku metylenu:metanolu (2:1) i nadmiarze węglanu potasu. Substancje stałe odsączono i rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym z użyciem chlorku metylenu:metanolu (10:1) jako eluenta. Pozostałość rozpuszczono w octanie etylu i do roztworu dodano kwasu metanosulfonowego (0,04 g, 0,4 mmola). Sól odsączono i otrzymano 0,2 g (23%) związku tytułowego.

¹H^-NMR ⁽300 MH^ DMSO^-d_s ^): d 1^,15 (t, HH), 2^,25 (s, HH), 2^,35 (s, HH), 2^,4 (s, HH), 2^,45 (s, 3H), 2,6 (q, 2H), 4,H5 (d, 2H), 6,15 (bs, 1H), 6,95-7,05 (m, 2H), 7,4 (s, 1H), 7,8 (bs, 1H), 8,H (bs, 1H),

8,45 ¢, 1H))

P r z y k ł a d 1.9

Wytwarzanie 2,H-dimetylo-8-(2-metylobenzyloamino)imidazo[1,2-a]pirydyno-6-karboksyamidu

PL 195 000 B1

Mesylan 8-amino-2,3-dimetyloimidazo[1,2-a]pirydyno-6-karboksyamidu (1,0 g, 2,7 mmola), a-chloro-o-ksylen (0,38 g, 2,7 mmola) i diizopropyloetyloaminę (0,76 g, 5,9 mmola) w di-metyloformamidzie (7 ml) mieszano w 50°C przez 7 godzin i w temperaturze pokojowej przez 72 godzin. Rozpuszczalnik odparowano, a pozostałość poddano działaniu mieszaniny chlorku metylenu, wody i małej ilości diizopropyloetyloaminy. Uzyskaną substancję stałą odsączono i przemyto octanem etylu, w wyniku czego otrzymano 0,11 g (13%) związku tytułowego.

¹H^-NMR ⁽300 MH^ DMSO^-d₆ ⁾: d 2^,3 (s, 3H^), 2^,35 (s, 3H^), 2^,4 (s, 3H^), 4^,45 (d, 2H^), 6^,3^-6^,4 (m, 2H), 7,1-7,25 (m, 4H), 7,3 (bs, 1H), 7,85 (bs, 1H), 8,05 (s, 1H).

P r z y k ł a d 1.10

Wytwarzanie mesylanu 2,3-dimetylo-8-(2,6-dimetylo-4-fluorobenzyloamino)imidazo[1,2-a]pirydyno-6-karboksyamidu

Mesylan 8-amino-2,3-dimetyloimidazo[1,2-a]pirydyno-6-karboksyamidu (5,0 g, 13,4 mmola), bromek 2,6-dimetylo-4-fluorobenzylu (2,91 g, 13,4 mmola), diizopropyloetyloaminę (3,8 g, 29,5 mmola) i katalityczną ilość jodku potasu mieszano w dimetyloformamidzie (20 ml) w temperaturze pokojowej przez noc. Do mieszaniny reakcyjnej dodano wody (70 ml) oraz chlorku metylenu (2 x 50 ml) i warstwę organiczną oddzielono, wysuszono i odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym z użyciem chlorku metylenu:metanolu (9:1) jako eluenta. Produkt rozpuszczono w izopropanolu i dodano kwasu metanosulfonowego (0,3 g). Uzyskaną sól odsączono i przemyto izopropanolem oraz eterem dietylowym, w wyniku czego otrzymano 1,4 g (24%) związku tytułowego.

¹H^-NMR ⁽500 MH^ DMSO^-d⁶)^: d 2^,25 (s, sh), 2^,35 (s, 6H), 2^,4 (s, 3H), 2^,5 (s, 3H), 4^,4 (d, 2H), 6,1 (bs, 1H), 7,0 (d, 2H), 7,35 (s, 1H), 7,8 (bs, 1H), 8,3 (bs, 1H), 8,45 (s, 1H).

P r z y k ł a d 1.11

Wytwarzanie mesylanu 2,3-dimetylo-8-(2-metylo-6-izopropylobenzyloamino)imidazo[1,2-a]pirydyno-6-karboksyamidu

PL 195 000 B1

Mesylan 8-amino-2,3-dimetyloimidazo[1,2-a]pirydyno-6-karboksyamidu (3,0 g, 8,0 mmoli), chlorek 2-metylo-6-izopropylobenzylu (1,47 g, 8,0 mmoli), diizopropyloetyloamina (2,4 g, 18,6 mmola) i katalityczna ilość jodku potasu w dimetyloformamidzie (15 ml).

Związek tytułowy wytworzono sposobem opisanym w przykładzie 1.10. (Wydajność: 1,3 g, 36%).

¹H^-NMR ⁽300 MH^ DMSO^-d₆ ^): d 1,2 (d, 6H^), 2^,25 (s, 3H^), 2^,4 (s, 3H^), 2^,45 (s, 3H^), 2^,5 (s, 3H^),3,2 (m, 1H), 4,45 (d, 2H), 6,15 (bs, 1H), 7,15-7,3 (m, 3H), 7,4 (s, 1H), 7,85 (bs, 1H), 8,35 (bs, 1H),

8,45 (s, 1 H).

P r z y k ł a d 1.12

Wytwarzanie 2,3-dimetylo-8-(2,6-dietylobenzyloamino)imidazo[1,2-a]pirydyno-6-karboksyamidu

Mesylan 8-amino-2,3-dimetyloimidazo[1,2-a]pirydyno-6-karboksyamidu (4,0 g, 10,7 mmola), 2,6-chlorek dietylobenzylu (1,8 g, 9,9 mmola), diizopropyloetyloaminę (3,0 g, 23,3 mmola) mieszano w dimetyloformamidzie (20 ml) w 50°C przez noc i w 70°C przez 3 godziny. Do mieszaniny dodano wody (60 ml) i chlorku metylenu i warstwę organiczną oddzielono, wysuszono i odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość poddano działaniu eteru dietylowego, a produkt odsączono i otrzymano 1,7 g (45%) związku tytułowego.

¹H^-NMR ⁽300 MH^ CDCl₃ ^): d 1,2 (t, 6H), 2^,35 (s, 3H), 2^,4 (s, 3H), 2^,7 (q, 4H), 4^,4 (d, 2H), 4^,95 (bs, 1H), 6,15 (bs, 2H), 6,5 (s, 1H), 7,05-7,25 (m, 3H), 7,95 (s, 1H).

P r z y k ł a d 1.13

Wytwarzanie 2,3-dimetylo-8-(2-etylobenzyloamino)imidazo[1,2-a]pirydyno-6-karboksyamidu

Mesylan 8-amino-2,3-dimetyloimidazo[1,2-a]pirydyno-6-karboksyamidu (4,0 g, 10,7 mmola), chlorek 2-etylobenzylu (1,65 g, 10,7 mmola), diizopropyloetyloamina (3,0 g, 23,3 mmola) w dimetyloformamidzie (20 ml).

Związek tytułowy wytworzono sposobem opisanym w przykładzie 1.12. (Wydajność: 1,15 g, 26%).

¹H^-NMR ⁽300 MH^ CDCl₃ ^): d 1,2 (t, 3H), 2^,3 (s, 3H), 2^,35 (s, 3H), 2^,75 (^q, 2H), 4^,5 (d, 2H), 6^,3 (t, 1H), 6,4 (s, 1H), 7,05-7,25 (m, 4H), 7,3 (bs, 1H), 7,85 (bs, 1H), 8,05 (s, 1H).

P r z y k ł a d 1.14

Wytwarzanie 2,3-dimetylo-8-(2-etylo-6-metylobenzyloamino)-N-hydroksyetyloimidazo[1,2-a]pirydyno-6-karboksyamidu

PL 195 000 B1

Do chlorku metylenu (15 ml) dodano kwasu 2,3-dimetylo-8-(2-etylo-6-metylobenzyloamino)imidazo[1,2-a]pirydyno-6-karboksylowego (0,3 g, 0,88 mmola) i tetrafluoroboranu o-benzotriazol-1-ilo-N,N,N',N'-tetrametylouroniowego (TBTU) (0,29 g, 0,90 mmol) i mieszaninę reakcyjną mieszano przez 5 minut. Do mieszaniny dodano etanoloaminy (0,11 g, 1,8 mmola) i mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze otoczenia przez 2 godziny. Rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem, a pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym z użyciem chlorku metylenu:metanolu (9:1) jako eluenta. Po krystalizacji z eteru dietylowego otrzymano 0,2 g (59%) żądanego produktu.

