KR100650472B1 - 위산 분비를 억제하는 이미다조 피리딘 유도체 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 식중, 페닐 잔기가 치환되고, 이미다조 피리딘 잔기가 6-위치에서 카르복사미드기로 치환된, 외인성 또는 내인성으로 자극된 위산 분비를 억제하고 따라서 위장 염증성 질환의 예방 및 치료에 사용될 수 있는 화학식 I의 이미다조 피리딘 유도체에 관한 것이다.
<화학식 I>
Figure 112000022714460-pct00082
페닐, 이미다조 피리딘, 6-위치의 카르복사미드기, 분자량 600 이하가 되게 하는 치환기, 컬럼 크로마토그래피 정제, 위산 분비 억제, 위장 염증성 질환

Description

위산 분비를 억제하는 이미다조 피리딘 유도체 {Imidazo Pyridine Derivatives Which Inhibit Gastric Acid Secretion}
본 발명은 외인성 또는 내인성으로 자극된 위산 분비를 억제하고 따라서 위장 염증성 질환의 예방 및 치료에 사용될 수 있는 신규 화합물 및 제약적으로 허용가능한 그의 염에 관한 것이다. 다른 측면에서, 본 발명은 치료법에 사용하기 위한 본 발명의 화합물, 상기 신규 화합물의 제조 방법, 활성 성분으로서 본 발명의 화합물 또는 제약적으로 허용가능한 그의 염 하나 이상을 함유하는 제약 조성물, 및 상기 지시된 의학적 용도용 약제의 제조에 있어서의 활성 화합물의 용도에 관한 것이다. 본 발명은 또한 신규 화합물 제조중의 신규의 중간물질에 관한 것이다.
소화성 궤양 질환의 치료에 유용한 치환된 이미다조[1,2-a]피리딘은 예를 들어 EP-B 제0033094호 및 US 제4,450,164호 (쉐링사 [Schering Corporation]), EP-B 제0204285호 및 US 제4,725,601호 (후지사와 제약사 [Fujisawa Pharmaceutical Co.]), 및 문헌 [J. J. Kaminski et al. Journal of Medical Chemistry, vol. 28, 876-892, 1985; vol. 30, 2031-2046, 1987; vol. 30, 2047-2051, 1987; vol. 32, 1686-1700, 1989; and vol. 34, 533-541, 1991]을 통해 당업계에 공지되어 있다.
위산 펌프 (H+, K+-ATPase) 약리학의 개관은 문헌 [Sachs et al. (1995) Annu. Rev. Pharmacol. Toxicol. 35; 277-305]을 참조한다.
페닐 잔기가 치환되고, 이미다조 피리딘 잔기가 6-위치에서 카르복사미드기로 치환된 이미다조 피리딘 유도체인 화학식 I의 화합물이 위장의 H+, K+-ATPase의 억제제이므로 위산 분비 억제제로서 특히 효과적이라는 것을 본 발명에 와서야 예상치 않게 알게 되었다. 화학식 I의 화합물의 분자량이 600 이하가 되도록 하는 범위 내에서 6-위치의 카르복사미드기를 임의로 선택한다.
한 측면에서 본 발명은 화학식 I의 화합물 또는 제약적으로 허용가능한 그의 염에 관한 것이다.
Figure 112000022714460-pct00001
식중,
R1은
(a) H,
(b) CH3, 또는
(c) CH2OH;
R2는
(a) CH3, 또는
(b) CH2CH3;
R3은
(a) H,
(b) C1-C6 알킬,
(c) 히드록시화된 C1-C6 알킬, 또는
(d) 할로겐;
R4는
(a) H,
(b) C1-C6 알킬,
(c) 히드록시화된 C1-C6 알킬, 또는
(d) 할로겐;
R5는
(a) H, 또는
(b) 할로겐이고;
R6 및 R7은 화학식 I의 화합물의 분자량이 600 이하가 되게 하고, C, H, N, O, S, Se, P 또는 할로겐 원자를 포함하는, 독립적으로 선택된 치환기이고, 단, R6 및 R7중 하나 이상은 H, C1-C6 알킬, 히드록시화된 C1-C6 알킬, 또는 C1-C6 알콕시-치환된 C1-C6 알킬일 수 없고,
X는
(a) NH, 또는
(b) O이다.
본원에서 사용된 용어 "C1-C6 알킬"은 탄소 원자수 1 내지 6 개인 직선 또는 분지의 알킬기를 나타낸다. 상기 C1-C6 알킬의 예는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소-프로필, n-부틸, 이소-부틸, sec-부틸, t-부틸 및 직쇄 및 분지쇄 펜틸 및 헥실을 포함한다.
용어 "할로겐"은 플루오로, 클로로, 브로모 및 요오도를 포함한다.
치환기 R6 및 R7은 화학식 I의 화합물의 분자량이 600 이하가 되게 하고, C, H, N, O, S, Se, P 또는 할로겐 원자를 포함하는, 독립적으로 선택된 치환기로 정 의되고, 이 정의는 당업계의 숙련자에게 쉽게 이해되는 것이다.
이 정의의 범주에 해당하는 치환기의 예는 하기를 포함하지만 그에 제한되지는 않는다.
(a) H,
(b) C1-C6 알킬,
(c) 히드록시화된 C1-C6 알킬,
(d) C1-C6 알콕시-치환된 C1-C6 알킬,
(e) C2-C6 알케닐,
(f) C2-C6 알키닐,
(g) 할로겐화된 C1-C6 알킬,
(h) C3-C8 시클로알킬,
(i) 시클로알킬-치환된 C1-C6 알킬,
(j) 할로겐, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, CF3, OH, 니트로, 아미노, C1-C6 알킬-NH-, (C1-C6 알킬)2-N-, 또는 CN 또는 NH2SO2중에서 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 임의로 치환된 페닐, 피리딜, 티에닐, 이미다졸릴, 인돌릴, 나프틸 또는 푸라닐을 나타내는 아릴,
(k) 할로겐, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, CF3, OH, 니트로, 아미노, C1-C6 알킬-NH-, (C1-C6 알킬)2-N-, CN 또는 NH2SO2중에서 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 임의로 치환된 페닐, 피리딜, 티에닐, 이미다졸릴, 인돌릴, 나프틸 또는 푸라닐을 나타내는 아릴 치환된 C1-C6 알킬,
(l) R8이 NH2C=O-, C1-C6 알킬-NHC=O-, (C1-C6 알킬)2NC=O-, C1-C6 알킬-OOC-, NH2SO2-, C1-C6 알킬-SO2NH-, ArSO2NH-, 시아노, C1-C6 알킬-CO-NH-, C1-C6 알킬-OOCNH-, C1-C6 알킬-O-, C7-C12 알킬-O-, C1-C6 알킬-SO-, C1-C6 알킬-S-, C1-C6 알킬-SO2-, C1-C6 알킬-C=O-, NH2-, C1-C6 알킬-NH-, (C1-C6 알킬)2N-, ArCONH-, Ar(C1-C6 알킬)CONH, ArNHSO2-,(Ar)2-N-SO2-, C1-C6 알킬-NHSO 2-, ArS-, ArSO-, ArSO2-, ArC=O-, NH2CONH-, C1-C6 알킬-NHCONH-, (C1-C6 알킬)2 -NCONH-, ArNHCONH-, Ar-O-, Ar-NH-, Ar-(C1-C6 알킬)N-, (C1-C6 알킬)2NSO2-, 히드록시화된 C1-C6 알킬-O- 또는 모르폴리닐이고; Ar이 할로겐, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, CF3 , OH, CN, 니트로, 아미노, C1-C6 알킬-NH-, 또는 (C1-C6 알킬)2-N-중에서 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 임의로 치환된 페닐, 피리딜, 티에닐, 이미다졸릴, 인돌릴, 나프틸 또는 푸라닐을 나타내는 R8-(C1-C6) 알킬-,
(m) C7-C12 알킬,
(n) OH, O-C1-C6 알킬, 또는 O-히드록시화된 C1-C6 알킬,
(o) R9 및 R10이 독립적으로 H 또는 C1-C6 알킬인
Figure 112000022714460-pct00002
,
(p) R11이 HOOC-, C1-C6 알킬-OOC- 또는 화학식
Figure 112000022714460-pct00003
(식중, R12, R13은 동일 또는 상이한 H, 또는 C1-C6 알킬임)의 아미노 카르보닐기인 R11-(C 1-C6) 알킬-COO-(C1-C6) 알킬-이다.
R6 및 R7은 그들이 결합된 질소 원자와 함께, 할로겐, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, CF3, OH, 니트로, 아미노 C1-C6 알킬-NH-, (C1-C6 알킬)2-N-, CN, NH2SO2, 페닐, NH2CO-, C1-C6 알킬-CO- 중에서 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 임의로 치환되고 하나 이상의 다른 헤테로원자를 임의로 함유하는 포화 또는 불포화 고리 (예를 들어 모르폴린, 피페라진, 피롤리딘, 피페리딘)를 형성하고, 이 고리는 방향족 고리와 융합되어 예를 들어 테트라히드로퀴놀린 등을 형성할 수 있다.
두 순수한 거울상이성질체, 라세미 혼합물 및 두 거울상이성질체의 불균일한 혼합물은 본 발명의 범주 내에 있다. 가능한 모든 부분 입체 이성질체 형태 (순수한 거울상이성질체, 라세미 혼합물 및 두 거울상이성질체의 불균일한 혼합물)가 본 발명의 범주 내에 있다는 것이 이해되어야 할 것이다. 또한 본 발명에는 프로드럭 (prodrug)과 같은 화학식 I의 화합물의 생물학적 기능을 갖는 화학식 I의 화합물의 유도체가 포함된다.
또한, 비록 화학식 I의 화합물의 유도체는 그 자체가 약리학적 활성을 갖지 않는다 해도 비경구 또는 경구 투여된 후 인체내에서 신진 대사되어 약리학적 활성을 갖는 본 발명의 화합물을 형성할 수 있다는 것이 당업계의 숙련자들에게 이해될 것이다. 따라서 그러한 유도체는 "프로드럭"이라고 기재될 것이다. 화학식 I의 화합물의 모든 프로드럭은 본 발명의 범주 내에 포함된다.
제조 상태에 따라 화학식 I의 최종 생성물이 중성 또는 염 형태로 얻어진다. 이 최종 생성물의 자유 염기 및 염 양자는 본 발명의 범주 내에 있다.
신규 화합물의 산 부가 염은 그 자체로 공지된 방법에 의해 알칼리와 같은 염기성 시약을 사용하여 또는 이온 교환에 의해 자유 염기로 변형될 수 있다. 얻어진 자유 염기는 유기 또는 무기 산과 함께 염을 또한 형성할 수 있다.
