PL193616B1 - Tetrahydropirydoetery - Google Patents
TetrahydropirydoeteryInfo
- Publication number
- PL193616B1 PL193616B1 PL99346617A PL34661799A PL193616B1 PL 193616 B1 PL193616 B1 PL 193616B1 PL 99346617 A PL99346617 A PL 99346617A PL 34661799 A PL34661799 A PL 34661799A PL 193616 B1 PL193616 B1 PL 193616B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- hydrogen
- hydroxy
- salts
- methoxyethoxy
- methoxy
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 84
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 56
- -1 hydroxy, methoxy, ethoxy, isopropoxy, methoxyethoxy Chemical group 0.000 claims abstract description 55
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 46
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 37
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 37
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims abstract description 32
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims abstract description 11
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 claims abstract description 8
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 27
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 12
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 7
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 239000000945 filler Substances 0.000 claims description 4
- 208000018522 Gastrointestinal disease Diseases 0.000 claims description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 2
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims description 2
- RZPBZEISZUFQSV-UHFFFAOYSA-N 4-(4-aminonaphthalen-1-yl)naphthalen-1-amine Chemical compound C12=CC=CC=C2C(N)=CC=C1C1=CC=C(N)C2=CC=CC=C12 RZPBZEISZUFQSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- CBOIHMRHGLHBPB-UHFFFAOYSA-N hydroxymethyl Chemical compound O[CH2] CBOIHMRHGLHBPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 16
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical class OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 11
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 11
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 11
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 10
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 10
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 229960004132 diethyl ether Drugs 0.000 description 9
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 9
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 8
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 7
- 239000000047 product Substances 0.000 description 7
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 6
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 6
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 6
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 6
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 6
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 6
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 5
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 5
- FHHGNULEXOWEKU-DJIMGWMZSA-N (7r,8r,9r)-2,3-dimethyl-9-phenyl-7,8,9,10-tetrahydroimidazo[1,2-h][1,7]naphthyridine-7,8-diol Chemical compound C1([C@H]2NC=3C4=NC(=C(N4C=CC=3[C@@H](O)[C@@H]2O)C)C)=CC=CC=C1 FHHGNULEXOWEKU-DJIMGWMZSA-N 0.000 description 4
- FLBAYUMRQUHISI-UHFFFAOYSA-N 1,8-naphthyridine Chemical compound N1=CC=CC2=CC=CN=C21 FLBAYUMRQUHISI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 4
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 4
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 4
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 4
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 4
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 4
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 4
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 4
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- VNHBYKHXBCYPBJ-UHFFFAOYSA-N 5-ethynylimidazo[1,2-a]pyridine Chemical compound C#CC1=CC=CC2=NC=CN12 VNHBYKHXBCYPBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical class CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical class Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 230000009858 acid secretion Effects 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical class OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 3
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 3
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 3
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 3
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 3
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 3
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 3
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 3
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 3
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 3
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 3
- FHHGNULEXOWEKU-HYVNUMGLSA-N (7s,8r,9r)-2,3-dimethyl-9-phenyl-7,8,9,10-tetrahydroimidazo[1,2-h][1,7]naphthyridine-7,8-diol Chemical compound C1([C@H]2NC=3C4=NC(=C(N4C=CC=3[C@H](O)[C@@H]2O)C)C)=CC=CC=C1 FHHGNULEXOWEKU-HYVNUMGLSA-N 0.000 description 2
- HZARBZKYLFMYGP-RHSMWYFYSA-N (8r,9r)-8-hydroxy-2,3-dimethyl-9-phenyl-9,10-dihydro-8h-imidazo[1,2-h][1,7]naphthyridin-7-one Chemical compound C1([C@H]2NC=3C4=NC(=C(N4C=CC=3C(=O)[C@@H]2O)C)C)=CC=CC=C1 HZARBZKYLFMYGP-RHSMWYFYSA-N 0.000 description 2
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Chemical compound CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ULGZDMOVFRHVEP-RWJQBGPGSA-N Erythromycin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](C)C(=O)O[C@@H]([C@@]([C@H](O)[C@@H](C)C(=O)[C@H](C)C[C@@](C)(O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](C[C@@H](C)O2)N(C)C)O)[C@H]1C)(C)O)CC)[C@H]1C[C@@](C)(OC)[C@@H](O)[C@H](C)O1 ULGZDMOVFRHVEP-RWJQBGPGSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- 241000590002 Helicobacter pylori Species 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010079943 Pentagastrin Proteins 0.000 description 2
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N Pentane Chemical compound CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical class OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000001015 abdomen Anatomy 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 229940065524 anticholinergics inhalants for obstructive airway diseases Drugs 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical class OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000812 cholinergic antagonist Substances 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- MYSWGUAQZAJSOK-UHFFFAOYSA-N ciprofloxacin Chemical compound C12=CC(N3CCNCC3)=C(F)C=C2C(=O)C(C(=O)O)=CN1C1CC1 MYSWGUAQZAJSOK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-N dodecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCC(O)=O POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000003238 esophagus Anatomy 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 229940037467 helicobacter pylori Drugs 0.000 description 2
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 2
- LKQXJYDAALZCAF-UHFFFAOYSA-N imidazo[1,2-a]pyridin-8-amine Chemical class NC1=CC=CN2C=CN=C12 LKQXJYDAALZCAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 2
- ANRIQLNBZQLTFV-DZUOILHNSA-N pentagastrin Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1[C]2C=CC=CC2=NC=1)NC(=O)CCNC(=O)OC(C)(C)C)CCSC)C(N)=O)C1=CC=CC=C1 ANRIQLNBZQLTFV-DZUOILHNSA-N 0.000 description 2
- 229960000444 pentagastrin Drugs 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 2
- 210000001187 pylorus Anatomy 0.000 description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 2
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 2
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 2
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PFUDJBXGGYVENA-BHIYHBOVSA-N (7r,8r,9r)-7,8-dimethoxy-2,3-dimethyl-9-phenyl-7,8,9,10-tetrahydroimidazo[1,2-h][1,7]naphthyridine Chemical compound C1([C@@H]2[C@H]([C@@H](C3=C(C4=NC(C)=C(C)N4C=C3)N2)OC)OC)=CC=CC=C1 PFUDJBXGGYVENA-BHIYHBOVSA-N 0.000 description 1
- PWILYDZRJORZDR-MISYRCLQSA-N (7r,8r,9r)-7-(2-methoxyethoxy)-2,3-dimethyl-9-phenyl-7,8,9,10-tetrahydroimidazo[1,2-h][1,7]naphthyridin-8-ol Chemical compound C1([C@@H]2[C@@H](O)[C@@H](C3=C(C4=NC(C)=C(C)N4C=C3)N2)OCCOC)=CC=CC=C1 PWILYDZRJORZDR-MISYRCLQSA-N 0.000 description 1
- GDQBYAHOQAFREY-KBAYOESNSA-N (7r,8r,9r)-7-methoxy-2,3-dimethyl-9-phenyl-7,8,9,10-tetrahydroimidazo[1,2-h][1,7]naphthyridin-8-ol Chemical compound C1([C@@H]2[C@@H](O)[C@@H](C3=C(C4=NC(C)=C(C)N4C=C3)N2)OC)=CC=CC=C1 GDQBYAHOQAFREY-KBAYOESNSA-N 0.000 description 1
- PWILYDZRJORZDR-YSIASYRMSA-N (7r,8s,9s)-7-(2-methoxyethoxy)-2,3-dimethyl-9-phenyl-7,8,9,10-tetrahydroimidazo[1,2-h][1,7]naphthyridin-8-ol Chemical compound C1([C@H]2[C@H](O)[C@@H](C3=C(C4=NC(C)=C(C)N4C=C3)N2)OCCOC)=CC=CC=C1 PWILYDZRJORZDR-YSIASYRMSA-N 0.000 description 1
- GDQBYAHOQAFREY-RYQLBKOJSA-N (7r,8s,9s)-7-methoxy-2,3-dimethyl-9-phenyl-7,8,9,10-tetrahydroimidazo[1,2-h][1,7]naphthyridin-8-ol Chemical compound C1([C@H]2[C@H](O)[C@@H](C3=C(C4=NC(C)=C(C)N4C=C3)N2)OC)=CC=CC=C1 GDQBYAHOQAFREY-RYQLBKOJSA-N 0.000 description 1
- LHJMQBVQSCNUMD-RLLQIKCJSA-N (7s,8r,9r)-2,3-dimethyl-9-phenyl-7-propan-2-yloxy-7,8,9,10-tetrahydroimidazo[1,2-h][1,7]naphthyridin-8-ol Chemical compound C1([C@@H]2[C@@H](O)[C@H](C3=C(C4=NC(C)=C(C)N4C=C3)N2)OC(C)C)=CC=CC=C1 LHJMQBVQSCNUMD-RLLQIKCJSA-N 0.000 description 1
- PWILYDZRJORZDR-RLLQIKCJSA-N (7s,8r,9r)-7-(2-methoxyethoxy)-2,3-dimethyl-9-phenyl-7,8,9,10-tetrahydroimidazo[1,2-h][1,7]naphthyridin-8-ol Chemical compound C1([C@@H]2[C@@H](O)[C@H](C3=C(C4=NC(C)=C(C)N4C=C3)N2)OCCOC)=CC=CC=C1 PWILYDZRJORZDR-RLLQIKCJSA-N 0.000 description 1
- GDQBYAHOQAFREY-NXHRZFHOSA-N (7s,8r,9r)-7-methoxy-2,3-dimethyl-9-phenyl-7,8,9,10-tetrahydroimidazo[1,2-h][1,7]naphthyridin-8-ol Chemical compound C1([C@@H]2[C@@H](O)[C@H](C3=C(C4=NC(C)=C(C)N4C=C3)N2)OC)=CC=CC=C1 GDQBYAHOQAFREY-NXHRZFHOSA-N 0.000 description 1
- PWILYDZRJORZDR-IHPCNDPISA-N (7s,8s,9s)-7-(2-methoxyethoxy)-2,3-dimethyl-9-phenyl-7,8,9,10-tetrahydroimidazo[1,2-h][1,7]naphthyridin-8-ol Chemical compound C1([C@H]2[C@H](O)[C@H](C3=C(C4=NC(C)=C(C)N4C=C3)N2)OCCOC)=CC=CC=C1 PWILYDZRJORZDR-IHPCNDPISA-N 0.000 description 1
- GDQBYAHOQAFREY-SZMVWBNQSA-N (7s,8s,9s)-7-methoxy-2,3-dimethyl-9-phenyl-7,8,9,10-tetrahydroimidazo[1,2-h][1,7]naphthyridin-8-ol Chemical compound C1([C@H]2[C@H](O)[C@H](C3=C(C4=NC(C)=C(C)N4C=C3)N2)OC)=CC=CC=C1 GDQBYAHOQAFREY-SZMVWBNQSA-N 0.000 description 1
