KR20070009614A

KR20070009614A - 7ｈ-8,9-디히드로-피라노(2,3-ｃ)이미다조(1,2-ａ)피리딘유도체 및 이의 위산 분비 억제제로서의 용도

Info

Publication number: KR20070009614A
Application number: KR1020067020854A
Authority: KR
Inventors: 엠 비토리아 치사; 피터 얀 짐머만; 크리스토프 브렘; 볼프강-알렉산더 지몬; 볼프강 크로머; 슈테판 포스티우스; 안드레아스 팔머; 빌름 부르
Original assignee: 알타나 파마 아게
Priority date: 2004-03-17
Filing date: 2005-03-16
Publication date: 2007-01-18
Also published as: AR048103A1; NO20064632L; AU2005223389A1; JP2007529472A; EA200601589A1; IL177302A0; TW200602326A; WO2005090358A2; WO2005090358A3; CA2559310A1; US20070191334A1; EP1735318A2; BRPI0508696A

Abstract

본 발명의 하기 화학식 1의 화합물을 제공한다:

화학식 1

상기 화학식에서,

R1은 수소, 1-4C-알킬, 3-7C-시클로알킬, 3-7C-시클로알킬-1-4C-알킬, 1-4C-알콕시, 1-4C-알콕시-1-4C-알킬, 1-4C-알콕시카르보닐, 2-4C-알케닐, 2-4C-알키닐, 플루오로-1-4C-알킬 또는 히드록시-1-4C-알킬이고,

R2는 수소, 1-4C-알킬, 3-7C-시클로알킬, 3-7C-시클로알킬-1-4C-알킬, 1-4C-알콕시카르보닐, 히드록시-1-4C-알킬, 히드록시-3-4C-알케닐, 히드록시-3-4C-알키닐, 할로겐, 2-4C-알케닐, 2-4C-알키닐, 플루오로-1-4C-알킬, 시아노메틸, 히드록시, 1-4C-알콕시, 아미노, 모노- 또는 디-1-4C-알킬아미노, 1-4C-알킬카르보닐아미노, 1-4C-알콕시카르보닐아미노, 1-4C-알콕시-1-4C-알콕시카르보닐아미노, 카르복실, 모노- 또는 디-1-4C-알킬아미노-1-4C-알킬, 1-4C-알킬카르보닐, 2-4C-알케닐카르보닐, 2-4C-알키닐카르보닐 또는 라디칼 -CO-NR21R22이며,

R3은 1-4C-알킬카르보닐, 히드록시-1-4C-알킬, 1-4C-알콕시-1-4C-알킬, 1- 4C-알콕시-1-4C-알콕시-1-4C-알킬, 1-4C-알콕시카르보닐, 플루오로-1-4C-알콕시-1-4C-알킬, 시아노, 라디칼 -CO-NR31R32, 라디칼 -SO₂-NR31R32, 라디칼 -CS-NR31R32, 라디칼 -C=N(OH)-NR1R32 또는 Het기이고,

Arom은 페닐, 나프틸, 피롤일, 피라졸일, 이미다졸일, 1,2,3-트리아졸일, 인돌일, 벤즈이미다졸일, 푸라닐(푸릴), 벤조푸라닐(벤조푸릴), 티오페닐(티에닐), 벤조티오페닐(벤조티에닐), 티아졸일, 이속사졸일, 피리디닐, 피리미디닐, 퀴놀리닐 및 이소퀴놀리닐로 구성된 군에서 선택되는 R4-, R5-, R6- 및 R7-치환된 단환형 또는 이환형 방향족 라디칼이다.

본 발명의 화합물은 위산의 분비를 억제한다.

Description

7Ｈ-8,9-디히드로-피라노(2,3-Ｃ)이미다조(1,2-Ａ)피리딘 유도체 및 이의 위산 분비 억제제로서의 용도{7H-8,9-DIHYDRO-PYRANO(2,3-C)-IMIDAZO(1,2-A)PYRIDINE DERIVATIVES AND THEIR USE AS GASTRIC ACID SECRETION INHIBITORS}

본 발명은 약제의 제조를 위한 활성 화합물로서 약학 산업에서 사용되는 신규한 화합물에 관한 것이다.

미국 특허 제4,468,400호는 이마다조피리딘 골격에 융합된 상이한 고리계를 갖는 삼환식 이미다조[1,2-a]피리딘을 기재하는데, 이 화합물은 소화 궤양 질환의 치료에 적절하다고 한다. 국제 특허 공개 WO 95/27714, WO 98/42707, WO 98/54188, WO 00/17200, WO 00/26217, WO 00/50037, WO 00/63211, WO 01/72756, WO 01/172754, WO 01/72755, WO 01/72757, WO 02/34749, WO 03/014120, WO 03/016310, WO 03/014123, WO 03/068774 및 WO 03/091253는 매우 특이적인 치환 패턴을 갖는 삼환식 이미다조피리딘 유도체를 개시하는데, 이 화합물도 위장 질환의 치료에 적절하다고 한다.

문헌(J.J. Kaminski et al., J. Med. Chem. 1985, 28, 876-892)은 특정 이미다조피리딘의 세포 보호 특성을 기재한다.

발명의 설명

본 발명은 하기 화학식 1의 화합물 및 이의 염을 제공한다:

상기 화학식에서,

여기서 R21은 수소, 1-7C-알킬, 히드록시-1-4C-알킬, 1-4C-알콕시-1-4C-알킬 또는 3-7C-시클로알킬이고,

R22는 수소, 1-7C-알킬, 히드록시-1-4C-알킬, 1-4C-알콕시-1-4C-알킬 또는 3-7C-시클로알킬이거나,

또는 R21 및 R22는 이들이 부착되어 있는 질소 원자를 포함하여 함께 피롤리디노, 피페리디노, 모르폴리노, 아지리디노 또는 아제티디노 라디칼을 형성하고,

R3은 1-4C-알킬카르보닐, 히드록시-1-4C-알킬, 1-4C-알콕시-1-4C-알킬, 1-4C-알콕시-1-4C-알콕시-1-4C-알킬, 1-4C-알콕시카르보닐, 플루오로-1-4C-알콕시-1-4C-알킬, 시아노, 라디칼 -CO-NR31R32, 라디칼 -SO₂-NR31R32, 라디칼 -CS-NR31R32, 라디칼 -C=N(OH)-NR1R32 또는 Het기이고,

여기서 R31은 수소, 아미노, 1-7C-알킬, 히드록시, 히드록시-1-4C-알킬, 1-4C-알콕시, 1-4C-알콕시-1-4C-알킬, 3-7C-시클로알킬, 1-4C-알킬설포닐, 아릴설포닐, 아릴-1-4C-알킬설포닐 또는 아릴이고,

R32는 수소, 1-7C-알킬, 히드록시-1-4C-알킬, 1-4C-알콕시-1-4C-알킬 또는 3-7C-시클로알킬이거나,

또는 R31 및 R32는 이들이 부착되어 있는 질소 원자를 포함하여 함께 피롤리디노, 피페리디노, 피페라지노, 모르폴리노, 아지리디노 또는 아제티디노로 구성된 군에서 선택되는 R33, R34 및 R35로 치환된 환형 잔기를 형성하고,

Het는 옥사디아졸, 디히드로옥사졸, 디히드로이미다졸, 옥사졸, 이미다졸, 이속사졸, 디히드로이속사졸, 피라졸 및 테트라졸로 구성된 군에서 선택되는 R33, R34 및 R35로 치환된 복소환 잔기이고,

여기서 R33은 수소, 1-4C-알킬, 히드록시-1-4C-알킬, 1-4C-알콕시, 2-4C-알케닐옥시, 1-4C-알킬카르보닐, 카르복시, 1-4C-알콕시카르보닐, 카르복시-1-4C-알킬, 1-4C-알콕시카르보닐-1-4C-알킬, 할로겐, 히드록시, 아릴, 아릴-1-4C-알킬, 아릴-옥시, 아릴-1-4C-알콕시, 트리플루오로메틸, 니트로, 아미노, 모노- 또는 디-1-4C-알킬아미노, 1-4C-알킬카르보닐아미노, 1-4C-알콕시카르보닐아미노, 1-4C-알콕시-1-4C-알콕시카르보닐아미노 또는 설포닐이고,

R34는 수소, 1-4C-알킬, 1-4C-알콕시, 1-4C-알콕시카르보닐, 할로겐, 트리플루오르메틸 또는 히드록시이며,

R35는 수소, 1-4C-알킬, 1-4C-알콕시, 1-4C-알콕시카르보닐, 할로겐, 트리플루오르메틸 또는 히드록시이고,

Arom은 페닐, 나프틸, 피롤일, 피라졸일, 이미다졸일, 1,2,3-트리아졸일, 인돌일, 벤즈이미다졸일, 푸라닐(푸릴), 벤조푸라닐(벤조푸릴), 티오페닐(티에닐), 벤조티오페닐(벤조티에닐), 티아졸일, 이속사졸일, 피리디닐, 피리미디닐, 퀴놀리닐 및 이소퀴놀리닐로 구성된 군에서 선택되는 R4-, R5-, R6- 및 R7-치환된 단환형 또는 이환형 방향족 라디칼이고,

여기서 R4는 수소, 1-4C-알킬, 히드록시-1-4C-알킬, 1-4C-알콕시, 2-4C-알케닐옥시, 1-4C-알킬카르보닐, 카르복실, 1-4C-알콕시카르보닐, 카르복시-1-4C-알킬, 1-4C-알콕시카르보닐-1-4C-알킬, 할로겐, 히드록시, 아릴, 아릴-1-4C-알킬, 아릴옥시, 아릴-1-4C-알콕시, 트리플루오로메틸, 니트로, 아미노, 모노- 또는 디-1-4C-알킬아미노, 1-4C-알킬카르보닐아미노, 1-4C-알콕시카르보닐아미노, 1-4C-알콕시-1- 4C-알콕시카르보닐아미노 또는 설포닐이고,

R5는 수소, 1-4C-알킬, 1-4C-알콕시, 1-4C-알콕시카르보닐, 할로겐, 트리플루오로메틸 또는 히드록시이며,

R6은 수소, 1-4C-알킬 또는 할로겐이고,

R7은 수소, 1-4C-알킬 또는 할로겐이며,

여기서 아릴은 페닐, 또는 1-4C-알킬, 1-4C-알콕시, 카르복실, 1-4C-알콕시카르보닐, 할로겐, 트리플루오로메틸, 니트로, 트리플루오로메톡시, 히드록시 및 시아노로 구성된 군에서 선택되는 1, 2 또는 3 개의 동일 또는 상이한 치환체를 갖는 치환된 페닐이며,

단, R2가 수소, 1-4C-알킬, 3-7C-시클로알킬, 3-7C-시클로알킬-1-4C-알킬, 1-4C-알콕시카르보닐, 히드록시-1-4C-알킬, 할로겐, 2-4C-알케닐, 2-4C-알키닐, 플루오로-1-4C-알킬 또는 시아노메틸일 경우,

R3은 1-4C-알킬카르보닐, 시아노, 라디칼 -CO-NR31R32, 라디칼 -SO₂-NR31R32, 라디칼 -CS-NR31R32, 라디칼 -C=N(OH)-NR1R32 또는 Het기이고,

여기서 라디칼 -CO-NR31R32에 대해서,

R31은 아미노, 히드록시, 1-4C-알콕시, 3-7C-시클로알킬, 1-4C-알킬설포닐, 아릴설포닐, 아릴-1-4C-알킬설포닐 또는 아릴이고,

R32는 수소, 1-7C-알킬, 히드록시-1-4C-알킬, 1-4C-알콕시-1-4C-알킬 또는 3-7C-시클로알킬이며,

라디칼 -SO₂-NR31R32, -CS-NR31R32 및 C=N(OH)-NR1R32에 대해서,

R31은 수소, 아미노, 1-7C-알킬, 히드록시, 히드록시-1-4C-알킬, 1-4C-알콕시, 1-4C-알콕시-1-4C-알킬, 3-7C-시클로알킬, 1-4C-알킬설포닐, 아릴설포닐, 아릴-1-4C-알킬설포닐 또는 아릴이고,

또는 R31 및 R32는 이들이 부착되어 있는 질소 원자를 포함하여 함께 피롤리디노, 피페리디노, 피페라지노, 모르폴리노, 아지리디노 또는 아제티디노로 구성된 군에서 선택되는 R33, R34 및 R35로 치환된 환형 잔기를 형성하고, 여기서 피롤리디노, 피페리디노 또는 모르폴리노의 경우, 치환체 R33, R34 또는 R35 중 1 이상은 수소가 아니어야 하며,

Het는 옥사디아졸, 디히드로옥사졸, 디히드로이미다졸, 옥사졸, 이미다졸, 이속사졸, 디히드로이속사졸, 피라졸 및 테트라졸로 구성된 군에서 선택되는 R33, R34 및 R35로 치환된 복소환 잔기이며,

여기서 R33은 수소, 1-4C-알킬, 히드록시-1-4C-알킬, 1-4C-알콕시, 2-4C-알케닐옥시, 1-4C-알킬카르보닐, 카르복시, 1-4C-알콕시카르보닐, 카르복시-1-4C-알킬, 1-4C-알콕시카르보닐-1-4C-알킬, 할로겐, 히드록시, 아릴, 아릴-1-4C-알킬, 아릴-옥시, 아릴-1-4C-알콕시, 트리플루오로메틸, 니트로, 아미노, 모노- 또는 디-1-4C-알킬아미노, 1-4C-알킬카르보닐아미노, 1-4C-알콕시카르보닐아미노, 1-4C-알콕 시-1-4C-알콕시카르보닐아미노 또는 설포닐이고,

R35는 수소, 1-4C-알킬, 1-4C-알콕시, 1-4C-알콕시카르보닐, 할로겐, 트리플루오르메틸 또는 히드록시이다.

1-4C-알킬은 1 내지 4 개의 탄소 원자를 갖는 직쇄형 또는 분지쇄형의 알킬 라디칼을 지칭한다. 예로는 부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 프로필, 이소프로필, 에틸 및 메틸 라디칼을 들 수 있다.

3-7C-시클로알킬은 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실 및 시클로헵틸을 지칭하는데, 이들 중에서 시클로프로필, 시클로부틸 및 시클로펜틸이 바람직하다.

3-7C-시클로알킬-1-4C-알킬은 상기한 3-7C-시클로알킬 라디칼 중 1 이상으로 치환된 상기한 1-4C-알킬 라디칼 중 하나를 지칭한다. 예로는 시클로프로필메틸, 시클로헥실메틸 및 시클로헥실에틸 라디칼을 들 수 있다.

1-4C-알콕시는 산소 원자 이외에 1 내지 4 개의 탄소 원자를 갖는 직쇄형 또는 분지쇄형 알킬 라디칼을 함유하는 라디칼을 지칭한다. 예로는 부톡시, 이소부톡시, sec-부톡시, tert-부톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 바람직하게는 에톡시 및 메톡시 라디칼를 들 수 있다.

1-4C-알콕시-1-4C-알킬은 상기한 1-4C-알콕시 라디칼 중 1 이상으로 치환된 상기한 1-4C-알킬 라디칼 중 하나를 지칭한다. 예로는 메톡시메틸, 메톡시에틸 및 부톡시에틸 라디칼을 들 수 있다.

1-4C-알콕시카르보닐(-CO-1-4C-알콕시)은 상기한 1-4C-알콕시 라디칼 중 1 이상에 부착된 카르보닐기를 지칭한다. 예로는 메톡시카르보닐(CH₃O-C(O-)) 및 에톡시카르보닐(CH₃CH₂O-C(O)-) 라디칼을 들 수 있다.

2-4C-알케닐은 2 내지 4 개의 탄소 원자를 갖는 직쇄형 또는 분지쇄형 알케닐 라디칼을 지칭한다. 예로는 2-부테닐, 3-부테닐, 1-프로페닐 및 2-프로페닐(알릴) 라디칼을 들 수 있다.

2-4C-알키닐은 2 내지 4 개의 탄소 원자를 갖는 직쇄형 또는 분지쇄형 알키닐 라디칼을 지칭한다. 예로는 2-부티닐, 3-부티닐, 바람직하게는, 2-프로피닐(프로파르길 라디칼)을 들 수 있다.

