JP2005504048A - 胃腸障害治療用のアルカリ置換されたイミダゾピリジン - Google Patents
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Abstract
本発明は、式１［式中、置換基及び符号は明細書に記載したものを表す］の化合物に関し、これらは胃腸障害の予防及び治療に好適である。
Description
【技術分野】
【０００１】
本発明は、製薬工業で薬剤製造用の活性化合物として使用される新規化合物に関する。
背景技術
ＵＳ特許第４４６８４００には、イミダゾピリジン骨格に縮合した異なる環系を有する三環式イミダゾ［１，２−ａ］ピリジンが記載されており、この化合物は消化性潰瘍障害治療用に好適であると言われている。国際特許出願ＷＯ９５／２７７１４、ＷＯ９８／４２７０７、ＷＯ９８／５４１８８、ＷＯ００／１７２００、ＷＯ００／２６２１７及びＷＯ００／６３２１１、ＷＯ０１／７２５４及びＷＯ０１／７２７５７には、特に非常に特異的な置換パターンを有する三環式イミダゾピロジン誘導体が開示されおり、これら化合物は同様に胃腸障害の治療用に好適であると言われている。Ｋａｍｉｎｓｋｉその他著、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９１、３４、５３３〜５４１及び１９９７、４０、４２７〜４３６には、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジンの合成及びその抗潰瘍薬としての使用が記載されている。
発明の詳細な説明
本発明は、式１
【０００２】
【化１】
［式中、Ｒ１は、水素、１−４Ｃ−アルキル、３−７Ｃ−シクロアルキル、３−７Ｃ−シクロアルキル−１−４Ｃ−アルキル、１−４Ｃ−アルコキシ、１−４Ｃ−アルコキシ−１−４Ｃ−アルキル、１−４Ｃ−アルコキシカルボニル、２−４Ｃ−アルケニル、２−４Ｃ−アルキニル、フルオロ−１−４Ｃ−アルキル又はヒドロキシ−１−４Ｃ−アルキルであり、Ｒ２は、水素、１−４Ｃ−アルキル、３−７Ｃ−シクロアルキル、３−７Ｃ−シクロアルキル−１−４Ｃ−アルキル、１−４Ｃ−アルコキシカルボニル、ヒドロキシ−１−４Ｃ−アルキル、ハロゲン、２−４Ｃ−アルケニル、２−４Ｃ−アルキニル、フルオロ−１−４Ｃ−アルキル又はシアノメチルであり、Ｒ３ａは、水素、ハロゲン、フルオロ−１−４Ｃ−アルキル、１−４Ｃ−アルキル、２−４Ｃ−アルケニル、２−４Ｃ−アルキニル、１−４Ｃ−アルコキシ、カルボキシル、１−４Ｃ−アルコキシカルボニル、ヒドロキシ−１−４Ｃ−アルキル、１−４Ｃ−アルコキシ−１−４Ｃ−アルキル、１−４Ｃ−アルコキシ−１−４Ｃ−アルコキシ−１−４Ｃ−アルキル、フルオロ−１−４Ｃ−アルコキシ−１−４Ｃ−アルキル又は基−ＣＯ−ＮＲ３１Ｒ３２であり、Ｒ３ｂは、水素、ハロゲン、フルオロ−１−４Ｃ−アルキル、１−４Ｃ−アルキル、２−４Ｃ−アルケニル、２−４Ｃ−アルキニル、１−４Ｃ−アルコキシ、カルボキシル、１−４Ｃ−アルコキシカルボニル、ヒドロキシ−１−４Ｃ−アルキル、１−４Ｃ−アルコキシ−１−４Ｃ−アルキル、１−４Ｃ−アルコキシ−１−４Ｃ−アルコキシ−１−４Ｃ−アルキル、フルオロ−１−４Ｃ−アルコキシ−１−４Ｃ−アルキル又は基−ＣＯ−ＮＲ３１Ｒ３２であり、ここで、Ｒ３１は、水素、１−７Ｃ−アルキル、ヒドロキシ−１−４Ｃ−アルキル又は１−４Ｃ−アルコキシ−１−４Ｃ−アルキルでありかつＲ３２は、水素、１−７Ｃ−アルキル、ヒドロキシ−１−４Ｃ−アルキル又は１−４Ｃ−アルコキシ−１−４Ｃ−アルキルであるか又はＲ３１及びＲ３２が一緒になって、両方が結合している窒素原子を含めて、ピロリジノ基、ピペリジノ基又はモルホリノ基であり、置換基Ｒ４ａ及びＲ４ｂの一つは水素であり、もう一つは基４１であり、ここでＲ４１は、１−７Ｃ−アルキル、２−７Ｃ−アルケニル、３−７Ｃ−シクロアルキル、１−４Ｃ−アルコキシ−１−４Ｃ−アルキル、シアノ−１−４Ｃ−アルキル、フェニル又はフェニル−１−４Ｃ−アルキルであり、置換基Ｒ５ａ及びＲ５ｂの一つは水素であり、もう一つはヒドロキシル、１−４Ｃ−アルコキシ、オキソ置換１−４Ｃ−アルコキシ、３−７Ｃ−シクロアルコキシ、３−７Ｃ−シクロアルキル−１−４Ｃ−アルコキシ、１−４Ｃ−アルコキシ−１−４Ｃ−アルコキシ、３−７Ｃ−シクロアルコキシ−１−４Ｃ−アルコキシ、３−７Ｃ−シクロアルキル−１−４Ｃ−アルコキシ−１−４Ｃ−アルコキシ、１−４Ｃ−アルキルカルボニルオキシ、全部又は主としてハロゲン置換された１−４Ｃ−アルコキシ又は基Ｒ５１であり、ここでＲ５１は生理的条件下でヒドロキシル基を形成する基であり、Ａｒｏｍは、フェニル、ナフチル、ピロロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、１，２，３−トリアゾリル、インドリル、ベンズイミダゾリル、フラニル（フリル）、ベンゾフラニル（ベンゾフリル）、チオフェニル（チエニル）、ベンゾチオフェニル（ベンゾチエニル）、チアゾリル、イソキサゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、キノリニル及びイソキノリニルから成る群から選択した、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０及びＲ１１置換された単環又は二環式芳香族基であり、ここで、Ｒ８は、水素、１−４Ｃ−アルキル、ヒドロキシ−１−４Ｃ−アルキル、１−４Ｃ−アルコキシ、２−４Ｃ−アルケニルオキシ、１−４Ｃ−アルキルカルボニル、カルボキシル、１−４Ｃ−アルコキシカルボニル、カルボキシ−１−４Ｃ−アルキル、１−４Ｃ−アルコキシカルボニル−１−４Ｃ−アルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、アリール、アリール−１−４Ｃ−アルキル、アリールオキシ、アリール−１−４Ｃ−アルコキシ、トリフルオロメチル、ニトロ、アミノ、モノ−又はジ−１−４Ｃ−アルキルアミノ、１−４Ｃ−アルキルカルボニルアミノ、１−４Ｃ−アルコキシカルボニルアミノ、１−４Ｃ−アルコキシ−１−４Ｃ−アルコキシカルボニルアミノ又はスルホニルであり、Ｒ９は、水素、１−４Ｃ−アルキル、１−４Ｃ−アルコキシ、１−４Ｃ−アルコキシカルボニル、ハロゲン、トリフルオロメチル又はヒドロキシルであり、Ｒ１０は、水素、１−４Ｃ−アルキル又はハロゲンでありかつＲ１１は、水素、１−４Ｃ−アルキル又はハロゲンであり、ここでアリールは、フェニル又は、１−４Ｃ−アルキル、１−４Ｃ−アルコキシ、カルボキシル、１−４Ｃ−アルコキシカルボニル、ハロゲン、トリフルオロメチル、ニトロ、トリフルオロメトキシ、ヒドロキシル及びシアノから成る群から選択した同一又は異なる置換基１、２又は３個を有する置換されたフェニルであり、Ｘは、Ｏ（酸素）又はＮＨである］の化合物及びその塩に関する。
【０００３】
１−４Ｃ−アルキルは、炭素原子１〜４個を有する直鎖又は枝分れアルキル基を表す。例えば、ブチル基、イソブチル基、ｓ−ブチル基、ｔ−ブチル基、プロピル基、イソプロピル基、エチル基及びメチル基が挙げられる
３−７Ｃ−シクロアルキルは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル及びシクロヘプチルを表し、その中でシクロプロピル、シクロブチル及びシクロペンチルが有利である。
【０００４】
３−７Ｃ−シクロアルキル−１−４Ｃアルキルは、前記した３−７Ｃ−シクロアルキル基の一つにより置換された前記１−４Ｃ−アルキル基の一つを表す。例えば、シクロプロピルメチル、シクロヘキシルメチル及びシクロヘキシルエチル基が挙げられる。
【０００５】
１−４Ｃ−アルコキシは、酸素原子に加えて、炭素原子１〜４個を有する直鎖又は枝分れアルキル基を含有する基を表す。例えば、ブトキシ、イソブトキシ、ｓ−ブトキシ、ｔ−ブトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ及び有利にはエトキシ及びメトキシ基が挙げられる。
【０００６】
１−４Ｃ−アルコキシ−１−４Ｃ−アルキルは、前記１−４Ｃ−アルコキシ基の一つにより置換された前記１−４Ｃ−アルキル基の一つを表す。例えば、メトキシメチル、メトキシエチル及びブトキシエチル基が挙げられる。
【０００７】
１−４Ｃ−アルコキシカルボニル（−ＣＯ−１−４Ｃ−アルコキシ）は、前記１−４Ｃ−アルコキシ基の一つが結合しているカルボニル基を表す。例えばメトキシカルボニル（ＣＨ３Ｏ−Ｃ（Ｏ）−）及びエトキシカルボニル（ＣＨ３ＣＨ２Ｏ−Ｃ（Ｏ）−）基が挙げられる。
【０００８】
２−４Ｃ−アルケニルは、炭素原子２〜４個を有する直鎖又は枝分れアルケニル基を表す。例えば２−ブテニル、３−ブテニル、１−プロペニル及び２−プロペニル（アリル）基が挙げられる。
【０００９】
２−４Ｃ−アルキニルは、炭素原子２〜４個を有する直鎖又は枝分れアルキニル基を表す。例えば２−ブチニル、３−ブチニル及び有利には２−プロピニル（プロパルギル９基が挙げられる。
【００１０】
フルオロ−１−４Ｃ−アルキルは、１個以上の弗素原子により置換された前記１−４Ｃ−アルキル基の一つを表す。例えば、トリフルオロメチル基が挙げられる。
【００１１】
ヒドロキシ−１−４Ｃ−アルキルは、ヒドロキシル基により置換された前記１−４Ｃ−アルキル基を表す。例えば、ヒドロキシメチル、２−ヒドロキシエチル及び３−ヒドロキシプロピル基が挙げられる。
【００１２】
本発明でハロゲンは臭素、塩素及び弗素である。
【００１３】
１−４Ｃ−アルコキシ−１−４Ｃ−アルコキシは、更に１−４Ｃ−アルコキシ基により置換された前記１−４Ｃ−アルコキシ基の一つを表す。例えば、基２−（メトキシ）エトキシ（ＣＨ３−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−）及び２−（エトキシ）エトキシ（ＣＨ３−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−）が挙げられる。
【００１４】
１−４Ｃ−アルコキシ−１−４Ｃ−アルコキシ−１−４Ｃ−アルキルは、前記１−４Ｃ−アルコキシ基の一つにより置換された前記１−４Ｃ−アルコキシ−１−４Ｃ−アルキル基の一つである。例えば、基２−（メトキシ）エトキシメチル（ＣＨ３−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−）が挙げられる。
【００１５】
フルオロ−１−４Ｃ−アルコキシ−１−４Ｃ−アルキルは、前記フルオロ−１−４Ｃ−アルコキシ基により置換された前記１−４Ｃ−アルキル基の一つを表す。ここでフルオロ−１−４Ｃ−アルコキシは、全部又は主として弗素により置換された前記１−４Ｃ−アルコキシ基の一つを表す。全部又は主として弗素により置換された１−４Ｃ−アルコキシの例としては、１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−プロポキシ、２−トリフルオロメチル−２−プロポキシ、１，１，１−トリフルオロ−２−プロポキシ、ペルフルオロ−ｔ−ブトキシ、２，２，３，３，４，４，４−ヘプタフルオロ−１−ブトキシ、４，４，４−トリフルオロ−１−ブトキシ、２，２，３，３，３−ペンタフルオロプロポキシ、ペルフルオロエトキシ、１，２，２−トリフルオロエトキシ、特に１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ、２，２，２−トリフルオロエトキシ、トリフルオロメトキシ及び有利にはジフルオロメトキシ基が挙げられる。
【００１６】
１−７Ｃ−アルキルは、炭素原子１〜７個を有する直鎖又は枝分れアルキル基を表す。例えば、ヘプチル、イソヘプチル−（５−メチルヘキシル）、ヘキシル、イソヘキシル−（４−メチルペンチル）、ネオヘキシル−（３，３−ジメチルブチル）、ペンチル、イソペンチル−（３−メチルブチル）、ネオペンチル−（２，２−ジメチルプロピル）、ブチル、イソブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、プロピル、イソプロピル、エチル及びメチル基が挙げられる。
【００１７】
オキソ−置換−１−４Ｃ−アルコキシ基は、メチレン基の代わりにカルボニル基を含有する１−４Ｃ−アルコキシ基を表す。例えば２−オキソプロポキシ基が挙げられる。
【００１８】
３−７Ｃ−シクロアルコキシは、シクロプロピルオキシ、シクロブチルオキシ、シクロペンチルオキシ、シクロヘキシルオキシ及びシクロヘプチルオキシを表し、その中、シクロプロピルオキシ、シクロブチルオキシ及びシクロペンチルオキシが有利である。
【００１９】
３−７Ｃ−シクロアルキル−１−４Ｃ−アルコキシは、前記３−７Ｃ−シクロアルキル基の一つにより置換された前記１−４Ｃ−アルコキシ基の一つを表す。例えばシクロプロピルメトキシ、シクロブチルメトキシ及びシクロヘキシルエトキシ基が挙げられる。
【００２０】
３−７Ｃ−シクロアルコキシ−１−４Ｃ−アルコキシは、前記３−７Ｃ−シクロアルコキシ基の一つにより置換された前記１−４Ｃ−アルコキシ基の一つを表す。例えば、シクロプロポキシメトキシ、シクロブトキシメトキシ及びシクロヘキシルオキシエトキシ基が挙げられる。
【００２１】
３−７Ｃ−シクロアルキル−１−４Ｃ−アルコキシ−１−４Ｃ−アルコキシは、前記３−７Ｃ−シクロアルキル−１−４Ｃ−アルコキシ基の一つにより置換された前記１−４Ｃ−アルコキシ基の一つを表す。例えば、シクロプロピルメトキシエトキシ、シクロブチルメトキシエトキシ及びシクロヘキシルエトキシエトキシ基が挙げられる。
【００２２】
１−４Ｃ−アルキルカルボニルは、カルボニル基に加えて、前記１−４Ｃ−アルキル基の一つを含有する基を表す。例えばアセチル基が挙げられる。
【００２３】
１−４Ｃ−アルキルカルボニルオキシは、酸素原子に結合している１−４Ｃ−アルキルカルボニル基を表す。例えばアセトキシ基（ＣＨ３ＣＯ−Ｏ−）が挙げられる。
【００２４】
全部又は主としてハロゲン置換された１−４Ｃ−アルコキシ基としては、第一に塩素−及び／又は特に弗素−置換の１−４Ｃ−アルコキシ基が挙げられる。ハロゲン−置換の１−４Ｃ−アルコキシとしては、２，２，２−トリクロロエトキシ、ヘキサクロロイソプロポキシ、ペンタクロロイソプロポキシ、１，１，１−トリクロロ−３，３，３−トリフルオロ−２−プロポキシ、１，１，１−トリクロロ−２−メチル−２−プロポキシ、１，１，１−トリクロロ−２−プロポキシ、３−ブロモ−１，１，１−トリフルオロ−２−プロポキシ、３−ブロモ−１，１，１−トリフルオロ−２−ブトキシ、４−ブロモ−３，３，４，４−テトラフルオロ−１−ブトキシ、クロロジフルオロメトキシ、１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−プロポキシ、２−トリフルオロメチル−２−プロポキシ、１，１，１−トリフルオロ−２−プロポキシ、ペルフルオロ−ｔ−ブトキシ、２，２，３，３，４，４，４−ヘプタフルオロ−１−ブトキシ、４，４，４−トリフルオロ−１−ブトキシ、２，２，３，３，３−ペンタフルオロプロポキシ、ペルフルオロエトキシ、１，２，２−トリフルオロエトキシ、特に１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ、２，２，２−トリフルオロエトキシ、トリフルオロメトキシ及び有利にはジフルオロメトキシ基が挙げられる。