산 부가 염의 제조에서, 제약적으로 허용가능한 염을 적합하게 형성하는 산들이 바람직하게 사용된다. 그러한 산의 예로서는 염산과 같은 히드로할로겐산; 황산, 인산, 질산; 포름산, 아세트산, 프로피온산, 숙신산, 글리콜산, 락트산, 말산, 타르타르산, 시트르산, 아스코르브산, 말레산, 히드록시말레산, 피루브산, p-히드록시벤조산, 엠본산, 메탄술폰산, 에탄술폰산, 히드록시에탄술폰산, 할로겐벤젠술폰산, 톨루엔술폰산, 또는 나프탈렌술폰산과 같은 지방족, 알리시클릭, 방향족 또는 헤테로시클릭 카르복실산 또는 술폰산을 들 수 있다.
본 발명에 따른 바람직한 화합물은 R1이 CH3 또는 CH2OH; R2는 CH3 또는 CH2CH3; R3은 CH3 또는 CH2CH3; R4 는 CH3 또는 CH2CH3; R5는 H, Br, Cl, 또는 F이고; R 6 및 R7은 독립적으로 (단, R6 및 R7중 하나 이상은 H, C1-C6 알킬, 히드록시화된 C1-C6 알킬 또는 C1-C6 알콕시-치환된 C1-C6 알킬일 수 없음):
(a) H,
(b) C1-C6 알킬,
(c) 히드록시화된 C1-C6 알킬,
(d) C1-C6 알콕시-치환된 C1-C6 알킬,
(e) C2-C6 알케닐,
(f) C2-C6 알키닐,
(g) 할로겐화된 C1-C6 알킬,
(h) C3-C8 시클로알킬,
(i) 시클로알킬-치환된 C1-C6 알킬,
(j) 할로겐, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, CF3, OH, 니트로, 아미노, C1-C6 알킬-NH-, (C1-C6 알킬)2-N-, 또는 CN 또는 NH2SO2중에서 선택된 하나 이상의 치환기 에 의해 임의로 치환된 페닐, 피리딜, 티에닐, 이미다졸릴, 인돌릴, 나프틸 또는 푸라닐을 나타내는 아릴,
(k) 할로겐, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, CF3, OH, 니트로, 아미노, C1-C6 알킬-NH-, (C1-C6 알킬)2-N-, CN 또는 NH2SO2중에서 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 임의로 치환된 페닐, 피리딜, 티에닐, 이미다졸릴, 인돌릴, 나프틸 또는 푸라닐을 나타내는 아릴 치환된 C1-C6 알킬,
(l) R8이 NH2C=O-, C1-C6 알킬-NHC=O-, (C1-C6 알킬)2NC=O-, C1-C6 알킬-OOC-, NH2SO2-, C1-C6 알킬-SO2NH-, ArSO2NH-, 시아노, C1-C6 알킬-CO-NH-, C1-C6 알킬-OOCNH-, C1-C6 알킬-O-, C7-C12 알킬-O-, C1-C6 알킬-SO-, C1-C6 알킬-S-, C1-C6 알킬-SO2-, C1-C6 알킬-C=O-, NH2-, C1-C6 알킬-NH-, (C1-C6 알킬)2N-, ArCONH-, Ar(C1-C6 알킬)CONH, ArNHSO2-,(Ar)2-N-SO2-, C1-C6 알킬-NHSO 2-, ArS-, ArSO-, ArSO2-, ArC=O-, NH2CONH-, C1-C6 알킬-NHCONH-, (C1-C6 알킬)2 -NCONH-, ArNHCONH-, (C1-C6 알킬)2-N-SO2-, Ar-O-, Ar-NH-, Ar-(C1-C6 알킬)N-, (C1-C6 알킬)2-NSO2-, 히드록시화된 C1-C6 알킬-O- 또는 모르폴리닐이고; Ar이 할로겐, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, CF3, OH, CN, 니트로, 아미노, C1-C6 알킬-NH-, 또는 (C1-C6 알킬)2 N-중에서 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 임의로 치환된 페닐, 피리딜, 티에닐, 이미다졸릴, 인돌릴, 나프 틸 또는 푸라닐을 나타내는 R8-(C1-C6) 알킬-,
(m) C7-C12 알킬,
(n) OH, O-C1-C6 알킬, 또는 O-히드록시화된 C1-C6 알킬,
(o) R9 및 R10이 독립적으로 H 또는 C1-C6 알킬인
Figure 112000022714460-pct00004
,
(p) R11이 HOOC-, C1-C6 알킬-OOC- 또는 화학식
Figure 112000022714460-pct00005
(식중, R12, R13은 동일 또는 상이한 H, 또는 C1-C6 알킬임)의 아미노 카르보닐기인 R11-(C 1-C6) 알킬-COO-(C1-C6) 알킬-이거나,
R6 및 R7은 그들이 결합된 질소 원자와 함께, 할로겐, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, CF3, OH, 니트로, 아미노 C1-C6 알킬-NH-, (C1-C6 알킬)2-N-, CN, NH2SO2, 페닐, NH2CO-, C1-C6 알킬-CO-중에서 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 임의로 치환되고 하나 이상의 다른 헤테로원자를 임의로 함유하는 포화 또는 불포화 고리 (예를 들어 모르폴린, 피페라진, 피롤리딘, 피페리딘)를 형성하고, 이 고리는 방향족 고리와 융합되어 예를 들어 테트라히드로퀴놀린 등을 형성할 수 있는 화학식 I의 화합물이다.
본 발명에 따른 더욱 바람직한 화합물은 R1은 CH3 또는 CH2OH; R2 는 CH3, R3는 CH3 또는 CH2CH3; R4는 CH3 또는 CH2CH 3; R5는 H, Br, Cl, 또는 F이고; R6 및 R7은 독립적으로 (단, R6 및 R7중 하나 이상은 H, C1-C6 알킬, 히드록시화된 C1-C6 알킬 또는 C1-C6 알콕시-치환된 C1-C6 알킬일 수 없음):
(a) H,
(b) C1-C6 알킬,
(c) 히드록시화된 C1-C6 알킬,
(d) C1-C6 알콕시-치환된 C1-C6 알킬,
(e) 할로겐화된 C1-C6 알킬,
(f) 할로겐, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, CF3, OH, C1-C6 알킬-NH-, (C1-C6 알킬)2-N-, 또는 CN-중에서 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 임의로 치환된 페닐, 피리딜, 이미다졸릴, 인돌릴 또는 나프틸을 나타내는 아릴,
(g) 할로겐, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, CF3, 또는 OH중에서 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 임의로 치환된 페닐, 피리딜, 이미다졸릴, 인돌릴, 또는 나프틸을 나타내는 아릴 치환된 C1-C6 알킬,
(h) R8이 NH2C=O-, C1-C6 알킬-NHC=O-, (C1-C6 알킬)2NC=O-, C1-C6 알킬-OOC-, 시아노, C1-C6 알킬-CO-NH-, C1-C6 알킬-OOCNH-, C1-C 6 알킬-O-, C7-C12 알킬-O-, C1-C6 알킬-SO-, C1-C6 알킬-S-, C1-C6 알킬-C=O-, -ArCONH-, Ar(C 1-C6 알킬)CONH, ArC=O-, NH2CONH-, C1-C6 알킬-NHCONH-, (C1-C6 알킬)2 -NCONH-, ArNHCONH-, 히드록시화된 C1-C6 알킬-O- 또는 모르폴리닐이고; Ar이 할로겐, C1-C6 알킬, C1-C 6 알콕시, CF3, OH, CN중에서 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 임의로 치환된 페닐, 피리딜, 이미다졸릴, 인돌릴 또는 나프틸을 나타내는 R8-(C1-C6) 알킬-,
(i) C7-C12 알킬,
(j) OH,
(k) R11은 HOOC-, 또는 C1-C6 알킬-OOC-인 R11-(C1-C 6) 알킬-COO-(C1-C6) 알킬-이거나,
R6 및 R7은 그들이 결합된 질소 원자와 함께, 할로겐, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, CF3, OH, 니트로, 아미노, CN, NH2SO2, 페닐, NH2CO-, C1-C6 알킬-CO-중에서 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 임의로 치환되고 하나 이상의 다른 헤테로원자를 임의로 함유하는 포화 또는 불포화 고리 (예를 들어 모르폴린, 피페라진, 피롤리딘, 피페리딘)를 형성하고, 이 고리는 방향족 고리와 융합되어 예를 들어 테트라히드로퀴놀린 등을 형성할 수 있는 화학식 I의 화합물이다.
본 발명에 따른 가장 바람직한 화합물은 하기와 같다:
●2,3-디메틸-8-(2-에틸-6-메틸벤질아미노)-6-(모르폴리노카르보닐)-이미다조[1,2-a]피리딘
●N-(4-에톡시페닐)-8-(2-에틸-6-메틸벤질아미노)-2,3-디메틸이미다조[1,2-a]피리딘-6-카르복사미드
●N-[2-(디메틸아민)-2-옥소에틸]-8-(2-에틸-6-메틸벤질아미노)-N,2,3-트리메틸이미다조[1,2-a]피리딘-6-카르복사미드
●(8-(2-에틸-6-메틸벤질아미노)-2,3-디메틸이미다조[1,2-a]피리딘-일)(4-메틸피페라지노)메탄온
●1-((8-(2-에틸-6-메틸벤질아미노)-2,3-디메틸이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)카르보닐)-2-(s)-피롤리딘카르복사미드
●8-(2-에틸-6-메틸벤질아미노)-N-히드록시-2,3-디메틸이미다조[1,2-a]피리딘-6-카르복사미드
●(2-에틸-6-메틸벤질아미노)-N-(2-(2-히드록시에톡시)에틸)-2,3-디메틸이미다조[1,2-a]피리딘-6-카르복사미드
●(8-(2-에틸-6-메틸벤질아미노)-2,3-디메틸이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)(3-히드록시-1-피롤리디닐)메탄온
●N-(3,4-디히드록시펜에틸)-8-(2-에틸-6-메틸벤질아미노)-2,3-디메틸이미다조[1,2-a]피리딘-6-카르복사미드
●8-(2-에틸-6-메틸벤질아미노)-3-(히드록시메틸)-2-메틸-6-(모르폴리노카르보닐)-이미다조[1,2-a]피리딘
●N-((8-(2-에틸-6-메틸벤질아미노)-2,3-디메틸이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)카르보닐)구아니딘
●4-(2-(((8-(2-에틸-6-메틸벤질아미노)-2,3-디메틸이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)카르보닐)아미노)에톡시)-4-옥소부탄산
<제조>
본 발명은 또한 화학식 I의 화합물의 제조를 위한 하기의 방법을 제공한다.