¹H^-NMR ⁽500 MH^ CDCl₃ ^): d 1,2 (t, 3H^), 2^,3 (s, 6H^), 2^,35 (s, 3H^), 2^,7 (q, 2H^), 3^,55^-3^,6 (m, 2H^),3,8-3,85 (m, 2H), 4,35 (d, 2H), 4,9 (t, 1H), 6,4 (s, 1H), 6,85 (t, 1H), 7,05-7,2 (m, 3H), 7,75 (s, 1H).

P r z y k ł a d 1.15

Wytwarzanie N-(2,3-dihydroksypropylo)-2,3-dimetylo-8-(2-etylo-6-metylobenzyloamino)-[1,2-a]pirydyno-6-karboksyamidu

Kwas 2,3-dimetylo-8-(2-etylo-6-metylobenzyloamino)imidazo[1,2-a]pirydyno-6-karboksylowy (0,3 g, 0,88 mmola), tetrafluoroboran o-benzotriazol-1-ilo-N,N,N',N'-tetrametylouroniowy (TBTU) (0,29 g, 0,90 mmola) i 3-amino-1,2-propanodiol (0,16 g, 1,81 mmola) w dimetyloformamidzie (10 ml).

Związek tytułowy wytworzono sposobem opisanym w przykładzie 1.14. (Wydajność: 0,2 g, 54%).

¹H^-NMR ⁽500 MH^ CDCl₃ ^): d 1,2 (t, 3H), 1,82-1,85 (m, 1H), 2^,32 (s, 3H), 2^,33 (s, 3H), 2^,36 (s, 3H), 2,7 (q, 2H), 3,5-3,65 (m, 4H), 3,72-3,77 (m, 1H), 3,85-3,91 (m, 1H), 4,34 (d, 2H), 5,04 (t, 1H), 6,4 (d, 1H), 6,89 (t, 1H), 7,04-7,12 (m, 2H), 7,18 (t, 1H), 7,78 (d, 1H).

P r z y k ł a d 1.16

Wytwarzanie 2,3-dimetylo-8-(2-etylo-6-metylobenzyloamino)-N-(2-metoksyetylo)imidazo[1,2-a]pirydyno-6-karboksyamidu

PL 195 000 B1

Kwas 2,3-dimetylo-8-(2-etylo-6-metylobenzyloamino)imidazo[1,2-a]pirydyno-6-karboksylowy (0,15 g, 0,44 mmola), tetrafluoroboran o-benzotriazol-1-ilo-N,N,N',N'-tetrametylo-uroniowy (TBTU) (0,14 g, 0,44 mmol) i 2-metoksyetyloamina (0,11 g, 1,4 mmol) w chlorku metylenu (10 ml).

Związek tytułowy wytworzono sposobem opisanym w przykładzie 1.14.

Krystalizacja z heksanu:octanu etylu. (Wydajność: 0,09 g, 53%).

¹H^-NMR ⁽400 MH^ CDCl₃ ^): d 1^,22 (t, 3H^), 2^,34 (s, 3H^), 2^,38 (s, 3H^), 2^,39 (s, 3H^), 2^,71 (q, 2H^),3,42 (s, 3H), 3,6-3,72 (m, 4H), 4,38 (d, 2H), 4,91 (t, 1H), 6,42 (s, 1H), 6,58 (t, 1H), 7,04-7,2 (m, 3H), 7,88 (s, 1H).

P r z y k ł a d 1.17

Wytwarzanie 2-metylo-8-(2-etylo-6-metylobenzyloamino)-imidazo[1,2-a]pirydyno-6-karboksyamidu

Do dimetyloformamidu (75 ml) dodano 8-amino-2-metyloimidazo[1,2-a]pirydyno-6-karboksyamidu (3,8 g, 20 mmoli), chlorku 2-etylo-6-metylobenzylu (2,8 g, 17 mmoli), węglanu potasu (5,5 g, 40 mmoli) i jodku sodu (0,1 g, 0,6 mmola) i mieszaninę reakcyjną mieszano w 50°C przez 4 godziny i w temperaturze pokojowej przez 48 godzin. Mieszaninę reakcyjną przesączono przez żel krzemionkowy i żel przemyto chlorkiem metylenu. Rozpuszczalniki odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem, a pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym z użyciem chlorku metylenu:metanolu (9:1) jako eluenta. Po krystalizacji z mieszaniny chlorku metylenu i heksanu otrzymano 0,13 g (2%) związku tytułowego.

¹H^-NMR ⁽400 MH^ CDCl₃ ^): d 1,15 (t, 3H), 2^,31 (s, 6H), 2^,64 (^q, 2H), 4^,32 (d, 2H), 4^,89 (bs, 1H), 6,36 (s, 1H), 7,0-7,15 (m, 3H), 7,23 (s, 3H), 8,03 (s, 1H).

P r z y k ł a d 1.18

Wytwarzanie 2,3-dimetylo-8-(2-bro>mo-6-metylobenzyloamino)imidazo[1,2-a]pirydyno-6-karboksyamidu

PL 195 000 B1

Do dimetyloformamidu (50 ml) dodano mesylanu 8-amino-2,3-dimetyloimidazo[1,2-a]pirydyno-6-karboksyamidu (1,0 g, 5,0 mmoli), chlorku 2-bromo-6-metylobenzylu (45%) (3,0 g, 5,0 mmoli) i diizopropyloetyloaminy (2,2 g, 17 mmoli) i mieszano w 50°C przez 48 godzin. Do mieszaniny reakcyjnej dodano chlorku metylenu i wody, warstwę organiczną oddzielono, przemyto nasyconym chlorkiem sodu, wysuszono (Na2SO₄) i odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Po dwukrotnym oczyszczeniu pozostałości metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym z użyciem chlorku metylenu: metanolu (10:1) i octanu etylu jako eluenta otrzymano 0,18 g (1%) żądanego produktu.

¹H^-NMR ⁽300 MHz CDCl₃ ^): d 2^,28 (s, 3H^), 2^,30 (s, 3H^), 2^,36 (s, 3H^), 4^,48 (d, 2H^), 5^,0 (bs, 1H), 6,05 (bs, 2H), 6,41 (d, 1H), 6,95-7,1 (m, 2H), 7,37 (d, 1H), 7,87 (d, 1H).

P r z y k ł a d 1.19

Wytwarzanie 2,3-dimetylo-8-(2-(2-hydroksyetylo)-6-metylobenzyloamino)imidazo[1,2-a]pirydyno-6-karboksyamidu

Do etanolu (5 ml) dodano 2,3-dimetylo-8-(2-(2-(benzyloksy)etylo)-6-metylobenzyloamino)imidazo[1,2-a]pirydyno-6-karboksyamidu (0,13 g, 0,29 mmola), cykloheksanu (1 mol), katalizatora Pd(OH)2 (25 mg) i mieszaninę ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez noc. Dodano kolejną ilość cykloheksanu (1 ml) i katalizatora Pd(OH)2 (25 mg) i mieszaninę ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 4 godziny. Rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem, a pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym z użyciem chlorku metylenu: metanolu (9:1) jako eluenta. Po podziałaniu na pozostałość chloroformem i przesączeniu otrzymano 0,1 g (99%) związku tytułowego.

¹H^-NMR ⁽400 MHz CD₃OD^): d 2^,29 (s, 3H), 2^,40 (s, 3H), 2^,42 (s, 3H), 2^,94 (t, 2H), 3^,74 (t, 2H), 4,47 (s, 2H), 6,83 (d, 1H), 7,11-7,20 (m, 3H), 8,12 (d, 1H).

P r z y k ł a d 1.20

Wytwarzanie 8-(2-etylo-6-metylobenzyloamino)-N,N-bis(2-hydroksyetylo)-2,3-dimetyloimidazo[1,2-a]pirydyno-6-karboksyamidu

PL 195 000 B1

Kwas 2,3-dimetylo-8-(2-etylo-6-metylobenzyloamino)imidazo[1,2-a]pirydyno-6-karboksylowy (0,3 g, 0,88 mmola), tetrafluoroboran o-benzotriazol-1-ilo-N,N,N',N'-tetrametylouroniowy (TBTU) (0,3 g, 0,94 mmola) i dietanoloamina (0,2 g, 1,9 mmola) w chlorku metylenu (10 ml).

Związek tytułowy wytworzono sposobem opisanym w przykładzie 1.14. (Wydajność: 0,19 g, 50 %).

¹H^-NMR ⁽400 MH^ CDCl₃ ^): d 1,2 (t, 3H), 2^,3 (s, 3H), 2^,35 (s, 3H), 2^,4 (s, 3H), 2^,7 (q, 2H), 3^,65 (bs, 4H), 3,9 (bs, 4H), 4,35 (d, 2H), 4,95 (bs, 1H), 6,35 (s, 1H), 7,0-7,2 (m, 3H), 7,7 (s, 1H).