- HZARBZKYLFMYGP-YOEHRIQHSA-N (8s,9s)-8-hydroxy-2,3-dimethyl-9-phenyl-9,10-dihydro-8h-imidazo[1,2-h][1,7]naphthyridin-7-one Chemical compound C1([C@@H]2NC=3C4=NC(=C(N4C=CC=3C(=O)[C@H]2O)C)C)=CC=CC=C1 HZARBZKYLFMYGP-YOEHRIQHSA-N 0.000 description 1
- DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N (R)-(-)-Propylene glycol Chemical compound C[C@@H](O)CO DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- WNXJIVFYUVYPPR-UHFFFAOYSA-N 1,3-dioxolane Chemical compound C1COCO1 WNXJIVFYUVYPPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VSWPGAIWKHPTKX-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-10-[2-(4-methyl-1-piperazinyl)-1-oxoethyl]-5H-thieno[3,4-b][1,5]benzodiazepin-4-one Chemical compound C1CN(C)CCN1CC(=O)N1C2=CC=CC=C2NC(=O)C2=CSC(C)=C21 VSWPGAIWKHPTKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YQTCQNIPQMJNTI-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethylpropan-1-one Chemical group CC(C)(C)[C]=O YQTCQNIPQMJNTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YGTUPRIZNBMOFV-UHFFFAOYSA-N 2-(4-hydroxybenzoyl)benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1C(=O)C1=CC=C(O)C=C1 YGTUPRIZNBMOFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 2-METHOXYETHANOL Chemical compound COCCO XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 2-Methylbenzenesulfonic acid Chemical compound CC1=CC=CC=C1S(O)(=O)=O LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IUVCFHHAEHNCFT-INIZCTEOSA-N 2-[(1s)-1-[4-amino-3-(3-fluoro-4-propan-2-yloxyphenyl)pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-1-yl]ethyl]-6-fluoro-3-(3-fluorophenyl)chromen-4-one Chemical compound C1=C(F)C(OC(C)C)=CC=C1C(C1=C(N)N=CN=C11)=NN1[C@@H](C)C1=C(C=2C=C(F)C=CC=2)C(=O)C2=CC(F)=CC=C2O1 IUVCFHHAEHNCFT-INIZCTEOSA-N 0.000 description 1
- RYOOHIUJEJZCFT-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(diethylamino)ethylamino]-2-phenylacetic acid 3-methylbutyl ester Chemical compound CCN(CC)CCNC(C(=O)OCCC(C)C)C1=CC=CC=C1 RYOOHIUJEJZCFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WXHLLJAMBQLULT-UHFFFAOYSA-N 2-[[6-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]-2-methylpyrimidin-4-yl]amino]-n-(2-methyl-6-sulfanylphenyl)-1,3-thiazole-5-carboxamide;hydrate Chemical compound O.C=1C(N2CCN(CCO)CC2)=NC(C)=NC=1NC(S1)=NC=C1C(=O)NC1=C(C)C=CC=C1S WXHLLJAMBQLULT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZNQVEEAIQZEUHB-UHFFFAOYSA-N 2-ethoxyethanol Chemical compound CCOCCO ZNQVEEAIQZEUHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940093475 2-ethoxyethanol Drugs 0.000 description 1
- UOBYKYZJUGYBDK-UHFFFAOYSA-N 2-naphthoic acid Chemical compound C1=CC=CC2=CC(C(=O)O)=CC=C21 UOBYKYZJUGYBDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical class NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SUBDBMMJDZJVOS-UHFFFAOYSA-N 5-methoxy-2-{[(4-methoxy-3,5-dimethylpyridin-2-yl)methyl]sulfinyl}-1H-benzimidazole Chemical compound N=1C2=CC(OC)=CC=C2NC=1S(=O)CC1=NC=C(C)C(OC)=C1C SUBDBMMJDZJVOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SEVAVHLBWZGROT-UHFFFAOYSA-N 7,8,9,10-tetrahydroimidazo[1,2-h][1,7]naphthyridine Chemical compound C1=CN2C=CN=C2C2=C1CCCN2 SEVAVHLBWZGROT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000699 Bacterial toxin Toxicity 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Chemical class 0.000 description 1
- GNWUOVJNSFPWDD-XMZRARIVSA-M Cefoxitin sodium Chemical compound [Na+].N([C@]1(OC)C(N2C(=C(COC(N)=O)CS[C@@H]21)C([O-])=O)=O)C(=O)CC1=CC=CS1 GNWUOVJNSFPWDD-XMZRARIVSA-M 0.000 description 1
- 229930186147 Cephalosporin Natural products 0.000 description 1
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N D-gluconic acid Chemical class OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N D-gluconic acid Chemical class OCC(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N Ethyl urethane Chemical compound CCOC(N)=O JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000012895 Gastric disease Diseases 0.000 description 1
- 102100021022 Gastrin Human genes 0.000 description 1
- 108010052343 Gastrins Proteins 0.000 description 1
- 208000007882 Gastritis Diseases 0.000 description 1
- 206010064147 Gastrointestinal inflammation Diseases 0.000 description 1
- CEAZRRDELHUEMR-URQXQFDESA-N Gentamicin Chemical compound O1[C@H](C(C)NC)CC[C@@H](N)[C@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O[C@@H]2[C@@H]([C@@H](NC)[C@@](C)(O)CO2)O)[C@H](N)C[C@@H]1N CEAZRRDELHUEMR-URQXQFDESA-N 0.000 description 1
- 229930182566 Gentamicin Natural products 0.000 description 1
- 229940122957 Histamine H2 receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 239000005639 Lauric acid Substances 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical class O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IQPSEEYGBUAQFF-UHFFFAOYSA-N Pantoprazole Chemical compound COC1=CC=NC(CS(=O)C=2NC3=CC=C(OC(F)F)C=C3N=2)=C1OC IQPSEEYGBUAQFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 1
- NEYNJQRKHLUJRU-DZUOILHNSA-N Pentagastrin Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)CCNC(=O)OC(C)(C)C)CCSC)C(N)=O)C1=CC=CC=C1 NEYNJQRKHLUJRU-DZUOILHNSA-N 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- 208000007107 Stomach Ulcer Diseases 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004098 Tetracycline Substances 0.000 description 1
- WKDDRNSBRWANNC-UHFFFAOYSA-N Thienamycin Natural products C1C(SCCN)=C(C(O)=O)N2C(=O)C(C(O)C)C21 WKDDRNSBRWANNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000025865 Ulcer Diseases 0.000 description 1
- 206010000059 abdominal discomfort Diseases 0.000 description 1
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 239000000362 adenosine triphosphatase inhibitor Substances 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960004821 amikacin Drugs 0.000 description 1
- LKCWBDHBTVXHDL-RMDFUYIESA-N amikacin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](N)C[C@H]([C@@H]([C@H]1O)O[C@@H]1[C@@H]([C@@H](N)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)NC(=O)[C@@H](O)CCN)[C@H]1O[C@H](CN)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O LKCWBDHBTVXHDL-RMDFUYIESA-N 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 229960003022 amoxicillin Drugs 0.000 description 1
- LSQZJLSUYDQPKJ-NJBDSQKTSA-N amoxicillin Chemical compound C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@H]3SC([C@@H](N3C2=O)C(O)=O)(C)C)=CC=C(O)C=C1 LSQZJLSUYDQPKJ-NJBDSQKTSA-N 0.000 description 1
- 229960000723 ampicillin Drugs 0.000 description 1
- AVKUERGKIZMTKX-NJBDSQKTSA-N ampicillin Chemical compound C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@H]3SC([C@@H](N3C2=O)C(O)=O)(C)C)=CC=CC=C1 AVKUERGKIZMTKX-NJBDSQKTSA-N 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 1
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000002921 anti-spasmodic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000767 anti-ulcer Effects 0.000 description 1
- 239000002518 antifoaming agent Substances 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 239000003435 antirheumatic agent Substances 0.000 description 1
- 229940124575 antispasmodic agent Drugs 0.000 description 1
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960004099 azithromycin Drugs 0.000 description 1
- MQTOSJVFKKJCRP-BICOPXKESA-N azithromycin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](C)C(=O)O[C@@H]([C@@]([C@H](O)[C@@H](C)N(C)C[C@H](C)C[C@@](C)(O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](C[C@@H](C)O2)N(C)C)O)[C@H]1C)(C)O)CC)[C@H]1C[C@@](C)(OC)[C@@H](O)[C@H](C)O1 MQTOSJVFKKJCRP-BICOPXKESA-N 0.000 description 1
- 239000000688 bacterial toxin Substances 0.000 description 1
- 125000003310 benzodiazepinyl group Chemical group N1N=C(C=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- JGTJANXYSNVLMQ-UHFFFAOYSA-N bietamiverine Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C(=O)OCCN(CC)CC)N1CCCCC1 JGTJANXYSNVLMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950005940 bietamiverine Drugs 0.000 description 1
- 229910052797 bismuth Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000036760 body temperature Effects 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 229960005242 camylofin Drugs 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 229960000603 cefalotin Drugs 0.000 description 1
- XIURVHNZVLADCM-IUODEOHRSA-N cefalotin Chemical compound N([C@H]1[C@@H]2N(C1=O)C(=C(CS2)COC(=O)C)C(O)=O)C(=O)CC1=CC=CS1 XIURVHNZVLADCM-IUODEOHRSA-N 0.000 description 1
- 229960004261 cefotaxime Drugs 0.000 description 1
- AZZMGZXNTDTSME-JUZDKLSSSA-M cefotaxime sodium Chemical compound [Na+].N([C@@H]1C(N2C(=C(COC(C)=O)CS[C@@H]21)C([O-])=O)=O)C(=O)\C(=N/OC)C1=CSC(N)=N1 AZZMGZXNTDTSME-JUZDKLSSSA-M 0.000 description 1
- 229960002682 cefoxitin Drugs 0.000 description 1
- 229940124587 cephalosporin Drugs 0.000 description 1
- 150000001780 cephalosporins Chemical class 0.000 description 1
- AOXOCDRNSPFDPE-UKEONUMOSA-N chembl413654 Chemical compound C([C@H](C(=O)NCC(=O)N[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@H](CCSC)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](CC=1C=CC=CC=1)C(N)=O)NC(=O)[C@@H](C)NC(=O)[C@@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O)C1=CC=C(O)C=C1 AOXOCDRNSPFDPE-UKEONUMOSA-N 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 150000008280 chlorinated hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 229960001380 cimetidine Drugs 0.000 description 1
- CCGSUNCLSOWKJO-UHFFFAOYSA-N cimetidine Chemical compound N#CNC(=N/C)\NCCSCC1=NC=N[C]1C CCGSUNCLSOWKJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003405 ciprofloxacin Drugs 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960002626 clarithromycin Drugs 0.000 description 1
- AGOYDEPGAOXOCK-KCBOHYOISA-N clarithromycin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](C)C(=O)O[C@@H]([C@@]([C@H](O)[C@@H](C)C(=O)[C@H](C)C[C@](C)([C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](C[C@@H](C)O2)N(C)C)O)[C@H]1C)OC)(C)O)CC)[C@H]1C[C@@](C)(OC)[C@@H](O)[C@H](C)O1 AGOYDEPGAOXOCK-KCBOHYOISA-N 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000008139 complexing agent Substances 0.000 description 1
- 239000007859 condensation product Substances 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 229940097362 cyclodextrins Drugs 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 229960003529 diazepam Drugs 0.000 description 1
- AAOVKJBEBIDNHE-UHFFFAOYSA-N diazepam Chemical compound N=1CC(=O)N(C)C2=CC=C(Cl)C=C2C=1C1=CC=CC=C1 AAOVKJBEBIDNHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001079 digestive effect Effects 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 208000000718 duodenal ulcer Diseases 0.000 description 1
