KR20040023697A - 위장관계 장애의 치료를 위한 알킬 치환 이미다조피리딘 - Google Patents

위장관계 장애의 치료를 위한 알킬 치환 이미다조피리딘 Download PDF

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KR20040023697A
KR20040023697A KR10-2004-7001318A KR20047001318A KR20040023697A KR 20040023697 A KR20040023697 A KR 20040023697A KR 20047001318 A KR20047001318 A KR 20047001318A KR 20040023697 A KR20040023697 A KR 20040023697A
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알타나 파마 아게
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Abstract

본 명세서에서 정의된 치환체와 부호로 된 화학식 1의 화합물은 위장관계 장애의 예방 및 치료에 적당하다.

Description

위장관계 장애의 치료를 위한 알킬 치환 이미다조피리딘 {ALKYL-SUBSTITUTED IMIDAZOPYRIDINES FOR THE TREATMENT OF GASTROINTESTINAL DISORDERS}
미국특허 4,468,400에서는 소화성 궤양 질병 치료에 적합한 이미다조피리딘 골격에 융합된 다른 고리구조를 갖는 삼환계 이미다조[1,2-a]피리딘계를 개시하였다. 국제특허출원 W0 95/27714, WO 98/42707, WO 98/54188, WO 00/17200, WO OO/26217, WO 00/63211, W0 01/72754 그리고 WO 01/72757 에서는 특히 위장관계 질병을 치료하는데 적합한 매우 특이적인 치환패턴을 갖는 삼환계 이미다조피리딘 유도체를 개시하였다. Kaminski 등,J. Med. Chem.(1991,34, 533-541 and 1997,40, 427-436)에서는 이미다조[1,2-a]피리딘의 합성과 항궤양 치료제로서의 용도를 기술하고 있다.
본 발명은 의약제조를 위한 활성화합물로서 제약산업에서 이용되는 새로운 화합물에 관한 것이다.
본 발명은 다음 화학식 1의 화합물 및 그것의 염을 제공한다.
(1)
여기서
R1은 수소, 1-4C-알킬, 3-7C-시클로알킬, 3-7C-시클로알킬-1-4C-알킬, 1-4C-알콕시, 1-4C-알콕시-1-4C-알킬, 1-4C-알콕시카르보닐, 2-4C-알케닐, 2-4C-알키닐, 플루오로-1-4C-알킬 또는 히드록시-1-4C-알킬이고,
R2는 수소, 1-4C-알킬, 3-7C-시클로알킬, 3-7C-시클로알킬-1-4C-알킬, 1-4C-알콕시카르보닐, 히드록시-1-4C-알킬, 할로겐, 2-4C-알케닐, 2-4C-알키닐, 플루오로-1-4C-알킬 또는 시아노메틸이고,
R3a는 수소, 할로겐, 플루오로-1-4C-알킬, 1-4C-알킬, 2-4C-알케닐, 2-4C-알키닐, 1-4C-알콕시, 카르복실, 1-4C-알콕시카르보닐, 히드록시-1-4C-알킬, 1-4C-알콕시-1-4C-알킬, 1-4C-알콕시-1-4C-알콕시-1-4C-알킬, 플루오로-1-4C-알콕시-1-4C-알킬 또는 -CO-NR31 R32기이고,
R3b는 수소, 할로겐, 플루오로-1-4C-알킬, 1-4C-알킬, 2-4C-알케닐, 2-4C-알키닐, 1-4C-알콕시, 카르복실, 1-4C-알콕시카르보닐, 히드록시-1-4C-알킬, 1-4C-알콕시 -1-4C-알킬, 1-4C-알콕시-1-4C-알콕시-1-4C-알킬, 플루오로-1-4C-알콕시-1-4C-알킬 또는 -CO-NR31 R32기이며,
여기서,
R31는 수소, 1-7C-알킬, 히드록시-1-4C-알킬 또는 1-4C-알콕시-1-4C-알킬이고,
R32는 수소, 1-7C-알킬, 히드록시-1-4C-알킬 또는 1-4C-알콕시-1-4C-알킬이며,
또는 여기서, R31과 R32는 같이 그것들이 부착되어 있는 질소원자를 포함하여 피롤리디노, 피페리디노 또는 모르폴리노 라디칼을 형성하고,
치환체 R4a와 R4b중 하나는 수소이고 나머지 하나는 라디칼 R41이며,
여기서
R41은 1-7C-알킬, 2-7C-알케닐, 3-7C-시클로알킬, 1-4C-알콕시-1-4C-알킬, 시아노-1-4C-알킬, 페닐 또는 페닐-1-4C-알킬이고,
치환체 R5a와 R5b중 하나는 수소이고 나머지 하나는 히드록실, 1-4C-알콕시, 옥소치환된 1-4C-알콕시, 3-7C-시클로알콕시, 3-7C-시클로알킬-1-4C-알콕시, 1-4C-알콕시-1-4C-알콕시, 3-7C-시클로알콕시-1-4C-알콕시, 3-7C-시클로알킬-1-4C-알콕시-1-4C-알콕시, 1-4C-알킬카르보닐옥시, 완전히 또는 우세하게 할로겐 치환된 1-4C-알콕시 또는 라디칼 R51이며,
여기서
R51은 생리학적 조건하에서 히드록실기를 형성하는 라디칼이며,
Arom은 페닐, 나프틸, 피롤릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 1,2,3-트리아졸릴, 인돌릴, 벤즈이미다졸릴, 퓨라닐(퓨릴), 벤조퓨라닐(벤조퓨릴), 티오페닐(티에닐),벤조티오페닐(벤조티에닐), 티아졸릴, 이소옥사졸릴, 피리디닐, 피리미디닐, 퀴놀리닐 그리고 이소퀴놀리닐로 구성된 군으로부터 선택된 R8-, R9-, R10- 그리고 R11-치환된 모노- 또는 비시클릭 방향족 라디칼이며,
여기서
R8은 수소, 1-4C-알킬, 히드록시-1-4C-알킬, 1-4C-알콕시, 2-4C-알케닐옥시, 1-4C-알킬카르보닐, 카르복실, 1-4C-알콕시카르보닐, 카르복시-1-4C-알킬, 1-4C-알콕시카르보닐-1-4C-알킬, 할로겐, 히드록실, 아릴, 아릴-1-4C-알킬, 아릴옥시, 아릴-1-4C-알콕시, 트리플루오로메틸, 니트로, 아미노, 모노- 또는 디-1-4C-알킬아미노, 1-4C-알킬카르보닐아미노, 1-4C-알콕시카르보닐아미노, 1-4C-알콕시-1-4C-알콕시카르보닐아미노 또는 설포닐이고,
R9는 수소, 1-4C-알킬, 1-4C-알콕시, 1-4C-알콕시카르보닐, 할로겐, 트리플루오로메틸 또는 히드록실이고,
R10은 수소, 1-4C-알킬 또는 할로겐 그리고
R11은 수소, 1-4C-알킬 또는 할로겐이며,
여기서,
아릴은 페닐 또는 1-4C-알킬, 1-4C-알콕시, 카르복실, 1-4C-알콕시카르보닐, 할로겐, 트리플루오로메틸, 니트로, 트리플루오로메톡시, 히드록실 그리고 시아노로 구성된 군에서 하나, 둘 또는 세개의 동일한 또는 다른 치환체를 갖는 치환된 페닐이며,
X는 산소 또는 NH이다.
1-4C-알킬은 1에서 4개의 탄소원자를 갖는 직쇄 또는 분지된(branched) 알킬기를 의미한다. 예를 들면 부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 프로필, 이소프로필, 에틸 그리고 메틸 라디칼이다.
3-7C-시클로알킬은 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실 그리고 시클로헵틸을 의미하며, 그 중에서도 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸이 바람직하다.
3-7C-시클로알킬-1-4C-알킬은 상기 언급된 3-7C-시클로알킬 라디칼중의 하나로 치환된 상기 언급된 1-4C-알킬 라디칼중의 하나를 의미한다. 예를 들면 시클로프로필메틸, 시클로헥실메틸 그리고 시클로헥실에틸 라디칼이다.
1-4C-알콕시는 산소 원자와 더불어 1에서 4개의 탄소원자를 갖는 직쇄 또는 분지된 알킬라디칼을 포함하는 라디칼을 의미한다. 예를 들면 부톡시, 이소부톡시, sec-부톡시, tert-부톡시, 프로폭시, 이소프로폭시 그리고 바람직하게는 에톡시와 메톡시 라디칼이다.
1-4C-알콕시-1-4C-알킬은 상기 언급된 1-4C-알콕시 라디칼 중의 하나로 치환된 상기 언급된 1-4C-알킬 라디칼중의 하나를 의미한다. 예를 들면 메톡시메틸, 메톡시에틸 그리고 부톡시에틸 라디칼이다.
1-4C-알콕시카르보닐(-CO-1-4C-알콕시)은 상기 언급된 1-4C-알콕시 라디칼중의 하나가 부착된 카르보닐기를 의미한다. 예를 들면 메톡시카르보닐(CH3O-C(O)-)과 에톡시카르보닐(CH3CH2O-C(O)-)라디칼이다.
2-4C-알케닐은 2에서 4개의 탄소원자를 갖는 직쇄 또는 분지된 알케닐 라디칼을 의미한다. 예를 들면 2-부테닐, 3-부테닐, 1-프로페닐 그리고 2-프로페닐(알릴) 라디칼이다.
2-4C-알키닐은 2에서 4개의 탄소원자를 갖는 직쇄 또는 분지된 알키닐 라디칼을 의미한다. 예를 들면 2-부티닐, 3-부티닐 그리고 바람직하게는 2-프로피닐(프로파르길 라디칼)이다.
플루오로-1-4C-알킬은 1개 또는 그 이상의 불소 원자로 치환된 상기 언급된 1-4C-알킬 라디칼중의 하나를 의미한다. 예를 들면 트리플루오로메틸 라디칼이다.
