JP3692034B2 - 胃酸分泌を阻害するイミダゾピリジン誘導体 - Google Patents
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Description
【０００１】
【技術的分野】
本発明は、外因的または内因的に刺激された胃酸分泌を阻害し、その結果、胃腸炎症性疾患の予防および治療に使用することができる新規な化合物およびその治療的に許容し得る塩に関する。さらに他の態様においては、本発明は、治療に使用される本発明の化合物；このような新規な化合物を製造する方法；活性成分として本発明の少なくとも１種の化合物またはその治療的に許容し得る塩を含有する医薬組成物；および上述した医薬的に使用される医薬の製造における活性化合物の使用に関する。本発明は、また、新規な化合物の製造における新規な中間体に関する。
【０００２】
【背景技術】
消化性潰瘍疾患の治療に有用な置換されたイミダゾ［１,２−ａ］ピリジンは、例えばEP-B-0033094およびUS 4,450,164（Schering Corporation）から；EP-B-0204285およびUS 4,725,601（Fujisawa Pharmaceutical Co.)から；およびthe Journal of Medical Chemistry (vol. 28, 876-892, 1985; vol. 30, 2031-2046, 1987; vol. 30, 2047-2051, 1987; vol. 32, 1686-1700, 1989; およびvol. 34, 533-541, 1991）におけるJ.J. Kaminski等による発表から当該技術において知られている。
胃酸ポンプの薬理学（the H+、 K+-ATPase）の評論については、Sachs等(1995) Annu. Rev. Pharmacol. Toxicol. 35: 277-305参照。
【０００３】
【発明の開示】
驚くべきことには、フェニル部分が置換されそしてイミダゾピリジン部分が６−位においてカルボキサミド基で置換されている式Ｉの化合物は、特に胃腸Ｈ+、Ｋ+−ＡＴＰａｓｅの阻害剤としてそしてそのために、胃酸分泌の阻害剤として有効であることが見出された。
【０００４】
一態様においては、本発明は、一般式Ｉ
【化２８】
の化合物またはその医薬的に許容し得る塩に関する。
【０００５】
上記式において、
Ｒ1は、
(a) Ｈ、
(b) ＣＨ3または
(c) ＣＨ2ＯＨであり；
Ｒ2は、
(a) ＣＨ3、
(b) ＣＨ2ＣＨ3であり；
Ｒ3は、
(a) Ｈ、
(b) Ｃ1〜Ｃ6アルキル、
(c) ヒドロキシル化Ｃ1〜Ｃ6アルキル、
(d) ハロゲンであり；
Ｒ4は、
(a) Ｈ、
(b) Ｃ1〜Ｃ6アルキル、
(c) ヒドロキシル化Ｃ1〜Ｃ6アルキルまたは
(d) ハロゲンであり；
Ｒ5は、
(a) Ｈまたは
(b) ハロゲンであり；
Ｒ6、Ｒ7は、同一または異なって、
(a) Ｈ、
(b) Ｃ1〜Ｃ6アルキル、
(c) ヒドロキシル化Ｃ1〜Ｃ6アルキル、
(d) Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ−置換されたＣ1〜Ｃ6アルキルであり；
Ｘは、
(a) ＮＨまたは
(b) Ｏである。
【０００６】
本明細書において使用される“Ｃ1〜Ｃ6アルキル”なる用語は、１〜６個の炭素原子を有する直鎖状または分枝鎖状のアルキル基を意味する。このＣ1〜Ｃ6アルキルの例は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、第２ブチル、ｔ−ブチルおよび直鎖状および分枝鎖状のペンチルおよびヘキシルを包含する。
“ハロゲン”なる用語は、弗素、塩素、臭素および沃素を包含する。
【０００７】
純粋なエナンチオマー、ラセミ混合物および２種のエナンチオマーの同等でない混合物は、本発明の範囲内にある。可能なすべてのジアステレオマー形態（純粋なエナンチオマー、ラセミ混合物および２種のエナンチオマーの同等でない混合物）が本発明の範囲内にあることは理解されるべきである。また、プロドラッグのような式Ｉの化合物の生物学的機能を有している式Ｉの化合物の誘導体も本発明に包含される。
【０００８】
また、当業者によって理解されるように、式Ｉの化合物の誘導体はそれ自体では薬理学的活性を有していないけれども、これらの誘導体は非経口的にまたは経口的に投与し、その後体中において代謝させて薬理学的に活性である本発明の化合物を形成することができる。それ故に、このような誘導体は、“プロドラッグ”として記載される。式Ｉの化合物のすべてのプロドラッグが本発明の範囲内に包含される。
【０００９】
方法条件によって、式Ｉの最終生成物は、中性または塩形態で得られる。これらの最終生成物の遊離塩基および塩の両方が本発明の範囲に包含される。
新規な化合物の酸付加塩は、それ自体既知の方法でアルカリのような塩基性試薬を使用してまたはイオン交換によって、遊離塩基に変換することができる。得られた遊離塩基は、また、有機または無機酸で塩を形成することもできる。
【００１０】
酸付加塩の製造においては、好ましくは、適当な治療的に許容し得る塩を形成するような酸を使用する。このような酸の例は、ハロゲン化水素酸、例えば塩酸、硫酸、燐酸、硝酸、脂肪族、脂環式、芳香族または複素環式カルボン酸またはスルホン酸、例えば、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、ピルビン酸、ｐ−ヒドロキシ安息香酸、エンボニック酸（embonic acid）、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ヒドロキシエタンスルホン酸、ハロゲンベンゼンスルホン酸、トルエンスルホン酸またはナフタレンスルホン酸である。
【００１１】
本発明による好ましい化合物は、Ｒ1がＣＨ3またはＣＨ2ＯＨであり；Ｒ2がＣＨ3またはＣＨ2ＣＨ3であり；Ｒ3がＣＨ3またはＣＨ2ＣＨ3であり；Ｒ4がＣＨ3またはＣＨ2ＣＨ3であり；Ｒ5がＨ、Ｂｒ、ＣｌまたはＦである式Ｉの化合物である。
【００１２】
本発明による特に好ましい化合物は、次の通りである。
２,３−ジメチル−８−（２−エチル−６−メチルベンジルアミノ）−Ｎ−プロピル−イミダゾ［１,２−ａ］ピリジン−６−カルボキサミド、
８−（２−エチル−６−メチルベンジルアミノ）−３−ヒドロキシメチル−２−メチルイミダゾ［１,２−ａ］ピリジン−６−カルボキサミド、
２,３−ジメチル−８−（２,６−ジメチルベンジルアミノ）−Ｎ−ヒドロキシエチル−イミダゾ［１,２−ａ］ピリジン−６−カルボキサミド、
２,３−ジメチル−８−（２−エチル−６−メチルベンジルアミノ）−イミダゾ［１,２−ａ］ピリジン−６−カルボキサミド、
８−（２−エチル−６−メチルベンジルアミノ）−Ｎ,２,３−トリメチルイミダゾ［１,２−ａ］ピリジン−６−カルボキサミド、
８−（２−エチル−６−メチルベンジルアミノ）−Ｎ,Ｎ,２,３−テトラメチルイミダゾ［１,２−ａ］ピリジン−６−カルボキサミド、
２,３−ジメチル−８−（２,６−ジメチルベンジル−アミノ）−イミダゾ［１,２−ａ］ピリジン−６−カルボキサミド、
２,３−ジメチル−８−（２−エチル−４−フルオロ−６−メチルベンジルアミノ）−イミダゾ［１,２−ａ］ピリジン−６−カルボキサミドメシレート、
２,３−ジメチル−８−（２−メチルベンジルアミノ）−イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−６−カルボキサミド、
２,３−ジメチル−８−（２,６−ジメチル−４−フルオロ−ベンジルアミノ）−イミダゾ［１,２−ａ］ピリジン−６−カルボキサミドメシレート、
【００１３】
２,３−ジメチル−８−（２−メチル−６−イソプロピルベンジルアミノ）−イミダゾ［１,２−ａ］ピリジン−６−カルボキサミドメシレート、
２,３−ジメチル−８−（２,６−ジエチル−ベンジルアミノ）−イミダゾ［１,２−ａ］ピリジン−６−カルボキサミド、
２,３−ジメチル−８−（２−エチルベンジルアミノ）−イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−６−カルボキサミド、
２,３−ジメチル−８−（２−エチル−６−メチル−ベンジルアミノ）−Ｎ−ヒドロキシエチル−イミダゾ［１,２−ａ］ピリジン−６−カルボキサミド、
Ｎ−（２,３−ジヒドロキシプロピル）−２,３−ジメチル−８−（２−エチル−６−メチルベンジルアミノ）−[１,２−ａ］ピリジン−６−カルボキサミド、
２,３−ジメチル−８−（２−エチル−６−メチル−ベンジルアミノ）−Ｎ−（２−メトキシエチル）−イミダゾ［１,２−ａ］ピリジン−６−カルボキサミド、
２−メチル−８−（２−エチル−６−メチルベンジルアミノ）−イミダゾ［１,２−ａ］ピリジン−６−カルボキサミド、
２,３−ジメチル−８−（２−ブロモ−６−メチルベンジルアミノ）−イミダゾ［１,２−ａ］ピリジン−６−カルボキサミド、
２,３−ジメチル−８−（２−（２−ヒドロキシエチル）−６−メチルベンジルアミノ）−イミダゾ［１,２−ａ］ピリジン−６−カルボキサミド、
８−（２−エチル−６−メチルベンジルアミノ）−Ｎ,Ｎ−ビス（２−ヒドロキシエチル）−２,３−ジメチルイミダゾ［１,２−ａ］ピリジン−６−カルボキサミド、
８−（２−エチル−６−メチルベンジルアミノ）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ,２,３−トリメチルイミダゾ［１,２−ａ］ピリジン−６−カルボキサミド、
２,３−ジメチル−８−（２−エチル−６−メチルベンジルオキシ）−イミダゾ［１,２−ａ］ピリジン−６−カルボキサミド。
【００１４】
本発明によるもっとも好ましい化合物は、次の通りである。
８−（２−エチル−６−メチルベンジルアミノ）−３−ヒドロキシメチル−２−メチルイミダゾ［１,２−ａ］ピリジン−６−カルボキサミド、
２,３−ジメチル−８−（２,６−ジメチルベンジルアミノ）−Ｎ−ヒドロキシエチル−イミダゾ［１,２−ａ］ピリジン−６−カルボキサミド、
２,３−ジメチル−８−（２−エチル−６−メチルベンジルアミノ）−イミダゾ［１,２−ａ］ピリジン−６−カルボキサミド、
８−（２−エチル−６−メチルベンジルアミノ）−Ｎ,２,３−トリメチルイミダゾ［１,２−ａ］ピリジン−６−カルボキサミド、
２,３−ジメチル−８−（２,６−ジメチルベンジルアミノ）−イミダゾ［１,２−ａ］ピリジン−６−カルボキサミド、
２,３−ジメチル−８−（２−エチル−４−フルオロ−６−メチルベンジルアミノ）−イミダゾ［１,２−ａ］ピリジン−６−カルボキサミド、
２,３−ジメチル−８−（２,６−ジメチル−４−フルオロ−ベンジルアミノ）−イミダゾ［１,２−ａ］ピリジン−６−カルボキサミド、
２,３−ジメチル−８−（２,６−ジエチルベンジルアミノ）−イミダゾ［１,２−ａ］ピリジン−６−カルボキサミド、
２,３−ジメチル−８−（２−エチル−６−メチルベンジルアミノ）−Ｎ−ヒドロキシエチル−イミダゾ［１,２−ａ］ピリジン−６−カルボキサミド、
２,３−ジメチル−８−（２−エチル−６−メチルベンジルアミノ）−Ｎ−(２−メトキシエチル）−イミダゾ［１,２−ａ］ピリジン−６−カルボキサミド。
【００１５】
製造
本発明は、また一般式Ｉを有する化合物を製造するための以下の方法Ａ、ＢおよびＣを提供する。
【００１６】
方法Ａ
ＸがＮＨである一般式Ｉを有する化合物を製造する方法Ａは、以下の工程からなる。
(a) 一般式II
【化２９】
の化合物を一般式III
【化３０】
（式中、Ｒ6およびＲ7は、式Ｉにおいて定義した通りである）のアミノ化合物と反応させて式IV
【化３１】
の相当するアミドを得ることができる。反応は、不活性溶剤中で標準条件下で実施することができる。
【００１７】
(b) 一般式IVの化合物をアンモニアと反応させて一般式Ｖ
【化３２】
（式中、Ｒ6およびＲ7は式Ｉにおいて定義した通りである）の化合物を得ることができる。反応は、不活性溶剤中で標準条件下で実施することができる。
【００１８】
(c) 式Ｖの化合物を、例えば水素およびＰｄ／Ｃのような触媒を使用することによって還元して式VI
【化３３】
（式中、Ｒ6およびＲ7は式Ｉにおいて定義した通りである）の化合物を得ることができる。反応は、不活性溶剤中で標準条件下で実施することができる。
【００１９】
(d) 一般式VIの化合物を一般式VII
【化３４】
(式中、Ｒ2は式Ｉにおいて定義した通りであり、Ｚは脱離基、例えばハロゲン、メシル、トシルであり、Ｒ9はＨ、ＣＨ3またはエステル基、例えばＣＯＯＣＨ3、ＣＯＯＣ2Ｈ5などを示す）の化合物と反応させることによって式VIIIのイミダゾ［１,２−ａ］ピリジン化合物を製造することができる。反応は、不活性溶剤、例えばアセトン、アセトニトリル、アルコール、ジメチルホルムアミドなど中で塩基を使用しまたは使用することなしに標準条件下で実施される。
【化３５】
【００２０】
(e) 式VIIIの化合物を式IX
【化３６】
（式中、Ｒ3、Ｒ4およびＲ5は式Ｉにおいて定義した通りであり、Ｙは脱離基、例えばハライド、トシルまたはメシルである）の化合物と反応させて式Ｘ
【化３７】
（式中、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6およびＲ7は式Ｉにおいて定義した通りであり、Ｒ9はＨ、ＣＨ3またはエステル基、例えばＣＯＯＣＨ3、ＣＯＯＣ2Ｈ5などである）の化合物を得ることができる。この反応は、塩基を使用しまたは使用することなしに不活性溶剤、例えばアセトン、アセトニトリル、ジメトキシエタン、メタノール、エタノールまたはジメチルホルムアミド中で実施することが有利である。塩基は、例えばアルカリ金属の水酸化物、例えば水酸化ナトリウムおよび水酸化カリウム、アルカリ金属の炭酸塩、例えば炭酸カリウムおよび炭酸ナトリウムまたは有機アミン例えばトリエチルアミンである。
【００２１】
(f) 不活性溶剤、例えばテトラヒドロフランまたはジエチルエーテル中で、例えば水素化硼素リチウムを使用することによって、一般式Ｘ（式中、Ｒ9はエステル基である）の化合物を還元してＲ1がＣＨ2ＯＨである一般式Ｉの化合物を得る。
【００２２】
方法Ｂ
Ｒ1がＨまたはＣＨ3であり、ＸがＮＨである一般式Ｉを有する化合物を製造する方法Ｂは、以下の工程からなる。
(a) 一般式II
【化３８】
の化合物を一般式Ｒ10−ＯＨ（式中、Ｒ10はアルキル基、例えばメチル、エチルなどである）のアルコール化合物と反応させて式XIの相当するエステルを得ることができる。
【化３９】
反応は、標準条件下で実施することができる。
【００２３】
(b) 一般式XIの化合物をアンモニアと反応させて一般式XII
【化４０】
（式中、Ｒ10は、アルキル基、例えばメチルまたはエチルなどである）の化合物を得ることができる。反応は、不活性溶剤中で標準条件下で実施することができる。
【００２４】
(c) 式XIIの化合物を、例えば水素およびＰｄ／Ｃのような触媒を使用することによって還元して式XIII
【化４１】
（式中、Ｒ10はアルキル基、例えばメチル、エチルなどである）の化合物を得ることができる。反応は、不活性溶剤中で標準条件下で実施することができる。
【００２５】
(d) 一般式XIIIの化合物を一般式XIV
【化４２】
（式中、Ｒ2は式Ｉにおいて定義した通りであり、Ｚは脱離基、例えばハロゲン、メシルまたはトシルでありそしてＲ11はＨまたはＣＨ3である）の化合物と反応させることによって、式ＸＶ
【化４３】
（式中、Ｒ10はアルキル基、例えばメチル、エチルなどである）のイミダゾ［１,２−ａ］ピリジン化合物を製造することができる。反応は、塩基を使用しまたは使用することなしに不活性溶剤、例えばアセトン、アセトニトリル、アルコール、ジメチルホルムアミドなど中で標準条件下で実施される。
【００２６】
(e) 式ＸＶの化合物を式IX
【化４４】
（式中、Ｒ3、Ｒ4およびＲ5は式Ｉにおいて定義した通りであり、Ｙは脱離基、例えばハライド、トシルまたはメシルである）の化合物と反応させて式XVI
【化４５】
（式中、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4およびＲ5は式Ｉにおいて定義した通りであり、Ｒ10はアルキル基、例えばメチル、エチルなどであり、Ｒ11はＨまたはＣＨ3である）の化合物を得ることができる。この反応は、塩基を使用しまたは使用することなしに不活性溶剤、例えばアセトン、アセトニトリル、ジメトキシエタン、メタノール、エタノールまたはジメチルホルムアミド中で実施することが有利である。塩基は、例えばアルカリ金属の水酸化物、例えば水酸化ナトリウムおよび水酸化カリウム、アルカリ金属の炭酸塩、例えば炭酸カリウムおよび炭酸ナトリウムまたは有機アミン例えばトリエチルアミンである。
【００２７】
(f) 式XVIの化合物を一般式III
【化４６】
（式中、Ｒ6およびＲ7は式Ｉにおいて定義した通りである）のアミノ化合物と反応させてＲ1がＨまたはＣＨ3であり、ＸがＮＨである式Ｉの相当するアミドを得ることができる。反応は、反応剤を標準条件下において正味のアミノ化合物中または不活性溶剤中で加熱することによって実施できる。
【００２８】
方法Ｃ
一般式Ｉを有する化合物を製造する方法Ｃは、以下の工程からなる。
(a) 式XVII
【化４７】
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5およびＸは式Ｉにおいて定義した通りであり、Ｒ10はアルキル基、例えばメチル、エチルなどである）の化合物を、標準条件下で酸または塩基で処理して、それを式XVIII
【化４８】
の相当するカルボン酸化合物に加水分解することができる。
【００２９】
(b) 式XVIII（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5およびＸは式Ｉにおいて定義した通りである）の化合物は、カップリング試薬の存在下において、式IIIのアミノ化合物と反応させて式Ｉの相当するアミド化合物を得ることができる。反応は、標準条件下で不活性溶剤中で実施することができる。
【００３０】
医薬的使用
他の態様においては、本発明は、治療に使用される、特に胃腸炎症性疾患に対して使用される式Ｉの化合物に関する。本発明は、また、胃酸分泌を阻害するかまたは胃腸炎症性疾患を治療するための医薬の製造における式Ｉの化合物の使用を提供する。
【００３１】
すなわち、本発明による化合物は、ヒトを包含する哺乳動物における胃腸炎症性疾患および胃酸−関連疾患、例えば胃炎、胃潰瘍、十二指腸潰瘍、逆流性食道炎およびゾリンジャー−エリソン症候群の予防および治療に使用することができる。さらに、これらの化合物は、胃の抗分泌作用が望まれる他の胃腸疾患の治療、例えばガストリン産生腫瘍を有する患者および急性上部消化管出血を有する患者に使用することができる。これらは、また、酸吸引およびストレス潰瘍化を予防するために集中治療状況において、そして術前的および術後的に患者に使用することもできる。
【００３２】
活性物質の典型的な一日当たりの投与量は、広い範囲において変化され、種々の因子、例えばそれぞれの患者の個々の必要条件、投与経路および病態に依存する。一般に、経口的および非経口的使用量は、一日当たり活性物質５〜１０００mgの範囲にある。
【００３３】
医薬処方物
さらに他の態様においては、本発明は、活性成分として本発明の少なくとも１種の化合物またはその治療的に許容し得る塩を含有する医薬組成物に関する。
本発明の化合物は、また、他の活性成分、例えばアモキシシリンのような抗生物質と一緒に処方物に使用することもできる。
【００３４】
臨床的使用に際しては、本発明の化合物は、経口的、直腸的、非経口的または他の型の投与のための医薬処方物に処方される。医薬処方物は、１種または２種以上の医薬的に許容し得る成分と組合わされた本発明の少なくとも１種の化合物を含有する。担体は、固体、半固体または液状の希釈剤、またはカプセルの形態にある。これらの医薬製剤は、さらに本発明の他の目的である。普通、活性化合物の量は、製剤の０.１〜９５重量％の間、好ましくは非経口的使用の製剤においては０.１〜２０重量％の間、そして好ましくは経口的投与の製剤においては０.１〜５０重量％の間にある。