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 229960003276 erythromycin Drugs 0.000 description 1
- 238000006266 etherification reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 210000003191 femoral vein Anatomy 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000003205 fragrance Substances 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000011087 fumaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 230000027119 gastric acid secretion Effects 0.000 description 1
- 210000004051 gastric juice Anatomy 0.000 description 1
- 201000005917 gastric ulcer Diseases 0.000 description 1
- 229960002518 gentamicin Drugs 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 235000012208 gluconic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229950006191 gluconic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- 150000005234 imidazo[1,2-a]pyridines Chemical class 0.000 description 1
- 125000004857 imidazopyridinyl group Chemical group N1C(=NC2=C1C=CC=N2)* 0.000 description 1
- 229960002182 imipenem Drugs 0.000 description 1
- GSOSVVULSKVSLQ-JJVRHELESA-N imipenem hydrate Chemical compound O.C1C(SCCNC=N)=C(C(O)=O)N2C(=O)[C@H]([C@H](O)C)[C@H]21 GSOSVVULSKVSLQ-JJVRHELESA-N 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 1
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 1
- 125000000468 ketone group Chemical group 0.000 description 1
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- UBJFKNSINUCEAL-UHFFFAOYSA-N lithium;2-methylpropane Chemical compound [Li+].C[C-](C)C UBJFKNSINUCEAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002690 local anesthesia Methods 0.000 description 1
- 239000003120 macrolide antibiotic agent Substances 0.000 description 1
- 229940041033 macrolides Drugs 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 229960000282 metronidazole Drugs 0.000 description 1
- VAOCPAMSLUNLGC-UHFFFAOYSA-N metronidazole Chemical compound CC1=NC=C([N+]([O-])=O)N1CCO VAOCPAMSLUNLGC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- VRRUMDUOYBYQPW-UHFFFAOYSA-N n-(2,3-dimethylimidazo[1,2-a]pyridin-8-yl)-2,2-dimethylpropanamide Chemical compound CC(C)(C)C(=O)NC1=CC=CN2C(C)=C(C)N=C21 VRRUMDUOYBYQPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004957 nitroimidazoles Chemical class 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000381 omeprazole Drugs 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- LSQZJLSUYDQPKJ-UHFFFAOYSA-N p-Hydroxyampicillin Natural products O=C1N2C(C(O)=O)C(C)(C)SC2C1NC(=O)C(N)C1=CC=C(O)C=C1 LSQZJLSUYDQPKJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000020477 pH reduction Effects 0.000 description 1
- WLJNZVDCPSBLRP-UHFFFAOYSA-N pamoic acid Chemical compound C1=CC=C2C(CC=3C4=CC=CC=C4C=C(C=3O)C(=O)O)=C(O)C(C(O)=O)=CC2=C1 WLJNZVDCPSBLRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005019 pantoprazole Drugs 0.000 description 1
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 1
- 150000002960 penicillins Chemical class 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- 239000002831 pharmacologic agent Substances 0.000 description 1
- RMHMFHUVIITRHF-UHFFFAOYSA-N pirenzepine Chemical compound C1CN(C)CCN1CC(=O)N1C2=NC=CC=C2NC(=O)C2=CC=CC=C21 RMHMFHUVIITRHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004633 pirenzepine Drugs 0.000 description 1
- 150000007519 polyprotic acids Polymers 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000003449 preventive effect Effects 0.000 description 1
- 229960004919 procaine Drugs 0.000 description 1
- MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N procaine Chemical compound CCN(CC)CCOC(=O)C1=CC=C(N)C=C1 MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003222 pyridines Chemical class 0.000 description 1
- VMXUWOKSQNHOCA-LCYFTJDESA-N ranitidine Chemical compound [O-][N+](=O)/C=C(/NC)NCCSCC1=CC=C(CN(C)C)O1 VMXUWOKSQNHOCA-LCYFTJDESA-N 0.000 description 1
- 229960000620 ranitidine Drugs 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 1
- 238000001226 reprecipitation Methods 0.000 description 1
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000003248 secreting effect Effects 0.000 description 1
- 229940125723 sedative agent Drugs 0.000 description 1
- 239000000932 sedative agent Substances 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 1
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 239000001117 sulphuric acid Substances 0.000 description 1
- 235000011149 sulphuric acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 229950004351 telenzepine Drugs 0.000 description 1
- 229960002372 tetracaine Drugs 0.000 description 1
- GKCBAIGFKIBETG-UHFFFAOYSA-N tetracaine Chemical compound CCCCNC1=CC=C(C(=O)OCCN(C)C)C=C1 GKCBAIGFKIBETG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019364 tetracycline Nutrition 0.000 description 1
- 150000003522 tetracyclines Chemical class 0.000 description 1
- 229940040944 tetracyclines Drugs 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 238000004448 titration Methods 0.000 description 1
- 239000011782 vitamin Substances 0.000 description 1
- 229940088594 vitamin Drugs 0.000 description 1
- 229930003231 vitamin Natural products 0.000 description 1
- 235000013343 vitamin Nutrition 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/12—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains three hetero rings
- C07D471/14—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
- A61K31/4375—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a six-membered ring having nitrogen as a ring heteroatom, e.g. quinolizines, naphthyridines, berberine, vincamine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Abstract
1. Zwiazek o wzorze I w którym R1 oznacza metyl lub hydroksymetyl, jeden z podstawników R2a i R2b oznacza wodór, a drugi oznacza hydroksy, metoksy, etoksy, izopropoksy, metoksyetoksy lub metoksypropoksy, jeden z podstawników R3a i R3b oznacza wodór, a drugi oznacza hydroksy, metoksy, etoksy, izopropoksy, metoksyetoksy lub metoksypropoksy, gdzie R2a lub R2b z jednej strony i R3a lub R3b z drugiej, nie oznaczaja jednoczesnie hydroksy, i jego sole. PL PL PL PL
Description
Opis wynalazku
Wynalazek dotyczy nowych związków stosowanych w przemyśle farmaceutycznym jako aktywnych składników do produkcji leków.
Patent USA 4 468 400 opisuje tricykliczne imidazo[1,2-a]pirydyny o różnych systemach pierścieni połączonych w podstawową strukturę imidazopirydyny, które uważa się za przydatne w leczeniu wrzodowych zaburzeń trawienia.
Wynalazek dotyczy związków o wzorze I
w którym
R1 oznacza metyl lub hydroksymetyl, jeden z podstawników R2a i R2b oznacza wodór, a drugi oznacza hydroksy, metoksy, etoksy, izopropoksy, metoksyetoksy lub metoksypropoksy, jeden z podstawników R3a i R3b oznacza wodór, a drugi oznacza hydroksy, metoksy, etoksy, izopropoksy, metoksyetoksy lub metoksypropoksy, gdzie R2a lub R2b z jednej strony i R3a lub R3b z drugiej, nie oznaczają jednocześnie hydroksy, i ich sole.
Odpowiednimi solami związków o wzorze I są szczególnie wszystkie addytywne sole kwasów. Szczególnie należy tu wspomnieć o tolerowanych farmakologicznie solach kwasów nieorganicznych i organicznych powszechnie stosowanych w farmacji. Tymi odpowiednimi addytywnymi solami kwasów rozpuszczalnymi i nierozpuszczalnymi w wodzie są sole takich kwasów jak przykładowo, kwas chlorowodorowy, kwas bromowodorowy, kwas fosforowy, kwas azotowy, kwas siarkowy, kwas octowy, kwas cytrynowy, kwas D-glukonowy, kwas benzoesowy, kwas 2-(4-hydroksybenzoilo)benzoesowy, kwas masłowy, kwas sulfosalicylowy, kwas maleinowy, kwas laurylowy, kwas jabłkowy, kwas fumarowy, kwas bursztynowy, kwas szczawiowy, kwas winowy, kwas embonowy, kwas stearynowy, kwas toluenosulfonowy, kwas metanosulfonowy lub kwas 3-hydroksy-2-naftoesowy, przy czym kwasy stosuje się do wytworzenia soli - w zależności od tego czy chodzi o kwasy jedno czy wielozasadowe i od tego jaką sól należy wytworzyć -w stosunku równomolowym lub innym.
Sole nietolerowane farmakologicznie, które mogą tworzyć się początkowo jako produkt przejściowy, przykładowo podczas otrzymywania związków według wynalazku na skalę przemysłową, przeprowadza się sole tolerowane farmakologicznie metodami znanymi przez specjalistów w tej dziedzinie.
Zgodnie z wiedzą specjalistów związki według wynalazku a także ich sole mogą zawierać, przykładowo jeśli wydzielane są w postaci krystalicznej, różne ilości rozpuszczalników. Dlatego też do zakresu niniejszego wynalazku należą również wszystkie solwaty a w szczególności wszystkie wodziany związków o wzorze I.
Związki o wzorze I posiadają trzy centra chiralne. Wynalazek odnosi się do wszystkich ośmiu stereoizomerów zmieszanych jeden z drugim w dowolnej proporcji, w tym do czystych enancjomerów, które w szczególności są przedmiotem niniejszego wynalazku.
PL 193 616 B1
Korzystnym wykonaniem wynalazku są związki o wzorze I*
w którym
R1 oznacza metyl lub hydroksymetyl, jeden z podstawników R2a i R2b oznacza wodór, a drugi oznacza hydroksy, metoksy, etoksy, izopropoksy, metoksyetoksy lub metoksypropoksy, jeden z podstawników R3a i R3b oznacza wodór, a drugi oznacza hydroksy, metoksy, etoksy, izopropoksy, metoksyetoksy lub metoksypropoksy, gdzie R2a lub R2b z jednej strony i R3a lub R3b z drugiej, nie oznaczają jednocześnie hydroksy, i ich soli.
gdzie R2a lub R2bz jednej strony i R3a lub R3b z drugiej, nie oznaczają jednocześnie hydroksy, i ich sole.
Wykonaniem (wykonanie a) wynalazku są związki o wzorze I*, w którym
R1 oznacza metyl, jeden z podstawników R2a i R2b oznacza wodór, a drugi oznacza hydroksy, metoksy, etoksy, izopropoksy, metoksyetoksy lub metoksypropoksy, jeden z podstawników R3a i R3b oznacza wodór, a drugi oznacza hydroksy, i ich sole.
Innym wykonaniem (wykonanie b) wynalazku są związki o wzorze I*, w którym
R1 oznacza metyl, jeden z podstawników R2a i R2b oznacza wodór, a drugi oznacza hydroksy, jeden z podstawników R3a i R3b oznacza wodór, a drugi oznacza metoksy, etoksy, izopropoksy, metoksyetoksy lub metoksypropoksy, i ich sole.
Innym wykonaniem (wykonanie c) wynalazku są związki o wzorze I*, w którym
R1 oznacza metyl, jeden z podstawników R2a i R2b oznacza wodór, a drugi oznacza metoksy, etoksy, izopropoksy, metoksyetoksy lub metoksypropoksy, jeden z podstawników R3a i R3b oznacza wodór, a drugi oznacza metoksy, etoksy, izopropoksy, metoksyetoksy lub metoksypropoksy, i ich sole.