【００２５】
生理的条件下でヒドロキシル基を形成する基Ｒ５１とは、ヒト又は動物の体内で基Ｒ’が加水分解により開裂分離して基−ＯＨ及び非毒性化合物Ｒ’ＯＨを形成する基−ＯＲ’を意味する。従って、基Ｒ’はヒドロキシル保護基であってもよいし、プロドラッグ基であってもよい。このようなヒドロキシル保護基又はプロドラッグ基は、特に特許出願及び特許ＤＥ４３０８０９５、ＷＯ９５／１４０１６、ＥＰ６９４５４７、ＷＯ９５／１１８８４、ＷＯ９４／０５２８２及びＵＳ５４３２１８３から公知である。例として、一般構造−Ｃ（Ｏ）Ｒ 、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−Ｐ（Ｏ）ＯＲａＯＲｂ又は−Ｓ（Ｏ）２ＯＲ［式中、Ｒ、Ｒａ及びＲｂは、任意の有機基又は適切な場合には水素を表す］を有する基Ｒ’が挙げられる。
【００２６】
本発明で、特に例として挙げられる基Ｒ’は、基
【００２７】
【化２】
［式中、Ａｌｋは１−７Ｃ−アルキレンであり、Ｒ１２は、水素、１−７Ｃ−アルキル又はハロゲン−、カルボキシル−、スルホ−（−ＳＯ３Ｈ）、スルファモイル−（−ＳＯ２ＮＨ２）、カルバモイル（−ＣＯＮＨ２）、１−４Ｃ−アルコキシ−又は１−４Ｃ−アルコキシカルボニル−置換１−４Ｃ−アルキルであり、Ｒ１３は、水素又は１−４Ｃ−アルキルであり、Ｒ１４は、水素、ハロゲン、ニトロ、１−４Ｃ−アルキル、１−４Ｃ−アルコキシ、１−４Ｃ−アルコキシカルボニル、１−４Ｃ−アルコキシカルボニルアミノ、１−４Ｃ−アルコキシ−１−４Ｃ−アルコキシカルボニルアミノ又はトリフルオロメチルであり、Ｒ１５は、水素、ハロゲン、１−４Ｃ−アルキル又は１−４Ｃ−アルコキシである］である。
【００２８】
１−７Ｃ−アルキレンは、直鎖又は枝分れ１−７Ｃ−アルキレン基、例えばメチレン（−ＣＨ２−）、エチレン（−ＣＨ２ＣＨ２−）、トリメチレン（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）、テトラメチレン（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）、１，２−ジメチルエチレン［−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ（ＣＨ３）−］、１，１−ジメチルエチレン［−Ｃ（ＣＨ３）２−ＣＨ２−］、２，２−ジメチルエチレン［−ＣＨ２−Ｃ（ＣＨ３）２−］、イソプロピレン［−Ｃ（ＣＨ３）２−］、１−メチルエチレン［−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ２−］、ペンタメチレン（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）、ヘキサメチレン（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）及びヘプタメチレン（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）基を表す。
【００２９】
これに関して特に有利な基Ｒ’として、
【００３０】
【化３】
が挙げられる。
【００３１】
１−４Ｃ−アルコキシカルボニルアミノは、前記１−４Ｃ−アルコキシカルボニル基の一つにより置換されたアミノ基を表す。例えばエトキシカルボニルアミノ及びメトキシカルボニルアミノ基が挙げられる。
【００３２】
１−４Ｃ−アルコキシ−１−４Ｃ−アルコキシカルボニルは、前記１−４Ｃ−アルコキシ−１−４Ｃ−アルコキシ基の一つが結合しているカルボニル基を表す。例えば２−（メトキシ）エトキシカルボニル（ＣＨ３−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ２−Ｏ−ＣＯ−）及び２−（エトキシ）エトキシカルボニル（ＣＨ３ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ２−Ｏ−ＣＯ−）基が挙げられる。
【００３３】
１−４Ｃ−アルコキシ−１−４Ｃ−アルコキシカルボニルアミノは、前記１−４Ｃ−アルコキシ−１−４Ｃ−アルコキシカルボニル基の一つにより置換されたアミノ基を表す。例えば２−（メトキシ）エトキシカルボニルアミノ及び２−（エトキシ）エトキシカルボニルアミノ基が挙げられる。
【００３４】
２−４Ｃ−アルケニルオキシは、酸素原子に加えて２−４Ｃ−アルケニル基を含有する基を表す。例えばアリルオキシ基が挙げられる。
【００３５】
アリール−１−４Ｃ−アルキルは、アリールにより置換された１−４Ｃ−アルキル基を表す。例えばベンジル基が挙げられる。
【００３６】
アリール−１−４Ｃ−アルコキシは、アリールにより置換された１−４Ｃ−アルコキシ基を表す。例えばベンジルオキシ基が挙げられる。
【００３７】
モノ−又はジ−１−４Ｃ−アルキルアミノ基は、窒素原子に加えて、前記１−４Ｃ−アルキル基１又は２個を含有する。ジ−１−４Ｃ−アルキルアミノが有利であり、特にジメチル−、ジエチル−又はジイソプロピルアミノが有利である。
【００３８】
１−４Ｃ−アルキルカルボニルアミノは、１−４Ｃ−アルキルカルボニル基が結合しているアミノ基を表す。例えば、プロピオニルアミノ（Ｃ３Ｈ７Ｃ（Ｏ）ＮＨ−）及びアセチルアミノ（アセトアミド、ＣＨ３Ｃ（Ｏ）ＮＨ−）基が挙げられる。
【００３９】
基Ａｒｏｍとしては、例えば下記置換基が挙げられる：４−アセトキシフェニル、４−アセトアミドフェニル、２−メトキシフェニル、３−メトキシフェニル、４−メトキシフェニル、３−ベンジルオキシフェニル、４−ベンジルオキシフェニル、３−ベンジルオキシ−４−メトキシフェニル、４−ベンジルオキシ−３−メトキシフェニル、３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル、４−ブトキシフェニル、２−クロロフェニル、３−クロロフェニル、４−クロロフェニル、２−クロロ−６−フルオロフェニル、３−クロロ−４−フルオロフェニル、２−クロロ−５−ニトロフェニル、４−クロロ−３−ニトロフェニル、３−（４−クロロフェノキシ）フェニル、２，４−ジクロロフェニル、３，４−ジフルオロフェニル、２，４−ジヒドロキシフェニル、２，６−ジメトキシフェニル、３，４−ジメトキシ−５−ヒドロキシフェニル、２，５−ジメチルフェニル、３−エトキシ−４−ヒドロキシフェニル、２−フルオロフェニル、４−フルオロフェニル、４−ヒドロキシフェニル、２−ヒドロキシ−５−ニトロフェニル、３−メトキシ−２−ニトロフェニル、３−ニトロフェニル、２，３，５−トリクロロフェニル、２，４，６−トリヒドロキシフェニル、２，３，４−トリメトキシフェニル、２−ヒドロキシ−１−ナフチル、２−メトキシ−１−ナフチル、４−メトキシ−１−ナフチル、１−メチル−２−ピロリル、２−ピロリル、３−メチル−２−ピロリル、３，４−ジメチル−２−ピロリル、４−（２−メトキシカルボニルエチル）−３−メチル−２−ピロリル、５−エトキシカルボニル−２，４−ジメチル−３−ピロリル、３，４−ジ−ブロモ−５−メチル−２−ピロリル、２，５−ジメチル−１−フェニル−３−ピロリル、５−カルボキシ−３−エチル−４−メチル−２−ピロリル、３，５−ジメチル−２−ピロリル、２，５−ジメチル−１−（４−トリフルオロメチルフェニル）−３−ピロリル、１−（２，６−ジクロロ−４−トリフルオロメチルフェニル）−２−ピロリル、１−（２−ニトロベンジル）−２−ピロリル、１−（２−フルオロフェニル）−２−ピロリル、１−（４−トリフルオロメトキシフェニル）−２−ピロリル、１−（２−ニトロベンジル）−２−ピロリル、１−（４−エトキシカルボニル）−２，５−ジメチル−３−ピロリル、５−クロロ−１，３−ジメチル−４−ピラゾリル、５−クロロ−１−メチル−３−トリフルオロメチル−４−ピラゾリル、１−（４−クロロベンジル）−５−ピラゾリル、１，３−ジメチル−５−（４−クロロフェノキシ）−４−ピラゾリル、１−メチル−３−トリフルオロメチル−５−（３−トリフルオロメチルフェノキシ）−４−ピラゾリル、４−メトキシカルボニル−１−（２，６−ジクロロフェニル）−５−ピラゾリル、５−アリルオキシ−１−メチル−３−トリフルオロメチル−４−ピラゾリル、５−クロロ−１−フェニル−３−トリフルオロメチル−４−ピラゾリル、３，５−ジメチル−１−フェニル−４−イミダゾリル、４−ブロモ−１−メチル−５−イミダゾリル、２−ブチルイミダゾリル、１−フェニル−１，２，３−トリアゾール−４−イル、３−インドリル、４−インドリル、７−インドリル、５−メトキシ−３−インドリル、５−ベンジルオキシ−３−インドリル、１−ベンジル−３−インドリル、２−（４−クロロフェニル）−３−インドリル、７−ベンジルオキシ−３−インドリル、６−ベンジルオキシ−３−インドリル、２−メチル−５−ニトロ−３−インドリル、４，５，６，７−テトラフルオロ−３−インドリル、１−（３，５−ジフルオロベンジル）−３−インドリル、１−メチル−２−（４−トリフルオロフェノキシ）−３−インドリル、１−メチル−２−ベンズイミダゾリル、５−ニトロ−２−フリル、５−ヒドロキシメチル−２−フリル、２−フリル、３−フリル、５−（２−ニトロ−４−トリフルオロメチルフェニル）−２−フリル、４−エトキシカルボニル−５−メチル−２−フリル、５−（２−トリフルオロメトキシフェニル）−２−フリル、５−（４−メトキシ−２−ニトロフェニル）−２−フリル、４−ブロモ−２−フリル、５−ジメチルアミノ−２−フリル、５−ブロモ−２−フリル、５−スルホ−２−フリル、２−ベンゾフリル、２−チエニル、３−チエニル、３−メチル−２−チエニル、４−ブロモ−２−チエニル、５−ブロモ−２−チエニル、５−ニトロ−２−チエニル、５−メチル−２−チエニル、５−（４−メトキシフェニル）−２−チエニル、４−メチル−２−チエニル、３−フェノキシ−２−チエニル、５−カルボキシル−２−チエニル、２，５−ジクロロ−３−チエニル、３−メトキシ−２−チエニル、２−ベンゾチエニル、３−メチル−２−ベンゾチエニル、２−ブロモ−５−クロロ−３−ベンゾチエニル、２−チアゾリル、２−アミノ−４−クロロ−５−チアゾリル、２，４−ジクロロ−５−チアゾリル、２−ジエチルアミノ−５−チアゾリル、３−メチル−４−ニトロ−５−イソキサゾリル、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、６−メチル−２−ピリジル、３−ヒドロキシ−５−ヒドロキシメチル−２−メチル−４−ピリジル、２，６−ジクロロ−４−ピリジル、３−クロロ−５−トリフルオロメチル−２−ピリジル、４，６−ジメチル−２−ピリジル、４−（４−クロロフェニル）−３−ピリジル、２−クロロ−５−メトキシカルボニル−６−メチル−４−フェニル−３−ピリジル、２−クロロ−３−ピリジル、６−（３−トリフルオロメチルフェノキシ）−３−ピリジル、２−（４−クロロフェノキシ）−３−ピリジル、２，４−ジメトキシ−５−ピリミジン、２−キノリニル、３−キノリニル、４−キノリニル、２−クロロ−３−キノリニル、２−クロロ−６−メトキシ−３−キノリニル、８−ヒドロキシ−２−キノリニル及び４−イソキノリニル。
【００４０】
式１の化合物の好適な塩は、置換に応じて、特に全ての酸付加塩である。特に、薬学で慣用の無機及び有機酸の薬理学的に認容性の塩が挙げられる。これらの好適な塩は、酸、例えば塩化水素酸、臭化水素酸、燐酸、硝酸、硫酸、酢酸、クエン酸、Ｄ−グルコン酸、安息香酸、２−（４−ヒドロキシベンゾイル）安息香酸、酪酸、スルホサリチル酸、マレイン酸、ラウリン酸、リンゴ酸、フマル酸、スクシン酸、蓚酸、酒石酸、エンボン酸、ステアリン酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸又は３−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸との水溶性及び水に不溶性の酸付加塩であり、ここで酸は、酸が一塩基又は多塩基酸であるか及びどの塩が所望されるかにより、当モル比又はそれとは異なる比で塩の製造で使用される。
【００４１】
例えば、工業的規模で本発明による化合物の製造で工程生成物として最初に得られる薬理学的に非認容性の塩は、当業者に公知の方法で薬理学的に認容性の塩に変える。
【００４２】
本発明による化合物及び例えば結晶形で単離される場合にはその塩は、種々の量の溶剤を含有することができる。従って、本発明は式１の化合物の全ての水和物及び全ての溶媒化合物及び特に、式１の化合物の塩の全ての水和物も含む。
【００４３】
式１の化合物は、原則として骨格中に７，８及び９位にキラル中心を有する。従って本発明は、純粋なエナントマーを含めて、全ての可能な立体異性体に関し、これは本発明の有利な内容である。
【００４４】
強調される化合物は、式中、Ｒ１が水素、１−４Ｃ−アルキル、３−７Ｃ−シクロアルキル、１−４Ｃ−アルコキシ−１−４Ｃ−アルキル、２−４Ｃ−アルキニル又はフルオロ−１−４Ｃ−アルキルであり、Ｒ２が、水素、１−４Ｃ−アルキル、ハロゲン、２−４Ｃ−アルケニル、２−４Ｃ−アルキニル又はフルオロ−１−４Ｃ−アルキルであり、Ｒ３ａが水素であり、Ｒ３ｂが、水素、ハロゲン、１−４Ｃ−アルキル又は基−ＣＯ−ＮＲ３１Ｒ３２であり、ここでＲ３１が、水素、１−７Ｃ−アルキル、ヒドロキシ−１−４Ｃ−アルキル又は１−４Ｃ−アルコキシ−１−４Ｃ−アルキルでありかつＲ３２が、水素、１−７Ｃ−アルキル、ヒドロキシ−１−４Ｃ−アルキル又は１−４Ｃ−アルコキシ−１−４Ｃ−アルキルであるか又はＲ３１及びＲ３２が一緒になって、両方が結合している窒素原子を含めて、ピロリジノ基、ピペリジノ基又はモルホリノ基であり、Ｒ４ａ及びＲ４ｂの置換基の一つが水素であり、もう一つが基Ｒ４１であり、ここでＲ４１が１−４Ｃ−アルキル、１−４Ｃ−アルコキシ−１−４Ｃ−アルキル、シアノ−１−４Ｃ−アルキル又はフェニル−１−４Ｃ−アルキルであり、置換基Ｒ５ａ及びＲ５ｂの一つが水素であり、もう一つがヒドロキシル、１−４Ｃ−アルコキシ、オキソ−置換１−４Ｃ−アルコキシ、３−７Ｃ−シクロアルコキシ、３−７Ｃ−シクロアルキル−１−４Ｃ−アルコキシ又は１−４Ｃ−アルコキシ−１−４Ｃ−アルコキシであり、Ａｒｏｍが、フェニル、フラニル（フリル）及びチオフェニル（チエニル）から成る群から選択した、Ｒ８−、Ｒ９−、Ｒ１０−及びＲ１１−置換の単環又は二環式芳香族基であり、ここで、Ｒ８が、水素、１−４Ｃ−アルキル、ヒドロキシ−１−４Ｃ−アルキル、１−４Ｃ−アルコキシ、１−４Ｃ−アルキルカルボニル、カルボキシル、１−４Ｃ−アルコキシカルボニル、ハロゲン、ヒドロキシル、トリフルオロメチル、１−４Ｃ−アルキルカルボニルアミノ、１−４Ｃ−アルコキシカルボニルアミノ、１−４Ｃ−アルコキシ−１−４Ｃ−アルコキシカルボニルアミノ又はスルホニルであり、Ｒ９が、水素、１−４Ｃ−アルキル、１−４Ｃ−アルコキシ、１−４Ｃ−アルコキシカルボニル、ハロゲン、トリフルオロメチル又はヒドロキシルであり、Ｒ１０が水素でありかつＲ１１が水素であり、Ｘが、Ｏ（酸素）又はＮＨである、式１の化合物及びその塩である。
