KR20050086584A - 8-치환 이미다조피리딘 - Google Patents

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볼프강-알렉산더 시몬
슈테판 포스티우스
볼프강 크로메르
빌름 부어
외르크 젠-빌핑어
페터 얀 침머만
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알타나 파마 아게
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    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
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    • A61P1/06—Anti-spasmodics, e.g. drugs for colics, esophagic dyskinesia

Abstract

본 발명은 화학식 1의 8-치환 이미다조피리딘과 관련이 있고, 치환체 및 기호는 명세서에서 나타내는 의미를 포함한다. 화합물은 위산 분비 억제 및 우수한 위 및 창자 보호 작용 특성을 가진다.

Description

8-치환 이미다조피리딘 {8-SUBSTITUTED IMIDAZOPYRIDINES}
본 발명은 약제 생산을 위한 활성 화합물로서 약학 산업에 사용되는 신규한 화합물에 관한 것이다.
국제 특허 출원 WO 98/42707 (= 미국 특허 6,197,783), WO 98/54188, WO 00/17200, WO 00/26217, WO 00/63211, WO 01/72756, WO 01/72754, WO 01/72755 및 WO 01/72757에서, 매우 특정한 치환 양식을 가진 트리시클릭 이미다조피리딘 유도체를 개시하였고, 위 및 창자 질병의 치료에 적절하다고 언급하였다. 국제 특허 출원 WO 88/08843, WO 89/00570 (= 미국 특허 5,112,834) 및 WO 90/05136에서 이미다조피리딘 유도체를 개시하였는데, 마찬가지로 위 및 장 질환의 치료에 적절하다고 언급하였다.
본 발명은 하기 화학식 1의 화합물 및 이의 염에 관한 것이다:
상기 식에서, R1은 수소, 1-4C-알킬, 3-7C-시클로알킬, 3-7C-시클로알킬-1-4C-알킬, 1-4C-알콕시, 1-4C-알콕시-1-4C-알킬, 1-4C-알콕시카르보닐, 2-4C-알케닐, 2-4C-알키닐, 플루오로-1-4C-알킬 또는 히드록시-1-4C-알킬이고;
R2는 수소, 1-4C-알킬, 아릴, 3-7C-시클로알킬, 3-7C-시클로알킬-1-4C-알킬, 1-4C-알콕시카르보닐, 히드록시-1-4C-알킬, 할로겐, 2-4C-알케닐, 2-4C-알키닐, 플루오로-1-4C-알킬, 1-4C-알킬-아미노메틸 또는 시아노메틸이며;
R3a는 수소, 할로겐, 플루오로-1-4C-알킬, 1-4C-알킬, 2-4C-알케닐, 2-4C-알키닐, 카르복실, -CO-1-4C-알콕시, 히드록시-1-4C-알킬, 1-4C-알콕시-1-4C-알킬, 1-4C-알콕시-1-4C-알콕시-1-4C-알킬, 플루오로-1-4C-알콕시-1-4C-알킬 또는 -CO-NR31R32 기이고;
R3b는 수소, 할로겐, 플루오로-1-4C-알킬, 1-4C-알킬, 2-4C-알케닐, 2-4C-알키닐, 카르복실, -CO-1-4C-알콕시, 히드록시-1-4C-알킬, 1-4C-알콕시-1-4C-알킬, 1-4C-알콕시-1-4C-알콕시-1-4C-알킬, 플루오로-1-4C-알콕시-1-4C-알킬 또는 -CO-NR31R32 기이며, 이때 R31은 수소, 히드록실, 1-7C-알킬, 히드록시-1-4C-알킬 또는 1-4C-알콕시-1-4C-알킬이고, R32는 수소, 1-7C-알킬, 히드록시-1-4C-알킬 또는 1-4C-알콕시-1-4C-알킬이거나, 또는 R31 및 R32는 이들이 모두 결합되어 있는 질소 원자를 포함하여 함께, 피롤리디노, 피페리디노, 피페라지노, N-1-4C-알킬피페라지노 또는 모르폴리노 기이며,
Z는 -CHR4- 또는 -CHR4-CHR5-를 포함하며, 이때 R4는 수소, 1-7C-알킬, 2-7C-알케닐, 히드록실, 1-4C-알콕시, 옥소-치환된 1-4C-알콕시, 3-7C-시클로알콕시, 3-7C-시클로알킬-1-4C-알콕시, 히드록시-1-4C-알콕시, 1-4C-알콕시-1-4C-알콕시, 1-4C-알콕시-1-4C-알콕시-1-4C-알콕시, 3-7C-시클로알콕시-1-4C-알콕시, 3-7C-시클로알킬-1-4C-알콕시-1-4C-알콕시, 1-4C-알킬카르보닐옥시, 할로-1-4C-알콕시, 아미노, 모노 또는 디-1-4C-알킬아미노, 1-4C-알킬카르보닐아미노, 1-4C-알콕시카르보닐아미노, 모노 또는 디-1-4C-알킬아미노-1-4C-알킬카르보닐옥시 또는 1-4C-알콕시-1-4C-알콕시카르보닐아미노이고,
R5는 수소, 1-7C-알킬, 2-7C-알케닐, 히드록실, 1-4C-알콕시, 옥소-치환된 1-4C-알콕시, 3-7C-시클로알콕시, 3-7C-시클로알킬-1-4C-알콕시, 히드록시-1-4C-알콕시, 1-4C-알콕시-1-4C-알콕시, 1-4C-알콕시-1-4C-알콕시-1-4C-알콕시, 3-7C-시클로알콕시-1-4C-알콕시, 3-7C-시클로알킬-1-4C-알콕시-1-4C-알콕시, 1-4C-알킬카르보닐옥시, 할로-1-4C-알콕시, 아미노, 모노 또는 디-1-4C-알킬아미노, 1-4C-알킬카르보닐아미노, 1-4C-알콕시카르보닐아미노, 모노 또는 디-1-4C-알킬아미노-1-4C-알킬카르보닐옥시 또는 1-4C-알콕시-1-4C-알콕시카르보닐아미노이며,
R6는 수소, 1-4C-알킬, 히드록시-1-4C-알킬, 1-4C-알콕시, 1-4C-알콕시-1-4C-알킬, 2-4C-알케닐옥시, 1-4C-알킬카르보닐, 카르복실, 1-4C-알콕시카르보닐, 카르복시-1-4C-알킬, 1-4C-알콕시카르보닐-1-4C-알킬, 할로겐, 히드록실, 트리플루오로메틸, 니트로, 아미노, 모노 또는 디-1-4C-알킬아미노, 1-4C-알킬카르보닐아미노, 1-4C-알콕시카르보닐아미노, 1-4C-알콕시-1-4C-알콕시카르보닐아미노 또는 술포닐이고,
R7은 수소, 1-4C-알킬, 1-4C-알콕시, 1-4C-알콕시카르보닐, 할로겐, 트리플루오로메틸 또는 히드록실이며,
X는 O (산소) 또는 NH이고,
아릴은 페닐 또는, 1-4C-알킬, 1-4C-알콕시, 카르복실, 1-4C-알콕시카르보닐, 할로겐, 트리플루오로메틸, 니트로, 트리플루오로메톡시, 히드록실 및 시아노로 구성된 군으로부터의 1 ~ 3 개의 동일하거나 또는 다른 치환체를 가진 치환된 페닐이지만,
단,
(1) R3b가 수소이고, Z가 -CHR4-를 포함하고 R4는 수소 또는 1-7C-알킬일때, R3a는 수소, 할로겐, 1-4C-알콕시 또는 -CO-1-4C-알콕시가 아니고,
(2) R3b가 수소이고, Z가 -CHR4-CHR5-를 포함하고, R4는 수소 또는 1-7C-알킬이며 R5는 수소 또는 1-7C-알킬일때, R3a는 수소, 할로겐, 1-4C-알콕시 또는 -CO-1-4C-알콕시가 아니고,
(3) R3b가 수소이고, Z가 -CHR4-를 포함하고 R4는 히드록실일때, R3a는 수소 또는 할로겐이 아니고,
(4) R3b가 수소이고, Z가 -CHR4-CHR5-를 포함하고, R4 및 R5 중 1 개는 히드록실이고 나머지 1 개는 수소 또는 1-7C-알킬일때, R3a는 수소 또는 할로겐이 아니고,
(5) R3b가 수소이고, X는 O (산소)이고, Z가 -CHR4-를 포함하고 R4는 1-4C-알콕시, 3-7C-시클로알콕시, 1-4C-알콕시-1-4C-알콕시 또는 1-4C-알킬카르보닐옥시일때, R3a는 수소가 아니고,
(6) R3b가 수소이고, X는 O (산소)이고, Z가 -CHR4-CHR5-를 포함하고, R4 및 R5 중 1 개는 1-4C-알콕시, 3-7C-시클로알콕시, 1-4C-알콕시-1-4C-알콕시 또는 1-4C-알킬카르보닐옥시이고 나머지 1 개는 수소일때, R3a는 수소가 아니다.
1-4C-알킬은 1 ~ 4 탄소 원자를 포함한 직쇄 또는 분지쇄 알킬기를 나타낸다. 언급된 예로는 부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 프로필, 이소프로필, 에틸 및 메틸기가 있다.
3-7C-시클로알킬은 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실 및 시클로헵틸을 나타내고, 이중에 시클로프로필, 시클로부틸 및 시클로펜틸이 바람직하다.
3-7C-시클로알킬-1-4C-알킬은 전술한 1-4C-알킬기 중 1 개를 나타내고, 전술한 3-7C-시클로알킬기 중 1 개에 의해 치환된다. 언급된 예로는 시클로프로필메틸, 시클로헥실메틸 및 시클로헥실에틸기가 있다.
1-4C-알콕시는 산소 원자 이외에 1 ~ 4 탄소 원자를 가진 직쇄 또는 분지쇄 알킬기를 포함한 기를 나타낸다. 언급된 예로는 부톡시, 이소부톡시, sec-부톡시, tert-부톡시, 프로폭시, 이소프로폭시가 있고 에톡시 및 메톡시기가 바람직하다.
1-4C-알콕시-1-4C-알킬은 전술한 1-4C-알콕시기 중 1 개에 의해 치환된 전술한 1-4C-알킬기 중 1 개를 나타낸다. 언급된 예로는 메톡시메틸, 메톡시에틸기 및 부톡시에틸기가 있다.
1-4C-알콕시카르보닐 (-CO-1-4C-알콕시)은 전술한 1-4C-알콕시기 중 1 개가 결합된 카르보닐기를 나타낸다. 언급된 예로는 메톡시카르보닐 (CH30-C(O)-) 및 에톡시카르보닐기 (CH3CH20-C(O)-)가 있다.