Innym wykonaniem (wykonanie d) wynalazku są związki o wzorze I*, w którym
R1 oznacza hydroksymetyl, jeden z podstawników R2a i R2b oznacza wodór, a drugi oznacza metoksy, etoksy, izopropoksy, metoksyetoksy lub metoksypropoksy, jeden z podstawników R3a i R3b oznacza wodór, a drugi oznacza hydroksy, i ich sole.
PL 193 616 B1
Innym wykonaniem (wykonanie e) wynalazku są związki o wzorze I*, w którym
R1 oznacza hydroksymetyl, jeden z podstawników R2a i R2b oznacza wodór, a drugi oznacza hydroksy jeden z podstawników R3a i R3b oznacza wodór, a drugi oznacza metoksy, etoksy, izopropoksy, metoksyetoksy lub metoksypropoksy, i ich sole.
Innym wykonaniem (wykonanie f) wynalazku są związki o wzorze I*, w którym
R1 oznacza hydroksymetyl, jeden z podstawników R2a i R2b oznacza wodór, a drugi oznacza metoksy, etoksy, izopropoksy, metoksyetoksy lub metoksypropoksy, jeden z podstawników R3a i R3b oznacza wodór, a drugi oznacza metoksy, etoksy, izopropoksy, metoksyetoksy lub metoksypropoksy, i ich sole.
Korzystnymi wykonaniami są wykonania od a do e, w których R3b oznacza wodór.
Szczególnie korzystnymi wykonaniami są wykonania od a do e, w których R2a i R3b oznaczają wodór.
Korzystnymi wykonaniami niniejszego wynalazku są wykonania a, które przedstawione są wzorem I**
w którym jeden z podstawników Ra i Rb oznacza wodór, a drugi oznacza metoksy, etoksy, izopropoksy, metoksyetoksy lub metoksypropoksy, i ich sole.
Szczególnie korzystnymi wykonaniami są wykonania, które przedstawione są wzorem I**,
PL 193 616 B1 w którym
Ra oznacza wodór i
Rb oznacza metoksy, etoksy, izopropoksy, metoksyetoksy lub metoksypropoksy, i ich sole.
Przy pomocy ogólnego wzoru I*, można wymienić przykładowo następujące korzystne wykonania niniejszego wynalazku uwzględniając znaczenia podstawników R1, R2a, R2b, R3a i R3b wymienione w tabeli 1 (tab. 1):
T ab el a 1
| R1 | R2a | R2b | R3a | R3b |
| 1 | 2 | 3 | 4 | 5 |
| CH3 | H | OCH3 | OH | H |
| CH3 | H | OC2H5 | OH | H |
| CH3 | H | OCH(CH3)2 | OH | H |
| CH3 | H | OCH2CH2OCH3 | OH | H |
| CH3 | H | OCH2CH2CH2OCH3 | OH | H |
| CH3 | H | OH | OCH3 | H |
| CH3 | H | OH | OC2H5 | H |
| CH3 | H | OH | OCH(CH3)2 | H |
| CH3 | H | OH | OCH2CH2OCH3 | H |
| CH3 | H | OH | OCH2CH2CH2OCH3 | H |
| CH3 | H | OCH3 | OCH3 | H |
| CH3 | H | OC2H5 | OC2H5 | H |
| CH3 | H | OCH(CH3)2 | OCH(CH3)2 | H |
| CH3 | H | OCH2CH2OCH3 | OCH2CH2OCH3 | H |
| CH3 | H | OCH2CH2CH2OCH3 | OCH2CH2CH2OCH3 | H |
| CH2OH | H | OCH3 | OH | H |
| CH2OH | H | OC2H5 | OH | H |
| CH2OH | H | OCH(CH3)2 | OH | H |
| CH2OH | H | OCH2CH2OCH3 | OH | H |
| CH2OH | H | OCH2CH2CH2OCH3 | OH | H |
| CH2OH | H | OH | OCH3 | H |
| CH2OH | H | OH | OC2H5 | H |
| CH2OH | H | OH | OCH(CH3)2 | H |
| CH2OH | H | OH | OCH2CH2OCH3 | H |
| CH2OH | H | OH | OCH2CH2CH2OCH3 | H |
| CH2OH | H | OCH3 | OCH3 | H |
| CH2OH | H | OC2H5 | OC2H5 | H |
| CH2OH | H | OCH(CH3)2 | OCH(CH3)2 | H |
| CH2OH | H | OCH2CH2OCH3 | OCH2CH2OCH3 | H |
| CH2OH | H | OCH2CH2CH2OCH3 | OCH2CH2CH2OCH3 | H |
PL 193 616 B1 ciąg dalszy tabeli 1
| 1 | 2 | 3 | 4 | 5 |
| CH3 | OCH3 | H | OH | H |
| CH3 | OC2H5 | H | OH | H |
| CH3 | OCH(CH3)2 | H | OH | H |
| CH3 | OCH2CH2OCH3 | H | OH | H |
| CH3 | OCH2CH2CH2OCH3 | H | OH | H |
| CH3 | OH | H | OCH3 | H |
| CH3 | OH | H | OC2H5 | H |
| CH3 | OH | H | OCH(CH3)2 | H |
| CH3 | OH | H | OCH2CH2OCH3 | H |
| CH3 | OH | H | OCH2CH2CH2OCH3 | H |
| CH3 | OCH3 | H | OCH3 | H |
| CH3 | OC2H5 | H | OC2H5 | H |
| CH3 | OCH(CH3)2 | H | OCH(CH3)2 | H |
| CH3 | OCH2CH2OCH3 | H | OCH2CH2OCH3 | H |
| CH3 | OCH2CH2CH2OCH3 | H | OCH2CH2CH2OCH3 | H |
| CH2OH | OCH3 | H | OH | H |
| CH2OH | OC2H5 | H | OH | H |
| CH2OH | OCH(CH3)2 | H | OH | H |
| CH2OH | OCH2CH2OCH3 | H | OH | H |
| CH2OH | OCH2CH2CH2OCH3 | H | OH | H |
| CH2OH | OH | H | OCH3 | H |
| CH2OH | OH | H | OC2H5 | H |
| CH2OH | OH | H | OCH(CH3)2 | H |
| CH2OH | OH | H | OCH2CH2OCH3 | H |
| CH2OH | OH | H | OCH2CH2CH2OCH3 | H |
| CH2OH | OCH3 | H | OCH3 | H |
| CH2OH | OC2H5 | H | OC2H5 | H |
| CH2OH | OCH(CH3)2 | H | OCH(CH3)2 | H |
| CH2OH | OCH2CH2OCH3 | H | OCH2CH2OCH3 | H |
| CH2OH | OCH2CH2CH2OCH3 | H | OCH2CH2CH2OCH3 | H |
I sole tych związków.
Związki według wynalazku można wytworzyć przykładowo sposobem opisanym w poniższych przykładach lub stosując analogiczne etapy procesu wychodząc z odpowiednich związków wyjściowych (patrz przykładowo, EP-A-0 299 470 lub Kaminski et al., J. Med. Chem. 1985, 28, 876-892). Związki wyjściowe są znane lub mogą być wytworzone analogicznie do znanych związków. Związki według wynalazku można wytworzyć przykładowo wychodząc z zabezpieczonych na atomie N 8-amino-imidazo[1,2-a]pirydyn według poniższego schematu reakcji:
Powyższy schemat stanowi przykład syntezy enancjoselektywnej. Zabezpieczona na N (Piv oznacza zwyczajowo stosowaną grupę zabezpieczającą, korzystnie grupę piwaloilową), 8-aminoimida-zo[1,2-a]pirydyna deprotonated w pozycji 7 reaguje z enancjomerycznie czystym dioksolanem. Prowadzi to do
PL 193 616 B1 powstania przejściowego produktu kondensacji, który w silnie kwaśnym środowisku ulega cyklizacji z usunięciem grup zabezpieczających. Następnie, redukcja grupy ketonowej przy pomocy borowodorku sodu prowadzi do pokazanego 7,8-trans-diolu o ponad 90% czystości enancjomerycznej. Następna eteryfikacja przeprowadzona zgodnie ze znanymi metodami, przykładowo opisanych w przykładach, prowadzi do końcowych produktów o wzorze I*,w którym R2a i R3b oznaczają wodór.
Odpowiedni związek o strukturze 7,8-cis otrzymuje się z ługu macierzystego pozostałego po oddzieleniu związku 7,8-trans metodą chromatograficzną.
Związki według wynalazku oddziela się i czyści znanymi metodami, przykładowo przez oddestylowanie rozpuszczalnika w próżni i rekrystalizację pozostałości otrzymanej w odpowiednim rozpuszczalniku lub poddając je oczyszczaniu jedną ze znanych metod, takich jak, chromatografia kolumnowa z odpowiednim nośnikiem.
Sole wytwarza się przez rozpuszczenie czystego związku z odpowiednim rozpuszczalniku, przykładowo w chlorowanym węglowodorze, takim jak dichlorometan lub chloroform, lub alkohol alifatyczny o małym ciężarze cząsteczkowym (etanol, izopropanol), który zawiera odpowiedni kwas, lub do którego odpowiedni kwas dodawany jest porcjami. Sole wydziela się na drodze filtracji, ponownego wytrącenia, strącania przy użyciu nierozpuszczalnika dla soli addytywnej lub przez odparowanie rozpuszczalnika. Otrzymane sole można przeprowadzić w wolne związki przez zakwaszenie lub alkalizację, które z kolei można przeprowadzić w inne sole. W ten sposób sole nietolerowane farmakologicznie można przeprowadzić w sole tolerowane farmakologicznie.
Czyste enancjomery, w szczególności czyste enancjomery o wzorze I*, do których w szczególności odnosi się wynalazek, można otrzymać w sposób znany specjalistom w tej dziedzinie, przykładowo przy pomocy syntezy enancjoselektywnej (patrz przykładowo, schemat), kolumnach chromatograficznych do rozdziału związków chiralnych, w reakcji z różnicującej przy udziale chiralnych reagentów pomocniczych, a następnie rozdzieleniu diastereomerów i usunięciu zabezpieczających grup chiralnych
PL 193 616 B1 (i usunięciu chiralnej grupy pomocniczej), w reakcji syntezy soli z udziałem kwasów chiralnych, a następnie rozdzieleniu soli i uwolnieniu z soli żądanego związku, lub przez (frakcyjną) krystalizacje z odpowiedniego rozpuszczalnika. Wytworzone produkty trans (dla R2a i R3b = wodór) mogą być przeprowadzone (przynajmniej częściowo) w odpowiednie produkty cis (dla R2b i R3b = wodór) przez pozostawienie w odpowiednim alkoholu R2a-OH w środowisku kwaśnym (przykładowo, 2 równoważniki kwasu, takiego jak kwas siarkowy). Podobnie produkty cis można przeprowadzić w odpowiednie produkty trans. Produkty cis i trans rozdziela się przykładowo chromatograficznie lub przez krystalizację.
Poniższe przykłady służą do zilustrowania wynalazku bez jego ograniczania do tych przykładów. Podobnie dalsze związki o wzorze I, których wytworzenie nie zostało dokładnie opisane mogą być wytworzone podobnie lub w sposób znany specjalistom w tej dziedzinie stosując powszechnie stosowane techniki. Skróty min, h i ee oznaczają odpowiednio minutę(y), h godzinę(y) i nadmiar enancjomeryczny.