P r z y k ł a d 1.21

Wytwarzanie 8-(2-etylo-6-metylobenzyloamino)-N-(2-hydroksyetylo)-N,2,3-trimetyloimidazo[1,2-a]pirydyno-6-karboksyamidu

Kwas 2,3-dimetylo-8-(2-etylo-6-metylobenzyloamino)imidazo[1,2-a]pirydyno-6-karboksylowy (0,3 g, 0,88 mmola), tetra-fluoroboran o-benzotriazol-1-ilo-N,N,N',N'-tetrametylouroniowy (TBTU) (0,3 g, 0,94 mmola) i 2-(metyloamino)etanol (0,2 g, 2,66 mmola) w chlorku metylenu (10 ml).

Związek tytułowy wytworzono sposobem opisanym w przykładzie 1.14. (Wydajność: 0,25 g, 71%).

¹H^-NMR ⁽600 MH^ CDCl₃ ^): d 1,2 (t, 3H), 2^,25 (s, 6H), 2^,35 (s, 3H), 2^,7 ⁽cl 2H), 3,15 (s, 3), 3^,65 (bs, 2H), 3,9 (bs, 2H), 4,35 (d, 2H), 5,0 (bs, 1H), 6,25 (bs, 1H), 7,0-7,25 (m, 3H), 7,45 (bs, 1H).

P r z y k ł a d 1.22

Wytwarzanie 2,3-dimetylo-8-(2-etylo-6-metylobenzyloksy)imidazo[1,2-a]pirydyno-6-karboksyamidu

PL 195 000 B1

Do acetonitrylu (3 ml) dodano 6-amino-5-(2-etylo-6-metylobenzyloksy)nikotynamidu (0,14 g, 0,49 mmola), 3-bromo-2-butanonu (0,075 g, 0,49 mmola) i wodorowęglanu sodu (0,1 g, 1,2 mmola) i ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 20 godzin. Rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem, a pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym z użyciem chlorku metylenu:metanolu (9:1) jako eluenta. Po krystalizacji z acetonitrylu otrzymano 0,058 g (35%) związku tytułowego.

¹H^-NMR ⁽300 MH^z DMSO^-d₆ ^): d 1,14 (t, 3H^), 2^,24 (s, 3H^), 2^,33 (s, 3H^), 2^,40 (s, 3H^), 2^,69 (q, 2H), 5,25 (s, 2H), 7,1-7,3 (m, 4H), 7,51 (bs, 1H), 8,08 (bs, 1H), 8,42 (s, 1H).

2. Wytwarzanie związków pośrednich

P r z y k ł a d 2.1

Wytwarzanie 6-amino-5-nitronikotynianu metylu

Chlorek 6-chloro-5-nitronikotynoilu (22,0 g, 0,1 mola) ochłodzono do +5°C. Metanol wkroplono w ciągu 30 minut i mieszaninę reakcyjną mieszano przez 60 minut. Temperatura nie mogła wzrosnąć powyżej +10°C. Do mieszaniny reakcyjnej wkroplono wodorotlenku amonu (25% roztworu, 400 ml) i mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 20 godzin. Produkt odsączono, przemyto wodą i wysuszono, w wyniku czego otrzymano 9,0 g (45,9%) związku tytułowego.

¹H^-NMR ⁽300 MH^ CDCl₃ ^): d 3^,95 (s, 3H), 6^,3 (bs, 1H), 8^,0 (bs, 1H), 8^,95 (s, 1H), 9^,05 (s, 1H).

P r z y k ł a d 2.2

Wytwarzanie 5,6-diaminonikotynianu metylu

Do metanolu (200 ml) dodano 6-amino-5-nitronikotynianu metylu (9,0 g, 46 mmoli) i małą ilość katalizatora Pd/C i mieszaninę uwodorniano w temperaturze pokojowej i pod ciśnieniem atmosferycznym, aż do ustania poboru wodoru. Następnie ją przesączono przez celit, metanol odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem i otrzymano 7,0 g (92%) związku tytułowego.

¹H^-NMR ⁽300 MH^ CDCl₃ ^): d 3^,3 (s, 2H), 3^,9 (s, 3H), 4^,75 (s, 2H), 7^,45 (s, 1H), 8^,35 (s, 1H).

P r z y k ł a d 2.3

Wytwarzanie 8-amino-2,3-dimetyloimidazo[1,2-a]pirydyno-6-karboksylanu metylu

Do acetonitrylu (30 ml) dodano 5,6-diaminonikotynianu metylu (0,9 g, 5,4 mmola) i 3-bromo-2-butanonu (0,9 g, 6,0 mmoli) i ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 24 godziny. Po ochłodzeniu pewną ilość produktu odsączono w postaci bromowodorku. Odparowano 20 ml przesączu pod zmniejszonym ciśnieniem i dodano eteru dietylowego. Większą ilość produktu odsączono w postaci bromowodorku. Sól rozpuszczono w chlorku metylenu i roztwór przemyto roztworem wodorowęglanu. Warstwę organiczną oddzielono, wysuszono nad Na₃SO₄ i odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem, w wyniku czego otrzymano 0,7 g (59%) żądanego produktu.

¹H^-NMR ⁽300 MH^ CDCl₃ ^): d 2^,4 (s, 6H), 3^,9 (s, 3H), 4^,5 (s, 2H), 6^,85 (s, 1H), 8^,1 (s, 1H).

P r z y k ł a d 2.4

Wytwarzanie 2,3-dimetylo-8-(2-etylo-6-metylobenzyloamino)imidazo[1,2-a]pirydyno-6-karboksylanu metylu

Do acetonitrylu (20 ml) dodano 8-amino-2,3-dimetyloimidazo[1,2-a]pirydyno-6-karboksylanu metylu (0,7 g, 3,2 mmola), chlorku 2-etylo-6-metylobenzylu (0,54 g, 3,2 mmola), węglanu potasu (0,9 g, 6,4 mmola) i katalityczną ilość jodku potasu, i mieszaninę ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 6 godzin. Następnie mieszaninę przesączono, acetonitryl odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem i otrzymano olej. Oleistą pozostałość rozpuszczono w chlorku metylenu i roztwór przemyto wodą. Warstwę organiczną oddzielono, wysuszono nad Na₃SO₄ i odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem i otrzymano substancję stałą. Po oczyszczeniu metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym z użyciem chlorku metylenu : octanu etylu (10:1) jako eluenta otrzymano 0,42 g (38%) związku tytułowego.

¹H^-NMR ⁽500 MH^ CDCl₃ ^): d 1^,15 ⁽t 3H) 2^,35 3H) 2^,4 (s, 3H) 2^,43 (s, 3H) 2^,75 ⁽ą 2H)

4,0 (s, 3H), 4,25 (d, 2H), 4,9 (bs, 1H), 6,8 (s, 1H), 7,05-7,2 (m, 3H), 8,1 (s, 11H).

P r z y k ł a d 2.5

Wytwarzanie kwasu 2,3-dimetylo-8-(2-etylo-6-metylobenzylamino)imidazo[1,2-a]pirydyny-6-karboksylowego

Do mieszaniny 1,4-dioksanu (6 ml) i 2M NaOH (6 ml) dodano 2,3-dimetylo-8-(2-etylo-6-metylobenzyloamino)imidazo[1,2-a]pirydyno-6-karboksylanu metylu (0,4 g, 1,1 mmola) i całość ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 30 minut. Dioksan odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem i roztwór wodny zakwaszono przez dodanie 2M HCl. Kwaśny roztwór

PL 195 000 B1 zalkalizowano przez dodanie nasyconego roztworu wodorowęglanu, a powstałą substancję stałą odsączono i otrzymano 0,35 g (91%) związku tytułowego.

¹H-NMR ⁽400 MH^ DMSO-de): d 1,15 (t, 3H^), 2^,2 (s, 3H^), 2^,35 (s, 6H^), 2^,7 ⁽q, 2H^), 4^,35 (d, 2H^),4,65 (t, 1H), 6,8 (s, 1H), 7,05-7,2 (m, 3H), 7,95 (s, 1H).

P r z y k ł a d 2.6

Wytwarzanie 8-amino-2,3-dimetyloimidazo[1,2-a]pirydyno-6-karboksylanu etylu

Do 1,2-dimetoksyetanu (50 ml) dodano 5,6-diaminonikoty-nianu etylu (1,4 g, 7,7 mmola) i 3-bromo-2-butanonu (1,16 g, 7,2 mmola) i mieszaninę ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 20 godzin. Rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem, a pozostałość rozpuszczono w chlorku metylenu. Roztwór w chlorku metylenu przemyto nasyconym wodorowęglanem sodu i wysuszono (Na₃SO₄). Rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem, a pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym z użyciem chlorku metylenu:metanolu (10:1) jako eluenta i otrzymano 0,3 g (17%) związku tytułowego.