플루오로-1-4C-알킬은 1 이상의 불소 원자로 치환된 상기한 1-4C-알킬 라디칼 중 1 이상을 지칭한다. 예로는 트리플루오로메틸 라디칼을 들 수 있다.

히드록시-1-4C-알킬은 히드록시기로 치환된 상기한 1-4C-알킬 라디칼을 지칭한다. 예로는 히드록시메틸, 2-히드록시에틸 및 3-히드록시프로필 라디칼을 들 수 있다.

3-4C-알케닐은 3 내지 4 개의 탄소 원자를 갖는 직쇄형 또는 분지쇄형 알케닐 라디칼을 지칭한다. 예로는 2-부테닐, 3-부테닐, 1-프로페닐 및 2-프로페닐(알릴) 라디칼을 들 수 있다.

3-4C-알키닐은 3 내지 4 개의 탄소 원자를 갖는 직쇄형 또는 분지쇄형 알키 닐 라디칼을 지칭한다. 예로는 2-부티닐, 3-부티닐, 바람직하게는 2-프로피닐(프로파르길 라디칼)을 들 수 있다.

히드록시-3-4C-알케닐은 히드록시기로 치환된 상기한 3-4C-알케닐 라디칼을 지칭한다. 예로는 1-히드록시프로페닐 또는 1-히드록시-2-부테닐 라디칼을 들 수 있다.

히드록시-3-4C-알키닐은 히드록시기로 치환된 상기한 3-4C-알키닐 라디칼을 지칭한다. 예로는 1-히드록시프로피오닐 또는 1-히드록시-2-부티닐 라디칼을 들 수 있다.

본 발명의 목적을 위해, 할로겐은 브롬, 염소 및 불소이다,

1-4C-알콕시-1-4C-알콕시는 추가의 1-4C-알콕시 라디칼로 치환된 상기한 1-4C-알콕시 라디칼 중 하나를 지칭한다. 예로는 라디칼 2-(메톡시)에톡시(CH₃-O-CH₂-CH₂-O-) 및 2-(에톡시)에톡시(CH₃-CH₂-O-CH₂-CH₂-O-)를 들 수 있다.

1-4C-알콕시-1-4C-알콕시-1-4C-알킬은 상기한 1-4C-알콕시 라디칼 중 하나로 치환된 상기한 1-4C-알콕시-1-4C-알킬 라디칼 중 하나를 지칭한다. 예로는 라디칼 2-(메톡시)에톡시메틸(CH₃-O-CH₂-CH₂-O-CH₂-)를 들 수 있다.

플루오로-1-4C-알콕시-1-4C-알킬은 플루오로-1-4C-알콕시 라디칼로 치환된 상기한 1-4C-알킬 라디칼 중 하나를 지칭한다. 본원에서, 플루오로-1-4C-알콕시는 불소로 완전히 또는 우세하게 치환된 상기한 1-4C-알콕시 라디칼 중 하나를 지칭한다. 완전히 또는 우세하게 불소-치환된 1-4C-알콕시의 예로는 1,1,1,3,3,3-헥사플 루오로-2-프로폭시, 2-트리플루오로메틸-2-프로폭시, 1,1,1-트리플루오로-2-프로폭시, 퍼플루오로-tert-부톡시, 2,2,3,3,4,4,4-헵타플루오로-1-부톡시, 4,4,4-트리플루오로-1-부톡시, 2,2,3,3,3-펜타플루오로프로폭시, 퍼플루오로에톡시, 1,2,2-트리플루오로에톡시, 특히 1,1,2,2-테트라플루오로에톡시, 2,2,2-트리플루오로에톡시, 트리플루오로메톡시, 바람직하게는 디플루오로메톡시 라디칼을 들 수 있다.

1-7C-알킬은 1 내지 7 개의 탄소 원자를 갖는 직쇄형 또는 분지쇄형 알킬 라디칼을 지칭한다. 예로는 헵틸, 이소헵틸-(5-메틸헥실), 헥실, 이소헥실-(4-메틸펜틸), 네오헥실-(3,3-디메틸부틸), 펜틸, 이소펜틸-(3-메틸부틸), 네오펜틸-(2,2-디메틸프로필), 부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 프로필, 이소프로필, 에틸 및 메틸 라디칼을 들 수 있다.

1-4C-알킬카르보닐은 카르보닐기 이외에 상기한 1-4C-알킬 라디칼 중 하나를 함유하는 라디칼을 지칭한다. 예로는 아세틸 라디칼을 들 수 있다.

2-4C-알케닐카르보닐은 카르보닐기 이외에 상기한 2-4C-알케닐 라디칼 중 하나를 함유하는 라디칼을 지칭한다. 예로는 에테닐카르보닐 또는 2-프로페닐카르보닐 라디칼을 들 수 있다.

2-4C-알키닐카르보닐은 카르보닐기 이외에 상기한 2-4C-알키닐 라디칼 중 하나를 함유하는 라디칼을 지칭한다. 예로는 에티닐카르보닐 또는 2-프로피오닐카르보닐 라디칼을 들 수 있다.

카르복시-1-4C-알킬은 예컨대, 카르복시메틸(-CH₂COOH) 또는 카르복시에틸(- CH₂CH₂COOH) 라디칼을 지칭한다.

1-4C-알콕시카르보닐-1-4C-알킬은 상기한 1-4C-알콕시카르보닐 라디칼 중 하나로 치환된 상기한 1-4C-알킬 라디칼 중 하나를 지칭한다. 예로는 에톡시카르보닐메틸(CH₃CH₂0C(O)CH₂-) 라디칼을 들 수 있다.

디-1-4C-알킬아미노는 2개의 동일 또는 상이한 상기한 1-4C-알킬 라디칼로 치환된 아미노 라디칼을 지칭한다. 예로는 디메틸아미노, 디에틸아미노 및 디이소프로필아미노 라디칼을 들 수 있다.

1-4C-알콕시카르보닐아미노는 상기한 1-4C-알콕시카르보닐 라디칼 중 하나로 치환된 아미노 라디칼을 지칭한다. 예로는 에톡시카르보닐아미노 및 메톡시카르보닐아미노 라디칼을 들 수 있다.

1-4C-알콕시-1-4C-알콕시카르보닐은 상기한 1-4C-알콕시-1-4C-알콕시 라디칼 중 하나에 부착된 카르보닐기를 지칭한다. 예로는 2-(메톡시 에톡시카르보닐(CH₃-O-CH₂CH₂-O-CO-) 및 2-(에톡시)에톡시카르보닐(CH₃CH₂-O-CH₂CH₂-O-CO-) 라디칼을 수 있다.

1-4C-알콕시-1-4C-알콕시카르보닐아미노는 상기한 1-4C-알콕시-1-4C-알콕시카르보닐 라디칼 중 하나로 치환된 아미노 라디칼을 지칭한다. 예로는 2-(메톡시) 에톡시카르보닐아미노 및 2-(에톡시)에톡시카르보닐아미노 라디칼을 들 수 있다.

2-4C-알케닐옥시는 산소 원자 이외에 2-4C-알케닐 라디칼을 함유하는 라디칼을 지칭한다. 예로는 알릴옥시 라디칼을 들 수 있다.

아릴-1-4C-알킬은 아릴-치환된 1-4C-알킬 라디칼을 지칭한다. 예로는 벤질 라디칼을 들 수 있다.

아릴-1-4C-알콕시는 아릴-치환된 1-4C-알콕시 라디칼을 지칭한다. 예로는 벤질옥시 라디칼을 들 수 있다.

모노- 또는 디-1-4C-알킬아미노 라디칼은 질소 원자 이외에 상기한 1-4C-알킬 라디칼 중 1 또는 2 개를 함유한다. 디-1-4C-알킬아미노, 및 특히 디메틸-, 디에틸- 또는 디이소프로필아미노가 바람직하다.

모노- 또는 디-1-4C-알킬아미노-1-4C-알킬은 상기한 모노- 또는 디-1-4C-알킬아미노 라디칼 중 하나로 치환된 상기한 1-4C-알킬 라디칼 중 하나를 지칭한다. 바람직한 모노- 또는 디-1-4C-알킬아미노-1-4C-알킬 라디칼은 모노- 또는 디-1-4C-알킬아미노메틸 라디칼이다. 예로는 디메틸아미노메틸((CH₃)₂N-CH₂) 라디칼을 들 수 있다.

1-4C-알킬카르보닐아미노는 1-4C-알킬카르보닐 라디칼이 부착된 아미노를 지칭한다. 예로는 프로피오닐아미노(C₃H₇C(O)NH-) 및 아세틸아미노(아세트아미도, CH₃C(O)NH-) 라디칼을 들 수 있다.

이미다졸일은 이미다졸, 디히드로이미다졸 또는 이미다졸리딘 라디칼을 지칭하고, 테트라졸일은 테트라졸일, 디히드로테트라졸일 또는 테트라졸리딘 라디칼을 지칭하며, 옥사졸일은 1,3-옥사졸, 디히드로-1,3-옥사졸 또는 1,3-옥사졸리딘 라디칼을 지칭한다.

1-4C-알킬설포닐은 상기한 1-4C-알킬 라디칼 중 하나가 부착된 설포닐 라디칼을 지칭한다. 예로는 메틸설포닐 CH₃-S(O₂)-, CH₃CH₂-S(O₂)-에틸설포닐 및 CH₃CH₂CH₂-S(O₂)-프로필설포닐 라디칼을 들 수 있다.

아릴설포닐은 상기한 아릴 라디칼 중 하나가 부착된 설포닐 라디칼을 지칭한다. 예로는 페닐설포닐(C₆H₅-S(O₂)-) 또는 치환된 페닐설포닐 라디칼을 들 수 있다.

아릴-1-4C-알킬설포닐은 상기한 아릴-1-4C-알킬 라디칼 중 하나가 부착된 설포닐 라디칼을 지칭한다. 예로는 벤질설포닐(C₆H₅-CH₂-S(O₂)-) 라디칼을 들 수 있다.

모노- 또는 디-1-4C-알킬아미노카르보닐은 모노- 또는 디-1-4C-알킬아미노 라디칼이 부착된 카르보닐 라디칼을 지칭한다. 예로는 디메틸아미노카르보닐, 디에틸아미노카르보닐 및 디이소프로필아미노카르보닐 라디칼을 들 수 있다.

라디칼 Arom으로는 예컨대 하기 치환체를 들 수 있다: 4-아세톡시페닐, 4-아세트아미도페닐, 2-메톡시페닐, 3-메톡시페닐, 4-메톡시페닐, 3-벤질옥시페닐, 4-벤질옥시페닐, 3-벤질옥시-4-메톡시페닐, 4-벤질옥시-3-메톡시페닐, 3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐, 4-부톡시페닐, 2-클로로페닐, 3-클로로페닐, 4-클로로페닐, 2-클로로-6-플루오로페닐, 3-클로로-4-플루오로페닐, 2-클로로-5-니트로페닐, 4-클로로-3-니트로페닐, 3-(4-클로로페녹시)페닐, 2,4-디클로로페닐, 3,4-디플루오로페닐, 2,4-디히드록시페닐, 2,6-디메톡시페닐, 3,4-디메톡시-5-히드록시페닐, 2,5-디메틸페닐, 3-에톡시-4-히드록시페닐, 2-플루오로페닐, 4-플루오로페닐, 4-히드록시페닐, 2-히드록시-5-니트로페닐, 3-메톡시-2-니트로페닐, 3-니트로페닐, 2,3,5-트 리클로로페닐, 2,4-트리히드록시페닐, 2,3,4-트리메톡시페닐, 2-히드록시-1-나프틸, 2-메톡시-1-나프틸, 4-메톡시-1-나프틸, 1-메틸-2-피롤일, 2-피롤일, 3-메틸-2-피롤일, 3,4-디메틸-2-피롤일, 4-(2-메톡시카르보닐에틸)-3-메틸-2-피롤일, 5-에톡시카르보닐-2,4-디메틸-3-피롤일, 3,4-디브로모-5-메틸-2-피롤일, 2,5-디메틸-1-페닐-3-피롤일, 5-카르복시-3-에틸-4-메틸-2-피롤일, 3,5-디메틸-2-피롤일, 2,5-디메틸-1-(4-트리플루오로메틸페닐)-3-피롤일, 1-(2,6-디클로로-4-트리플루오로메틸페닐)-2-피롤일, 1-(2-니트로벤질)-2-피롤일, 1-(2-플루오로페닐)-2-피롤일, 1-(4-트리플루오로메톡시페닐)-2-피롤일, 1-(2-니트로벤질)-2-피롤일, 1-(4-에톡시카르보닐)-2,5-디메틸-3-피롤일, 5-클로로-1,3-디메틸-4-피라졸일, 5-클로로-1-메틸-3-트리플루오로메틸-4-피라졸일, 1-(4-클로로벤질)-5-피라졸일, 1,3-디메틸-5-(4-클로로페녹시)-4-피라졸일, 1-메틸-3-트리플루오로메틸-5-(3-트리플루오로메틸페녹시)-피라졸일, 4-메톡시카르보닐-1-(2,6-디클로로페닐)-5-피라졸일, 5-알릴옥시-메틸-3-트리플루오로메틸-4-피라졸일, 5-클로로-1-페닐-3-트리플루오로메틸-4-피라졸일, 3,5-디메틸-1-페닐-4-이미다졸일, 4-브로모-1-메틸-5-이미다졸일, 2-부틸이미다졸일, 1-페닐-1,2,3-트리아졸-4-일, 3-인돌일, 4-인돌일, 7-인돌일, 5-메톡시-3-인돌일, 5-벤질옥시-3-인돌일, 1-벤질-3-인돌일, 2-(4-클로로페닐)-3-인돌일, 7-벤질옥시-3-인돌일, 6-벤질옥시-3-인돌일, 2-메틸-5-니트로-3-인돌일, 4,5,6,7-테트라플루오로-3-인돌일, 1-(3,5-디플루오로벤질)-3-인돌일, 1-메틸-2-(4-트리플루오로페녹시)-3-인돌일, 1-메틸-2-벤즈이미다졸일, 5-니트로-2-푸릴, 5-히드록시메틸-2-푸릴, 2-푸릴, 3-푸릴, 5-(2-니트로-4-트리플루오로메틸페닐)-2-푸릴, 4-에톡시 카르보닐-5-메틸-2-푸릴, 5-(2-트리플루오로메톡시페닐)-2-푸릴, 5-(4-메톡시-2-니트로페닐)-2-푸릴, 4-브로모-2-푸릴, 5-디메틸아미노-2-푸릴, 5-브로모-2-푸릴, 5-설포-2-푸릴, 2-벤조푸릴, 2-티에닐, 3-티에닐, 3-메틸-2-티에닐, 4-브로모-2-티에닐, 5-브로모-2-티에닐, 5-니트로-2-티에닐, 5-메틸-2-티에닐, 5-(4-메톡시페닐)-2-티에닐, 4-메틸-2-티에닐, 3-페녹시-2-티에닐, 5-카르복시-2-티에닐, 2,5-디클로로-3-티에닐, 3-메톡시-2-티에닐, 2-벤조티에닐, 3-메틸-2-벤조티에닐, 2-브로모-5-클로로-3-벤조티에닐, 2-티아졸일, 2-아미노-4-클로로-5-티아졸일, 2,4-디클로로-5-티아졸일, 2-디에틸아미노-5-티아졸일, 3-메틸-4-니트로-5-이속사졸일, 2-피리딜, 3-피리딜, 4-피리딜, 6-메틸-2-피리딜, 3-히드록시-5-히드록시메틸-2-메틸-4-피리딜, 2,6-디클로로-4-피리딜, 3-클로로-5-트리플루오로메틸-2-피리딜, 4,6-디메틸-2-피리딜, 4-(4-클로로페닐)-3-피리딜, 2-클로로-5-메톡시카르보닐-6-메틸-페닐-3-피리딜, 2-클로로-3-피리딜, 6-(3-트리플루오로메틸페녹시)-3-피리딜, 2-(4-클로로페녹시)-3-피리딜, 2,4-디메톡시-5-피리미딘, 2-퀴놀리닐, 3-퀴놀리닐, 4-퀴놀리닐, 2-클로로-3-퀴놀리닐, 2-클로로-6-메톡시-3-퀴놀리닐, 8-히드록시-2-퀴놀리닐 및 4-이소퀴놀리닐.