Przykłady
Produkty końcowe
1A. (7R,8R,9R)-2,3-Dimetylo-8-hydroksy-7-metoksy-9-fenylo-7,8,9,10-tetrahydro-imidazo[1,2-h][1,7]naftyrydyna
Metoda a g (65 mmoli) (7R,8R,9R)-2,3-dimetylo-7,8-dihydroksy-9-fenolo-7,8,9,10-tetrahydro-imidazo[1,2-h][1,7]naftyrydyny rozpuszczono w metanolu (350 ml). Do roztworu dodano 13,5 g kwasu siarkowego i następnie całość mieszano przez 48 h w temperaturze 50°C. Po schłodzeniu, mieszaninę reakcyjną wlano do 250 ml wody. Neutralne pH uzyskano przez dodanie nasyconego wodnego roztworu wodorowęglanu sodu. Wytrącony osad zebrano i oczyszczono na żelu krzemionkowym (eluent: dietyloeter). Uzyskano 2,5 g tytułowego związku w postaci bezbarwnych kryształów o temperaturze topnienia 164-165°C (2-propanol).
Metoda b g (32,5 mmoli) (7R,8R,9R)-2,3-dimetylo-7,8-dihydroksy-9-fenolo-7,8,9,10-tetrahydro-imidazo[1,2-h][1,7]naftyrydyny rozpuszczono w 200 ml suchego dimetyloformamidu. Do roztworu dodano w temperaturze pokojowej w małych porcjach 1,9 g dostępnego w handlu wodorku sodu w parafinie (80%). Po1h do roztworu dodano 9,1 g (65 mmoli) jodku metylu rozpuszczonego w 4 ml dimetyloformamidu i całość mieszano przez kolejną godzinę. Mieszaninę reakcyjną wlano do zimnej wody. Następnie dodano 20ml nasyconego wodnego roztworu chlorku amonu, wytrącony żółty zebrano i odrzucono. Przesącz ekstrahowano kilkukrotnie octanem etylu, połączone fazy organiczne przemyto kilkukrotnie wodą i następnie rozpuszczalnik odparowywano w próżni. Stałą pozostałość oczyszczono na żelu krzemionkowym (eluent: dietyloeter). Uzyskano 2 g tytułowego związku w postaci bezbarwnych kryształów o temperaturze topnienia 164-165°C (2-propanol).
1B. (7S,8S,9S)-2,3-Dimetylo-8-hydroksy-7-metoksy-9-fenylo-7,8,9,10-tetrahydro-imidazo[1,2-h][1,7]naftyrydyna
Tytułowy związek o temperaturze topnienia 161-162°C otrzymano podobnie do procedury opisanej w przykładzie 1, metoda a, jako materiał wyjściowy stosowano (7S,8S,9S)-2,3-dimetylo-7,8-dihydroksy-9-fenylo-7,8,9,10-tetrahydro-imidazo[1,2h][1,7]naftyrydynę.
2A. (7S,8R,9R)-2,3-Dimetylo-8-hydroksy-7-metoksy-9-fenylo-7,8,9,10-tetrahydro-imidazo[1,2-h][1,7]naftyrydyna
Uzyskano 6 g tytułowego związku w postaci bezbarwnego proszku o temperaturze topnienia 108110°C po oczyszczeniu na żelu krzemionkowym według sposobu z przykładu 1A, metoda a, wychodzi się z (7S,8R,9R)-2,3-dimetylo-7,8-dihydroksy-9-fenylo-7,8,9,10-tetrahydro-imidazo[1,2-h][1,7]naftyrydyny.
2B. (7R,8S,9S)-2,3-Dimetylo-8-hydroksy-7-metoksy-9-fenylo-7,8,9,10-tetrahydro-imidazo[1,2-h][1,7]naftyrydyna.
Tytułowy związek o temperaturze topnienia 171-172°C uzyskano z ługu macierzystego z przykładu 1B po oczyszczeniu na żelu krzemionkowym (eluent: dietyloeter).
3. (7R,8R,9R)-2,3-Dimetylo-7-etoksy-8-hydroksy-9-fenylo-7,8,9,10-tetrahydro-imidazo[1,2-h][1,7]naftyrydyna
Uzyskano 500 mg tytułowego związku w reakcji (7R,8R,9R)-2,3-dimetylo-7,8-dihydroksy-9-fenylo-7,8,9,10-tetrahydro-imidazo[1,2-h][1,7]naftyrydyny z etanolem i kwasem siarkowym według sposobu z przykładu 1, metoda a, po oczyszczeniu na żelu krzemionkowym (eluent: dietyloeter). Temperatura topnienia: 188-190°C.
PL 193 616 B1
4. (7S,8R,9R)-2,3-Dimetylo-7-etoksy-8-hydroksy-9-fenylo-7,8,9,10-tetrahydro-imidazo[1,2-h][1,7]naftyrydyna
Uzyskano 800 mg tytułowego związku w postaci ciała stałego o temperaturze topnienia 135-137°C po dalszym oczyszczeniu ługu macierzystego z przykładu 3 na żelu krzemionkowym.
5A. (7R,8R,9R)-2,3-Dimetylo-8-hydroksy-7-(2-metoksyetoksy)-9-fenylo-7,8,9,10-tetrahydro-imidazo[1,2-h][1,7]naftyrydyna
Metoda a
Uzyskano 5 g tytułowego związku o temperaturze topnienia 130-131°C w reakcji 20 g (7R,8R,9R)-2,3-dimetylo-7,8-dihydroksy-9-fenylo-7,8,9,10-tetrahydro-imidazo[1,2-h][1,7]naftyrydyny z 2-metoksyetanolem zgodnie z przykładem 1, metoda a.
Metoda b
Do roztworu 100 g (7R,8R,9R)-2,3-dimetylo-7,8-dihydroksy-9-fenylo-7,8,9,10-tetrahydro-imidazo[1,2-h][1,7]naftyrydyny w 1 l 2-etoksyetanolu dodano powoli w temperaturze pokojowej w atmosferze argonu 64 g stężonego kwasu siarkowego. Szybkość dodawania jest tak dobrana, by temperatura roztworu nie przekraczała 35°C. Po kolejnych 15 godzinach mieszania w temperaturze pokojowej zielonkawy roztwór wlano do mieszaniny 1 kg pokruszonego lodu i 800 ml dichlorometanu. Poziom pH 7,5 uzyskano przez dodanie 10 M wodnego roztworu wodorotlenku sodu, warstwę organiczną oddzielono, warstwę wodną ekstrahowano trzy razy dichlorometanem (każdorazowo 200 ml), warstwy dichlorometanu przemyto razem 500 ml wody (sześć razy) a następnie suszono nad siarczanem sodu. Po całkowitym odparowaniu rozpuszczalnika pod zmniejszonym ciśnieniem oleistą pozostałość traktowano 450 ml acetonu otrzymując 75 g białawych kryształów złożonych z mieszaniny 1:1 tytułowego związku i jego epimeru (7S,8R,9R). Mieszaninę rozdzielono przy pomocy HPLC stosując metanol jako eluent. Uzyskano 28 g tytułowego związku o temperaturze topnienia 128°-129°C po rekrystalizacji z octanu etylu.
5B. (7S,8S,9S)-2,3-Dimetylo-8-hydroksy-7-(2-metoksyetoksy)-9-fenylo-7,8,9,10-tetrahydro-imidazo[1,2-h][1,7]naftyrydyna
Tytułowy związek o temperaturze topnienia 130-131°C uzyskano w sposób podobny do procedury z przykładu 5A, metoda a, jako materiał wyjściowy stosuje się (7S,8S,9S)-2,3-dimetylo-7,8-dihydroksy-9-fenylo-7,8,9,10-tetrahydro-imidazo[1,2h][1,7]naftyrydynę.
6A. (7S,8R,9R)-2,3-Dimetylo-8-hydroksy-7-(2-metoksyetoksy)-9-fenylo-7,8,9,10-tetrahydro-imidazo[1,2-h][1,7]naftyrydyna
Uzyskano 7,8 g tytułowego związku w postaci ciała stałego o temperaturze topnienia 131-132°C po oczyszczeniu ługu macierzystego z przykładu 5A na żelu krzemionkowym (eluent: dietyloeter).
6B. (7R,8S,9S)-2,3-Dimetylo-8-hydroksy-7-(2-metoksyetoksy)-9-fenylo-7,8,9,10-tetrahydro-imidazo[1,2-h][1,7]naftyrydyna
Uzyskano 7,8 g tytułowego związku w postaci ciała stałego o temperaturze topnienia 131-132°C po oczyszczeniu ługu macierzystego z przykładu 5B na żelu krzemionkowym (eluent: dietyloeter).
7. (7S,8R,9R)-2,3-Dimetylo-8-hydroksy-9-fenylo-7-(2-propoksy)-7,8,9,10-tetrahydro-imidazo[1,2-h][1,7]naftyrydyna
Uzyskano 1 g tytułowego związku o temperaturze topnienia 168-169°C w reakcji 3 g (7R,8R,9R)-2,3-dimetylo-7,8-dihydroksy-9-fenylo-7,8,9,10-tetrahydro-imidazo[1,2-h][1,7]naftyrydyny z 2-propanolem odpowiednio do przykładu 1, metoda a.
8. (7R,8R,9R)-2,3-Dimetylo-7,8-dimetoksy-9-fenylo-7,8,9,10-tetrahydro-imidazo[1,2-h][1,7]naftyrydyna
Uzyskano 8 g tytułowego związku o temperaturze topnienia 155-156°C w reakcji 10 g (7R,8R,9R)-2,3-dimetylo-7,8-dihydroksy-9-fenylo-7,8,9,10-tetrahydro-imidazo[1,2-h][1,7]naftyrydyny z 1,9 g wodorku sodu (80%) i 9,1 g jodku metylu odpowiednio do przykładu 1, metoda b.
Związki wyjściowe
A1. 2,3-Dimetylo-7-[(2R,3S)-2,3-O-izopropylideno-3-fenylopropan-1-on-1-ylo]-8-piwaloiloaminoimidazo[1,2-a]pirydyna g (0,245 mol) 2,3-dimetylo-8-piwaloiloaminoimidazo[1,2-a]pirydyny rozpuszczono w 1,5 l suchego eteru dietylowego bez dostępu wilgoci i w atmosferze azotu i ochłodzono do temperatury -75°C. Przy pomocy elastycznej igły dodano stopniowo 408 ml (0,612 mola) roztworu tert-butylolitu (1,5 M w n-pentanie) w ten sposób, by temperatura nie przekroczyła -65°C (30 min). Powstała zawiesina o barwie czerwonej. Następnie, powstałą zawiesinę mieszano w temperaturze -75°C przez następne 30 min. Następnie wkroplono powoli 1/3 roztworu 145 g metylo (2R,3S)-2,3-O-izopropylideno-3-fenylopropionianu (ee: 99,05%, Daicel Chiralcel HPLC) w 150ml suchego THF w temperaturze poniżej -65°C w czasie 30 min. Pozostałą ilość dodano szybko (5 min), wskutek czego temperatura podniosła się do -60°C. Następnie
PL 193 616 B1 usunięto łaźnie chłodzącą. Po uzyskaniu przez roztwór temperatury -30°C, dodano 20 ml metanolu i w temperaturze roztworu 0°C dodano 200 ml destylowanej wody. Warstwę wody oddzielono w rozdzielaczu, warstwę organiczną przemyto pięć razy każdorazowo 100 ml destylowanej wody, a następnie fazę organiczną ekstrahowano trzy razy 10% kwasem siarkowym (200 ml, 50 ml, 50 ml). Warstwy kwasu siarkowego połączono, potraktowano 200 ml dichlorometanu i ustalono pH 2,3 przy pomocy 10N roztworu wodorotlenku sodu stosując chłodzenie wodą z lodem i energiczne mieszanie. Warstwę organiczną oddzielono. Warstwę wodną ekstrahowano 30 ml dichlorometanu. Połączone warstwy dichlorometanu przemyto dwukrotnie małą ilością wody destylowanej. Warstwę organiczną wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodu a następnie rozpuszczalnik całkowicie usunięto w próżni. Uzyskany brązowy olej potraktowano 50 ml eteru dietylowego. Po wypadnięciu kryształy odsączono po pozostawieniu całości na noc i przemyto eterem dietylowym. Po wysuszeniu w próżni uzyskano 57,7 g (52,5%, ee > 99%, Daicel Chiralcel HPLC) tytułowego związku w postaci jasno żółtego proszku o temperaturze topnienia 76-80°C.