2-4C-알케닐은 2 ~ 4 탄소 원자를 포함한 직쇄 또는 분지쇄 알케닐을 나타낸다. 언급된 예로는 2-부테닐, 3-부테닐, 1-프로페닐 및 2-프로페닐기 (알릴기)가 있다.
2-4C-알키닐은 2 ~ 4 탄소 원자를 포함한 직쇄 또는 분지쇄 알키닐기를 나타낸다. 언급된 예로는 2-부티닐, 3-부티닐이 있고, 2-프로피닐기 (프로파르길기)가 바람직하다.
플루오로-1-4C-알킬은 1 이상 불소 원자로 치환된 전술한 1-4C-알킬기 중 1 개를 나타낸다. 언급된 예로는 트리플루오로메틸기가 있다.
히드록시-1-4C-알킬은 히드록시기로 치환된 전술한 1-4C-알킬기를 나타낸다. 언급된 예로는 히드록시메틸, 2-히드록시에틸 및 3-히드록시프로필기가 있다.
본 발명에서의 할로겐의 의미는 브로모, 클로로 및 플루오로이다.
1-4C-알콕시-1-4C-알콕시는 추가의 1-4C-알콕시기로 치환된 전술한 1-4C-알콕시기 중 1 개를 나타낸다. 언급된 예로는 2-(메톡시)에톡시(CH3-O-CH2-CH2-O-) 및 2-(에톡시)에톡시(CH3-CH2-O-CH2-CH2-O-)기가 있다.
1-4C-알콕시-1-4C-알콕시-1-4C-알킬은 전술한 1-4C-알콕시기 중 1 개로 치환된 전술한 1-4C-알콕시-1-4C-알킬기 중 1 개를 나타낸다. 언급된 예로는 2-(메톡시)에톡시메틸(CH3-O-CH2-CH2-O-CH2-)기가 있다.
플루오로-1-4C-알콕시-1-4C-알킬은 플루오로-1-4C-알콕시기로 치환된 전술한 1-4C-알킬기 중 1 개를 나타낸다. 플루오로-1-4C-알콕시는 불소로 완전 또는 대부분이 치환된 전술한 1-4C-알콕시기 중 1개를 나타낸다. 언급된 완전 또는 대부분 플루오로-치환된 1-4C-알콕시기의 예로는 1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-2-프로폭시, 2-트리플루오로메틸-2-프로폭시, 1,1,1-트리플루오로-2-프로폭시, 퍼플루오로-tert-부톡시, 2,2,3,3,4,4,4-헵타플루오로-1-부톡시, 4,4,4-트리플루오로-1-부톡시, 2,2,3,3,3-펜타플루오로프로폭시, 퍼플루오로에톡시, 1,2,2-트리플루오로에톡시가 있고, 특히 1,1,2,2-테트라플루오로에톡시, 2,2,2-트리플루오로에톡시, 트리플루오로메톡시 및 바람직하게는 디플루오로메톡시기가 있다.
1-7C-알킬은 1 ~ 7 탄소 원자를 포함한 직쇄 또는 분지쇄 알킬기를 나타낸다. 언급된 예로는 헵틸, 이소헵틸 (5-메틸헥실), 헥실, 이소헥실 (4-메틸펜틸), 네오헥실 (3,3-디메틸부틸), 펜틸, 이소펜틸 (3-메틸부틸), 네오펜틸 (2,2-디메틸프로필), 부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 프로필, 이소프로필, 에틸 및 메틸기가 있다.
2-7C-알케닐은 2 ~ 7 탄소 원자를 포함한 직쇄 또는 분지쇄 알케닐기를 나타낸다. 언급된 예로는 2-부테닐, 3-부테닐, 1-프로페닐, 2-프로페닐 (알릴) 및 비닐기가 있다. 전술한 2-4C-알케닐기가 바람직하다.
옥소-치환된 1-4C-알콕시는 메틸렌기 대신에 카르보닐기를 포함한 1-4C-알콕시기를 나타낸다. 언급된 예로는 2-옥소프로폭시기가 있다.
3-7C-시클로알콕시는 시클로프로필옥시, 시클로부틸옥시, 시클로펜틸옥시, 시클로헥실옥시 및 시클로헵틸옥시를 나타내고, 이중에 시클로프로필옥시, 시클로부틸옥시 및 시클로펜틸옥시가 바람직하다.
3-7C-시클로알킬-1-4C-알콕시는 전술한 3-7C-시클로알킬기 중 1 개로 치환된 전술한 1-4C-알콕시기 중 1 개를 나타낸다. 언급된 예로는 시클로프로필메톡시, 시클로부틸메톡시 및 시클로헥실에톡시기가 있다.
히드록시-1-4C-알콕시는 히드록시기로 치환된 전술한 1-4C-알콕시기를 나타낸다. 바람직한 언급된 예는 2-히드록시에톡시기이다.
1-4C-알콕시-1-4C-알콕시-1-4C-알콕시는 전술한 1-4C-알콕시-1-4C-알콕시기 중 1 개로 치환된 전술한 1-4C-알콕시기 중 1 개를 나타낸다. 바람직한 언급된 예는 메톡시에톡시에톡시기이다.
3-7C-시클로알콕시-1-4C-알콕시는 전술한 3-7C-시클로알콕시기 중 1 개로 치환된 전술한 1-4C-알콕시기 중 1 개를 나타낸다. 언급된 예로는 시클로프로폭시메톡시, 시클로부톡시메톡시 및 시클로헥실옥시에톡시기가 있다.
3-7C-시클로알킬-1-4C-알콕시-1-4C-알콕시는 전술한 3-7C-시클로알킬-1-4C-알콕시기 중 1 개로 치환된 전술한 1-4C-알콕시기 중 1 개를 나타낸다. 언급된 예로는 시클로프로필메톡시에톡시, 시클로부틸메톡시에톡시 및 시클로헥실에톡시에톡시기가 있다.
1-4C-알킬카르보닐은 카르보닐기 이외에 전술한 1-4C-알킬기 중 1 개를 포함하는 기를 나타낸다. 언급된 예로는 아세틸기가 있다.
1-4C-알킬카르보닐옥시는 산소 원자에 결합된 1-4C-알킬카르보닐기를 나타낸다. 언급된 예로는 아세톡시기 (CH3CO-O-)가 있다.
할로-1-4C-알콕시는 할로겐으로 완전 또는 대부분 치환된 1-4C-알콕시기를 나타낸다. 이와 관련하여 "대부분"이라는 것은 1-4C-알콕시기의 수소 원자의 절반 이상이 할로겐 원자에 의해 치환된 것을 의미한다. 할로-1-4C-알콕시기는 주로 클로로- 및/또는 특히 플루오로 치환된 1-4C-알콕시기이다. 언급된 할로겐-치환 1-4C-알콕시기의 예는 2,2,2-트리클로로에톡시, 헥사클로로이소프로폭시, 펜타클로로이소프로폭시, 1,1,1-트리클로로-3,3,3-트리플루오로-2-프로폭시, 1,1,1-트리클로로-2-메틸-2-프로폭시, 1,1,1-트리클로로-2-프로폭시, 3-브로모-1,1,1-트리플루오로-2-프로폭시, 3-브로모-1,1,1-트리플루오로-2-부톡시, 4-브로모-3,3,4,4-테트라플루오로-1-부톡시, 클로로디플루오로메톡시, 1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-2-프로폭시, 2-트리플루오로메틸-2-프로폭시, 1,1,1-트리플루오로-2-프로폭시, 퍼플루오로-tert-부톡시, 2,2,3,3,4,4,4-헵타플루오로-1-부톡시, 4,4,4-트리플루오로-1-부톡시, 2,2,3,3,3-펜타플루오로프로폭시, 퍼플루오로에톡시, 1,2,2-트리플루오로에톡시, 특히 1,1,2,2-테트라플루오로에톡시, 2,2,2-트리플루오로에톡시, 트리플루오로메톡시가 있고, 디플루오로메톡시기가 바람직하다.
모노 또는 디-1-4C-알킬아미노는 전술한 1-4C-알킬기로부터 1 또는 2 개의 동일하거나 또는 상이한 기로 치환된 아미노기를 나타낸다. 언급된 예로는 디메틸아미노, 디에틸아미노 및 디이소프로필아미노기가 있다.
1-4C-알킬카르보닐은 카르보닐 이외에 전술한 1-4C-알킬기 중의 1 개를 포함하는 기를 나타낸다. 언급된 예로는 아세틸기가 있다.
1-4C-알킬카르보닐아미노는 1-4C-알킬카르보닐기가 결합된 아미노기를 나타낸다. 언급된 예로는 프로피오닐아미노(C3H7C(O)NH-) 및 아세틸아미노기 (아세트아미도기) (CH3C(O)NH-)가 있다.
1-4C-알콕시카르보닐아미노는 전술된 1-4C-알콕시카르보닐기 중 1 개로 치환된 아미노기를 나타낸다. 언급된 예로는 에톡시카르보닐아미노 및 메톡시카르보닐아미노기가 있다.
모노 또는 디-1-4C-알킬아미노-1-4C-알킬카르보닐옥시는 전술한 모노 또는 디-1-4C-알킬아미노기 중 1 개로 치환된 1-4C-알킬카르보닐옥시기를 나타낸다. 언급된 예로는 디메틸아미노-메틸카르보닐옥시 및 디메틸아미노-에틸카르보닐옥시기가 있다.
1-4C-알콕시-1-4C-알콕시카르보닐은 전술한 1-4C-알콕시-1-4C-알콕시기 중 1 개가 결합된 카르보닐기를 나타낸다. 언급된 예로는 2-(메톡시)-에톡시카르보닐 (CH3-O-CH2CH2-O-CO-) 및 2-(에톡시)에톡시카르보닐기 (CH3CH2-O-CH2CH2-O-CO-)가 있다.
1-4C-알콕시-1-4C-알콕시카르보닐아미노는 전술한 1-4C-알콕시-1-4C-알콕시카르보닐기 중 1 개로 치환된 아미노기를 나타낸다. 언급된 예로는 2-(메톡시)에톡시카르보닐아미노 및 2-(에톡시)에톡시카르보닐아미노기가 있다.
2-4C-알케닐옥시는 산소 원자 이외에 상기 2-4C-알케닐기 중 1 개를 포함하는 기를 나타낸다. 언급된 예로는 2-부테닐옥시, 3-부테닐옥시, 1-프로페닐옥시 및 2-프로페닐옥시기 (알릴옥시기)가 있다.
카르복시-1-4C-알킬은 카르복실기로 치환된 1-4C-알킬기를 나타낸다. 언급된 예로는 카르복시메틸 및 2-카르복시에틸기가 있다.
