CZ20003981A3

CZ20003981A3 - Imidazopyridinové deriváty inhibující sekreci žaludeční kyseliny

Info

Publication number: CZ20003981A3
Application number: CZ20003981A
Authority: CZ
Inventors: Kosrat Amin; Mikael Dahlström; Peter Nordberg; Ingemar Starke
Original assignee: Astrazeneca Ab
Priority date: 1998-04-29
Filing date: 1999-04-23
Publication date: 2001-03-14
Also published as: EP1073656A1; ID26819A; DE69937076T2; SA99200065B1; CN1165535C; TWI250159B; DE69927803D1; SA99200065A; KR20010043133A; HUP0102313A2; CN1307577A; ATE312101T1; IL139297A0; SK14922000A3; EP1073657B1; JP3692034B2; NO20005450L; EE200000626A; CZ293977B6; JP2002513025A

Description

Oblast techniky

Předložený vynález se týká nových sloučenin a jejich farmaceuticky přijatelných solí inhibujících exogenně nebo endogenně stimulovanou sekreci žaludeční kyseliny a proto mohou být použity pro prevenci a léčení gastrointestinálních zánětlivých onemocnění. Předložený vynález se dále týká použití sloučenin podle předloženého vynálezu v terapii; způsobů přípravy takových nových sloučenin; farmaceutických kompozic, obsahujících alespoň jednu sloučeninu podle předloženého vynálezu nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl jako účinnou složku; a použití účinných sloučenin pro výrobu léčiv pro výše uvedené lékařské použití. Předložený vynález se také týká nových meziproduktů pro přípravu nových sloučenin.

Dosavadní stav techniky

Substituované imidazo[1,2-a]pyridiny, použitelné pro léčení žaludečních vředových onemocnění, jsou známy, například z EP-B-0033094 a US 4,450,164 (Schering Corporation); z EP-B0204285 a US 4,725,601 (Fujisawa Pharmaceutical Co.); a z publikací J. J. Kaminski a kol. v Journal of Medical Chemistry (vol. 28, 876-892, 1985: sv. 30. 2031-2046, 1987; sv. 30, 2047-2051, 1987; sv. 32, 1686-1700, 1989; a sv. 34, 533-541, 1991).

Pro přehled farmakologie žaludeční kyselinové pumpy (H⁺,

• · · · · ·

K⁺-ATPáza), viz Sachs a kol. (1995) Annu. Rev. Pharmacol. Toxicol. 35: 277-305.

Podstata vynálezu

Bylo překvapivě zjištěno, že sloučeniny obecného vzorce I, které jsou imidazopyridinové deriváty, ve kterých je fenylová část substituovaná a ve kterých je imidazopyridinová část substituovaná karboxamidovou skupinou v poloze 6, jsou obzvláště účinné inhibitory gastrointestinální H⁺, K⁺-ATPázy a tudíž působí jako inhibitory sekrece žaludeční kyseliny. Karboxamidová skupina v poloze 6 je popřípadě zvolena tak, aby sloučeniny obecného vzorce I měly molekulární hmotnost menší nebo rovnou 600.

Jeden z předmětů předloženého vynálezu se tedy týká sloučenin obecného vzorce I

nebo jejich farmaceuticky přijatelných solí, kde • · ·

R¹ je (a) H, (b) CH3, nebo (c) CH₂OH;

R² j e (a) CH3, nebo (b) CH2CH3;

R³ je (a) H, (b) Ci-C₆ alkyl, (c) hydroxylovaný Ci-C₆ alkyl, nebo (d) atom halogenu;

R⁴ je (a) H, (b) Ci-C₆ alkyl, (c) hydroxylovaný Ci-C₆ alkyl, nebo (d) atom halogenu;

R⁵ je (a) H, nebo (b) atom halogenu;

R⁶ a R⁷ jsou nezávisle na sobě zvolené substituenty, představující atomy C, Η, N, 0, S, Se, P nebo atomy halogenu, které dávají sloučeninám obecného vzorce I molekulovou hmotnost menší nebo rovnou 600, s podmínkou, že alespoň jeden ze substituentů R⁶ a R⁷ nemůže být H, Ci-Cg alkyl, hydroxylovaný Ci-C₆ alkyl nebo Οχ-Οβ alkoxysubstituovaný Ci-C₆ alkyl, a

X je (a) NH, nebo (b) O.

Jak je zde používán, výraz Ci-C₆ alkyl označuje alkylovou skupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem, která obsahuje 1 až 6 atomů uhlíku. Příklady uvedených Ci-C6 alkylů zahrnují methyl, ethyl, n-propyl, iso-propyl, n-butyl, isobutyl, sek.-butyl, terč.-butyl a pentyly a hexyly s přímým nebo rozvětveným řetězcem.

Výraz atom halogenu zahrnuje atomy fluoru, chloru, bromu a jodu.

Substitutenty R⁶ a R⁷ jsou definovány jako nezávisle zvolené substituenty, které zahrnují C, Η, N, 0, S, Se, P nebo atomy halogenu, které dávají sloučeninám obecného vzorce I molekulovou hmotnost menší nebo rovnou 600, což je definice snadno pochopitelná pro odborníka v oboru.

Příklady substituentů, které spadají do rozsahu těchto definic zahrnují neomezujícím způsobem (a) H, (b) Ci-C₆ alkyl, (c) hydroxylovaný Ci-C₆ alkyl, (d) Ci-Cg alkoxy-substituovaný Ci~C₆ alkyl, (e) C₂-C₆ alkenyl, • · · · · · (f) C2-C6 alkinyl, (g) halogenovaný C1-C6 alkyl, (h) C3-C8 cykloalkyl, (i) cykloalkylem substituovaný Ci-C₆ alkyl, (j) aryl, kde aryl představuje fenyl, pyridyl, thienyl, imidazolyl, indolyl, naftyl nebo furanyl, popřípadě substituovaný jedním nebo více substituenty, zvolenými ze souboru, zahrnujícího atom halogenu, C1-C6 alkyl, Cx-C₆alkoxy, CF₃, OH, nitro, amino, Ci-Ce alkyl-ΝΗ-, (Cx-C₆alkyl) 2-N- nebo CN nebo NH2SO2, (k) arylem substituovaný Cy-Cg alkyl, kde aryl představuje fenyl, pyridyl, thienyl, imidazolyl, indolyl, naftyl nebo furanyl, popřípadě substituovaný jedním nebo více substituenty, zvolenými ze souboru, zahrnujícího atom halogenu, Cx-Cg alkyl, Cx-C₆ alkoxy, CF₃, OH, nitro, amino Ci~C₆ alkyl-ΝΗ-, (Cx~C₆ alkyl)₂-N~, CN nebo NH2SO2, (l) R⁸-(C!-C6) alkyl-, kde R⁸ je NH2C=O-, Ci-C₆ alkyl-NHC=O-, (Ci-C₆ alkyl) ₂NC=O-, Ci-C₆ alkyl-OOC-, NH₂SO₂-, Ci-C₆ alkylSO2NH-, ArSO₂NH-, kyano, Cx~C₆ alkyl-CO-NH-, Οχ-Cg alkylOOCNH-, Cx-Cg alkyl-O-, C₇-C₁₂ alkyl-O-Ci-C₆ alkyl-SO-, Cx-C₆alkyl-S-, Ci-C₆ alkyl-SO₂~, Ci-C₆ alkyl-C=O-, NH₂~, Cx-C₆alkyl-ΝΗ-, (Cx-C₆ alkyl) ₂N-, ArCONH-, Ar(Cx~C₆ alkyl)CONH, ArNHSO₂-, (Ar)₂-N-SO₂-, C_x-C₆ alkyl-NHSO₂-, ArS-, ArSO-, ArSO₂-, ArC=O-, NH₂CONH-Cx-C₆ alkyl-NHCONH-, (Ci-C₆alkyl) 2-NCONH-, ArNHCONH-, (Cx-C₆ alkyl)₂-N-SO₂~, Ar-Ο-, ArNH-, Ar(Cx~C6 alkyl)N-, hydroxylovaný Cx~C₆ alkyl-O- nebo morfolinyl; kde Ar představuje fenyl, pyridyl, thienyl, imidazolyl, indolyl, naftyl nebo furanyl, popřípadě substituovaný jedním nebo více substituenty, zvolenými ze souboru, zahrnujícího atom halogenu, Οχ-Οβ alkyl, Cx~C₆alkoxy, CF₃, OH, CN, nitro, amino, Cx-C₆ alkyl-ΝΗ- nebo • ♦ · · « ·

- 6 (Ci-C₆ alkyl)₂Ν-, (m) C7-C12, (n) OH, O-C1-C6 alkyl nebo O-hydroxylovaný Οχ-Οβ alkyl, (o) •H kde R⁹ a R¹⁰ jsou nezávisle na sobě H nebo Οχ-Οβ alkyl, (p) R¹¹- (Ci-C₆) alkyl-COO-(Ci-C₆) alkyl-, kde R¹¹ je HOOC-,

Ci-Cg alkyl-OOC- nebo aminokarbonylová skupina obecného vzorce

A,13 ;iz ,13 ve kterém R¹², R^±J jsou stejné nebo odlišné a představují H nebo Ci-C₆ alkyl;

R⁶ a R⁷ spolu s atomem dusíku ke kterému jsou vázány, vytvářejí nasycený nebo nenasycený kruh popřípadě obsahující jeden nebo více dalších heteroatomů (například morfolin, piperazin, pyrrolidin, piperidin), popřípadě substituovaný jedním nebo více substituenty, zvolenými ze souboru, zahrnujícího atom halogenu, Οχ-Οβ alkyl, Cx~C₆alkoxy, CF₃, OH, nitro, amino 0χ-0_δ alkyl-ΝΗ-, (0χ-0_δalkyl) 2-N-, CN, NH₂SO₂, fenyl, NH₂CO-, 0χ-0₆ alkyl-CO-, přičemž kruh může být kondenzován s aromatickým kruhem • ·

- Ί (jako je tetrahydrochinolin).

Do rozsahu předloženého vynálezu spadají čisté enantiomery, racemické směsi a nestejné směsi dvou enantiomerů. Do rozsahu předloženého vynálezu spadají všechny možné diastereomerní formy (čisté enantiomery, racemické směsi a nestejné směsi dvou enantiomerů). Do rozsahu předloženého vynálezu také spadají deriváty sloučenin obecného vzorce I, které mají biologickou funkci sloučenin obecného vzorce I, jako jsou prekurzory.

Odborníkovi je také zřejmé, že ačkoli deriváty sloučenin obecného vzorce I nemusí jako takové mít farmakologickou účinnost, mohou být podávány parenterálně nebo orálně a poté být metabolizovány v těle pro vytvořeni sloučenin podle předloženého vynálezu, které jsou farmakologicky účinné. Takové deriváty mohou být proto označeny jako prekurzory. Všechny prekurzory sloučenin obecného vzorce I spadají do rozsahu předloženého vynálezu.

V závislosti na podmínkách použitých ve způsobu přípravy jsou koncové produkty obecného vzorce I získány buď v neutrální formě nebo jako soli. Jak volná báze, tak i sůl těchto koncových produktů spadá do rozsahu předloženého vynálezu.

Adiční soli kyselin nových sloučenin mohou být způsoby, které jsou samy o sobě známy, transformovány na volnou bázi použitím činidel jako jsou alkálie nebo iontoměniče. Získaná volná báze může také vytvářet soli s organickými nebo anorganickými kyselinami.