A2. 2,3-Dimetylo-7-[(2S,3R)-2,3-O-izopropylideno-3-fenylopropan-1-on-1-ylo]-8-piwaloiloaminoimidazo[1,2-a]pirydyna
Tytułowy związek (ee: 98,3%, Daicel Chiralcel HPLC) otrzymano w sposób podobny do procedury opisanej w przykładzie A1 stosując metylo (2S,3R)-2,3-O-izopropylideno-3-fenylopropionian (ee: 98%, Daicel Chiralcel HPLC) jako środek acylujący.
B1. (8R,9R)-2,3-Dimetylo-8-hydroksy-9-fenylo-7,8,9,10-tetrahydro-imidazo[1,2-h][1,7]naftyrydyn-7-on
10,8 g (24 mmoli) 2,3-dimetylo-7-[(2R,3S)-2,3-O-izopropylideno-3-fenylopropan-1-on-1-ylo]-8-piwaloiloaminoimidazo[1,2-a]pirydyny (ee >95%, Daicel Chiralcel HPLC) wprowadzono do 50 ml 70% kwasu siarkowego w czasie 4 min przy chłodzeniu całości lodem. Podczas tego procesu powstała zawiesina, która po 30 min przekształciła się w pomarańczowy roztwór. Następnie usunięto łaźnie z lodem i całość mieszano w temperaturze pokojowej. Mieszaninę reakcyjną wylano po 50 h do wody z lodem a następnie dodano dichlorometan, następnie ustalono pH 8 mieszaniny stosując 6N roztwór wodorotlenku sodu i nasycony roztwór wodorowęglanu sodu. Warstwę organiczną oddzielono. Warstwę organiczną ekstrahowano dwukrotnie dichlorometanem. Połączone warstwy organiczne połączono i przemyto małą ilością wody destylowanej. Warstwę organiczną wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodu, przesączono a następnie zatężono na wyparce próżniowej. Zatężoną pozostałość poddano chromatografii na żelu krzemionkowym (eluent: dichlorometan/metanol 100/1). Główną frakcję zatężono i zadano octanem etylu, tytułowy związek krystalizuje podczas tej operacji do żółtego ciała stałego. Osad odsączono i wysuszono do stałej wagi w suszarce próżniowej w temperaturze 50°C. Otrzymano 4,22 g (57%, ee >95%, Daicel Chiralcel HPLC) tytułowego związku o temperaturze topnienia 231-234°C.
B2. (8S,9S)-2,3-Dimetylo-8-hydroksy-9-fenylo-7,8,9,10-tetrahydro-imidazo[1,2-h][1,7]naftyrydyn-7-on
Tytułowy związek (ee: 94,0%, Daicel Chiralcel HPLC) otrzymano w sposób podobny do procedury opisanej w przykładzie B1 stosując 2,3-dimetylo-7-[(2S,3R)-2,3-O-izopropylideno-3-fenylopropan-1-on-1-ylo]-8-piwaloiloaminoimidazo[1,2-a]pirydynę.
C1. (7R,8R,9R)-2,3-Dimetyl-7,8-dihydroksy-9-fenylo-7,8,9,10-tetrahydro-imidazo[1,2h][1,7]-naftyrydyna g (19,52 mmoli) (8R,9R)-2,3-dimetylo-8-hydroksy-9-fenylo-7,8,9,10-tetrahydro-imidazo[1,2-h][1,7]naftyrydyn-7-onu (ee >90%, Daicel Chiralcel HPLC) rozprowadzono w 60 ml metanolu i schłodzono do temperatury od -5° do 0°C łaźni metanolowej z lodem. W tej temperaturze dodano szpatułką borowodorku sodu (0,81 g, 21,47 mmoli) podczas 0,5 h (wydziela się gaz). Po zakończeniu dodawania mieszaninę mieszano przez dalsze 10 min, a następnie zatężono na próżniowej suszarce obrotowej na łaźni o temperaturze 40°C. Oleistą pozostałość potraktowano wodą destylowaną i ekstrahowano trzykrotnie chloroformem. Warstwy organiczne połączono i przemyto małą ilością wody, następnie osuszono przy pomocy bezwodnego siarczanu sodowego i przefiltrowano. Filtrat zatężono na próżniowej suszarce obrotowej i odparowano wraz z acetonem; w wyniku tej operacji tytułowy związek krystalizuje. Osad odfiltrowano, przemyto acetonem i wysuszono do stałej wagi w temperaturze 50°C w suszarce próżniowej. Otrzymano 5,15 g (57%, ee >90%, Daicel Chiralcel HPLC) tytułowego związku w postaci bezbarwnego krystalizatu o temperaturze topnienia 206-209°C.
C2. (7S,8S,9S)-2,3-Dimetyl-7,8-dihydroksy-9-fenylo-7,8,9,10-tetrahydro-imidazo[1,2h][1,7]-naftyrydyna
Tytułowy związek o temperaturze topnienia 207-208°C (ee: 98,7%, Daicel Chiralcel HPLC) otrzymano w sposób podobny do procedury opisanej w przykładzie C1 stosując jako materiał wyjściowy (8S,9S)-2,3-dimetylo-8-hydroksy-9-fenylo-7,8,9,10-tetrahydro-imidazo[1,2-h][1,7]naftyrydyn-7-on.
PL 193 616 B1
D. (7S,8R,9R)-2,3-Dimetylo-7,8-dihydroksy-9-fenylo-7,8,9,10-tetrahydro-imidazo[1,2-h][1,7]naftyrydyna g ługu macierzystego z przykładu C1 poddano chromatografii na żelu krzemionkowym (eluent: octan etylu/metanol 19/1) otrzymując 0,35 g związku tytułowego w postaci oleju, który krystalizuje wskutek dodania octanu etylu. Temperatura topnienia: 199-200°C (octan etylu).
Związki o wzorze I i ich sole wykazują interesujące własności farmakologiczne, które nadają im znaczenia komercyjnego. W szczególności wykazują one działanie inhibitujące względem wydzielania soków żołądkowych i wykazują doskonałe działanie ochronne w stosunku do żołądka i jelit u zwierząt ciepłokrwistych, i w szczególności ludzi. W tym kontekście związki według wynalazku wyróżniają się wysoką selektywnością działania, korzystnym czasem działania, szczególnie dobrą aktywnością jelitową, brakiem znaczących efektów ubocznych i szerokim zakresem działania terapeutycznego.
„Działanie ochronne w stosunku do żołądka i jelit” oznacza w tym kontekście zarówno działanie prewencyjne jak i lecznicze w chorobach żołądkowo-jelitowych, w szczególności w żołądkowo-jelitowych stanach zapalnych i uszkodzeniach (takich jak, przykładowo, wrzód żołądka, wrzód dwunastnicy, nieżyt żołądka, schorzenia żołądka wywołane nadkwasotą lub lekami), które mogą być wywołane, przykładowo, przez mikroorganizmy (np. Helicobacter pylori), toksyny bakteryjne, leki (np. niektóre rodzaje leków przeciwzapalnych i przeciwreumatycznych), chemikalia (np. etanol), kwas żołądkowy lub sytuacje stresowe.
Dzięki swym doskonałym właściwościom, związki według wynalazku wykazują nieoczekiwanie znaczną przewagę nad znanymi dotychczas związkami o własnościach przeciwwrzodowych i ograniczających wydzielanie. Dzięki tym właściwościom związki o wzorze I i ich farmakologicznie tolerowane sole nadają się wyjątkowo do zastosowania w medycynie i weterynarii, gdzie mogą być one stosowane, w szczególności, do leczenia i/lub profilaktyki rozstrojów żołądka i/lub jelit.
A zatem niniejszy wynalazek odnosi się do związków mających zastosowanie w leczeniu i/lub profilaktyce wspomnianych powyżej chorób.
Tym samym do wynalazku należy zastosowanie związków według wynalazku do produkcji leków, które stosuje się w leczeniu i/lub profilaktyce wspomnianych powyżej chorób.
Niniejszy wynalazek odnosi się ponadto do leków zawierających jeden lub więcej związków o wzorze I i/lub ich tolerowane farmakologicznie sole.
Leki wytwarza się metodami znanymi przez specjalistów w tej dziedzinie. Jako leki, farmakologicznie aktywne związki według wynalazku (= związki aktywne), stosuje się jako takie, lub korzystnie w połączeniu odpowiednimi farmakologicznymi substancjami pomocniczymi lub wypełniaczami w formie tabletek, powlekanych tabletek, kapsułek, czopków, plastrów (np. w leczeniu przezskórnym), emulsji, suspensji lub roztworów, w których zawartość aktywnego związku zawiera się korzystnie między 0,1 i 95% i kiedy, przez odpowiedni dobór substancji pomocniczych lub wypełniaczy, farmaceutyczna forma aplikowania (np. forma z opóźnionym wydzielaniem lub forma dojelitowa) jest dokładnie dopasowana do aktywnego związku i/lub można osiągnąć pożądany początek ich działania.
Specjalista w odpowiedniej dziedzinie posiada właściwą wiedzę na temat substancji pomocniczych lub wypełniaczy, które nadają się do wytworzenia pożądanej formy farmaceutycznej. Obok rozpuszczalników, środków stosowanych do wytwarzania żeli, środków stosowanych do wytwarzania czopków, środków pomocniczych dla tabletek i innych czynnych nośników, mogą być również stosowane, przykładowo, przeciwutleniacze, środki dyspergujące, emulgatory, środki przeciwpieniące, środki poprawiające zapach, środki konserwujące, środki poprawiające rozpuszczalność, barwniki lub, w szczególności, promotory przenikliwości i czynniki kompleksujące (np. cyklodekstryny).
Aktywne związki można podawać doustnie, pozajelitowo lub podskórnie.