¹H^-NMR ⁽300 MH^ CDCl₃ ^): d 1,4 (t, 3H), 2^,4 (s, 6H), 4^,35 (^q, 2H), 4^,6 (s, 2H), 6^,75 (s, 1H), 8^,2 (s, 1H).

P r z y k ł a d 2.7

Wytwarzanie 2,3-dimetylo-8-(2-etylo-6-metylobenzyloamino)imidazo[1,2-a]pirydyno-6-karboksylanu etylu

Do acetonu (50 ml) dodano 8-amino-2,3-dimetyloimidazo[1,2-a]pirydyno-6-karboksylanu etylu (0,7 g, 3,0 mmole), chlorku 2-etylo-6-metylobenzylu (0,5 g, 3,0 mmole), węglanu sodu (0,64 g, 6,0 mmoli) i katalityczną ilość jodku potasu i mieszaninę ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 20 godzin. Następnie mieszaninę przesączono, aceton odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem i otrzymano olej. Oleisty produkt oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym z użyciem eteru dietylowego:eteru naftowego (1:1) jako eluenta i otrzymano 0,12 g (9%) produktu tytułowego.

¹H^-NMR ⁽500 MH^ CDCl₃ ^): d 1^,25 ⁽L sh) 1^,5 ⁽t 3H) 2^,35 (s, 3H) 2^,42 (s, 3H) 2^,44 (s, 3H) 2,75 (q, 2H), 4,45-4,5 (m, 4H), 4,9 (bs, 1H), 6,8 (s, 1H), 7,05-7,2 (m, 3H), 8,1 (s, 1H).

P r z y k ł a d 2.8

Wytwarzanie 6-amino-5-nitronikotynamidu

Roztwór chlorku 6-chloro-5-nitronikotynoilu (38 g, 0,2 mola) w tetrahydrofuranie (500 ml) mieszano w +5°C i przez roztwór przepuszczono pęcherzykami amoniak. Po 1 godzinie mieszaninę reakcyjną pozostawiono do ogrzania się do temperatury pokojowej i przez roztwór przepuszczono pęcherzykami amoniak przez dodatkowe 2,5 godziny. Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 20 godzin. Substancję stałą usunięto przez odsączenie, przemyto dokładnie wodą i wysuszono pod zmniejszonym ciśnieniem, w wyniku czego otrzymano 18,5 g (51%) związku tytułowego.

¹H^-NMR ⁽400 MH^ DMSO^-d_s ^): d 7^,4 (s, 1H), 8^,05 (s, 1H), 8^,3 (s, 2H), 8^,8 (s, 2H).

P r z y k ł a d 2.9

Wytwarzanie 5,6-diaminonikotynamidu

Wytworzono zawiesinę 6-amino-5-nitronikotynamidu (18 g, 99 mmoli) i katalitycznej ilości Pd/C w metanolu (600 ml) i mieszaninę uwodorniano w temperaturze pokojowej i pod ciśnieniem atmosferycznym, aż do ustania poboru wodoru. Następnie mieszaninę przesączono przez celit, metanol odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem i otrzymano związek tytułowy 14,5 g (96%).

¹H^-NMR ⁽300 MH^ DMSO^-d_s ^): d 5^,0 (bs, 2H), 6^,1 (bs, 2H), 6^,9 (bs, 1H), 7^,15 (s, 1H), 7^,55 (bs, 1H), 7,9 (s, 1H).

P r z y k ł a d 2.10

Wytwarzanie 8-amino-2,3-dimetyloimidazo[1,2-a]pirydyno-6-karboksyamidu

5,6-Diaminonikotynamid (12,5 g, 82 mmoli), 3-bromo-2-butanon (13,6, 90 mmoli) i acetonitryl (150 ml) ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 20 godzin. Następnie dodano 3-bromo-2-butanonu (4,0 g, 26,5 mmola) i mieszaninę reakcyjną ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 5 godzin. Po ochłodzeniu substancję stałą odsączono. Substancję stałą dodano do chlorku metylenu (150 ml), metanolu (150 ml) i węglanu potasu (22 g, 160 mmoli) i całość mieszano przez 30 minut. Substancję stałą odsączono, a rozpuszczalniki odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem i otrzymano oleistą pozostałość. Po oczyszczeniu jej metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym z elucją mieszaniną chlorek metylenu:metanol (5:1) otrzymano 3,3 g (20%) związku tytułowego.

PL 195 000 B1 ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-de): δ 2,25 (s, 3H), 2,35 (s, 3H), 5,6 (s, 2H), 6,65 (s, 1H), 7,15 (bs, 1H), 7,85 (bs, 1H), 8,05 (s, 1H).

P r z y k ł a d 2.11

Wytwarzanie 8-amino-6-(aminokarbonylo)-2-metyloimidazo[1,2-a]pirydyno-3-karboksylanu etylu

5,6-Diaminonikotynamid (2,0 g, 13,4 mmola), 2-chloroacetooctanu etylu (2,38 g, 14,4 mmola) i etanol (40 ml) ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 20 godzin. Osad odsączono i przemyto etanolem i eterem dietylowym. Substancję stałą przeprowadzono w zawiesinę w wodzie, zalkalizowano roztworem wodorotlenku sodu i odsączono. Po przemyciu substancji stałej wodą i eterem dietylowym otrzymano 0,42 g (12%) żądanego produktu.

¹H^-NMR ⁽500 MH^ DMSO^-d_s ^): d 1,4 (t, 3H), 2^,6 (s, 3H), 4^,35 (q, 2H), 5^,95 (bs, 2H), 6^,9 (s, 1H), 7,35 (bs, 1H), 8,0 (bs, 1H), 9,0 (s, 1H).

P r z y k ł a d 2.12

Wytwarzanie 6-(aminokarbonylo)-8-(2-etylo-6-metylobenzyloamino)-2-metyloimidazo[1,2-a]pirydyno-3-karboksylanu etylu

8-Amino-6-(aminokarbonylo)-2-metyloimidazo[1,2-a]pirydyno-3-karboksylan etylu (0,41 g, 1,6 mmola), chlorek 2-etylo-6-metylobenzylu, węglan sodu (0,7 g, 6,6 mmola), jodek sodu (0,15 g, 1,0 mmol) i aceton (20 ml) ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 44 godziny. Do mieszaniny dodano chlorku metylenu i substancję stałą odsączono. Przesącz odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem, a pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym z elucją mieszaniną chlorek metylenu:metanol (100:4) i otrzymano 0,35 g (56%) związku tytułowego.

¹H^-NMR ⁽300 MHą CDCl₃ ^): d 1^,25 (1, 3H), 1^,45 (t, 3H), 2^,35 (s, 3H), 3^,65 (s, 3H), 2^,7 ⁽cl 2H), 4,4-4,45 (m, 4H), 5,0 (t, 1H), 6,95 (s, 1H), 7,0-7,2 (m, 3H), 9,2 (s, 1H).

P r z y k ł a d 2.13

Wytwarzanie mesylanu 8-amino-2-metyloimidazo[1,2-a]pirydyno-6-karboksyamidu

Do dimetyloformamidu (200 ml) dodano 5,6-diaminonikotynamidu (10 g, 66 mmoli), chloroacetonu (6,1 g, 66 mmoli) i wodorowęglanu sodu (11,2 g, 132 mmole) i mieszaninę reakcyjną mieszano przez 72 godziny w temperaturze pokojowej. Większą ilość rozpuszczalnika odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem i dodano kwasu metanosulfonowego (6 g, 63 mmole). Większą ilość rozpuszczalnika odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem i do pozostałości dodano etanolu. Po ogrzaniu mieszaniny do 60°C produkt wykrystalizował w postaci soli, którą odsączono i otrzymano 6 g (32%) związku tytułowego.

¹H^-NMR ⁽400 MHą CDCl₃ ^): d 2^,3 (s, 6H), 7^,25 (s, 1H), 7^,4 (s, 1H), 7^,6 (s, 1H), 7^,75 (s, 1H), 7^,85 (s, 1H), 7,9 (s, 1H), 8, 15 (s, 1H), 8, 6 (s, 1H).