• · · ·

Při přípravě kyselých adičních solí jsou výhodně používány kyseliny, které vytvářejí farmaceuticky přijatelné soli. Příklady takových kyselin jsou kyseliny halogenovodíkové jako je kyselina chlorovodíková, kyselina sírová, kyselina fosforečná, kyselina dusičná, alifatické, alicyklické, aromatické nebo heterocyklické karboxylové nebo sulfonové kyseliny jako je kyselina mravenčí, kyselina octová, kyselina propionové, kyselina jantarová, glykolová, kyselina mléčná, kyselina malonová, vinná, kyselina citrónová, kyselina askorbová, maleinová, kyselina hydroxymaleinová, kyselina hroznová, kyselina p-hydroxybenzoová, kyselina embonová, kyselina methansulfonová, kyselina ethansulfonová, kyselina hydroxyethansulfonová, kyselina halogenbenzensulfonová, kyselina toluensulfonová nebo kyselina naftalensulfonová.

kyselina kyselina kyselina

Výhodné sloučeniny podle předloženého vynálezu jsou sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém R¹ je CH3 nebo CH2OH; R² je CH3 nebo CH₂CH₃; R³ je CH3 nebo CH2CH3; R⁴ j e CH3 nebo CH₂CH₃; R⁵ je H, Br, Cl nebo F; R⁶ a R⁷ jsou nezávisle na sobě (s podmínkou, že alespoň jeden ze substituentů R⁶ a R⁷ nemůže být H, Ci-C₆ alkyl, hydroxylovaný Ci-C₆ alkyl nebo C1-C6 alkoxy-substituovaný Ci~C₆ alkyl);

(a) H, (b) Ci-C₆ alkyl, (c) hydroxylovaný Ci-C₆ alkyl, (d) Ci-C₆ alkoxy-substituovaný Οχ-Οβ alkyl, (e) C₂-C₆ alkenyl, (f) C₂-C₆ alkinyl, (g) halogenovaný C1-C6 alkyl,

I • · · · • · (h) C3-C8 cykloalkyl, (i) cykloalkylem substituovaný Cx~C₆ alkyl, (j) aryl, kde aryl představuje fenyl, pyridyl, thienyl, imidazolyl, indolyl, naftyl nebo furanyl, popřípadě substituovaný jedním nebo více substituenty, zvolenými ze souboru, zahrnujícího atom halogenu, Οχ-Οβ alkyl, Οχ-Οβ alkoxy, CF₃, OH, nitro, amino, Cx~C₆ alkyl-ΝΗ-, (0χ-0₆alkyl)₂-N- nebo CN nebo NH₂SO₂, (k) arylem substituovaný Cx-C₆ alkyl, kde aryl představuje fenyl, pyridyl, thienyl, imidazolyl, indolyl, naftyl nebo furanyl, popřípadě substituovaný jedním nebo více substituenty, zvolenými ze souboru, zahrnujícího atom halogenu, 0χ-0₆ alkyl, Οχ-Οβ alkoxy, CF₃, OH, nitro, amino Cx-C₆ alkyl-ΝΗ-, (0χ-0₆ alkyl) ₂-N-, CN nebo NH₂SO₂, (l) R⁸-(Cx-C6) alkyl-, kde R⁸ je NH2C=O-, 0χ-0₆ alkyl-NHC=O-, (Cx-C₆ alkyl)₂NC=O-, 0χ-0₆ alkyl-OOC-, NH₂SO₂-, 0χ-0₆ alkylSO₂NH-, ArSO₂NH-, kyano, Cx-C₆ alkyl-CO-ΝΗ-, Cx-C₆ alkylOOCNH-, Cx-C₆ alkyl-O-, C₇-C₁₂ alkyl-Ο-Οχ-Οβ alkyl-SO-, 0χ-0₆alkyl-S-, 0χ-0₆ alkyl-SO₂-, 0χ-0₆ alkyl-C=O-, ΝΗ₂-, Cx-C6 alkyl-ΝΗ-, (0χ-0₆ alkyl) ₂N-, ArONH-, Ar(Cx-C₆ alkyl)CONH, ArNHSO₂-, (Ar)₂-N-SO₂-, 0χ-0₆ alkyl-NHSO₂~, ArS-, ArSO-,

ArSO₂-, ArC=O-, NH₂CONH-, Cx~C₆ alkyl-NHCONH-, (0χ-0₆ alkyl) 2-NCONH-, ArNHCONH-, (0χ-0₆ alkyl) ₂-N-SO₂-, Ar-Ο-, ArNH-, Ar(Οχ-Οβ alkyl) N-, (Οχ-Οβ alkyl) ₂NSO₂-, hydroxylovaný Οχ—Οθ alkyl-O- nebo morfolinyl; kde Ar představuje fenyl, pyridyl, thienyl, imidazolyl, indolyl, naftyl nebo furanyl, popřípadě substituovaný jedním nebo více substituenty, zvolenými ze souboru, zahrnujícího atom halogenu, C_x-C₆alkyl, Cx-C₆ alkoxy, CF₃, OH, CN, nitro, amino, Οχ-Οβ alkylNH- nebo (Οχ-Οβ alkyl) ₂N-, (m) C₇-Cx₂,

4 • · 4 ·

4 4 • · ·

4 (n) OH, O-Ci-Cg alkyl nebo O-hydroxylovaný Οχ-Οβ alkyl, (o)

R⁹—H

kde R⁹ a R¹⁰ jsou nezávisle na sobě H a Οχ-Ο₆ alkyl, (p) R^u-(Ci-C6) alkyl-COO-(Ci-C6) alkyl-, kde R¹¹ je HOOC-, Ci-C6 alkyl-OOC- nebo aminokarbonylová skupina obecného vzorce

O

ve kterém R¹², R¹³ jsou stejné nebo odlišné a představují H nebo C1-C6 alkyl;

R⁶ a R⁷ spolu s atomem dusíku ke kterému jsou vázány, vytvářejí nasycený nebo nenasycený kruh, popřípadě obsahující jeden nebo více dalších heteroatomů (například morfolin, piperazin, pyrrolidin, piperidin), popřípadě substituovaný jedním nebo více substituenty, zvolenými ze souboru, zahrnujícího atom halogenu, 0χ-0₆ alkyl, Οχ-Ο₆alkoxy, CF₃, OH, nitro, amino Οχ-Οβ alkyl-ΝΗ-, (0χ-0₆alkyl) 2-N-, CN, NH₂SO₂, fenyl, NH₂CO-, Οχ-Ο₆ alkyl-CO-, přičemž kruh může být kondenzován s aromatickým kruhem (jako je tetrahydrochinolin).

• · • · « · « ·

Výhodnější sloučeniny podle předloženého vynálezu jsou sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém R¹ je CH3 nebo CH2OH; R² je CH3; R³ je CH3 nebo CH2CH3; R⁴ je CH3 nebo CH₂CH₃; R⁵ je H, Br, Cl nebo F; R⁶ a R⁷ jsou nezávisle na sobě (s podmínkou, že alespoň jeden ze substituentů R⁶ a R⁷nemůže být H, Ci-Cg alkyl, hydroxylovaný Οχ-Cg alkyl nebo Οχ-Cg alkoxy-substituovaný Οχ-Cg alkyl) (a) H, (b) Οχ-Cg alkyl, (c) hydroxylovaný Ci-Cg alkyl, (d) Ci-C₆ alkoxy-substituovaný Ci-C₆ alkyl, (e) halogenovaný Ci-C₆ alkyl, (f) aryl, kde aryl představuje fenyl, pyridyl, imidazolyl, indolyl nebo naftyl, popřípadě substituovaný jedním nebo více substituenty, zvolenými ze souboru, zahrnujícího atom halogenu, Οχ-Cg alkyl, C1-C6 alkoxy, CF₃, OH, Οχ-Cg alkyl-NH, (Οχ-Cg alkyl)₂-N- nebo CN-, (g) arylem substituovaný Ci-Cé alkyl, kde aryl představuje fenyl, pyridyl, imidazolyl, indolyl nebo naftyl, popřípadě substituovaný jedním nebo více substituenty, zvolenými ze souboru, zahrnujícího atom halogenu, C1-C6 alkyl, Οχ-Cg alkoxy, CF₃ nebo OH, (h) R⁸- (Ci-Cg) alkyl-, kde R⁸ je NH₂C=O-, Ci-C₆ alkyl-NHC=O-, (Ci-Cg alkyl)₂NC=O-, Ci-Cg alkyl-OOC-, kyano, Οχ-Cg alkyl-CONH-, Οχ-Cg alkyl-OOCNH-, Ci-C₆ alkyl-θ-, C₇-C₁₂ alkyl-O- Οχ-Cg alkyl-SO-, Οχ-Cg alkyl-S-, Οχ-Cg alkyl-C=O-, ArCONH-, Ar (Οχ-Cg alkyl)CONH, ArC=O-, NH₂CONH- Οχ-Cg alkyl-NHCONH-, (Οχ-Cg alkyl)2-NCONH-, ArNHCONH-, hydroxylovaný Cx~Cg alkylO- nebo morfolinyl; kde Ar představuje fenyl, pyridyl, imidazolyl, indolyl nebo naftyl popřípadě substituovaný ·· ·♦

I · · ’ » · · « jedním nebo více substituenty, zvolenými ze souboru, zahrnujícího atom halogenu, C1-C6 alkyl, Ci~C₆ alkoxy, CF₃, OH, CN, (i) C7-C12 alkyl, (j) OH, (k) R¹¹- (Ci-C₆) alkyl-COO-(Ci-C₆) alkyl-, kde R¹¹ je HOOCnebo C1-C6 alkyl-OOC

R⁶ a R⁷ spolu s atomem dusíku ke kterému jsou vázány, vytvářejí nasycený nebo nenasycený kruh, popřípadě obsahující jeden nebo více dalších heteroatomů (například morfolin, piperazin, pyrrolidin, piperidin) , popřípadě substituovaný jedním nebo více substituenty, zvolenými ze souboru, zahrnujícího atom halogenu, Ci-C₆ alkyl, Ci-C₆alkoxy, CF₃, OH, nitro, amino, CN, NH2SO2, fenyl, NH₂CO-, C1-C6 alkyl-CO-, přičemž kruh může být kondenzován s aromatickým kruhem (jako je tetrahydrochinolin).

Nejvýhodnější sloučeniny podle předloženého vynálezu jsou

2.3- dimethyl-8-(2-ethyl-6-methylbenzylamino)6-(morfolinokarbonyl)-imidazo[1,2-a]pyridin,

N-(4-ethoxyfenyl)-8-(2-ethyl-6-methylbenzylamino)2.3- dimethylimidazo[1,2-a]pyridin-6-karboxamid,

N-[2-(dimethylamin)-2-oxoethyl]-8-(2-ethyl6-methylbenzylamino)-N,2,3-trimethylimidazo[1,2-a]pyridin6-karboxamid, (8-(2-ethyl-6-methylbenzylamino)2.3- dimethylimidazo[1,2-a]pyridinyl)(4-methylpiperazino)methanon,

1-((8-(2-ethyl-6-methylbenzylamino)2.3- dimethylimidazo[1,2-a]pyridin-6-yl)karbonyl)-2-(s)• * • ·· · • · · · • · · · « · · · pyrrolidinkarboxamid,

8-(2-ethyl-6-methylbenzylamino)-N-hydroxy2.3- dimethylimidazo [1,2-a]pyridin-6-karboxamid, (2-ethyl-6-methylbenzylamino)-N-(2-(2-hydroxyethoxy)ethyl)2.3- dimethylimidazo[1,2-a]pyridin-6-karboxamid, (8-(2-ethyl-6-methylbenzylamino)2.3- dimethylimidazo [1,2-a] pyridin-6-yl) (3-hydroxy1-pyrrolidinyl)methanon,

N-(3,4-dihydroxyfenethyl)-8-(2-ethyl-6-methylbenzylamino)2.3- dimethylimidazo[1,2-a]pyridin-6-karboxamid,

8-(2-ethyl-6-methylbenzylamino-3-(hydroxymethyl)-2-methyl6-(morfolinokarbonyl)imidazo[1,2-a]pyridin,

N-((8-(2-ethyl-6-methylbenzyl)amino)2.3- dimethylimidazo[1,2-a]pyridin-6-yl)karbony1)guanidin,

4-(2-(((8-(2-ethyl-6-methylbenzylamino)2.3- dimethylimidazo[1,2-a]pyridin6-yl)karbonyl)amino)ethoxy)-4-oxobutanová kyselina.