히드록시-1-4C-알킬은 히드록실기에 의해 치환된 상기 언급된 1-4C-알킬 라디칼을 의미한다. 예를 들면 히드록시메틸, 2-히드록시에틸 그리고 3-히드록시프로필 라디칼이다.
본 발명의 목적상 할로겐은 브롬, 염소 그리고 불소이다.
1-4C-알콕시-1-4C-알콕시는 또다른 1-4C-알콕시 라디칼로 치환된 상기 언급된 1-4C-알콕시 라디칼중의 하나를 의미한다. 예를 들면 2-(메톡시)에톡시 (CH3-O-CH2-CH2-O-) 그리고 2-(에톡시)에톡시 (CH3-CH2-O-CH2-CH2-O-)이다.
1-4C-알콕시-1-4C-알콕시-1-4C-알킬은 상술한 1-4C-알콕시 라디칼중의 하나로 치환된 상술한 1-4C-알콕시-1-4C-알킬 라디칼중 하나를 의미한다. 예를 들면 2-(메톡시)에톡시메틸 (CH3-O-CH2-CH2-O-CH2-)이다.
플루오로-1-4C-알콕시-1-4C-알킬은 플루오로-1-4C-알콕시기로 치환된 상기언급된 1-4C-알킬 라디칼중 하나를 의미한다. 여기서 플루오로-1-4C-알콕시는 불소에 의해 완전히 또는 우세하게 치환된 상기 1-4C-알콕시 라디칼중 하나를 의미한다. 완전히 또는 우세하게 불소 치환된 1-4C-알콕시는 1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-2-프로폭시, 2-트리플루오로메틸-2-프로폭시, 1,1,1-트리플루오로-2-프로폭시, 퍼플루오로-tert-부톡시, 2,2,3,3,4,4,4-헵타플루오로-1-부톡시, 4,4,4-트리플루오로 -1-부톡시, 2,2,3,3,3-펜타플루오로프로폭시, 퍼플루오로에톡시, 1,2,2-트리플루오로에톡시, 특히 1,1,2,2-테트라플루오로에톡시, 2,2,2-트리플루오로에톡시, 트리플루오로메톡시 그리고 바람직하게는 디플루오로메톡시 라디칼이다.
1-7C-알킬은 1에서 7개의 탄소원자를 갖는 직쇄 또는 분지된 알킬 라디칼을 의미한다. 예를 들면 헵틸, 이소헵틸-(5-메틸헥실), 헥실, 이소헥실-(4-메틸펜틸) , 네오헥실-(3,3-디메틸부틸), 펜틸, 이소펜틸-(3-메틸부틸), 네오펜틸-(2,2-디메틸프로필), 부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 프로필, 이소프로필, 에틸 그리고 메틸 라디칼이다.
옥소 치환된 1-4C-알콕시는 메틸렌기 대신에 카르보닐기를 포함하는 1-4C-알콕시기를 의미한다. 예를 들면 2-옥소프로폭시기이다.
3-7C-시클로알콕시는 시클로프로필옥시, 시클로부틸옥시, 시클로펜틸옥시, 시클로헥실옥시 그리고 시클로헵틸옥시를 의미하며, 그 중에서도 시클로프로필옥시, 시클로부틸옥시, 시클로펜틸옥시가 바람직하다.
3-7C-시클로알킬-1-4C-알콕시는 상기 언급된 3-7C-시클로알킬 라디칼 중의 하나로 치환된 상기 언급된 1-4C-알콕시 라디칼 중의 하나를 의미한다. 예를 들면시클로프로필메톡시, 시클로부틸메톡시 그리고 시클로헥실에톡시 라디칼이다.
3-7C-시클로알콕시-1-4C-알콕시는 상기 언급된 3-7C-시클로알콕시 라디칼 중의 하나로 치환된 상기 언급된 1-4C-알콕시 라디칼 중의 하나를 의미한다. 예를 들면 시클로프로폭시메톡시, 시클로부톡시메톡시 그리고 시클로헥실옥시에톡시 라디칼이다.
3-7C-시클로알킬-1-4C-알콕시-1-4C-알콕시는 상기 언급된 3-7C-시클로알킬-1-4C-알콕시 라디칼 중의 하나로 치환된 상기 언급된 1-4C-알콕시 라디칼 중의 하나를 의미한다. 예를 들면 시클로프로필메톡시에톡시, 시클로부틸메톡시에톡시 그리고 시클로헥실에톡시에톡시 라디칼이다.
1-4C-알킬카르보닐은 카르보닐기뿐 아니라 상기 언급된 1-4C-알킬 라디칼중의 하나를 포함하는 라디칼을 의미한다. 예를 들면 아세틸 라디칼이다.
1-4C-알킬카르보닐옥시는 산소 원자에 부착된 1-4C-알킬카르보닐기를 의미한다. 예를 들면 아세톡시 (CH3CO-O-)라디칼이다.
완전히 또는 우세하게 할로겐 치환된 1-4C-알콕시는 주로 염소 및/또는 특히 불소-치환된 1-4C-알콕시 라디칼이다. 할로겐 치환된 1-4C-알콕시는 예를 들면 2,2,2-트리클로로에톡시, 헥사클로로이소프로폭시, 펜타클로로이소프로폭시, 1,1,1-트리클로로-3,3,3-트리플루오로-2-프로폭시, 1,1,1-트리클로로-2-메틸-2-프로폭시, 1,1,1-트리클로로-2-프로폭시, 3-브로모-1,1,1-트리플루오로-2-프로폭시, 3-브로모-1,1,1-트리플루오로-2-부톡시, 4-브로모-3,3,4,4-테트라플루오로-1-부톡시, 클로로디플루오로메톡시, 1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-2-프로폭시, 2-트리플루오로메틸-2-프로폭시, 1,1,1-트리플루오로-2-프로폭시, 퍼플루오로-tert-부톡시, 2,2,3,3,4,4,4-헵타플루오로-1-부톡시, 4,4,4-트리플루오로-1-부톡시, 2,2,3,3,3-펜타플루오로프로폭시, 퍼플루오로에톡시, 1,2,2-트리플루오로에톡시, 특히 1,1,2,2-테트라플루오로에톡시, 2,2,2-트리플루오로에톡시, 트리플루오로메톡시 그리고 바람직하게는 디플루오로메톡시 라디칼이다.
생리학적 조건하에서 히드록실기를 형성하는 R51 라디칼은 라디칼-OR'로서 이로부터 인간 또는 동물의 생체에서 R'기가 가수분해적으로 떨어져 나가서 -OH 라디칼과 비독성 R'OH 화합물을 형성하는 라디칼을 의미하는 것으로 이해되어야 한다. 따라서 R' 라디칼 역시 히드록실 보호기나 프로드러그 라디칼로 나타낼 수 있다. 이러한 히드록실 보호기나 프로드러그는 다음의 특허출원 및 특허 DE 4308095, WO 95/14016, EP 694547, WO 95/11884, WO 94/05282 그리고 US 5,432,183에서 알려져 있다. R' 라디칼은 일반구조 -C(O)R, -C(O)NRaRb, -P(O)ORaORb 또는 -S(O)2OR을 갖는 라디칼 R' (여기서 R, Ra 그리고 Rb는 어떤 유기 라디칼 또는 적당하다면 수소를 의미한다)은 실시예에 의해 나타낼수 있다.
본 발명과 관련하여 특히 언급되어야 하는 예시적인 라디칼 R'은 다음과 같은 기들이다.
-C(O)-NR12R13,
-C(O)-Alk-NR12R13,
-C(O)-Alk-C(O)-NR12R13,
-P(O)(OH)2
-S(O)2NR12R13,
-C(O)-R12,
-C(O)-C6H3R14R15,
-C(O)-OR12,
-C(O)-Alk-C(O)-R12,
-C(O)-Alk-C(O)-OR12,
-C(O)-C(O)-R12,
-C(O)-C(O)-OR12 그리고
-CH2-OR12,
여기서
Alk는 1-7C-알킬렌이고,
R12는 수소, 1-7C-알킬 또는 할로겐-, 카르복실-, 히드록실-, 설포- (-SO3H), 설파모일- (-SO2NH2), 카르바모일- (-CONH2), 1-4C-알콕시- 또는 1-4C-알콕시카르보닐-치환된 1-4C-알킬이고,
R13은 수소 또는 1-4C-알킬이고,
R14는 수소, 할로겐, 니트로, 1-4C-알킬, 1-4C-알콕시, 1-4C-알콕시카르보닐, 1-4C-알콕시카르보닐아미노, 1-4C-알콕시-1-4C-알콕시카르보닐아미노 또는 트리플루오로메틸 그리고,
R15는 수소, 할로겐, 1-4C-알킬 또는 1-4C-알콕시이다.
1-7C-알킬렌은 직쇄 또는 분지된 1-7C-알킬렌 라디칼을 의미한다. 예를 들면 메틸렌(-CH2-), 에틸렌(-CH2CH2-), 트리메틸렌(-CH2CH2CH2-), 테트라메틸렌(-CH2CH2CH2CH2-), 1,2-디메틸에틸렌[-CH(CH3)-CH(CH3)-], 1,1-디메틸에틸렌[-C(CH3)2-CH2-], 2,2-디메틸에틸렌[-CH2-C(CH3)2-], 이소프로필리덴[-C(CH3)2-], 1-메틸에틸렌 [-CH(CH3)-CH2-], 펜타메틸렌(-CH2CH2CH2CH2CH2-), 헥사메틸렌(-CH2CH2CH2CH2CH2CH2-) 그리고 헵타메틸렌(-CH2CH2CH2CH2CH2CH2CH2-) 라디칼이다.