화학식 1의 화합물의 적절한 염은 치환체에 따라 달라지지만, 특히 모든 산 부가염이다. 특히 약학에서 통상적으로 사용되는 무기산 및 유기산의 약리적 허용염을 언급할 수 있다. 예컨대, 염산, 브롬화수소산, 인산, 질산, 황산, 아세트산, 시트르산, D-글루콘산, 벤조산, 2-(4-히드록시벤조일)벤조산, 부티르산, 설포살리실산, 말레산, 라우르산, 말산, 푸마르산, 숙신산, 옥살산, 타르타르산, 엠본산, 스테아르산, 톨루엔설폰산, 메탄설폰산 또는 3-히드록시-2-나프토산과 같은 산과의 수용성 및 수불용성 산 부가염이 적절한데, 여기서 산이 단염기산 또는 다염기산이지, 그리고 어떠한 염이 요구되는 지에 따라, 산은 동몰비로 또는 서로 다른 비로 산 제조에 사용된다.

예컨대 산업적 규모로 본 발명에 따른 화합물의 제조에서의 공정 산물로서 초기에 얻을 수 있는 약리적 허용불가능 염은 당업자에게 공지된 공정에 의해 약리적 허용염으로 전환된다.

본 발명에 따른 화합물 및 이의 염은 예컨대 이것이 결정 형태로 단리될 경우, 다양한 양의 용매를 포함할 수 있음이 당업자에게 공지되어 있다. 따라서, 본 발명은 화학식 1의 화합물의 모든 용매화물, 특히 모든 수화물, 및 화학식 1의 화합물의 염의 모든 용매화물, 특히 모든 수화물도 포함한다.

화학식 1의 화합물은 골격에 키랄성의 1 이상의 중심을 갖는다. 따라서, 본 발명은 본 발명의 바람직한 주물질인 순수한 거울상 이성체를 비롯하여, 임의의 혼합비의 모든 가능한 거울상 이성체를 제공한다.

본 발명의 일측면(측면 a)은

R2는 수소, 1-4C-알킬, 3-7C-시클로알킬, 3-7C-시클로알킬-1-4C-알킬, 1-4C-알콕시카르보닐, 히드록시-1-4C-알킬, 할로겐, 2-4C-알케닐, 2-4C-알키닐, 플루오로-1-4C-알킬 또는 시아노메틸이고,

R1, R3 및 Arom은 서두에서 나타낸 바의 의미를 갖는 화학식 1의 화합물 및 이 화합물의 염에 관한 것이다.

본 발명의 다른 측면(측면 b)은

R2는 히드록시-3-4C-알케닐, 히드록시-3-4C-알키닐, 히드록시, 1-4C-알콕시, 아미노, 모노- 또는 디-1-4C-알킬아미노, 1-4C-알킬카르보닐아미노, 1-4C-알콕시카르보닐아미노, 1-4C-알콕시-1-4C-알콕시카르보닐아미노, 카르복실, 모노- 또는 디-1-4C-알킬아미노-1-4C-알킬, 1-4C-알킬카르보닐, 2-4C-알케닐카르보닐, 2-4C-알키닐카르보닐 또는 라디칼 -CO-NR21R22이며,

또는 R21 및 R22는 이들이 부착되어 있는 질소 원자를 포함하여 함께 피롤리디노, 피페리디노, 모르폴리노, 아지리디노 또는 아제티디노 라디칼을 형성하고이고,

본 발명의 다른 측면(측면 c)은

R3은 히드록시-1-4C-알킬, 1-4C-알콕시-1-4C-알킬, 1-4C-알콕시-1-4C-알콕시-1-4C-알킬, 1-4C-알콕시카르보닐, 플루오로-1-4C-알콕시-1-4C-알킬 또는 라디칼 -CO-NR31R32이고,

여기서 R31은 수소, 1-7C-알킬, 히드록시-1-4C-알킬 또는 1-4C-알콕시-1-4C- 알킬이고,

R32는 수소, 1-7C-알킬, 히드록시-1-4C-알킬, 1-4C-알콕시-1-4C-알킬이거나,

또는 R31 및 R32는 이들이 부착되어 있는 질소 원자를 포함하여 함께 피롤리디노, 피페리디노 또는 모르폴리노 라디칼을 형성하며,

R1, R2 및 Arom은 서두에서 나타낸 바의 의미를 갖는 화학식 1의 화합물 및 이 화합물의 염에 관한 것이다.

본 발명의 다른 측면(측면 d1)은

여기서 라디칼 -CO-NR31R32에 대해서,

라디칼 -SO₂-NR31R32, -CS-NR31R32 및 C=N(OH)-NR1R32에 대해서,

R35는 수소, 1-4C-알킬, 1-4C-알콕시, 1-4C-알콕시카르보닐, 할로겐, 트리플루오르메틸 또는 히드록시이며,

여기서 아릴은 페닐, 또는 1-4C-알킬, 1-4C-알콕시, 카르복실, 1-4C-알콕시 카르보닐, 할로겐, 트리플루오로메틸, 니트로, 트리플루오로메톡시, 히드록시 및 시아노로 구성된 군에서 선택되는 1, 2 또는 3 개의 동일 또는 상이한 치환체를 갖는 치환된 페닐이고,

본 발명의 다른 측면(측면 d2)은

R3은 이미다졸일, 테트라졸일 또는 옥사졸일 라디칼 또는 라디칼 -CO-NR31R32이고,

여기서 R31은 3-7C-시클로알킬이고,

또는 R31 및 R32는 이들이 부착되어 있는 질소 원자를 포함하여 함께 아지리디노 또는 아제티디노 라디칼을 형성하며,

본 발명의 다른 측면(측면 e)는

R2는 측면 a에 따른 의미를 가지며,

R3은 측면 d1 또는 d2에 따른 의미를 가지고,

R1 및 Arom은 서두에서 나타낸 바의 의미를 갖는 화학식 1의 화합물 및 이 화합물의 염에 관한 것이다.

본 발명의 다른 측면(측면 f)은

R2는 측면 b에 따른 의미를 가지며,

R3은 측면 c에 따른 의미를 가지고,

본 발명의 다른 측면(측면 g)은

R2는 측면 b에 따른 의미를 가지며,

R3은 측면 d1 또는 d2에 따른 의미를 가지고,

본 발명의 특정 측면(측면 h)은 Arom이 페닐이고, R1, R2 및 R3은 서두에서 나타낸 바의 의미를 갖는 화학식 1의 화합물에 관한 것이다.

본 발명은

R2는 수소, 1-4C-알킬, 3-7C-시클로알킬, 3-7C-시클로알킬-1-4C-알킬, 1-4C-알콕시카르보닐, 히드록시-1-4C-알킬, 히드록시-3-4C-알케닐, 히드록시-3-4C-알키닐, 할로겐, 2-4C-알케닐, 2-4C-알키닐, 플루오로-1-4C-알킬, 시아노메틸, 히드록시, 1-4C-알콕시, 아미노, 모노- 또는 디-1-4C-알킬아미노, 1-4C-알킬카르보닐아미 노, 1-4C-알콕시카르보닐아미노, 1-4C-알콕시-1-4C-알콕시카르보닐아미노, 카르복실, 모노- 또는 디-1-4C-알킬아미노-1-4C-알킬, 1-4C-알킬카르보닐, 2-4C-알케닐카르보닐, 2-4C-알키닐카르보닐 또는 라디칼 -CO-NR21R22이며,

또는 여기서 R21 및 R22는 이들이 부착되어 있는 질소 원자를 포함하여 함께 피롤리디노, 피페리디노, 모르폴리노, 아지리디노 또는 아제티디노 라디칼을 형성하고,

R3은 히드록시-1-4C-알킬, 1-4C-알콕시-1-4C-알킬, 1-4C-알콕시-1-4C-알콕시-1-4C-알킬, 1-4C-알콕시카르보닐, 플루오로-1-4C-알콕시-1-4C-알킬, 이미다졸일, 테트라졸일 또는 옥사졸일 라디칼 또는 라디칼 -CO-NR31R32이고,

여기서 R31은 수소, 1-7C-알킬, 히드록시-1-4C-알킬, 1-4C-알콕시-1-4C-알킬 또는 3-7C-시클로알킬이고,

또는 R31 및 R32는 이들이 부착되어 있는 질소 원자를 포함하여 함께 피롤리디노, 피페리디노, 모르폴리노, 아지리디노 또는 아제티디노 라디칼을 형성하고,

Arom은 페닐, 나프틸, 피롤일, 피라졸일, 이미다졸일, 1,2,3-트리아졸일, 인 돌일, 벤즈이미다졸일, 푸라닐(푸릴), 벤조푸라닐(벤조푸릴), 티오페닐(티에닐), 벤조티오페닐(벤조티에닐), 티아졸일, 이속사졸일, 피리디닐, 피리미디닐, 퀴놀리닐 및 이소퀴놀리닐로 구성된 군에서 선택되는 R4-, R5-, R6- 및 R7-치환된 단환형 또는 이환형 방향족 라디칼이고,

여기서 R4는 수소, 1-4C-알킬, 히드록시-1-4C-알킬, 1-4C-알콕시, 2-4C-알케닐옥시, 1-4C-알킬카르보닐, 카르복실, 1-4C-알콕시카르보닐, 카르복시-1-4C-알킬, 1-4C-알콕시카르보닐-1-4C-알킬, 할로겐, 히드록실, 아릴, 아릴-1-4C-알킬, 아릴옥시, 아릴-1-4C-알콕시, 트리플루오로메틸, 니트로, 아미노, 모노- 또는 디-1-4C-알킬아미노, 1-4C-알킬카르보닐아미노, 1-4C-알콕시카르보닐아미노, 1-4C-알콕시-1-4C-알콕시카르보닐아미노 또는 설포닐이며,

R5는 수소, 1-4C-알킬, 1-4C-알콕시, 1-4C-알콕시카르보닐, 할로겐, 트리플루오로메틸 또는 히드록실이고,

R6은 수소, 1-4C-알킬 또는 할로겐이고,

R7은 수소, 1-4C-알킬 또는 할로겐이며,

여기서 아릴은 페닐, 또는 1-4C-알킬, 1-4C-알콕시, 카르복실, 1-4C-알콕시카르보닐, 할로겐, 트리플루오로메틸, 니트로, 트리플루오로메톡시, 히드록실 및 시아노로 구성된 군에서 선택되는 1, 2 또는 3 개의 동일 또는 상이한 치환체를 갖는 치환된 페닐이고,

단, R2가 수소, 1-4C-알킬, 3-7C-시클로알킬, 3-7C-시클로알킬-1-4C-알킬, 1-4C-알콕시카르보닐, 히드록시-1-4C-알킬, 할로겐, 2-4C-알케닐, 2-4C-알키닐, 플 루오로-1-4C-알킬 또는 시아노메틸일 경우,

여기서 R31은 3-7C-시클로알킬이고,

또는 R31 및 R32는 이들이 부착되어 있는 질소 원자를 포함하여 함께 아지리디노 또는 아제티디노 라디칼을 형성하는 화학식 1의 화합물 및 이의 염에 관한 것이다.

R1은 수소, 1-4C-알킬 또는 3-7C-시클로알킬이고,

Arom은 R4-, R5-, R6- 및 R7-치환된 페닐이고,

여기서 R4는 수소, 1-4C-알킬, 할로겐, 1-4C-알콕시 또는 트리플루오로메틸이고,

R5는 수소, 1-4C-알킬 또는 할로겐이고,

R6은 수소이며,

R7은 수소이고,

여기서 R31은 3-7C-시클로알킬이고,

또는 R31 및 R32는 이들이 부착되어 있는 질소 원자를 포함하여 함께 아지리디노 또는 아제티디노 라디칼을 형성하는 화학식 1의 화합물 및 이의 염을 언급할 수 있다.

R1은 수소, 1-4C-알킬 또는 3-7C-시클로알킬이고,

R2는 수소, 1-4C-알킬, 히드록시-3-4C-알케닐, 히드록시-3-4C-알키닐, 히드록시, 1-4C-알콕시, 아미노, 모노- 또는 디-1-4C-알킬아미노, 1-4C-알킬카르보닐아미노, 1-4C-알콕시카르보닐아미노, 1-4C-알콕시-1-4C-알콕시카르보닐아미노, 카르복실, 모노- 또는 디-1-4C-알킬아미노-1-4C-알킬, 1-4C-알킬카르보닐, 2-4C-알케닐카르보닐, 2-4C-알키닐카르보닐 또는 라디칼 -CO-NR21R22이며,

Arom은 R4-, R5-, R6- 및 R7-치환된 페닐이고,

R5는 수소, 1-4C-알킬 또는 할로겐이고,

R6은 수소이며,

R7은 수소이고,

단, R2가 수소 또는 1-4C-알킬일 경우,

여기서 R31은 3-7C-시클로알킬이고,

또는 R31 및 R32는 이들이 부착되어 있는 질소 원자를 포함하여 함께 아지리디노 또는 아제티디노 라디칼을 형성하는 화학식 1의 화합물 및 이의 염을 특히 언급할 수 있다.

R1은 1-4C-알킬이고,

여기서 R21은 수소, 1-4C-알킬, 히드록시-1-4C-알킬, 1-4C-알콕시-1-4C-알킬 또는 3-7C-시클로알킬이고,

R22는 수소, 1-4C-알킬, 히드록시-1-4C-알킬, 1-4C-알콕시-1-4C-알킬 또는 3-7C-시클로알킬이거나,

여기서 R31은 수소, 1-4C-알킬 또는 3-7C-시클로알킬이고,

R32는 수소, 1-4C-알킬 또는 3-7C-시클로알킬이거나,

Arom은 페닐인 화학식 1의 화합물 및 이의 염을 강조할 수 있다.

R1은 1-4C-알킬이고,

R2는 히드록시-3-4C-알케닐, 히드록시-3-4C-알키닐, 카르복실, 모노- 또는 디-1-4C-알킬아미노-1-4C-알킬, 1-4C-알킬카르보닐, 2-4C-알케닐카르보닐, 2-4C-알키닐카르보닐 또는 라디칼 -CO-NR21R22이며,

여기서 R21은 수소, 1-4C-알킬 또는 1-4C-알콕시-1-4C-알킬이고,

R22는 수소, 1-4C-알킬 또는 1-4C-알콕시-1-4C-알킬이며,

R3은 라디칼 -CO-NR31R32이고,

여기서 R31은 1-4C-알킬이고,

R32는 1-4C-알킬이며,

Arom은 페닐인 화학식 1의 화합물 및 이의 염을 또한 강조할 수 있다.