화학식 I의 화합물의 제조 방법은 하기의 단계들을 포함한다:
(a) 화학식 II의 화합물을 표준 조건하에 가수분해시켜 화학식 III의 상응하는 카르복실산 화합물을 얻을 수 있고,
(b) 화학식 III의 화합물을 불활성 용매에서 표준 조건하에 커플링제의 존재하에 화학식 IV의 아미노 화합물과 반응시켜 화학식 I의 상응하는 아미드 화합물을 얻을 수 있다.
Figure 112000022714460-pct00006
Figure 112000022714460-pct00007
Figure 112000022714460-pct00008
식중, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7 및 X는 화학식 I에 정의된 대로이다.
본 발명은 또한 화학식 II의 중간 화합물의 제조를 위한 하기의 방법을 제공한다.
X가 NH인 화학식 II의 화합물의 제조 방법은 하기의 단계들을 포함한다:
a) 화학식 V의 화합물을 불활성 용매에서 표준 조건하에 화학식 IV의 아미노 화합물과 반응시켜 화학식 VI의 상응하는 아미드를 얻을 수 있고,
b) 화학식 VI의 화합물을 불활성 용매에서 표준 조건하에 암모니아와 반응시켜 화학식 VII의 화합물을 얻을 수 있고,
c) 화학식 VII의 화합물을 불활성 용매에서 표준 조건하에 예를 들어 수소 및 Pd/C와 같은 촉매를 사용하여 화학식 VIII의 화합물로 환원시킬 수 있고,
d) 화학식 VIII의 화합물을 아세톤, 아세토니트릴, 알콜, 디메틸포름아미드 등과 같은 불활성 용매에서 표준 조건하에 염기와 함께 또는 염기 없이 화학식 IX의 화합물과 반응시켜 화학식 X의 이미다조[1,2-a]피리딘 화합물을 제조할 수 있고,
e) 화학식 X의 화합물을 불활성 용매에서, 편리하게는 예를 들어 아세톤, 아세토니트릴, 디메톡시에탄, 메탄올, 에탄올 또는 디메틸포름아미드에서 염기와 함께 또는 염기 없이 (염기는 예를 들어 수산화나트륨 및 수산화칼륨과 같은 알칼리 금속 수산화물, 탄산칼륨 및 탄산나트륨과 같은 알칼리 금속 탄산염; 또는 트리에틸아민과 같은 유기 아민임) 화학식 XI의 화합물과 반응시켜 화학식 XII의 화합물을 얻을 수 있고,
f) R9가 에스테르기인 화학식 XII의 화합물은 테트라히드로푸란 또는 디에틸 에테르와 같은 불활성 용매에서 수소화붕소리튬을 사용하여 환원시켜 R1이 CH2OH이고 R6 및 R7은 둘 다 수소인 화학식 I의 화합물을 얻는다.
Figure 112000022714460-pct00009
<화학식 IV>
Figure 112000022714460-pct00010
Figure 112000022714460-pct00011
Figure 112000022714460-pct00012
Figure 112000022714460-pct00013
Figure 112000022714460-pct00014
Figure 112000022714460-pct00015
Figure 112000022714460-pct00016
Figure 112000022714460-pct00017
식중, R2, R3, R4 및 R5는 화학식 I에 정의된 대로이고 R6 및 R7은 둘 다 수소 이고, Z는 할로겐, 메실, 토실과 같은 이탈기이고, Y는 할리드, 토실 또는 메실과 같은 이탈기이고, R9는 H, CH3 또는 COOCH3, COOC2H5 등과 같은 에스테르기이다.
<의학적 용도>
다른 측면에서, 본 발명은 치료 용도, 특히 위장 염증성 질환에 대한 용도의 화학식 I의 화합물에 관한 것이다. 본 발명은 또한 위산 분비 억제용 또는 위장 염증성 질환 치료용 약제의 제조에 있어서 화학식 I의 화합물의 용도를 제공한다.
따라서, 본 발명에 따른 화합물은 위장 염증성 질환, 및 위염, 위궤양, 십이지장궤양, 역류성 식도염 및 졸링거-엘리슨 (Zollinger-Ellison) 증후군과 같은 인간을 포함한 포유류의 위산-관련 질환의 예방 및 치료에 사용될 수 있다. 더욱 더 본 화합물은 위의 항분비 효과가 필요한 기타 위장 장애, 예를 들어 가스트린종양 (gastrinoma)을 앓고 있는 환자, 및 급성 상부 위장 출혈이 있는 환자의 치료에 사용될 수 있다. 또한 본 화합물은 집중 치료 상황에 있는 환자, 및 수술전과 수술후의 환자에서 산 흡인 및 스트레스성 궤양을 예방하기 위해 사용될 수 있다.
활성 물질의 전형적인 1일 투여량은 광범위하게 변하고 예를 들어 각 환자의 개인적인 요구량, 투여의 경로 및 질환과 같은 다양한 인자들에 좌우될 것이다. 일반적으로, 경구 및 비경구 투여량은 1일당 활성 물질 5 내지 1000 mg인 범위일 것이다.
<제약 제제>
다른 측면에서, 본 발명은 활성 성분으로서 본 발명의 화합물, 또는 제약적으로 허용가능한 그의 염을 하나 이상 함유하는 제약 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 화합물은 또한 다른 활성 성분, 예를 들어 아목시실린과 같은 항생제와 함께 제제로서 사용될 수 있다.
임상 용도로, 본 발명의 화합물은 경구, 직장, 비경구 또는 기타 형태의 투여용 제약 제제로 제제화된다. 제약 제제는 본 발명의 화합물 하나 이상을 하나 이상의 제약적으로 허용가능한 성분과 조합하여 함유한다. 담체는 고체, 반-고체 또는 액체 희석제, 또는 캡슐의 형태일 수 있다. 이러한 제약 제제는 본 발명의 또 다른 목적이기도 하다. 통상적으로 활성 성분의 양은 제제의 0.1 내지 95 중량%, 바람직하게는 비경구 용도에 있어서 0.1 내지 20 중량%이고, 바람직하게는 경구 투여에 있어서 0.1 내지 50 중량%이다.
경구 투여용 제형 단위의 형태인, 본 발명의 화합물을 함유하는 제약 제제의 제조에서 선택된 화합물은 락토스, 사카로스, 소르비톨, 만니톨, 녹말, 아밀로펙틴, 셀룰로오스 유도체, 젤라틴, 또는 기타 적합한 성분과 같은 고상 분말 성분은 물론, 마그네슘 스테아레이트, 칼슘 스테아레이트, 나트륨 스테아릴 푸마레이트 및 폴리에틸렌 글리콜 왁스와 같은 붕해제 및 윤활제와 혼합될 수 있다. 혼합물은 과립으로 제조되거나 또는 정제로 압축될 수 있다.
연질 젤라틴 캡슐은 본 발명의 활성 화합물 또는 화합물들, 식물성 유, 지방, 또는 연질 젤라틴 캡슐을 위한 기타 적합한 부형제의 혼합물을 함유하는 캡슐로 제조될 수 있다. 경질 젤라틴 캡슐은 활성 화합물의 과립을 함유할 수 있다. 경질 젤라틴 캡슐은 또한 활성 화합물을 락토스, 사카로스, 소르비톨, 만니톨, 감 자 녹말, 옥수수 녹말, 아밀로펙틴, 셀룰로오스 유도체 또는 젤라틴과 같은 고상 분말 성분과 함께 함유할 수 있다.
직장 투여용 제형 단위는 (i) 중성의 지방 염기와 혼합된 활성 물질을 함유하는 좌약의 형태로; (ii) 식물성 유, 파라핀 유 또는 젤라틴 직장 캡슐을 위한 기타 적합한 부형제와 혼합된 활성 물질을 함유하는 젤라틴 직장 캡슐의 형태로; (iii) 이미 만들어진 미소 관장제의 형태로; 또는 (iv) 투여 직전에 적합한 용매에서 재구성되는 건조 미소 관장제 제제의 형태로 제조될 수 있다.
경구 투여용 액체 제제는 시럽 또는 현탁액의 형태, 예를 들어 활성 성분을 0.1 내지 20 중량%, 나머지는 당 또는 당 알콜 및 에탄올, 물, 글리세롤, 프로필렌 글리콜 및 폴리에틸렌 글리콜의 혼합물을 함유하는 용액 또는 현탁액의 형태로 제조될 수 있다. 필요에 따라, 착색제, 착향제, 사카린 및 카르복시메틸 셀룰로오스 또는 기타 증점제를 함유할 수 있다. 경구 투여용 액체 제제는 또한 사용 직전 적합한 용매로 재구성되는 건조 분말의 형태로 제조될 수 있다.
비경구 투여용 용액은 제약적으로 허용가능한 용매중 본 발명의 화합물의 용액으로서, 바람직하게는 0.1 내지 10 중량%의 농도로 제조될 수 있다. 이 용액은 또한 안정화 성분 및/또는 완충 성분을 포함할 수 있고 앰풀 또는 바이알의 형태로 단위 투약량으로 조제된다. 비경구 투여용 용액은 또한 사용 직전에 적합한 용매로 재구성되는 건조 제제로서 제조될 수 있다.
본 발명에 따른 화합물은 또한 예를 들어 인간 위장 점막의 헬리코박터 필로리 (Helicobacter pylori)에 의한 감염과 관련된 상태의 치료 또는 예방에 동시적, 개별적 또는 순차적 용법으로 기타 활성 성분과 함께 또는 조합하여 제제로서 사용될 수 있다. 그러한 기타 활성 성분은 항균제, 특히:
● 아목시실린, 암피실린, 세팔로틴, 세파클로르 또는 세픽심과 같은 β-락탐 항생제;
● 에리트로마이신, 또는 클라리트로마이신과 같은 마크롤리드;
● 테트라사이클린 또는 독시사이클린과 같은 테트라사이클린;
● 젠타마이신, 카나마이신 또는 아미카신과 같은 아미노글리코시드;
● 노르플록사신, 시프로플록사신 또는 에녹사신과 같은 퀴놀론;
● 메트로니다졸, 니트로푸란토인 또는 클로람페니콜과 같은 기타 물질; 또는
● 비스무트 서브시트레이트, 비스무트 서브살리실레이트, 비스무트 서브카보네이트, 비스무트 서브니트레이트 또는 비스무트 서브갈레이트와 같은 비스무트 염을 함유하는 제제일 수 있다.