【００４５】
本発明による化合物中で、式１＊
【００４６】
【化４】
［式中、７及び８位の水素原子は有利には置換基Ｒ４ａ及びＲ５ａにより置換されている］の光学的に純粋な化合物が有利である。
【００４７】
式１＊の化合物中で、特に、式中、Ｒ１が、水素、メチル、シクロプロピル、メトキシメチル又はトリフルオロメチルであり、Ｒ２が、水素、メチル、塩素、臭素、エチニル又はトリフルオロメチルであり、Ｒ３ａが水素であり、Ｒ３ｂが、水素、弗素、メチル又は基−ＣＯ−Ｎ（ＣＨ３）２であり、置換基Ｒ４ａ及びＲ４ｂの一つが水素であり、もう一つが基Ｒ４１であり、ここでＲ４１が１−４Ｃ−アルキル、１−４Ｃ−アルコキシ−１−４Ｃ−アルキル、シアノ−１−４Ｃ−アルキル又はフェニル−１−４Ｃ−アルキルであり、置換基Ｒ５ａ及びＲ５ｂの一つが水素であり、もう一つがヒドロキシル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、メトキシエトキシ、メトキシプロポキシ、メトキシエトキシエトキシ、２−オキソプロポキシ、シクロプロピルオキシ又はシクロプロピルメトキシであり、Ａｔｏｍがフェニル基でありかつＸがＯ（酸素）又はＮＨであるようなもの及びその塩が有利である。
【００４８】
特に、式中Ｒ１が１−４Ｃ−アルキルであり、Ｒ２が１−４Ｃ−アルキルであり、Ｒ３ａが水素であり、Ｒ３ｂが水素であり、置換基Ｒ４ａ及びＲ４ｂの一つが水素であり、もう一つが基Ｒ４１であり、ここで、Ｒ４１が１−４Ｃ−アルキル、１−４Ｃ−アルコキシ−１−４Ｃ−アルキル、シアノ−１−４Ｃ−アルキル又はフェニル−１−４Ｃ−アルキルであり、置換基Ｒ５ａ及びＲ５ｂの一つが水素であり、もう一つがヒドロキシルであり、Ａｒｏｍがフェニル基であり、ＸがＯ（酸素）又はＮＨである式１＊の化合物及びその塩が有利である。
【００４９】
本発明による式１の化合物は、式Ｍ−Ｒ４１［式中Ｒ４１は前記したものを表し、Ｍは有機金属化合物の好適な基である］の化合物を式Ｚ
【００５０】
【化５】
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３ａ及びＡｒｏｍは前記したものを表し、ＸはＯ（酸素）又はＮ−Ｐｒｏｔであり、ここでＰｒｏｔは反応後に脱離すべきであるアミノ保護基である］の化合物と反応させることによって製造することができる。反応は当業者に公知の方法で、どの基Ｒ４１を導入すべきであるかに応じて、慣用の有機金属化合物Ｍ−Ｒ４１（例えばメチルリチウム、フェニルリチウム、２，２−ジメチルビニルマグネシウムブロミド等）を使用して、好適な不活性溶剤、例えばアセトニトリル又はジエチルエーテル中で実施する。
【００５１】
好適なアミノ保護基Ｐｒｏｔは、原則としてペプチド及び蛋白質合成でアミノ酸の保護用に又はその他のアミンの保護用に、例えばアルカロイド又はヌクレオチド合成で、使用されるような全ての保護基である（これに関して、例えばＴ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ ａｎｄ Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ ｏｒｅｇａｎｉｃ ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、第２版、１９９１、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ、Ｉｎｃ．、３０９〜３８５頁参照）。保護基は、例えば基１−４Ｃ−アルキルカルボニル（例えばアセチル）、１−４Ｃ−アルコキシカルボニル（例えばブトキシカルボニル）、ベンジルオキシカルボニル又はニトロベンゼンスルフェニルが挙げられる。
【００５２】
所望される生成物が式中Ｘ＝ＮＨである式１の化合物である場合には、アミノ保護基は、有機金属化合物Ｍ−Ｒ４１と式中Ｘ＝Ｎ−Ｐｒｏｔである化合物２の反応後に脱離させるべきである。アミノ保護基、例えばアセチル基は、反応生成物をエタノールアミン中で補助塩基、例えば炭酸カリウムの存在で加熱することによって脱離させることができる。
【００５３】
所望により引き続いて行ってよい、８位のヒドロキシル基のエーテル化は、例えばＷＯ００／１７２００に記載されているようにして実施することができる。８位のプロドラッグ基Ｒ’の導入は、アシル化反応で、式Ｒ’−Ｚ［式中、Ｚは好適な脱離基、例えばハロゲン原子である］の化合物との反応により実施する。反応は当業者に公知の方法で、有利には好適な補助塩基の存在で実施する。
【００５４】
有利な式１＊の化合物は、有機金属化合物Ｍ−Ｒ４１を式２＊
【００５５】
【化６】
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ及びＡｒｏｍは前記したものを表し、ＸはＯ（酸素）又はＮ−Ｐｒｏｔであり、ここでＰｒｏｔは、反応後脱離すべきであるアミノ保護基である］の化合物と反応させることによって得られる。
【００５６】
式中Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ及びＡｒｏｍが前記したものを表し、ＸがＯ（酸素）又はＮ−Ｐｒｏｔである式２の化合物は、式３
【００５７】
【化７】
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ及びＡｒｏｍは前記したものを表し、ＸはＯ（酸素）又はＮ−Ｐｒｏｔである］の化合物から、化合物２＊及び３＊で例示した方法で下記図式１に表したようにして、製造することができる。
図式１：
【００５８】
【化８】
【００５９】
図式１によるジオールのエポキシドへの変換は、当業者に公知方法で、例えばトリブチルホスフィン及びジイソプロピルアゾジカルボキシレートを用いて冷却しながらかつ不活性条件下で行う（例えばＪ．Ｖｏｓｓその他Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ２００１、２２９〜２３４又はＲ．Ｍｅｎｇｅｌその他、Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．１９７８、９０、７２５参照）。
【００６０】
式３の化合物は公知であるか又は下記実施例で例として記載したようにして又は相応する出発化合物から出発して同様な方法を用いて（例えば、ＷＯ９８／４２７０７、ＷＯ９８／５４１８８、ＷＯ００／１７２００、ＷＯ００／２６２１７及びＷＯ００／６３２１１）又は下記図式で極めて一般的に概説しているようにして、製造することができる。
図式２：
任意の置換基Ｒ３ａ及びＲ３ｂ（式中に記載してない）を有する、式中Ｘ＝Ｎ−Ｐｒｏｔの化合物３の製造
【００６１】
【化９】
【００６２】
前記図式中、Ｌは、任意の脱離基、例えばピバロイル基を表す。アセチル基の導入及びアルデヒドＡｒｏｍ−ＣＨＯとの縮合は自体公知の方法で実施する。エポキシド化も自体公知の方法で、例えばエポキシド化剤として過酸化水素を使用して実施する。Ｏ及びＮ保護基、次の還元及び引き続いてのＯ保護基の除去も自体公知の方法で、例えば下記実施例で詳説するようにして実施する。
【００６３】
式３の化合物の製造は、式中Ｘ＝Ｏ及び任意の置換基Ｒ３ａ及びＲ３ｂの式３＊の化合物の例で示すが、有利には下記反応図式３により実施する。
図式３：
任意の置換基Ｒ３ａ及びＲ３ｂ（式中には記載してない）を有する、式中Ｘ＝Ｏ（酸素）の化合物３＊の製造
【００６４】
【化１０】
【００６５】
前記図式３で、Ｘ＝Ｏ（酸素）の式３＊の７，８−ジオールのエナントマー選択合成を例として示す。図式３中、基Ｙは好適な脱離基、例えばハロゲン原子、有利には塩素又は１−４Ｃ−アルコキシ基、有利にはメトキシである。アシル化は当業者に公知の方法で、脱離基が塩素原子である場合には有利にはナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド又はカリウムビス（トリメチルシリル）アミドを使用して実施する。
【００６６】
アシル化の次に行われる酸化も、自体慣用な条件下で酸化剤、クロロアニル、空中酸素、２，３−ジクロロ−５，６−ジシアノ−ｐ−ベンゾキノン又は二酸化マンガンを使用して実施する。次の保護基脱離及び環化に関しては、使用される補助酸に関して特定条件を満たすべきである。使用される補助酸は有利には蟻酸である。
【００６７】
ジオールへの還元は、−図式２による還元の場合のように−標準条件下で実施する（例えばＷＯ９８／５４１８８）が、ここで例えば水素化硼素ナトリウムを還元剤として使用し、これを用いて前記７，８−トランス−ジオールが９０％以上のジアステレオマー純度で得ることができる。純粋なエナントマーの標的製造及び単離に関しては、例えばＷＯ００／１７２００中の該当部分を参照にされたい。
【００６８】
図式２及び３に記載の出発原料は公知であるか（例えば、ＥＰ−Ａ−２９９４７０、Ｋａｍｉｎｓｋｉその他、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９８５、２８、８７６〜８９２、１９８９、３２、１６８６〜１７００及び１９９１、３４、５３３〜５４１及びＡｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．１９９６、１０８、５８９〜５９１参照）又は公知化合物と同様に、例えば下記反応図式４により製造することができる。
図式４：
図式３（式中、Ｒ１、Ｒ２＝メチル及び種々の置換基Ｒ３ｂ）により必要な出発原料の例として製造
【００６９】
【化１１】
【００７０】
８−ベンジルオキシ−６−ブロモイミダゾピリジンへの変換は、当業者に公知であるような方法で実施する。臭素原子のエチルエステル基への変換は、種々の方法で、例えばヘック反応（Ｐｄ（ＩＩ）、一酸化炭素及びエタノールを用いて）を用いて又は６位のメタレーション（リチウム又はマグネシウムを用いて）及び引き続いてのグリニャール反応により実施することができる。メタレーションにより、６位にその他の所望の基Ｒ３ｂ、例えば弗素、塩素又はカルボキシル基を導入することもできる。エステル基から出発して、６位にその他の所望の基Ｒ３ｂ、例えばヒドロキシ−１−４Ｃ−アルキル基（特にヒドロキシメチル基）を、エステル基を水素化アルミニウムリチウムを用いて還元により又は１−４Ｃ−アルコキシ−１−４Ｃ−アルキル基（特に１−４Ｃ−アルコキシメチル基）を図式４で図示した引き続いてのエーテル化により、導入することができる。
【００７１】
脱ベンジル化／還元も、自体公知の方法で、例えば水素／Ｐｄ（Ｏ）を用いて実施する。式中、Ｒ３ｂ＝−ＣＯ−ＮＲ３１Ｒ３２の化合物が所望される場合には、自体公知の方法で相応する誘導（エステルのアミドへの転換）は、８−ベンジルオキシ−６−エトキシカルボニル化合物の段階で又は脱ベンジル化／還元後又はその代わりにもっと後の段階で、例えばアシロインの段階で実施することができる（図式２及び３参照）。
【００７２】
種々の置換基Ｒ１及びＲ２を有する出発原料は公知であるか又は例えば図式４を基にして、公知化合物と同様にして公知の方法で製造することができる。その代わりに誘導を化合物３の段階で実施することもできる。従って、例えばＲ２＝Ｈの化合物を使用して、例えば式中Ｒ２＝ＣＨ２ＯＨ（Ｖｉｓｍｅｉｅｒ反応及び次の還元により）、式中Ｒ２＝Ｃｌ又はＢｒ（塩素化又は臭素化により）、式中Ｒ２＝プロピニル（相応する臭素化合物からＳｏｎｏｇａｓｈｉｒａ反応を用いて）又は式中Ｒ２＝アルコキシカルボニル（相応する臭素化合物からＨｅｃｋカルボニル化により）の化合物を製造することができる。
【００７３】
次ぎに実施例につき本発明を詳説するが、本発明はこれに制限されるものではない。同様に、式１のその他の化合物も、その製造を詳説してないが、同様にして当業者に公知の方法で当業者に慣用の工程技術を使用して製造することができる。例として記載の化合物及びこれら化合物の塩は本発明の有利な内容である。略語ｍｉｎは分を表し、ｈは時間を表し、ｍ．ｐ．は融点を表す。
【００７４】
実施例
１．（８Ｒ，９Ｒ）−２，３−ジメチル−９−フェニル−８−ピバロイルオキシ−７，８，９，１０−テトラヒドロイミダゾ［１．２−ｈ］［１，７］ナフチリジン−７−オン
（８Ｒ，９Ｒ）−２，３−ジメチル−８−ヒドロキシ−９−フェニル−７，８，９，１０−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ｈ］［１．７］ナフチリジン−７−オン（ＷＯ００／１７２００、例Ｂ１）１４０ｇをアルゴン下で湿気を排除してジクロロメタン１１００ｍｌ中に懸濁させる。トリエチルアミン７０ｍｌ及び４−ジメチルアミノピリジン２．５ｇを添加し、次いでジクロロメタン７０ｍｌ中の塩化ピバロイル６２ｍｌの溶液を、反応混合物の温度が３０℃より上に上昇しないようにして（水浴で冷却）滴加する。混合物を一夜攪拌し、次いで氷水１ｌに加え、更に１０分間冷時攪拌する。有機相を分離し、水相をジクロロメタン（２×２００ｍｌ）で抽出する。合わせた有機相を水（３×３００ｍｌ）で中性になるまで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、蒸発させる。帯黄色油状物２２０ｇが得られ、これをｔ−ブチルメチルエーテル６００ｍｌを用いて晶出させる。冷時２時間攪拌し、次いで濾過し、濾渣をｔ−ブチルメチルエーテル２００ｍｌで洗浄し、恒量になるまで真空乾燥炉中で乾燥させる。標題化合物１７５ｇ（９７％）が融点１８５〜１８７℃の僅かに帯黄色固体として得られる。
【００７５】
２．（８Ｒ，９Ｒ）−１０−アセチル−２，３−ジメチル−９−フェニル−８−ピバロイルオキシ−７，８，９，１０−テトラヒドロイミダゾ［１．２−ｈ］［１．７］ナフチリジン−７−オン