Způsob přípravy

Předložený vynález se také týká následujících způsobů výroby sloučenin obecného vzorce I.

Způsob výroby sloučenin obecného vzorce I zahrnuje následující kroky:

a) Sloučeniny obecného vzorce II

• » » · · »

ve kterém R¹, R², R³, R⁴, R⁵ a X mají význam definovaný v obecném vzorci I, mohou být hydrolyzovány za standardních podmínek na odpovídající karboxylové kyseliny obecného vzorce III

b) Sloučeniny obecného vzorce III, ve kterém R¹, R², R³, R⁴, R⁵ a X mají význam definovaný v obecném vzorci I mohou být ponechány reagovat s aminovými sloučeninami obecného vzorce IV • · · · · »

R*

ve kterém R⁶ a R⁷ mají význam definovaný v obecném vzorci I, v přítomnosti kopulačního reagentu na odpovídající amidové sloučeniny obecného vzorce I. Reakce může být prováděn v inertním rozpouštědle za standardních podmínek.

Předložený vynález se také týká následujícího způsobu výroby meziproduktových sloučenin obecného vzorce II.

Způsob výroby sloučenin obecného vzorce II, ve kterém X je NH, zahrnuje následující kroky:

a) Sloučeniny obecného vzorce V

mohou být ponechány reagovat s aminovými sloučeninami obecného vzorce IV • · • · · • · · • · ·

NH b

IV ve kterém R⁶ a R⁷ jsou oba atom vodíku, na odpovídající amid obecného vzorce VI. Reakce může být prováděna za standardních podmínek v inertním rozpouštědle.

VI

b) Sloučeniny obecného vzorce VI mohou být ponechány reagovat s amoniem na sloučeniny obecného vzorce VII

VII ve kterém R⁶ a R⁷ jsou oba atom vodíku. Reakce mohou být prováděny za standardních podmínek v inertním rozpouštědle.

c) Sloučeniny obecného vzorce VII mohou být redukovány « · * • · · například použitím vodíku a katalyzátoru jako je Pd/C na sloučeniny obecného vzorce VIII

ve kterém R⁶ a R⁷ jsou oba atom prováděna za standardních podmínek vodíku. Reakce může být v inertním rozpouštědle.

d) Imidazo[1,2-a]pyridinové sloučeniny obecného vzorce X mohou být připraveny reakcí sloučenin obecného vzorce VIII se sloučeninami obecného vzorce IX

IX ve kterém R² má význam definovaný v obecném vzorci I a Z je odštěpitelná skupina jako je atom halogenu, mesyl, tosyl a R⁹ představuje H, CH3 nebo esterovou skupinu jako je COOCH₃, COOC2H5 a podobně.

Reakce se provádí rozpouštědle jako dimethylformamid a za standardních podmínek v inertním je aceton, acetonitril, alkohol, podobně s použitím nebo bez použití • · · · báze,

e) Sloučeniny obecného vzorce X mohou být ponechány reagovat se sloučeninami obecného vzorce XI

XI ve kterém R³, R⁴ a R⁵ mají význam definovaný v obecném vzorci I a Y je odštěpitelná skupina, jako je halogenid, tosyl nebo mesyl, na sloučeniny obecného vzorce XII • · • · · ·

ve kterém R², R³, R⁴ a R⁵ mají význam definovaný v obecném vzorci I a R⁶ a R⁷ jsou oba atom vodíku a R⁹ je H, CH₃ nebo esterová skupina jako je COOCH₃, COOC₂H₅ a podobně. Je vhodné provádět tuto reakci v inertním rozpouštědle jako je například aceton, acetonitril, dimethoxyethan, methanol, ethanol nebo dimethylformamid s použitím nebo bez použití báze. Báze je například hydroxid alkalického kovu, jako je hydroxid sodný a hydroxid draselný, uhličitan alkalického kovu, jako je/jsou uhličitan draselný a uhličitan sodný; nebo organický amin jako je triethylamin.

f) Redukce sloučenin obecného vzorce XII, ve kterém R⁹ je esterová skupina například použitím borhydridu lithného v inertním rozpouštědle, jako je tetrahydrofuran nebo diethylether, na sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém R¹je CH₂OH a R⁶ a R⁷ jsou oba atom vodíku.

Lékařské použití

Další předmět předloženého vynález se týká sloučenin • · obecného vzorce I pro použití v terapii, obzvláště pro použití proti gastrointestinálním zánětlivým onemocněním. Předložený vynález se také týká použití sloučeniny obecného vzorce I pro výrobu léčiva pro inhibici sekrece žaludeční kyseliny nebo pro léčení gastrointestinálních zánětlivých onemocnění.

Sloučeniny podle předloženého vynálezu tedy mohou být použity pro prevenci a léčení gastrointestinálních zánětlivých onemocnění a onemocnění souvisejících se žaludeční kyselinou u savců, v to počítaje člověka, jako je gastritida, žaludeční vřed, vřed dvanáctníku, reflux esofagitis a Zollinger-Ellisonův syndrom. Sloučeniny mohou být dále použity pro léčení dalších gastrointestinálních poruch, ve kterých je žádoucí gastrický antisekreční účinek, například u pacientů s gastrinomií a u pacientů s akutním krvácením v horní části gastrointestinálního traktu. Mohou také být požity u pacientů v situacích intenzívní péče a v pre- a postoperativních stádiích pro prevenci aspirace kyseliny a stresové ulcerace.

Typická denní dávka účinné látky se mění v širokých rozmezích a závisí na různých faktorech jako jsou například individuální požadavky pacienta, způsob podávání a onemocnění. Obecně jsou orální a parenterální dávky v rozmezí od 5 do 1000 mg denně účinné dávky.

Farmaceutické přípravky

Další předmět předloženého vynálezu se týká farmaceutických kompozic, obsahujících alespoň jednu sloučeninu podle • · • · předloženého vynálezu nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl jako účinnou složku.

Sloučeniny podle předloženého vynálezu také mohou být použity v přípravcích spolu s dalšími účinnými složkami, například antibiotiky jako je amoxicilin.

Pro klinické použití se sloučeniny podle předloženého vynálezu upravují ve formě farmaceutických přípravků pro orální, rektální, parenterální nebo jiný způsob podávání. Farmaceutický přípravek obsahuje alespoň jednu sloučeninu podle předloženého vynálezu v kombinaci s jednou nebo více farmaceuticky přijatelnými přísadami. Nosič může být ve formě pevné, polotuhé nebo ve formě tekutého ředidla nebo kapsle. Tyto farmaceutické přípravky představují další předmět předloženého vynálezu. Obvyklé množství účinných sloučenin je v rozmezí 0,1-95 % hmot. přípravku, výhodně v rozmezí 0,1-20% hmot. v přípravcích pro parenterální použití a výhodně v rozmezí 0,1 a 50% hmot. v přípravcích pro orální podávání.

Při přípravě farmaceutických přípravků obsahujících sloučeninu podle předloženého vynálezu ve formě jednotkových dávek pro orální podávání může být zvolená sloučenina smíchána s pevnými práškovitými složkami jako je laktóza, sacharóza, sorbitol, mannitol, škrob, amylopektin, deriváty celulózy, želatina nebo další vhodné složky stejně tak jako s desintegranty a lubrikačními činidly jako je stearan hořečnatý, stearan vápenatý, stearylfumarát sodný a polyethylenglykolové vosky. Směs se potom zpracovává na granule nebo lisuje na tablety.

• ·

Měkké želatinové kapsle mohou být připraveny jako kapsle obsahující směs účinné sloučeniny nebo sloučenin podle předloženého vynálezu, rostlinného oleje nebo tuku nebo dalšího vhodného vehikula pro měkké želatinové kapsle. Tvrdé želatinové kapsle mohou obsahovat granule účinné sloučeniny. Tvrdé želatinové kapsle mohou také obsahovat účinnou sloučeninu v kombinaci s pevnými práškovými složkami jako je laktóza, sacharóza, sorbitol, mannitol, bramborový škrob, kukuřičný škrob, amylopektin, deriváty celulózy nebo želatina.

Jednotkové dávky pro rektální podávání mohou být připraveny (i) ve formě čípků, které obsahují účinnou látku smíchanou s neutrální mastnou bází; (ii) ve formě želatinových rektálních kapslí, které obsahují účinnou látku ve směsi s rostlinným olejem, parafínovým olejem nebo dalším vhodným vehikulem pro želatinové rektální kapsle; (iii) ve formě připravených mikroenemových přípravků; nebo (iv) ve formě bezvodých mikroenemových přípravků, určených pro rekonstituci ve vhodném rozpouštědle těsně před podáváním.

polyethylenglykolu. tekuté přípravky

Tekuté přípravky pro orální podávání mohou být připraveny ve formě sirupů nebo suspenzí, například roztoků nebo suspenzí obsahujících od 0,1% do 20% hmot. účinné složky a zbytek je představován cukry nebo cukrovými alkoholy a směsí ethanolu, vody, glycerolu, propylenglykolu a

Je-li to požadováno, mohou takové obsahovat barviva, chuťová činidla, sacharin a karboxymethylcelulózu nebo další zahušťující činidla. Tekuté přípravky pro orální podávání mohou být • · · · · ·

také připraveny ve formě suchého prášku pro rekonstituci vhodným rozpouštědlem před použitím.

Roztoky pro parenterální podávání mohou být připraveny jako roztok sloučeniny podle předloženého vynálezu ve farmaceuticky přijatelném rozpouštědle, výhodně s koncentrací od 0,15 do 10% hmot. Tyto roztoky mohou také obsahovat stabilizační přísady a/nebo pufrující složky a být uloženy ve formě lahviček nebo nádobek. Roztoky pro parenterální podávání mohou být také připraveny jako bezvodé přípravky pro rekonstituci vhodným rozpouštědlem těsně před použitím.

Sloučeniny podle předloženého vynálezu mohou také být používány v přípravcích, společně nebo v kombinaci pro současné, oddělené nebo postupné použití, s dalšími účinnými složkami, například pro léčení nebo profylaxi stavů, zahrnujících infekci lidské žaludeční sliznice organizmem Helicobacter pylori, obzvláště:

β-laktamová antibiotika jako je amoxicilin, ampicilin, cefalothin, cefaclor nebo cefixim: makrolidy jako je erytromycin nebo claritromycin: tetracykliny jako je tetracyklin nebo doxycyklin; aminoglykosidy jako je gentamycin, kanamycin nebo amikacin; chinolony jako je norfloxacin, ciprofloxacin nebo enoxacin; další jako je meconidazol, nitrofurantoin nebo chloramfenikol; nebo přípravky obsahující soli vizmutu jako je vizmutylcitrát, vizmutylsalicylát, vizmutylkarbonát, vizmutylnitrát nebo vizmutylgalát.