R1은 1-4C-알킬이고,

R2는 1-4C-알킬이며,

여기서 R31은 3-7C-시클로알킬이고,

R32는 수소, 1-4C-알킬 또는 3-7C-시클로알킬이거나,

R1은 수소, 1-4C-알킬 또는 3-7C-시클로알킬이고,

R3은 1-4C-알킬카르보닐, 히드록시-1-4C-알킬, 1-4C-알콕시-1-4C-알킬, 1-4C-알콕시-1-4C-알콕시-1-4C-알킬, 1-4C-알콕시카르보닐, 플루오로-1-4C-알콕시-1- 4C-알킬, 시아노, 라디칼 -CO-NR31R32, 라디칼 -S0₂-NR31R32, 라디칼 -CS-NR31R32, 라디칼 -C=N(OH)-NR1R32 또는 Het기이고,

여기서 R33은 수소, 1-4C-알킬, 히드록시-1-4C-알킬, 1-4C-알콕시, 2-4C-알케닐옥시, 1-4C-알킬카르보닐, 카르복시, 1-4C-알콕시카르보닐, 카르복시-1-4C-알킬, 1-4C-알콕시카르보닐-1-4C-알킬, 할로겐, 히드록시, 아릴, 아릴-1-4C-알킬, 아릴옥시, 아릴-1-4C-알콕시, 트리플루오로메틸, 니트로, 아미노, 모노- 또는 디-1-4C-알킬아미노, 1-4C-알킬카르보닐아미노, 1-4C-알콕시카르보닐아미노, 1-4C-알콕시-1-4C-알콕시카르보닐아미노 또는 설포닐이고,

여기서 아릴은 페닐, 또는 1-4C-알킬, 1-4C-알콕시, 카르복실, 1-4C-알콕시카르보닐, 할로겐, 트리플루오로메틸, 니트로, 트리플루오로메톡시, 히드록시 및 시아노로 구성된 군에서 선택되는 1, 2 또는 3 개의 동일 또는 상이한 치환체를 갖는 치환된 페닐이고,

Arom은 R4- 및 R5-치환된 페닐, 피롤일, 푸라닐(푸릴) 또는 티오페닐(티에닐)이고,

R5는 수소, 1-4C-알킬 또는 할로겐이며,

여기서 라디칼 -CO-NR31R32에 대해서,

라디칼 -SO₂-NR31R32, -CS-NR31R32 및 C=N(OH)-NR1R32에 대해서,

여기서 R33은 수소, 1-4C-알킬, 히드록시-1-4C-알킬, 1-4C-알콕시, 2-4C-알 케닐옥시, 1-4C-알킬카르보닐, 카르복시, 1-4C-알콕시카르보닐, 카르복시-1-4C-알킬, 1-4C-알콕시카르보닐-1-4C-알킬, 할로겐, 히드록시, 아릴, 아릴-1-4C-알킬, 아릴-옥시, 아릴-1-4C-알콕시, 트리플루오로메틸, 니트로, 아미노, 모노- 또는 디-1-4C-알킬아미노, 1-4C-알킬카르보닐아미노, 1-4C-알콕시카르보닐아미노, 1-4C-알콕시-1-4C-알콕시카르보닐아미노 또는 설포닐이고,

R34는 수소, 1-4C-알킬, 1-4C-알콕시, 1-4C-알콕시카르보닐, 할로겐, 트리플루오르메틸 또는 히드록시이고,

여기서 아릴은 페닐, 또는 1-4C-알킬, 1-4C-알콕시, 카르복실, 1-4C-알콕시카르보닐, 할로겐, 트리플루오로메틸, 니트로, 트리플루오로메톡시, 히드록시 및 시아노로 구성된 군에서 선택되는 1, 2 또는 3 개의 동일 또는 상이한 치환체를 갖는 치환된 페닐인 화학식 1의 화합물 및 이의 염을 또한 언급할 수 있다.

R1은 수소, 1-4C-알킬 또는 3-7C-시클로알킬이고,

R5는 수소, 1-4C-알킬 또는 할로겐이며,

단, R2가 수소 또는 1-4C-알킬일 경우,

여기서 라디칼 -CO-NR31R32에 대해서,

라디칼 -SO₂-NR31R32, -CS-NR31R32 및 C=N(OH)-NR1R32에 대해서,

여기서 아릴은 페닐, 또는 1-4C-알킬, 1-4C-알콕시, 카르복실, 1-4C-알콕시카르보닐, 할로겐, 트리플루오로메틸, 니트로, 트리플루오로메톡시, 히드록시 및 시아노로 구성된 군에서 선택되는 1, 2 또는 3 개의 동일 또는 상이한 치환체를 갖는 치환된 페닐인 화학식 1의 화합물 및 이의 염을 또한 특히 언급할 수 있다.

R1은 1-4C-알킬이고,

R2는 1-4C-알킬, 히드록시-3-4C-알케닐, 히드록시-3-4C-알키닐, 히드록시, 1-4C-알콕시, 아미노, 모노- 또는 디-1-4C-알킬아미노, 1-4C-알킬카르보닐아미노, 1-4C-알콕시카르보닐아미노, 1-4C-알콕시-1-4C-알콕시카르보닐아미노, 카르복실, 모노- 또는 디-1-4C-알킬아미노-1-4C-알킬, 1-4C-알킬카르보닐, 2-4C-알케닐카르보닐, 2-4C-알키닐카르보닐 또는 라디칼 -CO-NR21R22이며,

R3은 시아노, 라디칼 -CO-NR31R32, 라디칼 -CS-NR31R32 또는 Het기이고,

여기서 R31은 수소, 1-7C-알킬, 1-4C-알콕시, 3-7C-시클로알킬, 1-4C-알킬설포닐, 아릴설포닐, 아릴-1-4C-알킬설포닐 또는 아릴이고,

R32는 수소, 1-7C-알킬 또는 3-7C-시클로알킬이거나,

또는 R31 및 R32는 이들이 부착되어 있는 질소 원자를 포함하여 함께 피롤리디노, 피페리디노, 피페라지노, 모르폴리노, 아지리디노 또는 아제티디노로 구성된 군에서 선택되는 R33으로 치환된 환형 잔기를 형성하고,

Het는 옥사디아졸, 디히드로옥사졸, 디히드로이미다졸, 옥사졸, 이미다졸, 이속사졸, 디히드로이속사졸, 피라졸 및 테트라졸로 구성된 군에서 선택되는 R33으로 치환된 복소환 잔기이며,

여기서 R33은 수소, 1-4C-알킬, 1-4C-알콕시, 1-4C-알킬카르보닐, 1-4C-알콕 시카르보닐, 할로겐 또는 히드록시이고,

Arom은 R4- 및 R5-치환된 페닐, 피롤일, 푸라닐(푸릴), 티오페닐(티에닐)이며,

R5는 수소, 1-4C-알킬 또는 할로겐이며,

단, R2가 1-4C-알킬일 경우,

여기서 라디칼 -CO-NR31R32에 대해서,

R31은 1-4C-알콕시, 3-7C-시클로알킬, 1-4C-알킬설포닐, 아릴설포닐, 아릴-1-4C-알킬설포닐 또는 아릴이고,

R32는 수소, 1-7C-알킬 또는 3-7C-시클로알킬이며,

라디칼 -CS-NR31R32에 대해서,

R31은 수소, 1-7C-알킬, 1-4C-알콕시, 3-7C-시클로알킬, 1-4C-알킬설포닐, 아릴설포닐, 아릴-1-4C-알킬설포닐 또는 아릴이고,

R32는 수소, 1-7C-알킬 또는 3-7C-시클로알킬이거나,

또는 R31 및 R32는 이들이 부착되어 있는 질소 원자를 포함하여 함께 피롤리디노, 피페리디노, 피페라지노, 모르폴리노, 아지리디노 또는 아제티디노로 구성된 군에서 선택되는 R33으로 치환된 환형 잔기를 형성하며, 여기서 피롤리디노, 피페리디노 또는 모르폴리노의 경우, 치환체 R33은 수소가 아니어야 하며,

여기서 R33은 수소, 1-4C-알킬, 1-4C-알콕시, 1-4C-알킬카르보닐, 1-4C-알콕시카르보닐, 할로겐 또는 히드록시이고,

여기서 아릴은 페닐, 또는 1-4C-알킬, 1-4C-알콕시, 카르복실, 1-4C-알콕시카르보닐, 할로겐, 트리플루오로메틸, 니트로, 트리플루오로메톡시, 히드록시 및 시아노로 구성된 군에서 선택되는 1, 2 또는 3 개의 동일 또는 상이한 치환체를 갖는 치환된 페닐인 화학식 1의 화합물 및 이의 염을 또한 강조할 수 있다.

R1은 1-4C-알킬이고,

R2는 1-4C-알킬, 히드록시-3-4C-알케닐, 히드록시-3-4C-알키닐, 카르복실, 모노- 또는 디-1-4C-알킬아미노-1-4C-알킬, 1-4C-알킬카르보닐, 2-4C-알케닐카르보닐, 2-4C-알키닐카르보닐 또는 라디칼 -CO-NR21R22이며,

여기서 R21은 수소, 1-4C-알킬 또는 1-4C-알콕시-1-4C-알킬이고,

R22는 수소, 1-4C-알킬 또는 1-4C-알콕시-1-4C-알킬이며,

R32는 수소, 1-7C-알킬 또는 3-7C-시클로알킬이거나,

또는 R31 및 R32는 이들이 부착되어 있는 질소 원자를 포함하여 함께 피롤리디노, 피페라지노, 아지리디노 또는 아제티디노로 구성된 군에서 선택되는 R33으로 치환된 환형 잔기를 형성하고,

Het는 디히드로옥사졸, 디히드로이미다졸, 옥사졸, 이미다졸, 이속사졸, 디히드로이속사졸 및 테트라졸로 구성된 군에서 선택되는 R33으로 치환된 복소환 잔기이며,

여기서 아릴은 페닐, 또는 1-4C-알킬, 1-4C-알콕시, 1-4C-알콕시카르보닐, 할로겐 및 히드록시로 구성된 군에서 선택되는 1, 2 또는 3 개의 동일 또는 상이한 치환체를 갖는 치환된 페닐이고,

Arom은 R4-치환된 페닐, 피롤일, 푸라닐(푸릴), 티오페닐(티에닐)이며,

단, R2가 1-4C-알킬일 경우,

R3은 시아노, 라디칼 -CO-NR31R32, 라디칼 -CS-NR31R32 또는 Het기이며,

여기서 -CO-NR31R32에 대해서,

R32는 수소, 1-7C-알킬 또는 3-7C-시클로알킬이며,

-CS-NR31R32에 대해서,

R32는 수소, 1-7C-알킬 또는 3-7C-시클로알킬이거나,

또는 R31 및 R32는 이들이 부착되어 있는 질소 원자를 포함하여 함께 피롤리디노, 피페라지노, 아지리디노 또는 아제티디노로 구성된 군에서 선택되는 R33으로 치환된 환형 잔기를 형성하고, 여기서 피롤리디노의 경우, 치환체 R33은 수소가 아니어야 하며,

여기서 아릴은 페닐, 또는 1-4C-알킬, 1-4C-알콕시, 1-4C-알콕시카르보닐, 할로겐 및 히드록시로 구성된 군에서 선택되는 1, 2 또는 3 개의 동일 또는 상이한 치환체를 갖는 치환된 페닐인 화학식 1의 화합물 및 이의 염을 또한 강조할 수 있다.

R1은 1-4C-알킬이고,

여기서 R21은 수소, 1-4C-알킬 또는 1-4C-알콕시-1-4C-알킬이고,

R22는 수소, 1-4C-알킬 또는 1-4C-알콕시-1-4C-알킬이며,

R32는 수소, 1-7C-알킬 또는 3-7C-시클로알킬이거나,

여기서 아릴은 페닐, 또는 1-4C-알킬, 1-4C-알콕시, 1-4C-알콕시카르보닐, 할로겐, 히드록시로 구성된 군에서 선택되는 1, 2 또는 3 개의 동일 또는 상이한 치환체를 갖는 치환된 페닐이고,

Arom은 R4-치환된 페닐, 피롤일, 푸라닐(푸릴) 또는 티오페닐(티에닐)이고,

여기서 R4는 수소, 1-4C-알킬, 할로겐, 1-4C-알콕시 또는 트리플루오로메틸인 화학식 1의 화합물 및 이의 염을 강조할 수 있다.

R1은 1-4C-알킬이고,

R2는 1-4C-알킬이며,

여기서 라디칼 -CO-NR31R32에 대해서,

R32는 수소, 1-7C-알킬 또는 3-7C-시클로알킬이며,

라디칼 -CS-NR31R32에 대해서,

R32는 수소, 1-7C-알킬 또는 3-7C-시클로알킬이거나,

Het는 디히드로옥사졸, 디히드로이미다졸, 옥사졸, 이미다졸, 이속사졸, 디 히드로이속사졸 및 테트라졸로 구성된 군에서 선택되는 R33으로 치환된 복소환 잔기이며,

여기서 R33은 수소, 1-4C-알킬, 1-4C-알콕시, 1-4C-알킬카르보닐 또는 1-4C-알콕시카르보닐이고,

여기서 R4는 수소, 1-4C-알킬, 할로겐, 1-4C-알콕시 또는 트리플루오로메틸인 화학식 1의 화합물 및 이의 염을 또한 강조할 수 있다.

R1은 1-4C-알킬이고,

R2는 1-4C-알킬, 히드록시-3-4C-알키닐, 카르복실, 모노- 또는 디-1-4C-알킬아미노-1-4C-알킬, 1-4C-알킬카르보닐, 2-4C-알키닐카르보닐 또는 라디칼 -CO-NR21R22이며,

여기서 R21은 1-4C-알킬 또는 1-4C-알콕시-1-4C-알킬이고,

R22는 수소 또는 1-4C-알킬이며,

R3은 시아노, 옥사졸일 라디칼, 라디칼 -CO-NR31R32 또는 라디칼 -CS-NR31R32이고,

여기서 R31은 1-4C-알킬, 3-7C-시클로알킬, 1-4C-알킬설포닐, 아릴 또는 1-4C-알콕시이고,

R32는 수소 또는 1-4C-알킬이거나,

또는 R31 및 R32는 이들이 부착되어 있는 질소 원자를 포함하여 함께 아지리디노, 아제티디노, 히드록시아제티디노 또는 피페라지노 라디칼을 형성하고,

여기서 아릴은 페닐 또는 1-4C-알콕시로 치환된 페닐이며,

Arom은 페닐이고,

단, R2가 1-4C-알킬일 경우,

여기서 -CO-NR31R32에 대해서,

R31은 3-7C-시클로알킬, 1-4C-알킬설포닐, 아릴 또는 1-4C-알콕시이고,

R32는 수소 또는 1-4C-알킬이며,

-CS-NR31R32에 대해서,

R31은 1-4C-알킬이고,

R32는 1-4C-알킬이거나,

또는 R31 및 R32는 이들이 부착되어 있는 질소 원자를 포함하여 함께 아지리디노, 아제티디노, 히드록시아제티디노 또는 피페라지노 라디칼을 형성하는 화학식 1의 화합물 및 이의 염을 또한 특히 강조할 수 있다.

R1은 1-4C-알킬이고,

R2는 히드록시-3-4C-알키닐, 카르복실, 모노- 또는 디-1-4C-알킬아미노-1-4C-알킬, 1-4C-알킬카르보닐, 2-4C-알키닐카르보닐 또는 라디칼 -CO-NR21R22이고,

여기서 R21은 1-4C-알킬 또는 1-4C-알콕시-1-4C-알킬이고,

R22는 수소 또는 1-4C-알킬이며,

R3은 라디칼 -CO-NR31R32이고,

여기서 R31은 1-4C-알킬이고,

R32는 1-4C-알킬이며,

Arom은 페닐인 화학식 1의 화합물 및 이의 염을 특히 강조할 수 있다.

R1은 1-4C-알킬이고,

R2는 1-4C-알킬이며,

여기서 -CO-NR31R32에 대해서,

R32는 수소 또는 1-4C-알킬이며,

-CS-NR31R32에 대해서,

R31은 1-4C-알킬이고,

R32는 1-4C-알킬이거나,

여기서 아릴은 페닐 또는 1-4C-알콕시로 치환된 페닐이며,

R1은 1-4C-알킬이고,

여기서 R21은 수소, 1-4C-알킬 또는 1-4C-알콕시-1-4C-알킬이고,

R22는 수소, 1-4C-알킬 또는 1-4C-알콕시-1-4C-알킬이며,

R3은 옥사졸일 라디칼 또는 라디칼 -CO-NR31R32이고,

여기서 R31은 1-4C-알킬 또는 3-7C-시클로알킬이고,

R32는 수소 또는 1-4C-알킬이거나,

또는 R31 및 R32는 이들이 부착되어 있는 질소 원자를 포함하여 함께 아지리디노 또는 아제티디노 라디칼을 형성하고,

Arom은 페닐이며,

단, R2가 1-4C-알킬일 경우,

R3은 옥사졸일 라디칼 또는 라디칼 -CO-NR31R32이고,

여기서 R31은 3-7C-시클로알킬이고,

R32는 수소이거나,

또는 R31 및 R32는 이들이 부착되어 있는 질소 원자를 포함하여 함께 아지리디노 또는 아제티디노 라디칼을 형성하는 화학식 1의 화합물 및 이의 염을 또한 특히 강조할 수 있다.