【００３５】
経口的投与のための使用単位の形態の本発明の化合物を含有する医薬処方物の製造においては、選択された化合物を、固体の粉末状の成分、例えばラクトース、サッカロース、ソルビトール、マンニトール、澱粉、アミロペクチン、セルロース誘導体、ゼラチン、または他の適当な成分ならびに崩壊剤および滑沢剤、例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、フマル酸ステアリルナトリウムおよびポリエチレングリコールワックスと混合することができる。それから、混合物を顆粒剤に加工するかまたは錠剤に圧縮する。
【００３６】
軟ゼラチンカプセルは、本発明の少なくとも１種以上の活性化合物、植物油、脂肪または軟ゼラチンカプセルのための他の適当なビヒクルの混合物を含有するカプセルを使用して製造することができる。硬ゼラチンカプセルは、活性化合物の顆粒を含有することができる。硬ゼラチンカプセルは、また、固体の粉末状の成分、例えばラクトース、サッカロース、ソルビトール、マンニトール、馬鈴薯澱粉、とうもろこし澱粉、アミロペクチン、セルロース誘導体またはゼラチンと組合わされた活性化合物を含有することもできる。
【００３７】
直腸的投与のための使用単位は、(ｉ)中性脂肪ベースと混合された活性物質を含有する坐剤の形態；(ii)植物油、パラフィン油またはゼラチン直腸カプセルのための他の適当なビヒクルと混合された活性物質を含有するゼラチン直腸カプセルの形態；(iii)レディーメードの微小浣腸剤の形態または(iv)投与直前に適当な溶剤で再構成される乾燥した微小浣腸剤処方物の形態で製造することができる。
【００３８】
経口的投与に対する液状製剤は、シロップまたは懸濁液、例えば０.１〜２０重量％の活性成分および糖または糖アルコールおよびエタノール、水、グリセロール、プロピレングルコールおよびポリエチレングルコールの混合物からなる残りの成分を含有する溶液または懸濁液の形態で製造することができる。必要に応じて、このような液状製剤は、着色剤、着香剤、サッカリンおよびカルボキシメチルセルロースまたは他の濃化剤を含有することができる。経口的投与のための液状製剤は、また使用前に適当な溶剤で再構成される乾燥した粉末の形態で製造することもできる。
【００３９】
非経口的投与用の溶液は、好ましくは０.１〜１０重量％の濃度の医薬的に許容し得る溶剤中の本発明の化合物の溶液として製造することができる。これらの溶液は、また、安定化成分および／または緩衝化成分を含有することもでき、アンプルまたはバイアルの形態の単位投与に分配することができる。非経口的投与用の溶液は、また、使用前に即座に適当な溶剤で再構成される乾燥製剤として製造することもできる。
【００４０】
本発明による化合物は、また、例えばヒトの胃粘膜のHelicobacter pyloriによる感染に関連する病態の治療または予防のための他の活性成分と一緒に、または同時的に、分離的にまたは連続的に使用するために組み合わせて処方物に使用することもできる。このような他の活性成分は、抗菌剤、特に
β−ラクタム抗生物質、例えばアモキシシリン、アンピシリン、セファロチン、セファクロールまたはセフィキシム；
マクロライド、例えばエリスロマイシンまたはクラリスロマイシン；
テトラサイクリン、例えばテトラサイクリンまたはドキシサイクリン；
アミノグリコシド、例えばゲンタマイシン、カナマイシンまたはアミカシン;
キノロン、例えばノルフロキサシン、シプロフロキサシンまたはエノキサシン；
その他、例えばメトロニダゾール、ニトロフラントインまたはクロラムフェニコール；または
ビスマス塩、他のビスマスサブシトレート、ビスマスサブサリチレート、次炭酸ビスマス、次硝酸ビスマスまたは次没食子酸ビスマスを含有する製剤
であることができる。
【００４１】
本発明による化合物は、また、制酸薬、例えば水酸化アルミニウム、炭酸マグネシウムおよび水酸化マグネシウムまたはアルギン酸と一緒にまたは同時的、分離的または連続的に使用するために組み合わせて、または酸分泌を阻害する薬剤、例えばＨ２−ブロッカー（例えばシメチジン、ラニチジン）、Ｈ+／Ｋ+−ＡＴＰａｓｅ阻害剤（例えばオメプラゾール、パントプラゾール、ランソプラゾールまたはラベプラゾール）と一緒にまたは同時的、分離的または連続的に使用するために組み合わせてまたは消化管運動調律剤（gastroprokinetics）（例えばシサプリドまたはモサプリド）と一緒にまたは同時的、分離的または連続的に使用するために組み合わせて使用することができる。
【００４２】
中間体
本発明の他の態様は、本発明の化合物の合成に有用な新規な中間体化合物である。
すなわち、本発明は、次の化合物を包含する。
【００４３】
(a) 式VIII
【化４９】
(式中、Ｒ2、Ｒ6およびＲ7は式Ｉにおいて定義した通りであり、Ｒ9はＨ、ＣＨ3またはエステル基、例えばＣＯＯＣＨ3、ＣＯＯＣ2Ｈ5などである）の化合物。
【００４４】
(b) 式Ｘ
【化５０】
（式中、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6およびＲ7は式Ｉにおいて定義した通りであり、Ｒ9はエステル基、例えばＣＯＯＣＨ3、ＣＯＯＣ2Ｈ5などである）の化合物。
【００４５】
(c) 式ＸＶ
【化５１】
（式中、Ｒ2は式Ｉにおいて定義した通りであり、Ｒ10はアルキル基であり、Ｒ11はＨまたはＣＨ3である）の化合物。
【００４６】
(d) 式XVI
【化５２】
（式中、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4およびＲ5は、式Ｉにおいて定義した通りであり、Ｒ10はアルキル基であり、Ｒ11はＨまたはＣＨ3である）の化合物。
【００４７】
(e) 式XVIII
【化５３】
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5およびＸは式Ｉにおいて定義した通りである）の化合物。
【００４８】
【実施例】
１．本発明の化合物の製造
実施例１.１
２,３−ジメチル−８−（２−エチル−６−メチルベンジルアミノ）−Ｎ−プロピル−イミダゾ［１,２−ａ］ピリジン−６−カルボキサミドの合成
【化５４】
２,３−ジメチル−８−（２−エチル−６−メチルベンジルアミノ）−イミダゾ［１,２−ａ］ピリジン−６−カルボン酸エチル（０.１２ｇ、０.３３ミリモル）、プロピルアミン（１.０ｇ、１７ミリモル）および触媒量のシアン化ナトリウムを、メタノール（２０ml）中で２４時間還流した。追加量のプロピルアミン（１.０ｇ、１７ミリモル）を加え、反応混合物を、２４時間還流した。溶剤を減圧下で蒸発させ、残留物を、溶離剤としてジエチルエーテルを使用してシリカゲル上でカラムクロマトグラフィー処理することによって精製した。ジエチルエーテルから結晶化して標記化合物０.０５３ｇ（４２％）を得た。
1H-NMR(300MHz, CDCl3): δ 1.0(t, 3H), 1.2(t, 3H), 1.65-1.75(m, 2H), 2.3(s, 3H), 2.35(s, 3H), 2.38(s, 3H), 2.7(q, 2H), 3.4-3.5(m, 2H), 4.35(d, 2H), 4.9(bs, 1H), 6.2(bs, 1H), 6.35(s, 1H), 7.0-7.2(m, 4H), 7.85(s, 1H)
【００４９】
実施例１.２
８−（２−エチル−６−メチルベンジルアミノ）−３−ヒドロキシメチル−２−メチルイミダゾ［１,２−ａ］ピリジン−６−カルボキサミドの合成
【化５５】
６−（アミノカルボニル）−８−（２−エチル−６−メチルベンジルアミノ）−２−メチルイミダゾ［１,２−ａ］ピリジン−３−カルボン酸エチル（２８０mg、０.７１ミリモル）および水素化硼素リチウム（１６mg、０.７１ミリモル）を、テトラヒドロフラン（１０ml）に加え、反応混合物を７０分還流した。追加量の水素化硼素リチウム（１６mg）およびメタノール（４５mg、１.４２ミリモル）を加え、混合物を８０分還流した。追加量の水素化硼素リチウム（１６mg）およびメタノール（２２mg、７１ミリモル）を加え、混合物を４時間還流した。反応混合物を、Ｒ.Ｔ.に到達させ、水（１ml）およびメタノール（５ml）を加え、Ｒ.Ｔ.で４０分撹拌した。溶剤を減圧下で蒸発させ残留物を水に加え、８０分撹拌した。結晶を濾去し、水、酢酸エチル／エタノールおよびジエチルエーテルで洗浄して所望の生成物（１１５mg、４６％）を得た。
1H-NMR(300MHz, DMSO-d6): δ 1.15(t, 3H), 2.25(s, 3H), 2.35(s, 3H), 2.7(q, 2H), 4.35(d, 2H), 4.75(d, 2H), 4.85(t, 1H), 5.1(t, 1H), 6.8(s, 1H), 7.1-7.25(m, 3H), 7.4(bs, 1H), 8.05(bs, 1H), 8.3(s, 1H)
【００５０】
実施例１.３
２,３−ジメチル−８−（２,６−ジメチルベンジルアミノ）−Ｎ−ヒドロキシエチル−イミダゾ［１,２−ａ］ピリジン−６−カルボキサミドの合成
【化５６】
２,３−ジメチル−８−（２,６−ジメチルベンジルアミノ）−イミダゾ［１,２−ａ］ピリジン−６−カルボン酸メチル（０.１２ｇ、０.３３ミリモル）、エタノールアミン（０.２ｇ、３.３ミリモル）およびシアン化ナトリウム（１０mg、０.２ミリモル）を、ジメトキシエタン（２ml）中で２０時間還流した。溶剤を、減圧下で蒸発させた。残留物を、溶離剤として塩化メチレン：メタノール（９２：８）を使用してシリカゲル上でカラムクロマトグラフィー処理することによって精製して、生成物を得、これをジエチルエーテルで洗浄して標記化合物１０３mg（７９％）を得た。
1H-NMR(300MHz, CDCl3): δ 2.3(s, 6H), 2.35(s, 6H), 3.5-3.6(m, 2H), 3.75-3.8(m, 2H), 4.3(d, 2H), 4.95(t, 1H), 6.4(s, 1H), 6.85(t, 1H), 7.0-7.2(m, 3H), 7.75(s, 1H)
【００５１】
実施例１.４
２,３−ジメチル−８−（２−エチル−６−メチルベンジルアミノ）−イミダゾ［１,２−ａ］ピリジン−６−カルボキサミドの合成
【化５７】
８−アミノ−２,３−ジメチルイミダゾ［１,２−ａ］ピリジン−６−カルボキサミド（３.３ｇ、１６.２ミリモル）、２−エチル−６−メチルベンジルクロリド（２.７３ｇ、１６.２ミリモル）、炭酸カリウム（８.０ｇ、５８ミリモル）および沃化カリウム（１.１ｇ、６.６ミリモル）を、アセトン（１５０ml）に加え、２０時間還流した。追加量の２−エチル−６−メチルベンジルクロリド（１.０ｇ、５.９ミリモル）を加え、反応混合物を７時間還流した。塩化メチレン（６０ml）およびメタノール（３０ml）を加えた。反応混合物を濾過し、溶剤を減圧下で蒸発させた。残留物を、溶離剤として塩化メチレン：メタノール（１００：７）を使用してシリカゲル上でカラムクロマトグラフィー処理することによって精製した。酢酸エチルから結晶化させて、標記化合物２.８ｇ（５０％）を得た。
1H-NMR(300MHz, CDCl3): δ 1.2(t, 3H), 2.34(s, 3H), 2.36(s, 3H), 2.38(s, 3H), 2.7(q, 2H), 4.4(d, 2H), 4.9(bs, 1H), 6.0(bs, 2H), 6.45(s, 1H), 7.0-7.2(m, 3H), 7.9(s, 1H)
【００５２】
実施例１.５
８−（２−エチル−６−メチルベンジルアミノ）−Ｎ,２,３−トリメチルイミダゾ［１,２−ａ］ピリジン−６−カルボキサミドの合成
【化５８】
２,３−ジメチル−８−（２−エチル−６−メチルベンジルアミノ）−イミダゾ［１,２−ａ］ピリジン−６−カルボン酸（０.１５ｇ、０.４４ミリモル）およびｏ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ,Ｎ,Ｎ′,Ｎ′−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート（ＴＢＴＵ）（０.１４ｇ、０.４４ミリモル）を、塩化メチレン（１０ml）に加え、反応混合物を室温で１５分撹拌した。メチルアミン（０.１ｇ、３.２ミリモル）を加え、反応混合物を周囲温度で１.５時間撹拌した。溶剤を減圧下で蒸発させ、残留物を、溶離剤として酢酸エチル：塩化メチレン（１：１）を使用してシリカゲル上でカラムクロマトグラフィー処理することによって精製した。これをジエチルエーテルで処理して所望の生成物４０mg（２６％）を得た。
1H-NMR(300MHz, CDCl3): δ 1.2(t, 3H), 2.33(s, 3H), 2.36(s, 3H), 2.38(s, 3H), 2.7(q, 2H), 3.05(d, 3H), 4.35(d, 2H), 4.9(t, 1H), 6.3(bs, 1H), 6.4(s, 1H), 7.0-7.2(m, 3H), 7.85(s, 1H)
【００５３】
実施例１.６
８−（２−エチル−６−メチルベンジルアミノ）−Ｎ,Ｎ,２,３−テトラメチルイミダゾ［１,２−ａ］ピリジン−６−カルボキサミドの合成
【化５９】
２,３−ジメチル−８−（２−エチル−６−メチルベンジルアミノ）−イミダゾ［１,２−ａ］ピリジン−６−カルボン酸（０.１５ｇ、０.４４ミリモル）およびｏ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ,Ｎ,Ｎ′,Ｎ′−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート（ＴＢＴＵ）（０.１４ｇ、０.４４ミリモル）を、塩化メチレン（１０ml）に加えた。ジメチルアミン（０.０６３ｇ、１.４ミリモル）を加え、反応混合物を周囲温度で４時間撹拌した。追加量のジメチルアミン（０.１ml）を加え、混合物を室温で２０時間撹拌した。溶剤を減圧下で蒸発させ、残留物を、溶離剤として塩化メチレン：メタノール（９：１）を使用してカラムクロマトグラフィー処理することによって精製した。油状生成物を、ヘプタンで処理し、形成した固体を濾去して標記化合物０.１ｇ（６２％）を得た。 1H-NMR(300MHz, CDCl3): δ 1.2(t, 3H), 2.35(s, 6H), 2.4(s, 3H), 2.7(q, 2H), 3.15(s, 6H), 4.4(d, 2H), 4.9(t, 1H), 6.25(s, 1H), 7.0-7.2(m, 3H), 7.45(s, 1H)
【００５４】
実施例１.７
２,３−ジメチル−８−（２,６−ジメチルベンジルアミノ）−イミダゾ［１,２−ａ］ピリジン−６−カルボキサミドの合成
【化６０】
８−アミノ−２,３−ジメチルイミダゾ［１,２−ａ］ピリジン−６−カルボキサミド（０.６ｇ、２.９ミリモル）、２,６−ジメチルベンジルクロリド（０.４５ｇ、２.９ミリモル）、炭酸ナトリウム（１.０ｇ、９.４ミリモル）および沃化カリウム（０.２ｇ、１.３ミリモル）を、アセトン（２５ml）に加え、１９時間還流した。塩化メチレンを加え、無機塩を濾去した。溶液を重炭酸塩溶液で洗浄し、有機層を分離し、乾燥させ、溶剤を減圧下で蒸発させた。残留物を、溶離剤として塩化メチレン：メタノール（１００：５）を使用してシリカゲル上でカラムクロマトグラフィー処理することによって精製し、生成物をジエチルエーテルで洗浄して標記化合物０.７８ｇ（８２％）を得た。
1H-NMR(500MHz, CDCl3): δ 2.33(s, 3H), 2.4(s, 6H), 2.42(s, 3H), 4.4(d, 2H), 2.95(bs, 1H), 6.45(s, 1H), 7.05-7.15(m, 3H), 7.95(s, 1H)
【００５５】
実施例１.８
２,３−ジメチル−８−（２−エチル−４−フルオロ−６−メチルベンジルアミノ）−イミダゾ［１,２−ａ］ピリジン−６−カルボキサミドメシレートの合成
【化６１】
８−アミノ−２,３−ジメチルイミダゾ［１,２−ａ］ピリジン−６−カルボキサミドメシレート（０.７ｇ、１.９ミリモル）、２−エチル−４−フルオロ−６−メチルベンジルクロリド（０.２６ｇ、１.９ミリモル）およびジイソプロピルエチルアミン（０.５４ｇ、４.２ミリモル）を、ジメチルホルムアミド（５ml）に加え、室温で１時間撹拌した。塩化メチレンおよび水を反応混合物に加え、有機層を分離し、乾燥させ、減圧下で蒸発させた。残留物を酢酸エチルおよびエタノールに溶解し、メタンスルホン酸（０.２ｇ、２ミリモル）を加えた。生成物を濾去し、塩化メチレン：メタノール（２：１）および過剰の炭酸カリウムに溶解した。固体を濾去し、溶剤を減圧下で蒸発させた。残留物を、溶離剤として塩化メチレン：メタノール（１０：１）を使用してシリカゲル上でカラムクロマトグラフィー処理することによって精製した。残留物を酢酸エチルに溶解し、メタンスルホン酸（０.０４ｇ、０.４ミリモル）を加えた。塩を濾去して標記化合物０.２ｇ（２３％）を得た。
1H-NMR(300MHz, DMSO-d6): δ 1.15(t, 3H), 2.25(s, 3H), 2.35(s, 3H), 2.4(s, 3H), 2,45(s, 3H), 2.6(q, 2H), 4.35(d, 2H), 6.15(bs, 1H), 6.95-7.05(m, 2H), 7.4(s, 1H), 7.8(bs, 1H), 8.3(bs, 1H), 8.45(s, 1H)
【００５６】
実施例１.９
２,３−ジメチル−８−（２−メチルベンジルアミノ）−イミダゾ［１,２−ａ］ピリジン−６−カルボキサミドの合成
【化６２】
ジメチルホルムアミド（７ml）中の８−アミノ−２,３−ジメチルイミダゾ［１,２−ａ］ピリジン−６−カルボキサミドメシレート（１.０ｇ、２.７ミリモル）、α−クロロ−ｏ−キシレン（０.３８ｇ、２.７ミリモル）およびジイソプロピルエチルアミン（０.７６ｇ、５.９ミリモル）を、５０℃で７時間そして室温で７２時間撹拌した。溶剤を蒸発させ、残留物を塩化メチレン、水および小量のジイソプロピルエチルアミンの混合物で処理した。形成した固体を濾過によって単離し、酢酸エチルで洗浄して標記化合物０.１１ｇ（１３％）を得た。
1H-NMR(300MHz, DMSO-d6): δ 2.3(s, 3H), 2.35(s, 3H), 2.4(s, 3H), 4.45(d, 2H), 6.3-6.4(m, 2H), 7.1-7.25(m, 4H), 7.3(bs, 1H), 7.85(bs, 1H), 8.05(s, 1H)
【００５７】
実施例１.１０
２,３−ジメチル−８−（２,６−ジメチル−４−フルオロ−ベンジルアミノ）−イミダゾ［１,２−ａ］ピリジン−６−カルボキサミドメシレートの合成
【化６３】
８−アミノ−２,３−ジメチルイミダゾ［１,２−ａ］ピリジン−６−カルボキサミドメシレート（５.０ｇ、１３.４ミリモル）、２,６−ジメチル−４−フルオロベンジルブロミド（２.９１ｇ、１３.４ミリモル）、ジイソプロピルエチルアミン（３.８ｇ、２９.５ミリモル）および触媒量の沃化カリウムを、ジメチルホルムアミド（２０ml）中で室温で一夜撹拌した。水（７０ml）および塩化メチレン（２×５０ml）を、反応混合物に加え、有機層を分離し、乾燥させ、減圧下で蒸発させた。残留物を、溶離剤として塩化メチレン：メタノール（９：１）を使用してシリカゲル上でカラムクロマトグラフィー処理することによって精製した。生成物をイソプロパノールに溶解し、メタンスルホン酸（０.３ｇ）を加えた。形成した塩を濾過によって単離し、イソプロパノールおよびジエチルエーテルで洗浄して標記化合物１.４ｇ（２４％）を得た。
1H-NMR(500MHz, DMSO-d6): δ 2.25(s, 3H), 2.35(s, 6H), 2.4(s, 3H), 2.5(s, 3H), 4.4(d, 2H), 6.1(bs, 1H), 7.0(d, 2H), 7.35(s, 1H), 7.8(bs, 1H), 8.3(bs, 1H), 8.45(s, 1H)
【００５８】
実施例１.１１