본 발명에 따른 화합물은 또한 동시적, 개별적 또는 순차적 용법으로 수산화알루미늄, 탄산마그네슘 및 수산화마그네슘 또는 알긴산과 같은 제산제와 함께 또는 조합하여 사용될 수 있거나, 또는 동시적, 개별적 또는 순차적 용법으로 H2-블로커 (예를 들어 시메티딘, 라니티딘), H+/K+ - ATPase 억제제 (예를 들어 오메프라졸, 판토프라졸, 란소프라졸 또는 라베프라졸)와 같은 산 분비를 억제하는 약제와 함께 또는 조합하여 사용될 수 있거나, 또는 동시적, 개별적 또는 순차적 용법으로 위장관 운동 항진제 (gastroprokinetics)(예를 들어 시사프리드 또는 모사프 리드)와 함께 또는 조합하여 사용될 수 있다.
<중간물질>
본 발명의 다른 측면은 본 발명의 화합물의 합성에 유용한 신규의 중간 화합물이다.
따라서, 본 발명은 하기의 화합물들을 포함한다.
(a) 화학식 III의 화합물.
<화학식 III>
Figure 112000022714460-pct00018
식중, R1, R2, R3, R4, R5 및 X는 화학식 I에 정의된 대로이다;
(b) 화학식 X의 화합물.
<화학식 X>
Figure 112000022714460-pct00019
식중, R2, R6 및 R7은 화학식 I에 정의된 대로이고, R9는 H, CH3 또는 COOCH3, COOC2H5 등과 같은 에스테르기이다;
(c) 화학식 XII의 화합물.
<화학식 XII>
Figure 112000022714460-pct00020
식중, R2, R3, R4, R5, R6 및 R7은 화학식 I에 정의된 대로이고, R9는 COOCH3, COOC2H5 등과 같은 에스테르기이다.
1. 본 발명의 화합물의 제조
<실시예 1.1>
2,3-디메틸-8-(2-에틸-6-메틸벤질아미노)-6-(모르폴리노카르보닐)-이미다조[ 1,2-a]피리딘의 합성
Figure 112000022714460-pct00021
2,3-디메틸-8-(2-에틸-6-메틸벤질아미노)-이미다조[1,2-a]피리딘-6-카르복실산 (0.15 g, 0.44 mmol) 및 o-벤조트리아졸-1-일-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트 (TBTU)(0.14 g, 0.44 mmol)를 메틸렌 클로리드 (10 ml)에 가했다. 모르폴린 (0.12 g, 1.4 mmol)을 가하고 반응 혼합물을 주변 온도에서 1.5 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실리카 겔과 함께 컬럼에 가하고 에틸아세테이트: 메틸렌 클로리드 (1:1)를 용리액으로서 사용하여 크로마토그래피로 정제하여 목적 생성물 0.12 g (66 %)을 얻었다.
Figure 112000022714460-pct00022
<실시예 1.2>
N-(4-에톡시페닐)-8-(2-에틸-6-메틸벤질아미노)-2,3-디메틸이미다조[1,2-a] 피리딘-6-카르복사미드의 합성
Figure 112000022714460-pct00023
2,3-디메틸-8-(2-에틸-6-메틸벤질아미노)-이미다조[1,2-a]피리딘-6-카르복실산 (0.15 g, 0.44 mmol) 및 o-벤조트리아졸-1-일-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트 (TBTU)(0.14 g, 0.44 mmol)를 메틸렌 클로리드 (10 ml)에 가했다. 4-에톡시아닐린 (0.19 g, 1.4 mmol)을 가하고 반응 혼합물을 주변 온도에서 72 시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 증발시키고 잔류물을 실리카 겔과 함께 컬럼에 가하고 메틸렌 클로리드:메탄올 (95:5)을 용리액으로서 사용하여 크로마토그래피로 정제하였다. 잔류물을 뜨거운 헥산:에틸 아세테이트 (2:1)의 혼합물로 처리하고, 생성물을 여과하고 건조하여 흰 색 결정으로서 목적 생성물 0.14 g (74 %)을 얻었다.
Figure 112000022714460-pct00024
<실시예 1.3>
N-[2-(디메틸아민)-2-옥소에틸]-8-(2-에틸-6-메틸벤질아미노)-N,2,3-트리메 틸이미다조[1,2-a]피리딘-6-카르복사미드의 합성
Figure 112000022714460-pct00025
2,3-디메틸-8-(2-에틸-6-메틸벤질아미노)-이미다조[1,2-a]피리딘-6-카르복실산 (0.13 g, 0.38 mmol) 및 o-벤조트리아졸-1-일-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트 (TBTU)(0.12 g, 0.38 mmol)를 메틸렌 클로리드 (10 ml)에 가했다. N,N.디메틸-2-메틸아미노-아세트아미드 (0.088 g, 0.38 mmol)을 가하고 반응 혼합물을 주변 온도에서 1 시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 증발시키고 잔류물을 메틸렌 클로리드:메탄올 (95:5)을 용리액으로서 사용하여 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 생성물 80 mg (48 %)을 얻었다.
Figure 112000022714460-pct00026
<실시예 1.4>
(8-(2-에틸-6-메틸벤질아미노)-2,3-디메틸이미다조[1,2-a]피리딘-일)(4-메틸 피페라지노)메탄온의 합성
Figure 112000022714460-pct00027
2,3-디메틸-8-(2-에틸-6-메틸벤질아미노)-이미다조[1,2-a]피리딘-6-카르복실산 (0.5 g, 1.48 mmol) 및 o-벤조트리아졸-1-일-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트 (TBTU)(0.48 g, 1.5 mmol)를 메틸렌 클로리드 (20 ml)에 가하고 혼합물을 5 분간 교반하였다. N-메틸피페라진 (0.16 g, 1.6 mmol)을 가하고 반응 혼합물을 주변 온도에서 밤새 교반하였다. 용매를 감압 증발시키고 잔류물을 메틸렌 클로리드:메탄올 (9:1)을 용리액으로서 사용하여 실리카 겔에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 생성물 0.46 g (74 %)을 얻었다.
Figure 112000022714460-pct00028
<실시예 1.5>
1-((8-(2-에틸-6-메틸벤질아미노)-2,3-디메틸이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)카 르보닐)-2-(s)-피롤리딘카르복사미드의 합성
Figure 112000022714460-pct00029
2,3-디메틸-8-(2-에틸-6-메틸벤질아미노)-이미다조[1,2-a]피리딘-6-카르복실산 (0.15 g, 0.44 mmol) 및 o-벤조트리아졸-1-일-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트 (TBTU)(0.14 g, 0.45 mmol) 및 트리에틸아민 (0.05 g, 0.5 mmol)을 메틸렌 클로리드 (10 ml)에 가하고 혼합물을 10 분간 교반하였다. (S)-프롤린아미드 (0.016 g, 0.45 mmol)를 가하고 반응 혼합물을 주변 온도에서 1 시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 증발시키고 잔류물을 메틸렌 클로리드:메탄올 (9:1)을 용리액으로서 사용하여 실리카 겔에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하고 디에틸 에테르로부터 결정화하여 표제 화합물 0.07 g (36 %)을 얻었다.
Figure 112000022714460-pct00030
<실시예 1.6>
8-(2-에틸-6-메틸벤질아미노)-N-히드록시-2,3-디메틸이미다조[1,2-a]피리딘- 6-카르복사미드의 합성
Figure 112000022714460-pct00031
디메틸포름아미드 (5 ml)중 2,3-디메틸-8-(2-에틸-6-메틸벤질아미노)-이미다조[1,2-a]피리딘-6-카르복실산 (0.15 g, 0.45 mmol), o-벤조트리아졸-1-일-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트 (TBTU)(0.14 g, 0.45 mmol), 트리에틸아민 (0.1 g, 0.99 mmol) 및 히드록실아민 히드로클로리드 (0.031 g, 0.46 mmol).
표제 화합물은 실시예 1.5에 따라 제조하였다 (수득물: 0.016 g, 10 %).
Figure 112000022714460-pct00032
<실시예 1.7>
(2-에틸-6-메틸벤질아미노)-N-(2-(2-히드록시에톡시)에틸)-2,3-디메틸이미다 조[1,2-a]피리딘-6-카르복사미드의 합성
Figure 112000022714460-pct00033
메틸렌 클로리드 (10 ml)중 2,3-디메틸-8-(2-에틸-6-메틸벤질아미노)-이미다조[1,2-a]피리딘-6-카르복실산 (0.3 g, 0.88 mmol), o-벤조트리아졸-1-일-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트 (TBTU)(0.29 g, 0.90 mmol) 및 2-(2-아미노에톡시)에탄올 (0.2 g, 1.9 mmol).
표제 화합물은 실시예 1.5에 따라 제조하였다 (수득물: 0.24 g, 80 %).
Figure 112000022714460-pct00034
<실시예 1.8>
(8-(2-에틸-6-메틸벤질아미노)-2,3-디메틸이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)(3-히드록시-1-피롤리디닐)메탄온의 합성
Figure 112000022714460-pct00035
메틸렌 클로리드 (10 ml)중 2,3-디메틸-8-(2-에틸-6-메틸벤질아미노)-이미다조[1,2-a]피리딘-6-카르복실산 (0.15 g, 0.44 mmol), o-벤조트리아졸-1-일-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트 (TBTU)(0.14 g, 0.44 mmol) 및 3-피롤리딘올 (0.12 g, 1.4 mmol).
표제 화합물은 실시예 1.4에 따라 제조하였고 에틸아세테이트:헥산 (2:1)으로부터 결정화하였다 (수득물: 0.24 g, 80 %).
Figure 112000022714460-pct00036
<실시예 1.9>
N-(3,4-디히드록시펜에틸)-8-(2-에틸-6-메틸벤질아미노)-2,3-디메틸이미다조[1,2-a]피리딘-6-카르복사미드의 합성
Figure 112000022714460-pct00037
2,3-디메틸-8-(2-에틸-6-메틸벤질아미노)-이미다조[1,2-a]피리딘-6-카르복실산 (0.15 g, 0.44 mmol) 및 o-벤조트리아졸-1-일-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트 (TBTU)(0.14 g, 0.45 mmol)를 디메틸포름아미드 (10 ml)에 가하고 혼합물을 5 분간 교반하였다. 3,4-디히드록시펜에틸아민 (0.27 g, 1.4 mmol) 및 트리에틸아민 (0.28 g, 1.4 mmol)을 가하고 반응 혼합물을 주변 온도에서 72 시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 증발시키고 잔류물을 메틸렌 클로리드:메탄올 (9:1)을 용리액으로서 사용하여 실리카 겔에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하고 아세토니트릴로부터 결정화하여 표제 화합물 0.059 g (28 %)을 얻었다.