（８Ｒ，９Ｒ）−２，３−ジメチル−９−フェニル−８−ピバロイルオキシ−７，８，９，１０−テトラヒドロイミダゾ［１．２−ｈ］［１．７］ナフチリジン−７−オン１７５ｇをアルゴン下で湿気を排除して機械的に攪拌しながらトルエン２２００ｍｌ中に溶解させる。氷冷却しながら半分の塩化アセチル（全部で１３０ｍｌ）を３０分にわたって滴加する。氷浴を除去し、半分のトリエチルアミン（全部で２５０ｍｌ）を１０℃で４０分間にわたって滴加する（温度は３０℃に上昇する）。この温度で１５分間後、前記試薬の第二の半分を前記したようにして添加する。次いで混合物を攪拌しながら氷水１ｌに加える。有機相を分離し、水相を酢酸エチル（２×２００ｍｌ）で抽出する。合わせた有機相を水（３×４００ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、蒸発させる。黄褐色の残分をｔ−ブチルメチルエーテル３００ｍｌを用いて晶出させる。冷時１時間攪拌後、混合物を濾過し、濾渣をｔ−ブチルメチルエーテル２００ｍｌで洗浄し、真空乾燥炉中で恒量になるまで乾燥させる。標題化合物１８６ｇ（９５％）が融点１６８〜１７０℃の帯黄色固体として単離される。
【００７６】
３．（７Ｒ，８Ｒ，９Ｒ）−１０−アセチル−７−ヒドロキシ−２，３−ジメチル−９−フェニル−８−ピバロイルオキシ−７，８，９，１０−テトラヒドロイミダゾ［１．２−ｈ］［１．７］ナフチリジン
（８Ｒ，９Ｒ）−１０−アセチル−２，３−ジメチル−９−フェニル−８−ピバロイルオキシ−７，８，９，１０−テトラヒドロイミダゾ［１．２−ｈ］［１．７］ナフチリジン−７−オン１６５ｇを機械的に攪拌しながらイソプロパノール２．０ｌ中に懸濁させる。次いで氷冷却しながら、シアノ水素化硼素ナトリウム４７．８ｇを導入する。メチルオレンジ２０滴を添加し、次いでメタノール性塩化水素溶液を赤色への色変化が持続するまで徐々に滴加する（約１５０ｍｌ、１時間、反応混合物は１６℃に温まる）。更に２０分後、混合物を氷水１．５ｌ及びジクロロメタン１ｌ中に注入し、アンモニア溶液（２５％）で中和する。有機相を分離し、水相をジクロロメタン２５０ｍｌで抽出する。合わせた有機相を水（３×１．５ｌ）で再抽出し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、回転蒸発器で蒸発させる。アセトンで共蒸発させ（×３）、残分を高真空中で乾燥させることによって、標題化合物１６０ｇ（９０％）が融点１０３〜１０５℃の無色泡状物として得られ、これを更に精製しないで次の工程に使用する。
【００７７】
４．（７Ｒ，８Ｒ，９Ｒ）−１０−アセチル−７，８−ジヒドロキシ−２，３−ジメチル−９−フェニル−７，８，９，１０−テトラヒドロイミダゾ［１．２−ｈ］［１．７］ナフチリジン
（７Ｒ，８Ｒ，９Ｒ）−１０−アセチル−７−ヒドロキシ−２，３−ジメチル−９−フェニル−８−ピバロイルオキシ−７，８，９，１０−テトラヒドロイミダゾ［１．２−ｈ］［１．７］ナフチリジン１６０ｇを攪拌しながらメタノール０．７ｌ中に溶解し、炭酸カリウム４０ｇで処理する。約１０分後、生成物が反応混合物から沈殿し始める。室温で１時間攪拌後、混合物を塩化アンモニウム２００ｇ及び氷水１．８ｌの溶液中に注入する。混合物を氷浴温度で更に１時間攪拌し、次いで沈殿した固体を吸引濾過し、少量のメタノール（８０ｍｌ）で洗浄する。真空乾燥炉中で５０℃で乾燥後、標題化合物９２．０ｇ（７３％）が融点２６０〜２６１℃の無色固体として単離され、これを更に精製しないで次の工程に使用する。代わりに、標題化合物を例５及び６により製造することもできる。
【００７８】
５．（８Ｒ，９Ｒ）−８，１０−ジアセチル−２，３−ジメチル−９−フェニル−７，８，９，１０−テトラヒドロイミダゾ［１．２−ｈ］［１．７］ナフチリジン−７−オン
（８Ｒ，９Ｒ）−２，３−ジメチル−８−ヒドロキシ−９−フェニル−７，８，９，１０−テトラヒドロイミダゾ［１．２−ｈ］［１．７］ナフチリジン−７−オン５０ｇ（ＷＯ００／１７２００、例Ｂ１）を窒素下で湿気を排除してジクロロメタン４５０ｍｌ中に溶解させる。先ず半分の塩化アセチル（全部で４６．６ｍｌ）を室温で加える。次いで半分のトリエチルアミン（全部で４５ｍｌ）を氷冷却しながら３０分間にわたって滴加する。室温で１時間攪拌後、前記試薬の二番目の半分を前記したように加える。次いで混合物を飽和炭酸水素ナトリウム溶液及び水を用いて加水分解する。有機相を分離し、水相をジクロロメタンで抽出する。合わせた有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、蒸発させる。黄褐色の残分を更に２回トルエンで共蒸発させる。標題化合物６４ｇが褐色油状物として単離され、これを次の工程に更に精製せずに使用する。
【００７９】
６．（７Ｒ，８Ｒ，９Ｒ）−１０−アセチル−７，８−ジヒドロキシ−２，３−ジメチル−９−フェニル−７，８，９，１０−テトラヒドロイミダゾ［１．２−ｈ］［１．７］ナフチリジン
（８Ｒ，９Ｒ）−８，１０−ジアセチル−２，３−ジメチル−９−フェニル−７，８，９，１０−テトラヒドロイミダゾ［１．２−ｈ］［１．７］ナフチリジン−７−オン（粗生成物）６４ｇをメタノール２５０ｍｌ中に溶解させる。水素化硼素ナトリウム１２．３ｇを氷冷却しながら導入する。１時間攪拌後、炭酸カリウム２３ｇを反応混合物を加え、次いで室温で更に２時間攪拌する。次いで混合物を氷水中に注入し、沈殿を吸引濾過する。沈殿をアセトン及びエーテルで洗浄し、標題化合物３７ｇが単離される。
【００８０】
７．（７Ｓ，８Ｒ，９Ｒ）−１０−アセチル−７，８−エポキシ−２，３−ジメチル−７，８，９，１０−テトラヒドロイミダゾ［１．２−ｈ］［１．７］ナフチリジン
（７Ｒ，８Ｒ，９Ｒ）−１０−アセチル−７，８−ジヒドロキシ−２，３−ジメチル−９−フェニル−７，８，９，１０−テトラヒドロイミダゾ［１．２−ｈ］［１．７］ナフチリジン９８．０ｇを窒素下で湿気を排除して氷冷却しながらジクロロメタン７２０ｍｌ中に懸濁させる。トリブチルホスフィン７９ｍｌの添加し、次いでジイソプロピルアゾジカルボキシレート６０ｍｌを内部温度５℃で４５分間にわたって滴加する。添加完了後、橙色溶液を氷冷却しながら更に２０分間攪拌する。反応混合物を氷水１ｌ中に注入し、有機相を分離し、水相をジクロロメタン（２×１００ｍｌ）で抽出する。合わせた有機相を水（３×５００ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させる。有機相を回転蒸発器（浴温＜４０℃）で濃縮すると、容量が最初の容量の約１／１０に減少すると生成物の結晶化が始まる。次いでｔ−ブチルメチルエーテル５００ｍｌを攪拌しながら徐々に滴加する。１時間氷冷却しながら攪拌後、沈殿を吸引濾過し、ｔ−ブチルメチルエーテル２００ｍｌで洗浄する。生成物を真空乾燥炉中で恒量になるまで４０℃で乾燥させる。標題化合物８６．０ｇ（９２％）が融点２０５〜２０６℃の無色固体として単離される。
【００８１】
８．（７Ｓ，８Ｓ，９Ｒ）−８−ヒドロキシ−２，３，７−トリメチル−７，８，９，１０−テトラヒドロイミダゾ［１．２−ｈ］［１．７］ナフチリジン
窒素下で、臭化メチルマグネシウム溶液（ジエチルエーテル中３Ｎ）３．７５ｍｌを先ずテトラヒドロフラン１０ｍｌ中に−７８℃で装入する。次いでジクロロメタン１０ｍｌ中の（７Ｓ，８Ｒ，９Ｒ）−１０−アセチル−７，８−エポキシ−２，３−ジメチル−７，８，９，１０−テトラヒドロイミダゾ［１．２−ｈ］［１．７］ナフチリジン１．５ｇの溶液１０分間にわたり滴加する。２時間後、反応混合物を１０℃に加温するに任せ、水２０ｍｌ中に注入する。飽和塩化アンモニウム溶液５ｍｌを添加後、混合物をジクロロメタンで抽出し、有機相を水で洗浄し、蒸発させる。残分をシリカゲルクロマトグラフィー（ジエチルエーテル／トリエチルアミン４：１）により精製する。次いでジエチルエーテルから晶出させて、標題化合物２００ｍｇ（１５％）が融点＞２４０℃の無色固体として単離される。
【００８２】
９．（７Ｓ，８Ｓ，９Ｒ）−７−シアノメチル−８−ヒドロキシ−２，３−ジメチル−７，８，９，１０−テトラヒドロイミダゾ［１．２−ｈ］［１．７］ナフチリジン
窒素下で、リチウムジイソプロピルジアミド溶液（２Ｍ）９２ｍｌを先ず−７８℃で装入し、アセトニトリル９．７ｍｌを３０分間にわたり加える。１時間後、ジクロロメタン３０ｍｌ中の（７Ｓ，８Ｒ，９Ｒ）−１０−アセチル−７，８−エポキシ−２，３−ジメチル−７，８，９，１０−テトラヒドロイミダゾ［１．２−ｈ］［１．７］ナフチリジン６ｇの溶液を−５０℃で２０分間にわたり滴加する。この温度で１時間後、反応混合物を−２０℃に加温するに任せ、水２００ｍｌ中に注入する。ｐＨを飽和塩化アンモニウム溶液で調整して９にし、混合物を酢酸エチルで抽出し、有機相を水で洗浄する。蒸発後、残分をシリカゲルクロマトグラフィー（ジエチルエーテル／トリエチルアミン９：１）により精製する。アセトニトリルから晶出させて、標題化合物２．０４ｇ（３４％）が融点２１４〜２１６℃の淡黄色固体として得られる。
【００８３】
１０．（７Ｓ，８S，９Ｒ）−８−ヒドロキシ−２，３−ジメチル−７−プロピル−７，８，９，１０−テトラヒドロイミダゾ［１．２−ｈ］［１．７］ナフチリジン
（７Ｓ，８Ｒ，９Ｒ）−１０−アセチル−７，８−エポキシ−２，３−ジメチル−７，８，９，１０−テトラヒドロイミダゾ［１．２−ｈ］［１．７］ナフチリジンを用いて出発して、臭化プロピルマグネシウムを用いて、例８と同様にして融点１７３〜１７４℃の標題化合物が得られる。
【００８４】
１１．（７Ｒ，８S，９Ｒ）−８−ヒドロキシ−２，３−ジメチル−７−（３−メトキシプロピル）−７，８，９，１０−テトラヒドロイミダゾ［１．２−ｈ］［１．７］ナフチリジン
（７Ｓ，８Ｒ，９Ｒ）−１０−アセチル−７，８−エポキシ−２，３−ジメチル−７，８，９，１０−テトラヒドロイミダゾ［１．２−ｈ］［１．７］ナフチリジンを用いて出発して、臭化３−メトキシプロピルマグネシウムを用いて、例８と同様にして融点１４０〜１４２℃の標題化合物が得られる。
【００８５】
商業上の利用
式１の化合物及びその塩は、貴重な薬理学的特性を有し、この特性により商業上有用である。特に、これらは、温血動物、特にヒトで著しい胃酸分泌抑制及び優れた胃腸保護作用を発揮する。これに関して、本発明による化合物は、高い作用選択性、有利な作用持続、特に良好な腸内活性、重大な副作用の不在及び広い治療範囲を特徴とする。
【００８６】
これに関して、“胃腸保護”とは、例えば微生物（例えばヘリコバクターピロリ）、細菌毒素、薬剤（例えば特定の抗炎症薬及び抗リウマチ薬）、化学薬品（例えばエタノール）、胃酸又はストレス状態により惹起される恐れのある胃腸疾患、特に胃腸炎症性疾患及び病変（例えば、胃潰瘍、十二指腸潰瘍、胃炎、胃酸過多又は薬剤による機能性消化不良等）の予防及び治療を意味する。
【００８７】
その優れた特性で本発明による化合物は、意外にも抗潰瘍誘発及び分泌抑制特性を調べた種々のモデルで先行技術から公知の化合物より明らかに優れていると実証された。これらの特性により、式１の化合物及びその薬理学的に認容性の塩は、特に胃及び／又は腸の障害の治療及び／又は予防で使用される、ヒト及び動物の薬剤で使用するために極めて好適である。
【００８８】
従って、本発明のもう一つの目的は、前記疾患の治療及び／又は予防で使用するための本発明による化合物である。
【００８９】
本発明は、本発明による化合物を前記疾患の治療及び／又は予防用に使用される薬剤の製造用に使用することも包む。
【００９０】
本発明は更に、本発明による化合物の前記疾患の治療及び／又は予防用の使用も含む。
【００９１】
本発明のもう一つの目的は、１種以上の式１の化合物及び／又はその薬理学的に認容性の塩から成る薬剤である。
【００９２】
薬剤は、自体公知であり、当業者に公知である方法により製造する。薬剤としては、本発明による薬理学的活性化合物（＝活性化合物）をそれ自体又は有利には好適な製薬学的添加剤又は賦形剤と組み合わせて、錠剤、コーティング錠、カプセル、坐薬、パッチ（例えばＴＴＳとして）、乳剤、懸濁液又は溶液の形で使用し、その際、活性化合物含量は有利には０．１〜９５％であり、添加剤及び賦形剤の適切な選択により活性化合物及び／又は所望の作用開始及び／又は作用持続（例えば徐放形又は腸溶形）に正確に合わせた製薬的投与形を得ることができる。
【００９３】
所望の製薬学的調剤に好適である添加剤及び賦形剤は、その専門知識を基にして当業者に公知である。溶剤、ゲル形成剤、坐薬基剤、錠剤添加剤及びその他の活性化合物賦形剤の他に、例えば酸化防止剤、分散剤、乳化剤、消泡剤、香味矯正剤、保存剤、可溶化剤、着色剤又は特に浸透促進剤及び錯生成剤（例えばシクロデキストリン）を使用することができる。
【００９４】
活性化合物は、経口、腸管外又は経皮適用することができる。
【００９５】
一般に、ヒトの医薬で所望の結果を達成するために、活性化合物を経口投与の場合には、体重１ｋｇ当たり約０．０１〜約２０、有利には０．０５〜５、特に０．１〜１．５ｍｇの一日の用量を、適切な場合には数回、有利には１〜４回に分けて投与するのが有利利であると実証された。腸管外治療の場合には、同じか又は（特に活性化合物の静脈内適用の場合には）通常これより低い用量を使用することができる。各場合に必要な活性化合物の最適用量及び投与方法の確立は、当業者によりその専門知識に基づいて簡単に実施することができる。
【００９６】
本発明による化合物及び／又はその塩を、前記疾患の治療に使用する場合には、製剤は１種以上のその他の群の薬剤の薬理学的活性成分、例えば精神安定剤（例えばベンゾジアゼピンの群からの、例えばジアゼパム）、鎮痙薬（例えばビータミベリン又はカミロフィン）、抗コリン薬（例えばオキシフェンサイクリミン又はフェンカルバミド）、局所麻酔薬（例えばテトラカイン又はプロカイン）及び適切な場合には、酵素、ビタミン又はアミノ酸を含有してもよい。
【００９７】
これに関して、特に本発明による化合物と酸分泌を抑制する薬剤、例えばＨ２ブロッカー（例えばジメチジン、ラニチジン）、Ｈ＋／Ｋ＋ＡＴＰａｓｅ阻害薬（例えばオメプラゾール、パントプラゾール）との組合せ又は更にいわゆる末梢抗コリン薬（例えばピレンゼピン、テレンゼピン）と及びガストリン拮抗薬と一緒に、付加的又は超付加的意味で主要作用の増加及び／又は副作用の除去又は減少を目的として、又は更にヘリコバクターピロリ抑制用に抗菌活性物質（例えばセファロスポリン、テトラサイクリン、ペニシリン、マクロライド、ニトロイミダゾール又は代わりにビスマス塩）との組合せが有利である。好適な抗菌共化合物としては例えば、メシオシリン、アンピシリン、アモキシシリン、セファロシン、セフォキシチン、セフォトキシム、イミペネム、ゲンタマイシン、アミカシン、エリスロマイシン、シプロフロキサシン、メトロニダゾール、クラリスロマイシン、アジスロマイシン及びこれらの組合せ（例えばクラリスロマイシン＋メトロニダゾール）が挙げられる。