２,３−ジメチル−８−（２−メチル−６−イソプロピルベンジルアミノ）−イミダゾ［１,２−ａ］ピリジン−６−カルボキサミドメシレートの合成
【化６４】
８−アミノ−２,３−ジメチルイミダゾ［１,２−ａ］ピリジン−６−カルボキサミドメシレート（３.０ｇ、８.０ミリモル）、２−メチル−６−イソプロピルベンジルクロリド（１.４７ｇ、８.０ミリモル）、ジイソプロピルエチルアミン（２.４ｇ、１８.６ミリモル）および触媒量の沃化カリウムを、ジメチルホルムアミド（１５ml）中で撹拌した。標記化合物は、実施例１.１０によって製造した（収量：１.３ｇ、３６％）。
1H-NMR(300MHz, DMSO-d6): δ 1.2(d, 6H), 2.25(s, 3H), 2.4(s, 3H), 2.45(s, 3H), 2.5(s, 3H), 3.2(m, 1H), 4.45(d, 2H), 6.15(bs, 1H), 7.15-7.3(m, 3H), 7.4(s, 1H), 7.85(bs, 1H), 8.35(bs, 1H), 8.45(s, 1H)
【００５９】
実施例１.１２
２,３−ジメチル−８−（２,６−ジエチルベンジルアミノ）−イミダゾ［１,２−ａ］ピリジン−６−カルボキサミドの合成
【化６５】
８−アミノ−２,３−ジメチルイミダゾ［１,２−ａ］ピリジン−６−カルボキサミドメシレート（４.０ｇ、１０.７ミリモル）、２,６−ジエチルベンジルクロリド（１.８ｇ、９.９ミリモル）、ジイソプロピルエチルアミン（３.０ｇ、２３.３ミリモル）を、ジメチルホルムアミド（２０ml）中で５０℃で一夜そして７０℃で３時間撹拌した。水（６０ml）および塩化メチレンを加え、有機層を分離し、乾燥させ、減圧下で蒸発した。残留物を、ジエチルエーテルで処理し、生成物を濾去して標記化合物１.７ｇ（４５％）を得た。
1H-NMR(300MHz, CDCl3): δ 1.2(t, 6H), 2.35(s, 3H), 2.4(s, 3H), 2.7(q, 4H), 4.4(d, 2H), 4.95(bs, 1H), 6.15(bs, 2H), 6.5(s, 1H), 7.05-7.25(m, 3H), 7.95(s, 1H)
【００６０】
実施例１.１３
２,３−ジメチル−８−（２−エチルベンジルアミノ）−イミダゾ［１,２−ａ］ピリジン−６−カルボキサミドの合成
【化６６】
８−アミノ−２,３−ジメチルイミダゾ［１,２−ａ］ピリジン−６−カルボキサミドメシレート（４.０ｇ、１０.７ミリモル）、２−エチルベンジルクロリド（１.６５ｇ、１０.７ミリモル）、ジイソプロピルエチルアミン（３.０ｇ、２３.３ミリモル）を、ジメチルホルムアミド（２０ml）中で撹拌した。実施例１.１２によって標記化合物（収量：１.１５ｇ、２６％）を製造した。
1H-NMR(300MHz, CDCl3): δ 1.2(t, 3H), 2.3(s, 3H), 2.35(s, 3H), 2.75(q, 2H), 4.5(d, 2H), 6.3(t, 1H), 6.4(s, 1H), 7.05-7.25(m, 4H), 7.3(bs, 1H), 7.85(bs, 1H), 8.05(s, 1H)
【００６１】
実施例１.１４
２,３−ジメチル−８−（２−エチル−６−メチルベンジルアミノ）−Ｎ−ヒドロキシエチル−イミダゾ［１,２−ａ］ピリジン−６−カルボキサミドの合成
【化６７】
２,３−ジメチル−８−（２−エチル−６−メチルベンジルアミノ）−イミダゾ［１,２−ａ］ピリジン−６−カルボン酸（０.３ｇ、０.８８ミリモル）およびｏ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ,Ｎ,Ｎ′,Ｎ′−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート（ＴＢＴＵ）（０.２９ｇ、０.９０ミリモル）を塩化メチレン（１５ml）に加え、混合物を５分撹拌した。エタノールアミン（０.１１ｇ、１.８ミリモル）を加え、反応混合物を周囲温度で２時間撹拌した。溶剤を減圧下で蒸発させ、残留物を、溶離剤として塩化メチレン：メタノール（９：１）を使用してシリカゲル上でカラムクロマトグラフィー処理することによって精製した。ジエチルエーテルから結晶化して、所望の生成物０.２ｇ（５９％)を得た。
1H-NMR(500MHz, CDCl3): δ 1.2(t, 3H), 2.3(s, 6H), 2.35(s, 3H), 2.7(q, 2H), 3.55-3.6(m, 2H), 3.8-3.85(m, 2H), 4.35(d, 2H), 4.9(t, 1H), 6.4(s, 1H), 6.85(t, 1H), 7.05-7.2(m, 3H), 7.75(s, 1H)
【００６２】
実施例１.１５
Ｎ−（２,３−ジヒドロキシプロピル）−２,３−ジメチル−８−（２−エチル−６−メチルベンジルアミノ）−［１,２−ａ］ピリジン−６−カルボキサミドの合成
【化６８】
２,３−ジメチル−８−（２−エチル−６−メチルベンジルアミノ）−イミダゾ［１,２−ａ］ピリジン−６−カルボン酸（０.３ｇ、０.８８ミリモル）、ｏ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ,Ｎ,Ｎ′,Ｎ′−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート（ＴＢＴＵ）（０.２９ｇ、０.９０ミリモル）および３−アミノ−１,２−プロパンジオール（０.１６ｇ、１.８１ミリモル）を、ジメチルホルムアミド（１０ml）中で撹拌した。
標記化合物は、実施例１.１４によって製造した（収量：０.２ｇ、５４％）。
1H-NMR(500MHz, CDCl3): δ 1.2(t, 3H), 1.82-1.85(m, 1H), 2.32(s, 3H), 2.33(s, 3H), 2.36(s, 3H), 2.7(q, 2H), 3.5-3.65(m, 4H), 3.72-3.77(m, 1H), 3.85-3.91(m, 1H), 4.34(d, 2H), 5.04(t, 1H), 6.4(d, 1H), 6.89(t, 1H), 7.04-7.12(m, 2H), 7.18(t, 1H), 7.78(d, 1H)
【００６３】
実施例１.１６
２,３−ジメチル−８−（２−エチル−６−メチルベンジルアミノ）−Ｎ−（２−メトキシエチル）−イミダゾ［１,２−ａ］ピリジン−６−カルボキサミドの合成
【化６９】
２,３−ジメチル−８−（２−エチル−６−メチルベンジルアミノ）−イミダゾ［１,２−ａ］ピリジン−６−カルボン酸（０.１５ｇ、０.４４ミリモル）、ｏ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ,Ｎ,Ｎ′,Ｎ′−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート（ＴＢＴＵ）（０.１４ｇ、０.４４ミリモル）および２−メトキシエチルアミン（０.１１ｇ、１.４ミリモル）を、塩化メチレン（１０ml）中で撹拌した。
標記化合物は、実施例１.１４によって製造した。
ヘキサン：酢酸エチルから結晶化した（収量：０.０９ｇ、５３％）。
1H-NMR(400MHz, CDCl3): δ 1.22(t, 3H), 2.34(s, 3H), 2.38(s, 3H), 2.39(s, 3H), 2.71(q, 2H), 3.42(s, 3H), 3.6-3.72(m, 4H), 4.38(d, 2H), 4.91(t, 1H), 6.42(s, 1H), 6.58(t, 1H), 7.04-7.2(m, 3H), 7.88(s, 1H)
【００６４】
実施例１.１７
２−メチル−８−（２−エチル−６−メチルベンジルアミノ）−イミダゾ［１,２−ａ］ピリジン−６−カルボキサミドの合成
【化７０】
８−アミノ−２−メチルイミダゾ［１,２−ａ］ピリジン−６−カルボキサミド（３.８ｇ、２０ミリモル）、２−エチル−６−メチルベンジルクロリド（２.８ｇ、１７ミリモル）、炭酸カリウム（５.５ｇ、４０ミリモル）および沃化ナトリウム（０.１ｇ、０.６ミリモル）を、ジメチルホルムアミド（７５ml）に加え、混合物を５０℃で４時間そして室温で４８時間撹拌した。反応混合物をシリカゲルを通して濾過し、ゲルを塩化メチレンで洗浄した。溶剤を減圧下で蒸発させ、残留物を、溶離剤として塩化メチレン：メタノール（９：１）を使用してシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製した。塩化メチレンおよびヘキサンの混合物から結晶化して標記化合物０.１３ｇ（２％）を得た。
1H-NMR(400MHz, CDCl3): δ 1.15(t, 3H), 2.31(s, 6H), 2.64(q, 2H), 4.32(d, 2H), 4.89(bs, 1H), 6.36(s, 1H), 7.0-7.15(m, 3H), 7.23(s, 3H), 8.03(s, 1H)
【００６５】
実施例１.１８
２,３−ジメチル−８−（２−ブロモ−６−メチルベンジルアミノ）−イミダゾ［１,２−ａ］ピリジン−６−カルボキサミドの合成
【化７１】
８−アミノ−２,３−ジメチルイミダゾ［１,２−ａ］ピリジン−６−カルボキサミドメシレート（１.０ｇ、５.０ミリモル）、２−ブロモ−６−メチルベンジルクロリド（４５％）（３.０ｇ、５.０ミリモル）およびジイソプロピルエチルアミン（２.２ｇ、１７ミリモル）を、ジメチルホルムアミド（５０ml）に加え、５０℃で４８時間撹拌した。塩化メチレンおよび水を反応混合物に加え、有機層を分離し、飽和塩化ナトリウムで洗浄し、乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）させ、減圧下で蒸発させた。残留物を、溶離剤として塩化メチレン：メタノール（１０：１）および酢酸エチルを使用してシリカゲル上でカラムクロマトグラフィー処理することによって２回精製して、所望の生成物０.１８ｇ（１％）を得た。
1H-NMR(300MHz, CDCl3): δ 2.28(s, 3H), 2.30(s, 3H), 2.36(s, 3H), 4.48(d, 2H), 5.0(bs, 1H), 6.05(bs, 2H), 6.41(d, 1H), 6.95-7.1(m, 2H), 7.37(d, 1H), 7.87(d, 1H)
【００６６】
実施例１.１９
２,３−ジメチル−８−（２−（２−ヒドロキシエチル）−６−メチルベンジルアミノ）−イミダゾ［１,２−ａ］ピリジン−６−カルボキサミドの合成
【化７２】
２,３−ジメチル−８−（２−（２−（ベンジルオキシ）エチル）−６−メチルベンジルアミノ）−イミダゾ［１,２−ａ］ピリジン−６−カルボキサミド（０.１３ｇ、０.２９ミリモル）、シクロヘキセン（１ml）、Ｐｄ(ＯＨ)2触媒（２５mg）を、エタノール（５ml）に加え、混合物を一夜還流した。追加量のシクロヘキセン（１ml）およびＰｄ(ＯＨ)2触媒（２５mg）を加え、混合物を４時間還流した。溶剤を減圧下で蒸発させ、残留物を、溶離剤として塩化メチレン：メタノール（９：１）を使用してシリカゲル上でカラムクロマトグラフィー処理することによって精製した。残留物をクロロホルムで処理し、濾過して標記化合物０.１ｇ（９９％）を得た。
1H-NMR(400MHz, CD3OD): δ 2.29(s, 3H), 2.40(s, 3H), 2.42(s, 3H), 2.94(t, 2H), 3.74(t, 2H), 4.47(s, 2H), 6.83(d, 1H), 7.11-7.20(m, 3H), 8.12(d, 1H)
【００６７】
実施例１.２０
８−（２−エチル−６−メチルベンジルアミノ）−Ｎ,Ｎ−ビス（２−ヒドロキシエチル）−２,３−ジメチルイミダゾ［１,２−ａ］ピリジン−６−カルボキサミドの合成
【化７３】
２,３−ジメチル−８−（２−エチル−６−メチルベンジルアミノ）−イミダゾ［１,２−ａ］ピリジン−６−カルボン酸（０.３ｇ、０.８８ミリモル）、ｏ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ,Ｎ,Ｎ′,Ｎ′−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート（ＴＢＴＵ）（０.３ｇ、０.９４ミリモル）およびジエタノールアミン（０.２ｇ、１.９ミリモル）を塩化メチレン（１０ml）中で撹拌した。
標記化合物は、実施例１.１４によって製造した（収量：０.１９ｇ、５０％）。
1H-NMR(400MHz, CDCl3): δ 1.2(t, 3H), 2.3(s, 3H), 2.35(s, 3H), 2.4(s, 3H), 2.7(q, 2H), 3.65(bs, 4H), 3.9(bs, 4H), 4.35(d, 2H), 4.95(bs, 1H), 6.35(s, 1H), 7.0-7.2(m, 3H), 7.7(s, 1H)
【００６８】
実施例１.２１
８−（２−エチル−６−メチルベンジルアミノ）−Ｎ−(２−ヒドロキシエチル)−Ｎ,２,３−トリメチルイミダゾ［１,２−ａ］ピリジン−６−カルボキサミドの合成
【化７４】
２,３−ジメチル−８−（２−エチル−６−メチルベンジルアミノ）−イミダゾ［１,２−ａ］ピリジン−６−カルボン酸（０.３ｇ、０.８８ミリモル）、ｏ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ,Ｎ,Ｎ′,Ｎ′−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート（ＴＢＴＵ）（０.３ｇ、０.９４ミリモル）および２−（メチルアミノ）エタノール（０.２ｇ、２.６６ミリモル）を、塩化メチレン（１０ml）中で撹拌した。
標記化合物は、実施例１.１４によって製造した（収量：０.２５ｇ、７１％）。
1H-NMR(600MHz, CDCl3): δ 1.2(t, 3H), 2.25(s, 6H), 2.35(s, 3H), 2.7(q, 2H), 3.15(s, 3), 3.65(bs, 2H), 3.9(bs, 2H), 4.35(d, 2H), 5.0(bs, 1H), 6.25(bs, 1H), 7.0-7.25(m, 3H), 7.45(bs, 1H)
【００６９】
実施例１.２２
２,３−ジメチル−８−（２−エチル−６−メチルベンジルオキシ）−イミダゾ［１,２−ａ］ピリジン−６−カルボキサミドの合成
【化７５】
６−アミノ−５−（２−エチル−６−メチルベンジルオキシ）ニコチンアミド（０.１４ｇ、０.４９ミリモル）、３−ブロモ−２−ブタノン（０.０７５ｇ、０.４９ミリモル）および重炭酸ナトリウム（０.１ｇ、１.２ミリモル）を、アセトニトリル（３ml）に加え、２０時間還流した。溶剤を減圧下で蒸発させ、残留物を、溶離剤として塩化メチレン：メタノール（９：１）を使用してシリカゲル上でカラムクロマトグラフィー処理することによって精製した。アセトニトリルから結晶化して標記化合物０.０５８ｇ（３５％）を得た。
1H-NMR(300MHz, DMSO-d6): δ 1.14(t, 3H), 2.24(s, 3H), 2.33(s, 3H), 2.40(s, 3H), 2.69(q, 2H), 5.25(s, 2H), 7.1-7.3(m, 4H), 7.51(bs, 1H), 8.08(bs, 1H), 8.42(s, 1H)
【００７０】
２．中間体の製造
実施例２.１
６−アミノ−５−ニトロニコチン酸メチルの合成
６−クロロ−５−ニトロニコチノイルクロリド（２２.０ｇ、０.１モル）を、＋５℃に冷却した。メタノールを３０分間で滴加し、反応混合物を６０分撹拌した。温度は＋１０℃以上に上昇させない。水酸化アンモニウム（２５％、４００ml）を反応混合物に滴加し、混合物を室温で２０時間撹拌した。生成物を濾去し、水で洗浄し、乾燥させて標記化合物９.０ｇ（４５.９％）を得た。
1H-NMR(300MHz, CDCl3): δ 3.95(s, 3H), 6.3(bs, 1H), 8.0(bs, 1H), 8.95(s, 1H), 9.05(s, 1H)
【００７１】
実施例２.２
５,６−ジアミノニコチン酸メチルの合成
６−アミノ−５−ニトロニコチン酸メチル（９.０ｇ、４６ミリモル）および小量のＰｄ／Ｃ触媒を、メタノール（２００ml）に加え、混合物を、室温および大気圧において水素の吸収が止むまで水素添加する。セライトを通して濾過した後、メタノールを減圧下で蒸発させ、標記化合物７.０ｇ（９２％）を得た。
1H-NMR(300MHz, CDCl3): δ 3.3(s, 2H), 3.9(s, 3H), 4.75(s, 2H), 7.45(s, 1H), 8.35(s, 1H)
【００７２】
実施例２.３
８−アミノ−２,３−ジメチルイミダゾ［１,２−ａ］ピリジン−６−カルボン酸メチルの合成
５,６−ジアミノニコチン酸メチル（０.９ｇ、５.４ミリモル）および３−ブロモ−２−ブタノン（０.９ｇ、６.０ミリモル）を、アセトニトリル（３０ml）に加え、２４時間還流した。冷却後、若干の生成物を臭化水素酸塩として濾去した。濾液２０mlを減圧下で蒸発させ、ジエチルエーテルを加えた。さらに生成物を臭化水素酸塩として濾去した。塩を塩化メチレンに溶解し、重炭酸塩溶液で洗浄した。有機層を分離し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、減圧下で蒸発させて所望の化合物０.７ｇ（５９％）を得た。
1H-NMR(300MHz, CDCl3): δ 2.4(s, 6H), 3.9(s, 3H), 4.5(s, 2H), 6.85(s, 1H), 8.1(s, 1H)
【００７３】
実施例２.４
２,３−ジメチル−８−（２−エチル−６−メチルベンジルアミノ）−イミダゾ［１,２−ａ］ピリジン−６−カルボン酸メチルの合成
８−アミノ−２,３−ジメチルイミダゾ［１,２−ａ］ピリジン−６−カルボン酸メチル（０.７ｇ、３.２ミリモル）、２−エチル−６−メチルベンジルクロリド（０.５４ｇ、３.２ミリモル）、炭酸カリウム（０.９ｇ、６.４ミリモル）および触媒量の沃化カリウムを、アセトニトリル（２０ml）に加え、６時間還流した。濾過後、アセトニトリルを減圧下で蒸発させて油状物質を得た。この油状残留物を塩化メチレンに溶解し、水で洗浄した。有機層を分離し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、減圧下で蒸発させて固体を得た。溶離剤として塩化メチレン：酢酸エチル（１０：１）を使用してシリカゲル上でカラムクロマトグラフィー処理することによって精製して、標記化合物０.４２ｇ（３８％）を得た。
1H-NMR(500MHz, CDCl3): δ 1.15(t, 3H), 2.35(s, 3H), 2.4(s, 3H), 2.43(s, 3H), 2.75(q, 2H), 4.0(s, 3H), 4.25(d, 2H), 4.9(bs, 1H), 6.8(s, 1H), 7.05-7.2(m, 3H), 8.1(s, 1H)
【００７４】
実施例２.５
２,３−ジメチル−８−（２−エチル−６−メチルベンジルアミノ）−イミダゾ［１,２−ａ］ピリジン−６−カルボン酸の合成
２,３−ジメチル−８−（２−エチル−６−メチルベンジルアミノ）−イミダゾ［１,２−ａ］ピリジン−６−カルボン酸メチル（０.４ｇ、１.１ミリモル）を、１,４−ジオキサン（６ml）および２Ｍ ＮａＯＨ（６ml）の混合物に加え、３０分還流した。ジオキサンを減圧下で蒸発させ、水溶液を２Ｍ ＨＣｌの添加によって酸性にした。この酸性水溶液を、飽和重炭酸塩溶液の添加によって塩基性にし、形成した固体を濾過によって単離して、標記化合物０.３５ｇ（９１％)を得た。
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6): δ 1.15(t, 3H), 2.2(s, 3H), 2.35(s, 6H), 2.7(q, 2H), 4.35(d, 2H), 4.65(t, 1H), 6.8(s, 1H), 7.05-7.2(m, 3H), 7.95(s, 1H)
【００７５】
実施例２.６
８−アミノ−２,３−ジメチルイミダゾ［１,２−ａ］ピリジン−６−カルボン酸エチルの合成