Figure 112000022714460-pct00038
<실시예 1.10>
8-(2-에틸-6-메틸벤질아미노)-3-(히드록시메틸)-2-메틸-6-(모르폴리노카르보닐)-이미다조[1,2-a]피리딘의 합성
Figure 112000022714460-pct00039
메틸렌 클로리드 (1 ml)중 8-(2-에틸-6-메틸벤질아미노)-3-히드록시메틸-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-6-카르복실산 (0.012 g, 0.034 mmol), o-벤조트리아졸-1-일-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트 (TBTU)(0.011 g, 0.034 mmol) 및 모르폴린 (0.009 g, 0.1 mmol).
표제 화합물은 실시예 1.1에 따라 제조하였다 (수득물: 0.008 g, 56 %).
Figure 112000022714460-pct00040
<실시예 1.86>
N-((8-(2-에틸-6-메틸벤질아미노)-2,3-디메틸이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)카르보닐)구아니딘의 합성
Figure 112000022714460-pct00041
2,3-디메틸-8-(2-에틸-6-메틸벤질아미노)-이미다조[1,2-a]피리딘-6-카르복실산 (0.5 g, 1.5 mmol), 디이소프로필에틸아민 (0.57 g, 1.5 mmol) 및 구아니딘 카보네이트 (0.53 g, 2.9 mmol)를 디메틸포름아미드 (10 ml)에 가했다. o-벤조트리아졸-1-일-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트 (TBTU)(0.48 g, 1.5 mmol)를 가하고 반응 혼합물을 50 ℃에서 3 시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 증발시키고 잔류물을 메틸렌 클로리드:메탄올 (100:15)을 용리액으로서 사용하여 실리카 겔에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하고 디에틸 에테르로부터 결정화하여 표제 화합물 0.12 g (21 %)을 얻었다.
Figure 112000022714460-pct00042
<실시예 1.87>
4-(2-(((8-(2-에틸-6-메틸벤질아미노)-2,3-디메틸이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)카르보닐)아미노)에톡시)-4-옥소부탄산의 합성
2,3-디메틸-8-(2-에틸-6-메틸벤질아미노)-N-히드록시에틸-이미다조[1,2-a]피리딘-6-카르복사미드 (250 mg, 0.263 mmol) 및 숙시닉 안히드리드 (100 mg, 1.00 mmol)를 아세톤 7 ml에 가했다. 혼합물을 48 시간 동안 환류시켰다. 침전된 생성물을 여과하고 아세톤 및 에테르로 씻어 표제 화합물 288 mg (91 %)을 얻었다.
Figure 112000022714460-pct00044
실시예 11 내지 85는 하기의 방법을 사용하여 병렬-합성 (parallel-synthesis)하여 제조하였다.
Figure 112000022714460-pct00045
용액 A: 디메틸포름아미드 1 ml중 0.149 mmol
용액 B (TBTU): 디메틸포름아미드 1 ml중 0.297 mmol
용액 C + D: 아민 (C)(디메틸포름아미드 1 ml중 0.297 mmol) + TEA (D)(디메틸포름아미드 1 ml중 0.594 mmol)
용액 B (150 ㎕) 및 용액 C + D (150 ㎕)를 용액 A (300 ㎕)에 가했다. 실온에서 밤새 흔들어서 반응물을 교반하였다. 용매를 감압 증발시켰다. 잔류물을 디클로로메탄/메탄올 (9/1)(600 ㎕)에 용해시키고 실리카 겔 (100 ml) 플러그로 통과시켜 여과하고 겔을 디클로로메탄/메탄올 (9/1)(0.5 내지 1.0 ml)로 씻었다. 여액을 감압 증발시켜 목적 화합물을 얻었다 (필요할 경우 화합물을 정제 HPLC로 정제하였음).
실시예의 분석은 HPLC로 했고 화합물은 LC-질량 분광기로 확인하였다. 실시 예 11 내지 85에서 제조된 모든 화합물은 제안된 구조를 확인하는 질량 스펙트럼을 보였다.
반응에서 출발 화합물 A로서 하기의 화합물들을 사용하였다.
Figure 112000022714460-pct00046
반응에서 출발 화합물 C로서 하기의 아민들을 사용하였다.
Figure 112000022714460-pct00047
실시예 11 내지 85는 반응식 1에 따라 제조하였다.
일차 또는 이차 아미노 질소가 반응에 관련된 질소이다.
예를 들어 A1 + C5 → 실시예 27
Figure 112000022714460-pct00048
An + Cn → 실시예 11 내지 85
A1 A2 A3 A4 A5
C1 실시예 11 실시예 12 실시예 13 실시예 14 실시예 15
C2 실시예 16 실시예 17 실시예 18 실시예 19 실시예 20
C3 실시예 21
C4 실시예 22 실시예 23 실시예 24 실시예 25 실시예 26
C5 실시예 27 실시예 28 실시예 29 실시예 30 실시예 31
C6 실시예 32 실시예 33 실시예 34 실시예 35 실시예 36
C8 실시예 37 실시예 38 실시예 39 실시예 40 실시예 41
C9 실시예 42 실시예 43 실시예 44 실시예 45 실시예 46
C10 실시예 47 실시예 48 실시예 49 실시예 50 실시예 51
C11 실시예 52 실시예 53 실시예 54 실시예 55
C12 실시예 56 실시예 57 실시예 58 실시예 59
C13 실시예 60 실시예 61 실시예 62 실시예 63
C14 실시예 64 실시예 65 실시예 66
C15 실시예 67 실시예 68 실시예 69 실시예 70 실시예 71
C16 실시예 72 실시예 73 실시예 74 실시예 75
C17 실시예 76 실시예 77 실시예 78 실시예 79 실시예 80
C18 실시예 81 실시예 82 실시예 83 실시예 84 실시예 85

2. 중간물질의 제조
<실시예 2.1>
8-(2-에틸벤질아미노)-2,3-디메틸이미다조[1,2-a]피리딘-6-카르복실산의 합성
8-(2-에틸벤질아미노)-2,3-디메틸이미다조[1,2-a]피리딘-6-카르복사미드 (1.0 g, 0.0031 mol) 및 수산화나트륨 (1.2 g, 0.031 mol)을 에탄올 (95 %)(30 ml)에 용해시키고 밤새 환류시켰다. 용매를 감압 증발시키고 잔류물을 물에 가했다. 농축 HCl (2.6 ml)을 가하여 pH를 7.0으로 맞추고 침전된 고체를 여과하여 분리하고, 물로 씻고 건조하여 표제 화합물 1.0 g (99 %)을 얻었다.
Figure 112000022714460-pct00049
<실시예 2.2>
8-(2,6-디에틸벤질아미노)-2,3-디메틸이미다조[1,2-a]피리딘-6-카르복실산의 합성
8-(2,6-디에틸벤질아미노)-2,3-디메틸이미다조[1,2-a]피리딘-6-카르복사미드 (1.5 g, 0.0043 mol) 및 수산화나트륨 (1.7 g, 0.043 mol)을 에탄올 (95 %)(30 ml)에 용해시켰다.
표제 화합물은 실시예 1.4에 따라 제조하였다 (수득물: 1.5 g, 99 %).
Figure 112000022714460-pct00050
<실시예 2.3>
8-(2,6-디메틸-4-플루오로벤질아미노)-2,3-디메틸이미다조[1,2-a]피리딘-6-카르복실산의 합성
8-(2,6-디메틸-4-플루오로벤질아미노)-2,3-디메틸이미다조[1,2-a]피리딘-6-카르복사미드 메실레이트 (1.47 g, 0.0034 mol) 및 수산화나트륨 (1.7 g, 0.034 mol)을 에탄올 (95 %)(30 ml)에 용해시켰다.
표제 화합물은 실시예 2.1에 따라 제조하였다 (수득물: 1.1 g, 95 %).
Figure 112000022714460-pct00051
<실시예 2.4>
8-(2-이소프로필-6-메틸벤질아미노)-2,3-디메틸이미다조[1,2-a]피리딘-6-카르복실산의 합성
8-(2-이소프로필-6-메틸벤질아미노)-2,3-디메틸이미다조[1,2-a]피리딘-6-카르복사미드 메실레이트 (1.2 g, 0.0027 mol) 및 수산화나트륨 (1.1 g, 0.027 mol)을 에탄올 (95 %)(25 ml)에 용해시켰다.
표제 화합물은 실시예 2.1에 따라 제조하였다 (수득물: 1.1 g, 95 %).
Figure 112000022714460-pct00052
<실시예 2.5>
8-(2-에틸-6-메틸벤질아미노)-2,3-디메틸이미다조[1,2-a]피리딘-6-카르복실산의 합성
8-(2-에틸-6-메틸벤질아미노)-2,3-디메틸이미다조[1,2-a]피리딘-6-카르복사미드 메실레이트 (11.0 g, 0.025 mol) 및 수산화나트륨 (7.0 g, 0.17 mol)을 에탄올 (95 %)(120 ml)에 용해시키고 20 시간 동안 환류시켰다. 용매를 감압 증발시키고 잔류물에 물 (150 ml)을 가했다. 농축 HCl 및 아세트산을 가하여 pH를 5로 맞 추고 침전된 고체를 여과하여 분리하고 물 및 아세톤으로 씻고, 건조하여 표제 화합물 7.6 g (88 %)을 얻었다.
Figure 112000022714460-pct00053
<실시예 2.6>
8-(2-에틸-6-메틸벤질아미노)-3-히드록시메틸-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-6-카르복실산의 합성
8-(2-에틸-6-메틸벤질아미노)-3-히드록시메틸-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-6-카르복사미드 (0.02 g, 0.057 mmol) 및 수산화나트륨 (0.02 g, 0.29 mmol)을 에탄올 (95 %)(1 ml)에 용해시키고 20 시간 동안 환류시켰다. 용매를 감압 증발시키고 잔류물에 물 (1 ml)을 가했다. 아세트산을 가하여 pH를 5 로 맞추고 침전된 고체를 여과하여 분리하고 물로 씻고 건조하여 표제 화합물 0.012 g (60 %)을 얻었다.
Figure 112000022714460-pct00054
<생물학적 시험>
1. 시험관내 실험
<래빗의 분리된 위선에서 산 분비 억제>
래빗의 분리된 위선에서의 시험관내 산 분비 억제 효과를 문헌 [Berglindh et al. (1976) Acta Physiol. Scand. 97, 401-414]에 기재된 것과 같이 측정하였다.