【００９８】
薬理学
本発明による化合物の優れた胃保護作用及び胃酸分泌抑制作用を、動物実験モデルの研究で実証することができる。下記モデルで調べた本発明による化合物は、実施例中のこれら化合物の番号に相応する番号を有する。
【００９９】
灌流ラット胃に対する分泌抑制作用の試験
表Ａに、生体内で十二指腸内投与後の灌流ラット胃のペンタガストリン刺激酸分泌に対する本発明による化合物の作用を表す。
【０１００】
【表１】
方法
麻酔したラット（ＣＤラット、雌、２００〜２５０ｇ；ｉ．ｍ．ウレタン１．５ｇ／ｋｇ）の腹部を正中上腹部切開により気管切開術後に切開し、ＰＶＣカテーテルを口腔経由で食道に固定し、もう一つを幽門経由で、管の末端が胃腔中にちょうど突出するように固定した。幽門からのカテーテルを外側へ右腹壁中へ側面開口部を通して誘導した。
【０１０１】
徹底的に洗浄後（約５０〜１００ｍｌ）、温（３７℃）生理的ＮａＣｌ溶液を連続的に胃中を通した（０．５ｍｌ／分、ｐＨ６．８〜６．９；Ｂｒａｕｎ−Ｕｎｉｔａ ｌ）。各場合に、１５分間隔で溶出物でｐＨ（ｐＨメーター６３２、ガラス電極ＥＡ１４７：φ＝５ｍｍ、Ｍｅｔｒｏｈｍ）及び、新たに調製した０．０１ＮＮａＯＨ溶液を用いてｐＨ７に滴定（Ｄｏｓｉｍａｔ ６６５ Ｍｅｔｒｏｈｍ）により、分泌したＨＣｌを測定した。
【０１０２】
手術終了してから約３０分後（即ち、２予備フラクションの測定後）、胃分泌を約３０分間静脈内ペンタガストリン１μｇ／ｋｇ（＝１．６５ｍｌ／時間）の持続注入（左大腿深静脈）により刺激した。連続ペンタガストリン注入開始から６０分後、被験物質を液体容量２．５ｍｇ／ｋｇで十二指腸内に投与した。
【０１０３】
動物の体温は、赤外線照射及び加熱パッド（直腸温度センサーにより自動的無段制御）により３７．８〜３８℃に一定に保った。
【０００１】
本発明は、製薬工業で薬剤製造用の活性化合物として使用される新規化合物に関する。
背景技術
ＵＳ特許第４４６８４００には、イミダゾピリジン骨格に縮合した異なる環系を有する三環式イミダゾ［１，２−ａ］ピリジンが記載されており、この化合物は消化性潰瘍障害治療用に好適であると言われている。国際特許出願ＷＯ９５／２７７１４、ＷＯ９８／４２７０７、ＷＯ９８／５４１８８、ＷＯ００／１７２００、ＷＯ００／２６２１７及びＷＯ００／６３２１１、ＷＯ０１／７２５４及びＷＯ０１／７２７５７には、特に非常に特異的な置換パターンを有する三環式イミダゾピロジン誘導体が開示されおり、これら化合物は同様に胃腸障害の治療用に好適であると言われている。Ｋａｍｉｎｓｋｉその他著、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９１、３４、５３３〜５４１及び１９９７、４０、４２７〜４３６には、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジンの合成及びその抗潰瘍薬としての使用が記載されている。
発明の詳細な説明
本発明は、式１
【０００２】
【化１】
【０００３】
１−４Ｃ−アルキルは、炭素原子１〜４個を有する直鎖又は枝分れアルキル基を表す。例えば、ブチル基、イソブチル基、ｓ−ブチル基、ｔ−ブチル基、プロピル基、イソプロピル基、エチル基及びメチル基が挙げられる
３−７Ｃ−シクロアルキルは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル及びシクロヘプチルを表し、その中でシクロプロピル、シクロブチル及びシクロペンチルが有利である。
【０００４】
３−７Ｃ−シクロアルキル−１−４Ｃアルキルは、前記した３−７Ｃ−シクロアルキル基の一つにより置換された前記１−４Ｃ−アルキル基の一つを表す。例えば、シクロプロピルメチル、シクロヘキシルメチル及びシクロヘキシルエチル基が挙げられる。
【０００５】
１−４Ｃ−アルコキシは、酸素原子に加えて、炭素原子１〜４個を有する直鎖又は枝分れアルキル基を含有する基を表す。例えば、ブトキシ、イソブトキシ、ｓ−ブトキシ、ｔ−ブトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ及び有利にはエトキシ及びメトキシ基が挙げられる。
【０００６】
１−４Ｃ−アルコキシ−１−４Ｃ−アルキルは、前記１−４Ｃ−アルコキシ基の一つにより置換された前記１−４Ｃ−アルキル基の一つを表す。例えば、メトキシメチル、メトキシエチル及びブトキシエチル基が挙げられる。
【０００７】
１−４Ｃ−アルコキシカルボニル（−ＣＯ−１−４Ｃ−アルコキシ）は、前記１−４Ｃ−アルコキシ基の一つが結合しているカルボニル基を表す。例えばメトキシカルボニル（ＣＨ３Ｏ−Ｃ（Ｏ）−）及びエトキシカルボニル（ＣＨ３ＣＨ２Ｏ−Ｃ（Ｏ）−）基が挙げられる。
【０００８】
２−４Ｃ−アルケニルは、炭素原子２〜４個を有する直鎖又は枝分れアルケニル基を表す。例えば２−ブテニル、３−ブテニル、１−プロペニル及び２−プロペニル（アリル）基が挙げられる。
【０００９】
２−４Ｃ−アルキニルは、炭素原子２〜４個を有する直鎖又は枝分れアルキニル基を表す。例えば２−ブチニル、３−ブチニル及び有利には２−プロピニル（プロパルギル９基が挙げられる。
【００１０】
フルオロ−１−４Ｃ−アルキルは、１個以上の弗素原子により置換された前記１−４Ｃ−アルキル基の一つを表す。例えば、トリフルオロメチル基が挙げられる。
【００１１】
ヒドロキシ−１−４Ｃ−アルキルは、ヒドロキシル基により置換された前記１−４Ｃ−アルキル基を表す。例えば、ヒドロキシメチル、２−ヒドロキシエチル及び３−ヒドロキシプロピル基が挙げられる。
【００１２】
本発明でハロゲンは臭素、塩素及び弗素である。
【００１３】
１−４Ｃ−アルコキシ−１−４Ｃ−アルコキシは、更に１−４Ｃ−アルコキシ基により置換された前記１−４Ｃ−アルコキシ基の一つを表す。例えば、基２−（メトキシ）エトキシ（ＣＨ３−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−）及び２−（エトキシ）エトキシ（ＣＨ３−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−）が挙げられる。
【００１４】
１−４Ｃ−アルコキシ−１−４Ｃ−アルコキシ−１−４Ｃ−アルキルは、前記１−４Ｃ−アルコキシ基の一つにより置換された前記１−４Ｃ−アルコキシ−１−４Ｃ−アルキル基の一つである。例えば、基２−（メトキシ）エトキシメチル（ＣＨ３−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−）が挙げられる。
【００１５】
フルオロ−１−４Ｃ−アルコキシ−１−４Ｃ−アルキルは、前記フルオロ−１−４Ｃ−アルコキシ基により置換された前記１−４Ｃ−アルキル基の一つを表す。ここでフルオロ−１−４Ｃ−アルコキシは、全部又は主として弗素により置換された前記１−４Ｃ−アルコキシ基の一つを表す。全部又は主として弗素により置換された１−４Ｃ−アルコキシの例としては、１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−プロポキシ、２−トリフルオロメチル−２−プロポキシ、１，１，１−トリフルオロ−２−プロポキシ、ペルフルオロ−ｔ−ブトキシ、２，２，３，３，４，４，４−ヘプタフルオロ−１−ブトキシ、４，４，４−トリフルオロ−１−ブトキシ、２，２，３，３，３−ペンタフルオロプロポキシ、ペルフルオロエトキシ、１，２，２−トリフルオロエトキシ、特に１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ、２，２，２−トリフルオロエトキシ、トリフルオロメトキシ及び有利にはジフルオロメトキシ基が挙げられる。
【００１６】
１−７Ｃ−アルキルは、炭素原子１〜７個を有する直鎖又は枝分れアルキル基を表す。例えば、ヘプチル、イソヘプチル−（５−メチルヘキシル）、ヘキシル、イソヘキシル−（４−メチルペンチル）、ネオヘキシル−（３，３−ジメチルブチル）、ペンチル、イソペンチル−（３−メチルブチル）、ネオペンチル−（２，２−ジメチルプロピル）、ブチル、イソブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、プロピル、イソプロピル、エチル及びメチル基が挙げられる。
【００１７】
オキソ−置換−１−４Ｃ−アルコキシ基は、メチレン基の代わりにカルボニル基を含有する１−４Ｃ−アルコキシ基を表す。例えば２−オキソプロポキシ基が挙げられる。
【００１８】
３−７Ｃ−シクロアルコキシは、シクロプロピルオキシ、シクロブチルオキシ、シクロペンチルオキシ、シクロヘキシルオキシ及びシクロヘプチルオキシを表し、その中、シクロプロピルオキシ、シクロブチルオキシ及びシクロペンチルオキシが有利である。
【００１９】
３−７Ｃ−シクロアルキル−１−４Ｃ−アルコキシは、前記３−７Ｃ−シクロアルキル基の一つにより置換された前記１−４Ｃ−アルコキシ基の一つを表す。例えばシクロプロピルメトキシ、シクロブチルメトキシ及びシクロヘキシルエトキシ基が挙げられる。
【００２０】
３−７Ｃ−シクロアルコキシ−１−４Ｃ−アルコキシは、前記３−７Ｃ−シクロアルコキシ基の一つにより置換された前記１−４Ｃ−アルコキシ基の一つを表す。例えば、シクロプロポキシメトキシ、シクロブトキシメトキシ及びシクロヘキシルオキシエトキシ基が挙げられる。
【００２１】
３−７Ｃ−シクロアルキル−１−４Ｃ−アルコキシ−１−４Ｃ−アルコキシは、前記３−７Ｃ−シクロアルキル−１−４Ｃ−アルコキシ基の一つにより置換された前記１−４Ｃ−アルコキシ基の一つを表す。例えば、シクロプロピルメトキシエトキシ、シクロブチルメトキシエトキシ及びシクロヘキシルエトキシエトキシ基が挙げられる。
【００２２】
１−４Ｃ−アルキルカルボニルは、カルボニル基に加えて、前記１−４Ｃ−アルキル基の一つを含有する基を表す。例えばアセチル基が挙げられる。
【００２３】
１−４Ｃ−アルキルカルボニルオキシは、酸素原子に結合している１−４Ｃ−アルキルカルボニル基を表す。例えばアセトキシ基（ＣＨ３ＣＯ−Ｏ−）が挙げられる。
【００２４】
全部又は主としてハロゲン置換された１−４Ｃ−アルコキシ基としては、第一に塩素−及び／又は特に弗素−置換の１−４Ｃ−アルコキシ基が挙げられる。ハロゲン−置換の１−４Ｃ−アルコキシとしては、２，２，２−トリクロロエトキシ、ヘキサクロロイソプロポキシ、ペンタクロロイソプロポキシ、１，１，１−トリクロロ−３，３，３−トリフルオロ−２−プロポキシ、１，１，１−トリクロロ−２−メチル−２−プロポキシ、１，１，１−トリクロロ−２−プロポキシ、３−ブロモ−１，１，１−トリフルオロ−２−プロポキシ、３−ブロモ−１，１，１−トリフルオロ−２−ブトキシ、４−ブロモ−３，３，４，４−テトラフルオロ−１−ブトキシ、クロロジフルオロメトキシ、１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−プロポキシ、２−トリフルオロメチル−２−プロポキシ、１，１，１−トリフルオロ−２−プロポキシ、ペルフルオロ−ｔ−ブトキシ、２，２，３，３，４，４，４−ヘプタフルオロ−１−ブトキシ、４，４，４−トリフルオロ−１−ブトキシ、２，２，３，３，３−ペンタフルオロプロポキシ、ペルフルオロエトキシ、１，２，２−トリフルオロエトキシ、特に１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ、２，２，２−トリフルオロエトキシ、トリフルオロメトキシ及び有利にはジフルオロメトキシ基が挙げられる。
【００２５】
生理的条件下でヒドロキシル基を形成する基Ｒ５１とは、ヒト又は動物の体内で基Ｒ’が加水分解により開裂分離して基−ＯＨ及び非毒性化合物Ｒ’ＯＨを形成する基−ＯＲ’を意味する。従って、基Ｒ’はヒドロキシル保護基であってもよいし、プロドラッグ基であってもよい。このようなヒドロキシル保護基又はプロドラッグ基は、特に特許出願及び特許ＤＥ４３０８０９５、ＷＯ９５／１４０１６、ＥＰ６９４５４７、ＷＯ９５／１１８８４、ＷＯ９４／０５２８２及びＵＳ５４３２１８３から公知である。例として、一般構造−Ｃ（Ｏ）Ｒ 、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−Ｐ（Ｏ）ＯＲａＯＲｂ又は−Ｓ（Ｏ）２ＯＲ［式中、Ｒ、Ｒａ及びＲｂは、任意の有機基又は適切な場合には水素を表す］を有する基Ｒ’が挙げられる。
【００２６】
本発明で、特に例として挙げられる基Ｒ’は、基
【００２７】
【化２】
【００２８】
１−７Ｃ−アルキレンは、直鎖又は枝分れ１−７Ｃ−アルキレン基、例えばメチレン（−ＣＨ２−）、エチレン（−ＣＨ２ＣＨ２−）、トリメチレン（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）、テトラメチレン（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）、１，２−ジメチルエチレン［−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ（ＣＨ３）−］、１，１−ジメチルエチレン［−Ｃ（ＣＨ３）２−ＣＨ２−］、２，２−ジメチルエチレン［−ＣＨ２−Ｃ（ＣＨ３）２−］、イソプロピレン［−Ｃ（ＣＨ３）２−］、１−メチルエチレン［−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ２−］、ペンタメチレン（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）、ヘキサメチレン（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）及びヘプタメチレン（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）基を表す。
【００２９】
これに関して特に有利な基Ｒ’として、
【００３０】
【化３】
【００３１】
１−４Ｃ−アルコキシカルボニルアミノは、前記１−４Ｃ−アルコキシカルボニル基の一つにより置換されたアミノ基を表す。例えばエトキシカルボニルアミノ及びメトキシカルボニルアミノ基が挙げられる。
【００３２】