• · • · ·

Sloučeniny podle předloženého vynálezu mohou také být používány společně nebo v kombinaci pro současné, oddělené nebo postupné použití s antacidy jako je hydroxid hlinitý, uhličitan hořečnatý a hydroxid hořečnatý nebo kyselina alginová nebo společně nebo v kombinaci pro současné, oddělené nebo postupné použití s farmaceutickými látkami, které inhibují sekreci kyselin jako jsou H2-blokery (například cimetidin, ranitidin), inhibitory H⁺/K⁺-ATPázy (například omeprazol, pantoprazol, lansoprazol nebo rabeprazol) nebo společně nebo v kombinaci pro současné, oddělené nebo postupné použití s gastroprokinetiky (například cisaprid nebo mosaprid).

Meziprodukty

Dalším předmětem předloženého vynálezu jsou nové meziproduktové sloučeniny, které jsou použitelné při syntéze sloučenin podle předloženého vynálezu.

Předložený vynález proto zahrnuje (a) sloučeninu obecného vzorce XVIII * 9 · ·

R² xvm ve kterém R¹, R², R³, R⁴, R⁵ a X mají význam definovaný v obecném vzorci I, (b) sloučeninu obecného vzorce VIII

vm ve kterém R², R⁶ a R⁷ mají význam definovaný v obecném vzorci I a R⁹ je H, CH₃ nebo esterová skupina jako je COOCH₃, COOC2H5 a podobně;

(c) sloučeninu obecného vzorce X « · · · * ·

ve kterém R², R³, R⁴, R⁵, R⁶ a R⁷ mají význam definovaný v obecném vzorci I a R⁹ je esterová skupina jako je COOCH3, COOC2H5 a podobně.

Příklady provedení vynálezu

1. Příprava sloučenin podle předloženého vynálezu

Příklad 1.1

Syntéza 2,3-dimethyl-8-(2-ethyl-6-methylbenzylamino)6-(morfolinokarbonyl)-imidazo[1,2-a]pyridinu

2, 3-Dimethyl-8-(2-ethyl-6-methylbenzylamino)imidazo[1,2-a]pyridin-6-karboxylová kyselina (0,15 g, 0,44 mmol) a o-benzotriazol-l-yl-N,N,Ν',Ν'-tetramethyluronium tetrafluorboritan (TBTU) (0,14 g, 0,44 mmol) byly přidány do methylenchloridu (10 ml). Byl přidán morfolin (0,12 g,

1.4 mmol) a reakční směs byla míchána při teplotě okolí po

1.5 hodin. Reakční směs byla přidána do kolony se silikagelem a čištění chromatografií použití směsi ethylacetát:methylenchlorid (1:1) jako vymývacího rozpouštědla dalo 0,12 g (66%) požadovaného produktu.

¹H-NMR (300 MHz, CDC1₃) : δ 1,2 (t, 3H) , 2,32 (s, 3H) , 2,35 (s, 3H) , 2,37 (s, 3H), 2,7 (q, 2H) , 3,7 (s, 8H) , 4,35 (d,

2H), 4,95 (bs, 1H), 6,15 (s, 1H), 7,0-7,2 (m, 3H), 7,4 (s, 1H) .

Příklad 1.2

Syntéza N-(4-ethoxyfenyl)-8-(2-ethyl-6-methylbenzylamino)2,3-dimethylimidazo[1,2-a]pyridin-6-karboxamidu • ·

2,3-Dimethyl-8-(2-ethyl-6-methylbenzylamino)imidazo[1,2-a]pyridin-6-karboxylová kyselina (0,15 g, 0,44 mmol) a o-benzotriazol-l-yl-N,N,Ν',N'-tetramethyluronium tetrafluorboritan (TBTU) (0,14 g, 0,44 mmol) byly přidány do methylenchloridu (10 ml) . Byl přidán 4-ethoxyanilin (0,19 g, 1,4 mmol) a reakční směs byla míchána při teplotě okolí po 72 hodin. Rozpouštědlo bylo odpařeno za sníženého tlaku a residuum bylo přidáno do kolony se silikagelem a bylo čištěno chromatografií použitím směsi methylenchlorid:methanol (95:5) jako vymývacího rozpouštědla. Residuum bylo zpracován horkou směsí hexan:ethylacetát (2:1) a produkt byl odfiltrován a sušen pro získání 0,14 g (74 %) požadované sloučeniny ve formě bílých krystalů.

¹H-NMR (300 MHz, CDC1₃) : δ 1,2 (t, 3H) , 1,4 (t,3H), 2,35 (s, 9H), 2,65 (q, 2H) , 4,0 (q, 2H) , 4,35 (d, 2H) , 4,9 (t, IH) , 6,55 (s, IH) , 6,85 (d, 2H) , 7,0-7,2 (m, 3H) , 7,5 (d. 2H), 7,9 (s, IH), 8,15 (s, IH).

Syntéza N-[2-(dimethylamin)-2-oxoethyl]-8-(2-ethyl6-methylbenzylamino)-N,2,3-trimethylimidazo[1,2-a]pyridin6-karboxamidu

Příklad 1.3

2, 3-Dimethyl-8-(2-ethyl-6-methylbenzylamino)imidazofl,2-a]pyridin-6-karboxylová kyselina (0,13 g, 0,38 mmol) a o-benzotriazol-l-yl-N,Ν,Ν',N'-tetramethyluronium tetrafluorboritan (TBTU) (0,12 g, 0,38 mmol) byly přidány do methylenchloridu (10 ml). Byl přidán N,N-dimethyl2-methylamino-acetamid (0,088 g, 0,38 mmol) a reakční směs byla míchána při teplotě okolí po 1 hodinu. Rozpouštědlo bylo odpařeno za sníženého tlaku a residuum bylo čištěno sloupcovou chromatografií použitím směsi methylenchlorid:methanol jako vymývacího rozpouštědla (95:5), což dalo 80 mg (48 %) produktu z názvu.

¹H-NMR (500 MHz, CDC1₃) : δ 1,2 (s, 3H), 2,65 (q, 2H), 2,75 (s, 2H) , 4,35 (bs, 2H) , 4,85 (bs, (m, 3H), 7,45 (s, 1H).

(t, 3H), 2	,3	(s,	6H), 2,35
6H), 2,95	(s, 3H),	3,15 (s,
1H) , 6,25	(s,	1H)	, 7,0-7,2

• ·

• »» ·

Příklad 1.4

Syntéza (8-(2-ethyl-6-methylbenzylamino)2,3-dimethylimidazo[1,2-a]pyridinyl)(4-methylpiperazino)methanonu

2,3-dimethyl-8-(2-ethyl-6-methylbenzylamino)imidazo[1,2-a]pyridin-6-karboxylová kyselina (0,5 g, 1,48 mmol) a o-benzotriazol-l-yl-N,Ν,Ν',N'-tetramethyluronium tetrafluorboritan (TBTU) (0,48 g, 0,1,5 mmol) byly přidány do methylenchloridu (20 ml) a směs byla míchána po 5 minut. Byl přidán N-methylpiperazin (0,16g, 1,6 mmol) a reakční směs byla míchána při teplotě okolí přes noc. Rozpouštědlo bylo odpařeno za sníženého tlaku a čištění residua sloupcovou chromatografií na silikagelu použitím směsi methylenchlorid:methanol (9:1) jako vymývacího rozpouštědla dalo 0,46 g (74 %) sloučeniny z názvu.

¹H-NMR (500 MHz, CDC1₃) : δ 1,22 (t, 3H) , 2,34 (s, 3H) , 2,36 (s, 3H) , 2,38 (s, 3H) , 2,47 (bs, 4H) , 2,71 (q, 2H) , 2,80 (s, 3H), 3,65 (bs, 4H) , 4,36 (d, 2H) , 4,94 (t, 1H) , 6,19 (s, 1H), 7,04-7,18 (m, 3H), 7,42 (s, 1H) .

Příklad 1.5

Syntéza 1-((8-(2-ethyl-6-methylbenzylamino)2,3-dimethylimidazo[1,2-a]pyridin-6-yl)karbony1)-2 - (s) pyrrolidinkarboxamidu

2,3-dimethyl-8-(2-ethyl-6-methylbenzylamino)imidazo[1,2-a]pyridin-6-karboxylová kyselina (0,15 g, 0,44 mmol), o-benzotriazol-l-yl-N,N, Ν',Ν'-tetramethyluronium tetrafluorboritan (TBTU) (0,14 g, 0,45 mmol) a triethylamin (0,05 g, 0,5 mmol) byly přidány do methylenchloridu (10 ml) a směs byla míchána po 10 minut. Byl přidán (S)-prolinamid (0,015 g, 0,45 mmol) a reakční směs byla míchána při teplotě okolí po 1 hodinu. Rozpouštědlo bylo odpařeno za sníženého tlaku a čištění residua sloupcovou chromatografií na silikagelu použitím směsi methylenchloridzmethanol (9:1) jako vymývacího rozpouštědla a krystalizace z diethyletheru dala 0,07 g (36 %) sloučeniny z názvu.

• · ¹H-NMR (500 MHz, CDC1₃) : δ 1,21 (t, 3H) , 2,1-2,2 (m, 4H) ,

2,33 (s, 3H) , 2,35 (s,3H), 2,37 (s, 3H) , 2,70 (q, 2H) ,

3, 65-3,75 (m, 2H) , 4,36 (d, 2H) , 4,80 (bs, 1H) , 4,94 (bs (1H), 5,88 (s, 1H), 6,33 (s, 1H) , 6,98 (s, 1H) , 7,04-7,19 (m,3H), 7,54 (s, 1H).

Příklad 1.6

Syntéza 8-(Z-ethyl-S-methyldenzylamino)-N-hydroxy2,3-dimethyliinidazo [1,2-a] pyridin-6-karboxamidu

2,3-dimethyl-8-(2-ethyl-6-methylbenzylamino)imidazo[1,2-a]pyridin-6-karboxylová kyselina (0,15 g, 0,45 mmol), o-benzotriazol-l-yl-N,N,N',N'-tetramethyluronium tetrafluorboritan (TBTU) (0,14 g, 0,45 mmol), triethylamin (0,1 g, 0,99 mmol) a hydrochlorid hydroxylaminu (0,031 g, 0,46 mmol) v dimethylformamidu (5 ml).

Sloučenina z názvu byla připravena postupem podle

Příkladu 1.5 (Výtěžek: 0,016 g, 10 %).

«· · »* · ¹H-NMR (50 MHz, CDCI3) : 5 1,15 (bs, 3H) , 2,25 (bs, 9H) , 2,6 (bs, 2H), 4,25 (bs, 2H) , 4,95 (bs, 1H) , 6,45 (bs, 1H) ,

6,9-7,1 (m, 3H), 7,75 (bs, 1H).