P r z y k ł a d 2.14

Wytwarzanie 1-bromo-2-izopropylo-6-metylobenzenu

2-Izopropylo-6-metyloanilinę (14,9 g, 0,1 mola) rozpuszczono w stężonym kwasie bromowodorowym (40 ml) i mieszaninę ochłodzono do 5°C. Azotyn sodu (7,0 g, 0,1 mola) w wodzie (15 ml) dodano tak, by temperatura wynosiła poniżej 10°C. Do mieszaniny reakcyjnej dodano roztworu bromku miedzi(I) w stężonym kwasie bromowodorowym (10 ml) i temperatura wzrosła do temperatury pokojowej. Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 1 godzinę w temperaturze pokojowej i 30 minut w 40°C. Do tego dodano heksanu i warstwę organiczną oddzielono, po czym odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Po oczyszczeniu metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym z użyciem heksanu jako eluenta otrzymano 6,9 g (32%) związku tytułowego w postaci oleju.

¹H^-NMR ⁽300 MH^ CDCl₃ ^): d 1^,23 (d, 6H), 2^,43 (s, 3H), 3^,4^-3^,55 (m, 1H), 7^,05^-7^,2 (m, 3H).

P r z y k ł a d 2.15

Wytwarzanie 2-izopropylo-6-metylobenzaldehydu

Do roztworu 1-bromo-2-izopropylo-6-metylobenzenu (6,9 g, 32,4 mmola) w eterze dietylowym (50 ml) dodano wiórków magnezowych (0,9 g, 37 mmoli) i mieszaninę ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin, w atmosferze azotu, aż do rozpoczęcia reakcji, a następnie mieszano ją przez noc w temperaturze pokojowej. Do mieszaniny wkroplono dimetyloformamid (4 ml) w ciągu 10 minut i mieszaninę reakcyjną mieszano przez 30 minut. Do mieszaniny dodano nasyconego roztworu chlorku amonu (30 ml) i mieszaninę reakcyjną mieszano przez 1 godzinę. Warstwę organiczną oddzielono, przesączono i odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Po oczyszczeniu metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym z użyciem heksanu:chlorku metylenu (3:2) jako eluenta otrzymano 1,75 g (33%) związku tytułowego.

PL 195 000 B1 ¹H-NMR (500 MHz, CDCl₃): δ 1,25 (d, 6H), 2,55 (s, 3H), 3,7-3,8 (m, 1H), 7,1-7,4 (m, 3H), 10,65 (s, 1H).

P r z y k ł a d 2.16

Wytwarzanie alkoholu 2-izopropylo-6-metylobenzylowego

Do roztworu 2-izopropylo-6-metylobenzaldehydu (1,75 g, 10,8 mmola) w metanolu (15 ml) dodano borowodorku sodu (0,35 g, 9,5 mmola) i mieszaninę reakcyjną mieszano przez 1 godzinę w temperaturze pokojowej. Rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem, a do pozostałości dodano heksanu i wody. Warstwę organiczną oddzielono i odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem, w wyniku czego otrzymano 1,73 g (98%) związku tytułowego w postaci oleju.

¹H^-NMR ⁽500 MH^ CDCl₃ ^): d 1^,25 (d, 6H), 2^,45 (s, 3H), 3^,3^-3^,4 (m, 1H), 4^,8 (s, 2H), 7^,05^-7^,2 (m, 3H).

P r z y k ł a d 2.17

Wytwarzanie chlorku 2-izopropylo-6-metylobenzylu

Do roztworu alkoholu 2-izopropylo-6-metylobenzylowego (1,7 g, 10,4 mmola) w chlorku metylenu (20 ml) dodano chlorku tionylu (1,7 g, 14 mmoli) i mieszaninę reakcyjną mieszano przez 1 godzinę w temperaturze pokojowej. Rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem, a pozostałość przesączono przez żel krzemionkowy z użyciem chlorku metylenu jako eluenta. Rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem i otrzymano 1,83 g (96%) związku tytułowego w postaci oleju.

¹H^-NMR ⁽500 MH^ CDCl₃ ^): d 1^,25 (d, 6H), 2^,45 (s, 3H), 3^,25^-3^,35 (m, 1H), 4^,75 (s, 2H), 7,05-7,25 (m, 3H).

P r z y k ł a d 2.18

Wytwarzanie bromku 2-bromo-6-metylobenzylu

Mieszaninę 3-bromo-oksylenu (15 g, 81 mmoli), N-bromosukcynimidu (15,1 g, 85,1 mmola), nadtlenku dibenzoilu (0,65 g) i tetrachlorometanu (150 ml) ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 5 godzin. Po przesączeniu mieszaniny przesącz przemyto wodorosiarczynem sodu i wodą. Warstwę organiczną wysuszono nad siarczanem sodu i odparowano pod próżnią. Po chromatografii (SiO2) (eter naftowy: octan etylu, 100:4) otrzymano 16,8 g frakcji mieszaniny zawierającej 45% związku tytułowego. Mieszaninę tę zastosowano bez dalszego oczyszczania.

¹H^-NMR ⁽300 MH^ CDCl₃ ^): d 2^,5 (s, 3H), 4^,65 (s, 2H), 7^, 05^-7^,45 (m, 3H).

P r z y k ł a d 2.19

Wytwarzanie 2-(2-bromo-3-metylofenylo)acetonitrylu

Do dimetyloformamidu (75 ml) dodano 2-bromo-1-(bromometylo)-3-metylobenzenu (15 g, 0,057 mmola) i cyjanku potasu (9,6 g, 0,148 mola) i całość mieszano w 90°C przez noc. Rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem, a pozostałość rozdzielono pomiędzy wodę (150 ml) i chlorek metylenu. Warstwę wodną wyekstrahowano dwukrotnie chlorkiem metylenu, ekstrakty organiczne oddzielono, przemyto dwukrotnie wodą i odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym z użyciem heptanu:chlorku metylenu (3:7) jako eluenta i otrzymano 8,0 g (67%) związku tytułowego.

¹H^-NMR ⁽500 MH^ CDCl₃ ^): d 2^,44 (s, 3H), 3^,86 (s, 2H), 7^,22^-7^,37 (m, 3H).

P r z y k ł a d 2.20

Wytwarzanie kwasu 2-(2-bromo-3-metylofenylo)octowego

Do mieszaniny wody (60 ml) i kwasu siarkowego (50 ml) dodano 2-(2-bromo-3-metylofenylo)acetonitrylu (8,0 g, 0,038 mola) i mieszaninę ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez noc. Po ochłodzeniu do temperatury pokojowej dodano wody (200 ml) i mieszaninę wyekstrahowano dwukrotnie chlorkiem metylenu. Ekstrakty chlorku metylenu połączono, przemyto dwukrotnie wodą, wysuszono i odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem, w wyniku czego otrzymano 7,9 g (90,8%) związku tytułowego.

¹H^-NMR ⁽400 MH^ CDCl₃ ^): d 2^,42 (s, 3H), 3^,86 (s, 2H), 7^, 09^-7^,18 (m, 3H).

P r z y k ł a d 2.21

Wytwarzanie 2-(2-bromo-3-metylofenylo)octanu etylu

Do etanolu (25 ml) dodano kwasu 2-(2-bromo-3-metylofenylo)octowego (7,9 g, 0,034 mola) oraz kwasu siarkowego (0,1 ml) i mieszaninę ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez noc. Rozpuszczalnik odparowano i do pozostałości dodano nasyconego węglanu sodu. Roztwór wodny wyekstrahowano dwukrotnie eterem dietylowym, ekstrakty organiczne połączono, przemyto dwukrotnie wodą, wysuszono i odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem, w wyniku czego otrzymano żądany produkt w postaci oleju (8,5 g, 97,7%).

PL 195 000 B1 ¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 1,24 (t, 3H), 2,40 (s, 3H), 3,78 (s, 3H), 4,16 (q, 2H), 7,06-7,14 (m, 3H).

P r z y k ł a d 2.22

Wytwarzanie 2-(2-bromo-3-metylofenylo)-1-etanolu

LiAlH₄ (3,1 g, 0,083 mola) przeprowadzono w zawiesinę w bezwodnym tetrahydrofuranie (100 ml) w atmosferze argonu.

Do tego dodano 2-(2-bromo-3-metylofenylo)octanu etylu (8,5 g, 0,033 mola) rozpuszczonego w bezwodnym tetrahydrofuranie (50 ml) i mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 4 godziny. Mieszaninę ochłodzono na lodzie i wkroplono 3,1 ml wody, a następnie 3,1 ml 15% roztworu wodorotlenku sodu, po czym 9,3 ml wody. Po 15 godzinach substancję stałą odsączono i przemyto dokładnie tetrahydrofuranem. Przesącz usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczono drogą przesączenia przez żel krzemionkowy z użyciem chlorku metylenu: metanolu (9:1) jako eluenta i otrzymano 7,0 g (98,6%) związku tytułowego w postaci oleju.