R1은 1-4C-알킬이고,

R2는 히드록시-3-4C-알키닐, 카르복실, 모노- 또는 디-1-4C-알킬아미노-1-4C-알킬, 1-4C-알킬카르보닐, 2-4C-알키닐카르보닐 또는 라디칼 -CO-NR21R22이며,

여기서 R21은 수소, 1-4C-알킬 또는 1-4C-알콕시-1-4C-알킬이고,

R22는 수소, 1-4C-알킬 또는 1-4C-알콕시-1-4C-알킬이며,

R3은 라디칼 -CO-NR31R32이고,

여기서 R31은 1-4C-알킬이고,

R32는 1-4C-알킬이며,

Arom은 페닐인 화학식 1의 화합물 및 이의 염을 또한 특히 강조할 수 있다.

R1은 1-4C-알킬이고,

R2는 1-4C-알킬이며,

R3은 옥사졸일 라디칼 또는 라디칼 -CO-NR31R32이고,

여기서 R31은 3-7C-시클로알킬이고,

R32는 수소이거나,

R1은 1-4C-알킬이고,

R2는 카르복실, 모노- 또는 디-1-4C-알킬아미노-1-4C-알킬 또는 라디칼 -CO-NR21R22이며,

여기서 R21은 수소, 1-4C-알킬 또는 1-4C-알콕시-1-4C-알킬이고,

R22는 수소, 1-4C-알킬 또는 1-4C-알콕시-1-4C-알킬이며,

R3은 라디칼 -CO-NR31R32이고,

여기서 R31은 1-4C-알킬이고,

R32는 1-4C-알킬이며,

측면 a 내지 h에 따른 화합물 및 언급할 수 있는 화합물, 특히 언급할 수 있는 화합물, 및 강조할 수 있는 화합물 및 특히 강조할 수 있는 화합물을 비롯하여 본 발명에 따른 화학식 1의 화합물 중에서, 하기 화학식 1a의 광학적으로 순수한 화합물이 바람직하다.

본 발명은 또한

R2는 수소, 1-4C-알킬, 3-7C-시클로알킬, 3-7C-시클로알킬-1-4C-알킬, 1-4C-알콕시카르보닐, 히드록시-1-4C-알킬, 히드록시-3-4C-알케닐, 히드록시-3-4C-알키 닐, 할로겐, 2-4C-알케닐, 2-4C-알키닐, 플루오로-1-4C-알킬, 시아노메틸, 히드록시, 1-4C-알콕시, 아미노, 모노- 또는 디-1-4C-알킬아미노, 1-4C-알킬카르보닐아미노, 1-4C-알콕시카르보닐아미노, 1-4C-알콕시-1-4C-알콕시카르보닐아미노, 카르복실, 모노- 또는 디-1-4C-알킬아미노-1-4C-알킬, 1-4C-알킬카르보닐, 2-4C-알케닐카르보닐, 2-4C-알키닐카르보닐 또는 라디칼 -CO-NR21R22이며,

R6은 수소, 1-4C-알킬 또는 할로겐이고,

R7은 수소, 1-4C-알킬 또는 할로겐이며,

여기서 R31은 3-7C-시클로알킬이며,

또는 R31 및 R32는 이들이 부착되어 있는 질소 원자를 포함하여 함께 아지리디노 또는 아제티디노 라디칼을 형성하는 화학식 1a의 화합물 및 이의 염에 관한 것이다.

R1은 수소, 1-4C-알킬 또는 3-7C-시클로알킬이고,

Arom은 R4-, R5-, R6- 및 R7-치환된 페닐이고,

R5는 수소, 1-4C-알킬 또는 할로겐이고,

R6은 수소이며,

R7은 수소이고,

여기서 R31은 3-7C-시클로알킬이고,

또는 R31 및 R32는 이들이 부착되어 있는 질소 원자를 포함하여 함께 아지리디노 또는 아제티디노 라디칼을 형성하는 화학식 1a의 화합물 및 이의 염을 언급할 수 있다.

R1은 수소, 1-4C-알킬 또는 3-7C-시클로알킬이고,

Arom은 R4-, R5-, R6- 및 R7-치환된 페닐이고,

R5는 수소, 1-4C-알킬 또는 할로겐이고,

R6은 수소이며,

R7은 수소이고,

단, R2가 수소 또는 1-4C-알킬일 경우,

여기서 R31은 3-7C-시클로알킬이고,

또는 R31 및 R32는 이들이 부착되어 있는 질소 원자를 포함하여 함께 아지리디노 또는 아제티디노 라디칼을 형성하는 화학식 1a의 화합물 및 이의 염을 특히 언급할 수 있다.

R1은 1-4C-알킬이고,

여기서 R31은 수소, 1-4C-알킬 또는 3-7C-시클로알킬이고,

R32는 수소, 1-4C-알킬 또는 3-7C-시클로알킬이거나,

Arom은 페닐인 화학식 1a의 화합물 및 이의 염을 강조할 수 있다.

R1은 1-4C-알킬이고,

여기서 R21은 수소, 1-4C-알킬 또는 1-4C-알콕시-1-4C-알킬이고,

R22는 수소, 1-4C-알킬 또는 1-4C-알콕시-1-4C-알킬이고,

R3은 라디칼 -CO-NR31R32이고,

여기서 R31은 1-4C-알킬이고,

R32는 1-4C-알킬이며,

Arom은 페닐인 화학식 1a의 화합물 및 이의 염을 또한 강조할 수 있다.

R1은 1-4C-알킬이고,

R2는 1-4C-알킬이며,

R3은 이미다졸일, 테트라졸일 또는 옥사졸일 라디칼 또는 라디칼 -CO-NR31R32이며,

여기서 R31은 3-7C-시클로알킬이고,

R32는 수소, 1-4C-알킬 또는 3-7C-시클로알킬이거나,

R1은 수소, 1-4C-알킬 또는 3-7C-시클로알킬이고,

R3은 1-4C-알킬카르보닐, 히드록시-1-4C-알킬, 1-4C-알콕시-1-4C-알킬, 1-4C-알콕시-1-4C-알콕시-1-4C-알킬, 1-4C-알콕시카르보닐, 플루오로-1-4C-알콕시-1- 4C-알킬, 시아노, 라디칼 -CO-NR31R32, 라디칼 -SO₂-NR31R32, 라디칼 -CS-NR31R32, 라디칼 -C=N(OH)-NR1R32 또는 Het기이고,

여기서 R33은 수소, 1-4C-알킬, 히드록시-1-4C-알킬, 1-4C-알콕시, 2-4C-알케닐옥시, 1-4C-알킬카르보닐, 카르복시, 1-4C-알콕시카르보닐, 카르복시-1-4C-알킬, 1-4C-알콕시카르보닐 1-4C-알킬, 할로겐, 히드록시, 아릴, 아릴-1-4C-알킬, 아릴-옥시, 아릴-1-4C-알콕시, 트리플루오로메틸, 니트로, 아미노, 모노- 또는 디-1-4C-알킬아미노, 1-4C-알킬카르보닐아미노, 1-4C-알콕시카르보닐아미노, 1-4C-알콕시-1-4C-알콕시카르보닐아미노 또는 설포닐이고,

R5는 수소, 1-4C-알킬 또는 할로겐이며,

R3은 1-4C-알킬카르보닐, 시아노, 라디칼 -CO-NR31R32, 라디칼 -SO₂-NR31R32, 라디칼 -CS-NR31R32, 라디칼 -C=N(OH)-NR1R32 또는 Het기이며,

여기서 라디칼 -CO-NR31R32에 대해서,

라디칼 -SO₂-NR31R32, -CS-NR31R32 및 C=N(OH)-NR1R32에 대해서,

여기서 아릴은 페닐, 또는 1-4C-알킬, 1-4C-알콕시, 카르복실, 1-4C-알콕시카르보닐, 할로겐, 트리플루오로메틸, 니트로, 트리플루오로메톡시, 히드록시 및 시아노로 구성된 군에서 선택되는 1, 2 또는 3 개의 동일 또는 상이한 치환체를 갖는 치환된 페닐인 화학식 1a의 화합물 및 이의 염을 또한 언급할 수 있다.

R1은 수소, 1-4C-알킬 또는 3-7C-시클로알킬이고,

R5는 수소, 1-4C-알킬 또는 할로겐이며,

단, R2가 수소 또는 1-4C-알킬일 경우,

여기서 라디칼 -CO-NR31R32에 대해서,

라디칼 -SO₂-NR31R32, -CS-NR31R32 및 C=N(OH)-NR1R32에 대해서,

여기서 아릴은 페닐, 또는 1-4C-알킬, 1-4C-알콕시, 카르복실, 1-4C-알콕시카르보닐, 할로겐, 트리플루오로메틸, 니트로, 트리플루오로메톡시, 히드록시 및 시아노로 구성된 군에서 선택되는 1, 2 또는 3 개의 동일 또는 상이한 치환체를 갖는 치환된 페닐인 화학식 1a의 화합물 및 이의 염을 또한 특히 언급할 수 있다.

R1은 1-4C-알킬이고,

R32는 수소, 1-7C-알킬 또는 3-7C-시클로알킬이거나,

R5는 수소, 1-4C-알킬 또는 할로겐이며,

단, R2가 1-4C-알킬일 경우,

여기서 라디칼 -CO-NR31R32에 대해서,

R32는 수소, 1-7C-알킬 또는 3-7C-시클로알킬이며,

라디칼 -CS-NR31R32에 대해서,

R32는 수소, 1-7C-알킬 또는 3-7C-시클로알킬이거나,

또는 R31 및 R32는 이들이 부착되어 있는 질소 원자를 포함하여 함께 피롤리디노, 피페리디노, 피페라지노, 모르폴리노, 아지리디노 또는 아제티디노로 구성된 군에서 선택되는 R33으로 치환된 환형 잔기를 형성하고, 여기서 피롤리디노, 피페리디노 또는 모르폴리노의 경우, 치환체 R33은 수소가 아니어야 하며,

R33은 수소, 1-4C-알킬, 1-4C-알콕시, 1-4C-알킬카르보닐, 1-4C-알콕시카르보닐, 할로겐 또는 히드록시이고,

여기서 아릴은 페닐, 또는 1-4C-알킬, 1-4C-알콕시, 카르복실, 1-4C-알콕시카르보닐, 할로겐, 트리플루오로메틸, 니트로, 트리플루오로메톡시, 히드록시 및 시아노로 구성된 군에서 선택되는 1, 2 또는 3 개의 동일 또는 상이한 치환체를 갖는 치환된 페닐인 화학식 1a의 화합물 및 이의 염을 또한 강조할 수 있다.

R1은 1-4C-알킬이고,

여기서 R21은 수소, 1-4C-알킬 또는 1-4C-알콕시-1-4C-알킬이고,

R22는 수소, 1-4C-알킬 또는 1-4C-알콕시-1-4C-알킬이며,

R32는 수소, 1-7C-알킬 또는 3-7C-시클로알킬이거나,

단, R2가 1-4C-알킬일 경우,

-CO-NR31R32에 대해서,

R32는 수소, 1-7C-알킬 또는 3-7C-시클로알킬이며,

-CS-NR31R32에 대해서,

R32는 수소, 1-7C-알킬 또는 3-7시클로알킬이거나,

여기서 아릴은 페닐, 또는 1-4C-알킬, 1-4C-알콕시, 1-4C-알콕시카르보닐, 할로겐 또는 히드록시인 화학식 1a의 화합물 및 이의 염을 또한 강조할 수 있다.

R1은 1-4C-알킬이고,

여기서 R21은 수소, 1-4C-알킬 또는 1-4C-알콕시-1-4C-알킬이고,

R22는 수소, 1-4C-알킬 또는 1-4C-알콕시-1-4C-알킬이며,

R32는 수소, 1-7C-알킬 또는 3-7C-시클로알킬이거나,

여기서 R4는 수소, 1-4C-알킬, 할로겐, 1-4C-알콕시 또는 트리플루오로메틸인 화학식 1a의 화합물 및 이의 염을 또한 강조할 수 있다.

R1은 1-4C-알킬이고,

R2는 1-4C-알킬이며,

여기서 라디칼 -CO-NR31R32에 대해서,

R32는 수소, 1-7C-알킬 또는 3-7C-시클로알킬이며,

라디칼 -CS-NR31R32에 대해서,

R32는 수소, 1-7C-알킬 또는 3-7C-시클로알킬이거나,

R1은 1-4C-알킬이고,

여기서 R21은 1-4C-알킬 또는 1-4C-알콕시-1-4C-알킬이고,

R22는 수소 또는 1-4C-알킬이며,

R32는 수소 또는 1-4C-알킬이거나,

또는 R31 및 R32는 이들이 부착되어 있는 질소 원자를 포함하여 함께 아지리 디노, 아제티디노, 히드록시아제티디노 또는 피페라디노 라디칼을 형성하고,

여기서 아릴은 페닐 또는 1-4C-알콕시로 치환된 페닐이며,

Arom은 페닐이며,

단, R2가 1-4C-알킬일 경우,

여기서 -CO-NR31R32에 대해서,

R32는 수소 또는 1-4C-알킬이며,

-CS-NR31R32에 대해서,

R31은 1-4C-알킬이고,

R32는 1-4C-알킬이거나,

또는 R31 및 R32는 이들이 부착되어 있는 질소 원자를 포함하여 함께 아지리디노, 아제티디노, 히드록시아제티디노 또는 피페라지노 라디칼을 형성하는 화학식 1a의 화합물 및 이의 염을 또한 특히 강조할 수 있다.

R1은 1-4C-알킬이고,

여기서 R21은 1-4C-알킬 또는 1-4C-알콕시-1-4C-알킬이고,

R22는 수소 또는 1-4C-알킬이며,

R3은 라디칼 -CO-NR31R32이고,

여기서 R31은 1-4C-알킬이고,

R32는 1-4C-알킬이며,

Arom은 페닐인 화학식 1a의 화합물 및 이의 염을 또한 특히 강조할 수 있다.

R1은 1-4C-알킬이고,

R2는 1-4C-알킬이며,

여기서 -CO-NR31R32에 대해서,

R32는 수소 또는 1-4C-알킬이며,

-CS-NR31R32에 대해서,

R31은 1-4C-알킬이고,

R32는 1-4C-알킬이거나,

여기서 아릴은 페닐 또는 1-4C-알콕시로 치환된 페닐이며,

R1은 1-4C-알킬이고,

R2는 1-4C-알킬 또는 1-4C-알킬카르보닐이며,

R3은 라디칼 -CO-NR31R32 또는 라디칼 -CS-NR31R32이고,

여기서 R31은 1-4C-알킬 또는 3-7C-시클로알킬이고,

R32는 수소 또는 1-4C-알킬이거나,

또는 R31 및 R32는 이들이 부착되어 있는 질소 원자를 포함하여 함께 아제티디노 라디칼을 형성하고,

Arom은 페닐이며,

단, R2가 1-4C-알킬일 경우,

R3은 라디칼 -CO-NR31R32 또는 라디칼 -CS-NR31R32이고,

여기서 -CO-NR31R32에 대해서,

R31은 3-7C-시클로알킬이고,

R32는 수소이며,

-CS-NR31R32에 대해서,

R31은 1-4C-알킬이고,

R32는 1-4C-알킬이거나,

또는 R31 및 R32는 이들이 부착되어 있는 질소 원자를 포함하여 함께 아제티디노 라디칼을 형성하는 화학식 1a의 화합물 및 이의 염을 또한 특히 강조할 수 있다.

R1은 1-4C-알킬이고,

R2는 1-4C-알킬이며,

R3은 라디칼 -CO-NR31R32 또는 라디칼 -CS-NR31R32이고,

여기서 -CO-NR31R32에 대해서,

R31은 3-7C-시클로알킬이고,

R32는 수소이며,

-CS-NR31R32에 대해서,

R31은 1-4C-알킬이고,

R32는 1-4C-알킬이거나,

R1은 1-4C-알킬이고,

R2는 1-4C-알킬카르보닐이며,

R3은 라디칼 -CO-NR31R32이고,

여기서 R31은 1-4C-알킬이고,

R32는 1-4C-알킬이며,

Arom은 페닐인 화학식 1a의 화합물 및 이의 염을 또한 특히 강조할 있다.