１−４Ｃ−アルコキシ−１−４Ｃ−アルコキシカルボニルは、前記１−４Ｃ−アルコキシ−１−４Ｃ−アルコキシ基の一つが結合しているカルボニル基を表す。例えば２−（メトキシ）エトキシカルボニル（ＣＨ３−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ２−Ｏ−ＣＯ−）及び２−（エトキシ）エトキシカルボニル（ＣＨ３ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ２−Ｏ−ＣＯ−）基が挙げられる。
【００３３】
１−４Ｃ−アルコキシ−１−４Ｃ−アルコキシカルボニルアミノは、前記１−４Ｃ−アルコキシ−１−４Ｃ−アルコキシカルボニル基の一つにより置換されたアミノ基を表す。例えば２−（メトキシ）エトキシカルボニルアミノ及び２−（エトキシ）エトキシカルボニルアミノ基が挙げられる。
【００３４】
２−４Ｃ−アルケニルオキシは、酸素原子に加えて２−４Ｃ−アルケニル基を含有する基を表す。例えばアリルオキシ基が挙げられる。
【００３５】
アリール−１−４Ｃ−アルキルは、アリールにより置換された１−４Ｃ−アルキル基を表す。例えばベンジル基が挙げられる。
【００３６】
アリール−１−４Ｃ−アルコキシは、アリールにより置換された１−４Ｃ−アルコキシ基を表す。例えばベンジルオキシ基が挙げられる。
【００３７】
モノ−又はジ−１−４Ｃ−アルキルアミノ基は、窒素原子に加えて、前記１−４Ｃ−アルキル基１又は２個を含有する。ジ−１−４Ｃ−アルキルアミノが有利であり、特にジメチル−、ジエチル−又はジイソプロピルアミノが有利である。
【００３８】
１−４Ｃ−アルキルカルボニルアミノは、１−４Ｃ−アルキルカルボニル基が結合しているアミノ基を表す。例えば、プロピオニルアミノ（Ｃ３Ｈ７Ｃ（Ｏ）ＮＨ−）及びアセチルアミノ（アセトアミド、ＣＨ３Ｃ（Ｏ）ＮＨ−）基が挙げられる。
【００３９】
基Ａｒｏｍとしては、例えば下記置換基が挙げられる：４−アセトキシフェニル、４−アセトアミドフェニル、２−メトキシフェニル、３−メトキシフェニル、４−メトキシフェニル、３−ベンジルオキシフェニル、４−ベンジルオキシフェニル、３−ベンジルオキシ−４−メトキシフェニル、４−ベンジルオキシ−３−メトキシフェニル、３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル、４−ブトキシフェニル、２−クロロフェニル、３−クロロフェニル、４−クロロフェニル、２−クロロ−６−フルオロフェニル、３−クロロ−４−フルオロフェニル、２−クロロ−５−ニトロフェニル、４−クロロ−３−ニトロフェニル、３−（４−クロロフェノキシ）フェニル、２，４−ジクロロフェニル、３，４−ジフルオロフェニル、２，４−ジヒドロキシフェニル、２，６−ジメトキシフェニル、３，４−ジメトキシ−５−ヒドロキシフェニル、２，５−ジメチルフェニル、３−エトキシ−４−ヒドロキシフェニル、２−フルオロフェニル、４−フルオロフェニル、４−ヒドロキシフェニル、２−ヒドロキシ−５−ニトロフェニル、３−メトキシ−２−ニトロフェニル、３−ニトロフェニル、２，３，５−トリクロロフェニル、２，４，６−トリヒドロキシフェニル、２，３，４−トリメトキシフェニル、２−ヒドロキシ−１−ナフチル、２−メトキシ−１−ナフチル、４−メトキシ−１−ナフチル、１−メチル−２−ピロリル、２−ピロリル、３−メチル−２−ピロリル、３，４−ジメチル−２−ピロリル、４−（２−メトキシカルボニルエチル）−３−メチル−２−ピロリル、５−エトキシカルボニル−２，４−ジメチル−３−ピロリル、３，４−ジ−ブロモ−５−メチル−２−ピロリル、２，５−ジメチル−１−フェニル−３−ピロリル、５−カルボキシ−３−エチル−４−メチル−２−ピロリル、３，５−ジメチル−２−ピロリル、２，５−ジメチル−１−（４−トリフルオロメチルフェニル）−３−ピロリル、１−（２，６−ジクロロ−４−トリフルオロメチルフェニル）−２−ピロリル、１−（２−ニトロベンジル）−２−ピロリル、１−（２−フルオロフェニル）−２−ピロリル、１−（４−トリフルオロメトキシフェニル）−２−ピロリル、１−（２−ニトロベンジル）−２−ピロリル、１−（４−エトキシカルボニル）−２，５−ジメチル−３−ピロリル、５−クロロ−１，３−ジメチル−４−ピラゾリル、５−クロロ−１−メチル−３−トリフルオロメチル−４−ピラゾリル、１−（４−クロロベンジル）−５−ピラゾリル、１，３−ジメチル−５−（４−クロロフェノキシ）−４−ピラゾリル、１−メチル−３−トリフルオロメチル−５−（３−トリフルオロメチルフェノキシ）−４−ピラゾリル、４−メトキシカルボニル−１−（２，６−ジクロロフェニル）−５−ピラゾリル、５−アリルオキシ−１−メチル−３−トリフルオロメチル−４−ピラゾリル、５−クロロ−１−フェニル−３−トリフルオロメチル−４−ピラゾリル、３，５−ジメチル−１−フェニル−４−イミダゾリル、４−ブロモ−１−メチル−５−イミダゾリル、２−ブチルイミダゾリル、１−フェニル−１，２，３−トリアゾール−４−イル、３−インドリル、４−インドリル、７−インドリル、５−メトキシ−３−インドリル、５−ベンジルオキシ−３−インドリル、１−ベンジル−３−インドリル、２−（４−クロロフェニル）−３−インドリル、７−ベンジルオキシ−３−インドリル、６−ベンジルオキシ−３−インドリル、２−メチル−５−ニトロ−３−インドリル、４，５，６，７−テトラフルオロ−３−インドリル、１−（３，５−ジフルオロベンジル）−３−インドリル、１−メチル−２−（４−トリフルオロフェノキシ）−３−インドリル、１−メチル−２−ベンズイミダゾリル、５−ニトロ−２−フリル、５−ヒドロキシメチル−２−フリル、２−フリル、３−フリル、５−（２−ニトロ−４−トリフルオロメチルフェニル）−２−フリル、４−エトキシカルボニル−５−メチル−２−フリル、５−（２−トリフルオロメトキシフェニル）−２−フリル、５−（４−メトキシ−２−ニトロフェニル）−２−フリル、４−ブロモ−２−フリル、５−ジメチルアミノ−２−フリル、５−ブロモ−２−フリル、５−スルホ−２−フリル、２−ベンゾフリル、２−チエニル、３−チエニル、３−メチル−２−チエニル、４−ブロモ−２−チエニル、５−ブロモ−２−チエニル、５−ニトロ−２−チエニル、５−メチル−２−チエニル、５−（４−メトキシフェニル）−２−チエニル、４−メチル−２−チエニル、３−フェノキシ−２−チエニル、５−カルボキシル−２−チエニル、２，５−ジクロロ−３−チエニル、３−メトキシ−２−チエニル、２−ベンゾチエニル、３−メチル−２−ベンゾチエニル、２−ブロモ−５−クロロ−３−ベンゾチエニル、２−チアゾリル、２−アミノ−４−クロロ−５−チアゾリル、２，４−ジクロロ−５−チアゾリル、２−ジエチルアミノ−５−チアゾリル、３−メチル−４−ニトロ−５−イソキサゾリル、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、６−メチル−２−ピリジル、３−ヒドロキシ−５−ヒドロキシメチル−２−メチル−４−ピリジル、２，６−ジクロロ−４−ピリジル、３−クロロ−５−トリフルオロメチル−２−ピリジル、４，６−ジメチル−２−ピリジル、４−（４−クロロフェニル）−３−ピリジル、２−クロロ−５−メトキシカルボニル−６−メチル−４−フェニル−３−ピリジル、２−クロロ−３−ピリジル、６−（３−トリフルオロメチルフェノキシ）−３−ピリジル、２−（４−クロロフェノキシ）−３−ピリジル、２，４−ジメトキシ−５−ピリミジン、２−キノリニル、３−キノリニル、４−キノリニル、２−クロロ−３−キノリニル、２−クロロ−６−メトキシ−３−キノリニル、８−ヒドロキシ−２−キノリニル及び４−イソキノリニル。
【００４０】
式１の化合物の好適な塩は、置換に応じて、特に全ての酸付加塩である。特に、薬学で慣用の無機及び有機酸の薬理学的に認容性の塩が挙げられる。これらの好適な塩は、酸、例えば塩化水素酸、臭化水素酸、燐酸、硝酸、硫酸、酢酸、クエン酸、Ｄ−グルコン酸、安息香酸、２−（４−ヒドロキシベンゾイル）安息香酸、酪酸、スルホサリチル酸、マレイン酸、ラウリン酸、リンゴ酸、フマル酸、スクシン酸、蓚酸、酒石酸、エンボン酸、ステアリン酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸又は３−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸との水溶性及び水に不溶性の酸付加塩であり、ここで酸は、酸が一塩基又は多塩基酸であるか及びどの塩が所望されるかにより、当モル比又はそれとは異なる比で塩の製造で使用される。
【００４１】
例えば、工業的規模で本発明による化合物の製造で工程生成物として最初に得られる薬理学的に非認容性の塩は、当業者に公知の方法で薬理学的に認容性の塩に変える。
【００４２】
本発明による化合物及び例えば結晶形で単離される場合にはその塩は、種々の量の溶剤を含有することができる。従って、本発明は式１の化合物の全ての水和物及び全ての溶媒化合物及び特に、式１の化合物の塩の全ての水和物も含む。
【００４３】
式１の化合物は、原則として骨格中に７，８及び９位にキラル中心を有する。従って本発明は、純粋なエナントマーを含めて、全ての可能な立体異性体に関し、これは本発明の有利な内容である。
【００４４】
強調される化合物は、式中、Ｒ１が水素、１−４Ｃ−アルキル、３−７Ｃ−シクロアルキル、１−４Ｃ−アルコキシ−１−４Ｃ−アルキル、２−４Ｃ−アルキニル又はフルオロ−１−４Ｃ−アルキルであり、Ｒ２が、水素、１−４Ｃ−アルキル、ハロゲン、２−４Ｃ−アルケニル、２−４Ｃ−アルキニル又はフルオロ−１−４Ｃ−アルキルであり、Ｒ３ａが水素であり、Ｒ３ｂが、水素、ハロゲン、１−４Ｃ−アルキル又は基−ＣＯ−ＮＲ３１Ｒ３２であり、ここでＲ３１が、水素、１−７Ｃ−アルキル、ヒドロキシ−１−４Ｃ−アルキル又は１−４Ｃ−アルコキシ−１−４Ｃ−アルキルでありかつＲ３２が、水素、１−７Ｃ−アルキル、ヒドロキシ−１−４Ｃ−アルキル又は１−４Ｃ−アルコキシ−１−４Ｃ−アルキルであるか又はＲ３１及びＲ３２が一緒になって、両方が結合している窒素原子を含めて、ピロリジノ基、ピペリジノ基又はモルホリノ基であり、Ｒ４ａ及びＲ４ｂの置換基の一つが水素であり、もう一つが基Ｒ４１であり、ここでＲ４１が１−４Ｃ−アルキル、１−４Ｃ−アルコキシ−１−４Ｃ−アルキル、シアノ−１−４Ｃ−アルキル又はフェニル−１−４Ｃ−アルキルであり、置換基Ｒ５ａ及びＲ５ｂの一つが水素であり、もう一つがヒドロキシル、１−４Ｃ−アルコキシ、オキソ−置換１−４Ｃ−アルコキシ、３−７Ｃ−シクロアルコキシ、３−７Ｃ−シクロアルキル−１−４Ｃ−アルコキシ又は１−４Ｃ−アルコキシ−１−４Ｃ−アルコキシであり、Ａｒｏｍが、フェニル、フラニル（フリル）及びチオフェニル（チエニル）から成る群から選択した、Ｒ８−、Ｒ９−、Ｒ１０−及びＲ１１−置換の単環又は二環式芳香族基であり、ここで、Ｒ８が、水素、１−４Ｃ−アルキル、ヒドロキシ−１−４Ｃ−アルキル、１−４Ｃ−アルコキシ、１−４Ｃ−アルキルカルボニル、カルボキシル、１−４Ｃ−アルコキシカルボニル、ハロゲン、ヒドロキシル、トリフルオロメチル、１−４Ｃ−アルキルカルボニルアミノ、１−４Ｃ−アルコキシカルボニルアミノ、１−４Ｃ−アルコキシ−１−４Ｃ−アルコキシカルボニルアミノ又はスルホニルであり、Ｒ９が、水素、１−４Ｃ−アルキル、１−４Ｃ−アルコキシ、１−４Ｃ−アルコキシカルボニル、ハロゲン、トリフルオロメチル又はヒドロキシルであり、Ｒ１０が水素でありかつＲ１１が水素であり、Ｘが、Ｏ（酸素）又はＮＨである、式１の化合物及びその塩である。
【００４５】
本発明による化合物中で、式１＊
【００４６】
【化４】
【００４７】
式１＊の化合物中で、特に、式中、Ｒ１が、水素、メチル、シクロプロピル、メトキシメチル又はトリフルオロメチルであり、Ｒ２が、水素、メチル、塩素、臭素、エチニル又はトリフルオロメチルであり、Ｒ３ａが水素であり、Ｒ３ｂが、水素、弗素、メチル又は基−ＣＯ−Ｎ（ＣＨ３）２であり、置換基Ｒ４ａ及びＲ４ｂの一つが水素であり、もう一つが基Ｒ４１であり、ここでＲ４１が１−４Ｃ−アルキル、１−４Ｃ−アルコキシ−１−４Ｃ−アルキル、シアノ−１−４Ｃ−アルキル又はフェニル−１−４Ｃ−アルキルであり、置換基Ｒ５ａ及びＲ５ｂの一つが水素であり、もう一つがヒドロキシル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、メトキシエトキシ、メトキシプロポキシ、メトキシエトキシエトキシ、２−オキソプロポキシ、シクロプロピルオキシ又はシクロプロピルメトキシであり、Ａｔｏｍがフェニル基でありかつＸがＯ（酸素）又はＮＨであるようなもの及びその塩が有利である。
【００４８】
特に、式中Ｒ１が１−４Ｃ−アルキルであり、Ｒ２が１−４Ｃ−アルキルであり、Ｒ３ａが水素であり、Ｒ３ｂが水素であり、置換基Ｒ４ａ及びＲ４ｂの一つが水素であり、もう一つが基Ｒ４１であり、ここで、Ｒ４１が１−４Ｃ−アルキル、１−４Ｃ−アルコキシ−１−４Ｃ−アルキル、シアノ−１−４Ｃ−アルキル又はフェニル−１−４Ｃ−アルキルであり、置換基Ｒ５ａ及びＲ５ｂの一つが水素であり、もう一つがヒドロキシルであり、Ａｒｏｍがフェニル基であり、ＸがＯ（酸素）又はＮＨである式１＊の化合物及びその塩が有利である。
【００４９】
本発明による式１の化合物は、式Ｍ−Ｒ４１［式中Ｒ４１は前記したものを表し、Ｍは有機金属化合物の好適な基である］の化合物を式Ｚ
【００５０】
【化５】
【００５１】
好適なアミノ保護基Ｐｒｏｔは、原則としてペプチド及び蛋白質合成でアミノ酸の保護用に又はその他のアミンの保護用に、例えばアルカロイド又はヌクレオチド合成で、使用されるような全ての保護基である（これに関して、例えばＴ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ ａｎｄ Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ ｏｒｅｇａｎｉｃ ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、第２版、１９９１、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ、Ｉｎｃ．、３０９〜３８５頁参照）。保護基は、例えば基１−４Ｃ−アルキルカルボニル（例えばアセチル）、１−４Ｃ−アルコキシカルボニル（例えばブトキシカルボニル）、ベンジルオキシカルボニル又はニトロベンゼンスルフェニルが挙げられる。
【００５２】
所望される生成物が式中Ｘ＝ＮＨである式１の化合物である場合には、アミノ保護基は、有機金属化合物Ｍ−Ｒ４１と式中Ｘ＝Ｎ−Ｐｒｏｔである化合物２の反応後に脱離させるべきである。アミノ保護基、例えばアセチル基は、反応生成物をエタノールアミン中で補助塩基、例えば炭酸カリウムの存在で加熱することによって脱離させることができる。
【００５３】