본 명세서에서는 -C(O)-N(CH3)2, -C(O)-N(C2H5)2, -C(O)-NHC2H5, -C(O)-CH2CH2NH2, -C(O)-(CH2)3NH2, -C(O)-C(CH3)2NH2, -C(O)-CH2N(CH3)2, -C(O)-CH(NH2)-CH(CH3)2, -C(O)-CH(NH2)CH(CH3)C2H5, -C(O)-(CH2)6C(O)N(CH3)CH2CH2SO3H, -P(O)(OH)2, -S(O)2NH2, C(O)-H, -C(O)-C(CH3)3, -C(O)-CH2CH2COOH, -C(O)-CH3, -C(O)-C2H5, -C(O)-C6H5, -C(O)-C6H4-4-NO2, -C(O)-C6H4-3-NO2, -C(O)-C6H4-4-OCH3, -C(O)-C6H4-4-C(O)-OCH3, -C(O)-OCH3, -C(O)-O-멘틸, -C(O)-CH2-C(O)-OCH3, -C(O)-CH2CH2-C(O)-OCH3, -C(O)-C(O)-OCH3, -C(O)-C(O)-OC2H5, 그리고 -CH2OCH(CH3)2는 예시적인 R' 라디칼로 표시한다.
1-4C-알콕시카르보닐아미노는 상기 언급된 1-4C-알콕시카르보닐 라디칼 중의 하나에 의해 치환된 아미노 라디칼을 의미한다. 예를 들면 에톡시카르보닐아미노그리고 메톡시카르보닐아미노 라디칼이다.
1-4C-알콕시-1-4C-알콕시카르보닐은 상기 언급된 1-4C-알콕시-1-4C-알콕시 라디칼중 하나가 부착된 카르보닐기를 의미한다. 예를 들면 2-(메톡시)-에톡시카르보닐 (CH3-O-CH2CH2-O-CO-) 그리고 2-(에톡시)에톡시카르보닐 (CH3CH2-O-CH2CH2-O-CO-)라디칼이다.
1-4C-알콕시-1-4C-알콕시카르보닐아미노는 상기 언급된 1-4C-알콕시-1-4C-알콕시카르보닐 라디칼중의 하나에 의해 치환된 아미노 라디칼을 의미한다. 예를 들면 2-(메톡시)에톡시카르보닐아미노 그리고 2-(에톡시)에톡시카르보닐아미노 라디칼이다.
2-4C-알케닐옥시는 산소 원자뿐 아니라 2-4C-알케닐 라디칼을 포함하는 라디칼을 의미한다. 예를 들면 알킬옥시 라디칼이다.
아릴-1-4C-알킬은 아릴 치환된 1-4C-알킬 라디칼을 의미하며, 예를 들면 벤질 라디칼이다.
아릴-1-4C-알콕시는 아릴 치환된 1-4C-알콕시 라디칼을 의미하며, 예를 들면 벤질옥시 라디칼이다.
모노- 또는 디-1-4C-알킬아미노 라디칼은 상기 언급된 1-4C-알킬 라디칼의 하나 또는 두개뿐 아니라 질소원자를 포함한다. 바람직하게는 디-1-4C-알킬아미노이며 특히 디메틸-, 디에틸- 또는 디이소프로필아미노 라디칼이다.
1-4C-알킬카르보닐아미노는 1-4C-알킬카르보닐 라디칼이 결합된 아미노기를의미한다. 예를 들면 프로피오닐아미노 (C3H7C(O)NH-) 그리고 아세틸아미노 (아세트아미도, CH3C(O)NH-) 라디칼이다.
Arom 라디칼로 언급된 것은 예를 들면 다음과 같은 치환체들이다. 4-아세톡시페닐, 4-아세트아미도페닐, 2-메톡시페닐, 3-메톡시페닐, 4-메톡시페닐, 3-벤질옥시페닐, 4-벤질옥시페닐, 3-벤질옥시-4-메톡시페닐, 4-벤질옥시-3-메톡시페닐, 3,5-비스-(트리플루오로메틸)페닐, 4-부톡시페닐, 2-클로로페닐, 3-클로로페닐, 4-클로로페닐, 2-클로로-6-플루오로페닐, 3-클로로-4-플루오로페닐, 2-클로로-5-니트로페닐, 4-클로로-3-니트로페닐, 3-(4-클로로페녹시)페닐, 2,4-디클로로페닐, 3,4-디플루오로페닐, 2,4-디히드록시페닐, 2,6-디메톡시페닐, 3,4-디메톡시-5-히드록시페닐, 2,5-디메틸페닐, 3-에톡시-4-히드록시페닐, 2-플루오로페닐, 4-플루오로페닐, 4-히드록시페닐, 2-히드록시-5-니트로페닐, 3-메톡시-2-니트로페닐, 3-니트로페닐, 2,3,5-트리클로로페닐, 2,4,6-트리히드록시페닐, 2,3,4-트리메톡시페닐, 2-히드록시-1-나프틸, 2-메톡시-1-나프틸, 4-메톡시-1-나프틸, 1-메틸-2-피롤릴, 2-피롤릴, 3-메틸-2-피롤릴, 3,4-디메틸-2-피롤릴, 4-(2-메톡시카르보닐에틸)-3-메틸 -2-피롤릴, 5-에톡시카르보닐-2,4-디메틸-3-피롤릴, 3,4-디브로모-5-메틸-2-피롤릴, 2,5-디메틸-1-페닐-3-피롤릴, 5-카르복시-3-에틸-4-메틸-2-피롤릴, 3,5-디메틸-2-피롤릴, 2,5-디메틸-1-(4-트리플루오로메틸페닐)-3-피롤릴, 1-(2,6-디클로로-4-트리플루오로메틸페닐)-2-피롤릴, 1-(2-니트로벤질)-2-피롤릴, 1-(2-플루오로페닐)-2-피롤릴, 1-(4-트리플루오로메톡시페닐)-2-피롤릴, 1-(2-니트로벤질)-2-피롤릴, 1-(4-에톡시카르보닐)-2,5-디메틸-3-피롤릴, 5-클로로-1,3-디메틸-4-피라졸릴, 5-클로로-1-메틸-3-트리플루오로메틸-4-피라졸릴, 1-(4-클로로벤질)-5-피라졸릴. 1,3-디메틸-5-(4-클로로페녹시)-4-피라졸릴, 1-메틸-3-트리플루오로메틸-5-(3-트리플루오로메틸페녹시)-4-피라졸릴, 4-메톡시카르보닐-1-(2,6-디클로로페닐)-5-피라졸릴, 5-알릴옥시-1-메틸-3-트리플루오로메틸-4-피라졸릴, 5-클로로-1-페닐-3-트리플루오로메틸-4-피라졸릴, 3,5-디메틸-1-페닐-4-이미다졸릴, 4-브로모-1-메틸-5-이미다졸릴, 2-부틸이미다졸릴, 1-페닐-1,2,3-트리아졸-4-일, 3-인돌릴, 4-인돌릴, 7-인돌릴, 5-메톡시-3-인돌릴, 5-벤질옥시-3-인돌릴, 1-벤질-3-인돌릴, 2-(4-클로로페닐)-3-인돌릴, 7-벤질옥시-3-인돌릴, 6-벤질옥시-3-인돌릴, 2-메틸-5-니트로-3-인돌릴, 4,5,6,7-테트라플로오로-3-인돌릴, 1-(3,5-디플루오로벤질) -3-인돌릴, 1-메틸-2-(4-트리플루오로페녹시)-3-인돌릴, 1-메틸-2-벤즈이미다졸릴, 5-니트로-2-푸릴, 5-히드록시메틸-2-푸릴, 2-푸릴, 3-푸릴, 5-(2-니트로-4-트리플루오로메틸페닐)-2-푸릴, 4-에톡시카르보닐-5-메틸-2-푸릴, 5-(2-트리플루오로메톡시페닐)-2-푸릴, 5-(4-메톡시-2-니트로페닐)-2-푸릴, 4-브로모-2-푸릴, 5-디메틸아미노-2-푸릴, 5-브로모-2-푸릴, 5-설포-2-푸릴, 2-벤조푸릴, 2-티에닐, 3-티에닐, 3-메틸-2-티에닐, 4-브로모-2-티에닐, 5-브로모-2-티에닐, 5-니트로-2-티에닐, 5-메틸-2-티에닐, 5-(4-메톡시페닐) -2-티에닐, 4-메틸-2-티에닐, 3-페녹시-2-티에닐, 5-카르복시-2-티에닐, 2,5-디클로로-3-티에닐, 3-메톡시-2-티에닐, 2-벤조티에닐, 3-메틸-2-벤조티에닐, 2-브로모-5-클로로-3-벤조티에닐, 2-티아졸릴, 2-아미노-4-클로로-5-티아졸릴, 2,4-디클로로-5-티아졸릴, 2-디에틸아미노-5-티아졸릴, 3-메틸-4-니트로-5-이소옥사졸릴, 2-피리딜, 3-피리딜, 4-피리딜, 6-메틸-2-피리딜, 3-히드록시-5-히드록시메틸-2-메틸-4-피리딜, 2,6-디클로로-4-피리딜, 3-클로로-5-트리플루오로메틸-2-피리딜, 4,6-디메틸-2-피리딜, 4-(4-클로로페닐)-3-피리딜, 2-클로로-5-메톡시카르보닐-6-메틸-4-페닐 -3-피리딜, 2-클로로-3-피리딜, 6-(3-트리플루오로메틸페녹시)-3-피리딜, 2-(4-클로로페녹시)-3-피리딜, 2,4-디메톡시-5-피리미딘, 2-퀴놀리닐, 3-퀴놀리닐, 4-퀴놀리닐, 2-클로로-3-퀴놀리닐, 2-클로로-6-메톡시-3-퀴놀리닐, 8-히드록시-2-퀴놀리닐 그리고 4-이소퀴놀리닐.
화학식1 화합물의 적합한 염은 (치환체에 따라 달라진다) 특히 모두 산부가 염이다. 특히 제약분야에서 통상적으로 사용되는 약리학적으로 허용가능한 무기산 및 유기산염일 수 있다. 수용성 및 수불용성 산부가염이 적합한데, 예를 들면 염산, 브롬산, 인산, 질산, 황산, 아세트산, 시트르산, D-글루콘산, 벤조산, 2-(4-히드록시벤조일)벤조산, 부티르산, 설포살리실산, 말레인산, 라우린산, 말산, 푸마르산, 숙신산, 옥살산, 타르타르산, 엠보닌산, 스테아린산, 톨루엔술폰산, 메탄술폰산 또는 3-히드록시-2-나프토산이고, 염의 제조시 산은 그 산이 단염기성 또는 다염기성산인가에 따라 그리고 산의 종류에 따라 동일 몰비로 또는 다른 비율로 이용된다.