1-4C-알콕시카르보닐-1-4C-알킬은 상기 1-4C-알콕시카르보닐기 중 1 개로 치환된 1-4C-알킬기를 나타낸다. 언급된 예로는 메톡시카르보닐메틸 및 에톡시카르보닐메틸기가 있다.
치환에 따른 화학식 I 화합물의 가능한 염은 특히 모든 산 첨가 염이다. 특히 약학 분야에서 통상적으로 사용하는 무기 및 유기 산의 약학적 허용가능 염을 들 수 있다. 등몰 정량비로 또는 상이한 비율로 단일 또는 다중 염기성 산의 관련 유무 및 어떠한 염을 원하느냐에 따라, 염의 제조에 사용되는 산, 예를 들면, 염산, 브롬화수소산, 인산, 질산, 황산, 아세트산, 구연산, D-글루콘산, 벤조산, 2-(4-히드록시벤조일)-벤조산, 부티르산, 설포살리실산, 말레산, 라우르산, 말산, 푸마르산, 숙신산, 옥살산, 타르타르산, 엠본산, 스테아르산, 톨루엔술폰산, 메탄술폰산 또는 3-히드록시-2-네프트산과의 수용성 및 수불용성 산 첨가 염이 적절하다.
예를 들면, 공업적 규모로 본 발명에 따라 화합물의 생산에서 공정 생성물로서 초기에 얻을 수 있는 약학적으로 허용가능하지 않은 염을 당업자에게 공지된 방법에 의해 약학적 허용가능 염으로 전환된다.
예를 들어 본 발명에 따른 화합물 및 이의 염이 결정형 형태로 분리된 경우 다양한 양의 용매를 함유할 수 있다는 것은 당업자에게 공지되어 있다. 그러므로 본 발명은 화학식 I의 모든 용매화물, 특히 모든 수화물을 포함하며, 또한 화학식 I의 염의 모든 용매화물, 특히 모든 수화물을 포함한다.
화학식 I의 화합물은 모구조에 세개 이하의 키랄 중심을 갖는다. 그러므로 본 발명은 서로에 대한 임의 바람직한 혼합 비율로 본 발명의 바람직한 대상인 순수한 거울상 이성체를 비롯한 모든 가능한 입체이성체에 관한 것이다.
본 발명의 한가지 구체예 (구체예 1)는 Z가 -CHR4-인 화학식 1의 화합물 및 이의 염이다.
구체예 1의 화합물은 하기 화학식 1-1을 특징으로 한다:
상기 식에서, R1, R2, R3a, R3b, R4, R6, R7 및 X는 상기 의미들을 포함한다.
본 발명의 다른 구체예 (구체예 2)는 Z가 -CHR4-CHR5-인 화학식 1의 화합물 및 이의 염이다.
구체예 2의 화합물은 하기 화학식 1-2를 특징으로 한다:
상기 식에서 R1, R2, R3a, R3b, R4, R5, R6, R7 및 X는 상기 의미들을 포함한다.
강조하고자 하는 화합물은, R1은 수소, 1-4C-알킬, 3-7C-시클로알킬, 1-4C-알콕시-1-4C-알킬, 2-4C-알키닐 또는 플루오로-1-4C-알킬이고,
R2는 수소, 1-4C-알킬, 히드록시-1-4C-알킬, 할로겐, 2-4C-알케닐, 2-4C-알키닐 또는 플루오로-1-4C-알킬이며,
R3a은 6번 위치에 있고, 플루오로-1-4C-알킬, 1-4C-알킬, 2-4C-알케닐, 2-4C-알키닐, 카르복실, -CO-1-4C-알콕시, 히드록시-1-4C-알킬, 1-4C-알콕시-1-4C-알킬, 1-4C-알콕시-1-4C-알콕시-1-4C-알킬, 플루오로-1-4C-알콕시-1-4C-알킬 또는 -CO-NR31R32 기이고, 이때 R31는 수소, 히드록실, 1-7C-알킬, 히드록시-1-4C-알킬 또는 1-4C-알콕시-1-4C-알킬이며, R32는 수소, 1-7C-알킬, 히드록시-1-4C-알킬 또는 1-4C-알콕시-1-4C-알킬이거나, 또는 R31 및 R32는 이들이 모두 결합되어 있는 질소 원자와 함께, 피롤리디노, 피페리디노, 피페라지노, N-1-4C-알킬피페라지노 또는 모르폴리노기를 의미하며,
R3b는 수소이고,
Z는 -CHR4- 또는 -CHR4-CHR5-를 포함하며, 이때 R4는 히드록실, 1-4C-알콕시, 옥소-치환된 1-4C-알콕시, 3-7C-시클로알콕시, 3-7C-시클로알킬-1-4C-알콕시, 히드록시-1-4C-알콕시, 1-4C-알콕시-1-4C-알콕시, 1-4C-알콕시-1-4C-알콕시-1-4C-알콕시, 3-7C-시클로알콕시-1-4C-알콕시, 3-7C-시클로알킬-1-4C-알콕시-1-4C-알콕시, 1-4C-알킬카르보닐옥시, 할로-1-4C-알콕시, 아미노, 모노 또는 디-1-4C-알킬아미노, 1-4C-알킬카르보닐아미노, 1-4C-알콕시카르보닐아미노, 모노 또는 디-1-4C-알킬아미노-1-4C-알킬카르보닐옥시 또는 1-4C-알콕시-1-4C-알콕시카르보닐아미노이며,
R5는 수소, 1-7C-알킬, 2-7C-알케닐, 히드록실, 1-4C-알콕시, 옥소-치환된 1-4C-알콕시, 3-7C-시클로알콕시, 3-7C-시클로알킬-1-4C-알콕시, 히드록시-1-4C-알콕시, 1-4C-알콕시-1-4C-알콕시, 1-4C-알콕시-1-4C-알콕시-1-4C-알콕시, 3-7C-시클로알콕시-1-4C-알콕시, 3-7C-시클로알킬-1-4C-알콕시-1-4C-알콕시, 1-4C-알킬카르보닐옥시, 할로-1-4C-알콕시, 아미노, 모노 또는 디-1-4C-알킬아미노, 1-4C-알킬카르보닐아미노, 1-4C-알콕시카르보닐아미노, 모노 또는 디-1-4C-알킬아미노-1-4C-알킬카르보닐옥시 또는 1-4C-알콕시-1-4C-알콕시카르보닐아미노이고,
R6는 수소, 1-4C-알킬, 히드록시-1-4C-알킬, 1-4C-알콕시, 1-4C-알콕시-1-4C-알킬, 2-4C-알케닐옥시, 1-4C-알킬카르보닐, 카르복실, 1-4C-알콕시카르보닐, 카르복시-1-4C-알킬, 1-4C-알콕시카르보닐-1-4C-알킬, 할로겐, 히드록실, 트리플루오로메틸, 니트로, 아미노, 모노 또는 디-1-4C-알킬아미노, 1-4C-알킬카르보닐아미노, 1-4C-알콕시카르보닐아미노, 1-4C-알콕시-1-4C-알콕시카르보닐아미노 또는 술포닐이며,
R7은 수소, 1-4C-알킬, 1-4C-알콕시, 1-4C-알콕시카르보닐, 할로겐, 트리플루오로메틸 또는 히드록실이고,
X는 O (산소) 또는 NH인 화학식 1의 화합물 및 이의 염이다.
특히 강조하고자 하는 화합물은, R1은 1-4C-알킬이고,
R2는 수소, 1-4C-알킬 또는 할로겐이며,
R3a은 6번 위치에 있고, 카르복실, -CO-1-4C-알콕시, 히드록시-1-4C-알킬, 1-4C-알콕시-1-4C-알킬 또는 -CO-NR31R32기이며, 이때 R31은 수소, 1-7C-알킬, 히드록시-1-4C-알킬 또는 1-4C-알콕시-1-4C-알킬이고, R32는 수소, 1-7C-알킬, 히드록시-1-4C-알킬 또는 1-4C-알콕시-1-4C-알킬이거나 또는 R31 및 R32는 이들이 모두 결합되어 있는 질소 원자와 함께, 피롤리디노, 피페리디노, 피페라지노, N-1-4C-알킬피페라지노 또는 모르폴리노기이고,
R3b 및 R7은 수소이며,
Z는 -CHR4- 또는 -CHR4-CHR5-를 포함하며 이때 R4는 히드록실이고, R5는 수소이며,
R6은 수소, 1-4C-알킬 또는 1-4C-알콕시이고,
X는 O (산소) 또는 NH인 화학식 1의 화합물 및 이의 염이다.
특히 강조하고자 하는 구체예 1의 화합물은, R1은 1-4C-알킬이고,
R2는 수소, 1-4C-알킬 또는 할로겐이며,
R3a은 6번 위치에 있고, 카르복실, -CO-1-4C-알콕시, 히드록시-1-4C-알킬, 1-4C-알콕시-1-4C-알킬 또는 -CO-NR31R32기이며, 이때 R31은 수소, 1-7C-알킬, 히드록시-1-4C-알킬 또는 1-4C-알콕시-1-4C-알킬이고 R32는 수소, 1-7C-알킬, 히드록시-1-4C-알킬 또는 1-4C-알콕시-1-4C-알킬이거나, 또는 R31 및 R32는 이들이 모두 결합되어 있는 질소 원자와 함께, 피롤리디노, 피페리디노, 피페라지노, N-1-4C-알킬피페라지노 또는 모르폴리노기이고,
R3b 및 R7은 수소이며,
R4는 히드록실이고,
R6은 수소, 1-4C-알킬 또는 1-4C-알콕시이며,
X는 O (산소) 또는 NH인 화학식 1-1의 화합물 및 이의 염이다.
구체예 1의 화합물 중, 화학식 1-1*의 광학적 순수 화합물이 바람직하다.
구체예 2의 화합물 중, 화학식 1-2*의 광학적 순수 화합물이 바람직하다.
화학식 1-2*의 바람직한 화합물은, R1 및 R2는 1-4C-알킬이고,
R3a는 6번 위치에 있고, 카르복실, -CO-1-4C-알콕시, 1-4C-알콕시-1-4C-알킬 또는 -CO-NR31R32기이며, 이때 R31은 수소, 1-4C-알킬, 히드록시-1-4C-알킬 또는 1-4C-알콕시-1-4C-알킬 및 R32는 수소 또는 1-4C-알킬이며,
R4는 히드록실이며,
R5, R6 및 R7은 수소이고,
X는 O (산소) 또는 NH인 화합물 및 이의 염이다.
화학식 1-2*의 바람직한 화합물은 R1 및 R2는 1-4C-알킬이고,
R3a는 6번 위치에 있고, -CO-NR31R32기이며, 이때 R31은 수소, 1-4C-알킬 또는 1-4C-알콕시-1-4C-알킬이고, R32는 수소 또는 1-4C-알킬이며,
R4는 히드록실이고,
R5, R6 및 R7은 수소이며,
X는 O (산소)인 화합물 및 이의 염이다.