¹H^-NMR ⁽400 MH^ CDCl₃ ^): d 2^,39 (s, 3H), 3^,00 (t, 2H), 3^,81 (t, 2H), 7^,04^-7^,10 (m, 3H).

P r z y k ł a d 2.23

Wytwarzanie eteru benzylowo-2-bromo-3-metylofenetylowego

Wodorek sodu (50% w oleju) (1,7 g, 0,036 mola) przeprowadzono w zawiesinę w bezwodnym tetrahydrofuranie (75 ml) w atmosferze argonu. Wkroplono roztwór 2-(2-bromo-3-metylofenylo)-1-etanolu (7,0 g, 0,033 mola) w tetrahydrofuranie (25 ml) w ciągu 30 minut w temperaturze pokojowej. Do mieszaniny dodano bromku benzylu (6,2 g, 0,036 mola) i mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez noc. Ostrożnie dodano wody (1,0 ml) i rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość rozdzielono pomiędzy wodę i eter dietylowy, i warstwę wodną wyekstrahowano dwukrotnie eterem dietylowym. Ekstrakty eterowe połączono, przemyto dwukrotnie wodą i odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym z użyciem heptanu:chlorku metylenu (7:3) jako eluenta i otrzymano 7,5 g (74,3%) związku tytułowego.

¹H^-NMR ⁽400 MH^ CDCl₃ ^): d 2^,38 (s, 3H), 3^,10 (t, 2H), 3^,69 (t, 2H), 4^,51 (s, 2H), 7^,04^-7^,08 (m, 3H), 7,21-7,30 (m, 5H).

P r z y k ł a d 2.24

Wytwarzanie 2-[2-(benzyloksy)etylo]-6-metylobenzaldehydu

Do roztworu eteru benzylowo-2-bromo-3-metylofenetylowego (3,2 g, 0,0105 mola) w bezwodnym tetrahydrofuranie w atmosferze azotu w -65°C dodano t-butylolitu (1,7M w pentanie) (10,5 ml, 0,018 mola) i mieszaninę reakcyjną mieszano w -20°C przez 30 minut. Do mieszaniny wkroplono dimetyloformamid (1,5 g, 0,021 mola) w -65°C i mieszaninę reakcyjną mieszano w -20°C przez 30 minut i w temperaturze pokojowej przez 1 godzinę. Do roztworu dodano ostrożnie wody i 2M HCl w celu zakwaszenia i mieszaninę reakcyjną mieszano przez 30 minut. Do mieszaniny dodano eteru dietylowego (50 ml). Warstwę organiczną oddzielono, przemyto nasyconym węglanem sodu i wodą. Warstwę organiczną oddzielono, wysuszono i odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym z użyciem heptanu:chlorku metylenu (2:8) jako eluenta i otrzymano 1,0 g (38,5%) związku tytułowego.

¹H^-NMR ⁽300 MH^ CDCl₃ ^): d 2^,55 (s, 3H), 3^,23 (t, 2H), 3^,66 (t, 2H), 4^,46 (s, 2H), 7^,05^-7^,31 (m, 8H), 10,54 (s, 1H).

P r z y k ł a d 2.25

Wytwarzanie 8-((2-[2-(benzyloksy)etylo]-6-metylobenzylo)amino)-2,3-dimetyloimidazo[1,2-a]pirydyno-6-karboksyamidu

Do roztworu mesylanu 8-amino-2,3-dimetyloimidazo[1,2-a]-pirydyno-6-karboksyamidu (1,4 g, 0,0038 mola) w metanolu (20 ml) w atmosferze azotu dodano chlorku cynku (1,0 g, 0,0039 mola) rozpuszczonego w metanolu (10 ml) i mieszaninę reakcyjną mieszano przez 30 minut. Do mieszaniny dodano 2-[2-(benzyloksy)etylo]-6-metylobenzaldehydu (1,0 g, 0,0039 mola) i cyjanoborowodorku sodu (0,48 g, 0,0076 mola) i mieszaninę ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin w ciągu nocy. Mieszaninę reakcyjną ochłodzono do temperatury pokojowej, dodano trietyloaminy (4 ml), mieszaninę reakcyjną mieszano przez 30 minut i rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym z użyciem chlorku metylenu:metanolu (9:1) jako eluenta. Pozostałość rozpuszczono w eterze dietylowym, poddano działaniu eteru dietylowego/HCl i wytrącony produkt w postaci chlorowodorku odsączono. Sól rozpuszczono w chlorku metylenu i przemyto nasyconym węglanem sodu. Warstwę

PL 195 000 B1 organiczną oddzielono, przemyto wodą, wysuszono i odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem, w wyniku czego otrzymano 0,13 g (7,7 g) związku tytułowego.

¹H-NMR ⁽300 MH^ CDCl₃ ^): d 2^,31 (s, 3H), 2^,33 (s, 3H), 2^,34 (s, 3H), 2^,98 (t, 2H), 3^,66 (t, 2H), 4,37 (d, 2H), 4,46 (s, 2H), 5,02 (bs, 1H), 6,29 (bs, 2H), 6,47 (s, 1H), 7,03-7,26 (m, 8H), 7,91 (s, 1H).

P r z y k ł a d 2.26

Wytwarzanie 2-etylo-6-metylobenzylo-5-(2-etylo-6-metylo-benzyloksy)-6-nitronikotynianu

Do acetonitrylu (10 ml) dodano kwasu 5-hydroksy-6-nitronikotynowego (1 g, 5 mmoli), chlorku 2-etylo-6-metylobenzylu (1,85 g, 11 mmoli), N,N-diizopropyloaminy (1,75 g, 14 mmoli) i jodku tetrabutyloamoniowego (0,1 g), i ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin w ciągu 3 godzin. Rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem, a pozostałość rozpuszczono w chlorku metylenu i roztwór przemyto wodą. Warstwę organiczną oddzielono, wysuszono i odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym z użyciem n-heksanu:chlorku metylenu (1:1) jako eluenta i otrzymano 0,7 g (29%) związku tytułowego.

¹H^-NMR ⁽300 MH^ CDCl₃ ^): d 1,2 (t, 3H), 1^,25 (t, 3H), 2^,35 (s, 3H), 2^,45 (s, 3H), 2^,7 (q, 2H), 2^,8 (q, 2H), 5,25 (s, 2H), 5,55 (s, 2H), 7,05-7,3 (m, 6H), 8,2 (s, 1H), 8,65 (s, 1H).

P r z y k ł a d 2.27

Wytwarzanie 6-amino-5-(2-etylo-6-metylobenzyloksy)nikotynamidu

Do roztworu amoniaku w metanolu (5-10%) (40 ml) dodano 2-etylo-6-metylobenzylo-5-(2-etylo-6-metylobenzyloksy)-6-nitronikotynianu (0,7 g, 2 mmole) i mieszaninę reakcyjną mieszano w 35°C przez 96 godzin. Rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczono dwukrotnie metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym z użyciem octanu etylu:chlorku metylenu (1:1) i metanolu:chlorku metylenu (1:9) jako eluenta i otrzymano 0,14 g (31%) związku tytułowego.

¹H^-NMR ⁽500 MH^ CDCl₃ ^): d 1,21 (t, 3H), 1^,87 (s, 2H), 2^,37 (s, 3H), 2^,72 ⁽cl 2H), 5^,11 (s, 2H), 5,99 (bs, 2H), 7,1-7,3 (m, 3H), 7,67 (d, 1H), 8,09 (d, 1H).

Testy biologiczne

1. Eksperymenty in vitro

Hamowanie wydzielania kwasu w wyizolowanym gruczole głównym żołądka królika

Działanie hamujące wydzielanie kwasu in vitro w wyizolowanym gruczole głównym żołądka królika określono metodą opisaną przez Berglindh'a i innych, (1976) Acta Physiol. Scand. 97, 401-414.

Określanie aktywności H⁺,K⁺-ATPazy

Pęcherzyki błony (2,5 do 5 mg) inkubowano przez 15 minut w temperaturze +37°C w 18 mM buforze Pipes/Tris o pH 7,4, zawierającym 2 mM MgCl₂, 10 mM KCl i 2 mM ATP. Aktywność ATPazy oceniano jako uwolnienie nieorganicznego fosforanu z ATP, metodą opisaną przez LeBel'a i innych, (1978) Anal. Biochem. 85, 86-89.

2. Eksperymenty in vivo

Działanie hamujące wydzielanie kwasu u samic szczurów

Użyto samic szczurów szczepu Sprague-Dawley. Szczurom wykonano kaniulowane przetoki do żołądka (światło przewodu) i górnej części dwunastnicy, odpowiednio w celu pobierania wydzielanego soku żołądkowego i podawania badanych substancji. Po zabiegu pozwolono na 14-dniowy okres zdrowienia przed rozpoczęciem badania.