예를 들면, 본 발명에 따른 화합물의 제조시 프로세스 산물로서 산업적인 규모로 처음에 얻어질 수 있는 약리학적으로 허용할 수 없는 염은 당업자에게 자명한 방법에 의해 약리학적으로 허용가능한 염으로 전환된다.
본 발명의 화합물과 그의 염을 예컨대 결정형으로 분리할 때, 다양한 양의용매를 포함할 수 있다는 것은 당업자에게 자명하다. 따라서, 본 발명은 화학식 1 화합물의 모든 용매화물, 특히 모든 수화물, 그리고 화학식 1 화합물의 염의 모든 용매화물, 특히 모든 수화물을 포함한다.
화학식 1 화합물은 골격에서 7,8 그리고 9 위치에서 키랄센터를 갖는다. 본 발명에서는 바람직한 본 발명의 대상인 순수한 거울상 이성체를 포함하여 어떤 혼합 비율로 모든 가능한 입체이성체를 제공한다.
강조되어야 하는 화합물은 다음과 같은 구조의 화학식 1 화합물 및 그것의 염이다. 여기서,
R1은 수소, 1-4C-알킬, 3-7C-시클로알킬, 1-4C-알콕시-1-4C-알킬, 2-4C-알키닐 또는 플루오로-1-4C-알킬이고,
R2는 수소, 1-4C-알킬, 할로겐, 2-4C-알케닐, 2-4C-알키닐 또는 플루오로-1-4C-알킬이고,
R3a는 수소이고,
R3b는 수소, 할로겐, 1-4C-알킬 또는 -CO-NR31R32 라디칼이며,
여기서
R31은 수소, 1-7C-알킬, 히드록시-1-4C-알킬 또는 1-4C-알콕시-1-4C-알킬 그리고, R32는 수소, 1-7C-알킬, 히드록시-1-4C-알킬 또는 1-4C-알콕시-1-4C-알킬 또는 여기서 같이 그것이 결합되어 있는 질소원자를 포함하는 R31과 R32는 피롤리디노, 피페리디노, 모르폴리노 라디칼이고,
치환체 R4a와 R4b 중 하나는 수소이고 나머지 하나는 라디칼 R41이며,
여기서
R41은 1-4C-알킬, 1-4C-알콕시-1-4C-알킬, 시아노-1-4C-알킬 또는 페닐-1-4C-알킬이고,
치환체 R5a와 R5b 중 하나는 수소이고 나머지 하나는 히드록실, 1-4C-알콕시, 옥소치환된 1-4C-알콕시, 3-7C-시클로알콕시, 3-7C-시클로알킬-1-4C-알콕시 또는 1-4C-알콕시-1-4C-알콕시이고,
Arom은 페닐, 푸라닐(푸릴) 그리고 티오페닐(티에닐)로 구성된 군으로부터 선택된 R8-, R9-, R10- 그리고 R11- 치환된 모노- 또는 비시클릭 방향족 라디칼이며,
여기서
R8은 수소, 1-4C-알킬, 히드록시-1-4C-알킬, 1-4C-알콕시, 1-4C-알킬카르보닐, 카르복실, 1-4C-알콕시카르보닐, 할로겐, 히드록실, 트리플루오로메틸, 1-4C-알킬카르보닐아미노, 1-4C-알콕시카르보닐아미노, 1-4C-알콕시-1-4C-알콕시카르보닐아미노 또는 설포닐이고,
R9는 수소, 1-4C-알킬, 1-4C-알콕시, 1-4C-알콕시카르보닐, 할로겐, 트리플루오로메틸 또는 히드록실이고,
R10은 수소 그리고
R11은 수소이고,
X는 산소 또는 NH이다.
본 발명에 따른 화합물중에서 광학적으로 순수한 화학식 1* 화합물에 주목하여야 한다.
(1*)
여기서, 7과 8 위치의 수소원자는 바람직하게는 치환체 R4a와 R5b에 의해 표시된다.
화학식 1* 화합물 중에서도 특히 다음의 화합물 및 그것의 염에 주목해야 한다.
여기서,
R1은 수소, 메틸, 시클로프로필, 메톡시메틸 또는 트리플루오로메틸이고,
R2는 수소, 메틸, 염소, 브롬, 에티닐 또는 트리플루오로메틸이고,
R3a는 수소이고,
R3b는 수소, 불소, 메틸 또는 -CO-N(CH3)2라디칼이고,
치환체 R4a와 R4b 중 하나는 수소이고 나머지 하나는 라디칼 R41, 여기서
R41은 1-4C-알킬, 1-4C-알콕시-1-4C-알킬, 시아노-1-4C-알킬 또는 페닐-1-4C-알킬이고,
치환체 R5a와 R5b 중 하나는 수소이고 나머지 하나는 히드록실, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시, 메틸옥시에톡시, 메톡시프로폭시, 메톡시에톡시에톡시, 2-옥소프로폭시, 시클로프로필옥시 또는 시클로프로필메톡시이고,
Arom은 페닐 라디칼이고,
X는 산소 또는 NH이다.
특히 다음의 화학식 1* 화합물 및 그것의 염에 주목해야 한다:
여기서,
R1은 1-4C-알킬이고,
R2는 1-4C-알킬이고,
R3a는 수소이고,
R3b는 수소이고,
치환체 R4a와 R4b중 하나는 수소이고 나머지 하나는 라디칼 R41, 여기서
R41은 1-4C-알킬, 1-4C-알콕시-1-4C-알킬, 시아노-1-4C-알킬 또는 페닐-1-4C-알킬이고,
치환체 R5a와 R5b중 하나는 수소이고 나머지 하나는 히드록실이며,
Arom은 페닐 라디칼이고,
X는 산소 또는 NH이다.
본 발명의 화학식 1 화합물은 화합물 M-R41과 화학식 2 화합물을 반응시켜서 만들어질 수 있다. 여기서 R41은 상술한 바와 같으며, M은 적합한 유기금속 화합물 라디칼이다.
(2)
여기서 R1, R2, R3a, R3b 그리고 Arom은 상기에서 정의한 바와 같으며, X는 산소 또는 N-Prot이다. 여기서 Prot는 반응 후에 절단되는 아미노 보호기이다. 이 반응은 당업자에게 잘 알려져 있는 방식으로 수행되며, 그것에 좌우되어 통상적인 유기금속 화합물 M-R41 (예를 들면, 메틸리튬, 페닐리튬, 2,2,-디메틸비닐마그네슘 브로마이드 등)을 적당한 불활성 용매, 예컨대 아세토니트릴이나 디에틸에테르 에서 사용하여 R41라디칼이 도입된다.
적당한 아미노 보호기 Prot는 원칙적으로 펩티드 및 단백질 합성시에 아미노산을 보호하거나 또는 다른 아민, 예컨대 알칼로이드 및 뉴클레오티드 합성시 아민을 보호하는데 사용되는 모든 보호기이다(예를 들면, T.W.Greene and P.G.M.Wuts,Protective groups in organic sysnthesis, 2nd edition, 1991, John Wiley & Sons, Inc., pages 309-385). 보호기의 예로서는 1-4C-알킬카르보닐 (예를 들면 아세틸), 1-4C-알콕시카르보닐 (예를 들면 부톡시카르보닐), 벤질옥시카르보닐 또는 니트로벤젠설페닐이 있다.
만약 X가 NH인 화학식 1의 화합물을 얻고자 한다면, X가 N-Prot인 화합물 2와 유기금속화합물 M-R41의 반응 후에 아미노 보호기가 떨어져야 한다. 예컨대 아세틸 라디칼과 같은 아미노 보호기는, 예컨대 탄산칼륨과 같은 보조염기 존재하에에탄올아민에서 반응생성물을 가열함으로써 절단될수 있다.
원한다면 후속될 수 있는 8-위치에서의 히드록실기의 에테르화는 가령 WO 00/17200에 기재된 바와 같이 수행될 수 있다. 8-위치에서 프로드러그 라디칼 R'의 어떤 도입은 화학식 R'-Z (여기서, Z는 적당한 이탈기이다. 예컨대 할로겐 원자)의 화합물과 반응시킴으로써 아실화 반응으로 수행된다. 이 반응은 바람직하게는 적합한 보조염기의 존재하에서 그 자체가 알려진 방식으로 수행된다.
화학식 1* 화합물은 화학식 2* 화합물과 유기금속 화합물 M-R41의 반응에 의해 얻어진다.
(2*)
여기서 R1, R2, R3a, R3b와 Arom은 상기에서 정의된 바와 같고, X는 산소 또는 N-Prot이고, 여기서 Prot는 반응후에 절단되는 아미노 보호기이다.
화학식 2 화합물 (여기서, R1, R2, R3a, R3b와 Arom은 상기에서 정의된 바와 같고, X는 산소 또는 N-Prot이다)은 하기 화합물 2* 및 3*에 대해서 예시적인 방식으로 하기의 반응식 1에서 보여지는 바와 같이, 화학식 3 화합물로부터 만들어 질 수 있다.
(3)
여기서 R1, R2, R3a, R3b와 Arom은 상기에서 정의된 바와 같고, X는 산소 또는 N-Prot이다.