R1은 1-4C-알킬이고,

여기서 R21은 수소, 1-4C-알킬 또는 1-4C-알콕시-1-4C-알킬이고,

R22는 수소, 1-4C-알킬 또는 1-4C-알콕시-1-4C-알킬이며,

R3은 옥사졸일 라디칼 또는 라디칼 -CO-NR31R32이고,

여기서 R31은 1-4C-알킬 또는 3-7C-시클로알킬이고,

R32는 수소 또는 1-4C-알킬이거나,

Arom은 페닐이며,

단, R2가 1-4C-알킬일 경우,

R3은 옥사졸일 라디칼 또는 라디칼 -CO-NR31R32이고,

여기서 R31은 3-7C-시클로알킬이고,

R32는 수소이거나,

또는 R31 및 R32는 이들이 부착되어 있는 질소 원자를 포함하여 함께 아지리디노 또는 아제티디노 라디칼을 형성하는 화학식 1a의 화합물 및 이의 염을 또한 특히 강조할 수 있다.

R1은 1-4C-알킬이고,

여기서 R21은 수소, 1-4C-알킬 또는 1-4C-알콕시-1-4C-알킬이고,

R22는 수소, 1-4C-알킬 또는 1-4C-알콕시-1-4C-알킬이며,

R3은 라디칼 -CO-NR31R32이고,

여기서 R31은 1-4C-알킬이고,

R32는 1-4C-알킬이고,

R1은 1-4C-알킬이고,

R2는 1-4C-알킬이며,

R3은 옥사졸일 라디칼 또는 라디칼 -CO-NR31R32이고,

여기서 R31은 3-7C-시클로알킬이고,

R32는 수소이거나,

R1은 1-4C-알킬이고,

여기서 R21은 수소, 1-4C-알킬 또는 1-4C-알콕시-1-4C-알킬이고,

R22는 수소, 1-4C-알킬 또는 1-4C-알콕시-1-4C-알킬이며,

R3은 라디칼 -CO-NR31R32이고,

여기서 R31은 1-4C-알킬이고,

R32는 1-4C-알킬이며,

본 발명에 따른 화학식 1a의 화합물은 예컨대 하기 나타낸 반응식 1에 따라, 상당하는 출발 화합물로부터 합성할 수 있다. 합성은 예컨대 하기 반응식에 따른 실시예에서 상세히 설명되는 바와 같이, 숙련자에게 공지된 방식으로 수행한다.

화학식 2의 화합물은 예컨대 친전자성 방향족 치환에 의해 화학식 1의 화합물로 직접 변형시킬 수 있다. 예컨대, R2가 모노- 또는 디-1-4C-알킬아미노메틸 또는 할로겐인 화학식 1의 화합물의 합성에 대한 아미노알킬화 또는 할로겐화 반응을 예로 들 수 있다.

대안적으로, 화학식 2의 화합물은 예컨대 빌스메이어(Vilsmeier) 포르밀화에 이어, 화학식 1의 화합물을 생성시키는, 숙련자에게 공지된 추가의 유도체화 반응에 의해 화학식 3의 화합물로 우선 변형시킬 수 있다(예, 카르보닐기의 환원 후, 필요에 따라 포르밀 작용기의 카르복실산으로의 산화 또는 에테르화를 거치게 한 후, 필요에 따라 적절한 아민으로의 반응, 및 R2가 -CO-NR21R22인 아미드기의 형성, 또는 그리냐르 시약의 첨가 후, 필요에 따라 2차 히드록시기의 산화에 의함).

화학식 1의 화합물에 대한 다른 가능한 접근법은 예컨대 헥크-, 스즈키- 또는 소노가시라-커플링 반응과 같은 C-C 결합 형성 반응에 이어, 필요에 따라 불포화 치환체 R2의 상당하는 1-4C-알킬쇄로의 환원과 같이 숙련자에게 공지된 추가의 유도체화 반응에 의해 화학식 4a의 화합물로 변형시켜 제공된다. 화학식 4a의 화합물은 예컨대 할로겐화 반응, 예컨대 브롬화 시약, 예컨대 N-브로모숙신이미드를 사용하는 브롬화 반응에 의해 화학식 2의 화합물로부터 제조할 수 있다.

화학식 1의 화합물은 또한 화학식 4b의 화합물을 알킬화제, 예컨대 요오드화메틸로 처리한 후, 이어서 4차 암모늄기, 예컨대 vs. 시아나이드를 친핵성 치환시켜 얻을 수 있다. 화학식 4b의 화합물은 예컨대 에스첸모서(Eschenmoser)의 염을 사용한 친전자성 치환에 의해 화학식 2의 화합물로부터 제조할 수 있다.

화학식 1의 화합물에 대한 또 다른 접근법은 예컨대 화학식 2의 화합물을 R2로서 NH₂를 갖는 화학식 1의 화합물로 변형시켜 제공된다. 이는 예컨대 문헌(J. Med. Chem., 1989, 32, 1686)에 기재된 반응과 유사한 방식으로, 또는 화학식 2의 화합물을 질화시킨 후 이어서 니트로기를 환원시켜 달성할 수 있다. 숙련자에게 공 지된 반응에 의한 추가의 변형은 필요에 따라 R2로서 모노- 또는 디-1-4C-알킬아미노, 1-4C-알킬카르보닐아미노, 1-4C-알콕시카르보닐아미노 또는 1-4C-알콕시-1-4C-알콕시카르보닐아미노를 갖는 화학식 1의 화합물로 유도할 수 있다. 대안적으로, R2로서 NH₂를 갖는 화학식 1의 화합물은 상당하는 디아조늄 염으로 변형시킬 수 있다. 그 다음 예컨대 R2가 예컨대 히드록시 또는 1-4C-알콕시인 화학식 1의 추가의 화합물은 숙련자에게 공지된 반응을 통한 디아조늄기의 치환에 의해 얻을 수 있다.

화학식 2의 화합물은 예컨대 하기 반응식 2에서 대략적으로 설명한 반응 순서에 따라 제조할 수 있다.

화학식 7의 화합물은 예컨대 O-알킬화 후, 화학식 6의 O-알킬화 생성물의 열 유도 클라이슨-재배열(Claisen-rearrangement) 반응에 의해 화학식 5의 화합물로부터 얻을 수 있다. 예컨대 표준 조건을 이용하여, 적절한 보호기(Prot), 예컨대 피발로일기를 이용한 화학식 7의 화합물 중 알콜 작용기의 보호는 다음 반응 단계에서, 예컨대 Arom 잔기의 유도에 적합한 적절한 그럽스(Grubbs) 촉매를 이용하여, 예컨대 교차 복분해 반응을 거칠 수 있는 화학식 8의 화합물을 생성시킨다. 화학식 9의 반응 생성물은 탈보호화될 수 있으며, 예컨대 산 조건 하에서, 숙련자에게 공지된 방법을 이용하여 폐환을 수행하여 화학식 2의 소정의 화합물을 생성시킬 수 있다.

화학식 5의 화합물은 하기 반응식 3에서 예시적인 방식으로 대략적으로 설명한 바와 같이 하여 제조할 수 있다.

화학식 10의 화합물로부터의 화학식 11의 화합물의 제조는 예컨대 국제 특허 출원 WO 03/014123에서 예시적인 방식으로 기재한 반응과 유사한 방식으로, 당업자에게 그 자체로 공지된 방식으로 수행한다. 화학식 11의 화합물의 화학식 5의 화합물로의 수소화는 예컨대 수소/Pd(O)와 같은 표준 반응 조건을 이용하여, 당업자에게 그 자체로 공지된 방식으로 수행한다.

대안적으로, 화학식 1의 화합물은 하기 반응식 4에서 일반적으로 대략적으로 설명한 바와 같은 반응 단계에 따라 입체선택적 방식으로 제조할 수 있다. 화학식 13의 화합물은 화학식 12의 화합물의 비대칭 환원에 의해 제조할 수 있다. 그 중에서도 특히 촉매 수소화, 촉매 전달 수소화, 키랄 환원제(예, 키랄 보란), 비키랄 보조제 또는 키랄 촉매의 존재 하의 비키랄 환원제, 수소규소화 반응(키랄 촉매와 조합된 비키랄 실란) 및 촉매 환원을 포함하는, 선구 키랄성(prochiral) 케톤의 비대칭 환원을 수행하기 위한 다수의 방법이 공지되어 있다[예컨대 문헌(E. N. Jacobsen, A. Pfaltz, Y. Yamamoto, Comprehensive Asymmetric Catalysis, Vol. I-111, Springer, Berlin, 1999) 참조]. 노요리형(Noyori type)의 키랄 수소화 촉매(RuCl₂[PP][NN])을 이용한 비대칭 촉매 수소화는 화학식 13의 거울상 순수 디올의 합성을 위한 바람직한 방법이다. 일반 화학식 RuCl₂[PP][NN]에서, PP는 키랄 디포스핀 리간드에 대한 일반적인 약어로서 사용되며, NN은 키랄 디아민 리간드에 대한 약어로서 사용된다. 수소화 촉매의 방법 및 특정 예에 대한 상세한 설명은 예컨대 문헌(Angew. Chem. 2001, 113, 40-75) 및 거기에 기재된 문헌에서 찾을 수 있다. 화학식 13의 유도체의 화학식 1a의 거울상 순수 7H-8,9-디히드로-피라노[2,3-c]이미다조-[1,2-a]피리딘으로의 변형은 SN2 조건 하에서 진행되는 방법에 의해 달성할 수 있다. 이를 목적으로, Arom 라디칼에 대한 α-위치의 히드록실기는 예컨대 산 할라이드 또는 염화설포닐의 에스테르화에 의해, 적절한 이탈기(LG)로 변형시킬 수 있다. 화학식 14a의 화합물의 제조를 위해, 페놀계 히드록시기를 임시로 보호할 수 있다. 적절한 보호기는 예컨대 문헌(T. W. Greene, P. G. M. Wuts "Protective Groups in Organic Synthesis" 3^rd edition, J. Wiley & Sons, New York, 1999)에 기재되어 있다. 대안적으로, 화학식 13의 화합물의 페놀계 히드록시기는 예컨대 화학식 14b의 화합물을 생성시키는 상기 언급한 시약을 사용하여, 적절한 이탈기(LG)로 변형시킬 수 있다. 관련 절차는 국제 특허 출원 WO 95/27714에 개시되어 있다. 화학식 1a의 거울상 순수 화합물은 예컨대 양극성 비양자성 용매, 예컨대 DMF 또는 dmso 중에서 화학식 14a 또는 14b의 이들의 중간체의 용액을 가열하여 얻을 수 있다. 화학식 14b의 화합물의 고리화는 예컨대 수소화나트륨과 같은 염기의 존재 하에 수행할 수 있다. 더욱 편리하게는, 화학식 13의 디올의 고리화는 예컨대 디이소프로필 아조디카르복실레이트 및 트리페닐포스핀을 사용하여, 미츠노부 조건 하에서 달성할 수 있다.

화학식 12의 화합물은 예컨대 WO 03/014123으로부터 공지되어 있거나, 또는 공지된 화합물과 유사하게, 공지된 방식으로 제조할 수 있다. 화학식 12의 화합물의 순도는 화학식 13의 화합물로의 비대칭 촉매 수소화의 반응 조건 및 결과에 크 게 영향을 미친다. WO 03/014123과는 대조적으로, 예컨대 적절한 유기산의 존재 하의 결정화 단계와 같은 추가의 정제 단계가 필요하다. 화학식 12의 화합물을 상이한 치환체 R3을 함유하는 화학식 12의 다른 화합물로 변형시키는 편리한 방법은 하기 화학식 5에 도시되어 있으며, 다음 예로 예시될 수도 있다: 화학식 15(여기서, R33은 예컨대 1-4C-알킬 라디칼임)의 7-(3-아릴-3-옥소-프로필)-8-히드록시-[1,2-a]피리딘-6-카르복실레이트의 에스테르를 예컨대 산의 존재 하에 2,2-디메톡시프로판과의 반응에 의해 화학식 16의 아세테이트로 변형시킬 수 있다. 예컨대 수산화나트륨을 이용한 비누화에 의한 에스테르 작용기의 분해는 화학식 17의 상당하는 카르복실산을 제공하며, 그 다음 TBTU와 같은 적절한 커플링 시약으로의 처리, 이어서 아민과 같은 커플링 파트너의 첨가로 화학식 18의 유도체를 얻는다. 대안적으로, 화학식 16의 에스테르는 예컨대 수소화리튬알루미늄을 사용하여 상당하는 1차 알콜로 환원시킬 수 있으며, 히드록실기는 예컨대 염화티오닐 또는 염화메탄설포닐을 사용하여, 할라이드 또는 설포네이트로 전환시켜 활성화시킬 수 있다. 그 다음 치환체 R3의 상호전환은 예컨대 알콕시드와 같은 친핵체를 사용하여, 친핵성 치환 반응에 의해 달성할 수 있다. 최종적으로, 화학식 12의 케톤은 염산과 같은 산의 존재 하에 화학식 18의 아세탈을 분해하여 얻어진다.

화학식 1a의 화합물의 비대칭 합성에 적절한 다른 방법을 하기 반응식 6에 도시한다. 당업자에게 공지된 탈보호 방법에 의해 화학식 9의 화합물로부터 얻어지는 화학식 19의 화합물은 예컨대 이중 결합의 수소화붕소 첨가에 의해 화학식 13의 키랄 디올로 변형시킬 수 있다. 이러한 변형에 적절한 키랄 시약은 예컨대 문헌[Aldachimica Acta 1987, 20(1), 9-24]에서 논의되어 있다. 예로는 이소피노캄페일보란을 들 수 있다. 대안적으로, 비키랄 수소화붕소 첨가 시약은 키랄 촉매와 조합하여 사용할 수 있다. 화학식 13의 키랄 디올의 화학식 1a의 화합물로의 변형은 상기에서 논의하였다.

마찬가지로, 화학식 1b의 광학 정반체는 상기 기재하고 상기 반응식에서 예시한 방법을 이용하여 입체선택적 방식으로 제조할 수 있다. 이를 목적으로, 변형은 각각 키랄 촉매/키랄 시약의 상당하는 거울상 이성체를 이용하여 수행해야 한다.

화학식 1의 화합물을 제조하는 다른 방법은 예컨대 수소화붕소나트륨을 사용하여, 화학식 12의 케톤을 환원시킨 후, 얻어진 디올을 고리화(이는 산 촉매화에 의해 또는 미츠노부 조건 하에서 달성될 수 있음)하는 것이다(WO 03/014123 참조).

존재 하는 경우, 화학식 1의 화합물 및 상기 반응식 1 내지 6에 따라 얻어진 화합물의 유도체화(예, R3기의 다른 R3기로의 전환 또는 R2기의 다른 R2기로의 전환)도 숙련자에게 공지된 방식으로 수행한다. 예컨대 R2 및/또는 R3이 -CO-1-4C-알콕시이거나 또는 R3이 -CO-NR31R32인 화합물이 요구되는 경우, 예컨대 중간체 화합 물의 단계에서 또는 더욱 편리하게는 예컨대 화학식 1의 화합물이 다른 화학식 1의 화합물로 전환되는 더 나중의 시점에서, 숙련자에게 공지된 방식(예, 상당하는 할로 화합물의 금속 촉매화 카르보닐화 또는 에스테르의 아미드로의 전환)으로 수행할 수 있다. 이러한 변형의 특정 예는 하기 반응식 7에 도시되어 있으며, 이는 예컨대 TBTU(O-벤조트리아졸-1-일-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트) 또는 CDI(N,N'-카르보닐디이미다졸)에 의해 매개될 수 있는, N-친핵체와 화학식 20의 카르복실산 사이의 축합 반응을 포함한다. N-친핵체의 특정 예는 아민, 설폰아민, 히드록실아민 및 히드라진이다. 화학식 21의 화합물은 화학식 1의 화합물의 특정 대표예이고/이거나 이러한 유도체의 제조를 위한 중요한 중간체이다. 화학식 21의 화합물의 추가의 변형에 대한 예는 로슨 시약 또는 히드록실아민을 사용한 산소 vs. 황 또는 N-OH기의 교환, 및 예컨대 화합물(여기서 R3은 니트릴기 또는 복소환 잔기, 예컨대 디히드로옥사졸 또는 옥사디아졸 잔기임)을 제공하는 제거 반응이다. 화학식 22의 니트릴은 화학식 1(여기서 R3은 복소환기, 예컨대 디히드로옥사졸, 디히드로이미다졸 또는 테트라졸기임)의 유도체로 전환시킬 수 있다. 화학식 23(여기서 치환체 R3은 브로모 원자임)의 화합물은 또한 상이한 잔기 R3을 함유하는 화학식 1의 화합물의 합성을 위한 중요한 중간체로서 여겨질 수 있다. 예컨대 붕소산, 유기 주석 유도체, 금속 니트릴, 알켄, 알킨 및 일산화탄소와 아민/알콜의 조합물을 사용하여, 팔라듐 촉매화 교차 커플링 반응에 의해, 다양한 상이한 치환체가 접근 가능하다. 필요에 따라, 얻어진 화학식 1의 화합물은 당업자에게 공지된 방법에 의해 추가로 변형시킬 수 있다. 적절한 변형의 특정 예를 하기 실시예에서 설명하나, 이에 한정되는 것은 아니다.