Przed testami wydzielania zwierzętom nie podawano pokarmu, a podawano jedynie wodę przez 20 godzin. Żołądek wielokrotnie przemyto poprzez kaniulę żołądkową wodą wodociągową (+37°C) podano podskórnie 6 ml glukozy Ringera. Wydzielanie kwasu stymulowano przez infuzję pentagastryny i karbacholu (odpowiednio 20 i 110 nmoli/kg-h) w ciągu 2,5-4 godzin (1,2 ml/h, podskórnie) i w tym czasie wydzielony sok żołądkowy zbierano co 30 minut. Badane substancje lub zaróbkę podano albo w 60 minut od rozpoczęcia stymulacji (dawkowanie dożylnie i dodwunastniczo, 1 ml/kg), albo na godziny przed rozpoczęciem stymulowania (dawkowanie doustne, 5 ml/kg, zamknięta kaniula żołądkowa). Okres czasu pomiędzy dawkowaniem a stymulacją można wydłużyć, aby zbadać czas trwania działania. Próbki soku żołądkowego miareczkuje się do pH 7,0 z użyciem 0,1M NaOH, a ilość wydzielonego kwasu oblicza się jako iloczyn objętości titranta zużytego do zmiareczkowania produktu i stężenia.

PL 195 000 B1

Dalsze obliczenia oparto na średnich odpowiedziach grupy 4-6 szczurów. W przypadku podania w trakcie stymulacji, ilość wydzielonego kwasu w okresie po podaniu badanej substancji lub zaróbki wyraża się jako cząstkowe odpowiedzi, przyjmując ilość wydzielonego kwasu w okresie 30 minut poprzedzającym podanie jako 1,0. Procentowe hamowanie oblicza się z cząstkowych odpowiedzi wywołanych przez związek badany i zaróbkę. W przypadku podania badanego związku i zaróbki przed stymulacją procentowe hamowanie oblicza się bezpośrednio z zarejestrowanej ilości wydzielonego kwasu po podaniu badanego związku i nośnika.

Biodostępność u szczura

Użyto dorosłych szczurów szczepu Sprague-Dawley. 1-3 dni przed eksperymentami wszystkim szczurom wprowadzono kaniulę do lewej tętnicy szyjnej pod narkozą. Wprowadzoną kaniulę do żyły szyjnej miały również szczury użyte do eksperymentów dożylnych (Popovic (1960) J. Appl. Physiol. 15, 727-728. Kaniule wyprowadzono na karku.

Próbki krwi (0,1-0,4 g) pobierano kilkakrotnie z tętnicy szyjnej w okresie do 5,5 godziny po podaniu dawki. Próbki zamrożono aż do wykonania oznaczenia badanego związku.

Biodostępność ocenia się przez obliczenie stosunku powierzchni pod krzywą (AUC) stężenia w krwi/osoczu po podaniu (i) dodwunastniczo (i.d.) lub doustnie (p.o.) oraz (ii) po podaniu dożylnie (i.v.) odpowiednio szczurowi lub psu.

Powierzchnię pod krzywą stężenia w funkcji czasu, AUC, wyznacza się za pomocą logarytmiczno-liniowej reguły trapezów i ekstrapoluje się do nieskończoności przez podzielenie wartości ostatniego oznaczonego stężenia krwi przez stałą szybkości wydalania w fazie końcowej. Biodostępność ogólnoustrojową (F%) po podaniu do dwunastnicy lub doustnie oblicza się jako F(%) = (AUC(p.o. lub

i.d.)/AUC (i.v.)x100.

Hamowanie wydzielania soku żołądkowego i biodostępność u przytomnego psa

Stosowano psy rasy Labrador retrevier lub Harrier obu płci. Wszystkim psom wykonano przetokę dwunastniczą w celu podania badanych związków lub zaróbki i kaniulowaną przetokę żołądków lub kieszeń Heidenhaima celem zbierania wydzielanego soku żołądkowego.

Przed testami wydzielania zwierzęta głodzono przez około 18 godzin, pozwolono im tylko pić wodę. Wydzielanie soku żołądkowego stymulowano przez infuzję dichlorowodorku histaminy (12 ml/godzinę) prowadzoną przez okres do 6,5 godziny, przy dawce wywołującej około 80% maksymalnej odpowiedzi wydzielniczej u osobnika i sok żołądkowy pobierano kolejno co 30 minut. Badaną substancję lub zaróbkę podawano doustnie, dodwunastniczo lub dożylnie, w 1 lub 1,5 godziny po rozpoczęciu infuzji histaminy, w objętości 0,5 ml/kg wagi ciała. Należy podkreślić, że w przypadku podania doustnego badany związek podaje się do wydzielającej sok żołądkowy głównej części żołądka u psa z kieszenią Heidenhama.

Kwasowość próbek soku żołądkowego oznacza się przez miareczkowanie do pH 7,0 i oblicza się ilość wydzielonego kwasu. Ilość kwasu zebranego w okresach czasu po podaniu badanej substancji lub zaróbki wyraża się jako cząstkowe odpowiedzi, przyjmując ilość wydzielonego kwasu frakcji poprzedzającej podanie jako 1,0. Procentowe hamowanie oblicza się z cząstkowych odpowiedzi wywołanych przez badany związek i zaróbkę.

Próbki krwi do oznaczenia stężenia badanego związku w osoczu krwi pobiera się okresowo w czasie do 4 godzin po dawkowaniu. Osocze krwi oddziela się i zamraża w ciągu około 30 minut po zebraniu, do wykonania późniejszej analizy. Biodostępność ogólnoustrojową (F%) po podaniu doustnie lub dodwunastniczo oblicza się w sposób opisany powyżej dla modelu szczura.

Claims

Zastrzeżenia patentowe

1 o (d) związek donornym mywonzoaCNII w którym R oneaczealkiii ponddjesięreakcji zo związeiem n noólyym wonzoa XIV w Ctózym R² mc oyczoayia ondcya w ocstzo. 1, Z noyczoc ozupt ndsozoaoicjzzz się, c R¹¹noyczoc H lub CH₃, w nbnjętyym zneousezeclyiCu, awaytuclyia w nbazynśzi ocscdy, o wytwnzoayiam

1 o (z) związok o onolnym wzerze XII, w którym R onoaczo alkil, w onbjetnam rznoLiusozolnikt, onddcja się zadutzji w stcydczdnwyzh wczuytczh, o wytwnzoayiam owizoCu o noólyym wonzoa XIII

1 ? 3 w którym R oznacza atom wodoru, CH₃ lub CH2OH; R oznacza CH₃ lub CH2CH₃; R oznacza atom wodoru, C1-C6 alkil, hydroksylowany C1-C6 alkil lub atom chlorowca; R⁴ oznacza atom wodoru, C1-C6 alkil, hydroksylowany C1-C6 alkil lub atom chlorowca; R⁵ oznacza atom wodoru lub atom chlorowca; R⁶ i R⁷ są takie same lub różne i oznaczają atom chlorowca, C1-C6 alkil, hydroksylowany C1-C6 alkil lub C1-C6 alkil podstawiony C1-C6 alkoksylem; a X oznacza NH lub O; oraz ich farmaceutycznie dopuszczalne sole.

1. Pochodne imidazopirydyny o ogólnym wzorze I

PL 195 000 B1

2.3- dimetylo-8-(2-etylo-6-metylobenzyloamino)-N-(2-metoksyetylo)imidazo[1,2-a]pirydyno-6-karboksyamid, lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól.

2.3- dimetylo-8-(2,6-dietylobenzyloamino)imidazo[1,2-a]pirydyno-6-karboksyamid,

2,3-dimetylo-8-(2,6-dimetylobenzyloamino)-N-hydroksyetyloimidazo[1,2-a]pirydyno-6-karboksyamid,

2.3- dimetylo-8-(2-etylo-6-metylobenzyloksy)imidazo[1,2-a]pirydyno-6-karboksyamid

PL 195 000 B1 lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól.