반응식 1에 따라 디올에서 에폭시드로의 전환은 그 자체가 잘 알려진 방법으로, 예를 들면 불활성 조건하에서 냉각시키면서 트리부틸포스핀(Bu3P)과 디이소프로필 아조디카르복실레이트(DIAD)를 사용하여 수행된다. (예를 들면, J.Voss et al.,Systhesis 2001, 229-234 또는 R.Mengel et al.,Angew. Chem. 1978, 90, 725 참조)
화학식 3의 화합물은 공지되어 있거나, 또는 하기 실시예에 예시된 방법에 의해 만들어지거나, 또는 대응하는 출발물질로부터 출발하여 유사한 반응 단계(예를 들면, WO 98/42707, WO 98/54188, WO 00/17200, WO 00/26217 그리고 WO00/63211), 또는 하기와 같은 반응식에서 일반적으로 보여지는 방법에 의해 만들어질 수 있다.
X가 N-Prot이고 어떤 치환체 R3a 및 R3b를 갖는 화합물 3의 제조(화학식으로 도시되지 않음)
상기의 반응식에서 L은 예컨대 피발로일기와 같은 어떤 이탈기를 의미한다. 아세틸기의 도입과 알데히드 Arom-CHO와의 축합반응은 알려진 방법으로 수행된다. 에폭시드화 반응은 예컨대 과산화수소와 같은 에폭시드화 시약을 이용하여 알려진 방법으로 수행된다. 산소와 질소 보호기의 도입, 후속하는 환원 그리고 산소 보호기의 제거반응은 예컨대 하기의 실시예에서 자세히 설명하는 것과 같은 알려져 있는 방법으로 수행된다.
X가 산소이고 어떤 치환체 R3a와 R3b를 갖는 화학식 3* 화합물에 대하여 보여지는 화학식 3의 화합물의 제조는 예시적으로 다음과 같이 반응식 3에 따라 유용하게 수행된다.
X가 산소이고 어떤 치환체 R3a와 R3b을 갖는 화합물 3*의 제조방법(화학식으로 도시되지 않음)
상기의 반응식 3에서는 X가 산소인 화학식 3*의 7,8-디올의 이성질체 선택적 합성을 예시적인 방식으로 보여준다. 반응식 3에서 Y는 예컨대 할로겐 원자, 바람직하게는 염소, 또는 1-4C-알콕시기, 바람직하게는 메톡시와 같은 적당한 이탈기이다. 아실화 반응은 이탈기가 염소원자인 경우, 바람직하게는 비스(트리메틸실릴)아미드 나트륨 또는 비스(트리메틸실릴)아미드 칼륨을 이용하여 당업자에게 잘 알려진 방법으로 수행된다.
아실화 후에 따르는 산화는 클로라닐, 대기산소, 2,3-디클로로-5,6-디시아노 -p-벤조퀴논 또는 이산화망간과 같은 산화제를 사용하는 통상의 조건하에서 수행된다. 후속하는 보호기의 제거 및 고리화의 경우, 사용되는 보조 산에 따라서는 일부 조건이 만족되어야 한다. 사용되는 보조 산은 바람직하게는 포름산이다.
반응식 2의 환원반응과 같이 디올로의 환원은 표준조건(예컨대 WO 98/54188 참조)하에서 수행된다. 여기서 사용되는 환원제는 예컨대 붕산수소화나트륨이며 이것을 사용하면 부분입체이성질체 순도(D.P) 90%이상의 7,8-트랜스-디올이 얻어진다. 순수한 거울상이성체의 표적화된 제조 및 분리에 관하여는 예컨대 WO 00/17200의 관련부분을 참조한다.
반응식 2와 3에서 보여지는 출발물질은 알려져 있으며(예를 들면, EP-A-299470, Kaminski et al.,J. Med. Chem. 1985,28, 876-892,1989,32, 1686-1700 및1991,34, 533-541, 그리고Angew. Chem. 1996,108, 589-591), 또는 예컨대 하기의 반응식 4에 따라 알려진 화합물과 유사하게 만들어질 수 있다.
반응식 3에서 필요한 출발물질의 예시적인 제조 (여기서 R1과 R2는 메틸이고, 각종 치환체 R3b를 갖는다)
8-벤질옥시-6-브로모이미다조피리딘으로의 전환은 당업자에게 잘 알려진 방법으로 수행된다. 브롬원자의 에틸에스테르 라디칼로의 전환반응은, 예를 들면 Heck반응 (Pd(II), 일산화탄소와 에탄올) 또는 6번 위치에서의 금속화(리튬 또는 망간) 및 후속되는 그리그나드(Grignard)반응과 같은 다양한 경로에 의해 이루어질 수 있다. 금속화는 또한 6번 위치에 불소, 염소 또는 카르복실기와 같은 다른 원하는 기 R3b를 도입하는 선택권을 제공한다. 에스테르기로부터 출발하여, 반응식 4에서 도시한 것과 같이, 후속되는 에테르화 반응에 의해, 1-4C-알콕시-1-4C-알킬라디칼(특히 1-4C-알콕시메틸 라디칼), 또는 에스테르기를 리튬알루미늄 하이드라이드로 환원시킴으로써 히드록시-1-4C-알킬 라디칼(특히 히드록시메틸 라디칼)과 같은 추가의 원하는 R3b기를 6번 위치에 도입하는 것도 가능하다.
예컨대 수소/팔라듐(0)을 사용하여 그 자체가 알려진 방법으로 탈벤질화/환원이 수행된다. R3b = -CO-NR31R32인 화합물을 얻고자 한다면, 8-벤질옥시-6-에톡시카르보닐 화합물의 단계에서 또는 탈벤질화/환원 이후 단계에서, 또는 다르게는 예컨대 아실화 단계와 같은 더늦은 단계에서 잘 알려져 있는 방법(에스테르의 아미드로의 전환)으로 대응하는 유도체화를 수행하는 것이 가능하다(반응식 2와 3 참조).
다양한 치환체 R1과 R2를 갖는 출발물질은 알려져 있거나, 또는 예컨대 반응식 4를 기초로 하여 알려져 있는 화합물과 유사하게 공지된 방식으로 제조할 수도 있다. 또 다르게는 화합물 3의 단계에서 유도체화 반응이 수행될 수도 있다. 따라서 R2가 수소인 화합물을 사용하여, 예컨대 R2가 CH2OH (Vilsmaier 반응 및 후속되는 환원반응), 염소 또는 브롬 (염소화 또는 브롬화), 프로피닐 (대응하는 브롬 화합물로부터 소노가시라(Sonogashira) 반응을 이용) 또는 알콕시카르보닐 (대응하는 브롬 화합물로부터 Heck 카르보닐화에 의해)인 화합물을 제조하는 것이 가능하다.
하기의 실시예는 본 발명을 제한하는 것이 아니고 본 발명을 설명하기 위한 것이다. 제조방법이 명시적으로 기술되지 않은 화학식 1의 추가 화합물은 통상적인 공정기술을 이용하여 당업자에게 잘 알려져 있는 방법으로 또는 유사한 방법으로 제조될 수 있다. 실시예에서 명백히 언급된 화합물들과 그 염은 본 발명의 주요한 대상이다. 약자 min은 분, h는 시간 그리고 m.p.는 녹는점을 의미한다.
1. (8R,9R)-2,3-디메틸-9-페닐-8-피발로일옥시-7,8,9,10-테트라히드로이미다조[1.2-h][1.7]나프티리딘-7-온
아르곤조건 및 습기를 제거한 조건에서 (8R,9R)-2,3-디메틸-8-히드록시-9-페닐-7,8,9,10-테트라히드로이미다조[1.2-h][1.7]나프티리딘-7-온 (WO 00/17200, 실시예 B1) 140g을 1100mL의 디클로로메탄에 현탁시킨다. 트리에틸아민 70mL와 4-디메틸아미노피리딘 2.5g을 첨가하고, 디클로로메탄 70mL중의 염화피발로일 62mL용액을 반응혼합물의 온도가 30℃를 넘지않게(수조 냉각) 적가한다. 혼합물을 24시간 교반시키고 1L의 얼음물에 붓고 차가운 상태에서 10분 더 교반시킨다. 유기상을 분리시키고 수상을 디클로로메탄(2 x 200mL)으로 추출한다. 합쳐진 유기상을 중화될 때까지 물(3 x 300mL)로 세척하고 황산나트륨에서 건조시키고 증발시킨다. 220g의 황색 오일이 생기면 이것을 tert-부틸메틸에테르 600mL로 결정화한다. 혼합물을 차가운 상태에서 2시간 교반한 후에 여과하고, 여과후 남은 잔류물을 tert-부틸메틸에테르 200mL로 세척하고 진공건조기에서 중량이 일정해질 때까지 건조시킨다. 이렇게 하면 m.p. 185 - 187℃의 약간 황색인 고체로서 표제화합물 175g (97%)이 얻어진다.
2. (8R,9R)-10-아세틸-2,3-디메틸-9-페닐-8-피발로일옥시-7,8,9,10-테트라히드로이미다조[1.2-h][1.7]나프티리딘-7-온
아르곤 조건 및 습기를 제거한 조건에서 (8R,9R)-2,3-디메틸-9-페닐-8-피발로일옥시-7,8,9,10-테트라히드로이미다조[1.2-h][1.7]나프티리딘-7-온 175g을 톨루엔 2200mL에서 기계적으로 교반시키면서 녹인다. 얼음 냉각시키면서 염화아세틸의 절반(전체 130mL)을 30분에 걸쳐 적가한다. 얼음 수조를 제거하고, 트리에틸아민의 절반(전체 250mL)을 10℃에서 40분에 걸쳐 (온도가 30℃까지 오를때 까지) 적가한다. 이 온도에서 15분 후에 상기 시약의 나머지 반을 상술한 바와 같이 첨가한다. 교반하면서 혼합물을 1L의 얼음물에 붓는다. 유기상을 분리시키고 수상을 에틸아세테이트(2 x 200mL)로 추출한다. 합쳐진 유기상을 물(3 x 400mL)로 세척하고 황산나트륨에서 건조시키고 증발시킨다. 황갈색의 잔류물을 tert-부틸메틸에테르 300mL로 결정화한다. 혼합물을 차가운 상태에서 1시간 교반한 후에 여과하고, 여과후 남은 잔류물은 tert-부틸메틸에테르 200mL로 세척하고 진공건조기에서 중량이 일정해질 때까지 건조시킨다. 이렇게 하면 m.p. 168 - 170℃의 황색 고체로서 표제화합물 186g (95%)이 얻어진다.