구체예 1의 화합물이 바람직하다.
화학식 1-1*의 바람직한 화합물은 R1은 1-4C-알킬이고,
R2는 수소, 1-4C-알킬 또는 할로겐이며,
R3a는 6번 위치에 있고, 카르복실, -CO-1-4C-알콕시, 1-4C-알콕시-1-4C-알킬, 1-4C-알콕시-1-4C-알콕시-1-4C-알킬 또는 -CO-NR31R32기이며, 이때 R31은 수소, 1-7C-알킬, 히드록시-1-4C-알킬 또는 1-4C-알콕시-1-4C-알킬 및 R32는 수소, 1-7C-알킬, 히드록시-1-4C-알킬 또는 1-4C-알콕시-1-4C-알킬이거나 또는 R31 및 R32는 이들이 모두 결합되어 있는 질소 원자와 함께, 피롤리디노, 피페리디노, 피페라지노, N-1-4C-알킬피페라지노 또는 모르폴리노기이고,
R4는 히드록실, 1-4C-알콕시, 옥소-치환된 1-4C-알콕시, 3-7C-시클로알콕시, 3-7C-시클로알킬-1-4C-알콕시, 히드록시-1-4C-알콕시, 1-4C-알콕시-1-4C-알콕시, 1-4C-알콕시-1-4C-알콕시-1-4C-알콕시, 3-7C-시클로알콕시-1-4C-알콕시, 3-7C-시클로알킬-1-4C-알콕시-1-4C-알콕시, 1-4C-알킬카르보닐옥시, 할로-1-4C-알콕시, 아미노, 모노 또는 디-1-4C-알킬아미노, 1-4C-알킬카르보닐아미노, 1-4C-알콕시카르보닐아미노, 모노 또는 디-1-4C-알킬아미노-1-4C-알킬카르보닐옥시 또는 1-4C-알콕시-1-4C-알콕시카르보닐아미노이며,
R6은 수소, 1-4C-알킬, 1-4C-알콕시 또는 할로겐이고,
R7은 수소이며,
X는 O (산소) 또는 NH인 화합물 및 이의 염이다.
화학식 1-1*의 바람직한 화합물은 R1 및 R2는 1-4C-알킬이고,
R3a는 6번 위치에 있고, 카르복실, -CO-1-4C-알콕시, 1-4C-알콕시-1-4C-알킬 또는 -CO-NR31R32기이며, 이때 R31은 수소, 1-4C-알킬, 히드록시-1-4C-알킬 또는 1-4C-알콕시-1-4C-알킬이며,
R32는 수소 또는 1-4C-알킬이고,
R4는 히드록실이며,
R6 및 R7은 수소이고,
X는 O (산소) 또는 NH인 화합물 및 이의 염이다.
화학식 1-1*의 바람직한 화합물은 R1 및 R2는 1-4C-알킬이고,
R3a는 6번 위치에 있고, -CO-NR31R32기이며, 이때 R31은 수소, 1-4C-알킬 또는 1-4C-알콕시-1-4C-알킬이고, R32는 수소 또는 1-4C-알킬이며,
R4는 히드록실이고,
R6은 수소, 1-4C-알킬 또는 1-4C-알콕시이며,
R7은 수소이고,
X는 O (산소) 또는 NH인 화합물 및 이의 염이다.
화학식 1-1*의 바람직한 화합물 중에서는 X가 산소인 것을 선별하여야 한다.
좀더 바람직한 대표적 화합물은 R1은 메틸, R6 및 R7은 수소 치환체 및 기이고, R2, R3a (6번 위치에서), R4기 및 X는 하기 표 1에서 주어진 의미를 포함하는 화학식 1-1*의 화합물 및 이 화합물의 염이다.
실시예에서 최종 생성물로 주어진 화합물 및 이 화합물의 염이 좀더 바람직하다.
본 발명에 따르는 화합물은 예를 들면 하기 주어진 반응식에 따르는 해당 출발 화합물로부터 합성될 수 있다. 합성은 당업자에게 공지된 방법 예를 들면, 하기 실시예에서 좀더 상세히 기술된 방법으로 수행된다.
출발 화합물로는 예를 들면, WO 99/55706 (예를 들면, 메틸 8-아미노-2,3-디메틸이미다조[1,2-a]피리딘-6-카르복실레이트), WO 01/72754 (예를 들면, 에틸 8-벤질옥시-2,3-디메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-6-카르복실레이트) 또는 WO 01/72757 (예를 들면, 8-벤질옥시-6-메톡시메틸-2,3-디메틸이미다조[1,2-a]피리딘)이 공지되어 있거나 또는 유사한 공정 단계를 사용하여 제조될 수 있다. 1,2-에폭시인단은 예를 들면, 문헌 [W. F. Whitmore; A. I. Gebhart, J. Am. Chem. Soc. 1942, 64, 912; 거울상 이성체의 순수한 1,2-에폭시인단의 경우, D. R. Boyd; N. D. Sharma; A. E. Smith, J. Chem. Soc. PerkinTrans. /1982, 2767]에 기술되어 있다. 일반적으로, 치환된 알킬-, 알콕시- 또는 할로겐-에폭시인단은 문헌으로부터 알려진 방법 (예를 들면, 에폭시화) 또는 반응식 1에서 서술된 것과 같은 당업자에게 알려진 방법에 의해 해당 치환 인덴으로부터 제조될 수 있다.
치환된 에폭시인단의 제조
X = O (산소) 또는 NH, Z = -CHR4-, R4 = 히드록실 및 임의의 소정의 치환체 R1, R2, R3a, R3b, R6 및 R7인 화합물 1의 제조.
간략하게 설명한 상기 반응 단계는 예를 들면, 실시예에서 좀더 자세히 기술된 그자체로서 공지된 방법에 의해 수행된다. 상기 반응식 2에 따라 얻어진 화합물의 유도체화 (예를 들면, R3a기에서 또다른 R3a기로의 전환, 또는 히드록실기에서 알콕시 또는 에스테르기로의 전환)도 마찬가지로 예를 들면, 국제 특허 출원 WO 00/17200 및 WO 01/72757에서 실시예의 방법으로 기술된 그 자체로서 공지된 방법으로 수행된다. 만약 R3a = -CO-NR31R32 인 화합물을 원할 겨우, 적절한 유도체화는 8-벤질옥시-6-에톡시카르보닐 화합물의 단계에서 그 자체로서 공지된 방법 (에스테르에서 아미드로의 전환)으로 실행될 수 있거나 (참조. WO 01/72757) 또는 탈벤질화/환원 후에, 또는 다른 방법으로 적당한 시간 후에 실행될 수 있다. 탈벤질화/환원은 마찬가지로 예를 들면, 수소/Pd(0)을 사용하여 그 자체로서 공지된 방법으로 수행된다.
각종의 치환체 R1 및 R2를 갖는 공지되어 있거나, 또는 공지의 방법으로 유사하게 공지의 화합물로 제조할 수 있다. 대안적으로, 유도체화-예를 들면 3번 위치에서-는 화합물 1의 단계에서 수행될 수 있다. 예를 들면, R2 = H인 화합물로 부터의 출발하여, R2 = CH2OH (Vilsmeier 반응 및 후속 환원에 의해)인 화합물, R2 = Cl 또는 Br (염소화 또는 브롬화에 의해), R2 = 프로피닐 (Sonogashira 반응을 사용한 해당 브롬 화합물로부터) 또는 R2 =알콕시카르보닐 (금속 촉매 카르보닐화에 의한 해당 브롬 화합물로부터)인 것을 제조하는 것이 가능하다.
하기의 실시예는 본 발명을 한정하지 않고 더 자세하게 발명을 설명한다. 마찬가지로, 제법이 상세히 기재되지 않은 통상의 공정 기법을 사용하여 당업자에게 그 자체로서 공지된 방법으로 또는 유사한 방법으로 제조할 수 있다. 약어 min은 분을 나타내고, h는 시간을 나타낸다.
1. 메틸 8-(trans-2,3-디히드로-2-히드록시-1-인데닐아미노)-2,3-디메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-6-카르복실레이트
10.0 g (45.7 mmol) 메틸 8-아미노-2,3-디메틸이미다조[1,2-a]피리딘-6-카르복실레이트 및 18.1 g (137 mmol) 1,2-에폭시인단을 300 ㎖ 디옥산 및 100 ㎖ 물에 현탁한다. 반응 혼합물을 2.5 일 동안 100℃에서 교반한다. 얼음조에서 냉각시킨 후, 침전물을 수집하여 물로 세척한다. 생성물을 2-프로판올 및 아세톤 (1:1)의 혼합물에 현탁시키고 흡입에 의해 여과한다. 50℃의 진공에서 건조하여, 표제 화합물 12.4 g (77%)을 무색 고체로 분리한다 (m.p. 261-262℃).
2. 8-(trans-2,3-디히드로-2-히드록시-1-인데닐아미노)-2,3-디메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-6-카르복실산
2.0 g (5.7 mmol)의 메틸 8-(trans-2,3-디히드로-2-히드록시-1-인데닐아미노)-2,3-디메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-6-카르복실레이트를 100 ㎖ 디옥산 및 20 ㎖ 2 N 수산화나트륨 수용액에 현탁시키고 환류하며 가열한다. 1 시간 후 반응 혼합물을 냉각시키고, 부피의 1/4이 될 때까지 진공에서 증발시키고 50 ㎖의 물을 첨가한다. 혼합물의 pH는 2 N 염산을 첨가하여 pH = 7로 조절하고 플라스크를 얼음조에 넣아둔다. 30 분 후, 침전물을 수집하여, 물로 세척하고 50℃의 진공에서 건조하여 표제 화합물 1.4 g (73%)을 얻었다 (m.p. 246-249℃).
3. 8-(trans-2,3-디히드로-2-히드록시-1-인데닐아미노)-6-[N-(2-메톡시에틸)-아미노-카르보닐]-2,3-디메틸-이미다조[1,2-a]피리딘
1.4 g (4.1 mmol) 8-(trans-2,3-디히드로-2-히드록시-1-인데닐아미노)-2,3-디메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-6-카르복실산 및 1.7 g (5.3 mmol) O-(1H-벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸로니움 테트라-플루오로보레이트 (TBTU)를 100 ㎖ 디클로로메탄에 현탁시킨다. 20 분 동안 교반 후, 0.71 ㎖ (8.2 mmol) 2-메톡시에틸아민을 반응 혼합물에 첨가한다. 실온에서 1 시간 후, 0.2 ㎖ (2.3 mmol) 2-메톡시에틸아민을 더 첨가하고 1 시간 동안 계속해서 교반한다. 반응 혼합물은 포화 탄산수소나트륨 수용액으로 추출하고, 유기상을 분리하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고 증발시킨다. 잔여물은 디클로로메탄:메탄올 (20:1)를 사용하여 실리카 겔에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하고 메탄올/디에틸 에테르로 재결정하여 무색 고체의 표제 화합물 0.9 g (56%)을 얻는다 (m.p. 190-191℃).