본 발명은 또한 화학식 2(여기서 R1, R3 및 Arom은 서두에서 나타낸 바의 의미를 가짐)의 화합물을 화학식 1(여기서 R1, R2, R3 및 Arom은 서두에서 나타낸 바의 의미를 가짐)의 화합물로 전환시키는 것을 포함하는, 화학식 1의 화합물의 합성 방법에 관한 것이다.

본 발명은 또한 하기 화학식 12의 화합물의 하기 화학식 13(여기서, R1, R2, R3 및 Arom은 서두에서 나타낸 바의 의미를 가짐)의 화합물로의 비대칭 환원, 및 화학식 13의 화합물의 화학식 1a의 화합물 또는 이의 염으로의 전환을 포함하는, 화학식 1a의 화합물의 합성 방법에 관한 것이다.

본 발명은 또한 하기 화학식 19의 화합물의 하기 화학식 13(여기서, R1, R2, R3 및 Arom은 서두에서 나타낸 바의 의미를 가짐)의 화합물로의 전환, 및 화학식 13의 화합물의 화학식 1a의 화합물 또는 이의 염으로의 전환을 포함하는, 화학식 1a의 화합물의 합성 방법에 관한 것이다.

하기 실시예는 본 발명을 더욱 상세히 설명하기 위한 것으로서, 본 발명을 제한하는 것은 아니다. 제조법을 명백하게 설명하지 않은 화학식 1의 추가의 화합물도 통상적인 공정 기법을 이용하여, 당업자에게 그 자체로 공지된 방식으로 또는 유사한 방식으로 제조할 수 있다. 약자 ee는 거울상 이성체 과량을, RT는 체류 시간을, S/C는 촉매에 대한 기질의 비를, TLC는 박막 크로마토그래피를, v는 부피를 의미한다. NMR 신호의 열거에 대해서는, s(단일선), d(이중선), t(삼중선), q(사중선), m_c(다중심), b(넓은 선)가 사용된다. 하기 단위가 사용된다: ml(밀리리터), l(리터), nm(나노미터), mm(밀리미터), mg(밀리그램), g(그램), mmol(밀리몰), N(노르말), M(몰), 분(분), MHz(메가-헤르쯔).

또한 하기 약자가 제시된 화학 물질에 대해 사용된다:

dmso 디메틸설폭시드

THF 테트라히드로푸란

DMF 디메틸포름아미드

DBU 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운덱-7-엔

TBTU O-벤조트리아졸-1-일-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트

화학식 1a 및 1b의 화합물의 광학 순도를 모세관 전기영동 장치(CE) 및/또는 고압 액체 크로마토그래피(HPLC)에 의해 측정하였다. HPLC에 의한 거울상 이성체의 분리를 위한 실험 조건은 실험 부분의 각각의 실시예에 나타낸다. CE에 의한 분리 는 하기 실험 조건 중 하나를 이용하여 수행하였다:

기구: 아길렌트(Agilent) CE-3D

모세관: 64.6 cm x 75 ㎛, 버블-셀(아길렌트)

완충액: 50 mM 인산나트륨, pH 2.5(아길렌트)

키랄 선택기: 40 mM 헵타키스(2,3,6-트리-O-메틸)-β-시클로덱스트린[시클로랩(Cyclolab)]

전압: 30 kV

온도: 10℃

제조 및 분석 목적에 사용된 모든 HPLC 칼럼은 상업적으로 구입 가능하다:

· 키랄팩(CHIRALPAK)® AD, 키랄팩® AD-H, 키랄팩® 50801: 일본 도쿄 소재의 DAICELL 케미컬 인더스트리즈 리미티드 또는 프랑스 르키르츠 소재의 키랄 테크놀로지즈-유럽 SARL

화합물의 결정화 후 융점을 측정하는 경우, 정제에 사용된 용매/용매 혼합물은 괄호에 나타낸다. NMR(핵 자기 공명) 화학 이동이 통합없이 나타나는 경우, 용매, 물 또는 불순물의 신호를 갖는 화합물의 상당하는 양성자의 신호의 중첩없이 관찰되었다.

1. 화학식 1의 화합물

1. 3-디메틸아미노메틸-2-메틸-9-페닐-7H-8,9-디히드로-피라노[2,3-c]이미다조-[1,2-a]피리딘-6-카르복실산 디메틸아미드, 요오드화물 염

2-메틸-9-페닐-7H-8,9-디히드로-피라노[2,3-c]이미다조[1,2-a]피리딘-6-카르 복실산 디메틸아미드(실시예 ix, 0.260 g, 0.75 mmol)를 무수 디클로로메탄(10 ml)에 용해시키고, N,N-디메틸메틸렌이미늄 요오드화물(0.138 g, 0.75 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 30 분간 교반한 다음, 무수로 증발시켰다. 무색 고체가 남았는데, 이를 진공에서 건조시켰다. 이로써, 0.377 g의 표제 화합물을 얻었다(97% 수율).

융점: 183-184℃

¹H NMR (dmso-d₆, 200 MHz): δ = 2.14, 2.27 (2 m_c, 2 H), 2.40 (s, 3 H), 2.55 (bs), 2.77, 2.90 (bs, s, 1 H), 3.04 (s, 3 H), 4.64 (bs, 2 H), 5.31 (dd, 1 H), 7.43 (m_c, 5 H), 8.29 (s, 1 H), 9.59 (bs, 1 H).

2. 6-디메틸카르바모일-2-메틸-9-페닐-7H-8,9-디히드로-피라노[2,3-c]이미다조-[1,2-a]피리딘 카르복실산

THF(30 ml) 및 물(20 ml) 중 3-포르밀-2-메틸-9-페닐-7H-8,9-디히드로-피라노[2,3-c]이미다조-[1,2-a]피리딘-6-카르복실산 디메틸아미드(실시예 xi, 1.10 g, 3.0 mmol)의 용액을 설팜산(0.50 g, 5.1 mmol)으로 처리하고, 0℃로 냉각시켰다. 아염소산나트륨(80% 순도, 0.47 g, 4.2 mmol)의 수용액을 적가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 1.25 시간 동안 교바하였다. 아황산나트튬(0.65 g, 5.2 mmol)의 수용액(5 ml)을 첨가한 후, 5 분간 교반을 계속하였다. 반응 혼합물을 디클로로메탄(2 x 50 ml)으로 추출하였다. 유기상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물(750 mg)을 디클로로메탄(10 ml) 및 물(10 ml)에 용해시켰다. 2 N 수산화나트륨 용액(0.6 ml)을 첨가하여 pH를 8로 조정하였다. 상을 분리하고, 수상을 디클로로메탄(2 x 10 ml)으로 추출하였다. 유기상을 버리고, 2 N 염산(1 ml)을 첨가하여 수상을 pH 5로 산성화시켰다. 수상을 디클로로메탄(2 x 20 ml)으로 추출하고, 포화 염화나트륨 용액(5 ml)으로 희석한 후, 다른 부분의 디클로로메탄으로 재차 추출하였다. 조합된 디클로로메탄 상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에서 농축시켜 표제 화합물(450 mg의 무색 고체, 39% 수율)을 얻었다. 수상을 5 ml의 부피로 농축시켰다. 디클로로메탄(10 ml)을 첨가한 후, 2 N 염산(0.5 ml)을 첨가하여 pH 값을 다시 5로 재조정하였다. 상기 기재한 절차를 따라, 다른 300 mg의 표제 화합물을 얻었다(26% 수율).

융점: 138℃

¹H NMR (CDCl₃, 200 MHz): δ = 2.31 (m_c, 2 H), 2.69, 2.74 (m_c, s, 4 H), 2.91, 2.96 (m_c, s, 4 H), 3.16 (s, 3 H), 5.33 (dd, 1 H), 7.29 (m_c), 7.43 (m_c, 2 H), 8.93 (s, 1 H).

3. 2-메틸-9-페닐-7H-8,9-디히드로-피라노[2,3-c]이미다조-[1,2-a]피리딘-3,6-디카르복실산 비스-디메틸아미드

디클로로메탄(20 ml) 중 6-디메틸카르바모일-2-메틸-9-페닐-7H-8,9-디히드로-피라노[2,3-c]이미다조-[1,2-a]피리딘-3-카르복실산(실시예 2, 0.120 g, 0.32 mmol)의 용액을 TBTU(0.107 g, 0.33 mmol)로 처리하였다. 현탁액을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. THF(0.32 ml, 0.64 mmol) 중 디메틸아민의 2 M 용액을 첨가하 고, 실온에서 1.5 시간 동안 교반을 계속하였다. 물(20 ml)을 첨가하여 반응 혼합물을 퀀칭하였다. 상을 분리하고, 수상을 디클로로메탄(2 x 10 ml)으로 추출하였다. 조합된 유기상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 황색 고체(0.124 g)가 남았는데, 이를 진공에서 건조시켰다. 97% 수율로 표제 화합물을 분리하였다.

융점: 190℃

¹H NMR (CDCl₃, 200 MHz): δ = 2.26 (m_c, 2 H), 2.47 (s, 3 H), 2.61 (m_c, 1 H), 2.80 (m_c), 2.95 (s, 3 H), 3.10, 3.12 (2s, 9 H), 5.33 (dd, 1 H), 7.39 (m_c, 5 H), 8.06 (s, 1 H).

4. 2-메틸-9-페닐-7H-8,9-디히드로-피라노[2,3-c]이미다조-[1,2-a]피리딘-3,6-디카르복실산 3-[(2-메톡시에틸)-아미드] 6-디메틸아미드

6-디메틸카르바모일-2-메틸-9-페닐-7H-8,9-디히드로-피라노[2,3-c]이미다조-[1,2-a]피리딘-3-카르복실산(실시예 2, 0.200 g, 0.53 mmol)을 디클로로메탄(30 ml)에 용해시키고, TBTU(0.177 g, 0.55 mmol)로 처리하였다. 현탁액을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 메톡시에틸아민(0.130 g, 1.73 mmol)을 첨가하고, 반응을 실온에서 1 시간 동안 계속되게 하였다. 물(20 ml)을 첨가하여 반응물을 퀀칭하였다. 상을 분리하고, 수상을 디클로로메탄(2 x 20 ml)으로 추출하였다. 조합된 유기상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 미정제 생성물(0.21 g)을 플래쉬 크로마토그래피[6 g의 실리카 겔, 용리액: 에틸 아세테이트/메탄올 = 95:5(v/v)]로 정제하였다. 무색 고체(0.16 g, 70% 수율)을 분리하였는데, 이는 순수한 표제 화합물이었다.

융점: 208℃

¹H NMR (CDCl₃, 200 MHz): δ = 2.27 (m_c, 2 H), 2.61, 2.71 (m_c, s, 4 H), 2.84, 2.96 (m_c, s, 4 H), 3.11 (s, 3 1 H), 3.42 (s, 3 H), 3.64 (m_c, 4 H), 5.32 (dd, 1 H), 6.23 (bt, 1 H), 7.39 (m_c, 5 H), 9.01 (s, 1 H).

5. 3-(1 -히드록시-2-부티닐)-2-메틸-9-페닐-7H-8,9-디히드로-피라노[2,3-c]이미다조-[1,2-a]피리딘-6-카르복실산 디메틸아미드

아르곤으로 충전된, 화염 건조된 플라스크에서, 3-포르밀-2-메틸-9-페닐-7H-8,9-디히드로-피라노[2,3-c]이미다조-[1,2-a]피리딘-6-카르복실산 디메틸아미드(실시예 xi, 1.00 g, 2.8 mmol)를 무수 THF(50 ml)에 현탁시켰다. 현탁액을 -78℃로 냉각시키고, 프로피오닐마그네슘 브로마이드(THF 중 11.0 ml의 0.5 M 용액, 5.5 mmol)을 주사기를 이용하여 첨가하였다. 반응 혼합물을 -78℃에서 1 시간 동안, 0℃에서 2 시간 동안 교반한 후, 물(30 ml) 및 디클로로메탄(70 ml)을 첨가하여 퀀칭하였다. 상을 분리하고, 수상을 디클로로메탄(2 x 50 ml)으로 추출하였다. 조합된 유기상을 물(20 ml) 및 포화 염화나트륨 용액(20 ml)으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시킨 후, 진공에서 농축시켰다. 황색 거품상 고체(1.07 g, 96% 수율)를 분리하였는데, 이는 ¹H-NMR 분광법에 의해 표제 화합물의 거의 순수한 부분입체 이 성체 혼합물로서 확인되었다.

¹H-NMR (CDCl₃, 200 MHz): δ = 1.84, 1.85 (2 s), 2.25 (m_c, 2 H), 2.39 (s, 3 H), 2.60, 2.81 (2 m_c, 2 H), 2.93, 2.96 (2 s, 3 H), 3.12 (s, 3 H), 3.74 (m_c), 5.30 (m_c, 1 H), 5.85 (m_c, 1 H), 7.38 (m_c, 5 H), 8.14, 8.15 (2s, H).

6. 2-메틸-3-(1-옥소-2-부티닐)-9-페닐-7H-8,9-디히드로-피라노[2,3-c]이미다조-[1,2-a]피리딘 6-카르복실산 디메틸아미드

디클로로메탄(20 ml) 중 3-(1-히드록시-2-부티닐)-2-메틸-9-페닐-7H-8,9-디히드로-피라노[2,3-c]이미다조-[1,2-a]피리딘-6-카르복실산 디메틸아미드(실시예 5, 500 mg, 1.24 mmol)의 용액을 이산화마그네슘(4.0 g, 46 mmol)으로 처리하였다. 현탁을 실온에서 1 시간 동안 교반한 다음, 셀라이트® 상에서 여과하였다. 여액을 농축시켜 황색 거품상 고체를 얻었는데, 이를 플래쉬 크로마토그래피(실리카 겔, 용리액: 에틸 아세테이트)로 정제하였다. 상당하는 분획을 증발시킨 후 86% 수율로 표제 화합물을 분리하였다(430 mg의 황색 고체, ¹H-NMR 분광법에 의해 확인시 거의 순수함).

융점: 216-217℃

¹H-NMR (CDCl₃, 200 MHz): δ = 2.16 (s, 3 H), 2.30 (m_c, 2 H), 2.70 (m_c, 1 H), 2.90, 2.91, 2.94 (s, m_c, s, 7 H), 3.14 (s, 3 H), 3.48 (s), 5.34 (dd, 1 H), 7.39 (m_c, 5 H), 9.28 (s, 1 H).