Příklad 1.7 i Syntéza (2-ethyl-6-methylbenzylamino)-N(2-(2-hydroxyethoxy)ethyl)• 2,3-dimethyliinidazo [1,2-a]pyridin-6-karboxamidu

2,3-dimethyl-8-(2-ethyl-6-methylbenzylamino)imidazo[1,2-a]pyridin-6-karboxylová kyselina (0,3 g, 0,88 mmol), o-benzotriazol-l-yl-N,N,Ν',N'-tetramethyluronium tetrafluorboritan (TBTU) (0,29 g, 0,90 mmol) a 2-(2-aminoethoxy)ethanol (0,2 g, 1,9 mmol) v methylenchloridu (10 ml).

Sloučenina z názvu byla připravena postupem podle

Příkladu 1.5 (Výtěžek: 0,24 g, 80 %).

♦ » ·· ♦ « · I » « « ’ v « « • · _ν» a>«f

¹H-NMR (500 MHz, CDC1₃) : δ 1,25 (t, 3H) ,	2,25 (s;	3H), 2,
(s, 3H) , 2,35 (s, 3H), 2,75	(q, 2H),	3,4-3,45	(m, 2H)
3,55-3,7 (m, 6H), 4,35 (d, 2H),	5,05 (t,	1H) , 6,45	(s, 1H)

7,0-7,2 (m, 4H), 7,5 (s, 1H).

Příklad 1.8

Syntéza (8-(2-ethyl-6-methylbenzylamino)2,3-dimethylimidazo[1,2-a]pyridin-6-yl)(3-hydroxy1-pyrrolidinyl)methanonu

2,3-dimethyl-8-(2-methyl-6-methylbenzylamino)imidazo[1,2-a]pyridin-6-karboxylová kyselina (0,15 g, 0,44 mmol), o-benzotriazol-l-yl-N,Ν,Ν',N'-tetramethyluronium tetrafluorboritan (TBTU) (0,14 g, 0,44 mmol) a 3-pyrrolidinol (0,12 g, 1,4 mmol) v methylenchloridu (10 ml) .

Sloučenina z názvu byla připravena postupem podle

Příkladu 1.4. Krystalizace ze směsi ethylacetát:hexan (2:1) (Výtěžek: 0,24 g, 80 %).

	- 35 -	• · · · · · • . · · • * • · · • · · • · · · * · ·	• • · • • • • * · ·
¹H-NMR (300 MHz, CDC1₃) : δ 1,23	(t, 3H) , 1,93 (bs,	2H) ,
2,33 (s, 3H) ,	2,34 (s,3H), 2,41	(s, 3H), 2,70 (q,	2H) ,
3,51-3,89 (m,	4H), 4,35 (d, 2H),	4,38-4,55 (m, 1H) ,	5,04
(bs, 1H), 6,35	(s, 1H), 7,01-7,16	(m, 3H), 7,51 (s, 1H)
Příklad 1.9

Syntéza Ν-(3,4-dihydroxyfenethyl)-8-(2-ethyl6-methylbenzylamino)-2,3-dimethylimidazo[1,2-a]pyridin6-karboxamidu

2,3-dimethyl-8-(2-ethyl-6-methylbenzylamino)imidazo[1,2-a]pyridin-6-karboxylová kyselina (0,15 g, 0,44 mmol) a o-benzotriazol-l-yl-N,Ν,Ν',Ν'-tetramethyluronium tetrafluorboritan (TBTU) (0,14 g, 0,45 mmol) byly přidány do dimethylformamidu (10 ml) a směs byla míchána po 5 minut. Byly přidány 3,4-dihydroxyfenetylamin (0,27 g 1,4 mmol) a triethylamin (0,28 g, 1,4 mmol) a reakční směs byla míchána při teplotě okolí po 72 hodin. Rozpouštědlo bylo odpařeno za sníženého tlaku a čištění residua sloupcovou chromatografií na silikagelu použitím směsi methylenchlorid:methanol (9:1) jako vymývacího rozpouštědla • · · »000 · ·

0· · · «>

· « • 0 · · • 0 ·

0 · · a krystalizace z acetonitrilu daly 0,059 g (28 %) sloučeniny z názvu.

¹H-NMR (400 MHz, DMSO-dg) : δ 1,15 (t, IH) , 2,22 (s, 3H) ,

2,33	(s,	3H) ,	2,37	(s,	3H) , 2,65-2,74	(m,	4H) ,	3,41 (q,
2H) ,	4,37	(d,	2H) ,	4,85	(t, IH) , 6,48	(dd,	IH) ,	6,63-6,66
(m,	2H) ,	6,70	(d,	IH) ,	7,07-7,21 (m,	3H) ,	8,04	(d, IH),
8,49	(t,	IH) ,	8, 63	(s, IH), 8,75 (s, IH)

Příklad 1.10

Syntéza 8-(2-ethyl-6-methylbenzylamino-3-(hydroxymethyl)2-methyl-6-(morfolinokarbonyl)-imidazo[1,2-a]pyridinu

8-(2-ethyl-6-methylbenzylamino)-3-hydroxymethyl2-methylimidazo[1,2-a]pyridin-6-karboxylová kyselina (0,012 g, 0,034 mmol), o-benzotriazol-l-yl-N,N,Ν' ,Ν' tetramethyluronium tetrafluorboritan (TBTU) (0,011 g, 0,034 mmol) a morfolin (0,009 g, 0,1 mmol) v methylenchloridu (1 ml) .

Sloučenina názvu byla připravena postupem podle • · • · ·

Příkladu 1.1.

(Výtěžek: 0,008 g, 56 %) .

A-nmr	. (300 MHz, DMSO-dg) : δ	1,23	(t,	3H), 2,33	(s,	3H) ,
2,39	(s, 3H), 2,72 (q, 2H) ,	3,74	(bs,	8H), 4,37	(d,	2H) ,
4,85	(s, 2H) , 5,02 (t, 1H) ,	6,27	(d,	1H), 7,06-	•7,22	(m,

3H), 7,75 (d, 1H).

Příklad 1.86

Syntéza N- ((8-(2-ethyl-6-methylbenzyl)amino)2,3-dimethylimidazo[1,2-a]pyridin-6-yl)karbonyl)guanidinu

2,3-dimethyl-8-(2-ethyl-6-methylbenzylamino) imidazo[1,2-a]pyridin-6-karboxylová kyselina (0,5 g, 1,5 mmol), diisopropyethylamin (0,57 g, 1,5 mmol) a guanidinkarbonát (0,53 g, 2,9 mmol) byly přidány do dimethylformamidu (10 ml), byl přidán o-benzotriazol-L-ylN,N,Ν',N'-tetramethyluronium tetrafluorboritan (TBTU) (0,48 g, 1,5 mmol) a reakční směs byla míchána při teplotě 50 °C po 3 hodiny. Rozpouštědlo bylo odpařeno za sníženého tlaku « · a čištění residua sloupcovou chromatografií na silikagelu použitím směsi methylenchlorid:methanol (100:15) jako vymývacího rozpouštědla a krystalizace z diethyletheru daly 0,12 g (21 %) sloučeniny z názvu.

¹H-NMR	(500 MHz, CDC1₃) : δ	1,1	(t, 3H),	2,25 (s,	3H) ,	2,3
_? (s, 3H)	, 2,35 (s, 3H), 2,7	(q,	2H), 4,35	(d, 2H),	4,8	(bs,
1H), 6,	9 (s, 1H), 7,05-7,2	(m,	3H), 8,25	(s, 1H).

Příklad 1.87

Syntéza 4-(2-(((8-(2-ethyl-6-methylbenzylamino)2,3-dimethylimidazo[1,2-a]pyridin6-yl)karbonyl)amino)ethoxy)-4-oxobutanové kyseliny.

2,3-dimethyl-8-(2-ethyl-6-methylbenzylamino)-Nhydroxyethyl-imidazo[1,2-a]pyridin-6-karboxamid (250 mg, 0,263 mmol) a anhydrid kyseliny jantarové (100 mg, 1,00 mmol) byly přidány do 7 ml acetonu. Směs byla zahřívána na teplotu zpětného toku po 48 hodin. Precipitovaný produkt byl odfiltrován a promýván acetonem a etherem pro získání 288 mg (91%) sloučeniny z názvu.

• · · ·

¹H-NMR (500 MHz, DMSO): δ 1,16 (t,	3H) ,	2,24	(s,	3H) ,	2,35
(s, 3H) , 2,39 (s, 3H) , 2,48-2,58	(m,	4H) ,	2,70		2H) ,
3,54 (q, 2H), 4,19 (t, 2H) , 4,39	(d,	2H) ,	4,90	(t,	1H) ,
6,72 (s, 1H), 7,09-7,22 (m, 3H) ,	8,08	(s,	1H) ,	8,59	(t,
1H), 12,25 (s, 1H).

Příklady 11-85 byl připraveny paralelní syntézou použitím následujícího způsobu:

Roztok A: 0,149 mmol v 1 ml dimethylformamidu

Roztok B (TBTU): 0,297 mmol v 1 ml dimethylformamidu

Roztok C + D: Amin (C) (0,297 mmol v 1 ml dimethylformamidu) + TEA (D) (0,594 mmol v 1 ml • · ·· dimethylaminu)

Do roztoku A (300 μΐ) byl přidán roztok B (150 μΐ) a roztok C+D (150 μΐ). Reakční směsi byly míchán třepáním při teplotě okolí přes noc. Rozpouštědlo bylo odpařeno za sníženého tlaku. Residuum bylo rozpuštěno ve směsi dichlormethan/methanol (9/1) (600 μΐ) a bylo filtrováno přes vrstvu silikagelu (100 mg) a gel byl promýván směsí dichlormethan/methanol (9/1) (0,5-1,0 ml). Filtrát byl odpařen za sníženého tlaku pro získání požadovaných sloučenin. (V případě potřeby byly sloučeniny čištěny preparativní HPLC.)

Analýzy příkladů byly prováděny pomocí HPLC a sloučeniny byly identifikovány LC-hmotovou spektroskopií. Všechny sloučeniny připravené v Příkladech 11-85 vykazovaly hmotové spektrum, které potvrzovalo navrženou strukturu.

• ·

Jako výchozí sloučeniny A v reakcích byly použity následující sloučeniny.

A4

A5 • · v reakcích byly použity

Jako výchozí sloučeniny C následující aminy.

C16

F

C17

NH,

C18 • ·

Příklady 11-85 byly připraveny postupem podle schématu I. Atom dusíku primárních nebo sekundárních aminů je atom dusíku, vstupující do reakce.

například Al + C5 -> Příklad 27

A_n + C_n —» Příklad 11-85

Al	A2	A3	A4	A5
Cl	Příklad 11	Příklad 12	Příklad 13	Příklad 14	Příklad 15
C2	Příklad 16	Příklad 17	Příklad 18	Příklad 19	Příklad 20
C3	-	-	-	-	Příklad 21
C4	Příklad 22	Příklad 23	Příklad 24	Příklad 25	Příklad 26
C5	Příklad 27	Příklad 28	Příklad 29	Příklad 30	Příklad 31
C6	Příklad 32	Příklad 33	Příklad 34	Příklad 35	Příklad 36
C8	Příklad 37	Příklad 38	Příklad 39	Příklad 40	Příklad 41
C9	Příklad 42	Příklad 43	Příklad 44	Příklad 45	Příklad 46
CIO	Příklad 47	Příklad 48	Příklad 49	Příklad 50	Příklad 51
Cil	-	Příklad 52	Příklad 53	Příklad 54	Příklad 55
C12	-	Příklad 56	Příklad 57	Příklad 58	Příklad 59
C13	-	Příklad 60	Příklad 61	Příklad 62	Příklad 63
C14	-	-	Příklad 64	Příklad 65	Příklad 66
C15	Příklad 67	Příklad 68	Příklad 69	Příklad 70	Příklad. 71
C16	-	Příklad 72	Příklad 73	Příklad 74	Příklad 75
C17	Příklad 76	Příklad 77	Příklad 78	Příklad 79	Příklad 80
C18	Příklad 81	Příklad 82	Příklad 83	Příklad 84	Příklad 85

• · · · • ·

2. Příprava meziproduktů

Příklad 2.1

Syntéza 8-(2-ethylbenzylamino)2,3-dimethylimidazo[1,2-a]pyridin-6-karboxylové kyseliny

8-(2-ethylbenzylamino)-2,3-dimethylimidazo[1,2-a]pyridin6-karboxamid (1,0 g, 0,0031 mol) a hydroxid sodný (1,2 g, 0,031 mol) byly rozpuštěn v ethanolu (95 %) (30 ml) a byly přes noc zahřívány na teplotu zpětného toku. Rozpouštědlo bylo odpařeno za sníženého tlaku a do residua byla přidána voda. pH bylo upraveno na hodnotu 7 adicí koncentrovaného HC1 (2,6 ml) a pevná látka, která precipitovala, byla izolována filtrací, promývána vodou a sušena pro získání 1,0 g (99 %) sloučeniny z názvu.

¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆) : δ 1,2 (t, 3H) , 2,25 (s, 3H) ,

2,35 (s, 3H) , 2,7 (q, 2H), 4,45 (d, 2H), 6,3 (s, 1H), 6,45 (t, 1H), 7,05-7,25 (m, 4H), 7,95 (s, 1H).

Příklad 2.2

Syntéza 8-(2,6-diethylbenzylamino)2.3- dimethylimidazo[1,2-a]pyridin-6-karboxylové kyseliny

8-(2, 6-diethylbenzylamino)2.3- dimethylimidazo[1,2-a]pyridin-6-karboxamid (1,5 g, 0,0043 mol) a hydroxid sodný (1,7 g, 0,043 mol) byly • · · · rozpuštěny v ethanolu (95 %) (30 ml).

Sloučenina z názvu byla připravena postupem podle Příkladu 1.4.

(Výtěžek: 1,5 g, 99 %).

^-NMR (400 MHz, DMSO-d₆) : δ 1,14 (t, 6H) , 2,22 (s, 3H) , l

2,37 (s, 3H) , 2,67 (q, 4H) , 4,37 (d, 2H) , 4,89 (t, 1H) ,

V 6,68 (s, 1H), 7,11 (d, 2H), 7,23 (t, 1H), 8,09 (s, 1H).

Příklad 2.3

Syntéza 8-(2,6-dimethyl-4-fluorbenzylamino)2.3- dimethylimidazo[1,2-a]pyridin-6-karboxylové kyseliny

Mesylát 8-(2,6-dimethyl-4-fluorbenzylamino)2.3- dimethylimidazo[1,2-a]pyridin-6-karboxamidu (1,47 g,

0,0034 mol) a hydroxid sodný (1,7 g, 0,034 mol)	byly
rozpuštěny v ethanolu (95 %)	(30 ml).
Sloučenina z názvu byla Příkladu 2.1. (Výtěžek: 1,1 g, 95 %).	připravena postupem	podle
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆) : δ	2,23 (s, 3H) , 2,34 (s,	6H) ,

2,36 (s, 3H) , 4,31 (d, 2H) , 5,04 (bs, 1H) , 6,70 (s, 1H) ,

6,90 (d, 2H), 8,02 (s, 1H).

Příklad 2.4

Syntéza 8-(2-isopropyl-6-methylbenzylamino)• · • · • · · ·

2.3- dimethylimidazo[1,2-a]pyridin-6-karboxylové kyseliny

Mesylát 8-(2-isopropyl-6-methylbenzylamino)2.3- dimethylimidazo[1,2-a]pyridin-6-karboxamidu (1,2 g, 0,0027 mol) a hydroxid sodný (1,1 g, 0,027 mol) byly rozpuštěny v ethanolu (95 %) (25 ml).

Sloučenina z názvu byla připravena postupem podle

Příkladu 2.1.

(Výtěžek: 1,1 g, 95 %).

¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆) : δ	1,69	(d,	6H) ,	2,74 (s, 3H) ,
2,85 (s, 3H), 2,89 (s, 3H) ,	3,73	(m,	1H) ,	4,90 (d, 2H) ,
5,48 (t, 1H) , 7,19 (s, 1H) ,	7,55-	7,61	(m,	1H), 7,70-7,76

(m, 2H), 8,60 (s, 1H).

Příklad 2.5

Syntéza 8-(2-ethyl-methylbenzylamino)2.3- dimethylimidazo[1,2-a]pyridin-6-karboxylové kyseliny

Mesylát 8-(2-ethyl-6-methylbenzylamino)2.3- dimethylimidazo[1,2-a]pyridin-6-karboxamidu (11,0 g, 0,025 mol) a hydroxid sodný (7,0 g, 0,17 mol) byly rozpuštěny v ethanolu (95 %) (120 ml) a byly zahřívány na teplotu zpětného toku po 20 hodin. Rozpouštědlo bylo odpařeno za sníženého tlaku a do residua byla přidána voda (150 ml) . pH bylo upraveno na hodnotu 5 adicí koncentrovaného HCl a octové kyseliny a pevná látka, která precipitovala byla izolována filtrací, promývána vodou a acetonem a sušena pro získání 7,6 g (88 %) sloučeniny z názvu.

• · « · · · • · · · ¹H-NMR (500 MHz, DMSO-d₆) : δ 1,15 (t, 3H) , 2,26 (s, 3H) ,

2,34 (s, 3H), 2,39 (s, 3H) , 2,69 (q, 2H), 4,38 (d, 2H), 5,2 (bs, 1H), 6,73 (s, 1H), 7,07-7,2 (m, 3H), 8,12 (s, 1H).

Příklad 2.6

Syntéza 8-(2-ethyl-6-methylbenzylamino)-3-hydroxymethyl2-methylimidazo[1,2-a]pyridin-6-karboxylové kyseliny

8-(2-ethyl-6-methylbenzylamino)-3-hydroxymethyl2-methylimidazo[1,2-a]pyridin-6-karboxamid (0,02 g, 0,057 mmol) a hydroxid sodný (0,02 g, 0,29 mmol) byly rozpuštěny v ethanolu (95 %) (1 ml) a byly zahřívány na teplotu zpětného toku po 20 hodin. Rozpouštědlo bylo odpařeno za sníženého tlaku a do residua byla přidána voda (1 ml) . pH bylo upraveno na hodnotu 5 adicí kyseliny octové a pevná látka která precipitovala byla izolována filtrací, promývána vodou a sušena pro získání 0,012 g (60 %) sloučeniny z názvu.

¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆) : δ	1,14	(t, 3H) , 2,22	(S, 3H),
2,33 (s, 3H) , 2,67 (q, 2H) ,	4,33	(d, 2H), 4,55	(bs, 1H),
4,67 (s, 2H) , 6,83 (s, 1H) ,	7,06'	-7,24 (m, 3H),	8,15 (s,
1H) .
Biologické experimenty
1. In vitro experimenty Inhibice sekrece kyseliny	v	izolovaných	králičích

žaludečních žlázách • · · · • · · *

Inhibiční účinek na sekreci kyseliny in vitro v izolovaných králičích žaludečních žlázách byl měřen jak je popsáno v Berglindh a kol. (1976), Acta Physiol. Scand. 97, 401-414.

Určení aktivity H⁺, K⁺-ATPázy

Membránové vesikuly (2,5 až 5 μg) byly inkubovány po 15 minut při teplotě +37 °C v 18 mM Pipes/Tris pufru pH 7,4 obsahujícím 2 mM MgCl₂, 10 mM KC1 a 2 mM ATP. ATPázová aktivita byla odhadnuta z uvolňování anorganického fosforečnanu z ATP, jak popsali LeBel a kol. (1978) Anal. Biochem. 85, 86-89.

2. In vivo experimenty

Inhibiční účinek na sekreci kyseliny u samic krys

Byly použity samice krys kmene Sprague-Dawley. Byly vybaveny kanylovanými fistulemi v žaludku (lumen) a horní části dvanáctníku pro odebírání žaludečních šťáv a podávání testovaných látek. Na zotavení před započetím testů byla ponechána doba 14 dní po chirurgickém zákroku.

Před započetím testů sekrece nebyla zvířatům po dobu dvacet hodin podávána potrava, ale měla přístup k vodě. Žaludek byl opakovaně promýván žaludeční kanylou vodou z vodovodu (+37 °C) a byla podkožně podána 6 ml Ringerova glukóza. Sekrece kyseliny byla stimulována infúzí během 2,5-4 hodin (1,2 ml/hodinu, podkožně) pentagastrinu a carbacholu (20 respektive 110 nmol/kg.hodinu) a během této doby byly • · • · • · ···· • · žaludeční sekrece odebírány v 30 minutových frakcích. Testované látky nebo vehikulum byly podávány buď 60 min po započetí stimulace (intravenózní a intraduodenální dávkování, 1 ml/kg) nebo 2 hodiny před započetím stimulace (orální dávkování, 5 ml/kg, žaludeční kanyla uzavřena). Doba mezi dávkováním a stimulací mohla být zvýšena pro studium doby trvání působení. Vzorky žaludečních šťáv byly titrovány na pH 7,0 pomocí NaOH, 0,1 M a produkce kyseliny byla vypočítávána jako součin titrovaného objemu a koncentrace.

Další výpočty byly založeny na střední odezvě pro skupinu 4-6 krys. V případě podávání během stimulace; produkce kyseliny během doby po podání testované látky nebo vehikula byla vyjádřena jako zlomek odezvy při nastavení produkce kyseliny v 30 minutové periodě před podáním na 1,0. Procento inhibice bylo vypočteno jako poměr odezvy dosažené testovanou sloučeninou a vehikulem. V případě podávání před stimulací; procento inhibice bylo vypočteno přímo ze zaznamenané produkce kyseliny po podání testované sloučeniny a vehikula.

Biologická dostupnost u krys

Byly použity dospělé krysy kmene Sprague-Dawley. Jeden až tři dny před experimenty byly všechny krysy připraveny kanylací levé karotidy pod anestezií. Krysy použité pro intravenózní experimenty byly také kanyiovány v juguLární cévě (Popovic (1960) J. Appl. Physiol. 15, 727-728). Kanyly byly exteriorizovány na šíji.

• ·

Krevní vzorky (0,1 - 0,4 g) byly opakovaně odebírány z karotidy v intervalech až do 5,5 hodiny po podání dávky. Vzorky byly zmrazený až do provádění analýzy testovaných sloučenin.

Biologická dostupnost byla určována výpočtem poměru mezi velikostí oblasti pod křivkou koncentrace v krvi/plasmě (area under curve - AUC) po (i) intraduodenálním (i.d.) nebo orálním (p.o.) podání a (ii) intravenózním (i.v.) podání kryse respektive psu.

Oblast pod křivkou udávající závislost koncentrace v krvi na čase, AUC, je určována pomocí log/lineární trapezoidální metody a extrapolována do nekonečna dělením naposledy zjištěné koncentrace v krvi konstantou rychlosti eliminace v terminální fázi. Systemická biologická dostupnost (F%) po intraduodenálním nebo orálním podání je vypočtena jako F(%) = (AUC (p.o. nebo i.d.) / AUC (i.v.)) x 100.