4. 8-(trans-2,3-디히드로-2-히드록시-1-인데닐아미노)-6-(N,N-디메틸아미노-카르보닐)-2,3-디메틸-이미다조[1,2-a]피리딘
3.0 g (8.9 mmol) 8-(trans-2,3-디히드로-2-히드록시-1-인데닐아미노)-2,3-디메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-6-카르복실산 및 3.7 g (11.6 mmol) 0-(1H-벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸로니움 테트라-플루오로보레이트 (TBTU)를 150 ㎖ 디클로로메탄에 현탁시키고 3.2 ㎖ (17.8 mmol) 디메틸아민 (에탄올중의 5.6 M)을 반응 혼합물에 첨가한다. 실온에서 16 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 포화된 탄산수소나트륨 수용액으로 추출한다. 유기상을 분리하여, 무수 황산마그네슘으로 건조 및 증발시킨다. 잔여물을 10 ㎖ 디클로로메탄에 용해시키고 50 ㎖ 디에틸 에테르를 첨가한다. 30 분 동안 교반 후, 침전물을 수집하고, 디에틸 에테르로 세척하고 진공하게 건조시켜 무색의 표제 화합물 2.35 g (73%)을 얻는다 (m.p. 148-149℃).
5. 8-(trans-2,3-디히드로-2-히드록시-1-인데닐아미노)-6-(N-메틸아미노-카르보닐)-2,3-디메틸-이미다조[1,2-a]피리딘
1.0 g (3.0 mmol) 8-(trans-2,3-디히드로-2-히드록시-1-인데닐아미노)-2,3-디메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-6-카르복실산 및 1.2 g (3.9 mmol) 0-(1H-벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸로니움 테트라-플루오로보레이트 (TBTU)를 50 ㎖ 디클로로메탄에 현탁시키고 0.74 ㎖ (6.0 mmol) 메틸아민 (에탄올중의 8 M)을 반응 혼합물에 첨가한다. 실온에서 3 d 동안 교반 후, 반응 혼합물을 포화 탄산수소나트륨 수용액으로 가순분해하고 에틸 아세테이트로 추출한다. 결합된 유기상을 무수 황산마그네슘으로 건조시키고 증발시킨다. 잔여물을 디클로로메탄:메탄올 (20:1)을 사용하여 실리카 겔에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하고 디에틸 에테르/경질 석유로 재결정화하여 무색 고체의 표제 화합물 0.2 g (20%)을 얻었다 (m.p. 143-144℃).
6. 8-(trans-2,3-디히드로-2-히드록시-1-인데닐아미노)-2,3-디메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-6-카르복스아미드
3.0 g (8.9 mmol) 8-(trans-2,3-디히드로-2-히드록시-1-인데닐아미노)-2,3-디메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-6-카르복실산 및 3.7 g (11.6 mmol) 0-(1H-벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸로니움 테트라-플루오로보레이트 (TBTU)를 150 ㎖ 디클로로메탄에 현탁시키고 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반한다. 암모니아 기체를 1.5 시간 동안 플라스크에 통과시킨 후, 반응 혼합물을 200 ㎖의 포화 염화암모늄 수용액에 붇는다. pH는 6 N 염산을 첨가하여 pH = 7로 조절하고 혼합물을 디클로로메탄으로 추출한다. 유기상을 증발시켜, 생성물의 재결정화가 시작되고 침전물을 수집하여 무색 고체인 표제 화합물 0.27 g (10%)을 얻었다 (m.p. 162-163℃).
7. 에틸 8-히드록시-2,3-디메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-6-카르복실레이트
80 ㎖ 에탄올중의 8.0 g (24.7 mmol) 에틸 8-벤질옥시-2,3-디메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-6-카르복실레이트 용액을 24 시간 동안 0.8 g 10% Pd/C (1 bar H2)로 수소첨가를 한다. 촉매를 여과하고 여액을 증발시킨다. 유성의 잔여물을 디에틸 에테르로 재결정화하여 무색 고체인 표제 화합물 5.0 g (86%)을 얻는다 (m.p. 219-221℃).
8. 8-(trans-2,3-디히드로-2-히드록시-1-인디닐옥시)-2,3-디메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-6-카르복실산
150 ㎖ 메탄올 및 15 ㎖ 물 중의 7.3 g (31.2 mmol) 에틸 8-히드록시-2,3-디메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-6-카르복실레이트 및 7.3 g (55.2 mmol) 1,2-에폭시인단 현탁액에 8.8 ㎖ 트리에틸아민을 첨가하고 반응 혼합물을 20 시간 동안 50℃에서 가열한다. 냉각후, 100 ㎖ 에틸 아세테이트를 첨가하고 침전물을 여과로 수집한다. 물질의 두번째 수확물을 증발하에 모액으로부터 결정화한다. 침전물의 총량은 6.0 g이고, 100 ㎖ 디옥산 및 60 ㎖의 2 N 수산화나트륨 수용액의 혼합물에서 현탁시킨다. 1 시간 동안 환류하에 끓인 후, 반응 혼합물을 본 부피의 1/3이 될 때까지 증발시키고 15 ㎖ 메탄올로 희석한다. 플라스크를 얼음조에 놓아두고 pH를 6 N 염산을 첨가하여 pH = 7로 맞춘다. 30 분 후, 진한 현탁액을 20 ㎖ 메탄올로 희석하고 흡입 여과한다. 물질의 두번째 수확물을 모액의 증발에 의해 얻는다. 미정제 생성물의 총량은 6.75 g이다. 추가의 정제는 용리액을 디클로로메탄:메탄올:아세트산 (13:1:0.2)로 사용한 실리카 겔 여과에 의해 실행한다. 메탄올/디에틸 에테르의 결정화로 무색 고체의 표제 화합물 2.3 g (22%)이 얻어졌다 (m.p. 229-231℃).
9. 8-(trans-2,3-디히드로-2-히드록시-1-인데닐옥시)-6-(N,N-디메틸아미노-카르보닐)-2,3-디메틸-이미다조[1,2-a]피리딘
2.0 g (5.7 mmol)의 8-(trans-2,3-디히드로-2-히드록시-1-인디닐옥시)-2,3-디메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-6-카르복실산 및 2.4 g (7.4 mmol)의 0-(1H-벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸로니움 테트라-플루오로보레이트 (TBTU)를 100 ㎖ 디클로로메탄에 현탁시키고 2.1 ㎖ (11.4 mmol)의 디메틸아민 (에탄올중의 5.6 M)을 반응 혼합물에 첨가한다. 실온에서 3 시간 동안 교반후, 반응 혼합물을 포화된 탄산수소나트륨 수용액으로 가수분해하였다. 유기상을 분리하고 수용액상을 디클로로메탄으로 추출한다. 유기상을 합하고, 무수 황산마그네슘으로 건조 및 증발시킨다. 디클로로메탄:메탄올 (20:1)을 사용하여 실리카 겔에서 컬럼 크로마토그래피에 의해 잔여물을 정제하고 메탄올/경질 석유로 결정화하여 무색 고체인 표제 화합물 1.18 g (57%)을 얻는다 (m.p. 182-184℃).
10. 8-히드록시-6-메톡시메틸-2,3-디메틸-이미다조[1,2-a]피리딘
50 ㎖ 에탄올 중의 3.0 g (10.1 mmol) 8-벤질옥시-6-메톡시메틸-2,3-디메틸-이미다조[1,2-a]피리딘 용액을 1 시간 동안 0.3 g 10% Pd/C (1 bar H2)로 수소첨가한다. 촉매를 여과하고 여액을 증발시킨다. 잔여물을 메탄올/디에틸 에테르로 결정화하여 무색 고체인 표제 화합물 1.2 g (57%)을 얻는다 (m.p. 164-165℃).
11. 8-(trans-2,3-디히드로-2-히드록시-1-인데닐옥시)-6-메톡시메틸-2,3-디메틸-이미다조[1,2-a]피리딘
12 ㎖ 메탄올 및 3 ㎖ 물 중의 1.0 g (4.9 mmol) 8-히드록시-6-메톡시메틸-2,3-디메틸-이미다조[1,2-a]피리딘 및 1.3 g (9.7 mmol) 1,2-에폭시인단 현탁액에 1.4 ㎖ 트리에틸아민을 첨가하고 혼합물을 24 시간 동안 50℃에서 가열한다. 냉각후, 반응 혼합물을 100 ㎖ 포화된 염화암모늄 수용액에 붓고 디클로로메탄으로 추출한다. 유기상을 무수 황산마그네슘으로 건조 및 증발시킨다. 디클로로메탄:메탄올 (20:1)을 사용하여 실리카 겔에서 컬럼 크로마토그래피에의해 잔여물을 정제하여 무색 고체인 표제 화합물 0.7 g (45%)을 얻었다.
12. 8-벤질옥시-6-(N,N-디메틸아미노-카르보닐)-2,3-디메틸-이미다조[1,2-a]피리딘
300 ㎖ 테트라히드로푸란 및 50 ㎖ 트리에틸아민 중의 51.5 g (155 mmol) 8-벤질옥시-6-브로모-1,2-디메틸-이미다조[1,2-a]피리딘 용액에 5.15 g (23 mmol) 팔라듐 (II) 아세테이트, 24 g (92 mmol) 트리페닐포스핀 및 800 ㎖ 디메틸아민 (테트라히드로푸란 중의 2 M)을 첨가한다. 혼합물을 오토 클레이브로 옮겨서 16 시간 동안 카르보닐화 (6-10 bar 일산화탄소 압력, 120℃)한다. 반응 혼합물을 냉각, 여과 및 증발시킨다. 잔여물을 디클로로메탄에 용해시키고, 물로 추출하고 증발시킨다. 디클로로메탄:메탄올 (13:1)을 사용한 실리카 겔에서 컬럼 크로마토그래피에 의해 잔여물을 정제하여 무색 고체인 표제 화합물 41 g (81%)을 얻는다 (m.p. 160℃).