５,６−ジアミノニコチン酸エチル（１.４ｇ、７.７ミリモル）、および３−ブロモ−２−ブタノン（１.１６ｇ、７.２ミリモル）を、１,２−ジメトキシエタン（５０ml）に加え、２０時間還流した。溶剤を減圧下で蒸発させ、残留物を塩化メチレンに溶解した。塩化メチレン溶液を、飽和重炭酸ナトリウムで洗浄し、乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）させた。溶剤を減圧下で蒸発させ、残留物を、溶離剤として塩化メチレン：メタノール（１０：１）を使用してシリカゲル上でカラムクロマトグラフィー処理することによって精製して、標記化合物０.３ｇ（１７％）を得た。
1H-NMR(300MHz, CDCl3): δ 1.4(t, 3H), 2.4(s, 6H), 4.35(q, 2H), 4.6(s, 2H), 6.75(s, 1H), 8.2(s, 1H)
【００７６】
実施例２.７
２,３−ジメチル−８−（２−エチル−６−メチルベンジルアミノ）−イミダゾ［１,２−ａ］ピリジン−６−カルボン酸エチルの合成
８−アミノ−２,３−ジメチルイミダゾ［１,２−ａ］ピリジン−６−カルボン酸エチル（０.７ｇ、３.０ミリモル）、２−エチル−６−メチルベンジルクロリド（０.５ｇ、３.０ミリモル）、炭酸ナトリウム（０.６４ｇ、６.０ミリモル）および触媒量の沃化カリウムを、アセトン（５０ml）に加え、２０時間還流した。濾過後、アセトンを減圧下で蒸発させて油状物を得た。この油状生成物を、溶離剤としてジエチルエーテル：石油エーテル（１：１）を使用してシリカゲル上でカラムクロマトグラフィー処理することによって精製して、標記生成物０.１２ｇ（９％）を得た。
1H-NMR(500MHz, CDCl3): δ 1.25(t, 3H), 1.5(t, 3H), 2.35(s, 3H), 2.42(s, 3H), 2.44(s, 3H), 2.75(q, 2H), 4.45-4.5(m, 4H), 4.9(bs, 1H), 6.8(s, 1H), 7.05-7.2(m, 3H), 8.1(s, 1H)
【００７７】
実施例２.８
６−アミノ−５−ニトロニコチンアミドの合成
テトラヒドロフラン（５００ml）中の６−クロロ−５−ニトロニコチノイルクロリド（３８ｇ、０.２モル）の溶液を、＋５℃で撹拌し、アンモニアを溶液に泡立ち導入した。１時間後に、反応混合物を室温に加温し、アンモニアを、さらに２.５時間溶液に泡立ち導入した。反応混合物を室温で２０時間撹拌した。固体を濾過によって除去し、水で十分に洗浄し、減圧下で乾燥させて、標記化合物１８.５ｇ（５１％）を得た。
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6): δ 7.4(s, 1H), 8.05(s, 1H), 8.3(s, 2H), 8.8(s, 2H)
【００７８】
実施例２.９
５,６−ジアミノニコチンアミドの合成
６−アミノ−５−ニトロニコチンアミド（１８ｇ、９９ミリモル）および触媒量のＰｄ／Ｃをメタノール（６００ml）に懸濁し、混合物を室温および大気圧下で水素の吸収が止むまで水素添加した。セライトを通して濾過した後、メタノールを減圧下で蒸発させて標記化合物１４.５ｇ（９６％）を得た。
1H-NMR(300MHz, DMSO-d6): δ 5.0(bs, 2H), 6.1(bs, 2H), 6.9(bs, 1H), 7.15(s, 1H), 7.55(bs, 1H), 7.9(s, 1H)
【００７９】
実施例２.１０
８−アミノ−２,３−ジメチルイミダゾ［１,２−ａ］ピリジン−６−カルボキサミドの合成
５,６−ジアミノニコチンアミド（１２.５ｇ、８２ミリモル）、３−ブロモ−２−ブタノン（１３.６ｇ、９０ミリモル）およびアセトニトリル（１５０ml）を、２０時間還流した。追加の３−ブロモ−２−ブタノン（４.０ｇ、２６.５ミリモル）を加え、反応混合物を５時間還流した。冷却後、固体を濾過によって除去した。固体を塩化メチレン（１５０ml）、メタノール（１５０ml）および炭酸カリウム（２２ｇ、１６０ミリモル）に加え、３０分撹拌した。固体を濾過によって除去し、溶剤を減圧下で蒸発させて油状の残留物を得た。溶離剤として塩化メチレン：メタノール（５：１）を使用してシリカゲル上でカラムクロマトグラフィー処理することによって精製して標記化合物３.３ｇ（２０％）を得た。
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6): δ 2.25(s, 3H), 2.35(s, 3H), 5.6(s, 2H), 6.65(s, 1H), 7.15(bs, 1H), 7.85(bs, 1H), 8.05(s, 1H)
【００８０】
実施例２.１１
８−アミノ−６−（アミノカルボニル）−２−メチルイミダゾ［１,２−ａ］ピリジン−３−カルボン酸エチルの合成
５,６−ジアミノニコチンアミド（２.０ｇ、１３.４ミリモル）、２−クロロアセト酢酸エチル（２.３８ｇ、１４.４ミリモル）およびエタノール（４０ml）を２０時間還流した。沈澱を濾過によって単離し、エタノールおよびジエチルエーテルで洗浄した。固体を水に懸濁し、水酸化ナトリウム溶液で塩基性にし、濾過によって単離した。固体を水およびジエチルエーテルで洗浄して所望の生成物０.４２ｇ（１２％）を得た。
1H-NMR(500MHz, DMSO-d6): δ 1.4(t, 3H), 2.6(s, 3H), 4.35(q, 2H), 5.95(bs, 2H), 6.9(s, 1H), 7.35(bs, 1H), 8.0(bs, 1H), 9.0(s, 1H)
【００８１】
実施例２.１２
６−（アミノカルボニル）−８−（２−エチル−６−メチルベンジルアミノ）−２−メチルイミダゾ［１,２−ａ］ピリジン−３−カルボン酸エチルの合成
８−アミノ−６−（アミノカルボニル）−２−メチルイミダゾ［１,２−ａ］ピリジン−３−カルボン酸エチル（０.４１ｇ、１.６ミリモル）、２−エチル−６−メチルベンジルクロリド、炭酸ナトリウム（０.７ｇ、６.６ミリモル）、沃化ナトリウム（０.１５ｇ、１.０ミリモル）およびアセトン（２０ml）を、４４時間還流した。塩化メチレンを加え、固体を濾過によって除去した。濾液を減圧下で蒸発させ、残留物を、溶離剤として塩化メチレン：メタノール(１００：４)を使用してシリカゲル上でカラムクロマトグラフィー処理することによって精製して、標記化合物０.３５ｇ（５６％）を得た。
1H-NMR(300MHz, CDCl3): δ 1.25(t, 3H), 1.45(t, 3H), 2.35(s, 3H), 3.65(s, 3H), 2.7(q, 2H), 4.4-4.45(m, 4H), 5.0(t, 1H), 6.95(s, 1H), 7.0-7.2(m, 3H), 9.2(s, 1H)
【００８２】
実施例２.１３
８−アミノ−２−メチルイミダゾ［１,２−ａ］ピリジン−６−カルボキサミドメシレートの合成
５,６−ジアミノニコチンアミド（１０ｇ、６６ミリモル）、クロロアセトン（６.１ｇ、６６ミリモル）および重炭酸ナトリウム（１１.２ｇ、１３２ミリモル）を、ジメチルホルムアミド（２００ml）に加え、混合物を室温で７２時間撹拌した。大部分の溶剤を減圧下で蒸発させ、メタンスルホン酸（６ｇ、６３ミリモル）を加えた。大部分の溶剤を減圧下で蒸発させ、エタノールを残留物に加えた。混合物を６０℃に加温した後、生成物を塩として結晶化させ、濾去して標記化合物６ｇ（３２％）を得た。
1H-NMR(400MHz, CDCl3): δ 2.3(s, 6H), 7.25(s, 1H), 7.4(s, 1H), 7.6(s, 1H), 7.75(s, 1H), 7.85(s, 1H), 7.9(s, 1H), 8.15(s, 1H), 8.6(s, 1H)
【００８３】
実施例２.１４
１−ブロモ−２−イソプロピル−６−メチルベンゼンの合成
２−イソプロピル−６−メチルアニリン（１４.９ｇ、０.１モル）を、濃臭化水素酸（４０ml）に溶解し、混合物を５℃に冷却した。水（１５ml）中の亜硝酸ナトリウム（７.０ｇ、０.１モル）を、温度が１０℃以下であるようにして加えた。濃臭化水素酸（１０ml）中の臭化銅（Ｉ）の溶液を、反応混合物に加え、温度を室温に上昇させた。混合物を、室温で１時間そして４０℃で３０分撹拌した。ヘキサンを加え、有機層を分離し、減圧下で蒸発させた。溶離剤としてヘキサンを使用してシリカゲル上でカラムクロマトグラフィー処理することによって精製して、油状物として標記化合物６.９ｇ（３２％）を得た。
1H-NMR(300MHz, CDCl3): δ 1.23(d, 6H), 2.43(s, 3H), 3.4-3.55(m, 1H), 7.05-7.2(m, 3H)
【００８４】
実施例２.１５
２−イソプロピル−６−メチルベンズアルデヒドの合成
ジエチルエーテル（５０ml）中の１−ブロモ−２−イソプロピル−６−メチルベンゼン（６.９ｇ、３２.４ミリモル）の溶液に、マグネシウム削り屑（０.９ｇ、３７ミリモル）を加え、混合物を、窒素雰囲気中で、反応が開始するまで還流し、次いで、室温で一夜撹拌した。ジメチルホルムアミド（４ml）を、１０分間で滴加し、混合物を３０分撹拌した。飽和塩化アンモニウム溶液（３０ml）を加え、混合物を１時間撹拌した。有機層を分離し、濾過し、減圧下で蒸発させた。溶離剤としてヘキサン：塩化メチレン（３：２）を使用してシリカゲル上でカラムクロマトグラフィー処理することによって精製して、標記化合物１.７５ｇ（３３％）を得た。
1H-NMR(500MHz, CDCl3): δ 1.25(d, 6H), 2.55(s, 3H), 3.7-3.8(m, 1H), 7.1-7.4(m, 3H), 10.65(s, 1H)
【００８５】
実施例２.１６
２−イソプロピル−６−メチルベンジルアルコールの合成
メタノール（１５ml）中の２−イソプロピル−６−メチルベンズアルデヒド（１.７５ｇ、１０.８ミリモル）の溶液に、水素化硼素ナトリウム（０.３５ｇ、９.５ミリモル）を加え、混合物を室温で１時間撹拌した。溶剤を減圧下で蒸発させ、残留物にヘキサンおよび水を加えた。有機層を分離し、減圧下で蒸発させて、油状物として標記化合物１.７３ｇ（９８％）を得た。
1H-NMR(500MHz, CDCl3): δ 1.25(d, 6H), 2.45(s, 3H), 3.3-3.4(m, 1H), 4.8(s, 2H), 7.05-7.2(m, 3H)
【００８６】
実施例２.１７
２−イソプロピル−６−メチルベンジルクロリドの合成
塩化メチレン（２０ml）中の２−イソプロピル−６−メチルベンジルアルコール（１.７ｇ、１０.４ミリモル）の溶液に、塩化チオニル（１.７ｇ、１４ミリモル）を加え、反応混合物を室温で１時間撹拌した。溶剤を減圧下で蒸発させ、溶離剤として塩化メチレンを使用して、残留物をシリカゲルを通して濾過した。溶剤を減圧下で蒸発させて、油状物として標記化合物１.８３ｇ（９６％）を得た。
1H-NMR(500MHz, CDCl3): δ 1.25(d, 6H), 2.45(s, 3H), 3.25-3.35(m, 1H), 4.75(s, 2H), 7.05-7.25(m, 3H)
【００８７】
実施例２.１８
２−ブロモ−６−メチルベンジルブロミドの合成
３−ブロモ−ｏ−キシレン（１５ｇ、８１ミリモル）、Ｎ−ブロモサクシンイミド（１５.１ｇ、８５.１ミリモル）、ジベンゾイルペルオキシド（０.６５ｇ)およびテトラクロロメタン（１５０ml）の混合物を、５時間還流した。濾過後、濾液を亜硫酸水素ナトリウムおよび水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で蒸発させた。クロマトグラフィー（ＳｉＯ2）（石油エーテル：酢酸エチル、１００：４）によって、標記化合物４５％を含有する混合物のフラクション１６.８ｇを得た。この混合物は、さらに精製することなく使用した。
1H-NMR(300MHz, CDCl3): δ 2.5(s, 3H), 4.65(s, 2H), 7.05-7.45(m, 3H)
【００８８】
実施例２.１９
２−（２−ブロモ−３−メチルフェニル）アセトニトリルの合成
２−ブロモ−１−（ブロモメチル）−３−メチルベンゼン（１５ｇ、０.０５７ミリモル）およびシアン化カリウム（９.６ｇ、０.１４８モル）を、ジメチルホルムアミド（７５ml）に加え、９０℃で一夜撹拌した。溶剤を減圧下で蒸発させ、残留物を水（１５０ml）と塩化メチレンとの間に分配した。水性層を塩化メチレンで２回抽出し、有機抽出液を分離し、水で２回洗浄し、減圧下で蒸発させた。残留物を、溶離剤としてヘプタン：塩化メチレン（３：７）を使用してシリカゲル上でカラムクロマトグラフィー処理することによって精製して、標記化合物８.０ｇ（６７％）を得た。
1H-NMR(500MHz, CDCl3): δ 2.44(s, 3H), 3.86(s, 2H), 7.22-7.37(m, 3H)
【００８９】
実施例２.２０
２−（２−ブロモ−３−メチルフェニル）酢酸の合成
２−（２−ブロモ−３−メチルフェニル）アセトニトリル（８.０ｇ、０.０３８モル）を、水（６０ml）および硫酸（５０ml）の混合物に加え、混合物を一夜還流した。室温に冷却した後、水（２００ml）を加え、混合物を塩化メチレンで２回抽出した。塩化メチレン抽出液を合し、水で２回洗浄し、乾燥させ、減圧下で蒸発させて標記化合物７.９ｇ（９０.８ｇ）を得た。
1H-NMR(400MHz, CDCl3): δ 2.42(s, 3H), 3.86(s, 2H), 7.09-7.18(m, 3H)
【００９０】
実施例２.２１
２−（２−ブロモ−３−メチルフェニル）酢酸エチルの合成
２−（２−ブロモ−３−メチルフェニル）酢酸（７.９ｇ、０.０３４モル）および硫酸（０.１ml）を、エタノール（２５ml）に加え、混合物を一夜還流した。溶剤を蒸発させ、残留物に飽和炭酸ナトリウムを加えた。この水溶液を、ジエチルエーテルで２回抽出し、有機抽出液を合し、水で２回洗浄し、乾燥させ、減圧下で蒸発させて、油状物として所望の生成物（８.５ｇ、９７.７％）を得た。
1H-NMR(400MHz, CDCl3): δ 1.24(t, 3H), 2.40(s, 3H), 3.78(s, 3H), 4.16(q, 2H), 7.06-7.14(m, 3H)
【００９１】
実施例２.２２
２−（２−ブロモ−３−メチルフェニル）−１−エタノールの合成
LiAlH4（３.１ｇ、０.０８３モル）を、アルゴン雰囲気中で乾燥テトラヒドロフラン（１００ml）に懸濁した。乾燥テトラヒドロフラン（５０ml）に溶解した２−(２−ブロモ−３−メチルフェニル）酢酸エチル（８.５ｇ、０.０３３モル)を加え、混合物を室温で４時間撹拌した。混合物を氷上で冷却し、水３.１mlを滴加し次いで１５％水酸化ナトリウム３.１ml次いで水９.３mlを加えた。１５時間後に、固体を濾過によって除去し、テトラヒドロフランで十分に洗浄した。濾液を減圧下で除去した。残留物は、溶離剤として塩化メチレン：メタノール（９：１）を使用してシリカゲルを通して濾過することによって精製して油状物として標記化合物７.０ｇ（９８.６％）を得た。
1H-NMR(400MHz, CDCl3): δ 2.39(s, 3H), 3.00(t, 2H), 3.81(t, 2H), 7.04-7.10(m, 3H)
【００９２】
実施例２.２３
ベンジル２−ブロモ−３−メチルフェネチルエーテルの合成
水素化ナトリウム（油中５０％）（１.７ｇ、０.０３６モル）を、アルゴン雰囲気中において、乾燥テトラヒドロフラン（７５ml）に懸濁した。テトラヒドロフラン（２５ml）に溶解した２−（２−ブロモ−３−メチルフェニル）−１−エタノール（７.０ｇ、０.０３３モル）を、室温で３０分間で滴加した。臭化ベンジル（６.２ｇ、０.０３６モル）を加え、反応混合物を室温で一夜撹拌した。水（１.０ml）を注意深く加え、溶剤を減圧下で蒸発させた。残留物を、水とジエチルエーテルとの間に分配し、水層をジエチルエーテルで２回抽出した。エーテル抽出液を合し、水で２回洗浄し、減圧下で蒸発させた。残留物を、溶離剤としてヘプタン：塩化メチレン（７：３）を使用してシリカゲル上でカラムクロマトグラフィー処理することによって精製して標記化合物７.５ｇ（７４.３％）を得た。
1H-NMR(400MHz, CDCl3): δ 2.38(s, 3H), 3.10(t, 2H), 3.69(t, 2H), 4.51(s, 2H), 7.04-7.08(m, 3H), 7.21-7.30(m, 5H)
【００９３】
実施例２.２４
２−［２−（ベンジルオキシ）エチル］−６−メチルベンズアルデヒドの合成
−６５℃の窒素雰囲気中における乾燥テトラヒドロフラン中のベンジル２−ブロモ−３−メチルフェネチルエーテル（３.２ｇ、０.０１０５モル）の溶液に、第３級ブチルリチウム（ペンタン中１.７Ｍ）（１０.５ml、０.０１８モル）を加え、混合物を−２０℃で３０分撹拌した。ジメチルホルムアミド（１.５ｇ、０.０２１モル）を−６５℃で滴加し、混合物を−２０℃で３０分そして室温で１時間撹拌した。この溶液に水を注意深く、そして２Ｍ ＨＣｌを酸性にするように加え、混合物を３０分撹拌した。混合物に、ジエチルエーテル（５０ml）を加え、有機層を分離し、飽和炭酸ナトリウムおよび水で洗浄した。有機層を分離し、乾燥させ、減圧下で蒸発させた。残留物を、溶離剤としてヘプタン：塩化メチレン（２：８）を使用してシリカゲル上でカラムクロマトグラフィー処理することによって精製して、標記化合物１.０ｇ（３８.５％）を得た。
1H-NMR(300MHz, CDCl3): δ 2.55(s, 3H), 3.23(t, 2H), 3.66(t, 2H), 4.46(s, 2H), 7.05-7.31(m, 8H), 10.54(s, 1H)
【００９４】
実施例２.２５
８−（（２−［２−（ベンジルオキシ）エチル］−６−メチルベンジル）アミノ）−２,３−ジメチルイミダゾ［１,２−ａ］ピリジン−６−カルボキサミドの合成
窒素雰囲気中におけるメタノール（２０ml）中の８−アミノ−２,３−ジメチルイミダゾ［１,２−ａ］ピリジン−６−カルボキサミドメシレート１.４ｇ(０.００３８モル）の溶液に、メタノール（１０ml）に溶解した塩化亜鉛（１.０ｇ、０.００３９モル）を加え、混合物を３０分撹拌した。この混合物に、２−[２−（ベンジルオキシ）エチル］−６−メチルベンズアルデヒド（１.０ｇ、０.００３９モル）および硼水素化シアノナトリウム（０.４８ｇ、０.００７６モル）を加え、混合物を一夜還流した。反応混合物を室温に冷却し、トリエチルアミン（４ml）を加え、混合物を３０分撹拌し、溶剤を減圧下で蒸発させた。残留物を、溶離剤として塩化メチレン：メタノール（９：１）を使用してシリカゲル上でカラムクロマトグラフィー処理することによって精製した。残留物をジエチルエーテルに溶解し、ジエチルエーテル／ＨＣｌで処理し、ＨＣｌ塩として沈澱した生成物を濾去した。塩を塩化メチレンに溶解し、飽和炭酸ナトリウムで洗浄した。有機層を分離し、水で洗浄し、乾燥させ、減圧下で蒸発させて標記化合物０.１３ｇ（７.７ｇ）を得た。
1H-NMR(300MHz, CDCl3): δ 2.31(s, 3H), 2.33(s, 3H), 2.34(s, 3H), 2.98(t, 2H), 3.66(t, 2H), 4.37(d, 2H), 4.46(s, 2H), 5.02(bs, 1H), 6.29(bs, 2H), 6.47(s, 1H), 7.03-7.26(m, 8H), 7.91(s, 1H)
【００９５】
実施例２.２６
５−（２−エチル−６−メチルベンジルオキシ）−６−ニトロニコチン酸２−エチル−６−メチルベンジルの合成
５−ヒドロキシ−６−ニトロニコチン酸（１ｇ、５ミリモル）、２−エチル−６−メチルベンジルクロリド（１.８５ｇ、１１ミリモル）、Ｎ,Ｎ−ジイソプロピルアミン（１.７５ｇ、１４ミリモル）およびテトラブチルアンモニウムアイオダイド（０.１ｇ）を、アセトニトリル（１０ml）に加え、３時間還流した。溶剤を減圧下で蒸発させ、残留物を塩化メチレンに溶解し、水で洗浄した。有機層を分離し、乾燥させ、減圧下で蒸発させた。残留物を、溶離剤としてｎ−ヘキサン：塩化メチレン（１：１）を使用してシリカゲル上でカラムクロマトグラフィー処理することによって精製して、標記化合物０.７ｇ（２９％）を得た。