<H+, K+-ATPase 활성의 결정>
2 mM MgCl2, 10 mM KCl 및 2 mM ATP를 함유하는 pH 7.4인 18 mM 파이프스/트리스 (Pipes/Tris) 완충용액에서 막 소포 (2.5 내지 5 ㎍)를 +37 ℃에서 15 분간 배양했다. 문헌 [Lebel et al. (1978) Anal. Biochem. 85, 86-89]에 기재된 것과 같이, ATPase의 활성을 ATP에서 무기 인산염의 이탈로써 추정하였다.
2. 생체내 실험
<암컷 래트에서 산 분비의 억제 효과>
스프라그-돌리 품종 (Sprague-Dawley strain)의 암컷 래트를 사용하였다. 위 분비물의 수집 및 시험 물질의 투여 각각을 위해 위 (내강) 및 십이지장의 상부에 캐뉼라 (cannula)가 달린 개구관을 장치하였다. 수술 후 14 일 동안 회복시킨 후 시험을 개시했다.
분비 시험 전, 동물에게 물을 제외하고는 20 시간 동안 음식을 주지 않았다. 위의 캐뉼라를 통해 수도물 (+37 ℃)로 위를 반복적으로 씻고, 피하로 링거-글루코오스 (Ringer-Glucose) 6 ml를 투여했다. 펜타가스트린 및 카르바콜 (각각 20 및 110 nmol/kg·h)을 2.5 내지 4 시간 (1.2 ml/h, 피하)동안 주입하여 산 분비를 자극시키고 이 시간 동안 위 분비물을 30-min 분획물로 수집하였다. 자극 (정맥내 및 십이지장내 투약량, 1 ml/kg) 개시 후 60 분에 또는 자극 개시 2 시간 전에 시험 물질 또는 부형제를 투여했다 (경구 투약량, 5 ml/kg, 위의 캐뉼라는 닫힘). 투약과 자극의 시간 간격은 작용의 지속성을 연구하기 위해 증가될 수 있다. 위액 표본을 0.1 M NaOH로 pH 7.0으로 적정하고, 적정 부피 및 농도의 곱으로서 산 산출율을 계산하였다.
다른 계산은 4 내지 6 래트의 군 평균 응답에 기준한 것이었다. 자극중 투여의 경우에; 투여 전 30-min 기간의 산 산출율을 1.0으로 했을 때 시험 물질 또는 부형제의 투여 후의 기간 동안 산 산출율을 분획 응답으로서 표현하였다. 억제 퍼센트는 시험 화합물 및 부형제에 의해 도출된 분획 응답으로부터 계산하였다. 자극 전 투여의 경우에; 억제 퍼센트는 시험 화합물 및 부형제 후 기록된 산 산출율로부터 직접 계산하였다.
<래트에서의 생체이용률>
스프라그-돌리 품종의 성숙한 래트를 사용하였다. 실험 1 내지 3 일 전에 모든 래트를 마취하에 왼쪽 경동맥에 캐뉼라를 장치하여 준비시켰다. 정맥 실험에 사용된 래트도 또한 경정맥에 캐뉼라를 장치했다(문헌 [Popovic (1960) J. Appl. Physiol. 15, 727-728]). 캐뉼라는 목덜미에서 노출시켰다.
소정 투약 후 5.5 시간 이하의 간격으로 경동맥에서 혈액 표본 (0.1 내지 0.4 g)을 채취하였다. 표본을 시험 화합물의 분석 때까지 동결시켰다.
생체이용률은 래트 또는 개로부터, 각각, (i) 십이지장내 (i.d.) 또는 경구 (p.o.) 투여 및 (ii) 정맥내 (i.v.) 투여를 따라 혈액/혈장 농도 하의 영역 (AUC) 곡선 사이의 몫을 계산하여 결정하였다.
혈액 농도 하의 영역 대 시간 곡선, AUC는 로그/선형 사다리꼴 법칙에 따라 결정하였고 마지막으로 결정된 혈액 농도를 최종 상에서의 제거 속도 상수로 나누 어서 무한으로 외삽시켰다. 십이지장내 또는 경구 투여를 따른 전신 생체이용률 (F(%))은 하기 식으로서 계산하였다.
F(%) = (AUC (p.o. 또는 i.d.)/AUC (i.v.)) x 100
<의식있는 개에서의 위산 분비 억제 및 생체이용률>
라브라도 리트리버 (Labrador retriever) 또는 해리어 (Harrier) 개 수컷 또는 암컷을 사용하였다. 시험 화합물 또는 부형제를 투여하기 위해 십이지장 개구관을 장치하고 위 분비물의 수집을 위해 캐뉼라가 달린 위 개구관 또는 하이덴하임-파우치 (Heidenhaim-pouch)를 장치하였다.
분비 시험 전 동물을 물을 자유롭게 허용한 것을 제외하고는 약 18 시간 동안 단식시켰다. 히스타민 디히드로클로리드 (12 ml/h)를 개별 최대 분비 응답의 약 80 %를 생성하는 투약량으로 6.5 시간 이하로 주입하여 위산 분비를 자극하고, 위액을 연속되는 30-min 분획물로 수집하였다. 시험 물질 또는 부형제를 히스타민 주입 시작 후 1 또는 1.5 시간에 0.5 ml/체중kg의 부피로 경구, 십이지장내, 정맥내 투여하였다. 경구 투여의 경우, 시험 화합물을 하이덴하임-파우치 장치된 개의 산 분비 주된 위에 투여해야 한다는 것을 주목하여야 한다.
위액 표본의 산도는 pH 7.0으로 적정함으로써 결정하고, 산 산출율을 계산하였다. 투여 전 분획물의 산 산출율을 1.0으로 했을때, 시험 물질 또는 부형제의 투여 후 수집 기간 동안 산 산출율을 분획 응답으로서 표현하였다. 억제 퍼센트는 시험 화합물 및 부형제에 의해 도출된 분획 응답으로부터 계산하였다.
혈장중 시험 화합물의 농도 분석을 위한 혈액 표본은 투약 후 4 시간 이하의 간격으로 채취하였다. 수집 후 30 분 이내에 혈장을 분리하고 동결시키고 이후 분석하였다. 경구 또는 십이지장내 투여 후 전신 생체이용률 (F%)은 상기 래트를 이용한 실험에 기재된 바와 같이 계산하였다.

Claims (24)

  1. 화학식 I의 화합물 또는 제약적으로 허용가능한 그의 염.
    <화학식 I>
    Figure 112005077054686-pct00083
    식 중,
    R1은 CH3 또는 CH2OH이고;
    R2는 CH3 또는 CH2CH3이고;
    R3은 CH3 또는 CH2CH3이고;
    R4는 CH3 또는 CH2CH3이고;
    R5는 H, Br, Cl 또는 F이고;
    R6 및 R7은 독립적으로
    (a) H,
    (b) C1-C6 알킬,
    (c) 히드록시화된 C1-C6 알킬,
    (d) C1-C6 알콕시-치환된 C1-C6 알킬,
    (e) C2-C6 알케닐,
    (f) C2-C6 알키닐,
    (g) 할로겐화된 C1-C6 알킬,
    (h) C3-C8 시클로알킬,
    (i) 시클로알킬-치환된 C1-C6 알킬,
    (j) 할로겐, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, CF3, OH, 니트로, 아미노, C1-C6 알킬-NH-, (C1-C6 알킬)2-N-, 또는 CN 또는 NH2SO2 중에서 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 임의로 치환된 페닐, 피리딜, 티에닐, 이미다졸릴, 인돌릴, 나프틸 또는 푸라닐을 나타내는 아릴,
    (k) 할로겐, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, CF3, OH, 니트로, 아미노, C1-C6 알킬-NH-, (C1-C6 알킬)2-N-, CN 또는 NH2SO2 중에서 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 임의로 치환된 페닐, 피리딜, 티에닐, 이미다졸릴, 인돌릴, 나프틸 또는 푸라닐을 나타내는 아릴로 치환된 C1-C6 알킬,
    (l) R8-(C1-C6) 알킬- {여기서, R8은 NH2C=O-, C1-C6 알킬-NHC=O-, (C1-C6 알킬)2NC=O-, C1-C6 알킬-OOC-, NH2SO2-, C1-C6 알킬-SO2NH-, ArSO2NH-, 시아노, C1-C6 알킬-CO-NH-, C1-C6 알킬-OOCNH-, C1-C6 알킬-O-, C7-C12 알킬-O-, C1-C6 알킬-SO-, C1-C6 알킬-S-, C1-C6 알킬-SO2-, C1-C6 알킬-C=O-, NH2-, C1-C6 알킬-NH-, (C1-C6 알킬)2N-, ArCONH-, Ar(C1-C6 알킬)CONH, ArNHSO2-,(Ar)2-N-SO2-, C1-C6 알킬-NHSO2-, ArS-, ArSO-, ArSO2-, ArC=O-, NH2CONH-, C1-C6 알킬-NHCONH-, (C1-C6 알킬)2-NCONH-, ArNHCONH-, (C1-C6 알킬)2-N-SO2-, Ar-O-, Ar-NH-, Ar-(C1-C6 알킬)N-, 히드록시화된 C1-C6 알킬-O- 또는 모르폴리닐이고; 이때의 Ar은 할로겐, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, CF3, OH, CN, 니트로, 아미노, C1-C6 알킬-NH- 또는 (C1-C6 알킬)2-N- 중에서 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 임의로 치환된 페닐, 피리딜, 티에닐, 이미다졸릴, 인돌릴, 나프틸 또는 푸라닐을 나타냄},
    (m) C7-C12 알킬,
    (n) OH, O-C1-C6 알킬 또는 O-히드록시화된 C1-C6 알킬,
    (o)
    Figure 112005077054686-pct00084
    (여기서, R9 및 R10은 독립적으로 H 또는 C1-C6 알킬임), 또는
    (p) R11-(C1-C6) 알킬-COO-(C1-C6) 알킬- {여기서, R11은 HOOC-, C1-C6 알킬-OOC- 또는 화학식
    Figure 112005077054686-pct00085
    (이때, R12, R13은 동일하거나 상이하며, H 또는 C1-C6 알킬임)의 아미노 카르보닐기임}
    이되, R6과 R7이 동시에 H, C1-C6 알킬, 히드록시화된 C1-C6 알킬 또는 C1-C6 알콕시-치환된 C1-C6 알킬일 수는 없고; 또는
    R6 및 R7은 이들과 결합된 질소 원자와 함께, 할로겐, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, CF3, OH, 니트로, 아미노 C1-C6 알킬-NH-, (C1-C6 알킬)2-N-, CN, NH2SO2, 페닐, NH2CO-, C1-C6 알킬-CO- 중에서 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 임의로 치환된 모르폴린, 피페라진, 피롤리딘 또는 피페리딘을 형성하고, 이 고리는 벤젠 고리와 융합되어 테트라히드로퀴놀린을 형성할 수 있으며;
    X는 (a) NH 또는 (b) O이다.