Generalnie stwierdzono, że korzystnie jest w leczeniu ludzi podawać aktywny związek(i) w przypadku podawania doustnego w dziennej dawce od około 0,01 do około 20, korzystnie 0,05 do 5, w szczególności 0,1 do 1,5, mg/kg ciężaru ciała, jeśli to korzystne dla osiągnięcia pożądanego wyniku to w formie kilku, korzystnie 1 do 4 pojedynczych porcji. W przypadku leczenia pozajelitowego, podobnie lub (w szczególności w przypadku podawania dożylnego aktywnych związków), z zasady mogą być stosowane mniejsze dawki. Optymalna dawka i sposób podawania aktywnych związków w konkretnym przypadku może być łatwo określona przez specjalistę na podstawie.
Jeżeli związki według wynalazku i/lub ich sole mają być zastosowane do leczenia wspomnianych powyżej chorób forma farmakologiczna może również zawierać jeden lub więcej aktywnych farmakologicznie składników z innych grup farmaceutyków. Tytułem przykładu można wymienić: środki uspokajające (przykładowo z grupy benzodiazepin, np. diazepam), środki przeciwkurczowe (np. bietamiweryna lub kamylofin), środki antycholinergiczne (np. oksyfenocyklimina lub fenocarbamid), środki
PL 193 616 B1 do miejscowego znieczulenia (np. tetrakaina lub prokaina) i, ewentualnie, również enzymy, witaminy lub aminokwasy.
W związku z tym należy w szczególności podkreślić kombinacje związków według wynalazku z farmaceutykami, które inhibitują wydzielanie kwasu, takimi jak przykładowo, blokery H2 (np. cymetydyna, ranitydyna), inhibitory H+/K+ - ATPaza (np. omeprazol, pantoprazol), lub następnie z tak zwanymi obwodowymi środkami antycholinergicznymi (np. pirenzepina, telenzepina), i z antagonistami gastryny w celu wzmocnienia zasadniczego działania w sensie addytywnym i ponadaddytywnym i/lub wyeliminowania lub zmniejszenia efektów ubocznych, lub dalej kombinacje z substancjami antybakteryjnymi (np. cefalosporyny, tetracykliny, penicyliny, makrolidy, nitroimidazole lub ewentualnie sole bizmutu) w celu kontrolowania Helicobacter pylori. Wśród składników aktywnych kombinacji można wymienić przykładowo takie jak, mezlocylina, ampicylina, amoksycylina, cefalotyna, cefoksytyna, cefotaksym, imipenem, gentamycyna, amikacyna, erytromycyna, cyprofloksacyna, metronidazol, klarytromycyna, azytromycyna i ich kombinacje (np. klarytromycyna + metronidazol).
Doskonałe działanie ochronne związków według wynalazku w stosunku do żołądka oraz ich działanie inhibitujące wydzielania kwasu żołądkowego można przedstawić przy pomocy modeli eksperymentalnych na zwierzętach. Związki według wynalazku badane w poniższym modelu oznaczono tymi samymi numerami jak związki w przykładach.
Badanie działania inhibitującego wydzielanie na żołądku szczura po wlewie
Tabela A poniżej pokazuje skutek działania związków według wynalazku na stymulowane pentagastrinem wydzielanie kwasu w żołądku szczura po wlewie in vivo po podaniu dożylnym.
Tabel a A
| No. | Dawka (pmol/kg) i.v. (dożylnie) | Inhibicja wydzielania kwasu (%) |
| 1 | 3 | 100 |
| 2 | 3 | 100 |
| 3 | 3 | 100 |
| 4 | 3 | 100 |
| 5 | 3 | 100 |
| 6 | 3 | 100 |
| 7 | 3 | 100 |
| 8 | 3 | 100 |
Brzuch znieczulonego szczura (szczur CD, płci żeńskiej, 200-250 g; 1,5 g/kg i.m. uretan) został otworzony po tracheotomii przez środkowe nacięcie górnej części brzucha, po czym zamocowano cewnik z PCW przez otwór gębowy do przełyku oraz kolejny cewnik przez odźwiernik w ten sposób, że końce rurki sięgały światła żołądka. Cewnik prowadzący od odźwiernika prowadził na zewnątrz do prawej ściany żołądka przez otwór boczny.
Po dokładnym wypłukaniu (około 50-100 ml), przez żołądek przepuszczono w sposób ciągły ciepły roztwór fizjologiczny NaCl o temperaturze 37°C (0,5 ml/min, pH 6,8-6,9; Braun-Unita I). Wartość pH 7 (pH metr 632, elektroda szklana EA 147; f = 5 mm, Metrohm) ustalono przez miareczkowanie przy pomocy świeżo przygotowanego roztworu 0,01 N NaOH (Dosimat 665 Metrohm), wydzielone ilości HCl oznaczano w wydzielinie zbieranej każdorazowo po okresie 15 minut.
Wydzielanie żołądkowe było stymulowane przez ciągły wlew o szybkości 1 μg/kg (= 1,65 ml/h) dożylny pentagastryny (lewa żyła udowa) około 30 min po zakończeniu operacji (tj. po analizie 2 wstępnych frakcji). Testowane substancje były podawane dożylnie w porcjach cieczy 1 ml/kg 60 min po rozpoczęciu ciągłej infuzji pentagastryny.
Temperaturę ciała utrzymywano stale na poziomie 37,8-38°C dzięki ogrzewaniu promieniami podczerwonymi i podgrzewanych podkładek (automatyczna, ciągła kontrola przy pomocy rektalnego czujnika temperatury).
Claims (11)
- Zastrzeżenia patentowe1. Związek o wzorze I w którymR1 oznacza metyl lub hydroksymetyl, jeden z podstawników R2a i R2b oznacza wodór, a drugi oznacza hydroksy, metoksy, etoksy, izopropoksy, metoksyetoksy lub metoksypropoksy, jeden z podstawników R3a i R3b oznacza wodór, a drugi oznacza hydroksy, metoksy, etoksy, izopropoksy, metoksyetoksy lub metoksypropoksy, gdzie R2a lub R2b z jednej strony i R3a lub R3b z drugiej, nie oznaczają jednocześnie hydroksy, i jego sole.
- 2. Związek według zastrz. 1, znamienny tym, że opisywany jest wzorem I* w którymR1 oznacza metyl lub hydroksymetyl, jeden z podstawników R2a i R2b oznacza wodór, a drugi oznacza hydroksy, metoksy, etoksy, izopropoksy, metoksyetoksy lub metoksypropoksy, jeden z podstawników R3a i R3b oznacza wodór, a drugi oznacza hydroksy, metoksy, etoksy, izopropoksy, metoksyetoksy lub metoksypropoksy, gdzie R2a lub R2b z jednej strony i R3a lub R3b z drugiej, nie oznaczają jednocześnie hydroksy, i jego sole.
- 3. Związek o wzorze I* według zastrz. 2, w którym R1 oznacza metyl, jeden z podstawników R2a i R2b oznacza wodór, a drugi oznacza hydroksy, metoksy, etoksy, izopropoksy, metoksyetoksy lub metoksypropoksy, jeden z podstawników R3a i R3b oznacza wodór, a drugi oznacza hydroksy, i jego sole.PL 193 616 B1
- 4. Związek o wzorze l* według zastrz. 2, w którymR1 oznacza metyl, jeden z podstawników R2a i R2b oznacza wodór, a drugi oznacza metoksy, etoksy, izopropoksy, metoksyetoksy lub metoksypropoksy, jeden z podstawników R3a i R3b oznacza wodór, a drugi oznacza, metoksy, etoksy, izopropoksy, metoksyetoksy lub metoksypropoksy, i jego sole.
- 5. Związek o wzorze I* według zastrz. 2 albo 3 lub 4, w którym R3b oznacza wodór.
- 6. Związek o wzorze I* według zastrz. 2 albo 3lub 4, w którym R2a i R3b oznaczają wodór.
- 7. Związek według zastrz. 1, znamienny tym, że opisywany jest wzorem I** w którym jeden z podstawników Ra i Rb oznacza wodór, a drugi oznacza metoksy, etoksy, izopropoksy, metoksyetoksy lub metoksypropoksy, i jego sole.
- 8. Związek o wzorze I** według zastrz. 7, w którymRa oznacza wodór iRb oznacza metoksy, etoksy, izopropoksy, metoksyetoksy lub metoksypropoksy, i jego sole.
- 9. Związek według zastrz. 1, który jest (7R,8R,9R)-2,3-dimetylo-8-hydroksy-7-(2-metoksyetoksy)-9-fenylo-7,8,9,10-tetrahydro-imidazo[1,2-h][1,7]naftydyną i jego solami.
- 10. Lek zawierający związek określony w zastrz. 1 i/lub jego tolerowaną farmakologicznie sól łącznie ze zwyczajowo stosowanymi farmaceutycznymi substancjami pomocniczymi i/lub wypełniaczami.