3. (7R,8R,9R)-10-아세틸-7-히드록시-2,3-디메틸-9-페닐-8-피발로일옥시-7,8,9,10-테트라히드로이미다조[1.2-h][1.7]나프티리딘
(8R,9R)-10-아세틸-2,3-디메틸-9-페닐-8-피발로일옥시-7,8,9,10-테트라히드로이미다조[1.2-h][1.7]나프티리딘-7-온 165g을 기계적으로 교반하면서 2.0L의 이소프로판올에 현탁시킨다. 얼음 냉각시키면서 시아노붕수소화나트륨 47.8g을 넣는다. 메틸오렌지 20방울을 첨가하고, 용액의 색이 붉은색이 될 때까지 (약 150mL, 1시간, 반응혼합물이 16℃가 될 때까지) 메탄올성 염산 용액을 천천히 적가한다.20분 후에 혼합물을 1.5L의 얼음물과 1L의 디클로로메탄에 붓고 암모니아 용액(25%)으로 중화시킨다. 유기상을 분리시키고 수상을 250mL 디클로로메탄으로 추출한다. 합쳐진 유기상을 물(3 x 1.5L)로 재추출하고, 황산나트륨에서 건조시키고 회전증발기를 이용하여 증발시킨다. 아세톤(x3)으로 공증발시키고 남은 잔류물을 고진공에서 건조시키면 m.p. 103 - 105℃의 무색 거품으로서 표제화합물 160g (90%)이 얻어지며 이것은 다음 단계를 위해 더이상의 정제없이 사용된다.
4. (7R,8R,9R)-10-아세틸-7,8-디히드록시-2,3-디메틸-9-페닐-7,8,9,10-테트라히드로이미다조[1.2-h][1.7]나프티리딘
(7R,8R,9R)-10-아세틸-7-히드록시-2,3-디메틸-9-페닐-8-피발로일옥시-7,8,9, 10-테트라히드로이미다조[1.2-h][1.7]나프티리딘 160g을 교반시키면서 0.7L의 메탄올에 녹이고 탄산칼륨 40g을 첨가한다. 약 10분 후에는 반응혼합물로부터 생성물이 침전되기 시작한다. 실온에서 1시간 교반후에 그 혼합물을 200g 염화암모늄의 용액 및 얼음물 1.8L에 붓는다. 그 혼합물을 얼음수조 온도에서 1시간 더 교반시키고 침전된 고체를 흡입여과하고 소량의 메탄올(80mL)로 세척한다. 50℃에서 진공건조기에서 건조시킨 후, m.p. 260 - 261℃의 무색 고체로서 표제 화합물 92.0g (73%)이 분리되는 데, 이것은 다음 단계를 위해 더이상의 정제없이 사용된다. 또 다르게는, 이 표제화합물은 실시예 5와 6에 의해서도 제조될 수 있다.
5. (8R,9R)-8,10-디아세틸-2,3-디메틸-9-페닐-7,8,9,10-테트라히드로이미다조[1.2-h][1.7]나프티리딘-7-온
질소 조건 및 습기를 제거한 조건에서 (8R,9R)-2,3-디메틸-8-히드록시-9-페닐-7,8,9,10-테트라히드로이미다조[1.2-h][1.7]나프티리딘-7-온 (WO 00/17200, 실시예 B1) 50g을 450mL의 디클로로메탄에 녹인다. 실온에서 먼저 염화아세틸 절반(전체 46.6mL)을 적가한다. 얼음 냉각시키면서 트리에틸아민 절반(전체 45mL)을 30분에 걸쳐 적가한다. 실온에서 1시간 교반후에 상기 시약의 두번째 절반을 상기 언급한 것과 같은 방법으로 첨가한다. 혼합물을 포화 중탄산나트륨 용액과 물을 사용하여 가수분해한다. 유기상을 분리시키고 수상을 디클로로메탄으로 추출한다. 합쳐진 유기상을 황산마그네슘에서 건조시키고 증발시킨다. 황갈색 잔류물은 톨루엔으로 2회 공증발시킨다. 갈색 오일로서 표제화합물 64g이 분리되고 이것은 다음 단계를 위해 더이상의 정제없이 사용된다.
6. (7R,8R,9R)-10-아세틸-7,8-디히드록시-2,3-디메틸-9-페닐-7,8,9,10-테트라히드로이미다조[1.2-h][1.7]나프티리딘
(8R,9R)-8,10-디아세틸-2,3-디메틸-9-페닐-7,8,9,10-테트라히드로이미다조[1.2-h][1.7]나프티리딘-7-온 (조생성물) 64g을 메탄올 250mL에 녹인다. 얼음 냉각 시키면서 붕수소화나트륨 12.3g을 넣는다. 1시간 교반 후에, 탄산칼륨 23g을 반응혼합물에 첨가하고 실온에서 2시간 더 교반시킨다. 혼합물을 얼음물에 붓고, 침전물을 흡입여과한다. 침전물을 아세톤과 에테르로 세척하면 표제화합물 37g이 분리된다.
7. (7S,8R,9R)-10-아세틸-7,8-에폭시-2,3-디메틸-7,8,9,10-테트라히드로이미다조[1.2-h][1.7]나프티리딘
질소 조건 및 습기를 제거하고 얼음냉각하는 조건에서 (7R,8R,9R)-10-아세틸-7,8-디히드록시-2,3-디메틸-9-페닐-7,8,9,10-테트라히드로이미다조[1.2-h][1.7]나프티리딘 98.0g을 디클로로메탄 720mL에 현탁시킨다. 트리부틸포스핀 79mL를 첨가하고 디이소프로필 아조디카르복실레이트 60mL를 5℃의 내부온도에서 45분에 걸쳐 적가한다. 첨가가 끝난 후에 오렌지 용액을 얼음냉각시키면서 20분 더 교반시킨다. 반응혼합물을 1L의 얼음물에 붓고, 유기상을 분리시키고 수상을 디클로로메탄 (2 x 100mL)으로 추출한다. 합쳐진 유기상을 물(3 x 500mL)로 세척하고 황산나트륨에서 건조시킨다. 유기상을 회전증발기(수조온도 < 40℃)에서 농축시킬 때, 부피가 원부피의 약 1/10으로 감소되면 생성물의 결정화가 시작된다. tert-부틸메틸에테르 500mL를 교반시키면서 천천히 적가한다. 얼음냉각하면서 1 시간 교반후에 침전물을 흡입여과하고 tert-부틸메틸에테르 200mL로 세척한다. 생성물은 40℃에서 진공건조기에서 중량이 일정해질 때까지 건조시킨다. 이렇게 하면 m.p. 205 - 206℃의 무색 고체로서 표제화합물 86.0g (92%)이 얻어진다.
8. (7S,8S,9R)-8-히드록시-2,3,7-트리메틸-7,8,9,10-테트라히드로이미다조 [1.2-h][1.7]나프티리딘
질소 조건에서 브롬화메틸마그네슘 용액(디에틸에테르에서 3N) 3.75mL를 처음에 -78℃에서 테트라히드로퓨란 10mL에 충전시킨다. 디클로로메탄 10mL중의 (7S,8R,9R)-10-아세틸-7,8-에폭시-2,3-디메틸-7,8,9,10-테트라히드로이미다조[1.2-h][1.7]나프티리딘 1.5g의 용액을 10분간 적가한다. 2시간 후에 반응혼합물을 10℃로 가온시키고 물 20mL에 붓는다. 포화 염화암모늄 용액 5mL를 첨가한 후, 혼합물을 디클로로메탄으로 추출하고 유기상을 물로 세척하고 증발시킨다. 잔류물은실리카겔 크로마토그래피(디에틸에테르/트리에틸아민 4:1)로 정제시킨다. 디에틸에테르로부터 결정화하면 m.p. > 240℃ 의 무색 고체로서 표제화합물 200mg (15%)이 분리된다.
9. (7S,8S,9R)-7-시아노메틸-8-히드록시-2,3-디메틸-7,8,9,10-테트라히드로이미다조[1.2-h][1.7]나프티리딘
질소 조건에서, -78℃에서 리튬 디이소프로필디아미드 용액(2M) 92mL를 충전시키고 아세토니트릴 9.7mL를 30분에 걸쳐 첨가한다. 1시간 후에 디클로로메탄 30mL중의 (7S,8R,9R)-10-아세틸-7,8-에폭시-2,3-디메틸-7,8,9,10-테트라히드로이미다조[1.2-h][1.7]나프티리딘 6g 용액을 -50℃에서 20분에 걸쳐 적가한다. 같은 온도에서 1시간 후에 반응혼합물을 -20℃로 올리고 물 200mL를 붓는다. 포화 염화암모늄 용액으로 pH를 9로 맞추고, 혼합물을 초산에틸로 추출하고 유기상을 물로 세척한다. 증발 후에 잔류물은 실리카겔 크로마토그래피(디에틸에테르/트리에틸아민 9:1)로 정제시킨다. 아세토니트릴로부터 결정화하면 m.p. 214 - 216℃의 밝은 황색 고체로서 표제화합물 2.04g (34%)이 얻어진다.
10. (7S,8S,9R)-8-히드록시-2,3-디메틸-7-프로필-7,8,9,10-테트라히드로이미다조[1.2-h][1.7]나프티리딘
(7S,8R,9R)-10-아세틸-7,8-에폭시-2,3-디메틸-7,8,9,10-테트라히드로이미다조[1.2-h][1.7]나프티리딘으로부터 출발하고 브롬화 프로필마그네슘을 사용하면 실시례 8과 유사하게 m.p. 173 - 174℃의 화합물이 얻어진다.