所望により引き続いて行ってよい、８位のヒドロキシル基のエーテル化は、例えばＷＯ００／１７２００に記載されているようにして実施することができる。８位のプロドラッグ基Ｒ’の導入は、アシル化反応で、式Ｒ’−Ｚ［式中、Ｚは好適な脱離基、例えばハロゲン原子である］の化合物との反応により実施する。反応は当業者に公知の方法で、有利には好適な補助塩基の存在で実施する。
【００５４】
有利な式１＊の化合物は、有機金属化合物Ｍ−Ｒ４１を式２＊
【００５５】
【化６】
【００５６】
式中Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ及びＡｒｏｍが前記したものを表し、ＸがＯ（酸素）又はＮ−Ｐｒｏｔである式２の化合物は、式３
【００５７】
【化７】
図式１：
【００５８】
【化８】
図式１によるジオールのエポキシドへの変換は、当業者に公知方法で、例えばトリブチルホスフィン及びジイソプロピルアゾジカルボキシレートを用いて冷却しながらかつ不活性条件下で行う（例えばＪ．Ｖｏｓｓその他Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ２００１、２２９〜２３４又はＲ．Ｍｅｎｇｅｌその他、Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．１９７８、９０、７２５参照）。
【００６０】
式３の化合物は公知であるか又は下記実施例で例として記載したようにして又は相応する出発化合物から出発して同様な方法を用いて（例えば、ＷＯ９８／４２７０７、ＷＯ９８／５４１８８、ＷＯ００／１７２００、ＷＯ００／２６２１７及びＷＯ００／６３２１１）又は下記図式で極めて一般的に概説しているようにして、製造することができる。
図式２：
任意の置換基Ｒ３ａ及びＲ３ｂ（式中に記載してない）を有する、式中Ｘ＝Ｎ−Ｐｒｏｔの化合物３の製造
【００６１】
【化９】
前記図式中、Ｌは、任意の脱離基、例えばピバロイル基を表す。アセチル基の導入及びアルデヒドＡｒｏｍ−ＣＨＯとの縮合は自体公知の方法で実施する。エポキシド化も自体公知の方法で、例えばエポキシド化剤として過酸化水素を使用して実施する。Ｏ及びＮ保護基、次の還元及び引き続いてのＯ保護基の除去も自体公知の方法で、例えば下記実施例で詳説するようにして実施する。
【００６３】
式３の化合物の製造は、式中Ｘ＝Ｏ及び任意の置換基Ｒ３ａ及びＲ３ｂの式３＊の化合物の例で示すが、有利には下記反応図式３により実施する。
図式３：
任意の置換基Ｒ３ａ及びＲ３ｂ（式中には記載してない）を有する、式中Ｘ＝Ｏ（酸素）の化合物３＊の製造
【００６４】
【化１０】
前記図式３で、Ｘ＝Ｏ（酸素）の式３＊の７，８−ジオールのエナントマー選択合成を例として示す。図式３中、基Ｙは好適な脱離基、例えばハロゲン原子、有利には塩素又は１−４Ｃ−アルコキシ基、有利にはメトキシである。アシル化は当業者に公知の方法で、脱離基が塩素原子である場合には有利にはナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド又はカリウムビス（トリメチルシリル）アミドを使用して実施する。
【００６６】
アシル化の次に行われる酸化も、自体慣用な条件下で酸化剤、クロロアニル、空中酸素、２，３−ジクロロ−５，６−ジシアノ−ｐ−ベンゾキノン又は二酸化マンガンを使用して実施する。次の保護基脱離及び環化に関しては、使用される補助酸に関して特定条件を満たすべきである。使用される補助酸は有利には蟻酸である。
【００６７】
ジオールへの還元は、−図式２による還元の場合のように−標準条件下で実施する（例えばＷＯ９８／５４１８８）が、ここで例えば水素化硼素ナトリウムを還元剤として使用し、これを用いて前記７，８−トランス−ジオールが９０％以上のジアステレオマー純度で得ることができる。純粋なエナントマーの標的製造及び単離に関しては、例えばＷＯ００／１７２００中の該当部分を参照にされたい。
【００６８】
図式２及び３に記載の出発原料は公知であるか（例えば、ＥＰ−Ａ−２９９４７０、Ｋａｍｉｎｓｋｉその他、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９８５、２８、８７６〜８９２、１９８９、３２、１６８６〜１７００及び１９９１、３４、５３３〜５４１及びＡｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．１９９６、１０８、５８９〜５９１参照）又は公知化合物と同様に、例えば下記反応図式４により製造することができる。
図式４：
図式３（式中、Ｒ１、Ｒ２＝メチル及び種々の置換基Ｒ３ｂ）により必要な出発原料の例として製造
【００６９】
【化１１】
８−ベンジルオキシ−６−ブロモイミダゾピリジンへの変換は、当業者に公知であるような方法で実施する。臭素原子のエチルエステル基への変換は、種々の方法で、例えばヘック反応（Ｐｄ（ＩＩ）、一酸化炭素及びエタノールを用いて）を用いて又は６位のメタレーション（リチウム又はマグネシウムを用いて）及び引き続いてのグリニャール反応により実施することができる。メタレーションにより、６位にその他の所望の基Ｒ３ｂ、例えば弗素、塩素又はカルボキシル基を導入することもできる。エステル基から出発して、６位にその他の所望の基Ｒ３ｂ、例えばヒドロキシ−１−４Ｃ−アルキル基（特にヒドロキシメチル基）を、エステル基を水素化アルミニウムリチウムを用いて還元により又は１−４Ｃ−アルコキシ−１−４Ｃ−アルキル基（特に１−４Ｃ−アルコキシメチル基）を図式４で図示した引き続いてのエーテル化により、導入することができる。
【００７１】
脱ベンジル化／還元も、自体公知の方法で、例えば水素／Ｐｄ（Ｏ）を用いて実施する。式中、Ｒ３ｂ＝−ＣＯ−ＮＲ３１Ｒ３２の化合物が所望される場合には、自体公知の方法で相応する誘導（エステルのアミドへの転換）は、８−ベンジルオキシ−６−エトキシカルボニル化合物の段階で又は脱ベンジル化／還元後又はその代わりにもっと後の段階で、例えばアシロインの段階で実施することができる（図式２及び３参照）。
【００７２】
種々の置換基Ｒ１及びＲ２を有する出発原料は公知であるか又は例えば図式４を基にして、公知化合物と同様にして公知の方法で製造することができる。その代わりに誘導を化合物３の段階で実施することもできる。従って、例えばＲ２＝Ｈの化合物を使用して、例えば式中Ｒ２＝ＣＨ２ＯＨ（Ｖｉｓｍｅｉｅｒ反応及び次の還元により）、式中Ｒ２＝Ｃｌ又はＢｒ（塩素化又は臭素化により）、式中Ｒ２＝プロピニル（相応する臭素化合物からＳｏｎｏｇａｓｈｉｒａ反応を用いて）又は式中Ｒ２＝アルコキシカルボニル（相応する臭素化合物からＨｅｃｋカルボニル化により）の化合物を製造することができる。
【００７３】
次ぎに実施例につき本発明を詳説するが、本発明はこれに制限されるものではない。同様に、式１のその他の化合物も、その製造を詳説してないが、同様にして当業者に公知の方法で当業者に慣用の工程技術を使用して製造することができる。例として記載の化合物及びこれら化合物の塩は本発明の有利な内容である。略語ｍｉｎは分を表し、ｈは時間を表し、ｍ．ｐ．は融点を表す。
【００７４】
実施例
１．（８Ｒ，９Ｒ）−２，３−ジメチル−９−フェニル−８−ピバロイルオキシ−７，８，９，１０−テトラヒドロイミダゾ［１．２−ｈ］［１，７］ナフチリジン−７−オン
（８Ｒ，９Ｒ）−２，３−ジメチル−８−ヒドロキシ−９−フェニル−７，８，９，１０−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ｈ］［１．７］ナフチリジン−７−オン（ＷＯ００／１７２００、例Ｂ１）１４０ｇをアルゴン下で湿気を排除してジクロロメタン１１００ｍｌ中に懸濁させる。トリエチルアミン７０ｍｌ及び４−ジメチルアミノピリジン２．５ｇを添加し、次いでジクロロメタン７０ｍｌ中の塩化ピバロイル６２ｍｌの溶液を、反応混合物の温度が３０℃より上に上昇しないようにして（水浴で冷却）滴加する。混合物を一夜攪拌し、次いで氷水１ｌに加え、更に１０分間冷時攪拌する。有機相を分離し、水相をジクロロメタン（２×２００ｍｌ）で抽出する。合わせた有機相を水（３×３００ｍｌ）で中性になるまで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、蒸発させる。帯黄色油状物２２０ｇが得られ、これをｔ−ブチルメチルエーテル６００ｍｌを用いて晶出させる。冷時２時間攪拌し、次いで濾過し、濾渣をｔ−ブチルメチルエーテル２００ｍｌで洗浄し、恒量になるまで真空乾燥炉中で乾燥させる。標題化合物１７５ｇ（９７％）が融点１８５〜１８７℃の僅かに帯黄色固体として得られる。
【００７５】
２．（８Ｒ，９Ｒ）−１０−アセチル−２，３−ジメチル−９−フェニル−８−ピバロイルオキシ−７，８，９，１０−テトラヒドロイミダゾ［１．２−ｈ］［１．７］ナフチリジン−７−オン
（８Ｒ，９Ｒ）−２，３−ジメチル−９−フェニル−８−ピバロイルオキシ−７，８，９，１０−テトラヒドロイミダゾ［１．２−ｈ］［１．７］ナフチリジン−７−オン１７５ｇをアルゴン下で湿気を排除して機械的に攪拌しながらトルエン２２００ｍｌ中に溶解させる。氷冷却しながら半分の塩化アセチル（全部で１３０ｍｌ）を３０分にわたって滴加する。氷浴を除去し、半分のトリエチルアミン（全部で２５０ｍｌ）を１０℃で４０分間にわたって滴加する（温度は３０℃に上昇する）。この温度で１５分間後、前記試薬の第二の半分を前記したようにして添加する。次いで混合物を攪拌しながら氷水１ｌに加える。有機相を分離し、水相を酢酸エチル（２×２００ｍｌ）で抽出する。合わせた有機相を水（３×４００ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、蒸発させる。黄褐色の残分をｔ−ブチルメチルエーテル３００ｍｌを用いて晶出させる。冷時１時間攪拌後、混合物を濾過し、濾渣をｔ−ブチルメチルエーテル２００ｍｌで洗浄し、真空乾燥炉中で恒量になるまで乾燥させる。標題化合物１８６ｇ（９５％）が融点１６８〜１７０℃の帯黄色固体として単離される。
【００７６】
３．（７Ｒ，８Ｒ，９Ｒ）−１０−アセチル−７−ヒドロキシ−２，３−ジメチル−９−フェニル−８−ピバロイルオキシ−７，８，９，１０−テトラヒドロイミダゾ［１．２−ｈ］［１．７］ナフチリジン
（８Ｒ，９Ｒ）−１０−アセチル−２，３−ジメチル−９−フェニル−８−ピバロイルオキシ−７，８，９，１０−テトラヒドロイミダゾ［１．２−ｈ］［１．７］ナフチリジン−７−オン１６５ｇを機械的に攪拌しながらイソプロパノール２．０ｌ中に懸濁させる。次いで氷冷却しながら、シアノ水素化硼素ナトリウム４７．８ｇを導入する。メチルオレンジ２０滴を添加し、次いでメタノール性塩化水素溶液を赤色への色変化が持続するまで徐々に滴加する（約１５０ｍｌ、１時間、反応混合物は１６℃に温まる）。更に２０分後、混合物を氷水１．５ｌ及びジクロロメタン１ｌ中に注入し、アンモニア溶液（２５％）で中和する。有機相を分離し、水相をジクロロメタン２５０ｍｌで抽出する。合わせた有機相を水（３×１．５ｌ）で再抽出し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、回転蒸発器で蒸発させる。アセトンで共蒸発させ（×３）、残分を高真空中で乾燥させることによって、標題化合物１６０ｇ（９０％）が融点１０３〜１０５℃の無色泡状物として得られ、これを更に精製しないで次の工程に使用する。
【００７７】
４．（７Ｒ，８Ｒ，９Ｒ）−１０−アセチル−７，８−ジヒドロキシ−２，３−ジメチル−９−フェニル−７，８，９，１０−テトラヒドロイミダゾ［１．２−ｈ］［１．７］ナフチリジン
（７Ｒ，８Ｒ，９Ｒ）−１０−アセチル−７−ヒドロキシ−２，３−ジメチル−９−フェニル−８−ピバロイルオキシ−７，８，９，１０−テトラヒドロイミダゾ［１．２−ｈ］［１．７］ナフチリジン１６０ｇを攪拌しながらメタノール０．７ｌ中に溶解し、炭酸カリウム４０ｇで処理する。約１０分後、生成物が反応混合物から沈殿し始める。室温で１時間攪拌後、混合物を塩化アンモニウム２００ｇ及び氷水１．８ｌの溶液中に注入する。混合物を氷浴温度で更に１時間攪拌し、次いで沈殿した固体を吸引濾過し、少量のメタノール（８０ｍｌ）で洗浄する。真空乾燥炉中で５０℃で乾燥後、標題化合物９２．０ｇ（７３％）が融点２６０〜２６１℃の無色固体として単離され、これを更に精製しないで次の工程に使用する。代わりに、標題化合物を例５及び６により製造することもできる。
【００７８】
５．（８Ｒ，９Ｒ）−８，１０−ジアセチル−２，３−ジメチル−９−フェニル−７，８，９，１０−テトラヒドロイミダゾ［１．２−ｈ］［１．７］ナフチリジン−７−オン
（８Ｒ，９Ｒ）−２，３−ジメチル−８−ヒドロキシ−９−フェニル−７，８，９，１０−テトラヒドロイミダゾ［１．２−ｈ］［１．７］ナフチリジン−７−オン５０ｇ（ＷＯ００／１７２００、例Ｂ１）を窒素下で湿気を排除してジクロロメタン４５０ｍｌ中に溶解させる。先ず半分の塩化アセチル（全部で４６．６ｍｌ）を室温で加える。次いで半分のトリエチルアミン（全部で４５ｍｌ）を氷冷却しながら３０分間にわたって滴加する。室温で１時間攪拌後、前記試薬の二番目の半分を前記したように加える。次いで混合物を飽和炭酸水素ナトリウム溶液及び水を用いて加水分解する。有機相を分離し、水相をジクロロメタンで抽出する。合わせた有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、蒸発させる。黄褐色の残分を更に２回トルエンで共蒸発させる。標題化合物６４ｇが褐色油状物として単離され、これを次の工程に更に精製せずに使用する。
【００７９】
６．（７Ｒ，８Ｒ，９Ｒ）−１０−アセチル−７，８−ジヒドロキシ−２，３−ジメチル−９−フェニル−７，８，９，１０−テトラヒドロイミダゾ［１．２−ｈ］［１．７］ナフチリジン
（８Ｒ，９Ｒ）−８，１０−ジアセチル−２，３−ジメチル−９−フェニル−７，８，９，１０−テトラヒドロイミダゾ［１．２−ｈ］［１．７］ナフチリジン−７−オン（粗生成物）６４ｇをメタノール２５０ｍｌ中に溶解させる。水素化硼素ナトリウム１２．３ｇを氷冷却しながら導入する。１時間攪拌後、炭酸カリウム２３ｇを反応混合物を加え、次いで室温で更に２時間攪拌する。次いで混合物を氷水中に注入し、沈殿を吸引濾過する。沈殿をアセトン及びエーテルで洗浄し、標題化合物３７ｇが単離される。
【００８０】
７．（７Ｓ，８Ｒ，９Ｒ）−１０−アセチル−７，８−エポキシ−２，３−ジメチル−７，８，９，１０−テトラヒドロイミダゾ［１．２−ｈ］［１．７］ナフチリジン