  2. 삭제
  3. 제1항에 있어서,
    R1이 CH3 또는 CH2OH이고;
    R2가 CH3이고;
    R3이 CH3 또는 CH2CH3이고;
    R4가 CH3 또는 CH2CH3이고;
    R5가 H, Br, Cl 또는 F이고;
    R6 및 R7이 독립적으로
    (a) H,
    (b) C1-C6 알킬,
    (c) 히드록시화된 C1-C6 알킬,
    (d) C1-C6 알콕시-치환된 C1-C6 알킬,
    (e) 할로겐화된 C1-C6 알킬,
    (f) 할로겐, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, CF3, OH, C1-C6 알킬-NH-, (C1-C6 알킬)2-N- 또는 CN- 중에서 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 임의로 치환된 페닐, 피리딜, 이미다졸릴, 인돌릴 또는 나프틸을 나타내는 아릴,
    (g) 할로겐, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, CF3 또는 OH 중에서 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 임의로 치환된 페닐, 피리딜, 이미다졸릴, 인돌릴 또는 나프틸을 나타내는 아릴로 치환된 C1-C6 알킬,
    (h) R8-(C1-C6) 알킬- {여기서, R8은 NH2C=O-, C1-C6 알킬-NHC=O-, (C1-C6 알킬)2NC=O-, C1-C6 알킬-OOC-, 시아노, C1-C6 알킬-CO-NH-, C1-C6 알킬-OOCNH-, C1-C6 알킬-O-, C7-C12 알킬-O-, C1-C6 알킬-SO-, C1-C6 알킬-S-, C1-C6 알킬-C=O-, -ArCONH-, Ar(C1-C6 알킬)CONH, ArC=O-, NH2CONH-, C1-C6 알킬-NHCONH-, (C1-C6 알킬)2-NCONH-, ArNHCONH-, 히드록시화된 C1-C6 알킬-O- 또는 모르폴리닐이고; 이때의 Ar은 할로겐, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, CF3, OH, CN 중에서 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 임의로 치환된 페닐, 피리딜, 이미다졸릴, 인돌릴 또는 나프틸을 나타냄},
    (i) C7-C12 알킬,
    (j) OH, 또는
    (k) R11-(C1-C6) 알킬-COO-(C1-C6) 알킬- {여기서, R11은 HOOC- 또는 C1-C6 알킬-OOC-임}
    이되, R6과 R7이 동시에 H, C1-C6 알킬, 히드록시화된 C1-C6 알킬 또는 C1-C6 알콕시-치환된 C1-C6 알킬일 수는 없고; 또는
    R6 및 R7이 이들과 결합된 질소 원자와 함께, 할로겐, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, CF3, OH, 니트로, 아미노, CN, NH2SO2, 페닐, NH2CO-, C1-C6 알킬-CO- 중에서 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 임의로 치환된 모르폴린, 피페라진, 피롤리딘 또는 피페리딘을 형성하고, 이 고리는 벤젠 고리와 융합되어 테트라히드로퀴놀린을 형성할 수 있는 화학식 I의 화합물.
  4. 제1항에 있어서, 하기 화합물 또는 제약적으로 허용가능한 그의 염.
    2,3-디메틸-8-(2-에틸-6-메틸벤질아미노)-6-(모르폴리노카르보닐)-이미다조[1,2-a]피리딘,
    N-(4-에톡시페닐)-8-(2-에틸-6-메틸벤질아미노)-2,3-디메틸이미다조[1,2-a]피리딘-6-카르복사미드,
    N-[2-(디메틸아민)-2-옥소에틸]-8-(2-에틸-6-메틸벤질아미노)-N,2,3-트리메틸이미다조[1,2-a]피리딘-6-카르복사미드,
    (8-(2-에틸-6-메틸벤질아미노)-2,3-디메틸이미다조[1,2-a]피리딘-일)(4-메틸피페라지노)메탄온,
    1-((8-(2-에틸-6-메틸벤질아미노)-2,3-디메틸이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)카르보닐)-2-(s)-피롤리딘카르복사미드,
    8-(2-에틸-6-메틸벤질아미노)-N-히드록시-2,3-디메틸이미다조[1,2-a]피리딘-6-카르복사미드,
    (2-에틸-6-메틸벤질아미노)-N-(2-(2-히드록시에톡시)에틸)-2,3-디메틸이미다조[1,2-a]피리딘-6-카르복사미드,
    (8-(2-에틸-6-메틸벤질아미노)-2,3-디메틸이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)(3-히드록시-1-피롤리디닐)메탄온,
    N-(3,4-디히드록시펜에틸)-8-(2-에틸-6-메틸벤질아미노)-2,3-디메틸이미다조[1,2-a]피리딘-6-카르복사미드,
    8-(2-에틸-6-메틸벤질아미노)-3-(히드록시메틸)-2-메틸-6-(모르폴리노카르보닐)-이미다조[1,2-a]피리딘,
    N-((8-(2-에틸-6-메틸벤질아미노)-2,3-디메틸이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)카르보닐)구아니딘,
    4-(2-(((8-(2-에틸-6-메틸벤질아미노)-2,3-디메틸이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)카르보닐)아미노)에톡시)-4-옥소부탄산.
  5. 제1항에 있어서, 히드로클로리드 또는 메실레이트 염으로서의 화합물.
  6. 삭제
  7. 삭제
  8. (a) 화학식 II의 화합물을 표준 조건하에 가수분해시켜 화학식 III의 상응하는 카르복실산 화합물을 얻고,
    (b) 화학식 III의 화합물을 불활성 용매에서 표준 조건하에 커플링제의 존재하에 화학식 IV의 아미노 화합물과 반응시켜 상응하는 아미드 화합물을 얻는 것
    을 포함하는, 제1항에 따른 화합물의 제조 방법.
    <화학식 II>
    Figure 112005077054686-pct00086
    <화학식 III>
    Figure 112005077054686-pct00087
    <화학식 IV>
    Figure 112005077054686-pct00088
    식 중, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7 및 X는 제1항에 정의된 바와 같다.
  9. (a) 화학식 V의 화합물을 화학식 R10-OH의 알콜 화합물과 표준 조건하에 반응시켜 화학식 XIII의 화합물을 얻고,
    (b) 화학식 XIII의 화합물을 불활성 용매에서 표준 조건하에 암모니아와 반응시켜 화학식 XIV의 화합물을 얻고,
    (c) 화학식 XIV의 화합물을 불활성 용매에서 표준 조건하에 환원시켜 화학식 XV의 화합물을 얻고,
    (d) 화학식 XV의 화합물을 불활성 용매에서 염기와 함께 또는 염기 없이 화학식 XVI의 화합물과 반응시켜 화학식 XVII의 화합물을 얻고,
    (e) 화학식 XVII의 화합물을 불활성 용매에서 염기와 함께 또는 염기 없이 화학식 XI의 화합물과 반응시켜 화학식 XVIII의 화합물을 얻고,
    (f) 화학식 XVIII의 화합물을 표준 조건하에 화학식 IV의 화합물과 반응시켜 R1은 CH3이고 X는 NH인 화학식 I의 화합물을 얻는 것
    을 포함하는, R1은 CH3이고 X는 NH인 제1항에 따른 화합물의 제조 방법.
    <화학식 V>
    Figure 112005077054686-pct00089
    Figure 112005077054686-pct00090
    Figure 112005077054686-pct00091
    Figure 112005077054686-pct00092
    Figure 112005077054686-pct00093
    Figure 112005077054686-pct00094
    <화학식 XI>
    Figure 112005077054686-pct00095
    Figure 112005077054686-pct00096
    <화학식 IV>
    Figure 112005077054686-pct00097
    식 중, R10은 알킬기이고, R2, R3, R4, R5, R6 및 R7은 제1항에 정의된 대로이고, Z 및 Y는 이탈기이고, R11은 H 또는 CH3이다.
  10. (a) 화학식 XIX의 화합물을 표준 조건하에 산 또는 염기로 처리하여 화학식 III의 화합물을 얻고,
    (b) 화학식 III의 화합물을 불활성 용매에서 표준 조건하에 커플링제의 존재하에 화학식 IV의 화합물과 반응시켜 화학식 I의 화합물을 얻는 것
    을 포함하는, 제1항에 따른 화합물의 제조 방법.
    Figure 112005077054686-pct00098
    <화학식 III>
    Figure 112005077054686-pct00099
    <화학식 IV>
    Figure 112005077054686-pct00100
    식 중, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7 및 X는 제1항에 정의된 대로이고, R10은 알킬기이다.
  11. 삭제
  12. 삭제
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  22. 화학식 X의 화합물.
    <화학식 X>
    Figure 712006001496792-pct00079
    식중, R2, R6 및 R7은 제1항에 정의된 대로이고, R9는 H, CH3 또는 탄소수 1 내지 6의 알킬기를 갖는 에스테르기이다.
  23. 화학식 XII의 화합물.
    <화학식 XII>
    Figure 712006001496792-pct00080
    식중, R2, R3, R4, R5, R6 및 R7은 제1항에 정의된 대로이고, R9는 탄소수 1 내지 6의 알킬기를 갖는 에스테르기이다.
  24. 화학식 III의 화합물.
    <화학식 III>
    Figure 112000022714460-pct00081
    식중, R1, R2, R3, R4, R5 및 X는 제1항에 정의된 대로이다.