11. (7R,8S,9R)-8-히드록시-2,3-디메틸-7-(3-메톡시프로필)-7,8,9,10-테트라히드로이미다조[1.2-h][1.7]나프티리딘
(7S,8R,9R)-10-아세틸-7,8-에폭시-2,3-디메틸-7,8,9,10-테트라히드로이미다조[1.2-h][1.7]나프티리딘으로부터 출발하고 브롬화 3-메톡시프로필마그네슘을 사용하면 실시예 8과 유사하게 m.p. 140 - 142℃의 화합물이 얻어진다.
화학식 1 화합물과 그들의 염은 그것을 상업적으로 이용가능하게 하는 중요한 약리학적인 성질을 갖는다. 특히, 항온동물, 특히 인간에게 위산분비를 현저하게 억제하고 위장관계를 탁월하게 보호하는 작용을 한다. 본 발명의 화합물들은 작용의 높은 선택성, 유용한 작용시간, 특히 우수한 장내 활성, 중대한 부작용의 부재, 넓은 치료범위를 특징으로 한다.
여기서 위장관계의 보호는 위장관계 질병, 특히 예컨대 미생물(예를 들면Helicobacter pylori), 박테리아 독소, 약물(예컨대, 어떤 항염증제 및 항류마티스제), 화학물질(예컨대, 에탄올), 위산 또는 스트레스 상황에 의해 야기될 수 있는 위장관계 염증질환과 장애(예를 들면, 위궤양, 십이지장궤양, 위염, 위산과다 또는 약물관련 기능성 소화불량 등)의 치료와 예방을 의미하는 것으로 이해된다.
본 발명의 화합물들은 우수한 특성에 있어서 항궤양성 및 항분비성 성질이 측정되는 다양한 모델에서 종래기술로부터 알려진 화합물에 비해 명백하게 우수하다는 것이 증명되어진다. 이러한 성질 때문에 화학식 1의 화합물들과 그들의 약리학적으로 허용가능한 염들은 특히 위 및/또는 장관 질환의 치료 및/또는 예방을 위해, 그것들이 사용되는 곳, 인간 및 수의학 약물로 사용하기에 아주 적합하다.
본 발명의 또다른 면은 상기 언급된 질병의 치료 및/또는 예방에 사용하기 위한 본 발명의 화합물들이다.
본 발명은 상기 언급된 질병의 치료 및/또는 예방에 쓰이는 약물의 제조를 위해 본 발명에 의한 화합물들을 사용하는 것을 포함한다.
본 발명은 또한 상기 언급된 질병의 치료 및/또는 예방을 위해 본 발명에 의한 화합물들을 사용하는 것을 포함한다.
본 발명의 또 다른 면은 화학식 1의 하나 이상의 화합물 및/또는 그들의 약리학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약물이다.
이 약물들은 당업자에게 알려져 있고 친숙한 방법에 의해 제조된다. 약물로서 본 발명에 의한 약리학적 활성 화합물(=활성 화합물)은 그대로 사용되거나, 또는 바람직하게는 정제, 코팅 정제, 캅셀제, 좌약, 패치제(예컨대, TTS), 유제, 현탁제 또는 용액제의 형태로 약제학적 보조제 또는 부형제와 조합하여 사용된다. 활성 화합물의 함량은 바람직하게는 0.1에서 95%이고, 보조제 및 부형제의 적당한 선택에 의해 활성화합물에 정확하게 적용되는 제형 및/또는 작용개시 및/또는 지속시간(예컨대, 서방형 또는 장용형)을 얻는 것이 가능하다.
목적하는 제형에 적합한 보조제 및 부형제는 전문가 지식의 기초하에 당업자에게 잘 알려져 있다. 용매, 겔형성제, 좌약 기제, 정제 보조제 및 다른 활성화합물 부형제 이외에도, 예컨대 항산화제, 분산제, 유화제, 포지제, 향교정제, 보존제, 용해제, 착색제 또는, 특히 투과촉진제 및 착염제(예컨대, 시클로덱스트린)등을 사용하는 것이 가능하다.
활성화합물은 경구적으로, 비경구적으로 또는 경피적으로 투여할 수 있다.
일반적으로 인간약물에 대해서 원하는 결과를 얻기 위해서는, 적합하다면 수개, 바람직하게는 1 내지 4의 개별 투여 형태로, 체중Kg당 대략 0.01 내지 대략 20, 바람직하게는 0.05 내지 5, 특히 0.1 내지 1.5 mg/kg의 1일 투여량으로 경구투여 형태로 활성 화합물을 투여하는 것이 유용하다고 밝혀졌다. 비경구적 투여의 경우, 대체로 유사한 양 또는 (특히 활성 화합물의 정맥내 투여의 경우) 더 적은 양이 사용될 수 있다. 각각의 경우에 필요한 활성 화합물의 최적 투여량과 투여방법의 확립은 전문지식의 기초하에 당업자에게 용이하게 수행될 수 있다.
본 발명의 화합물 및/또는 그들의 염을 상기 언급된 질병의 치료에 사용한다면, 예를 들면 진정제(예를 들면, 디아제팜과 같은 벤조디아제핀계), 진경제(예를 들면, 비에타미베린 또는 카밀로핀), 항콜린성 약물(예를 들면, 옥시펜사이클이민 또는 펜카르바미드), 국소마취제(예를 들면, 테트라카인 또는 프로카인), 그리고 적당하다면 효소, 비타민 또는 아미노산과 같은 다른 약물군의 1 또는 그 이상의 약리학적 활성 성분을 약제가 포함할 수도 있다.
여기서 강조되어야 하는 것은 본 발명의 화합물과 하기의 위산 분비를 억제하는 약물들, 예를 들면, H2 억제제(예컨대, 시메티딘, 라니티딘), H+/K+ATPase 억제제(예컨대, 오메프라졸, 판토프라졸), 또는 소위 말초성 항콜린약물(예컨대 피렌제핀, 텔렌제핀) 그리고 첨가제 또는 수퍼-첨가제 의미에서 주작용을 증가시킬 목적 및/또는 부작용을 제거하거나 감소시킬 목적으로 가스트린 길항제와 조합하는 것, 또는Helicobacter pylori를 제어하는 항박테리아성 활성물질(예를 들면, 세팔로스포린, 테트라사이클린, 페니실린, 매크롤라이드, 니트로이미다졸 또는 다른 비스무트 염)과의 조합이다. 적당한 항박테리아성 공성분은 예를 들면 메즐로실린, 암피실린, 아목시실린, 세팔로틴, 세폭시틴, 세포탁심, 이미페넴, 젠타마이신, 아미카신, 에리트로마이신, 시프로플록사신, 메트로니다졸, 클라리트로마이신, 아지트로마이신과 그들의 조합(예를 들면, 클라리트로마이신 + 메트로니다졸)이다.
[약리학]
본 발명의 화합물들의 뛰어난 위보호 작용 및 위산 분비억제 작용은 동물실험 모델에 대한 관찰로 설명될 수 있다. 하기에 언급된 모델에서 조사된 본 발명의 화합물들은 실시예의 화합물들의 번호에 상응하는 번호로 제시되었다.
[투약된 래트의 위에서의 분비억제 작용 시험]
다음의 표 A는 펜타가스트린 자극 산 분비에 대한 투약된 래트 위의 생체내 십이지장내 투여 후 본 발명의 화합물의 영향을 보여준다.
No. 투여량 (μmol/kg) i.d. 산분비 억제 (%)
8 1 93
9 0.3 52
[방법론]
마취시킨 래트(CD래트, 암컷, 200-250g, 1.5g/kg i.m. 우레탄)의 복부를 상복부 중앙선 절개에 의한 기관절개후 개복하고 PVC 카테터를 식도에서 구강을 가로질러 그리고 다른 것은 유문을 통해서 고정시켜서 관 끝이 위내부로 향하게 하였다. 유문으로부터 연결된 카테터는 측면절개부를 따라 우측 복부쪽 밖으로 향하여 졌다.
철저한 세척(약 50-100mL) 후, 따뜻한(37℃) 생리적 NaCl용액을 연속적으로 위에 통과시켰다(0.5mL/min, pH 6.8-6.9; Braun-Unita I). 새로 준비된 0.01N NaOH용액으로 적정하여 pH(pH미터 632, 유리전극 EA 147; Φ= 5mm, Metrohm)를 pH 7 (Dosimat 665 Metrohm)에 맞추고, 분비된 염산은 15분 간격으로 수집한 각 경우의 유출물에서 측정하였다.
위산 분비는 상기 시술이 끝난 후 약 30분경에 (즉, 2 예비 분획의 측정 후) i.v. 펜타가스트린(좌측대퇴부정맥) 1㎍/kg (= 1.65mL/h)의 연속주사에 의해 자극되었다. 시험하고자 하는 물질은 연속적인 펜타가스트린 주사 개시 후 60분경부터 2.5mL/Kg 액체부피로 십이지장내로 투여되었다.
동물의 체온은 적외선조사 및 열패드(직장 온도센서에 의한 연속적 자동조절)로 일정한 37.8~38℃로 유지되었다.