Inhibice sekrece žaludeční kyseliny a biologická dostupnost u psů v bdělém stavu.

Byli používáni psi Labrador nebo Harrier obojího pohlaví. Psům byla provedena duodenální fistula pro podávání testovaných sloučenin nebo vehikula a kanylovaná žaludeční fistula nebo Heidenhaimova výchlipka pro odebírání žaludeční sekrece.

Před testy sekrece zvířata hladověla po přibližně 18 hodin, ale měla volný přístup k vodě. Sekrece žaludeční kyseliny byla stimulována až 6,5 hodinovou infúzi dihydrochloridu • · • · · · * * · histaminu (12 ml/hodin) v dávce vyvolávající přibližně 80% individuální maximální sekreční odezvy a žaludeční šťávy byly odebírány v postupných 30 minutových frakcích. Testované látky nebo vehikulum byly podávána orálně, i.d. nebo i.v., 1 nebo 1,5 hodin po začátku infúze histaminu, v objemu 0,5 ml/kg tělesné hmotnosti. V případě orálního podávání je třeba uvést, že testovaná sloučenina byla podávána do hlavní části žaludku vylučující kyselinu u psa s Heidenhamovou výchlipkou.

Kyselost vzorků žaludečních šťáv byla určována titrací na pH 7,0 a byla vypočítána produkce kyseliny. Produkce kyseliny v dobách odebírání po podání testované látky nebo vehikula byla vyjádřena jako zlomek odezvy s nastavením produkce kyseliny ve frakci předcházející podávání na 1,0. Procento inhibice bylo vypočteno z poměru odezvy pro testovanou sloučeninu a vehikulum.

Krevní vzorky pro analýzu koncentrace testovaných sloučenin v plasmě byly odebírány v intervalech až do 4 hodin po podání dávky. Plasma byla oddělena a zmrazená do 30 minut po odebrání a později analyzována. Systemická biologická dostupnost (F%) po orálním nebo i.d. podávání byla vypočtena jak bylo popsáno v případě krysího modelu.

Zastupuje:

dr. P. Zelený • 4 44 · · ’ • · · ·

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

JUDr. Pavel Zelený advokát

Hálkova 2,120 00 Praha 2 •4 ···>

1. Sloučenina obecného vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelná sůl, kde

R¹ je (a) H, (b) CH₃, nebo (c) CH₂OH;

R² je (a) CH₃, nebo (b) CH₂CH₃;

R³ je (a) H, (b) Ci-C₆ alkyl, (c) hydroxylovaný Ci-C₆ alkyl, nebo (d) atom halogenu;

to · · · • · · • · to ·« «· ·»··

R⁴ je (a) H, (b) Οχ-Οβ alkyl, (c) hydroxylovaný Οχ-Οβ alkyl, nebo (d) atom halogenu;

R⁵ je (a) H, nebo (b) atom halogenu;

R⁶ a R⁷ jsou nezávisle na sobě zvolené substituenty, představující atomy C, Η, N, O, S, Se, P nebo atomy halogenu, které dávají sloučeninám obecného vzorce I molekulovou hmotnost menší nebo rovnou 600, s podmínkou, že alespoň jeden ze substituentů R⁶ a R⁷ nemůže být H, Οχ-Ο₆alkyl, hydroxylovaný Οχ-Cg alkyl nebo Οχ-Ο₆ alkoxysubstituovaný Οχ-Οβ alkyl, a

X je (a) NH, nebo (b) O.
2. Sloučenina obecného vzorce I podle nároku 1, kde R¹ je CH3 nebo CH2OH; R² je CH3 nebo CH₂CH₃; R³ je CH3 nebo CH2CH3; R⁴ je CH3 nebo CH₂CH₃; R⁵ je H, Br, Cl nebo F; R⁶ a R⁷ jsou nezávisle na sobě (s podmínkou, že alespoň jeden ze substituentů R⁶ a R⁷ nemůže být H, Οχ-Cg alkyl, hydroxylovaný Οχ-Cg alkyl nebo Οχ-Cg alkoxy-substituovaný Οχ-Cg alkyl):

(a) H, (b) Ci-C₆ alkyl, (c) hydroxylovaný Ci-Cg alkyl, (d) Ci-C₆ alkoxy-substituovaný Ci-Οβ alkyl, (e) C₂-C₆ alkenyl, (f) C2-C6 alkinyl, (g) halogenovaný Οχ-Οβ alkyl, (h) C₃-C₈ cykloalkyl, (i) cykloalkylem substituovaný Οχ-Οβ alkyl, (j) aryl, kde aryl představuje fenyl, pyridyl, thienyl, imidazolyl, indolyl, naftyl nebo furanyl, popřípadě substituovaný jedním nebo více substituenty, zvolenými ze souboru, zahrnujícího atom halogenu, 0χ-0₆ alkyl, 0χ-0₆alkoxy, CF3, OH, nitro, amino, Οχ-Οβ alkyl-ΝΗ-, (0χ-0₆alkyl)₂-N- nebo CN nebo NH2SO2, (k) arylem substituovaný 0χ-0₆ alkyl, kde aryl představuje fenyl, pyridyl, thienyl, imidazolyl, indolyl, naftyl nebo furanyl, popřípadě substituovaný jedním nebo více substituenty, zvolenými ze souboru, zahrnujícího atom halogenu, 0χ-0₆ alkyl, Οχ-Οβ alkoxy, CF₃, OH, nitro, amino Οχ-Οβ alkyl-ΝΗ-, (0χ-0₆ alkyl) ₂-Ν-, CN nebo NH₂SO₂, (l) R⁸- (Οχ-Οβ) alkyl-, kde R⁸ je NH₂C=O-, 0χ-0₆ alkyl-NHC=O-, (Ci-C₆ alkyl) ₂NC=O-, 0χ-0₆ alkyl-OOC-, NH₂SO₂-, 0χ-0₆ alkylSO2NH-, ArSO₂NH-, kyano, 0χ-0₆ alkyl-CO-ΝΗ-, 0χ-0₆ alkylOOCNH-, Cx-C₆ alkyl-Ο-, C₇-Ci₂ alkyl-Ο-Οχ-Οβ alkyl-SO-, 0χ-0₆alkyl-S-, 0χ-0₆ alkyl-SO₂~, 0χ-0₆ alkyl-C=O-, ΝΗ₂-, Οχ-0₆ alkyl-ΝΗ-, (0χ-0₆ alkyl) ₂Ν-, ArCONH-, Ar(Cx-C₆ alkyl) CONH, ArNHSO₂-, (Ar)₂-N-SO₂-, 0χ-0₆ alkyl-NHSO₂-, ArS-, ArSO-,

ArSO₂-, ArC=O-, ΝΗ₂ΟΟΝΗ-Οχ-0₆ alkyl-NHCONH-, (Cx~C₆alkyl) 2-NCONH-, ArNHCONH-, (Cx~C₆ alkyl) ₂-N-SO₂-, Ar-Ο-, ArNH-, Ar(Οχ-Οβ alkyl)N-, hydroxylovaný C_x-C₆ alkyl-Ο- nebo morfolinyl; kde Ar představuje fenyl, pyridyl, thienyl, • · ► · · « » · * · » · · ' •« » ·

- 55 imidazolyl, indolyl, naftyl nebo furanyl, popřípadě substituovaný jedním nebo více substituenty, zvolenými ze souboru, zahrnujícího atom halogenu, Οχ-Οε alkyl, Οχ-Οε alkoxy, CF₃, OH, CN, nitro, amino, Οχ-Οε alkyl-NH- nebo (Ci-C₆ alkyl) ₂N-, (m) Ct-Ci2, (n) OH, O-Ci~C₆ alkyl nebo O-hydroxylovaný Οχ-Οε alkyl, (o)

R'°—/ kde R⁹ a R¹⁰ jsou nezávisle na sobě H nebo 0χ-0₆ alkyl, ,11 (p) R¹¹- (Cx-C₆) alkyl-COO-(Οχ-Οε) alkyl-, kde R¹¹ je HOOC-,

Οχ-Οε alkyl-OOC- nebo aminokarbonylová skupina obecného vzorce

A^·’ ve kterém R¹², R¹³ jsou stejné nebo odlišné a představují H nebo Οχ-Οε alkyl;

R⁶ a R⁷ spolu s vytvářej í atomem dusíku ke kterému jsou vázány, nasycený nebo nenasycený kruh popřípadě obsahující jeden nebo více dalších heteroatomů (například morfolin, piperazin, pyrrolidin, piperidin), popřípadě • · · · « « substituovaný jedním nebo více substituenty, zvolenými ze souboru, zahrnujícího atom halogenu, Ci-C₆ alkyl, Cx~C6 alkoxy, CF₃, OH, nitro, amino Οχ-Οβ alkyl-ΝΗ-, (Οχ-Οθ alkyl) 2-N-, CN, NH₂SO₂, fenyl, NH₂CO-, Cx-C₆ alkyl-CO-, přičemž kruh může být kondenzován s aromatickým kruhem (jako je tetrahydrochinolin) nebo její farmaceuticky přijatelná sůl.
3. Sloučenina obecného vzorce I podle nároku 1 nebo 2, kde R¹ je CH3 nebo CH2OH; R² je CH3; R³ je CH3 nebo CH2CH3; R⁴ je CH3 nebo CH₂CH₃; R⁵ je H, Br, Cl nebo F; R⁶ a R⁷ jsou nezávisle na sobě (s podmínkou, že alespoň jeden ze substituentů R⁶ a R⁷ nemůže být H, Cx-C₆ alkyl, hydroxylovaný Cx-C₆ alkyl nebo Cx-C₆ alkoxy-substituovaný Cx~C₆ alkyl) :

(a) H, (b) Cx-C₆ alkyl, (c) hydroxylovaný Οχ-Οδ alkyl, (d) Cx~C6 alkoxy-substituovaný Cx-C₆ alkyl, (e) halogenovaný Οχ-ϋδ alkyl, (f) aryl, kde aryl představuje fenyl, pyridyl, imidazolyl, indolyl nebo naftyl, popřípadě substituovaný jedním nebo více substituenty, zvolenými ze souboru, zahrnujícího atom halogenu, Cx-C₆ alkyl, Cx-C₆ alkoxy, CF₃, OH, 0χ-0₆ alkyl-NH, (0χ-0₆ alkyl)₂-N- nebo CN-, (g) arylem substituovaný 0χ-0₆ alkyl, kde aryl představuje fenyl, pyridyl, imidazolyl, indolyl nebo naftyl, popřípadě substituovaný jedním nebo více substituenty, zvolenými ze souboru, zahrnujícího atom halogenu, 0χ-0₆ alkyl, Οχ-Οδ alkoxy, CF₃ nebo OH, (h) R⁸-(Cx-C6) alkyl-, kde R⁸ je NH2C=O-, Cx-C₆ alkyl-NHC=O-, • · • · · · (Ci-C₆ alkyl)₂NC=O-, Οχ-Οβ alkyl-OOC-, kyano, Οχ-Οβ alkyl-CONH-, Ci-C₆ alkyl-OOCNH-, Οχ-Ο₆ alkyl-Ο-, C₇-C₁₂ alkyl-Ο- Οχ-Οβ alkyl-SO-, Οχ-Οβ alkyl-S-, Οχ-Ο₆ alkyl-C=O-, ArCONH-, Ar (Οχ-Ο₆ alkyl)CONH, ArC=O-, NH₂CONH- Οχ-Ο₆ alkyl-NHCONH-, (Cx-C₆ alkyl)2-NC0NH-, ArNHCONH-, hydroxylovaný 0χ-0₆ alkyl0- nebo morfolinyl; kde Ar představuje fenyl, pyridyl, imidazolyl, indolyl nebo naftyl popřípadě substituovaný jedním nebo více substituenty, zvolenými ze souboru, zahrnujícího atom halogenu, Οχ-Οβ alkyl, 0χ-0₆ alkoxy, CF₃, OH, CN, (i) C₇-C₁₂ alkyl, (j) OH, (k) R¹¹-(Οχ-Οβ) alkyl-COO-(Οχ-Οβ) alkyl-, kde R^u je H00Cnebo Οχ-Οβ alkyl-OOC