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Families Citing this family (61)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6489346B1 (en) 1996-01-04 2002-12-03 The Curators Of The University Of Missouri Substituted benzimidazole dosage forms and method of using same
US5840737A (en) 1996-01-04 1998-11-24 The Curators Of The University Of Missouri Omeprazole solution and method for using same
SE9802794D0 (sv) * 1998-08-21 1998-08-21 Astra Ab New compounds
SE0003186D0 (sv) 2000-09-07 2000-09-07 Astrazeneca Ab New process
US6900324B2 (en) 2000-09-07 2005-05-31 Astrazeneca Ab Process for preparing a substituted imidazopyridine compound
UA80393C2 (uk) 2000-12-07 2007-09-25 Алтана Фарма Аг Фармацевтична композиція, яка містить інгібітор фде 4, диспергований в матриці
SE0100296D0 (sv) * 2001-02-01 2001-02-01 Astrazeneca Ab New compounds
SE0100297D0 (sv) * 2001-02-01 2001-02-01 Astrazeneca Ab New compounds
SE0100295D0 (sv) * 2001-02-01 2001-02-01 Astrazeneca Ab New compounds
JP2004518709A (ja) * 2001-02-13 2004-06-24 アストラゼネカ・アクチエボラーグ 新規放出修飾製剤
JP2004520422A (ja) * 2001-03-08 2004-07-08 アストラゼネカ・アクチエボラーグ 新しい用途
SE0102808D0 (sv) * 2001-08-22 2001-08-22 Astrazeneca Ab New compounds
MY140561A (en) 2002-02-20 2009-12-31 Nycomed Gmbh Dosage form containing pde 4 inhibitor as active ingredient
SE0201939D0 (sv) * 2002-06-20 2002-06-20 Astrazeneca Ab New combination
SE0201940D0 (sv) * 2002-06-20 2002-06-20 Astrazeneca Ab New combination II
WO2004026867A2 (en) 2002-09-19 2004-04-01 Schering Corporation Imidazopyridines as cyclin dependent kinase inhibitors
AU2003288071A1 (en) 2002-11-19 2004-06-15 Altana Pharma Ag 8-substituted imidazopyridines
AR043002A1 (es) * 2003-02-18 2005-07-13 Altana Pharma Ag Imidazopirazinas 6-substituidos
MXPA05009063A (es) * 2003-02-26 2005-12-12 Sugen Inc Compuestos de aminoheteroarilo como inhibidores de proteina cinasa.
ME00524B (me) 2003-03-10 2011-10-10 Astrazeneca Ab Novi postupak za dobijanje roflumilasta
SE525349C2 (sv) * 2003-06-23 2005-02-08 Volvo Penta Ab Utombordsdrev för båtar
SE0301903D0 (sv) * 2003-06-26 2003-06-26 Astrazeneca Ab Novel imidazopyridine compound III with therapeutic effect
SE0301904D0 (sv) * 2003-06-26 2003-06-26 Astrazeneca Ab Novel imidazopyridine compound II with therapeutic effect
SE0301905D0 (sv) * 2003-06-26 2003-06-26 Astrazeneca Ab Novel imidazopyridine compound I with therapeutic effect
US8993599B2 (en) 2003-07-18 2015-03-31 Santarus, Inc. Pharmaceutical formulations useful for inhibiting acid secretion and methods for making and using them
EP1974730A1 (en) 2003-11-03 2008-10-01 AstraZeneca AB Imidazo[1,2-a]pyridine derivatives for use in the treatment of sleep disturbance due to silent gastro-esophageal reflux
SE0303451D0 (sv) * 2003-12-18 2003-12-18 Astrazeneca Ab New compounds
EP1711498A2 (en) * 2004-01-26 2006-10-18 Altana Pharma AG 1,2,4-triazolo¬1,5-a|pyridines as gastric acid secretion inhibitors
US8906940B2 (en) 2004-05-25 2014-12-09 Santarus, Inc. Pharmaceutical formulations useful for inhibiting acid secretion and methods for making and using them
MX2007007010A (es) * 2004-12-17 2007-07-10 Pfizer Derivados de cromano utiles como antagonistas de la bomba de acido.
CA2601250C (en) 2005-03-16 2014-10-28 Nycomed Gmbh Taste masked dosage form containing roflumilast
US7666880B2 (en) 2005-03-21 2010-02-23 S*Bio Pte Ltd. Imidazo[1,2-A]pyridine derivatives: preparation and pharmaceutical applications
AR056187A1 (es) * 2005-03-21 2007-09-26 S Bio Pte Ltd Derivados de imidazo[1,2-a)piridina: preparacion, composiciones farmaceuticas y uso para preparar medicamentos
JP2008536817A (ja) * 2005-03-24 2008-09-11 グラクソ グループ リミテッド 胃腸疾患の処置用医薬として有用なイミダゾ（１，２−ａ）ピリジン誘導体
GB0513423D0 (en) * 2005-06-30 2005-08-03 Glaxo Group Ltd Novel compounds
SI1959955T1 (sl) 2005-12-05 2011-02-28 Pfizer Prod Inc Postopek zdravljenja abnormalne celične rasti
RU2387650C2 (ru) 2005-12-05 2010-04-27 Пфайзер Продактс Инк. Полиморфы с-met/hgfr ингибитора
BRPI0708808A2 (pt) * 2006-03-17 2011-06-14 Raqualia Pharma Inc Derivados de cromano
JP5571380B2 (ja) 2006-07-24 2014-08-13 ルミナス バイオサイエンシズ，インコーポレイテッド オストワルド熟成を減少させた水不溶性の医薬品物質の固体ナノ粒子処方物
WO2008059373A1 (en) * 2006-11-17 2008-05-22 Raqualia Pharma Inc. Imidazo [1, 2-a] pyrazine derivatives and their use as acid pump antagonists
EP1974729A1 (en) * 2007-03-28 2008-10-01 Santhera Pharmaceuticals (Schweiz) AG Substituted imidazopyridine derivates as melanocortin- 4 receptor antagonists
WO2009122435A2 (en) * 2008-03-31 2009-10-08 Council Of Scientific & Industrial Research A simultaneous method for the preparation of a mixture of 3- acetoxy-17-acetamido-16-formyl-androst-5,17-diene and 3- acetoxy-2'-chloro-5-androsteno[17,16-b]pyridine
FI20086158A0 (fi) 2008-12-03 2008-12-03 Mikael Dahlstroem Imidatsopyridiinijohdannaiset
AU2014201644B2 (en) * 2008-12-03 2015-05-21 Cinclus Pharma Holding AB (publ) Imidazopyridine derivatives which inhibit the secretion of gastric acid
WO2011004882A1 (ja) 2009-07-09 2011-01-13 ラクオリア創薬株式会社 消化管運動異常が関与する疾患を治療するためのアシッドポンプ拮抗剤
WO2014209841A2 (en) * 2013-06-25 2014-12-31 F. Hoffmann-La Roche Ag Compounds for treating spinal muscular atrophy
CA2933811C (en) 2013-12-16 2021-02-09 Asana Biosciences, Llc P2x3 and/or p2x2/3 compounds and methods
KR20160135234A (ko) * 2014-03-24 2016-11-25 아르퀼 인코포레이티드 3-(3-(4-(1-아미노시클로부틸)페닐)-5-페닐-3h-이미다조[4,5-ｂ]피리딘-2-일)피리딘-2-아민의 제조 방법
CN106279151A (zh) * 2015-06-26 2017-01-04 江苏太瑞生诺生物医药科技有限公司 5-(2-(8-((2,6-二甲基苄基)氨基)-2,3-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酰胺基)乙氧基)-5-氧代戊酸的固体形式及其制备方法
KR101777971B1 (ko) 2016-07-05 2017-09-12 제일약품주식회사 이미다조[1,2-a]피리딘 유도체, 이의 제조방법 및 이의 용도
KR20190057569A (ko) * 2017-11-20 2019-05-29 제일약품주식회사 7-아미노-1h-인돌-5-카르복사미드 유도체 및 이의 용도
CN111683976B (zh) 2018-02-05 2022-11-18 生物辐射实验室股份有限公司 具有阴离子交换-疏水混合模式配体的色谱树脂
WO2019197232A1 (de) 2018-04-10 2019-10-17 Bayer Aktiengesellschaft Verfahren zur herstellung von 2,6-dialkylphenyl-essigsäuren
RU2732297C2 (ru) * 2018-11-14 2020-09-15 Общество с ограниченной ответственностью "Гурус БиоФарм" Производные нестероидных противовоспалительных средств
WO2021089580A1 (en) 2019-11-04 2021-05-14 Cinclus Pharma Ag Oral formulation of x842
WO2023079093A1 (en) 2021-11-05 2023-05-11 Cinclus Pharma Holding AB (publ) Polymorphs of the mesylate salt of linaprazan glurate
EP4426694A1 (en) 2021-11-05 2024-09-11 Cinclus Pharma Holding AB (publ) Polymorphs of the hydrochloride salt of linaprazan glurate
KR102496869B1 (ko) * 2022-07-29 2023-02-07 제일약품주식회사 이미다조[1,2-a]피리딘 화합물의 신규 염, 이의 결정형 및 제조방법
WO2024149834A1 (en) 2023-01-11 2024-07-18 Cinclus Pharma Holding AB (publ) Polymorphs of the hydrobromide salt of linaprazan glurate
WO2024149833A1 (en) 2023-01-11 2024-07-18 Cinclus Pharma Holding AB (publ) Polymorphs of the maleic acid salt of linaprazan glurate
WO2024161317A1 (ko) * 2023-02-01 2024-08-08 제일약품주식회사 약학적 제제, 이의 제조 방법, 및 정제용 조성물

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0308917A2 (en) * 1987-09-24 1989-03-29 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Imidazopyridine compound, a process for preparation thereof and pharmaceutical compositions comprising them

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ZA81219B (en) * 1980-01-23 1982-01-27 Schering Corp Imidazo (1,2-a) pyridines ,process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
DE3269604D1 (en) 1981-06-26 1986-04-10 Schering Corp Novel imidazo(1,2-a)pyridines and pyrazines, processes for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
US4725601A (en) 1985-06-04 1988-02-16 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Certain imidazo[1,2-a]pyridines useful in the treatment of ulcers
EP0228006A1 (en) * 1985-12-16 1987-07-08 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Imidazopyridine compounds and processes for preparation thereof

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0308917A2 (en) * 1987-09-24 1989-03-29 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Imidazopyridine compound, a process for preparation thereof and pharmaceutical compositions comprising them

Also Published As

Publication number Publication date
NO20005451D0 (no) 2000-10-27
DK1073656T3 (da) 2006-01-16
IL139200A0 (en) 2001-11-25
SK285768B6 (sk) 2007-07-06
CA2329922A1 (en) 1999-11-04
CN1165535C (zh) 2004-09-08
ATE312101T1 (de) 2005-12-15
BR9909996B1 (pt) 2010-08-24
NO20005450D0 (no) 2000-10-27
KR20010043133A (ko) 2001-05-25
HK1036981A1 (en) 2002-01-25
DE69928792D1 (de) 2006-01-12
RU2235725C2 (ru) 2004-09-10
CA2329921A1 (en) 1999-11-04
WO1999055706A9 (en) 2000-03-16
ZA200005796B (en) 2002-01-18
ES2249913T3 (es) 2006-04-01
PL195000B1 (pl) 2007-07-31
CZ292567B6 (cs) 2003-10-15
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