1H-NMR(300MHz, CDCl3): δ 1.2(t, 3H), 1.25(t, 3H), 2.35(s, 3H), 2.45(s, 3H), 2.7(q, 2H), 2.8(q, 2H), 5.25(s, 2H), 5.55(s, 2H), 7.05-7.3(m, 6H), 8.2(s, 1H), 8.65(s, 1H)
【００９６】
実施例２.２７
６−アミノ−５−（２−エチル−６−メチルベンジルオキシ）ニコチンアミドの合成
５−（２−エチル−６−メチルベンジルオキシ）−６−ニトロニコチン酸２−エチル−６−メチルベンジル（０.７ｇ、２ミリモル）をメタノール中のアンモニアの溶液（５〜１０％）（４０ml）に加え、混合物を３５℃で９６時間撹拌した。溶剤を減圧下で蒸発させた。残留物を、溶離剤として酢酸エチル：塩化メチレン（１：１）およびメタノール：塩化メチレン（１：９）を使用してシリカゲル上でカラムクロマトグラフィー処理することによって２回精製して、標記化合物０.１４ｇ（３１％）を得た。
1H-NMR(500MHz, CDCl3): δ 1.21(t, 3H), 1.87(s, 2H), 2.37(s, 3H), 2.72(q, 2H), 5.11(s, 2H), 5.99(bs, 2H), 7.1-7.3(m, 3H), 7.67(d, 1H), 8.09(d, 1H)
【００９７】
生物学的試験
１．試験管内実験
単離したウサギの胃腺における酸分泌阻害
単離したウサギの胃腺における試験管内の酸分泌に対する阻害作用は、Berglindh等（1976）Acta Physiol. Scand. 97, 401-414に記載されているように測定した。
【００９８】
Ｈ+、Ｋ+−ＡＴＰａｓｅ活性の測定
膜小胞（２.５〜５μg）を、２mM ＭｇＣｌ2、１０mM ＫＣｌおよび２mM ＡＴＰを含有する１８mM Pipes／Tris緩衝液（pH７.４）中において＋３７℃で１５分インキュベートした。ＡＴＰａｓｅ活性は、LeBel等（1978) Anal. Biochem. 85, 86-89によって記載されているようにＡＴＰからの無機ホスフェートの放出として評価した。
【００９９】
２．生体内実験
雌のラットにおける酸分泌に対する阻害作用
Sprague-Dawly系統の雌のラットを使用した。これらのラットに、それぞれ胃分泌液を集めそして試験物質を投与するために胃（管腔）および十二指腸の上部にカニューレ挿入したフィステルを具備させる。試験開始前に、手術後１４日間の回復期間を可能にする。
【０１００】
分泌試験前に、２０時間動物から食物を奪取しそして水のみを与える。胃を、水道水（＋３７℃）で胃カニューレを通して反復して洗浄し、リンガーグルコース６mlを皮下的に与えた。酸分泌は、２.５〜４時間、ペンタガストリン（１.２ml／ｈ、皮下的）およびカルバコール（それぞれ２０および１１０ｎモル／kg・ｈ）を注入して刺激する。この時間中、胃分泌液を、３０分のフラクションずつ集める。試験物質またはビヒクルは、刺激の開始の６０分後（静脈内的および十二指腸内的投与、１ml／kg）または刺激の開始の２時間前（経口的投与、５ml／kg、胃カニューレ密閉）に与える。投与と刺激との間の時間的間隔は、作用の期間を研究するために増加することができる。胃液試料は、０.１Ｍ ＮａＯＨでpH７.０に滴定し、酸排出量を滴定液容量および濃度の生成物として計算する。
【０１０１】
さらに計算は、４〜６匹のラットからの群平均応答に基づいている。刺激中の投与の場合においては：試験物質またはビヒクルの投与後の期間中の酸排出量は、投与前３０分の期間中の酸排出量を１.０にセットするフラクショナル応答として表示される。阻害％は、試験化合物およびビヒクルによってもたらされるフラクショナル応答から計算される。刺激前の投与の場合においては、阻害％は、試験化合物およびビヒクル後に記録された酸排出量から直接計算される。
【０１０２】
ラットにおける生物学的利用能
Sprague-Dawley系統の成長したラットを使用した。実験の１〜３日前に、すべてのラットを、麻酔下の左頚動脈のカニューレ挿入によって準備する。静脈内実験に使用したラットは、また頚静脈においてカニューレ挿入した（Popovic (1960) J. Appl. Physiol, 15, 727-728）。カニューレは首筋において外面化する。
【０１０３】
血液試料（０.１〜０.４ｇ）を、一定の投与後５.５時間まで間を置いて頚動脈から反復して取り出す。試料は、試験化合物の分析まで凍結する。
生物学的利用能は、それぞれラットまたはイヌからの(ｉ)十二指腸内（i.d.）または経口的（p.o.）投与および(ii)静脈内（i.v.）投与後の血液／血漿濃度曲線下の面積（ＡＵＣ）の間の商を計算することによって評価される。
【０１０４】
血液濃度対時間曲線下の面積ＡＵＣは、log／線形台形公式によって測定し、最後に測定した血液濃度を終末フェーズ（terminal phase）における除去速度定数（elimination rate constant）で除すことによって無限大まで外挿する。十二指腸内または経口的投与後の全身生物学的利用能（Ｆ％）は、Ｆ(％)＝ＡＵＣ(p.o.またはi.d.)／ＡＵＣ(i.v.)×１００として計算される。
【０１０５】
意識のあるイヌにおける胃酸分泌の阻害および生物学的利用能
両性別のラブラドルレトリーバーまたはハリヤー犬を使用する。これらのイヌに、試験化合物またはビヒクルを投与するための十二指腸フィステルおよび胃分泌液を集めるためのカニューレ挿入した胃フィステルまたはHeidenhaim-pouchを具備した。
【０１０６】
分泌試験前に、動物を約１８時間断食させ、水のみを自由に与えた。胃酸分泌は、個々の最大の分泌応答の約８０％を生ずる投与量でヒスタミン二塩酸塩（１２ml／ｈ）を注入して６.５時間まで刺激し、胃液を連続的に３０分のフラクションずつ集める。試験物質またはビヒクルは、ヒスタミン注入の開始の１または１.５時間後に、体重１kg当たり０.５mlの容量で経口的、十二指腸内的または静脈内的に与えた。経口的投与の場合においては、Heidenham-pouch犬の酸分泌主要胃に投与されることを指摘しなければならない。
【０１０７】
胃液試料の酸性度は、pH７.０に対する滴定によって測定され、そして酸排出量が計算される。試験物質またはビヒクルの投与後の収集期間中の酸排出量は、投与前のフラクションにおける酸排出量を１.０にセットするフラクショナル応答として表示される。阻害％は、試験化合物およびビヒクルによってもたらされるフラクショナル応答から計算される。
【０１０８】
血漿中の試験化合物の濃度の分析のための血液試料は、投与後４時間まで間を置いてとる。血漿は分離し、集めた後３０分以内に凍結し、後で分析する。経口的または十二指腸内的投与後の全身生物学的利用能（Ｆ％）は、ラットモデルにおいて上述したようにして計算される。
【技術的分野】
本発明は、外因的または内因的に刺激された胃酸分泌を阻害し、その結果、胃腸炎症性疾患の予防および治療に使用することができる新規な化合物およびその治療的に許容し得る塩に関する。さらに他の態様においては、本発明は、治療に使用される本発明の化合物；このような新規な化合物を製造する方法；活性成分として本発明の少なくとも１種の化合物またはその治療的に許容し得る塩を含有する医薬組成物；および上述した医薬的に使用される医薬の製造における活性化合物の使用に関する。本発明は、また、新規な化合物の製造における新規な中間体に関する。
【０００２】
【背景技術】
消化性潰瘍疾患の治療に有用な置換されたイミダゾ［１,２−ａ］ピリジンは、例えばEP-B-0033094およびUS 4,450,164（Schering Corporation）から；EP-B-0204285およびUS 4,725,601（Fujisawa Pharmaceutical Co.)から；およびthe Journal of Medical Chemistry (vol. 28, 876-892, 1985; vol. 30, 2031-2046, 1987; vol. 30, 2047-2051, 1987; vol. 32, 1686-1700, 1989; およびvol. 34, 533-541, 1991）におけるJ.J. Kaminski等による発表から当該技術において知られている。
胃酸ポンプの薬理学（the H+、 K+-ATPase）の評論については、Sachs等(1995) Annu. Rev. Pharmacol. Toxicol. 35: 277-305参照。
【０００３】
【発明の開示】
驚くべきことには、フェニル部分が置換されそしてイミダゾピリジン部分が６−位においてカルボキサミド基で置換されている式Ｉの化合物は、特に胃腸Ｈ+、Ｋ+−ＡＴＰａｓｅの阻害剤としてそしてそのために、胃酸分泌の阻害剤として有効であることが見出された。
【０００４】
一態様においては、本発明は、一般式Ｉ
【化２８】
【０００５】
上記式において、
Ｒ1は、
(a) Ｈ、
(b) ＣＨ3または
(c) ＣＨ2ＯＨであり；
Ｒ2は、
(a) ＣＨ3、
(b) ＣＨ2ＣＨ3であり；
Ｒ3は、
(a) Ｈ、
(b) Ｃ1〜Ｃ6アルキル、
(c) ヒドロキシル化Ｃ1〜Ｃ6アルキル、
(d) ハロゲンであり；
Ｒ4は、
(a) Ｈ、
(b) Ｃ1〜Ｃ6アルキル、
(c) ヒドロキシル化Ｃ1〜Ｃ6アルキルまたは
(d) ハロゲンであり；
Ｒ5は、
(a) Ｈまたは
(b) ハロゲンであり；
Ｒ6、Ｒ7は、同一または異なって、
(a) Ｈ、
(b) Ｃ1〜Ｃ6アルキル、
(c) ヒドロキシル化Ｃ1〜Ｃ6アルキル、
(d) Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ−置換されたＣ1〜Ｃ6アルキルであり；
Ｘは、
(a) ＮＨまたは
(b) Ｏである。
【０００６】
本明細書において使用される“Ｃ1〜Ｃ6アルキル”なる用語は、１〜６個の炭素原子を有する直鎖状または分枝鎖状のアルキル基を意味する。このＣ1〜Ｃ6アルキルの例は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、第２ブチル、ｔ−ブチルおよび直鎖状および分枝鎖状のペンチルおよびヘキシルを包含する。
“ハロゲン”なる用語は、弗素、塩素、臭素および沃素を包含する。
【０００７】
純粋なエナンチオマー、ラセミ混合物および２種のエナンチオマーの同等でない混合物は、本発明の範囲内にある。可能なすべてのジアステレオマー形態（純粋なエナンチオマー、ラセミ混合物および２種のエナンチオマーの同等でない混合物）が本発明の範囲内にあることは理解されるべきである。また、プロドラッグのような式Ｉの化合物の生物学的機能を有している式Ｉの化合物の誘導体も本発明に包含される。
【０００８】
また、当業者によって理解されるように、式Ｉの化合物の誘導体はそれ自体では薬理学的活性を有していないけれども、これらの誘導体は非経口的にまたは経口的に投与し、その後体中において代謝させて薬理学的に活性である本発明の化合物を形成することができる。それ故に、このような誘導体は、“プロドラッグ”として記載される。式Ｉの化合物のすべてのプロドラッグが本発明の範囲内に包含される。
【０００９】
方法条件によって、式Ｉの最終生成物は、中性または塩形態で得られる。これらの最終生成物の遊離塩基および塩の両方が本発明の範囲に包含される。
新規な化合物の酸付加塩は、それ自体既知の方法でアルカリのような塩基性試薬を使用してまたはイオン交換によって、遊離塩基に変換することができる。得られた遊離塩基は、また、有機または無機酸で塩を形成することもできる。
【００１０】
酸付加塩の製造においては、好ましくは、適当な治療的に許容し得る塩を形成するような酸を使用する。このような酸の例は、ハロゲン化水素酸、例えば塩酸、硫酸、燐酸、硝酸、脂肪族、脂環式、芳香族または複素環式カルボン酸またはスルホン酸、例えば、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、ピルビン酸、ｐ−ヒドロキシ安息香酸、エンボニック酸（embonic acid）、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ヒドロキシエタンスルホン酸、ハロゲンベンゼンスルホン酸、トルエンスルホン酸またはナフタレンスルホン酸である。
【００１１】
本発明による好ましい化合物は、Ｒ1がＣＨ3またはＣＨ2ＯＨであり；Ｒ2がＣＨ3またはＣＨ2ＣＨ3であり；Ｒ3がＣＨ3またはＣＨ2ＣＨ3であり；Ｒ4がＣＨ3またはＣＨ2ＣＨ3であり；Ｒ5がＨ、Ｂｒ、ＣｌまたはＦである式Ｉの化合物である。
【００１２】
本発明による特に好ましい化合物は、次の通りである。
２,３−ジメチル−８−（２−エチル−６−メチルベンジルアミノ）−Ｎ−プロピル−イミダゾ［１,２−ａ］ピリジン−６−カルボキサミド、
８−（２−エチル−６−メチルベンジルアミノ）−３−ヒドロキシメチル−２−メチルイミダゾ［１,２−ａ］ピリジン−６−カルボキサミド、
２,３−ジメチル−８−（２,６−ジメチルベンジルアミノ）−Ｎ−ヒドロキシエチル−イミダゾ［１,２−ａ］ピリジン−６−カルボキサミド、
２,３−ジメチル−８−（２−エチル−６−メチルベンジルアミノ）−イミダゾ［１,２−ａ］ピリジン−６−カルボキサミド、
８−（２−エチル−６−メチルベンジルアミノ）−Ｎ,２,３−トリメチルイミダゾ［１,２−ａ］ピリジン−６−カルボキサミド、
８−（２−エチル−６−メチルベンジルアミノ）−Ｎ,Ｎ,２,３−テトラメチルイミダゾ［１,２−ａ］ピリジン−６−カルボキサミド、
２,３−ジメチル−８−（２,６−ジメチルベンジル−アミノ）−イミダゾ［１,２−ａ］ピリジン−６−カルボキサミド、
２,３−ジメチル−８−（２−エチル−４−フルオロ−６−メチルベンジルアミノ）−イミダゾ［１,２−ａ］ピリジン−６−カルボキサミドメシレート、
２,３−ジメチル−８−（２−メチルベンジルアミノ）−イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−６−カルボキサミド、
２,３−ジメチル−８−（２,６−ジメチル−４−フルオロ−ベンジルアミノ）−イミダゾ［１,２−ａ］ピリジン−６−カルボキサミドメシレート、
【００１３】
２,３−ジメチル−８−（２−メチル−６−イソプロピルベンジルアミノ）−イミダゾ［１,２−ａ］ピリジン−６−カルボキサミドメシレート、
２,３−ジメチル−８−（２,６−ジエチル−ベンジルアミノ）−イミダゾ［１,２−ａ］ピリジン−６−カルボキサミド、
２,３−ジメチル−８−（２−エチルベンジルアミノ）−イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−６−カルボキサミド、
２,３−ジメチル−８−（２−エチル−６−メチル−ベンジルアミノ）−Ｎ−ヒドロキシエチル−イミダゾ［１,２−ａ］ピリジン−６−カルボキサミド、
Ｎ−（２,３−ジヒドロキシプロピル）−２,３−ジメチル−８−（２−エチル−６−メチルベンジルアミノ）−[１,２−ａ］ピリジン−６−カルボキサミド、
２,３−ジメチル−８−（２−エチル−６−メチル−ベンジルアミノ）−Ｎ−（２−メトキシエチル）−イミダゾ［１,２−ａ］ピリジン−６−カルボキサミド、
２−メチル−８−（２−エチル−６−メチルベンジルアミノ）−イミダゾ［１,２−ａ］ピリジン−６−カルボキサミド、
２,３−ジメチル−８−（２−ブロモ−６−メチルベンジルアミノ）−イミダゾ［１,２−ａ］ピリジン−６−カルボキサミド、
２,３−ジメチル−８−（２−（２−ヒドロキシエチル）−６−メチルベンジルアミノ）−イミダゾ［１,２−ａ］ピリジン−６−カルボキサミド、
８−（２−エチル−６−メチルベンジルアミノ）−Ｎ,Ｎ−ビス（２−ヒドロキシエチル）−２,３−ジメチルイミダゾ［１,２−ａ］ピリジン−６−カルボキサミド、
８−（２−エチル−６−メチルベンジルアミノ）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ,２,３−トリメチルイミダゾ［１,２−ａ］ピリジン−６−カルボキサミド、
２,３−ジメチル−８−（２−エチル−６−メチルベンジルオキシ）−イミダゾ［１,２−ａ］ピリジン−６−カルボキサミド。
【００１４】
本発明によるもっとも好ましい化合物は、次の通りである。
８−（２−エチル−６−メチルベンジルアミノ）−３−ヒドロキシメチル−２−メチルイミダゾ［１,２−ａ］ピリジン−６−カルボキサミド、
２,３−ジメチル−８−（２,６−ジメチルベンジルアミノ）−Ｎ−ヒドロキシエチル−イミダゾ［１,２−ａ］ピリジン−６−カルボキサミド、
２,３−ジメチル−８−（２−エチル−６−メチルベンジルアミノ）−イミダゾ［１,２−ａ］ピリジン−６−カルボキサミド、
８−（２−エチル−６−メチルベンジルアミノ）−Ｎ,２,３−トリメチルイミダゾ［１,２−ａ］ピリジン−６−カルボキサミド、
２,３−ジメチル−８−（２,６−ジメチルベンジルアミノ）−イミダゾ［１,２−ａ］ピリジン−６−カルボキサミド、
２,３−ジメチル−８−（２−エチル−４−フルオロ−６−メチルベンジルアミノ）−イミダゾ［１,２−ａ］ピリジン−６−カルボキサミド、
２,３−ジメチル−８−（２,６−ジメチル−４−フルオロ−ベンジルアミノ）−イミダゾ［１,２−ａ］ピリジン−６−カルボキサミド、
２,３−ジメチル−８−（２,６−ジエチルベンジルアミノ）−イミダゾ［１,２−ａ］ピリジン−６−カルボキサミド、
２,３−ジメチル−８−（２−エチル−６−メチルベンジルアミノ）−Ｎ−ヒドロキシエチル−イミダゾ［１,２−ａ］ピリジン−６−カルボキサミド、
２,３−ジメチル−８−（２−エチル−６−メチルベンジルアミノ）−Ｎ−(２−メトキシエチル）−イミダゾ［１,２−ａ］ピリジン−６−カルボキサミド。
【００１５】
製造
本発明は、また一般式Ｉを有する化合物を製造するための以下の方法Ａ、ＢおよびＣを提供する。
【００１６】
方法Ａ
ＸがＮＨである一般式Ｉを有する化合物を製造する方法Ａは、以下の工程からなる。
(a) 一般式II
【化２９】
【化３０】
【化３１】
【００１７】
(b) 一般式IVの化合物をアンモニアと反応させて一般式Ｖ
【化３２】
【００１８】
(c) 式Ｖの化合物を、例えば水素およびＰｄ／Ｃのような触媒を使用することによって還元して式VI
【化３３】
【００１９】
(d) 一般式VIの化合物を一般式VII
【化３４】
【化３５】
(e) 式VIIIの化合物を式IX
【化３６】
【化３７】
【００２１】
(f) 不活性溶剤、例えばテトラヒドロフランまたはジエチルエーテル中で、例えば水素化硼素リチウムを使用することによって、一般式Ｘ（式中、Ｒ9はエステル基である）の化合物を還元してＲ1がＣＨ2ＯＨである一般式Ｉの化合物を得る。
【００２２】
方法Ｂ
Ｒ1がＨまたはＣＨ3であり、ＸがＮＨである一般式Ｉを有する化合物を製造する方法Ｂは、以下の工程からなる。
(a) 一般式II
【化３８】
【化３９】
【００２３】
(b) 一般式XIの化合物をアンモニアと反応させて一般式XII
【化４０】
【００２４】
(c) 式XIIの化合物を、例えば水素およびＰｄ／Ｃのような触媒を使用することによって還元して式XIII
【化４１】
【００２５】
(d) 一般式XIIIの化合物を一般式XIV
【化４２】
【化４３】
【００２６】
(e) 式ＸＶの化合物を式IX
【化４４】
【化４５】
【００２７】
(f) 式XVIの化合物を一般式III
【化４６】
【００２８】
方法Ｃ
一般式Ｉを有する化合物を製造する方法Ｃは、以下の工程からなる。
(a) 式XVII
【化４７】
【化４８】
【００２９】
(b) 式XVIII（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5およびＸは式Ｉにおいて定義した通りである）の化合物は、カップリング試薬の存在下において、式IIIのアミノ化合物と反応させて式Ｉの相当するアミド化合物を得ることができる。反応は、標準条件下で不活性溶剤中で実施することができる。