- 11. Zastosowanie związku określonego w zastrz. 1 i jego tolerowanych farmakologicznie soli do wytwarzania leków przydatnych w zapobieganiu i leczeniu chorób żołądkowo-jelitowych.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19843504 | 1998-09-23 | ||
| EP98117988 | 1998-09-23 | ||
| PCT/EP1999/006899 WO2000017200A1 (en) | 1998-09-23 | 1999-09-17 | Tetrahydropyridoethers |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL346617A1 PL346617A1 (en) | 2002-02-25 |
| PL193616B1 true PL193616B1 (pl) | 2007-02-28 |
Family
ID=26049024
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL99346617A PL193616B1 (pl) | 1998-09-23 | 1999-09-17 | Tetrahydropirydoetery |
Country Status (31)
| Country | Link |
|---|---|
| US (4) | US6436953B1 (pl) |
| EP (1) | EP1115725B1 (pl) |
| JP (1) | JP4145492B2 (pl) |
| KR (1) | KR100668400B1 (pl) |
| CN (2) | CN1155598C (pl) |
| AT (1) | ATE231862T1 (pl) |
| AU (1) | AU763463B2 (pl) |
| BG (1) | BG65195B1 (pl) |
| BR (1) | BR9914044A (pl) |
| CA (1) | CA2344251A1 (pl) |
| CZ (1) | CZ292335B6 (pl) |
| DE (1) | DE69905178T2 (pl) |
| DK (1) | DK1115725T3 (pl) |
| EA (1) | EA005377B1 (pl) |
| EE (1) | EE04677B1 (pl) |
| ES (1) | ES2191464T3 (pl) |
| GE (1) | GEP20032926B (pl) |
| HK (1) | HK1038360B (pl) |
| HR (1) | HRP20010224A2 (pl) |
| HU (1) | HUP0102990A3 (pl) |
| ID (1) | ID28896A (pl) |
| IL (2) | IL142063A0 (pl) |
| NO (1) | NO317304B1 (pl) |
| NZ (1) | NZ510610A (pl) |
| PL (1) | PL193616B1 (pl) |
| PT (1) | PT1115725E (pl) |
| RS (1) | RS50145B (pl) |
| SI (1) | SI1115725T1 (pl) |
| SK (1) | SK285165B6 (pl) |
| TR (1) | TR200100805T2 (pl) |
| WO (1) | WO2000017200A1 (pl) |
Families Citing this family (36)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ID28896A (id) | 1998-09-23 | 2001-07-12 | Byk Gulden Lomberg Chem Fab | Tetrahidro pirido eter |
| ATE240956T1 (de) | 1999-04-17 | 2003-06-15 | Altana Pharma Ag | Haloalkoxy-imidazonaphthyridine |
| CA2721484A1 (en) * | 1999-05-12 | 2000-11-12 | President And Fellows Of Harvard College | Dopamine transporter imaging agents |
| JP2003528879A (ja) * | 2000-03-29 | 2003-09-30 | アルタナ ファルマ アクチエンゲゼルシャフト | 三環式イミダゾピリジン |
| EP1313740B1 (en) * | 2000-03-29 | 2005-11-30 | ALTANA Pharma AG | Prodrugs of imidazopyridine derivatives |
| BR0114873A (pt) * | 2000-10-25 | 2003-07-01 | Altana Pharma Ag | Imidazopiridinas polissubstituìdas |
| UA80393C2 (uk) | 2000-12-07 | 2007-09-25 | Алтана Фарма Аг | Фармацевтична композиція, яка містить інгібітор фде 4, диспергований в матриці |
| WO2002069968A1 (en) * | 2001-03-08 | 2002-09-12 | Astrazeneca Ab | New use |
| ATE336493T1 (de) | 2001-08-02 | 2006-09-15 | Altana Pharma Ag | Tricyclische epoxide |
| KR20040023697A (ko) * | 2001-08-03 | 2004-03-18 | 알타나 파마 아게 | 위장관계 장애의 치료를 위한 알킬 치환 이미다조피리딘 |
| EP1417208A1 (en) * | 2001-08-03 | 2004-05-12 | ALTANA Pharma AG | Amino-substituted imidazopyridines for the treatment of gastrointestinal diseases |
| BR0307708A (pt) | 2002-02-15 | 2005-01-11 | Altana Pharma Ag | Compostos tricìclicos de n-acila |
| MY140561A (en) | 2002-02-20 | 2009-12-31 | Nycomed Gmbh | Dosage form containing pde 4 inhibitor as active ingredient |
| CN1652822A (zh) * | 2002-05-07 | 2005-08-10 | 奥坦纳医药公司 | 用于治疗气道病症的可逆质子泵抑制剂和气道治疗剂的新组合 |
| RS20050377A (en) | 2002-11-19 | 2007-11-15 | Altana Pharma Ag., | 8-substituted imidazopyridines |
| PT1572217E (pt) | 2002-12-12 | 2008-11-28 | Nycomed Gmbh | Medicamento combinado de r,r-formoterol e ciclesonida |
| WO2004056362A2 (en) * | 2002-12-20 | 2004-07-08 | Altana Pharma Ag | 8-trialkysyloxy-2-methyl-9-phenyl-7-0 xo-7,8,9,10- tetrahydroimidazo ‘1,2-h! ‘1,7! naphthyridines |
| PL377581A1 (pl) * | 2003-02-17 | 2006-02-06 | Altana Pharma Ag | Połączenia zawierające imidazopirydyny oraz ich zastosowanie do leczenia chorób zapalnych przewodu pokarmowego |
| ME00524B (me) | 2003-03-10 | 2011-10-10 | Astrazeneca Ab | Novi postupak za dobijanje roflumilasta |
| TW200503783A (en) * | 2003-04-11 | 2005-02-01 | Altana Pharma Ag | Oral pharmaceutical preparation for proton pump antagonists |
| SA04250092B1 (ar) * | 2003-05-14 | 2008-05-04 | التانا فاروا ايه جي | مركب وسيط جديد لتحضير مركبات إيميدازوبيريدين imidazopyridines فعالة علاجياً |
| CA2526566A1 (en) * | 2003-05-27 | 2004-12-09 | Altana Pharma Ag | Pharmaceutical combinations of a proton pump inhibitor and a compound which modifies gastrointestinal motility |
| BRPI0414046A (pt) * | 2003-08-29 | 2006-10-24 | Dynogen Pharmaceuticals Inc | método de tratamento de um distúrbio de motilidade gastrintestinal, de tratamento de "gerd", de "gerd" noturno, composição farmacêutica, kit que compreende um composto e método para aumentar a motilidade esofágica em um paciente |
| PL1670482T5 (pl) | 2003-09-16 | 2022-10-03 | Covis Pharma Gmbh | Zastosowanie cyklezonidu w leczeniu chorób układu oddechowego |
| CN101361738A (zh) | 2003-11-03 | 2009-02-11 | 阿斯利康(瑞典)有限公司 | 治疗隐匿性胃食管反流的咪唑并[1,2-a]吡啶衍生物 |
| EP1697358A1 (en) | 2003-12-19 | 2006-09-06 | Altana Pharma AG | Intermediates for the preparation of tricyclic dihydropyrano -imidazo -pyridines derivatives |
| AR047605A1 (es) * | 2004-02-17 | 2006-01-25 | Altana Pharma Ag | Imidazopiridinas triciclicas e intermediarios en la sintesis de las mismas,sus procesos de preparacion,composiciones farmaceuticas que los contienen y usos. |
| ES2426920T3 (es) | 2004-09-03 | 2013-10-25 | Yuhan Corporation | Derivados de pirrolo[3,2-B]piridina y procesos para su preparación |
| AU2005280738B2 (en) | 2004-09-03 | 2010-11-25 | Yuhan Corporation | Pyrrolo(3,2-c)pyridine derivatives and processes for the preparation thereof |
| KR100958829B1 (ko) | 2004-09-03 | 2010-05-25 | 주식회사유한양행 | 피롤로[2,3-ｃ]피리딘 유도체 및 그의 제조방법 |
| JP5383183B2 (ja) * | 2005-03-16 | 2014-01-08 | タケダ ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | ロフルミラストを含有する矯味された剤形 |
| EP2080513A1 (en) | 2008-01-16 | 2009-07-22 | Schraermeyer, Ulrich, Prof. Dr. rer. nat | Tetrahydropyridoethers for treatment of AMD |
| CN102470126A (zh) | 2009-07-09 | 2012-05-23 | 拉夸里亚创药株式会社 | 用于治疗与异常肠胃运动有关的疾病的酸泵拮抗剂 |
| WO2012027240A1 (en) * | 2010-08-23 | 2012-03-01 | Schering Corporation | Fused tricyclic inhibitors of mammalian target of rapamycin |
| WO2013187727A1 (en) * | 2012-06-15 | 2013-12-19 | Bio-Pharm Solutions Co., Ltd. | Phenylalkyl sulfamate compound and muscle relaxant composition comprising the same |
| WO2015052256A1 (en) | 2013-10-08 | 2015-04-16 | Katairo Gmbh | Tetrahydropyridoethers for the treatment of stargardt's disease |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4468400A (en) * | 1982-12-20 | 1984-08-28 | Schering Corporation | Antiulcer tricyclic imidazo [1,2-a]pyridines |
| AU615666B2 (en) | 1987-07-16 | 1991-10-10 | Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh | New diazols |
| SE9401197D0 (sv) * | 1994-04-11 | 1994-04-11 | Astra Ab | Active compounds |
| EP0773945A1 (de) * | 1994-07-28 | 1997-05-21 | Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik GmbH | Acylimidazopyridine |
| PT971922E (pt) * | 1997-03-24 | 2004-09-30 | Altana Pharma Ag | Compostos de tetra-hidropirido |
| EP0971922B1 (en) * | 1997-03-24 | 2004-04-28 | ALTANA Pharma AG | Tetrahydropyrido compounds |
| ID28896A (id) | 1998-09-23 | 2001-07-12 | Byk Gulden Lomberg Chem Fab | Tetrahidro pirido eter |
-
1999
- 1999-09-17 ID IDW20010682A patent/ID28896A/id unknown
- 1999-09-17 SK SK399-2001A patent/SK285165B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1999-09-17 NZ NZ510610A patent/NZ510610A/en unknown
- 1999-09-17 CZ CZ20011082A patent/CZ292335B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1999-09-17 CN CNB998112992A patent/CN1155598C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1999-09-17 AU AU61920/99A patent/AU763463B2/en not_active Expired
- 1999-09-17 WO PCT/EP1999/006899 patent/WO2000017200A1/en active IP Right Grant
- 1999-09-17 HU HU0102990A patent/HUP0102990A3/hu unknown
- 1999-09-17 EP EP99948776A patent/EP1115725B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-09-17 US US09/582,212 patent/US6436953B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-09-17 PL PL99346617A patent/PL193616B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1999-09-17 CA CA002344251A patent/CA2344251A1/en not_active Abandoned
- 1999-09-17 SI SI9930207T patent/SI1115725T1/xx unknown
- 1999-09-17 JP JP2000574109A patent/JP4145492B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1999-09-17 RS YUP-214/01A patent/RS50145B/sr unknown
- 1999-09-17 CN CNB2004100384351A patent/CN100506821C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1999-09-17 DK DK99948776T patent/DK1115725T3/da active
- 1999-09-17 ES ES99948776T patent/ES2191464T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1999-09-17 EE EEP200100172A patent/EE04677B1/xx not_active IP Right Cessation
- 1999-09-17 BR BR9914044-6A patent/BR9914044A/pt not_active Application Discontinuation
- 1999-09-17 TR TR2001/00805T patent/TR200100805T2/xx unknown
- 1999-09-17 GE GEAP19995786A patent/GEP20032926B/en unknown
- 1999-09-17 IL IL14206399A patent/IL142063A0/xx active IP Right Grant
- 1999-09-17 AT AT99948776T patent/ATE231862T1/de not_active IP Right Cessation
- 1999-09-17 DE DE69905178T patent/DE69905178T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1999-09-17 PT PT99948776T patent/PT1115725E/pt unknown
- 1999-09-17 KR KR1020017003553A patent/KR100668400B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1999-09-17 EA EA200100315A patent/EA005377B1/ru not_active IP Right Cessation
-
2001
- 2001-02-19 BG BG105270A patent/BG65195B1/bg unknown
- 2001-03-12 NO NO20011243A patent/NO317304B1/no not_active IP Right Cessation
- 2001-03-18 IL IL142063A patent/IL142063A/en not_active IP Right Cessation
- 2001-03-23 HR HR20010224A patent/HRP20010224A2/hr not_active Application Discontinuation
-
2002
- 2002-01-03 HK HK02100042.6A patent/HK1038360B/zh not_active IP Right Cessation
- 2002-03-25 US US10/103,733 patent/US6696460B2/en not_active Expired - Lifetime
-
2004
- 2004-02-23 US US10/783,512 patent/US7105676B2/en not_active Expired - Lifetime
-
2006
- 2006-07-27 US US11/493,707 patent/US7393860B1/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| PL193616B1 (pl) | Tetrahydropirydoetery | |
| US5665730A (en) | Pharmaceutically useful imidazopyridines | |
| HU220066B (hu) | Imidazo[1,2-a]piridinek alkoxi-alkil-karbamátjai, alkalmazásuk, eljárás előállításukra és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények | |
| AU740578B2 (en) | Tetrahydropyrido compounds | |
| KR20030015221A (ko) | 알킬화된 이미다조피리딘 유도체 | |
| JP2003528877A (ja) | 胃腸疾患の処置のためのピラノ［２，３−ｃ］イミダゾ［−１，２−ａ］ピリジン誘導体 | |
| ZA200102107B (en) | Tetrahydropyridoethers. | |
| MXPA01003047A (en) | Tetrahydropyridoethers | |
| HRP980147A2 (en) | Tetrahydropyrido compounds |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| LAPS | Decisions on the lapse of the protection rights |
Effective date: 20090917 |