13. 6-(N,N-디메틸아미노카르보닐)-8-히드록시-2,3-디메틸-이미다조[1,2-a]피리딘
400 ㎖ 에탄올 중의 40 g (124 mmol) 8-벤질옥시-6-(N,N-디메틸아미노카르보닐)-2,3-디메틸-이미다조[1,2-a]피리딘, 15 ㎖ (154 mmol) 1,4-시클로헥사디엔 및 4 g 10% Pd/C 혼합물을 환류 가열한다. 3 시간 후, 반응 혼합물을 냉각시키고, 400 ㎖ 디클로로메탄으로 희석하여 여과한다. 증발시켜 형성된 침전물을 수집하고 진공하에 건조하여 무색 고체인 표제 화합물 24.5 g (85%)을 얻는다 (m.p. 278-279℃).
14. 8-(1S,2S)-2,3-디히드로-2-히드록시-1-인데닐옥시)-6-(N,N-디메틸아미노-카르보닐)-2,3-디메틸-이미다조[1,2-a]피리딘
30 ㎖ 에탄올 및 7.5 ㎖ 물 중의 1.5 g (6.4 mmol) 6-(N,N-디메틸아미노-카르보닐)-8-히드록시-2,3-디메틸-이미다조[1,2-a]피리딘 용액에 1.7 g (12.9 mmol) (1R,2S)-에폭시인단 및 1.8 ㎖ 트리에틸아민을 첨가한다. 70℃에서 3 시간 후, 혼합물을 냉각시키고 디클로로메탄과 물 사이에 분배시킨다. 유기상을 분리하여, 무수 황산마그네슘으로 건조하고 증발시킨다. 잔여물을 에틸 아세테이트:경질 석유 (1:1)를 사용하여 실리카 겔에서 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하고 디이소프로필 에테르로 결정화하여 무색 고체인 표제 화합물 1.7 g (74%)을 얻는다 (m.p. 122℃).
15. 6-(N,N-디메틸아미노-카르보닐)-2,3-디메틸-8-(trans-1,2,3,4-테트라히드로-2-히드록시-1-나프탈레닐옥시)-이미다조[1,2-a]피리딘 염산염
20 ㎖ 에탄올 및 5 ㎖ 물 중의 1.0 g (4.3 mmol) 6-(N,N-디메틸아미노-카르보닐)-8-히드록시-2,3-디메틸-이미다조[1,2-a]피리딘 용액에 1.25 g (8.6 mmol) 1,2-에폭시-1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌 및 1.2 ㎖ 트리에틸아민을 첨가한다. 80℃에서 16 시간 후, 혼합물을 냉각시키고 디클로로메탄과 포화 염화 암모늄 수용액의 사이에 분배시킨다. 유기상을 분리하여, 무수 황산마그네슘으로 건조하고 증발시킨다. 잔여물을 에틸 아세테이트:경질 석유 (1:1)를 사용하고 그 다음엔 디클로로메탄:메탄올 (20:1)를 사용하여 실리카 겔에서 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제한다. 얻어진 오일을 에틸 아세테이트에 용해시키고 디에틸 에테르 중의 포화된 염화수소로 처리하여 얻어진 침전물을 수집하고 건조하여 무색 고체인 표제 화합물 0.6 g (34%)을 얻는다 (m.p.129℃).
16. 8-(trans-2,3-디히드로-2-히드록시-7-메톡시-1-인디닐옥시)-6-(N,N-디메틸아미노-카르보닐)-2,3-디메틸-이미다조[1,2-a]피리딘
16 ㎖ 에탄올 및 4 ㎖ 물 중의 0.8 g (3.4 mmol) 6-(N,N-디메틸아미노-카르보닐)-8-히드록시-2,3-디메틸-이미다조[1,2-a]피리딘 용액에 1.0 g (6.2 mmol) 1,2-에폭시-7-메톡시-인단 및 0.48 ㎖ 트리에틸아민을 첨가한다. 30℃에서 4 시간 후, 혼합물을 냉각시키고 디클로로메탄과 포화 염화암모늄 수용액으로 분할한다. 유기상을 분리하여, 무수 황산마그네슘으로 건조하고 증발시킨다. 잔여물을 에틸 아세테이트:경질 석유:트리에틸아민 (8:1:1)을 사용하여 실리카 겔에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 무색 고체인 표제 화합물 0.26 g (19%)을 얻는다 (m.p. 129℃).
17. 8-(trans-2,3-디히드로-2-히드록시-7-메틸-1-인데닐옥시)-6-(N,N-디메틸아미노-카르보닐)-2,3-디메틸-이미다조[1,2-a]피리딘
16 ㎖ 에탄올 및 4 ㎖ 물 중의 0.8 g (3.4 mmol) 6-(N,N-디메틸아미노-카르보닐)-8-히드록시-2,3-디메틸-이미다조[1,2-a]피리딘 용액에 0.9 g (1.2 mmol) 1,2-에폭시-7-메틸-인단 및 0.48 ㎖ 트리에틸아민을 첨가한다. 30℃에서 5 시간 후, 혼합물을 냉각시키고 에틸 아세테이트와 포화 염화암모늄 수용액사이에 분배시킨다. 유기상을 분리하여, 무수 황산마그네슘으로 건조하고 증발시킨다. 잔여물을 에틸 아세테이트:경질 석유:트리에틸아민 (8:1:1)을 사용하여 실리카 겔에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하고 에틸 아세테이트/디에틸 에테르로 결정화하여 무색 고체인 표제 화합물 0.26 g (20%)을 얻는다 (m.p. 198℃).
화학식 1의 화합물 및 이의 염은 상업적으로 이용가능성이 있도록 하는 약리 특성을 가진다. 특히, 이 화합물은 온혈 동물, 특히 인간에게 현저한 위 산 분비 억제 및 우수한 위 및 장 보호 작용을 나타낸다. 이와 관련하여, 본 발명의 화합물은 작용의 높은 선택성, 작용의 유리한 지속 시간, 특히 좋은 장 활성, 상당한 부작용의 부재 및 광범위한 치료 범위를 특징으로 한다.
"위 및 장 보호"는 위장관 질환, 특히 위창자 염증 질병 및 환부 (예를 들면, 위 궤양, 십이지장 궤양, 위염, 과다위산 또는 약제 관련 기능성 소화불량)의 예방 및 치료를 의미하는 것으로 이해하고, 예를 들면, 미생물 (예를 들면 헬리코박터 파이로리), 균체 독소, 약제 (예를 들면 특정의 항염증 및 항류마티스성), 화학적 (예를 들면 에탄올), 위 산 또는 스트레스 상황에 기인한다.
이들의 우수한 특성은, 본 발명에 따른 화합물은 항궤양유발 및 항분비 특성이 결정되는 다양한 모델에서 종래의 기술로부터 알려진 화합물에 비해 명백히 우수하는 것이 증명되었다. 이 특성 때문에, 화학식 1의 화합물 및 이의 약리 허용가능 염은 인간 및 수의학의 사용에 상당히 적합하며, 특히, 위 및/또는 장 관련 질환의 치료 및/또는 예방에 사용된다.
본 발명의 다른 대상은 상기 질병의 치료 및/또는 예방에 사용하기 위한 본 발명에 의한 화합물이다.
본 발명은 상기 질병의 치료 및/또는 예방에 사용되는 약제의 생산을 위한 본 발명에 의한 화합물의 용도를 포함한다.
더욱이 본 발명은 상기 질병의 치료 및/또는 예방을 위한 본 발명에 의한 화합물의 용도를 포함한다.
본 발명의 다른 대상은 화학식 1의 화합물 및/또는 이의 약리적 허용가능 염을 포함하는 약제이다.
약제는 본질적으로 공지되고 당업자에게 친숙한 방법으로 제조된다. 약제로서, 본 발명에 따르는 약리적 활성 화합물 (= 활성 화합물)은 그 자체로 사용되거나, 또는 정제, 코팅된 정제, 캡슐, 좌약, 패치 (예를 들면 TTS), 에멀젼, 현탁액 또는 액제의 형태로, 0.1 ~ 95%의 활성 화합물 함량으로 적절한 약학적 보조제 또는 부형제와 함께 사용하는 것이 바람직하며, 약학적 투여 제형은 보조제 및 부형제의 알맞은 선택에 의하여 활성 화합물에 따라 정확히 변형시키거나 및/또는 목적하는 개시 및/또는 작용의 지속 시간 (예를 들면 지효성 형태 또는 장용 제형)에 따라 정확히 변형하는 것이 가능할 수 있다.
원하는 약학적 제제를 위한 적절한 보조제 및 부형제는 당업자에게 공지되어 있다. 용매, 겔 형성제, 좌약 베이스, 정제 보조제 및 기타의 활성 화합물 부형제에 첨가하여 예를 들면, 항산화제, 분산제, 유화제, 소포제, 향료 교정제, 방부제, 용해제, 착색제 또는, 특히, 투과 촉진제 및 착화제 (예를 들면 시클로덱스트린)를 사용하는 것이 가능하다.
활성 화합물은 경구, 비경구 또는 경피로 투여될 수 있다.
일반적으로, 일일 복용량이 약 0.01 ~ 약 20, 바람직하게는 0.05 ~ 5, 좀더 바람직하게는 체중 1 kg당 0.1 ~ 1.5 mg/kg으로, 적절하게는 소정의 결과를 얻기 위하여, 수회, 바람직하게는 1 ~ 4 회의 개별 투여의 형태로 경구 투여의 경우 활성 화합물을 투여하는 것이 인체 의학에서 유리한 것으로 판명되었다. 비경구 치료의 경우, 유사하거나 또는 (특히 활성 화합물의 정맥내 투여의 경우), 대개는, 소량의 투여량을 사용할 수 있다. 각각의 경우에 필요한 활성 화합물 투여의 최적량 및 방법의 수립은 당업자의 지식에 기초하여 용이하게 수행될 수 있다.
본 발명에 따르는 화합물 및/또는 이의 염이 상기 질병의 치료를 위해 사용된다면, 약제 제조는 예를 들면, 진정제 (예를 들면, 디아제팜과 같은 벤조디아제핀 군), 연축억제제 (예를 들면, 비에타미버린 또는 카미로핀), 항콜린작용약 (예를 들면, 옥시펜시클리민 또는 펜카르바미드), 국부 마취제 (예를 들면, 테트라카인 또는 프로카인), 및 가능하다면 효소, 비타민 또는 아미노산 등의 기타의 약제군의 약학적 활성 성분을 1 이상 포함할 수 있다. .