【００３０】
医薬的使用
他の態様においては、本発明は、治療に使用される、特に胃腸炎症性疾患に対して使用される式Ｉの化合物に関する。本発明は、また、胃酸分泌を阻害するかまたは胃腸炎症性疾患を治療するための医薬の製造における式Ｉの化合物の使用を提供する。
【００３１】
すなわち、本発明による化合物は、ヒトを包含する哺乳動物における胃腸炎症性疾患および胃酸−関連疾患、例えば胃炎、胃潰瘍、十二指腸潰瘍、逆流性食道炎およびゾリンジャー−エリソン症候群の予防および治療に使用することができる。さらに、これらの化合物は、胃の抗分泌作用が望まれる他の胃腸疾患の治療、例えばガストリン産生腫瘍を有する患者および急性上部消化管出血を有する患者に使用することができる。これらは、また、酸吸引およびストレス潰瘍化を予防するために集中治療状況において、そして術前的および術後的に患者に使用することもできる。
【００３２】
活性物質の典型的な一日当たりの投与量は、広い範囲において変化され、種々の因子、例えばそれぞれの患者の個々の必要条件、投与経路および病態に依存する。一般に、経口的および非経口的使用量は、一日当たり活性物質５〜１０００mgの範囲にある。
【００３３】
医薬処方物
さらに他の態様においては、本発明は、活性成分として本発明の少なくとも１種の化合物またはその治療的に許容し得る塩を含有する医薬組成物に関する。
本発明の化合物は、また、他の活性成分、例えばアモキシシリンのような抗生物質と一緒に処方物に使用することもできる。
【００３４】
臨床的使用に際しては、本発明の化合物は、経口的、直腸的、非経口的または他の型の投与のための医薬処方物に処方される。医薬処方物は、１種または２種以上の医薬的に許容し得る成分と組合わされた本発明の少なくとも１種の化合物を含有する。担体は、固体、半固体または液状の希釈剤、またはカプセルの形態にある。これらの医薬製剤は、さらに本発明の他の目的である。普通、活性化合物の量は、製剤の０.１〜９５重量％の間、好ましくは非経口的使用の製剤においては０.１〜２０重量％の間、そして好ましくは経口的投与の製剤においては０.１〜５０重量％の間にある。
【００３５】
経口的投与のための使用単位の形態の本発明の化合物を含有する医薬処方物の製造においては、選択された化合物を、固体の粉末状の成分、例えばラクトース、サッカロース、ソルビトール、マンニトール、澱粉、アミロペクチン、セルロース誘導体、ゼラチン、または他の適当な成分ならびに崩壊剤および滑沢剤、例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、フマル酸ステアリルナトリウムおよびポリエチレングリコールワックスと混合することができる。それから、混合物を顆粒剤に加工するかまたは錠剤に圧縮する。
【００３６】
軟ゼラチンカプセルは、本発明の少なくとも１種以上の活性化合物、植物油、脂肪または軟ゼラチンカプセルのための他の適当なビヒクルの混合物を含有するカプセルを使用して製造することができる。硬ゼラチンカプセルは、活性化合物の顆粒を含有することができる。硬ゼラチンカプセルは、また、固体の粉末状の成分、例えばラクトース、サッカロース、ソルビトール、マンニトール、馬鈴薯澱粉、とうもろこし澱粉、アミロペクチン、セルロース誘導体またはゼラチンと組合わされた活性化合物を含有することもできる。
【００３７】
直腸的投与のための使用単位は、(ｉ)中性脂肪ベースと混合された活性物質を含有する坐剤の形態；(ii)植物油、パラフィン油またはゼラチン直腸カプセルのための他の適当なビヒクルと混合された活性物質を含有するゼラチン直腸カプセルの形態；(iii)レディーメードの微小浣腸剤の形態または(iv)投与直前に適当な溶剤で再構成される乾燥した微小浣腸剤処方物の形態で製造することができる。
【００３８】
経口的投与に対する液状製剤は、シロップまたは懸濁液、例えば０.１〜２０重量％の活性成分および糖または糖アルコールおよびエタノール、水、グリセロール、プロピレングルコールおよびポリエチレングルコールの混合物からなる残りの成分を含有する溶液または懸濁液の形態で製造することができる。必要に応じて、このような液状製剤は、着色剤、着香剤、サッカリンおよびカルボキシメチルセルロースまたは他の濃化剤を含有することができる。経口的投与のための液状製剤は、また使用前に適当な溶剤で再構成される乾燥した粉末の形態で製造することもできる。
【００３９】
非経口的投与用の溶液は、好ましくは０.１〜１０重量％の濃度の医薬的に許容し得る溶剤中の本発明の化合物の溶液として製造することができる。これらの溶液は、また、安定化成分および／または緩衝化成分を含有することもでき、アンプルまたはバイアルの形態の単位投与に分配することができる。非経口的投与用の溶液は、また、使用前に即座に適当な溶剤で再構成される乾燥製剤として製造することもできる。
【００４０】
本発明による化合物は、また、例えばヒトの胃粘膜のHelicobacter pyloriによる感染に関連する病態の治療または予防のための他の活性成分と一緒に、または同時的に、分離的にまたは連続的に使用するために組み合わせて処方物に使用することもできる。このような他の活性成分は、抗菌剤、特に
β−ラクタム抗生物質、例えばアモキシシリン、アンピシリン、セファロチン、セファクロールまたはセフィキシム；
マクロライド、例えばエリスロマイシンまたはクラリスロマイシン；
テトラサイクリン、例えばテトラサイクリンまたはドキシサイクリン；
アミノグリコシド、例えばゲンタマイシン、カナマイシンまたはアミカシン;
キノロン、例えばノルフロキサシン、シプロフロキサシンまたはエノキサシン；
その他、例えばメトロニダゾール、ニトロフラントインまたはクロラムフェニコール；または
ビスマス塩、他のビスマスサブシトレート、ビスマスサブサリチレート、次炭酸ビスマス、次硝酸ビスマスまたは次没食子酸ビスマスを含有する製剤
であることができる。
【００４１】
本発明による化合物は、また、制酸薬、例えば水酸化アルミニウム、炭酸マグネシウムおよび水酸化マグネシウムまたはアルギン酸と一緒にまたは同時的、分離的または連続的に使用するために組み合わせて、または酸分泌を阻害する薬剤、例えばＨ２−ブロッカー（例えばシメチジン、ラニチジン）、Ｈ+／Ｋ+−ＡＴＰａｓｅ阻害剤（例えばオメプラゾール、パントプラゾール、ランソプラゾールまたはラベプラゾール）と一緒にまたは同時的、分離的または連続的に使用するために組み合わせてまたは消化管運動調律剤（gastroprokinetics）（例えばシサプリドまたはモサプリド）と一緒にまたは同時的、分離的または連続的に使用するために組み合わせて使用することができる。
【００４２】
中間体
本発明の他の態様は、本発明の化合物の合成に有用な新規な中間体化合物である。
すなわち、本発明は、次の化合物を包含する。
【００４３】
(a) 式VIII
【化４９】
【００４４】
(b) 式Ｘ
【化５０】
【００４５】
(c) 式ＸＶ
【化５１】
【００４６】
(d) 式XVI
【化５２】
【００４７】
(e) 式XVIII
【化５３】
【００４８】
【実施例】
１．本発明の化合物の製造
実施例１.１
２,３−ジメチル−８−（２−エチル−６−メチルベンジルアミノ）−Ｎ−プロピル−イミダゾ［１,２−ａ］ピリジン−６−カルボキサミドの合成
【化５４】
1H-NMR(300MHz, CDCl3): δ 1.0(t, 3H), 1.2(t, 3H), 1.65-1.75(m, 2H), 2.3(s, 3H), 2.35(s, 3H), 2.38(s, 3H), 2.7(q, 2H), 3.4-3.5(m, 2H), 4.35(d, 2H), 4.9(bs, 1H), 6.2(bs, 1H), 6.35(s, 1H), 7.0-7.2(m, 4H), 7.85(s, 1H)
【００４９】
実施例１.２
８−（２−エチル−６−メチルベンジルアミノ）−３−ヒドロキシメチル−２−メチルイミダゾ［１,２−ａ］ピリジン−６−カルボキサミドの合成
【化５５】
1H-NMR(300MHz, DMSO-d6): δ 1.15(t, 3H), 2.25(s, 3H), 2.35(s, 3H), 2.7(q, 2H), 4.35(d, 2H), 4.75(d, 2H), 4.85(t, 1H), 5.1(t, 1H), 6.8(s, 1H), 7.1-7.25(m, 3H), 7.4(bs, 1H), 8.05(bs, 1H), 8.3(s, 1H)
【００５０】
実施例１.３
２,３−ジメチル−８−（２,６−ジメチルベンジルアミノ）−Ｎ−ヒドロキシエチル−イミダゾ［１,２−ａ］ピリジン−６−カルボキサミドの合成
【化５６】
1H-NMR(300MHz, CDCl3): δ 2.3(s, 6H), 2.35(s, 6H), 3.5-3.6(m, 2H), 3.75-3.8(m, 2H), 4.3(d, 2H), 4.95(t, 1H), 6.4(s, 1H), 6.85(t, 1H), 7.0-7.2(m, 3H), 7.75(s, 1H)
【００５１】
実施例１.４
２,３−ジメチル−８−（２−エチル−６−メチルベンジルアミノ）−イミダゾ［１,２−ａ］ピリジン−６−カルボキサミドの合成
【化５７】
1H-NMR(300MHz, CDCl3): δ 1.2(t, 3H), 2.34(s, 3H), 2.36(s, 3H), 2.38(s, 3H), 2.7(q, 2H), 4.4(d, 2H), 4.9(bs, 1H), 6.0(bs, 2H), 6.45(s, 1H), 7.0-7.2(m, 3H), 7.9(s, 1H)
【００５２】
実施例１.５
８−（２−エチル−６−メチルベンジルアミノ）−Ｎ,２,３−トリメチルイミダゾ［１,２−ａ］ピリジン−６−カルボキサミドの合成
【化５８】
1H-NMR(300MHz, CDCl3): δ 1.2(t, 3H), 2.33(s, 3H), 2.36(s, 3H), 2.38(s, 3H), 2.7(q, 2H), 3.05(d, 3H), 4.35(d, 2H), 4.9(t, 1H), 6.3(bs, 1H), 6.4(s, 1H), 7.0-7.2(m, 3H), 7.85(s, 1H)
【００５３】
実施例１.６
８−（２−エチル−６−メチルベンジルアミノ）−Ｎ,Ｎ,２,３−テトラメチルイミダゾ［１,２−ａ］ピリジン−６−カルボキサミドの合成
【化５９】
【００５４】
実施例１.７
２,３−ジメチル−８−（２,６−ジメチルベンジルアミノ）−イミダゾ［１,２−ａ］ピリジン−６−カルボキサミドの合成
【化６０】
1H-NMR(500MHz, CDCl3): δ 2.33(s, 3H), 2.4(s, 6H), 2.42(s, 3H), 4.4(d, 2H), 2.95(bs, 1H), 6.45(s, 1H), 7.05-7.15(m, 3H), 7.95(s, 1H)
【００５５】
実施例１.８
２,３−ジメチル−８−（２−エチル−４−フルオロ−６−メチルベンジルアミノ）−イミダゾ［１,２−ａ］ピリジン−６−カルボキサミドメシレートの合成
【化６１】
1H-NMR(300MHz, DMSO-d6): δ 1.15(t, 3H), 2.25(s, 3H), 2.35(s, 3H), 2.4(s, 3H), 2,45(s, 3H), 2.6(q, 2H), 4.35(d, 2H), 6.15(bs, 1H), 6.95-7.05(m, 2H), 7.4(s, 1H), 7.8(bs, 1H), 8.3(bs, 1H), 8.45(s, 1H)
【００５６】
実施例１.９
２,３−ジメチル−８−（２−メチルベンジルアミノ）−イミダゾ［１,２−ａ］ピリジン−６−カルボキサミドの合成
【化６２】
1H-NMR(300MHz, DMSO-d6): δ 2.3(s, 3H), 2.35(s, 3H), 2.4(s, 3H), 4.45(d, 2H), 6.3-6.4(m, 2H), 7.1-7.25(m, 4H), 7.3(bs, 1H), 7.85(bs, 1H), 8.05(s, 1H)
【００５７】
実施例１.１０
２,３−ジメチル−８−（２,６−ジメチル−４−フルオロ−ベンジルアミノ）−イミダゾ［１,２−ａ］ピリジン−６−カルボキサミドメシレートの合成
【化６３】
1H-NMR(500MHz, DMSO-d6): δ 2.25(s, 3H), 2.35(s, 6H), 2.4(s, 3H), 2.5(s, 3H), 4.4(d, 2H), 6.1(bs, 1H), 7.0(d, 2H), 7.35(s, 1H), 7.8(bs, 1H), 8.3(bs, 1H), 8.45(s, 1H)
【００５８】
実施例１.１１
２,３−ジメチル−８−（２−メチル−６−イソプロピルベンジルアミノ）−イミダゾ［１,２−ａ］ピリジン−６−カルボキサミドメシレートの合成
【化６４】
1H-NMR(300MHz, DMSO-d6): δ 1.2(d, 6H), 2.25(s, 3H), 2.4(s, 3H), 2.45(s, 3H), 2.5(s, 3H), 3.2(m, 1H), 4.45(d, 2H), 6.15(bs, 1H), 7.15-7.3(m, 3H), 7.4(s, 1H), 7.85(bs, 1H), 8.35(bs, 1H), 8.45(s, 1H)
【００５９】
実施例１.１２
２,３−ジメチル−８−（２,６−ジエチルベンジルアミノ）−イミダゾ［１,２−ａ］ピリジン−６−カルボキサミドの合成
【化６５】
1H-NMR(300MHz, CDCl3): δ 1.2(t, 6H), 2.35(s, 3H), 2.4(s, 3H), 2.7(q, 4H), 4.4(d, 2H), 4.95(bs, 1H), 6.15(bs, 2H), 6.5(s, 1H), 7.05-7.25(m, 3H), 7.95(s, 1H)
【００６０】
実施例１.１３
２,３−ジメチル−８−（２−エチルベンジルアミノ）−イミダゾ［１,２−ａ］ピリジン−６−カルボキサミドの合成
【化６６】
1H-NMR(300MHz, CDCl3): δ 1.2(t, 3H), 2.3(s, 3H), 2.35(s, 3H), 2.75(q, 2H), 4.5(d, 2H), 6.3(t, 1H), 6.4(s, 1H), 7.05-7.25(m, 4H), 7.3(bs, 1H), 7.85(bs, 1H), 8.05(s, 1H)
【００６１】
実施例１.１４
２,３−ジメチル−８−（２−エチル−６−メチルベンジルアミノ）−Ｎ−ヒドロキシエチル−イミダゾ［１,２−ａ］ピリジン−６−カルボキサミドの合成
【化６７】
1H-NMR(500MHz, CDCl3): δ 1.2(t, 3H), 2.3(s, 6H), 2.35(s, 3H), 2.7(q, 2H), 3.55-3.6(m, 2H), 3.8-3.85(m, 2H), 4.35(d, 2H), 4.9(t, 1H), 6.4(s, 1H), 6.85(t, 1H), 7.05-7.2(m, 3H), 7.75(s, 1H)
【００６２】
実施例１.１５
Ｎ−（２,３−ジヒドロキシプロピル）−２,３−ジメチル−８−（２−エチル−６−メチルベンジルアミノ）−［１,２−ａ］ピリジン−６−カルボキサミドの合成
【化６８】
標記化合物は、実施例１.１４によって製造した（収量：０.２ｇ、５４％）。
1H-NMR(500MHz, CDCl3): δ 1.2(t, 3H), 1.82-1.85(m, 1H), 2.32(s, 3H), 2.33(s, 3H), 2.36(s, 3H), 2.7(q, 2H), 3.5-3.65(m, 4H), 3.72-3.77(m, 1H), 3.85-3.91(m, 1H), 4.34(d, 2H), 5.04(t, 1H), 6.4(d, 1H), 6.89(t, 1H), 7.04-7.12(m, 2H), 7.18(t, 1H), 7.78(d, 1H)
【００６３】
実施例１.１６
２,３−ジメチル−８−（２−エチル−６−メチルベンジルアミノ）−Ｎ−（２−メトキシエチル）−イミダゾ［１,２−ａ］ピリジン−６−カルボキサミドの合成
【化６９】
標記化合物は、実施例１.１４によって製造した。
ヘキサン：酢酸エチルから結晶化した（収量：０.０９ｇ、５３％）。
1H-NMR(400MHz, CDCl3): δ 1.22(t, 3H), 2.34(s, 3H), 2.38(s, 3H), 2.39(s, 3H), 2.71(q, 2H), 3.42(s, 3H), 3.6-3.72(m, 4H), 4.38(d, 2H), 4.91(t, 1H), 6.42(s, 1H), 6.58(t, 1H), 7.04-7.2(m, 3H), 7.88(s, 1H)
【００６４】
実施例１.１７
２−メチル−８−（２−エチル−６−メチルベンジルアミノ）−イミダゾ［１,２−ａ］ピリジン−６−カルボキサミドの合成
【化７０】
1H-NMR(400MHz, CDCl3): δ 1.15(t, 3H), 2.31(s, 6H), 2.64(q, 2H), 4.32(d, 2H), 4.89(bs, 1H), 6.36(s, 1H), 7.0-7.15(m, 3H), 7.23(s, 3H), 8.03(s, 1H)
【００６５】
実施例１.１８
２,３−ジメチル−８−（２−ブロモ−６−メチルベンジルアミノ）−イミダゾ［１,２−ａ］ピリジン−６−カルボキサミドの合成
【化７１】
1H-NMR(300MHz, CDCl3): δ 2.28(s, 3H), 2.30(s, 3H), 2.36(s, 3H), 4.48(d, 2H), 5.0(bs, 1H), 6.05(bs, 2H), 6.41(d, 1H), 6.95-7.1(m, 2H), 7.37(d, 1H), 7.87(d, 1H)
【００６６】
実施例１.１９
２,３−ジメチル−８−（２−（２−ヒドロキシエチル）−６−メチルベンジルアミノ）−イミダゾ［１,２−ａ］ピリジン−６−カルボキサミドの合成
【化７２】
1H-NMR(400MHz, CD3OD): δ 2.29(s, 3H), 2.40(s, 3H), 2.42(s, 3H), 2.94(t, 2H), 3.74(t, 2H), 4.47(s, 2H), 6.83(d, 1H), 7.11-7.20(m, 3H), 8.12(d, 1H)
【００６７】
実施例１.２０
８−（２−エチル−６−メチルベンジルアミノ）−Ｎ,Ｎ−ビス（２−ヒドロキシエチル）−２,３−ジメチルイミダゾ［１,２−ａ］ピリジン−６−カルボキサミドの合成
【化７３】
標記化合物は、実施例１.１４によって製造した（収量：０.１９ｇ、５０％）。
1H-NMR(400MHz, CDCl3): δ 1.2(t, 3H), 2.3(s, 3H), 2.35(s, 3H), 2.4(s, 3H), 2.7(q, 2H), 3.65(bs, 4H), 3.9(bs, 4H), 4.35(d, 2H), 4.95(bs, 1H), 6.35(s, 1H), 7.0-7.2(m, 3H), 7.7(s, 1H)
【００６８】
実施例１.２１
８−（２−エチル−６−メチルベンジルアミノ）−Ｎ−(２−ヒドロキシエチル)−Ｎ,２,３−トリメチルイミダゾ［１,２−ａ］ピリジン−６−カルボキサミドの合成
【化７４】
標記化合物は、実施例１.１４によって製造した（収量：０.２５ｇ、７１％）。
1H-NMR(600MHz, CDCl3): δ 1.2(t, 3H), 2.25(s, 6H), 2.35(s, 3H), 2.7(q, 2H), 3.15(s, 3), 3.65(bs, 2H), 3.9(bs, 2H), 4.35(d, 2H), 5.0(bs, 1H), 6.25(bs, 1H), 7.0-7.25(m, 3H), 7.45(bs, 1H)
【００６９】
実施例１.２２
２,３−ジメチル−８−（２−エチル−６−メチルベンジルオキシ）−イミダゾ［１,２−ａ］ピリジン−６−カルボキサミドの合成
【化７５】
1H-NMR(300MHz, DMSO-d6): δ 1.14(t, 3H), 2.24(s, 3H), 2.33(s, 3H), 2.40(s, 3H), 2.69(q, 2H), 5.25(s, 2H), 7.1-7.3(m, 4H), 7.51(bs, 1H), 8.08(bs, 1H), 8.42(s, 1H)