Claims (7)

  1. 화학식 1의 화합물 및 그것의 염:
    (1)
    여기서, R1은 수소, 1-4C-알킬, 3-7C-시클로알킬, 3-7C-시클로알킬-1-4C-알킬, 1-4C-알콕시, 1-4C-알콕시-1-4C-알킬, 1-4C-알콕시카르보닐, 2-4C-알케닐, 2-4C-알키닐, 플루오로-1-4C-알킬 또는 히드록시-1-4C-알킬이고,
    R2는 수소, 1-4C-알킬, 3-7C-시클로알킬, 3-7C-시클로알킬-1-4C-알킬, 1-4C-알콕시카르보닐, 히드록시-1-4C-알킬, 할로겐, 2-4C-알케닐, 2-4C-알키닐, 플루오로-1-4C-알킬 또는 시아노메틸이고,
    R3a는 수소, 할로겐, 플루오로-1-4C-알킬, 1-4C-알킬, 2-4C-알케닐, 2-4C-알키닐, 1-4C-알콕시, 카르복실, 1-4C-알콕시카르보닐, 히드록시-1-4C-알킬, 1-4C-알콕시-1-4C-알킬, 1-4C-알콕시-1-4C-알콕시-1-4C-알킬, 플루오로-1-4C-알콕시-1-4C-알킬 또는 -CO-NR31R32 라디칼이고,
    R3b는 수소, 할로겐, 플루오로-1-4C-알킬, 1-4C-알킬, 2-4C-알케닐, 2-4C-알키닐, 1-4C-알콕시, 카르복실, 1-4C-알콕시카르보닐, 히드록시-1-4C-알킬, 1-4C-알콕시 -1-4C-알킬, 1-4C-알콕시-1-4C-알콕시-1-4C-알킬, 플루오로-1-4C-알콕시-1-4C-알킬 또는 -CO-NR31R32 라디칼이며,
    여기서,
    R31는 수소, 1-7C-알킬, 히드록시-1-4C-알킬 또는 1-4C-알콕시-1-4C-알킬이고,
    R32는 수소, 1-7C-알킬, 히드록시-1-4C-알킬 또는 1-4C-알콕시-1-4C-알킬이고,
    또는 여기서, 같이 그것이 부착되어 있는 질소 원자를 포함하는 R31과 R32는 피롤리디노, 피페리디노, 또는 모르폴리노 라디칼을 형성하고,
    치환체 R4a와 R4b중 하나는 수소이고 나머지 하나는 라디칼 R41이며,
    여기서
    R41은 1-7C-알킬, 2-7C-알케닐, 3-7C-시클로알킬, 1-4C-알콕시-1-4C-알킬, 시아노-1-4C-알킬, 페닐 또는 페닐-1-4C-알킬이고,
    치환체 R5a와 R5b중 하나는 수소이고 나머지 하나는 히드록실, 1-4C-알콕시, 옥소치환된 1-4C-알콕시, 3-7C-시클로알콕시, 3-7C-시클로알킬-1-4C-알콕시, 1-4C-알콕시-1-4C-알콕시, 3-7C-시클로알콕시-1-4C-알콕시, 3-7C-시클로알킬-1-4C-알콕시-1-4C-알콕시, 1-4C-알킬카르보닐옥시, 완전히 또는 우세하게 할로겐 치환된 1-4C-알콕시 또는 라디칼 R51이며,
    여기서
    R51은 생리학적 조건에서 히드록실기를 형성하는 라디칼이며,
    Arom은 페닐, 나프틸, 피롤릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 1,2,3-트리아졸릴, 인돌릴, 벤즈이미다졸릴, 퓨라닐(퓨릴), 벤조퓨라닐(벤조퓨릴), 티오페닐(티에닐), 벤조티오페닐(벤조티에닐), 티아졸릴, 이소옥사졸릴, 피리디닐, 피리미디닐, 퀴놀리닐 그리고 이소퀴놀리닐로 구성된 군으로부터 선택된 R8-, R9-, R10- 그리고 R11-치환된 모노- 또는 비시클릭 방향족 라디칼이며,
    여기서
    R8은 수소, 1-4C-알킬, 히드록시-1-4C-알킬, 1-4C-알콕시, 2-4C-알케닐옥시, 1-4C-알킬카르보닐, 카르복실, 1-4C-알콕시카르보닐, 카르복시-1-4C-알킬, 1-4C-알콕시카르보닐-1-4C-알킬, 할로겐, 히드록실, 아릴, 아릴-1-4C-알킬, 아릴옥시, 아릴-1-4C-알콕시, 트리플루오로메틸, 니트로, 아미노, 모노- 또는 디-1-4C-알킬아미노, 1-4C-알킬카르보닐아미노, 1-4C-알콕시카르보닐아미노, 1-4C-알콕시-1-4C-알콕시카르보닐아미노 또는 설포닐이고,
    R9는 수소, 1-4C-알킬, 1-4C-알콕시, 1-4C-알콕시카르보닐, 할로겐, 트리플루오로메틸 또는 히드록실이고,
    R10은 수소, 1-4C-알킬 또는 할로겐 그리고
    R11은 수소, 1-4C-알킬 또는 할로겐이며,
    여기서,
    아릴은 페닐 또는 1-4C-알킬, 1-4C-알콕시, 카르복실, 1-4C-알콕시카르보닐, 할로겐, 트리플루오로메틸, 니트로, 트리플루오로메톡시, 히드록실 그리고 시아노로 구성된 군에서 하나, 둘, 또는 세개의 동일한 또는 다른 치환체를 갖는 치환된 페닐이고,
    X는 산소 또는 NH이다.
  2. 제1항에 있어서,
    R1은 수소, 1-4C-알킬, 3-7C-시클로알킬, 1-4C-알콕시-1-4C-알킬, 2-4C-알키닐 또는 플루오로-1-4C-알킬이고,
    R2는 수소, 1-4C-알킬, 할로겐, 2-4C-알케닐, 2-4C-알키닐 또는 플루오로-1-4C-알킬이고,
    R3a는 수소이고,
    R3b는 수소, 할로겐, 1-4C-알킬 또는 -CO-NR31R32 라디칼이며,
    여기서
    R31은 수소, 1-7C-알킬, 히드록시-1-4C-알킬 또는 1-4C-알콕시-1-4C-알킬 그리고, R32는 수소, 1-7C-알킬, 히드록시-1-4C-알킬 또는 1-4C-알콕시-1-4C-알킬, 또는 여기서 같이 그것이 부착되어 있는 질소 원자를 포함하는 R31과 R32는 피롤리디노, 피페리디노, 또는 모르폴리노 라디칼이고,
    치환체 R4a와 R4b중 하나는 수소이고 나머지 하나는 라디칼 R41이며,
    여기서
    R41은 1-4C-알킬, 1-4C-알콕시-1-4C-알킬, 시아노-1-4C-알킬 또는 페닐-1-4C-알킬이고,
    치환체 R5a와 R5b중 하나는 수소이고 나머지 하나는 히드록실, 1-4C-알콕시, 옥소치환된 1-4C-알콕시, 3-7C-시클로알콕시, 3-7C-시클로알킬-1-4C-알콕시 또는1-4C-알콕시-1-4C-알콕시이고,
    Arom은 페닐, 푸라닐(푸릴) 그리고 티오페닐(티에닐)로 구성된 군으로부터 선택된 R8-, R9-, R10- 그리고 R11- 치환된 모노- 또는 비시클릭 방향족 라디칼이며,
    여기서
    R8은 수소, 1-4C-알킬, 히드록시-1-4C-알킬, 1-4C-알콕시, 1-4C-알킬카르보닐, 카르복실, 1-4C-알콕시카르보닐, 할로겐, 히드록실, 트리플루오로메틸, 1-4C-알킬카르보닐아미노, 1-4C-알콕시카르보닐아미노, 1-4C-알콕시-1-4C-알콕시카르보닐아미노 또는 설포닐이고,
    R9는 수소, 1-4C-알킬, 1-4C-알콕시, 1-4C-알콕시카르보닐, 할로겐, 트리플루오로메틸 또는 히드록실이고,
    R10은 수소 그리고
    R11은 수소이고,
    X는 산소 또는 NH인 화합물 및 그것의 염.
  3. 제1항에 있어서, 하기 화학식 1* 을 갖는 것을 특징으로 하는 화합물 및 그것의 염:
    (1*)
    R1은 수소, 메틸, 시클로프로필, 메톡시메틸 또는 트리플루오로메틸이고,
    R2는 수소, 메틸, 염소, 브롬, 에티닐 또는 트리플루오로메틸이고,
    R3a는 수소이고,
    R3b는 수소, 불소, 메틸 또는 라디칼-CO-N(CH3)2이며,
    치환체 R4a와 R4b중 하나는 수소이고 나머지 하나는 라디칼 R41이고, 여기서
    R41은 1-4C-알킬, 1-4C-알콕시-1-4C-알킬, 시아노-1-4C-알킬 또는 페닐-1-4C-알킬이고,
    치환체 R5a와 R5b중 하나는 수소이고 나머지 하나는 히드록실, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시, 메톡시에톡시, 메톡시프로폭시, 메톡시에톡시에톡시, 2-옥소프로폭시, 시클로프로필옥시 또는 시클로프로필메톡시이고,
    Arom은 페닐 라디칼이고,
    X는 산소 또는 NH이다.
  4. 제1항에 있어서, 제3항의 화학식 1* 화합물에서
    R1이 1-4C-알킬이고,
    R2는 1-4C-알킬이고,
    R3a는 수소이고,
    R3b는 수소이고,
    치환체 R4a와 R4b중 하나는 수소이고 나머지 하나는 라디칼 R41이며, 여기서
    R41은 1-4C-알킬, 1-4C-알콕시-1-4C-알킬, 시아노-1-4C-알킬 또는 페닐-1-4C-알킬이고,
    치환체 R5a와 R5b중 하나는 수소이고 나머지 하나는 히드록실이고,
    Arom은 페닐 라디칼이고,
    X는 산소 또는 NH인 것을 특징으로 하는 화합물 및 그것의 염.
  5. 제1항에 있어서, 제3항의 화학식 1* 화합물에서
    R1은 1-4C-알킬이고,
    R2는 1-4C-알킬이고,
    R3a는 수소이고,
    R3b는 수소이고,
    치환체 R4a와 R4b중 하나는 수소이고 나머지 하나는 라디칼 R41이며, 여기서
    R41은 1-4C-알킬, 1-4C-알콕시-1-4C-알킬, 또는 시아노-1-4C-알킬이고,
    R5a는 히드록실이고,
    R5b는 수소이고,
    Arom은 페닐 라디칼이고,
    X는 산소 또는 NH인 화합물 및 그것의 염.
  6. 제1항의 화합물 및/또는 그것의 약리학적으로 허용가능한 염과 통상의 제약학적 보조제 및/또는 부형제를 포함하는 의약.
  7. 제1항의 화합물 및 그것의 약리학적 허용염의 위장관계 질병의 예방 및 치료를 위한 용도.
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