특히, 산 분비를 억제하는 약제, 예를 들면, H2 차단제 (예를 들면 시메티딘, 라니티딘), H+/K+ ATPase 억제제 (예를 들면 오메프라졸, 판토프라졸), 또는 더 나아가 소위 말초 항콜린제를 가지는 (예를 들면 피렌제핀, 텔렌제핀) 및, 첨가제 또는 슈퍼-첨가제에서의 주요한 작용을 증가시키고 및/또는 부작용을 제거할 목적을 갖는 가스트린 길항제와 본 발명의 화합물의 조합, 또는 헬리코박터 파이로리를 제어하기 위한 항균 활성 물질 (예를 들면, 세팔로스포린, 테트라시클린, 페니실린, 마크로리드, 니트로이미다졸 또는 대안적인 비스무트 염)과의 조합 등이 있다. 언급된 적절한 항균 보조 성분은, 예를 들면, 메즐로실린, 암피실린, 아목시실린, 세파로신, 세폭시틴, 세포탁심, 이미페넴, 제타마이신, 아미카신, 에리트로마이신, 시프로플록사신, 메트로니다졸, 클라리트로마이신, 아지트로마이신 및 이들의 결합 (예를 들면 클라리트로마이신 + 메트로니다졸)이 있다.
이들의 우수한 위 및 창자 보호 작용의 관점에서, 화학식 1의 화합물은 단독으로 또는 그 약제 (예를 들면 특정의 항염증제 및 항류마티스제, 예컨대 NSAID)와의 고정된 조합에 적절하며, 이들은 특정의 궤양유발 가능성을 가진 것으로 알려져 있다. 게다가, 화학식 1의 화합물은 특히 단독으로 또는 운동성-변형 약과의 고정된 조합에 적절하다.
약리학
본 발명에 따르는 화합물의 우수한 위 보호 작용 및 위 산 분비-억제 작용은 동물 실험 모델 연구에서 증명될 수 있다.하기 모델에서 실험한 본 발명의 화합물에는 실시예에서의 화합물 수에 해당하는 수가 제공된다.
관류된 래트 위에서의 분비 억제 작용 테스트
하기의 표 A에서, 생체내 내십이지장 투여 후 관류된 래트 위의 펜타가스트린-자극 산 분비에 대한 본 발명에 따르는 화합물의 영향을 보여준다.
방법론
마취시킨 래트의 복부 (CD 쥐, 암컷, 200-250 g; 1.5 g/kg i.m. 우레탄)를 정중 상위 복부절개에 의한 기관 절개후 개방시키고, PVC 카테터를 튜브의 끝이 위 관내강을 투시하도록 유문을 경유하여 식도에서 이동경구로 고정시켰다. 유문으로부터 온 카테터는 측 개구부를 통해 우측 복벽의 외부로 나온다.
깨끗이 헹구고 난 후 (약 50-100 ㎖), 따뜻한 (37℃) 생리 NaCl 용액을 위에 지속적으로 통과시킨다 (0.5 ㎖/min, pH 6.8-6.9; Braun-Unita I). pH (pH 측정기 632, 유리 전극 EA 147; = 5 mm, Metrohm) 및, 새로 제조한 0.01 N NaOH 용액으로 pH 7로 적정하고 (Dosimat 665 Metrohm), 분비된 HCl을 15 분 간격으로 각각의 경우에 수집한 유출물 중에서 측정한다.
시술 종료 후 약 30 분에 (즉 2 예비 분율의 결정 후) 정맥내 펜타가스트린 (좌측 대퇴 정맥)에 1 ㎍/kg (= 1.65 ㎖/h)의 연속 주입에 의하여 위산 분비를 자극 시킨다. 테스트하고자 하는 물질을 펜타가스트린 연속 주입의 개시 후 60 분에 2.5 ㎖/kg의 액체 부피로 내십이지장에 투여한다.
동물의 체온을 적외선 조사 및 열 패드 (직장 온도 감지기에 의한 자동, 무단계 조절)에 의해 37.8-38℃로 일정하게 유지시켰다.

Claims (10)

  1. 하기 화학식 1의 화합물 및 이의 염:
    화학식 1
    상기 식에서, R1은 수소, 1-4C-알킬, 3-7C-시클로알킬, 3-7C-시클로알킬-1-4C-알킬, 1-4C-알콕시, 1-4C-알콕시-1-4C-알킬, 1-4C-알콕시카르보닐, 2-4C-알케닐, 2-4C-알키닐, 플루오로-1-4C-알킬 또는 히드록시-1-4C-알킬이고;
    R2는 수소, 1-4C-알킬, 아릴, 3-7C-시클로알킬, 3-7C-시클로알킬-1-4C-알킬, 1-4C-알콕시카르보닐, 히드록시-1-4C-알킬, 할로겐, 2-4C-알케닐, 2-4C-알키닐, 플루오로-1-4C-알킬, 1-4C-알킬-아미노메틸 또는 시아노메틸이며;
    R3a는 수소, 할로겐, 플루오로-1-4C-알킬, 1-4C-알킬, 2-4C-알케닐, 2-4C-알키닐, 카르복실, -CO-1-4C-알콕시, 히드록시-1-4C-알킬, 1-4C-알콕시-1-4C-알킬, 1-4C-알콕시-1-4C-알콕시-1-4C-알킬, 플루오로-1-4C-알콕시-1-4C-알킬 또는 -CO-NR31R32 기이고;
    R3b는 수소, 할로겐, 플루오로-1-4C-알킬, 1-4C-알킬, 2-4C-알케닐, 2-4C-알키닐, 카르복실, -CO-1-4C-알콕시, 히드록시-1-4C-알킬, 1-4C-알콕시-1-4C-알킬, 1-4C-알콕시-1-4C-알콕시-1-4C-알킬, 플루오로-1-4C-알콕시-1-4C-알킬 또는 -CO-NR31R32 기이며, 이때 R31은 수소, 히드록실, 1-7C-알킬, 히드록시-1-4C-알킬 또는 1-4C-알콕시-1-4C-알킬이고, R32는 수소, 1-7C-알킬, 히드록시-1-4C-알킬 또는 1-4C-알콕시-1-4C-알킬이거나, 또는 R31 및 R32는 이들이 모두 결합되어 있는 질소 원자를 포함하여 함께, 피롤리디노, 피페리디노, 피페라지노, N-1-4C-알킬피페라지노 또는 모르폴리노 기이며,
    Z는 -CHR4- 또는 -CHR4-CHR5-를 포함하며, 이때 R4는 수소, 1-7C-알킬, 2-7C-알케닐, 히드록실, 1-4C-알콕시, 옥소-치환된 1-4C-알콕시, 3-7C-시클로알콕시, 3-7C-시클로알킬-1-4C-알콕시, 히드록시-1-4C-알콕시, 1-4C-알콕시-1-4C-알콕시, 1-4C-알콕시-1-4C-알콕시-1-4C-알콕시, 3-7C-시클로알콕시-1-4C-알콕시, 3-7C-시클로알킬-1-4C-알콕시-1-4C-알콕시, 1-4C-알킬카르보닐옥시, 할로-1-4C-알콕시, 아미노, 모노 또는 디-1-4C-알킬아미노, 1-4C-알킬카르보닐아미노, 1-4C-알콕시카르보닐아미노, 모노 또는 디-1-4C-알킬아미노-1-4C-알킬카르보닐옥시 또는 1-4C-알콕시-1-4C-알콕시카르보닐아미노이고,
    R5는 수소, 1-7C-알킬, 2-7C-알케닐, 히드록실, 1-4C-알콕시, 옥소-치환된 1-4C-알콕시, 3-7C-시클로알콕시, 3-7C-시클로알킬-1-4C-알콕시, 히드록시-1-4C-알콕시, 1-4C-알콕시-1-4C-알콕시, 1-4C-알콕시-1-4C-알콕시-1-4C-알콕시, 3-7C-시클로알콕시-1-4C-알콕시, 3-7C-시클로알킬-1-4C-알콕시-1-4C-알콕시, 1-4C-알킬카르보닐옥시, 할로-1-4C-알콕시, 아미노, 모노 또는 디-1-4C-알킬아미노, 1-4C-알킬카르보닐아미노, 1-4C-알콕시카르보닐아미노, 모노 또는 디-1-4C-알킬아미노-1-4C-알킬카르보닐옥시 또는 1-4C-알콕시-1-4C-알콕시카르보닐아미노이며,
    R6는 수소, 1-4C-알킬, 히드록시-1-4C-알킬, 1-4C-알콕시, 1-4C-알콕시-1-4C-알킬, 2-4C-알케닐옥시, 1-4C-알킬카르보닐, 카르복실, 1-4C-알콕시카르보닐, 카르복시-1-4C-알킬, 1-4C-알콕시카르보닐-1-4C-알킬, 할로겐, 히드록실, 트리플루오로메틸, 니트로, 아미노, 모노 또는 디-1-4C-알킬아미노, 1-4C-알킬카르보닐아미노, 1-4C-알콕시카르보닐아미노, 1-4C-알콕시-1-4C-알콕시카르보닐아미노 또는 술포닐이고,
    R7은 수소, 1-4C-알킬, 1-4C-알콕시, 1-4C-알콕시카르보닐, 할로겐, 트리플루오로메틸 또는 히드록실이며,
    X는 O (산소) 또는 NH이고,
    아릴은 페닐 또는, 1-4C-알킬, 1-4C-알콕시, 카르복실, 1-4C-알콕시카르보닐, 할로겐, 트리플루오로메틸, 니트로, 트리플루오로메톡시, 히드록실 및 시아노로 구성된 군으로부터의 1 ~ 3 개의 동일하거나 또는 다른 치환체를 가진 치환된 페닐이지만,
    단,
    (1) R3b가 수소이고, Z가 -CHR4-를 포함하고 R4는 수소 또는 1-7C-알킬일때, R3a는 수소, 할로겐, 1-4C-알콕시 또는 -CO-1-4C-알콕시가 아니고,
    (2) R3b가 수소이고, Z가 -CHR4-CHR5-를 포함하고, R4는 수소 또는 1-7C-알킬이며 R5는 수소 또는 1-7C-알킬일때, R3a는 수소, 할로겐, 1-4C-알콕시 또는 -CO-1-4C-알콕시가 아니고,
    (3) R3b가 수소이고, Z가 -CHR4-를 포함하고 R4는 히드록실일때, R3a는 수소 또는 할로겐이 아니고,
    (4) R3b가 수소이고, Z가 -CHR4-CHR5-를 포함하고, R4 및 R5 중 1 개는 히드록실이고 나머지 1 개는 수소 또는 1-7C-알킬일때, R3a는 수소 또는 할로겐이 아니고,
    (5) R3b가 수소이고, X는 O (산소)이고, Z가 -CHR4-를 포함하고 R4는 1-4C-알콕시, 3-7C-시클로알콕시, 1-4C-알콕시-1-4C-알콕시 또는 1-4C-알킬카르보닐옥시일때, R3a는 수소가 아니고,
    (6) R3b가 수소이고, X는 O (산소)이고, Z가 -CHR4-CHR5-를 포함하고, R4 및 R5 중 1 개는 1-4C-알콕시, 3-7C-시클로알콕시, 1-4C-알콕시-1-4C-알콕시 또는 1-4C-알킬카르보닐옥시이고 나머지 1 개는 수소일때, R3a는 수소가 아니다.