【００７０】
２．中間体の製造
実施例２.１
６−アミノ−５−ニトロニコチン酸メチルの合成
６−クロロ−５−ニトロニコチノイルクロリド（２２.０ｇ、０.１モル）を、＋５℃に冷却した。メタノールを３０分間で滴加し、反応混合物を６０分撹拌した。温度は＋１０℃以上に上昇させない。水酸化アンモニウム（２５％、４００ml）を反応混合物に滴加し、混合物を室温で２０時間撹拌した。生成物を濾去し、水で洗浄し、乾燥させて標記化合物９.０ｇ（４５.９％）を得た。
1H-NMR(300MHz, CDCl3): δ 3.95(s, 3H), 6.3(bs, 1H), 8.0(bs, 1H), 8.95(s, 1H), 9.05(s, 1H)
【００７１】
実施例２.２
５,６−ジアミノニコチン酸メチルの合成
６−アミノ−５−ニトロニコチン酸メチル（９.０ｇ、４６ミリモル）および小量のＰｄ／Ｃ触媒を、メタノール（２００ml）に加え、混合物を、室温および大気圧において水素の吸収が止むまで水素添加する。セライトを通して濾過した後、メタノールを減圧下で蒸発させ、標記化合物７.０ｇ（９２％）を得た。
1H-NMR(300MHz, CDCl3): δ 3.3(s, 2H), 3.9(s, 3H), 4.75(s, 2H), 7.45(s, 1H), 8.35(s, 1H)
【００７２】
実施例２.３
８−アミノ−２,３−ジメチルイミダゾ［１,２−ａ］ピリジン−６−カルボン酸メチルの合成
５,６−ジアミノニコチン酸メチル（０.９ｇ、５.４ミリモル）および３−ブロモ−２−ブタノン（０.９ｇ、６.０ミリモル）を、アセトニトリル（３０ml）に加え、２４時間還流した。冷却後、若干の生成物を臭化水素酸塩として濾去した。濾液２０mlを減圧下で蒸発させ、ジエチルエーテルを加えた。さらに生成物を臭化水素酸塩として濾去した。塩を塩化メチレンに溶解し、重炭酸塩溶液で洗浄した。有機層を分離し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、減圧下で蒸発させて所望の化合物０.７ｇ（５９％）を得た。
1H-NMR(300MHz, CDCl3): δ 2.4(s, 6H), 3.9(s, 3H), 4.5(s, 2H), 6.85(s, 1H), 8.1(s, 1H)
【００７３】
実施例２.４
２,３−ジメチル−８−（２−エチル−６−メチルベンジルアミノ）−イミダゾ［１,２−ａ］ピリジン−６−カルボン酸メチルの合成
８−アミノ−２,３−ジメチルイミダゾ［１,２−ａ］ピリジン−６−カルボン酸メチル（０.７ｇ、３.２ミリモル）、２−エチル−６−メチルベンジルクロリド（０.５４ｇ、３.２ミリモル）、炭酸カリウム（０.９ｇ、６.４ミリモル）および触媒量の沃化カリウムを、アセトニトリル（２０ml）に加え、６時間還流した。濾過後、アセトニトリルを減圧下で蒸発させて油状物質を得た。この油状残留物を塩化メチレンに溶解し、水で洗浄した。有機層を分離し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、減圧下で蒸発させて固体を得た。溶離剤として塩化メチレン：酢酸エチル（１０：１）を使用してシリカゲル上でカラムクロマトグラフィー処理することによって精製して、標記化合物０.４２ｇ（３８％）を得た。
1H-NMR(500MHz, CDCl3): δ 1.15(t, 3H), 2.35(s, 3H), 2.4(s, 3H), 2.43(s, 3H), 2.75(q, 2H), 4.0(s, 3H), 4.25(d, 2H), 4.9(bs, 1H), 6.8(s, 1H), 7.05-7.2(m, 3H), 8.1(s, 1H)
【００７４】
実施例２.５
２,３−ジメチル−８−（２−エチル−６−メチルベンジルアミノ）−イミダゾ［１,２−ａ］ピリジン−６−カルボン酸の合成
２,３−ジメチル−８−（２−エチル−６−メチルベンジルアミノ）−イミダゾ［１,２−ａ］ピリジン−６−カルボン酸メチル（０.４ｇ、１.１ミリモル）を、１,４−ジオキサン（６ml）および２Ｍ ＮａＯＨ（６ml）の混合物に加え、３０分還流した。ジオキサンを減圧下で蒸発させ、水溶液を２Ｍ ＨＣｌの添加によって酸性にした。この酸性水溶液を、飽和重炭酸塩溶液の添加によって塩基性にし、形成した固体を濾過によって単離して、標記化合物０.３５ｇ（９１％)を得た。
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6): δ 1.15(t, 3H), 2.2(s, 3H), 2.35(s, 6H), 2.7(q, 2H), 4.35(d, 2H), 4.65(t, 1H), 6.8(s, 1H), 7.05-7.2(m, 3H), 7.95(s, 1H)
【００７５】
実施例２.６
８−アミノ−２,３−ジメチルイミダゾ［１,２−ａ］ピリジン−６−カルボン酸エチルの合成
５,６−ジアミノニコチン酸エチル（１.４ｇ、７.７ミリモル）、および３−ブロモ−２−ブタノン（１.１６ｇ、７.２ミリモル）を、１,２−ジメトキシエタン（５０ml）に加え、２０時間還流した。溶剤を減圧下で蒸発させ、残留物を塩化メチレンに溶解した。塩化メチレン溶液を、飽和重炭酸ナトリウムで洗浄し、乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）させた。溶剤を減圧下で蒸発させ、残留物を、溶離剤として塩化メチレン：メタノール（１０：１）を使用してシリカゲル上でカラムクロマトグラフィー処理することによって精製して、標記化合物０.３ｇ（１７％）を得た。
1H-NMR(300MHz, CDCl3): δ 1.4(t, 3H), 2.4(s, 6H), 4.35(q, 2H), 4.6(s, 2H), 6.75(s, 1H), 8.2(s, 1H)
【００７６】
実施例２.７
２,３−ジメチル−８−（２−エチル−６−メチルベンジルアミノ）−イミダゾ［１,２−ａ］ピリジン−６−カルボン酸エチルの合成
８−アミノ−２,３−ジメチルイミダゾ［１,２−ａ］ピリジン−６−カルボン酸エチル（０.７ｇ、３.０ミリモル）、２−エチル−６−メチルベンジルクロリド（０.５ｇ、３.０ミリモル）、炭酸ナトリウム（０.６４ｇ、６.０ミリモル）および触媒量の沃化カリウムを、アセトン（５０ml）に加え、２０時間還流した。濾過後、アセトンを減圧下で蒸発させて油状物を得た。この油状生成物を、溶離剤としてジエチルエーテル：石油エーテル（１：１）を使用してシリカゲル上でカラムクロマトグラフィー処理することによって精製して、標記生成物０.１２ｇ（９％）を得た。
1H-NMR(500MHz, CDCl3): δ 1.25(t, 3H), 1.5(t, 3H), 2.35(s, 3H), 2.42(s, 3H), 2.44(s, 3H), 2.75(q, 2H), 4.45-4.5(m, 4H), 4.9(bs, 1H), 6.8(s, 1H), 7.05-7.2(m, 3H), 8.1(s, 1H)
【００７７】
実施例２.８
６−アミノ−５−ニトロニコチンアミドの合成
テトラヒドロフラン（５００ml）中の６−クロロ−５−ニトロニコチノイルクロリド（３８ｇ、０.２モル）の溶液を、＋５℃で撹拌し、アンモニアを溶液に泡立ち導入した。１時間後に、反応混合物を室温に加温し、アンモニアを、さらに２.５時間溶液に泡立ち導入した。反応混合物を室温で２０時間撹拌した。固体を濾過によって除去し、水で十分に洗浄し、減圧下で乾燥させて、標記化合物１８.５ｇ（５１％）を得た。
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6): δ 7.4(s, 1H), 8.05(s, 1H), 8.3(s, 2H), 8.8(s, 2H)
【００７８】
実施例２.９
５,６−ジアミノニコチンアミドの合成
６−アミノ−５−ニトロニコチンアミド（１８ｇ、９９ミリモル）および触媒量のＰｄ／Ｃをメタノール（６００ml）に懸濁し、混合物を室温および大気圧下で水素の吸収が止むまで水素添加した。セライトを通して濾過した後、メタノールを減圧下で蒸発させて標記化合物１４.５ｇ（９６％）を得た。
1H-NMR(300MHz, DMSO-d6): δ 5.0(bs, 2H), 6.1(bs, 2H), 6.9(bs, 1H), 7.15(s, 1H), 7.55(bs, 1H), 7.9(s, 1H)
【００７９】
実施例２.１０
８−アミノ−２,３−ジメチルイミダゾ［１,２−ａ］ピリジン−６−カルボキサミドの合成
５,６−ジアミノニコチンアミド（１２.５ｇ、８２ミリモル）、３−ブロモ−２−ブタノン（１３.６ｇ、９０ミリモル）およびアセトニトリル（１５０ml）を、２０時間還流した。追加の３−ブロモ−２−ブタノン（４.０ｇ、２６.５ミリモル）を加え、反応混合物を５時間還流した。冷却後、固体を濾過によって除去した。固体を塩化メチレン（１５０ml）、メタノール（１５０ml）および炭酸カリウム（２２ｇ、１６０ミリモル）に加え、３０分撹拌した。固体を濾過によって除去し、溶剤を減圧下で蒸発させて油状の残留物を得た。溶離剤として塩化メチレン：メタノール（５：１）を使用してシリカゲル上でカラムクロマトグラフィー処理することによって精製して標記化合物３.３ｇ（２０％）を得た。
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6): δ 2.25(s, 3H), 2.35(s, 3H), 5.6(s, 2H), 6.65(s, 1H), 7.15(bs, 1H), 7.85(bs, 1H), 8.05(s, 1H)
【００８０】
実施例２.１１
８−アミノ−６−（アミノカルボニル）−２−メチルイミダゾ［１,２−ａ］ピリジン−３−カルボン酸エチルの合成
５,６−ジアミノニコチンアミド（２.０ｇ、１３.４ミリモル）、２−クロロアセト酢酸エチル（２.３８ｇ、１４.４ミリモル）およびエタノール（４０ml）を２０時間還流した。沈澱を濾過によって単離し、エタノールおよびジエチルエーテルで洗浄した。固体を水に懸濁し、水酸化ナトリウム溶液で塩基性にし、濾過によって単離した。固体を水およびジエチルエーテルで洗浄して所望の生成物０.４２ｇ（１２％）を得た。
1H-NMR(500MHz, DMSO-d6): δ 1.4(t, 3H), 2.6(s, 3H), 4.35(q, 2H), 5.95(bs, 2H), 6.9(s, 1H), 7.35(bs, 1H), 8.0(bs, 1H), 9.0(s, 1H)
【００８１】
実施例２.１２
６−（アミノカルボニル）−８−（２−エチル−６−メチルベンジルアミノ）−２−メチルイミダゾ［１,２−ａ］ピリジン−３−カルボン酸エチルの合成
８−アミノ−６−（アミノカルボニル）−２−メチルイミダゾ［１,２−ａ］ピリジン−３−カルボン酸エチル（０.４１ｇ、１.６ミリモル）、２−エチル−６−メチルベンジルクロリド、炭酸ナトリウム（０.７ｇ、６.６ミリモル）、沃化ナトリウム（０.１５ｇ、１.０ミリモル）およびアセトン（２０ml）を、４４時間還流した。塩化メチレンを加え、固体を濾過によって除去した。濾液を減圧下で蒸発させ、残留物を、溶離剤として塩化メチレン：メタノール(１００：４)を使用してシリカゲル上でカラムクロマトグラフィー処理することによって精製して、標記化合物０.３５ｇ（５６％）を得た。
1H-NMR(300MHz, CDCl3): δ 1.25(t, 3H), 1.45(t, 3H), 2.35(s, 3H), 3.65(s, 3H), 2.7(q, 2H), 4.4-4.45(m, 4H), 5.0(t, 1H), 6.95(s, 1H), 7.0-7.2(m, 3H), 9.2(s, 1H)
【００８２】
実施例２.１３
８−アミノ−２−メチルイミダゾ［１,２−ａ］ピリジン−６−カルボキサミドメシレートの合成
５,６−ジアミノニコチンアミド（１０ｇ、６６ミリモル）、クロロアセトン（６.１ｇ、６６ミリモル）および重炭酸ナトリウム（１１.２ｇ、１３２ミリモル）を、ジメチルホルムアミド（２００ml）に加え、混合物を室温で７２時間撹拌した。大部分の溶剤を減圧下で蒸発させ、メタンスルホン酸（６ｇ、６３ミリモル）を加えた。大部分の溶剤を減圧下で蒸発させ、エタノールを残留物に加えた。混合物を６０℃に加温した後、生成物を塩として結晶化させ、濾去して標記化合物６ｇ（３２％）を得た。
1H-NMR(400MHz, CDCl3): δ 2.3(s, 6H), 7.25(s, 1H), 7.4(s, 1H), 7.6(s, 1H), 7.75(s, 1H), 7.85(s, 1H), 7.9(s, 1H), 8.15(s, 1H), 8.6(s, 1H)
【００８３】
実施例２.１４
１−ブロモ−２−イソプロピル−６−メチルベンゼンの合成
２−イソプロピル−６−メチルアニリン（１４.９ｇ、０.１モル）を、濃臭化水素酸（４０ml）に溶解し、混合物を５℃に冷却した。水（１５ml）中の亜硝酸ナトリウム（７.０ｇ、０.１モル）を、温度が１０℃以下であるようにして加えた。濃臭化水素酸（１０ml）中の臭化銅（Ｉ）の溶液を、反応混合物に加え、温度を室温に上昇させた。混合物を、室温で１時間そして４０℃で３０分撹拌した。ヘキサンを加え、有機層を分離し、減圧下で蒸発させた。溶離剤としてヘキサンを使用してシリカゲル上でカラムクロマトグラフィー処理することによって精製して、油状物として標記化合物６.９ｇ（３２％）を得た。
1H-NMR(300MHz, CDCl3): δ 1.23(d, 6H), 2.43(s, 3H), 3.4-3.55(m, 1H), 7.05-7.2(m, 3H)
【００８４】
実施例２.１５
２−イソプロピル−６−メチルベンズアルデヒドの合成
ジエチルエーテル（５０ml）中の１−ブロモ−２−イソプロピル−６−メチルベンゼン（６.９ｇ、３２.４ミリモル）の溶液に、マグネシウム削り屑（０.９ｇ、３７ミリモル）を加え、混合物を、窒素雰囲気中で、反応が開始するまで還流し、次いで、室温で一夜撹拌した。ジメチルホルムアミド（４ml）を、１０分間で滴加し、混合物を３０分撹拌した。飽和塩化アンモニウム溶液（３０ml）を加え、混合物を１時間撹拌した。有機層を分離し、濾過し、減圧下で蒸発させた。溶離剤としてヘキサン：塩化メチレン（３：２）を使用してシリカゲル上でカラムクロマトグラフィー処理することによって精製して、標記化合物１.７５ｇ（３３％）を得た。
1H-NMR(500MHz, CDCl3): δ 1.25(d, 6H), 2.55(s, 3H), 3.7-3.8(m, 1H), 7.1-7.4(m, 3H), 10.65(s, 1H)
【００８５】
実施例２.１６
２−イソプロピル−６−メチルベンジルアルコールの合成
メタノール（１５ml）中の２−イソプロピル−６−メチルベンズアルデヒド（１.７５ｇ、１０.８ミリモル）の溶液に、水素化硼素ナトリウム（０.３５ｇ、９.５ミリモル）を加え、混合物を室温で１時間撹拌した。溶剤を減圧下で蒸発させ、残留物にヘキサンおよび水を加えた。有機層を分離し、減圧下で蒸発させて、油状物として標記化合物１.７３ｇ（９８％）を得た。
1H-NMR(500MHz, CDCl3): δ 1.25(d, 6H), 2.45(s, 3H), 3.3-3.4(m, 1H), 4.8(s, 2H), 7.05-7.2(m, 3H)
【００８６】
実施例２.１７
２−イソプロピル−６−メチルベンジルクロリドの合成
塩化メチレン（２０ml）中の２−イソプロピル−６−メチルベンジルアルコール（１.７ｇ、１０.４ミリモル）の溶液に、塩化チオニル（１.７ｇ、１４ミリモル）を加え、反応混合物を室温で１時間撹拌した。溶剤を減圧下で蒸発させ、溶離剤として塩化メチレンを使用して、残留物をシリカゲルを通して濾過した。溶剤を減圧下で蒸発させて、油状物として標記化合物１.８３ｇ（９６％）を得た。
1H-NMR(500MHz, CDCl3): δ 1.25(d, 6H), 2.45(s, 3H), 3.25-3.35(m, 1H), 4.75(s, 2H), 7.05-7.25(m, 3H)
【００８７】
実施例２.１８
２−ブロモ−６−メチルベンジルブロミドの合成
３−ブロモ−ｏ−キシレン（１５ｇ、８１ミリモル）、Ｎ−ブロモサクシンイミド（１５.１ｇ、８５.１ミリモル）、ジベンゾイルペルオキシド（０.６５ｇ)およびテトラクロロメタン（１５０ml）の混合物を、５時間還流した。濾過後、濾液を亜硫酸水素ナトリウムおよび水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で蒸発させた。クロマトグラフィー（ＳｉＯ2）（石油エーテル：酢酸エチル、１００：４）によって、標記化合物４５％を含有する混合物のフラクション１６.８ｇを得た。この混合物は、さらに精製することなく使用した。
1H-NMR(300MHz, CDCl3): δ 2.5(s, 3H), 4.65(s, 2H), 7.05-7.45(m, 3H)
【００８８】
実施例２.１９
２−（２−ブロモ−３−メチルフェニル）アセトニトリルの合成
２−ブロモ−１−（ブロモメチル）−３−メチルベンゼン（１５ｇ、０.０５７ミリモル）およびシアン化カリウム（９.６ｇ、０.１４８モル）を、ジメチルホルムアミド（７５ml）に加え、９０℃で一夜撹拌した。溶剤を減圧下で蒸発させ、残留物を水（１５０ml）と塩化メチレンとの間に分配した。水性層を塩化メチレンで２回抽出し、有機抽出液を分離し、水で２回洗浄し、減圧下で蒸発させた。残留物を、溶離剤としてヘプタン：塩化メチレン（３：７）を使用してシリカゲル上でカラムクロマトグラフィー処理することによって精製して、標記化合物８.０ｇ（６７％）を得た。
1H-NMR(500MHz, CDCl3): δ 2.44(s, 3H), 3.86(s, 2H), 7.22-7.37(m, 3H)
【００８９】
実施例２.２０
２−（２−ブロモ−３−メチルフェニル）酢酸の合成
２−（２−ブロモ−３−メチルフェニル）アセトニトリル（８.０ｇ、０.０３８モル）を、水（６０ml）および硫酸（５０ml）の混合物に加え、混合物を一夜還流した。室温に冷却した後、水（２００ml）を加え、混合物を塩化メチレンで２回抽出した。塩化メチレン抽出液を合し、水で２回洗浄し、乾燥させ、減圧下で蒸発させて標記化合物７.９ｇ（９０.８ｇ）を得た。
1H-NMR(400MHz, CDCl3): δ 2.42(s, 3H), 3.86(s, 2H), 7.09-7.18(m, 3H)
【００９０】
実施例２.２１
２−（２−ブロモ−３−メチルフェニル）酢酸エチルの合成
２−（２−ブロモ−３−メチルフェニル）酢酸（７.９ｇ、０.０３４モル）および硫酸（０.１ml）を、エタノール（２５ml）に加え、混合物を一夜還流した。溶剤を蒸発させ、残留物に飽和炭酸ナトリウムを加えた。この水溶液を、ジエチルエーテルで２回抽出し、有機抽出液を合し、水で２回洗浄し、乾燥させ、減圧下で蒸発させて、油状物として所望の生成物（８.５ｇ、９７.７％）を得た。
1H-NMR(400MHz, CDCl3): δ 1.24(t, 3H), 2.40(s, 3H), 3.78(s, 3H), 4.16(q, 2H), 7.06-7.14(m, 3H)
【００９１】
実施例２.２２
２−（２−ブロモ−３−メチルフェニル）−１−エタノールの合成
LiAlH4（３.１ｇ、０.０８３モル）を、アルゴン雰囲気中で乾燥テトラヒドロフラン（１００ml）に懸濁した。乾燥テトラヒドロフラン（５０ml）に溶解した２−(２−ブロモ−３−メチルフェニル）酢酸エチル（８.５ｇ、０.０３３モル)を加え、混合物を室温で４時間撹拌した。混合物を氷上で冷却し、水３.１mlを滴加し次いで１５％水酸化ナトリウム３.１ml次いで水９.３mlを加えた。１５時間後に、固体を濾過によって除去し、テトラヒドロフランで十分に洗浄した。濾液を減圧下で除去した。残留物は、溶離剤として塩化メチレン：メタノール（９：１）を使用してシリカゲルを通して濾過することによって精製して油状物として標記化合物７.０ｇ（９８.６％）を得た。