（７Ｒ，８Ｒ，９Ｒ）−１０−アセチル−７，８−ジヒドロキシ−２，３−ジメチル−９−フェニル−７，８，９，１０−テトラヒドロイミダゾ［１．２−ｈ］［１．７］ナフチリジン９８．０ｇを窒素下で湿気を排除して氷冷却しながらジクロロメタン７２０ｍｌ中に懸濁させる。トリブチルホスフィン７９ｍｌの添加し、次いでジイソプロピルアゾジカルボキシレート６０ｍｌを内部温度５℃で４５分間にわたって滴加する。添加完了後、橙色溶液を氷冷却しながら更に２０分間攪拌する。反応混合物を氷水１ｌ中に注入し、有機相を分離し、水相をジクロロメタン（２×１００ｍｌ）で抽出する。合わせた有機相を水（３×５００ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させる。有機相を回転蒸発器（浴温＜４０℃）で濃縮すると、容量が最初の容量の約１／１０に減少すると生成物の結晶化が始まる。次いでｔ−ブチルメチルエーテル５００ｍｌを攪拌しながら徐々に滴加する。１時間氷冷却しながら攪拌後、沈殿を吸引濾過し、ｔ−ブチルメチルエーテル２００ｍｌで洗浄する。生成物を真空乾燥炉中で恒量になるまで４０℃で乾燥させる。標題化合物８６．０ｇ（９２％）が融点２０５〜２０６℃の無色固体として単離される。
【００８１】
８．（７Ｓ，８Ｓ，９Ｒ）−８−ヒドロキシ−２，３，７−トリメチル−７，８，９，１０−テトラヒドロイミダゾ［１．２−ｈ］［１．７］ナフチリジン
窒素下で、臭化メチルマグネシウム溶液（ジエチルエーテル中３Ｎ）３．７５ｍｌを先ずテトラヒドロフラン１０ｍｌ中に−７８℃で装入する。次いでジクロロメタン１０ｍｌ中の（７Ｓ，８Ｒ，９Ｒ）−１０−アセチル−７，８−エポキシ−２，３−ジメチル−７，８，９，１０−テトラヒドロイミダゾ［１．２−ｈ］［１．７］ナフチリジン１．５ｇの溶液１０分間にわたり滴加する。２時間後、反応混合物を１０℃に加温するに任せ、水２０ｍｌ中に注入する。飽和塩化アンモニウム溶液５ｍｌを添加後、混合物をジクロロメタンで抽出し、有機相を水で洗浄し、蒸発させる。残分をシリカゲルクロマトグラフィー（ジエチルエーテル／トリエチルアミン４：１）により精製する。次いでジエチルエーテルから晶出させて、標題化合物２００ｍｇ（１５％）が融点＞２４０℃の無色固体として単離される。
【００８２】
９．（７Ｓ，８Ｓ，９Ｒ）−７−シアノメチル−８−ヒドロキシ−２，３−ジメチル−７，８，９，１０−テトラヒドロイミダゾ［１．２−ｈ］［１．７］ナフチリジン
窒素下で、リチウムジイソプロピルジアミド溶液（２Ｍ）９２ｍｌを先ず−７８℃で装入し、アセトニトリル９．７ｍｌを３０分間にわたり加える。１時間後、ジクロロメタン３０ｍｌ中の（７Ｓ，８Ｒ，９Ｒ）−１０−アセチル−７，８−エポキシ−２，３−ジメチル−７，８，９，１０−テトラヒドロイミダゾ［１．２−ｈ］［１．７］ナフチリジン６ｇの溶液を−５０℃で２０分間にわたり滴加する。この温度で１時間後、反応混合物を−２０℃に加温するに任せ、水２００ｍｌ中に注入する。ｐＨを飽和塩化アンモニウム溶液で調整して９にし、混合物を酢酸エチルで抽出し、有機相を水で洗浄する。蒸発後、残分をシリカゲルクロマトグラフィー（ジエチルエーテル／トリエチルアミン９：１）により精製する。アセトニトリルから晶出させて、標題化合物２．０４ｇ（３４％）が融点２１４〜２１６℃の淡黄色固体として得られる。
【００８３】
１０．（７Ｓ，８S，９Ｒ）−８−ヒドロキシ−２，３−ジメチル−７−プロピル−７，８，９，１０−テトラヒドロイミダゾ［１．２−ｈ］［１．７］ナフチリジン
（７Ｓ，８Ｒ，９Ｒ）−１０−アセチル−７，８−エポキシ−２，３−ジメチル−７，８，９，１０−テトラヒドロイミダゾ［１．２−ｈ］［１．７］ナフチリジンを用いて出発して、臭化プロピルマグネシウムを用いて、例８と同様にして融点１７３〜１７４℃の標題化合物が得られる。
【００８４】
１１．（７Ｒ，８S，９Ｒ）−８−ヒドロキシ−２，３−ジメチル−７−（３−メトキシプロピル）−７，８，９，１０−テトラヒドロイミダゾ［１．２−ｈ］［１．７］ナフチリジン
（７Ｓ，８Ｒ，９Ｒ）−１０−アセチル−７，８−エポキシ−２，３−ジメチル−７，８，９，１０−テトラヒドロイミダゾ［１．２−ｈ］［１．７］ナフチリジンを用いて出発して、臭化３−メトキシプロピルマグネシウムを用いて、例８と同様にして融点１４０〜１４２℃の標題化合物が得られる。
【００８５】
商業上の利用
式１の化合物及びその塩は、貴重な薬理学的特性を有し、この特性により商業上有用である。特に、これらは、温血動物、特にヒトで著しい胃酸分泌抑制及び優れた胃腸保護作用を発揮する。これに関して、本発明による化合物は、高い作用選択性、有利な作用持続、特に良好な腸内活性、重大な副作用の不在及び広い治療範囲を特徴とする。
【００８６】
これに関して、“胃腸保護”とは、例えば微生物（例えばヘリコバクターピロリ）、細菌毒素、薬剤（例えば特定の抗炎症薬及び抗リウマチ薬）、化学薬品（例えばエタノール）、胃酸又はストレス状態により惹起される恐れのある胃腸疾患、特に胃腸炎症性疾患及び病変（例えば、胃潰瘍、十二指腸潰瘍、胃炎、胃酸過多又は薬剤による機能性消化不良等）の予防及び治療を意味する。
【００８７】
その優れた特性で本発明による化合物は、意外にも抗潰瘍誘発及び分泌抑制特性を調べた種々のモデルで先行技術から公知の化合物より明らかに優れていると実証された。これらの特性により、式１の化合物及びその薬理学的に認容性の塩は、特に胃及び／又は腸の障害の治療及び／又は予防で使用される、ヒト及び動物の薬剤で使用するために極めて好適である。
【００８８】
従って、本発明のもう一つの目的は、前記疾患の治療及び／又は予防で使用するための本発明による化合物である。
【００８９】
本発明は、本発明による化合物を前記疾患の治療及び／又は予防用に使用される薬剤の製造用に使用することも包む。
【００９０】
本発明は更に、本発明による化合物の前記疾患の治療及び／又は予防用の使用も含む。
【００９１】
本発明のもう一つの目的は、１種以上の式１の化合物及び／又はその薬理学的に認容性の塩から成る薬剤である。
【００９２】
薬剤は、自体公知であり、当業者に公知である方法により製造する。薬剤としては、本発明による薬理学的活性化合物（＝活性化合物）をそれ自体又は有利には好適な製薬学的添加剤又は賦形剤と組み合わせて、錠剤、コーティング錠、カプセル、坐薬、パッチ（例えばＴＴＳとして）、乳剤、懸濁液又は溶液の形で使用し、その際、活性化合物含量は有利には０．１〜９５％であり、添加剤及び賦形剤の適切な選択により活性化合物及び／又は所望の作用開始及び／又は作用持続（例えば徐放形又は腸溶形）に正確に合わせた製薬的投与形を得ることができる。
【００９３】
所望の製薬学的調剤に好適である添加剤及び賦形剤は、その専門知識を基にして当業者に公知である。溶剤、ゲル形成剤、坐薬基剤、錠剤添加剤及びその他の活性化合物賦形剤の他に、例えば酸化防止剤、分散剤、乳化剤、消泡剤、香味矯正剤、保存剤、可溶化剤、着色剤又は特に浸透促進剤及び錯生成剤（例えばシクロデキストリン）を使用することができる。
【００９４】
活性化合物は、経口、腸管外又は経皮適用することができる。
【００９５】
一般に、ヒトの医薬で所望の結果を達成するために、活性化合物を経口投与の場合には、体重１ｋｇ当たり約０．０１〜約２０、有利には０．０５〜５、特に０．１〜１．５ｍｇの一日の用量を、適切な場合には数回、有利には１〜４回に分けて投与するのが有利利であると実証された。腸管外治療の場合には、同じか又は（特に活性化合物の静脈内適用の場合には）通常これより低い用量を使用することができる。各場合に必要な活性化合物の最適用量及び投与方法の確立は、当業者によりその専門知識に基づいて簡単に実施することができる。
【００９６】
本発明による化合物及び／又はその塩を、前記疾患の治療に使用する場合には、製剤は１種以上のその他の群の薬剤の薬理学的活性成分、例えば精神安定剤（例えばベンゾジアゼピンの群からの、例えばジアゼパム）、鎮痙薬（例えばビータミベリン又はカミロフィン）、抗コリン薬（例えばオキシフェンサイクリミン又はフェンカルバミド）、局所麻酔薬（例えばテトラカイン又はプロカイン）及び適切な場合には、酵素、ビタミン又はアミノ酸を含有してもよい。
【００９７】
これに関して、特に本発明による化合物と酸分泌を抑制する薬剤、例えばＨ２ブロッカー（例えばジメチジン、ラニチジン）、Ｈ＋／Ｋ＋ＡＴＰａｓｅ阻害薬（例えばオメプラゾール、パントプラゾール）との組合せ又は更にいわゆる末梢抗コリン薬（例えばピレンゼピン、テレンゼピン）と及びガストリン拮抗薬と一緒に、付加的又は超付加的意味で主要作用の増加及び／又は副作用の除去又は減少を目的として、又は更にヘリコバクターピロリ抑制用に抗菌活性物質（例えばセファロスポリン、テトラサイクリン、ペニシリン、マクロライド、ニトロイミダゾール又は代わりにビスマス塩）との組合せが有利である。好適な抗菌共化合物としては例えば、メシオシリン、アンピシリン、アモキシシリン、セファロシン、セフォキシチン、セフォトキシム、イミペネム、ゲンタマイシン、アミカシン、エリスロマイシン、シプロフロキサシン、メトロニダゾール、クラリスロマイシン、アジスロマイシン及びこれらの組合せ（例えばクラリスロマイシン＋メトロニダゾール）が挙げられる。
【００９８】
薬理学
本発明による化合物の優れた胃保護作用及び胃酸分泌抑制作用を、動物実験モデルの研究で実証することができる。下記モデルで調べた本発明による化合物は、実施例中のこれら化合物の番号に相応する番号を有する。
【００９９】
灌流ラット胃に対する分泌抑制作用の試験
表Ａに、生体内で十二指腸内投与後の灌流ラット胃のペンタガストリン刺激酸分泌に対する本発明による化合物の作用を表す。
【０１００】
【表１】
麻酔したラット（ＣＤラット、雌、２００〜２５０ｇ；ｉ．ｍ．ウレタン１．５ｇ／ｋｇ）の腹部を正中上腹部切開により気管切開術後に切開し、ＰＶＣカテーテルを口腔経由で食道に固定し、もう一つを幽門経由で、管の末端が胃腔中にちょうど突出するように固定した。幽門からのカテーテルを外側へ右腹壁中へ側面開口部を通して誘導した。
【０１０１】
徹底的に洗浄後（約５０〜１００ｍｌ）、温（３７℃）生理的ＮａＣｌ溶液を連続的に胃中を通した（０．５ｍｌ／分、ｐＨ６．８〜６．９；Ｂｒａｕｎ−Ｕｎｉｔａ ｌ）。各場合に、１５分間隔で溶出物でｐＨ（ｐＨメーター６３２、ガラス電極ＥＡ１４７：φ＝５ｍｍ、Ｍｅｔｒｏｈｍ）及び、新たに調製した０．０１ＮＮａＯＨ溶液を用いてｐＨ７に滴定（Ｄｏｓｉｍａｔ ６６５ Ｍｅｔｒｏｈｍ）により、分泌したＨＣｌを測定した。
【０１０２】
手術終了してから約３０分後（即ち、２予備フラクションの測定後）、胃分泌を約３０分間静脈内ペンタガストリン１μｇ／ｋｇ（＝１．６５ｍｌ／時間）の持続注入（左大腿深静脈）により刺激した。連続ペンタガストリン注入開始から６０分後、被験物質を液体容量２．５ｍｇ／ｋｇで十二指腸内に投与した。
【０１０３】
動物の体温は、赤外線照射及び加熱パッド（直腸温度センサーにより自動的無段制御）により３７．８〜３８℃に一定に保った。
Claims (7)
- 式１
- 式中、Ｒ１が水素、１−４Ｃ−アルキル、３−７Ｃ−シクロアルキル、１−４Ｃ−アルコキシ−１−４Ｃ−アルキル、２−４Ｃ−アルキニル又はフルオロ−１−４Ｃ−アルキルであり、Ｒ２が、水素、１−４Ｃ−アルキル、ハロゲン、２−４Ｃ−アルケニル、２−４Ｃ−アルキニル又はフルオロ−１−４Ｃ−アルキルであり、Ｒ３ａが水素であり、Ｒ３ｂが水素、ハロゲン、１−４Ｃ−アルキル又は基−ＣＯ−ＮＲ３１Ｒ３２であり、ここでＲ３１が、水素、１−７Ｃ−アルキル、ヒドロキシ−１−４Ｃ−アルキル又は１−４Ｃ−アルコキシ−１−４Ｃ−アルキルでありかつＲ３２が、水素、１−７Ｃ−アルキル、ヒドロキシ−１−４Ｃ−アルキル又は１−４Ｃ−アルコキシ−１−４Ｃ−アルキルであるか又はＲ３１及びＲ３２が一緒になって、両方が結合している窒素原子を含めて、ピロリジノ基、ピペリジノ基又はモルホリノ基であり、Ｒ４ａ及びＲ４ｂの置換基の一つが水素であり、もう一つが基Ｒ４１であり、ここでＲ４１が１−４Ｃ−アルキル、１−４Ｃ−アルコキシ−１−４Ｃ−アルキル、シアノ−１−４Ｃ−アルキル又はフェニル−１−４Ｃ−アルキルであり、置換基Ｒ５ａ及びＲ５ｂの一つが水素であり、もう一つはヒドロキシル、１−４Ｃ−アルコキシ、オキソ−置換１−４Ｃ−アルコキシ、３−７Ｃ−シクロアルコキシ、３−７Ｃ−シクロアルキル−１−４Ｃ−アルコキシ又は１−４Ｃ−アルコキシ−１−４Ｃ−アルコキシであり、Ａｒｏｍが、フェニル、フラニル（フリル）及びチオフェニル（チエニル）から成る群から選択した、Ｒ８−、Ｒ９−、Ｒ１０−及びＲ１１−置換の単環又は二環式芳香族基であり、ここで、Ｒ８が、水素、１−４Ｃ−アルキル、ヒドロキシ−１−４Ｃ−アルキル、１−４Ｃ−アルコキシ、１−４Ｃ−アルキルカルボニル、カルボキシル、１−４Ｃ−アルコキシカルボニル、ハロゲン、ヒドロキシル、トリフルオロメチル、１−４Ｃ−アルキルカルボニルアミノ、１−４Ｃ−アルコキシカルボニルアミノ、１−４Ｃ−アルコキシ−１−４Ｃ−アルコキシカルボニルアミノ又はスルホニルであり、Ｒ９は、水素、１−４Ｃ−アルキル、１−４Ｃ−アルコキシ、１−４Ｃ−アルコキシカルボニル、ハロゲン、トリフルオロメチル又はヒドロキシルであり、Ｒ１０が水素でありかつＲ１１が水素であり、ＸがＯ（酸素）又はＮＨである、式１の化合物及びその塩。
- 式１＊
- 式中、Ｒ１が１−４Ｃ−アルキルであり、Ｒ２が１−４Ｃ−アルキルであり、Ｒ３ａが水素であり、Ｒ３ｂが水素であり、置換基Ｒ４ａ及びＲ４ｂの一つが水素であり、もう一つが基Ｒ４１であり、ここで、Ｒ４１が１−４Ｃ−アルキル、１−４Ｃ−アルコキシ−１−４Ｃ−アルキル、シアノ−１−４Ｃ−アルキル又はフェニル−１−４Ｃ−アルキルであり、置換基Ｒ５ａ及びＲ５ｂの一つが水素であり、もう一つがヒドロキシルであり、Ａｒｏｍがフェニル基であり、ＸがＯ（酸素）又はＮＨである、請求項３に記載の式１＊の請求項１に記載の化合物及びその塩。
- 式中、Ｒ１が１−４Ｃ−アルキルであり、Ｒ２が１−４Ｃ−アルキルであり、Ｒ３ａが水素であり、Ｒ３ｂが水素であり、置換基Ｒ４ａ及びＲ４ｂの一つが水素であり、もう一つが基Ｒ４１であり、ここで、Ｒ４が１−４Ｃ−アルキル、１−４Ｃ−アルコキシ−１−４Ｃ−アルキル又はシアノ−１−４Ｃ−アルキルであり、Ｒ５ａがヒドロキシルであり、Ｒ５ｂが水素であり、Ａｒｏｍがフェニル基であり、ＸがＯ（酸素）又はＮＨである、請求項３に記載の式１＊の請求項１に記載の化合物及びその塩。
- 請求項１に記載の化合物及び／又は慣用の製薬的添加剤及び賦形剤と一緒のその薬理学的に認容性の塩から成る薬剤。
- 請求項１に記載の化合物及びその薬理学的に認容性の塩の胃腸障害の予防及び治療用の使用。
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