2.3- dimetylo-8-(2-(2-hydroksyetylo)-6-metylobenzyloamino)imidazo[1,2-a]pirydyno-6-karboksyamid,

2-metylo-8-(2-etylo-6-metylobenzyloamino)imidazo[1,2-a]pirydyno-6-karboksyamid,

2.3- dimetylo-8-(2-etylo-6-metylobenzyloamino)-N-hydroksyetyloimidazo112^-ć^]F»hy^dy^no-6-karboksyamid,

2.3- dimetylo-8-(2-etylobenzyloamino)imidazo[1,2-a]pirydyno-6-karboksyamid,

2.3- dimetylo-8-(2,6-dietylobenzyloamino)imidazo[1,2-a]pirydyno-6-karboksyamid,

2.3- dimetylo-8-(2-metylobenzyloamino)imidazo[1,2-a]pirydyno-6-karboksyamid, mesylan 2,3-dimetylo-8-(2,6-dimetylo-4-fluorobenzyloamino)imidazo[1,2-a]pirydyno-6-karboksyamidu, mesylan 2,3-dimetylo-8-(2-metylo-6-izopropylobenzyloamino)imidazo11,2-a]pirydyno-6-karboksyamidu,

2. Związek według zastrz. 1, w którym R¹ oznacza CH₃ lub CH2OH; R², R³ i r4 niezależnie oznaczaj^ą C^{H3 l}u^b CH-ΌΗ³: a ^r5 oznacza H Bp ^{c| l}u^b F.

3. Związek według zastrz. 1 albo 2, który stanowi

4. Związek według zastrz. 1 albo 2, który stanowi

5. Związek według zastrz. 1 albo 2, albo 3, albo 4, w postaci chlorowodorku lub mesylanu.

6. Związek według zastrz. 1 albo 2, albo 3, albo 4, albo 5, który stanowi mesylan 2,3-dirnetylo-8-(2-etylo-6-metylobenzyloamino)imidazo[1,2-a]pirydyno-6-karboksyamidu lub mesylan 2,3-dimetylo-8-(2,6-dimetylobenzyloamino)-N-hydroksyetyloimidazo[1,2-a]pirydyno-6-karboksyamidu.

7. Pochodne imidazopirydyny zdefiniowane w zastrz. 1-6 do stosowania jako lek.

8. Sposób wytwarzania pochodnych imidazopirydyny zdefiniowanych w zastrz. 1 - 6, w których X oznacza NH, znamienny tym, że

a) związek o wzorze II

O

Cl

Cl poddaje się reakcji ze związkiem o ogólnym wzorze III w którym R⁶ i R⁷ mają znaczenie podane w zastrz. 1, w obojętnym rozpuszczalniku, z wytworzeniem związku o ogólnym wzorze IV

Cl rv

PL 195 000 B1

b) związek o ogólnym wzorze IV, w którym R⁶ i R⁷ mają znaczenie podane w zastrz. 1, poddaje się reakcji z amoniakiem, w obojętnym rozpuszczalniku, z wytworzeniem związku o ogólnym wzorze V (c) związzk o ooginym wzzrzzV,w którym R⁶i R⁷mająznaacznieppodnew zastrz. 1, ppoddje się redukcji w obojętnym rozpuszczalniku, w standardowych warunkach, z wytworzeniem związku o ogólnym wzorze VI (d) związzk oooglnym wzzrzzVI, w Κϋ3Γ/ηι R⁶i R⁷mająznyaczniepp0dnyw zastrz.1 , ppoddń5 się reakcji ze związkiem o ogólnym wzorze VII w którym R² ma znaczenie podane w zastrz. 1, Z oznacza grupę odszczepiającą się, a R⁹ oznacza H, CH₃ lub ugrupowanie estru, w obojętnym rozpuszczalniku, ewentualnie w obecności zasady, z wytworzeniem związku o ogólnym wzorze VIII (e) związzk o ooglnym wzzrzz VIII, w Rbó^nm R⁶, R⁷ i ^mmaj znyacznie ppodan w zzstrz. 1, a r9 oznacza H, CH3 lub ugrupowanie estru, poddaje się reakcji ze związkiem o ogólnym wzorze IX

PL 195 000 B1 w którym R³, R⁴ i R⁵ ma znaczenie podane w zastrz. 1, a Y oznacza grupę odszczepiającą się, w obojętnym rozpuszczalniku, ewentualnie w obecności zasady, z wytworzeniem związku o ogólnym wzorze X (f) związzko ooginym wzzrzzX, w którym R⁹oonaaczugruppwanieestru,ppoddje sięreeducji w obojętnym rozpuszczalniku, z wytworzeniem związku o ogólnym wzorze I, w którym R¹ oznacza CH2OH, a X oznacza NH.

0. Sppsóó wztwzιzzniappohoOnyyhimiddazoiryydny zZdkniowznyyh w zzasz.'! 1 6,w kk5ófyh X oznacza NH, a Ri oznacza H lub CH3, znamienny tym, że:

(a) związek o ogólnym wzorze II

8-(2-etylo-6-metylobenzyloamino)-N,N-bis(2-hydroksyetylo)-2,3-dimetyloimidazo[1,2-a]pirydyno-6-karboksyamid,

8-(2-etylo-6-metylobenzyloamino)-N, N,2,3-tetrametylo-imidazo[1,2-a]pirydyno-6-karboksyamid,

9. Sposób wytwarzania pochodnych imidazopirydyny zdefiniowanych w zastrz. 1-6, znamienny tym, że (a) związek o ogólnym wzorze XVII

PL 195 000 B1 w którym R¹, R², R³, R⁴, R⁵ i X mają znaczenie podane w zastrz. 1, a R¹⁰ oznacza alkil, poddaje się działaniu kwasu lub zasady w standardowych warunkach, z wytworzeniem związku o wzorze XVIII (b) związek o ogólnym wzorze XVIII, w którym R1 r2, r3, r⁴, r5 i X mają znaczenie podane w zastrz. 1, poddaje się reakcji ze związkiem o wzorze III ^Xnh _ffl

R⁷ w którym R⁶ i R⁷ mają znaczenie podane w zastrz. 1, w obecności środka sprzęgającego w obojętnym rozpuszczalniku, w standardowych warunkach, z wytworzeniem związku o wzorze I,

10 11

R oznacza alkil, a R oznacza H lub CH3, poddaje się reakcji ze związkiem o ogólnym wzorze III nh m ¹ 1

R w którym R⁶ i R⁷ mają znaczenie podane w zastrz. 1, w standardowych warunkach, z wytworzeniem związku o ogólnym wzorze I, w którym R¹ oznacza H lub CH3, a X oznacza NH.

10 2 (a) związoa o znolnym wzerze XV, w ktc^^no R oneacze olkt R mo zeaczekie ρίκ^^νν oostzo. 1, c R¹¹ neaczec H lub CH₃, onddcja się zactzji oa owizotiam n noólyym wonzoa IX

PL 195 000 B1 w którym R³, R⁴ i R ⁵ mają znaczenie podane w zastrz. 1, a Y oznacza grupę odszczepiającą się, w obojętnym rozpuszczalniku, ewentualnie w obecności zasady, z wytworzeniem związku o ogólnym wzorze XVI (f) związek o ogólnym wzorze XVI, w którym R², R³, R⁴ i R⁵ mają znaczenie podane w zastrz. 1,

10 10 poddaje się reakcji ze związkiem alkoholowym o ogólnym wzorze R -OH, w którym R oznacza alkil, w standardowych warunkach, z wytworzeniem związku o ogólnym wzorze XI

PL 195 000 B1 (b) związeko ogolnym wzorzeXI, w którym R oznaczaalkil, poddajesięreakcji z amoniakiem, w nbojętaym znnousnznclyiCu, w stcydczdnwyzh wczuaCczh, o wytwgzoayiam owizoCu z noólaym wonzea XII

11. Środek farmaceutyczny zawierający substancję czynną i farmaceutycznie dopuszczalny rozcieńczalnik lub nośnik, znamienny tym, że jako substancję czynną zawiera pochodną imidazopirydyny zdefiniowaną w zastrz. 1-6.

12. Zastosowanie ppohodnych imiddazoirydyny zzdfiniowanyyh w zzss-z. I16 do wytwarzznia leku do hamowania wydzielania soku żołądkowego.

13. Zastosswanie ppohodnyyh imiddazoir'ytycy zZdriaiowysycjΊ w zzstry. I16 do watwaryznia leku do leczenia chorób zapalnych układu żołądkowo-jelitowego.

14. Zastosswanie ppohodnyyh imidoazoirytncy zZoriniowanyyh w zzasz. I16 do watwaryznia leku do leczenia lub profilaktyki stanów związanych z infekcją Helicobacter pylori błony śluzowej żołądka u ludzi, przy czym tę sól przystosowuje się do podawania w połączeniu z co najmniej jednym środkiem przeciwdrobnoustrojowym.

15. Związki pośrednie o ogólnym wzorze VIII w którym r2, r6 i r7 mają znaczenie podane w zastrz. 1, a R⁹ oznacza H, CH3 lub ugrupowanie estru.

16. Związki pośrednie o ogólnym wzorze X

PL 195 000 Β1 w którym R², R³, R⁴, R⁵, R⁶ i R⁷ mają znaczenie podane w zastrz. 1, a R⁹ oznacza ugrupowanie estru.