1H-NMR(400MHz, CDCl3): δ 2.39(s, 3H), 3.00(t, 2H), 3.81(t, 2H), 7.04-7.10(m, 3H)
【００９２】
実施例２.２３
ベンジル２−ブロモ−３−メチルフェネチルエーテルの合成
水素化ナトリウム（油中５０％）（１.７ｇ、０.０３６モル）を、アルゴン雰囲気中において、乾燥テトラヒドロフラン（７５ml）に懸濁した。テトラヒドロフラン（２５ml）に溶解した２−（２−ブロモ−３−メチルフェニル）−１−エタノール（７.０ｇ、０.０３３モル）を、室温で３０分間で滴加した。臭化ベンジル（６.２ｇ、０.０３６モル）を加え、反応混合物を室温で一夜撹拌した。水（１.０ml）を注意深く加え、溶剤を減圧下で蒸発させた。残留物を、水とジエチルエーテルとの間に分配し、水層をジエチルエーテルで２回抽出した。エーテル抽出液を合し、水で２回洗浄し、減圧下で蒸発させた。残留物を、溶離剤としてヘプタン：塩化メチレン（７：３）を使用してシリカゲル上でカラムクロマトグラフィー処理することによって精製して標記化合物７.５ｇ（７４.３％）を得た。
1H-NMR(400MHz, CDCl3): δ 2.38(s, 3H), 3.10(t, 2H), 3.69(t, 2H), 4.51(s, 2H), 7.04-7.08(m, 3H), 7.21-7.30(m, 5H)
【００９３】
実施例２.２４
２−［２−（ベンジルオキシ）エチル］−６−メチルベンズアルデヒドの合成
−６５℃の窒素雰囲気中における乾燥テトラヒドロフラン中のベンジル２−ブロモ−３−メチルフェネチルエーテル（３.２ｇ、０.０１０５モル）の溶液に、第３級ブチルリチウム（ペンタン中１.７Ｍ）（１０.５ml、０.０１８モル）を加え、混合物を−２０℃で３０分撹拌した。ジメチルホルムアミド（１.５ｇ、０.０２１モル）を−６５℃で滴加し、混合物を−２０℃で３０分そして室温で１時間撹拌した。この溶液に水を注意深く、そして２Ｍ ＨＣｌを酸性にするように加え、混合物を３０分撹拌した。混合物に、ジエチルエーテル（５０ml）を加え、有機層を分離し、飽和炭酸ナトリウムおよび水で洗浄した。有機層を分離し、乾燥させ、減圧下で蒸発させた。残留物を、溶離剤としてヘプタン：塩化メチレン（２：８）を使用してシリカゲル上でカラムクロマトグラフィー処理することによって精製して、標記化合物１.０ｇ（３８.５％）を得た。
1H-NMR(300MHz, CDCl3): δ 2.55(s, 3H), 3.23(t, 2H), 3.66(t, 2H), 4.46(s, 2H), 7.05-7.31(m, 8H), 10.54(s, 1H)
【００９４】
実施例２.２５
８−（（２−［２−（ベンジルオキシ）エチル］−６−メチルベンジル）アミノ）−２,３−ジメチルイミダゾ［１,２−ａ］ピリジン−６−カルボキサミドの合成
窒素雰囲気中におけるメタノール（２０ml）中の８−アミノ−２,３−ジメチルイミダゾ［１,２−ａ］ピリジン−６−カルボキサミドメシレート１.４ｇ(０.００３８モル）の溶液に、メタノール（１０ml）に溶解した塩化亜鉛（１.０ｇ、０.００３９モル）を加え、混合物を３０分撹拌した。この混合物に、２−[２−（ベンジルオキシ）エチル］−６−メチルベンズアルデヒド（１.０ｇ、０.００３９モル）および硼水素化シアノナトリウム（０.４８ｇ、０.００７６モル）を加え、混合物を一夜還流した。反応混合物を室温に冷却し、トリエチルアミン（４ml）を加え、混合物を３０分撹拌し、溶剤を減圧下で蒸発させた。残留物を、溶離剤として塩化メチレン：メタノール（９：１）を使用してシリカゲル上でカラムクロマトグラフィー処理することによって精製した。残留物をジエチルエーテルに溶解し、ジエチルエーテル／ＨＣｌで処理し、ＨＣｌ塩として沈澱した生成物を濾去した。塩を塩化メチレンに溶解し、飽和炭酸ナトリウムで洗浄した。有機層を分離し、水で洗浄し、乾燥させ、減圧下で蒸発させて標記化合物０.１３ｇ（７.７ｇ）を得た。
1H-NMR(300MHz, CDCl3): δ 2.31(s, 3H), 2.33(s, 3H), 2.34(s, 3H), 2.98(t, 2H), 3.66(t, 2H), 4.37(d, 2H), 4.46(s, 2H), 5.02(bs, 1H), 6.29(bs, 2H), 6.47(s, 1H), 7.03-7.26(m, 8H), 7.91(s, 1H)
【００９５】
実施例２.２６
５−（２−エチル−６−メチルベンジルオキシ）−６−ニトロニコチン酸２−エチル−６−メチルベンジルの合成
５−ヒドロキシ−６−ニトロニコチン酸（１ｇ、５ミリモル）、２−エチル−６−メチルベンジルクロリド（１.８５ｇ、１１ミリモル）、Ｎ,Ｎ−ジイソプロピルアミン（１.７５ｇ、１４ミリモル）およびテトラブチルアンモニウムアイオダイド（０.１ｇ）を、アセトニトリル（１０ml）に加え、３時間還流した。溶剤を減圧下で蒸発させ、残留物を塩化メチレンに溶解し、水で洗浄した。有機層を分離し、乾燥させ、減圧下で蒸発させた。残留物を、溶離剤としてｎ−ヘキサン：塩化メチレン（１：１）を使用してシリカゲル上でカラムクロマトグラフィー処理することによって精製して、標記化合物０.７ｇ（２９％）を得た。
1H-NMR(300MHz, CDCl3): δ 1.2(t, 3H), 1.25(t, 3H), 2.35(s, 3H), 2.45(s, 3H), 2.7(q, 2H), 2.8(q, 2H), 5.25(s, 2H), 5.55(s, 2H), 7.05-7.3(m, 6H), 8.2(s, 1H), 8.65(s, 1H)
【００９６】
実施例２.２７
６−アミノ−５−（２−エチル−６−メチルベンジルオキシ）ニコチンアミドの合成
５−（２−エチル−６−メチルベンジルオキシ）−６−ニトロニコチン酸２−エチル−６−メチルベンジル（０.７ｇ、２ミリモル）をメタノール中のアンモニアの溶液（５〜１０％）（４０ml）に加え、混合物を３５℃で９６時間撹拌した。溶剤を減圧下で蒸発させた。残留物を、溶離剤として酢酸エチル：塩化メチレン（１：１）およびメタノール：塩化メチレン（１：９）を使用してシリカゲル上でカラムクロマトグラフィー処理することによって２回精製して、標記化合物０.１４ｇ（３１％）を得た。
1H-NMR(500MHz, CDCl3): δ 1.21(t, 3H), 1.87(s, 2H), 2.37(s, 3H), 2.72(q, 2H), 5.11(s, 2H), 5.99(bs, 2H), 7.1-7.3(m, 3H), 7.67(d, 1H), 8.09(d, 1H)
【００９７】
生物学的試験
１．試験管内実験
単離したウサギの胃腺における酸分泌阻害
単離したウサギの胃腺における試験管内の酸分泌に対する阻害作用は、Berglindh等（1976）Acta Physiol. Scand. 97, 401-414に記載されているように測定した。
【００９８】
Ｈ+、Ｋ+−ＡＴＰａｓｅ活性の測定
膜小胞（２.５〜５μg）を、２mM ＭｇＣｌ2、１０mM ＫＣｌおよび２mM ＡＴＰを含有する１８mM Pipes／Tris緩衝液（pH７.４）中において＋３７℃で１５分インキュベートした。ＡＴＰａｓｅ活性は、LeBel等（1978) Anal. Biochem. 85, 86-89によって記載されているようにＡＴＰからの無機ホスフェートの放出として評価した。
【００９９】
２．生体内実験
雌のラットにおける酸分泌に対する阻害作用
Sprague-Dawly系統の雌のラットを使用した。これらのラットに、それぞれ胃分泌液を集めそして試験物質を投与するために胃（管腔）および十二指腸の上部にカニューレ挿入したフィステルを具備させる。試験開始前に、手術後１４日間の回復期間を可能にする。
【０１００】
分泌試験前に、２０時間動物から食物を奪取しそして水のみを与える。胃を、水道水（＋３７℃）で胃カニューレを通して反復して洗浄し、リンガーグルコース６mlを皮下的に与えた。酸分泌は、２.５〜４時間、ペンタガストリン（１.２ml／ｈ、皮下的）およびカルバコール（それぞれ２０および１１０ｎモル／kg・ｈ）を注入して刺激する。この時間中、胃分泌液を、３０分のフラクションずつ集める。試験物質またはビヒクルは、刺激の開始の６０分後（静脈内的および十二指腸内的投与、１ml／kg）または刺激の開始の２時間前（経口的投与、５ml／kg、胃カニューレ密閉）に与える。投与と刺激との間の時間的間隔は、作用の期間を研究するために増加することができる。胃液試料は、０.１Ｍ ＮａＯＨでpH７.０に滴定し、酸排出量を滴定液容量および濃度の生成物として計算する。
【０１０１】
さらに計算は、４〜６匹のラットからの群平均応答に基づいている。刺激中の投与の場合においては：試験物質またはビヒクルの投与後の期間中の酸排出量は、投与前３０分の期間中の酸排出量を１.０にセットするフラクショナル応答として表示される。阻害％は、試験化合物およびビヒクルによってもたらされるフラクショナル応答から計算される。刺激前の投与の場合においては、阻害％は、試験化合物およびビヒクル後に記録された酸排出量から直接計算される。
【０１０２】
ラットにおける生物学的利用能
Sprague-Dawley系統の成長したラットを使用した。実験の１〜３日前に、すべてのラットを、麻酔下の左頚動脈のカニューレ挿入によって準備する。静脈内実験に使用したラットは、また頚静脈においてカニューレ挿入した（Popovic (1960) J. Appl. Physiol, 15, 727-728）。カニューレは首筋において外面化する。
【０１０３】
血液試料（０.１〜０.４ｇ）を、一定の投与後５.５時間まで間を置いて頚動脈から反復して取り出す。試料は、試験化合物の分析まで凍結する。
生物学的利用能は、それぞれラットまたはイヌからの(ｉ)十二指腸内（i.d.）または経口的（p.o.）投与および(ii)静脈内（i.v.）投与後の血液／血漿濃度曲線下の面積（ＡＵＣ）の間の商を計算することによって評価される。
【０１０４】
血液濃度対時間曲線下の面積ＡＵＣは、log／線形台形公式によって測定し、最後に測定した血液濃度を終末フェーズ（terminal phase）における除去速度定数（elimination rate constant）で除すことによって無限大まで外挿する。十二指腸内または経口的投与後の全身生物学的利用能（Ｆ％）は、Ｆ(％)＝ＡＵＣ(p.o.またはi.d.)／ＡＵＣ(i.v.)×１００として計算される。
【０１０５】
意識のあるイヌにおける胃酸分泌の阻害および生物学的利用能
両性別のラブラドルレトリーバーまたはハリヤー犬を使用する。これらのイヌに、試験化合物またはビヒクルを投与するための十二指腸フィステルおよび胃分泌液を集めるためのカニューレ挿入した胃フィステルまたはHeidenhaim-pouchを具備した。
【０１０６】
分泌試験前に、動物を約１８時間断食させ、水のみを自由に与えた。胃酸分泌は、個々の最大の分泌応答の約８０％を生ずる投与量でヒスタミン二塩酸塩（１２ml／ｈ）を注入して６.５時間まで刺激し、胃液を連続的に３０分のフラクションずつ集める。試験物質またはビヒクルは、ヒスタミン注入の開始の１または１.５時間後に、体重１kg当たり０.５mlの容量で経口的、十二指腸内的または静脈内的に与えた。経口的投与の場合においては、Heidenham-pouch犬の酸分泌主要胃に投与されることを指摘しなければならない。
【０１０７】
胃液試料の酸性度は、pH７.０に対する滴定によって測定され、そして酸排出量が計算される。試験物質またはビヒクルの投与後の収集期間中の酸排出量は、投与前のフラクションにおける酸排出量を１.０にセットするフラクショナル応答として表示される。阻害％は、試験化合物およびビヒクルによってもたらされるフラクショナル応答から計算される。
【０１０８】
血漿中の試験化合物の濃度の分析のための血液試料は、投与後４時間まで間を置いてとる。血漿は分離し、集めた後３０分以内に凍結し、後で分析する。経口的または十二指腸内的投与後の全身生物学的利用能（Ｆ％）は、ラットモデルにおいて上述したようにして計算される。
Claims (12)
- 式Ｉ
上記式において、
Ｒ1は、
(a) Ｈ、
(b) ＣＨ3または
(c) ＣＨ2ＯＨであり；
Ｒ2は、
(a) ＣＨ3、
(b) ＣＨ2ＣＨ3であり；
Ｒ3は、
(a) Ｈ、
(b) Ｃ1〜Ｃ6アルキル、
(c) ヒドロキシル化Ｃ1〜Ｃ6アルキル、
(d) ハロゲンであり；
Ｒ4は、
(a) Ｈ、
(b) Ｃ1〜Ｃ6アルキル、
(c) ヒドロキシル化Ｃ1〜Ｃ6アルキルまたは
(d) ハロゲンであり；
Ｒ5は、
(a) Ｈまたは
(b) ハロゲンであり；
Ｒ6、Ｒ7は、同一または異なって、
(a) Ｈ、
(b) Ｃ1〜Ｃ6アルキル、
(c) ヒドロキシル化Ｃ1〜Ｃ6アルキル、
(d) Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ−置換されたＣ1〜Ｃ6アルキルであり；
Ｘは、
(a) ＮＨまたは
(b) Ｏである。 - Ｒ1がＣＨ3またはＣＨ2ＯＨであり；Ｒ2、Ｒ3およびＲ4が独立してＣＨ3またはＣＨ2ＣＨ3であり；そしてＲ5がＨ、Ｂｒ、ＣｌまたはＦである請求項１記載の化合物。
- ２,３−ジメチル−８−（２−エチル−６−メチルベンジルアミノ）−Ｎ−プロピル−イミダゾ［１,２−ａ］ピリジン−６−カルボキサミド、
８−（２−エチル−６−メチルベンジルアミノ）−３−ヒドロキシメチル−２−メチルイミダゾ［１,２−ａ］ピリジン−６−カルボキサミド、
２,３−ジメチル−８−（２,６−ジメチルベンジルアミノ）−Ｎ−ヒドロキシエチル−イミダゾ［１,２−ａ］ピリジン−６−カルボキサミド、
２,３−ジメチル−８−（２−エチル−６−メチルベンジルアミノ）−イミダゾ［１,２−ａ］ピリジン−６−カルボキサミド、
８−（２−エチル−６−メチルベンジルアミノ）−Ｎ,２,３−トリメチルイミダゾ［１,２−ａ］ピリジン−６−カルボキサミド、
８−（２−エチル−６−メチルベンジルアミノ）−Ｎ,Ｎ,２,３−テトラメチルイミダゾ［１,２−ａ］ピリジン−６−カルボキサミド、
２,３−ジメチル−８−（２,６−ジメチルベンジル−アミノ）−イミダゾ［１,２−ａ］ピリジン−６−カルボキサミド、
２,３−ジメチル−８−（２−エチル−４−フルオロ−６−メチルベンジルアミノ）−イミダゾ［１,２−ａ］ピリジン−６−カルボキサミドメシレート、
２,３−ジメチル−８−（２−メチルベンジルアミノ）−イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−６−カルボキサミド、
２,３−ジメチル−８−（２,６−ジメチル−４−フルオロ−ベンジルアミノ）−イミダゾ［１,２−ａ］ピリジン−６−カルボキサミドメシレート、
２,３−ジメチル−８−（２−メチル−６−イソプロピルベンジルアミノ）−イミダゾ［１,２−ａ］ピリジン−６−カルボキサミドメシレート、
２,３−ジメチル−８−（２,６−ジエチル−ベンジルアミノ）−イミダゾ［１,２−ａ］ピリジン−６−カルボキサミド、
２,３−ジメチル−８−（２−エチルベンジルアミノ）−イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−６−カルボキサミド、
２,３−ジメチル−８−（２−エチル−６−メチル−ベンジルアミノ）−Ｎ−ヒドロキシエチル−イミダゾ［１,２−ａ］ピリジン−６−カルボキサミド、
Ｎ−（２,３−ジヒドロキシプロピル）−２,３−ジメチル−８−（２−エチル−６−メチルベンジルアミノ）−［１,２−ａ］ピリジン−６−カルボキサミド、
２,３−ジメチル−８−（２−エチル−６−メチル−ベンジルアミノ）−Ｎ−（２−メトキシエチル）−イミダゾ［１,２−ａ］ピリジン−６−カルボキサミド、
２−メチル−８−（２−エチル−６−メチルベンジルアミノ）−イミダゾ［１,２−ａ］ピリジン−６−カルボキサミド、
２,３−ジメチル−８−（２−ブロモ−６−メチルベンジルアミノ）−イミダゾ［１,２−ａ］ピリジン−６−カルボキサミド、
２,３−ジメチル−８−（２−（２−ヒドロキシエチル）−６−メチルベンジルアミノ）−イミダゾ［１,２−ａ］ピリジン−６−カルボキサミド、
８−（２−エチル−６−メチルベンジルアミノ）−Ｎ,Ｎ−ビス（２−ヒドロキシエチル）−２,３−ジメチルイミダゾ［１,２−ａ］ピリジン−６−カルボキサミド、
８−（２−エチル−６−メチルベンジルアミノ）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ,２,３−トリメチルイミダゾ［１,２−ａ］ピリジン−６−カルボキサミド、
２,３−ジメチル−８−（２−エチル−６−メチルベンジルオキシ）−イミダゾ［１,２−ａ］ピリジン−６−カルボキサミドまたは
その医薬的に許容し得る塩である請求項１または２記載の化合物。 - 塩酸塩またはメシレート塩としての請求項１〜３の何れかの項記載の化合物。
- (a) 不活性溶剤中で式II
(b) 不活性溶剤中で式IV（式中、Ｒ6およびＲ7は請求項１において定義した通りである）の化合物をアンモニアと反応させて式Ｖ
(c) 標準条件下において不活性溶剤中で式Ｖ（式中、Ｒ6およびＲ7は請求項１において定義した通りである）の化合物を還元して式VI
(d) 塩基を使用しまたは使用することなしに不活性溶剤中で式VI（式中、Ｒ6およびＲ7は請求項１において定義した通りである）の化合物を式VII
(e) 塩基を使用しまたは使用することなしに不活性溶剤中で式VIII（式中、Ｒ6、Ｒ7およびＲ2は請求項１において定義した通りであり、Ｒ9はＨまたはＣＨ3である）の化合物を式IX
ことからなるＸがＮＨである請求項１〜４の何れかの項記載の化合物の製法。 - (a) 不活性溶剤中で式II
(b) 不活性溶剤中で式IV（式中、Ｒ6およびＲ7は請求項１において定義した通りである）の化合物をアンモニアと反応させて式Ｖ
(c) 標準条件下において不活性溶剤中で式Ｖ（式中、Ｒ6およびＲ7は請求項１において定義した通りである）の化合物を還元して式VI
(d) 塩基を使用しまたは使用することなしに不活性溶剤中で式VI（式中、Ｒ6およびＲ7は請求項１において定義した通りである）の化合物を式VII
(e) 塩基を使用しまたは使用することなしに不活性溶剤中で式VIII（式中、Ｒ6、Ｒ7およびＲ2は請求項１において定義した通りであり、Ｒ9はエステル基である）の化合物を式IX
（f) 不活性溶剤中で式Ｘ（式中、Ｒ9はエステル基である）の化合物を還元して式Ｉ（式中、Ｒ1はＣＨ2ＯＨであり、ＸはＮＨである）の化合物を得る
ことからなるＸがＮＨである請求項１〜４の何れかの項記載の化合物の製法。 - (a) 標準条件下において式II
(b) 標準条件下において不活性溶剤中で式XI（式中、Ｒ10はアルキル基である）の化合物をアンモニアと反応させて式XII
(c) 標準条件下において不活性溶剤中で式XII（式中、Ｒ10はアルキル基である)の化合物を還元して式XIII
(d) 塩基を使用しまたは使用することなしに不活性溶剤中で式XIII（式中、Ｒ10はアルキル基である）の化合物を式XIV
(e) 塩基を使用しまたは使用することなしに不活性溶剤中で式ＸＶ（式中、Ｒ10はアルキル基であり、Ｒ2は請求項１において定義した通りであり、Ｒ11はＨまたはＣＨ3である）の化合物を式IX
(f) 標準条件下において式XVI（式中、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4およびＲ5は請求項１において定義した通りであり、Ｒ10はアルキル基であり、Ｒ11はＨまたはＣＨ3である）の化合物を式III
ことからなるＸがＮＨであり、Ｒ1がＨまたはＣＨ3である請求項１〜４の何れかの項記載の化合物の製法。 - (a) 標準条件下において式XVII
(b) 標準条件下において不活性溶剤中でカップリング試薬の存在下で式XVIII（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5およびＸは請求項１において定義した通りである）の化合物を式III
- 式VIII
- 式Ｘ
- 式XV
- 式XVI
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