  2. 제1항에 있어서, Z는 -CHR4-를 포함하고, 하기 화학식 1-1을 특징으로 하는 것인 화학식 1의 화합물:
    화학식 1-1
    상기 식에서, R1, R2, R3a, R3b, R4, R6, R7 및 X는 제1항의 의미들을 포함한다.
  3. 제1항에 있어서, Z는 -CHR4-CHR5-를 포함하고, 화학식 1-2을 특징으로 하는 것인 화학식 1의 화합물:
    화학식 1-2
    상기 식에서, R1, R2, R3a, R3b, R4, R6, R7 및 X는 제1항의 의미들을 포함한다.
  4. 제 1항에 있어서, R1은 1-4C-알킬이고,
    R2는 수소, 1-4C-알킬 또는 할로겐이며,
    R3a은 6번 위치에 있고, 카르복실, -CO-1-4C-알콕시, 히드록시-1-4C-알킬, 1-4C-알콕시-1-4C-알킬 또는 -CO-NR31R32기이며, 이때 R31은 수소, 1-7C-알킬, 히드록시-1-4C-알킬 또는 1-4C-알콕시-1-4C-알킬이고, R32는 수소, 1-7C-알킬, 히드록시-1-4C-알킬 또는 1-4C-알콕시-1-4C-알킬이거나 또는 R31 및 R32는 이들이 모두 결합되어 있는 질소 원자와 함께, 피롤리디노, 피페리디노, 피페라지노, N-1-4C-알킬피페라지노 또는 모르폴리노기이고,
    R3b 및 R7은 수소이며,
    Z는 -CHR4- 또는 -CHR4-CHR5-를 포함하며 이때 R4는 히드록실이고, R5는 수소이며,
    R6은 수소, 1-4C-알킬 또는 1-4C-알콕시이고,
    X는 O (산소) 또는 NH인 것인 화학식 1의 화합물 및 이의 염.
  5. 제2항에 있어서, R1은 1-4C-알킬이고,
    R2는 수소, 1-4C-알킬 또는 할로겐이며,
    R3a은 6번 위치에 있고, 카르복실, -CO-1-4C-알콕시, 히드록시-1-4C-알킬, 1-4C-알콕시-1-4C-알킬 또는 -CO-NR31R32기이며, 이때 R31은 수소, 1-7C-알킬, 히드록시-1-4C-알킬 또는 1-4C-알콕시-1-4C-알킬이고, R32는 수소, 1-7C-알킬, 히드록시-1-4C-알킬 또는 1-4C-알콕시-1-4C-알킬이거나, 또는 R31 및 R32는 이들이 모두 결합되어 있는 질소 원자와 함께, 피롤리디노, 피페리디노, 피페라지노, N-1-4C-알킬피페라지노 또는 모르폴리노기이고,
    R3b 및 R7은 수소이며,
    R4는 히드록실이고,
    R6은 수소, 1-4C-알킬 또는 1-4C-알콕시이며,
    X는 O (산소) 또는 NH인 화학식 1-1의 화합물 및 이의 염.
  6. 제2항에 있어서, 하기 화학식 1-1*을 특징으로 하는 것인 광학적 순수 화합물 및 이의 염:
    화학식 1-1*
    상기 식에서, R1은 1-4C-알킬이고,
    R2는 수소, 1-4C-알킬 또는 할로겐이며,
    R3a는 6번 위치에 있고, 카르복실, -CO-1-4C-알콕시, 1-4C-알콕시-1-4C-알킬, 1-4C-알콕시-1-4C-알콕시-1-4C-알킬 또는 -CO-NR31R32기이며, 이때 R31은 수소, 1-7C-알킬, 히드록시-1-4C-알킬 또는 1-4C-알콕시-1-4C-알킬이고, R32는 수소, 1-7C-알킬, 히드록시-1-4C-알킬 또는 1-4C-알콕시-1-4C-알킬이거나 또는 R31 및 R32는 이들이 모두 결합되어 있는 질소 원자와 함께, 피롤리디노, 피페리디노, 피페라지노, N-1-4C-알킬피페라지노 또는 모르폴리노기이고,
    R4는 히드록실, 1-4C-알콕시, 옥소-치환된 1-4C-알콕시, 3-7C-시클로알콕시, 3-7C-시클로알킬-1-4C-알콕시, 히드록시-1-4C-알콕시, 1-4C-알콕시-1-4C-알콕시, 1-4C-알콕시-1-4C-알콕시-1-4C-알콕시, 3-7C-시클로알콕시-1-4C-알콕시, 3-7C-시클로알킬-1-4C-알콕시-1-4C-알콕시, 1-4C-알킬카르보닐옥시, 할로-1-4C-알콕시, 아미노, 모노 또는 디-1-4C-알킬아미노, 1-4C-알킬카르보닐아미노, 1-4C-알콕시카르보닐아미노, 모노 또는 디-1-4C-알킬아미노-1-4C-알킬카르보닐옥시 또는 1-4C-알콕시-1-4C-알콕시카르보닐아미노이며,
    R6은 수소, 1-4C-알킬, 1-4C-알콕시 또는 할로겐이고,
    R7은 수소이며,
    X는 O (산소) 또는 NH인 것인 화학식 1-1의 광학적 순수 화합물 및 이의 염.
  7. 제6항에 있어서, R1 및 R2는 1-4C-알킬이고,
    R3a는 6번 위치에 있고, 카르복실, -CO-1-4C-알콕시, 1-4C-알콕시-1-4C-알킬 또는 -CO-NR31R32기이며, 이때 R31은 수소, 1-4C-알킬, 히드록시-1-4C-알킬 또는 1-4C-알콕시-1-4C-알킬이며, R32는 수소 또는 1-4C-알킬이고,
    R4는 히드록실이며,
    R6 및 R7은 수소이고,
    X는 O (산소) 또는 NH이다.
  8. 제3항에 있어서, 하기 화학식 1-2*를 특징으로 하는 것인 광학적 순수 화합물 및 이의 염:
    화학식 1-2*
    R1 및 R2는 1-4C-알킬이고,
    R3a는 6번 위치에 있고, 카르복실, -CO-1-4C-알콕시, 1-4C-알콕시-1-4C-알킬 또는 -CO-NR31R32기이며, 이때 R31은 수소, 1-4C-알킬, 히드록시-1-4C-알킬 또는 1-4C-알콕시-1-4C-알킬이고, R32는 수소 또는 1-4C-알킬이며,
    R4는 히드록실이며,
    R5, R6 및 R7은 수소이고,
    X는 O (산소) 또는 NH이다.
  9. 제1항의 화합물 및/또는 이의 약학적 허용 염, 통상적인 약학적 보제조 및/또는 부형제를 포함하는 약제.
  10. 위장 질환의 예방 및 치료를 위한 제1항의 화합물 및 이의 약학적 허용가능 염의 용도.
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Families Citing this family (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1787991B2 (en) * 2004-07-28 2020-06-24 Takeda Pharmaceutical Company Limited PYRROLO[2,3-c]PYRIDINE COMPOUND, PROCESS FOR PRODUCING THE SAME, AND USE
CA2591412A1 (en) * 2004-12-17 2006-06-22 Pfizer Inc. Chromane derivatives useful as acid pump antagonists
US20080255358A1 (en) * 2005-03-24 2008-10-16 Mark James Bamford Derivatives of Imidazo [1,2-A] Pyridine Useful as Medicaments For Treating Gastrointestinal Diseases
GB0513423D0 (en) * 2005-06-30 2005-08-03 Glaxo Group Ltd Novel compounds
WO2007026218A2 (en) * 2005-09-01 2007-03-08 Pfizer Japan Inc. Chromane substituted 2-alkyl imidazopyridine derivatives and use thereof as acid pump antagonists
WO2007039464A1 (en) * 2005-09-22 2007-04-12 Nycomed Gmbh Isotopically substituted imidazopyridine derivatives for the treatment of gastrointestinal disorders
BRPI0708808A2 (pt) * 2006-03-17 2011-06-14 Raqualia Pharma Inc Derivados de cromano
WO2008071766A2 (en) * 2006-12-14 2008-06-19 Nycomed Gmbh Spiro-indene substituted imidazonaphythyridine and pyranoimidazopyridine derivatives as inhibitors of gastric acid secretion
WO2011004882A1 (ja) 2009-07-09 2011-01-13 ラクオリア創薬株式会社 消化管運動異常が関与する疾患を治療するためのアシッドポンプ拮抗剤

Family Cites Families (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IL86269A0 (en) * 1987-05-08 1988-11-15 Byk Gulden Lomberg Chem Fab Imidazole derivatives,processes for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing the same
JP2656101B2 (ja) * 1987-07-16 1997-09-24 ビイク グルデン ロンベルク ヒエーミツシエ フアブリーク ゲゼルシヤフト ミツト ベシユレンクテル ハフツング 新規ジアゾール
EP0368158A1 (de) * 1988-11-07 1990-05-16 Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik GmbH Neue Imidazopyridine
EA002402B1 (ru) 1997-03-24 2002-04-25 Бык Гульден Ломберг Хемише Фабрик Гмбх Тетрагидропиридо-соединения
JP2001526703A (ja) 1997-05-28 2001-12-18 ビイク グルデン ロンベルク ヒエーミツシエ フアブリーク ゲゼルシヤフト ミツト ベシユレンクテル ハフツング 縮合ジヒドロピラン
HUP0001555A3 (en) 1997-10-30 2001-01-29 Altana Pharma Ag Tetrahydro-imidazo-naphthyridine derivatives, pharmaceutical compositions thereof and process for their preparation
SE9801526D0 (sv) 1998-04-29 1998-04-29 Astra Ab New compounds
PL193616B1 (pl) 1998-09-23 2007-02-28 Altana Pharma Ag Tetrahydropirydoetery
ATE386742T1 (de) 1998-11-03 2008-03-15 Nycomed Gmbh Imidazonaphthyridine
CA2370231A1 (en) 1999-04-17 2000-10-26 Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh Haloalkoxy imidazonaphthyridines
PL365824A1 (en) 2000-03-29 2005-01-10 Altana Pharma Ag Pyrano[2,3-c]imidazo[-1,2-a]pyridine derivatives for the treatment of gastrointestinal disorders
EA005597B1 (ru) 2000-03-29 2005-04-28 Алтана Фарма Аг Пролекарства производных имидазопиридина
PL365165A1 (en) 2000-03-29 2004-12-27 Altana Pharma Ag Tricyclic imidazopyridines
NZ520835A (en) 2000-03-29 2004-05-28 Altana Pharma Ag Alkylated imidazopyridine derivatives
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