R⁶ a R⁷ spolu s atomem dusíku ke kterému jsou vázány, vytvářejí nasycený nebo nenasycený kruh, popřípadě obsahující jeden nebo více dalších heteroatomů (například morfolin, piperazin, pyrrolidin, piperidin), popřípadě substituovaný jedním nebo více substituenty, zvolenými ze souboru, zahrnujícího atom halogenu, 0χ-0₆ alkyl, 0χ-0₆alkoxy, CF₃, OH, nitro, amino, CN, NH₂SO₂, fenyl, NH2CO-, Οχ-Οβ alkyl-CO-, přičemž kruh může být kondenzován s aromatickým kruhem (jako je tetrahydrochinolin).
4. Sloučenina podle nároků 1 až 3, kterou je

2.3- dimethyl-8-(2-ethyl-6-methylbenzylamino)6-(morfolinokarbonyl)-imidazo[1,2-a]pyridin,

N-(4-ethoxyfenyl)-8-(2-ethyl-6-methylbenzylamino)2.3- dimethylimidazo[1,2-a]pyridin-6-karboxamid, • · • · • · · · · ·

N-[2-(dimethylamin)-2-oxoethyl]-8-(2-ethyl6-methylbenzylamino)-N,2,3-trimethylimidazo[1,2-a]pyridin6-karboxamid, (8- (2-ethyl-6-methylbenzylainino) 2.3- dimethylimidazo[1,2-a]pyridinyl)(4-methylpiperazino)methanon,

1-((8-(2-ethyl-6-methylbenzylamino)2.3- dimethylimidazo[1,2-a]pyridin-6-yl)karbonyl)-2-(s) pyrrolidinkarboxamid,

8-(2-ethyl-6-methylbenzylamino)-N-hydroxy2.3- dimethylimidazo[1,2-a]pyridin-6-karboxamid, (2-ethyl-6-methylbenzylamino)-N-(2-(2-hydroxyethoxy)ethyl)2.3- dimethylimidazo[1,2-a]pyridin-6-karboxamid, (8-(2-ethyl-6-methylbenzylamino)2.3- dimethylimidazo[1,2-a]pyridin-6-yl)(3-hydroxy1-pyrrolidinyl)methanon,

N-(3,4-dihydroxyfenethyl)-8-(2-ethyl-6-methylbenzylamino)2.3- dimethylimidazo[1,2-a]pyridin-6-karboxamid,

8-(2-ethyl-6-methylbenzylamino-3-(hydroxymethyl)-2-methyl6-(morfolinokarbonyl)imidazo[1,2-a]pyridin,

N-((8-(2-ethyl-6-methylbenzyl)amino)2.3- dimethylimidazo[1,2-a]pyridin-6-yl)karbonyl)guanidin,

4-(2-(((8-(2-ethyl-6-methylbenzylamino)2.3- dimethylimidazo[1,2-a]pyridin6-yl)karbonyl)amino)ethoxy)-4-oxobutanová kyselina nebo její farmaceuticky přijatelná sůl.
5. Sloučenina podle kteréhokoli z nároků 1-4 ve formě hydrochloridové nebo mesylátové soli.
6. Produkty obsahující sloučeninu podle kteréhokoli z nároků 1-5 a alespoň jedno antimikrobiální činidlo jako kombinovaný přípravek pro současné, oddělené nebo postupné použití pro prevenci nebo léčení gastrointestinálních zánětlivých onemocnění.
7. Produkty obsahující sloučeninu podle kteréhokoli z nároků 1-5 a alespoň jeden inhibitor protonové pumpy jako kombinovaný přípravek pro současné, oddělené nebo postupné použití pro prevenci nebo léčení gastrointestinálních zánětlivých onemocnění.
8. Způsob přípravy sloučeniny podle kteréhokoli z nároků 1 až 5, vyznačující se tím, že zahrnuje (a) hydrolýzu sloučeniny obecného vzorce II ve kterém R¹, R², R³, R⁴, R⁵ a X mají význam definovaný v nároku 1, za standardních podmínek na odpovídající karboxylovou kyselinu obecného vzorce III • · · · (b) reakci sloučeniny obecného vzorce III s aminovou sloučeninou obecného vzorce IV

NH

R⁷

IV ve kterém R⁶ a R⁷ mají význam definovaný v nároku 1, v přítomnosti kopulačního reagentu v inertním rozpouštědle a za standardních podmínek na odpovídající amidovou sloučeninu.
9. Způsob přípravy sloučeniny podle kteréhokoli z nároků 1 až 5, ve které X je NH a R¹ je H nebo CH_3ř vyznačujíc! se tím, že zahrnuje (a) reakci sloučeniny obecného vzorce II • · s alkoholovou sloučeninou obecného vzorce R¹⁰-OH, ve kterém R¹⁰ je alkylová skupina, za standardních podmínek, na sloučeninu obecného vzorce XI

XI (b) reakci sloučeniny obecného vzorce XI, ve kterém R¹⁰ je alkylová skupina, s amoniem v inertním rozpouštědle za standardních podmínek na sloučeninu obecného vzorce XII

ΧΠ • · (c) redukci sloučeniny obecného vzorce XII, ve kterém R¹⁰je alkylová skupina, v inertním rozpouštědle za standardních podmínek na sloučeninu obecného vzorce XIII

ΧΠΙ (d) reakci sloučeniny obecného vzorce XIII, ve kterém R¹⁰je alkylová skupina, se sloučeninou obecného vzorce XIV

O

Z

XIV ve kterém R² je má stejný význam jako v nároku 1, Z je odštěpitelná skupina a R¹¹ představuje H nebo CH₃, v inertním rozpouštědle s použitím nebo bez použití báze na sloučeninu obecného vzorce XV (e) reakci sloučeniny obecného vzorce XV, ve kterém R¹⁰ je alkylová skupina, R² má stejný význam jako v nároku 1 a R¹¹je H nebo CH₃, se sloučeninou obecného vzorce IX ve kterém R³, R⁴ a R⁵ mají stejný význam jako v nároku 1 a Y je odštěpitelná skupina, v inertním rozpouštědle s použitím nebo bez použití báze na sloučeninu obecného vzorce XVI

XVI (f) reakci sloučeniny obecného vzorce XVI, ve kterém R², R³, R⁴ a R⁵ mají stejný význam jako v nároku 1, R¹⁰ je alkylová skupina a R¹¹ je H nebo CH₃, se sloučeninou obecného vzorce III

NH

Á⁷ ve kterém R⁶ a R⁷ mají stejný význam jako v nároku 1, za standardních podmínek na sloučeninu obecného vzorce I, ve kterém R¹ je H nebo CH₃ a X je NH.
10. Způsob přípravy sloučeniny podle kteréhokoli z nároků 1 až 5, vyznačující se tím, že zahrnuje (a) zpracování sloučeniny obecného vzorce XVII ve kterém R¹, R², R³, R⁴, R⁵ a X mají stejný význam jako v nároku 1 a R¹⁰ je alkylová skupina, kyselinou nebo bází za standardních podmínek na sloučeninu obecného vzorce XVIII xvni (b) reakci sloučeniny obecného vzorce XVIII, ve kterém R¹, R², R³, R⁴, R⁵ a X mají stejný význam jako v nároku 1, se sloučeninou obecného vzorce III • * • · · · i⁷ ve kterém R⁶ a R⁷ mají stejný význam jako v nároku 1, v přítomnosti kopulačního reagentu v inertním rozpouštědle za standardních podmínek na sloučeninu obecného vzorce I.
11. Sloučenina podle kteréhokoli z nároků 1 až 5 pro použití v terapii.
12. Farmaceutický přípravek obsahující sloučeninu podle kteréhokoli z nároků 1 až 5 jako účinnou složku v kombinaci s farmaceuticky přijatelným ředidlem nebo nosičem.
13. Použití sloučeniny podle kteréhokoli z nároků 1 až 5 pro výrobu léčiva pro inhibici sekrece žaludeční kyseliny.
14. Použití sloučeniny podle kteréhokoli z nároků 1 až 5 pro výrobu léčiva pro léčení gastrointestinálních zánětlivých onemocnění.
15. Použití sloučeniny podle kteréhokoli z nároků 1 až 5 pro výrobu léčiva pro léčení nebo profylaxi stavů zahrnujících infekci lidské žaludeční sliznice organismem Helicobacter pylori, přičemž uvedená sůl je upravena pro podávání v kombinaci s alespoň jedním antimikrobiálním činidlem.
16. Způsob inhibice sekrece žaludeční kyseliny, vyznačující se tím, že zahrnuje podávání savci, v to počítaje člověka, který má potřebu takové inhibice, účinného množství sloučeniny podle kteréhokoli z nároků 1 až 5.
17. Způsob léčení gastrointestinálních zánětlivých onemocnění, vyznačující se tím, že zahrnuje podávání savci, , v to počítaje člověka, který má potřebu takového léčení, účinného množství sloučeniny podle kteréhokoli z nároků 1 λ až 5.
18. Způsob léčení nebo profylaxe stavů zahrnujících infekci lidské žaludeční sliznice organismem Helicobacter pylori, vyznačující se tím, že zahrnuje podávání savci, v to počítaje člověka, který má potřebu takového léčení, účinného množství sloučeniny podle kteréhokoli z nároků 1 až 5, přičemž uvedená sůl je upravena pro podávání v kombinaci s alespoň jedním antimikrobiálním činidlem.
19. Farmaceutický přípravek použití pro inhibicí sekrece žaludeční kyseliny, vyznačující se tím, že účinná složka je sloučenina podle kteréhokoli z nároků 1 až 5.
20. Farmaceutický přípravek pro použití pro léčení gastrointestinálních zánětlivých onemocnění, vyznačující se tím, že účinná složka je sloučenina podle kteréhokoli z ₄ nároků 1 až 5.
21. Farmaceutický přípravek pro použití pro léčení nebo profylaxi stavů zahrnujících infekci lidské žaludeční sliznice organismem Helicobacter pylori, vyznačující se tím, že účinná složka je sloučenina podle kteréhokoli z ·· · · • · · ♦ • · · · • · ♦ · · • · · · nároků 1 až 5 v kombinaci pro současné, oddělené nebo postupné použití nebo společně s alespoň jedním antimikrobiálním činidlem.
22. Sloučenina obecného vzorce VIII vm ve kterém R², R^s a R⁷ mají stejný význam jako v nároku 1 a R⁹ je H, CH₃ nebo esterová skupina.
23. Sloučenina obecného vzorce X • · ···« nároku 1 a R⁹ je esterová skupina.
24. Sloučenina obecného vzorce XVIII xvni ve kterém R¹, R², R³, R⁴, R⁵ a X máji stejný význam jako v nároku 1.

Zastupuje:

dr. P. Zelený