7. 3-(1-히드록시프로피닐)-2-메틸-9-페닐-7H-8,9-디히드로-피라노[2,3-c]이미다조-[1,2-a]피리딘-카르복실산 디메틸아미드

아르곤으로 충전된, 화염 건조된 플라스크에서, 3-포르밀-2-메틸-9-페닐-7H-8,9-디히드로-피라노[2,3-c]이미다조-[1,2-a]피리딘-6-카르복실산 디메틸아미드(실시예 xi, 0.67 g, 1.8 mmol)를 무수 THF(50 ml)에 현탁시켰다. 현탁액을 -78℃로 냉각시키고, 에티닐마그네슘 브롬화물(THF 중 7.4 ml의 0.5 M 용액, 3.7 mmol)을 주사기를 이용하여 첨가하였다. 반응 혼합물을 -78℃에서 1 시간 및 0℃에서 2 시간 동안 교반한 다음, 물(40 ml) 및 디클로로메탄(60 ml)을 첨가하여 퀀칭하였다. 상을 분리하고, 수상을 디클로로메탄(2 x 40 ml)으로 추출하였다. 조합된 유기상을 포화 염화나트륨 용액(20 ml)으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공에서 농축시켰다. 미정제 생성물을 플래쉬 크로마토그래피[15 g의 실리카 겔, 용리액: 디클로로메탄/메탄올 = 100:1(v/v)]로 정제하였다. 무색 거품상 고체(0.63 g, 88% 수율)를 분리하였는데, 이는 ¹H-NMR 분광법에 의해 표제 화합물의 부분입체 이성체로서 확인되었다.

¹H-NMR (CDCl₃, 200 MHz): δ = 2.33 (m_c, s, 5 H), 2.56, 2.58 (2 m_c, 2 H), 2.79 (m_c, 1 H), 2.93 (s, 3 H), 3.11 (s, 3 H), 5.30 (m_c, 1 H), 5.86 (m_c, 1 H), 7.38 (m_c, 5 H), 8.11 (2 s, 1 H).

8. 2-메틸-(1 -옥소프로피닐)-9-페닐-7H-8,9-디히드로-피라노[2,3-c]이미다조-[1,2-a]피리딘 6-카르복실산 디메틸아미드

디클로로메탄(20 ml) 중 3-(1-히드록시프로피닐)-2-메틸-9-페닐-7H-8,9-디히드로-피라노[2,3-c]이미다조-[1,2-a]피리딘-6-카르복실산 디메틸아미드(실시예 7, 300 mg, 0.77 mmol)의 용액을 이산화마그네슘(2.4 g,28 mmol)으로 처리하였다. 현탁을 실온에서 1 시간 동안 교반한 다음, 셀라이트® 상에서 여과하였다. 여액을 농축시켜 황색 거품상 고체를 얻었는데, 이를 플래쉬 크로마토그래피(실리카 겔, 용리액: 에틸 아세테이트)로 정제하였다. 상당하는 분획을 증발시킨 후, 표제 화합물을 67% 수율로 얻었다(200 mg의 황색 고체).

융점: 220-222℃

¹H-NMR (CDCl₃, 200 MHz): δ = 2.29 (m_c, 2 H), 2.71 (m_c, 1 H), 2.92, 2.93, 2.94 (m_c, 2 s, 7 H), 3.15 (s, 3 1 H), 3.48 (s, 1 H), 5.36 (dd, 1 H), 7.39 (m_c, 5 H), 9.26 (s, 1 H).

9. 3-아세틸-2-메틸-9-페닐-7H-8,9-디히드로-피라노[2,3-c]이미다조-[1,2-a]피리딘 6-카르복실산 디메틸아미드

2-메틸-9-페닐-7H-8,9-디히드로-피라노[2,3-c]이미다조-[1,2-a]피리딘-6-카르복실산 디메틸아미드(실시예 ix, 1.10 g, 3.3 mmol)를 아세트산 무수물(50 ml)에 용해시켰다. 메탄설폰산(0.38 g, 3.9 mmol)을 첨가한 후, 용액을 140℃에서 1.5 일 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 포화 중탄산나트륨 용액(90 ml)을 첨 가하여 pH 값을 7-7로 조정하였다. 수상을 디클로로메탄(2 x 70 ml, 1 x 30 ml)으로 추출하였다. 조합된 유기상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에서 농축시켰다. 갈색 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피(실리카 겔, 용리액: 에틸 아세테이트)로 정제하여 0.57 g의 표제 화합물을 얻었다(무색 고체, 46% 수율).

융점: 249-251℃

¹H-NMR (CDCl₃, 200 MHz): δ = 2.29 (m_c, 2 H), 2.61-3.00, 2.61, 2.80, 2.94 (m, 3 s, 11 H), 3.14 (s, 3 H), 5.34 (dd, 1 H), 7.38 (m_c, 5 H), 9.32 (s, 1 H).

1O. (2,3-디메틸-9-페닐-7H-8,9-디히드로-피라노[2,3-c]이미다조-[1,2-a]피리딘-6-일)-아지리딘-1-일 메탄온

디클로로메탄(25 ml) 중 2,3-디메틸-9-페닐-7H-8,9-디히드로-피라노[2,3-c]이미다조-[1,2-a]피리딘-6-카르복실산(실시예 xiii, 0.50 g, 1.5 mmol)의 현탁액을 TBTU(0.50 g, 1.6 mmol)으로 처리하였다. 환류에서 50 분의 반응 시간 후, 황색 현탁액을 실온으로 냉각시키고, 아지리딘(60 mg, 1.39 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 40 분 동안 교반한 후, 이 시점에서 투명 용액을 얻었다. 반응 혼합물을 포화 중탄산나트륨 용액에 붓고, 상을 분리한 후, 수상을 디클로로메탄(2 x 20 ml)으로 추출하였다. 조합된 유기상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공에서 농축시켰다. 잔류물(0.75 g)을 플래쉬 크로마토그래피[30 g의 실리카 겔, 용리액: 디클로로메탄/메탄올 = 100:3(v/v)]로 정제하였다. 황색 오일을 분리하였는데, 이 를 아세톤(5 ml), 디에틸 에테르(5 ml) 및 메탄올(1 방울)의 혼합물로 처리하였다. 순수한 표제 화합물을 15% 수율로 얻었다(82 mg의 무색 고체).

융점: 180-181℃ (아세톤/디에틸 에테르)

¹H-NMR (CDCl₃, 200 MHz) : δ = 2.23 (m_c, 12 H), 3.08 (m_c, 2 H), 5.29 (dd, 1 H), 7.39 (m_c, 5 H), 8.31 (s, 1 H).

11. (2,3-디메틸-9-페닐-7H-8,9-디히드로-피라노[2,3-c]이미다조-[1,2-a]피리딘-6-일)-아제티딘-1-일 메탄온

디클로로메탄(50 ml) 중 2,3-디메틸-9-페닐-7H-8,9-디히드로-피라노[2,3-c]이미다조-[1,2-a]피리딘-6-카르복실산(실시예 xiii, 1.70 g, 5.3 mmol)의 현탁액을 TBTU(1.85 g, 5.8 mmol)로 처리하였다. 환류에서 1.5 시간의 반응 시간 후, 아제티딘(316 mg, 373 ㎕, 5.53 mmol)을 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응물을 물(50 ml)로 퀀칭하고, 상을 분리한 후, 수상을 디클로로메탄(2 x 20 ml)으로 추출하였다. 조합된 유기상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공에서 농축시켰다. 잔류물(3.46 g의 거품상 고체)을 플래쉬 크로마토그래피[100 g의 실리카 겔, 용리액: 디클로로메탄/메탄올 = 100:3(v/v)]로 정제하였다. 상당하는 분획을 증발시키고, 얻어진 고체를 디클로로메탄(50 ml) 및 물(25 ml)의 혼합물에 용해시켰다. pH 10이 얻어질 때까지 수산화나트륨 용액(2 N)을 첨가하였다. 상을 분리하고, 수상을 디클로로메탄(20 ml)으로 추출하였다. 조합된 유기상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 이로서 순수한 표제 화합물을 얻었다[1.68 g의 무색 고체, 88% 수율].

융점: 254℃

¹H-NMR (CDCl₃, 200 MHz): δ = 2.29, 2.37, 2.41 (m_c, 2 s, 10 H), 2.76 (m_c, 1 H), 2.99 (m_c, 1 H), 4.18 (bs, 4 H), 5.30 (dd, 1 H), 7.38 (m_c, 6 H).

12. (3-히드록시-아제티딘-1-일)-(2,3-디메틸)-9-페닐-7H-8,9-디히드로-피라노[2,3-c]이미다조-[1,2-a]피리딘-6-일)-메탄온

디클로로메탄(20 ml) 중 2,3-디메틸-9-페닐-7H-8,9-디히드로-피라노[2,3-c]이미다조-[1,2-a]피리딘-6-카르복실산(실시예 xiii, 0.400 g, 1.24 mmol)의 현탁액을 TBTU(0.470 g, 1.46 mmol)로 처리하였다. 환류에서 2 시간의 반응 시간 후, 3-히드록시아제티딘(95 mg, 1.30 mmol) 및 DMF(4 ml)를 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 50℃에서 2 시간 동안 가열하였다. 현탁액을 0℃로 냉각시키고, 중탄산나트륨 용액(20 ml) 및 디클로로메탄(25 ml)의 교반된 혼합물에 부었다. 수 분 동안 교반을 계속하고, 상을 분리한 후, 수상을 디클로로메탄(3 x 10 ml)으로 추출하였다. 조합된 유기상을 물(2 x 10 ml)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공에서 농축시켰다. 잔류물(1 g의 갈색 오일)을 플래쉬 크로마토그래피[20 g의 실리카 겔, 용리액: 디클로로메탄/메탄올 = 100:3(v/v)]로 정제하였다. 상당하는 분획을 증발시키고, 얻어진 고체를 디에틸 에테르(3 ml)로 세척하였다. 이로써 무색의 순수한 표제 화합물을 얻었다[170 mg의 무색 고체, 36% 수율].

융점: 306-308℃ (디에틸 에테르)

¹H-NMR (dmso-d₆, 200 MHz) : δ = 2.10 (m_c, 1 H), 2.26 (s, m_c, 4 H), 2.37 (s, 3 H), 2.66 (m_c, 1 H), 2.92 (m_c, 1 H), 3.85 (m_c, 2 H), 4.23 (m_c, 2 H), 4.50 (m_c, 1 H), 5.26 (dd, 1 H), 5.75 (m_c, 1 H), 7.42 (m_c, H), 7.85 (s, 1 H).

13. 2,3-디메틸-9-페닐-7H-8,9-디히드로-피라노[2,3-c]이미다조-[1,2-a]피리딘-6-카르복실산 시클로프로필아미드

디클로로메탄(50 ml) 중 2,3-디메틸-9-페닐-7H-8,9-디히드로-피라노[2,3-c]이미다조-[1,2-a]피리딘-6-카르복실산(실시예 xiii, 1.70 g, 5.3 mmol)의 현탁액을 TBTU(1.85 g, 5.8 mmol)로 처리하였다. 환류에서 1.5 시간의 반응 시간 후, 시클로프로필아민(314 mg, 381 ㎕, 5.50 mmol)을 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응물을 물(50 ml)로 퀀칭하고, 상을 분리하고, 수상을 디클로로메탄(2 x 20 ml)으로 추출하였다. 조합된 유기상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공에서 농축시켰다. 잔류물(3.2 g의 황색 거품상 고체)을 플래쉬 크로마토그래피[100 g의 실리카 겔, 용리액: 디클로로메탄/메탄올 = 100:3(v/v)]로 정제하였다. 상당하는 분획을 증발시키고, 얻어진 점성 고체를 에틸 아세테이트(5 ml) 및 디에틸 에테르(40 ml)의 혼합물에 현탁시켰다. 실온에서 1 시간 동안 교반을 계속하였다. 표제 화합물을 여과에 의해 분리하고, 디클로로메탄(50 ml) 및 물(25 ml)의 혼합물에 용해시켰다. 10의 pH 값이 얻어질 때까지 수산화나트륨 용액(2 N)을 첨가하였다. 상을 분리하고, 수상을 디클로로메탄(20 ml)으로 추출하였다. 조합된 유기상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 이로써 순수한 표제 화합물을 얻었다[0.86 g의 무색 고체, 45% 수율, 메탄올(7-8 중량%)의 존재 하에 나타난 ¹H-NMR 스펙트럼].

융점: 260℃

¹H-NMR (dmso-d₆, 200 MHz): δ = 0.57 (m_c, 2 11), 0.70 (m_c, 2 H), 2.06 (m_c, 1 H), 2.26 (s, m_c, 4 H), 2.37 (s, 3 H), 2.66-3.08 (m, 3 H), 3.17 (d, MeOH), 4.07 (q, MeOH), 5.23 (dd, 1 H), 7.42 (m_c, 5 H), 7.86 (s, 1 H), 8.42 (d, 1 H).

14. 2,3-디메틸-9-페닐-7H-8,9-디히드로-피라노[2,3-c]이미다조-[1,2-a]피리딘-6-카르복실산 시클로부틸아미드

디클로로메탄(25 ml) 중 2,3-디메틸-9-페닐-7H-8,9-디히드로-피라노[2,3-c]이미다조-[1,2-a]피리딘-6-카르복실산(실시예 xiii, 0.50 g, 1.5 mmol)의 현탁액을 TBTU(0.50 g, 1.6 mmol)로 처리하였다. 환류에서 1 시간의 반응 시간 후, 현탁액을 실온으로 냉각시키고, 시클로부틸아민(110 mg, 132 ㎕, 1.54 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반한 후, 포화 중탄산나트륨 용액(50 ml)에 부었다. 상을 분리하고, 수상을 디클로로메탄(2 x 10 ml)으로 추출하였다. 조합된 유기상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공에서 농축시켰다. 잔류물(0.62 g)을 플래쉬 크로마토그래피[40 g의 실리카 겔, 용리액: 디클로로메탄/메탄올 = 20:1(v/v)]로 정제하였다. 상당하는 분획을 증발시키고, 얻어진 고체(300 mg)를 아 세톤(20 ml) 및 디에틸 에테르(20 ml)의 혼합물에 현탁시켰다. 0℃에서 30 분 동안 교반을 계속하여, 순수한 표제 화합물(270 mg, 47% 수율)을 여과에 의해 분리하였다.

융점: 257-258℃ (아세톤/디에틸 에테르)

¹H-NMR (CDCl₃, 200 MHz) : δ = 1.79 (m_c), 1.90-2.50, 2.33, 2.40 (m, 2 s, 12 H), 2.84 (m_c, 1 H), 301 (m_c, 1 H), 4.55 (m_c, 1 H), 5.22 (dd, 1 H), 6.50 (d, 1 H), 7.39 (m, 6 H).

15. 2,3-디메틸-9-페닐-7H-8,9-디히드로-피라노[2,3-c]이미다조-[1,2-a]피리딘-6-카르복실산 페닐아미드

디클로로메탄(20 ml) 중 2,3-디메틸-9-페닐-7H-8,9-디히드로-피라노[2,3-c]이미다조-[1,2-a]피리딘-6-카르복실산(실시예 xiii, 0.400 g, 1.24 mmol)의 현탁액을 TBTU(0.470 g, 1.46 mmol)로 처리하였다. 환류에서 2 시간의 반응 시간 후, 아닐린(120 l, 123 mg, 1.32 mmol)을 실온에서 첨가하였다. 현탁을 실온에서 1 시간 동안 교반하고, DMF(6 ml)로 희석하였다. 실온에서 1 시간 및 40℃에서 30 분 동안 반응을 계속되게 하였다. 갈색 현탁액을 0℃로 냉각시키고, 중탄산나트륨 용액(20 ml) 및 디클로로메탄(20 ml)의 교반된 혼합물에 부었다. 수 분 동안 교반을 계속하고, 상을 분리하고, 수상을 디클로로메탄(3 x 8 ml)으로 추출하였다. 조합된 유기상을 물(2 x 10 ml)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공에서 농축시켰다. 잔류물(900 mg의 황색 오일)을 플래쉬 크로마토그래피[15 g의 실리카 겔, 용 리액: 디클로로메탄/메탄올 = 100:3(v/v)]로 정제하였다. 상당하는 분획을 증발시키고, 잔류물을 진공에서 건조시켰다(390 mg의 황색 오일, 79% 수율). 표제 화합물을 아세톤(1 ml)으로부터 결정화하고, 여과에 의해 분리한 후, 냉 아세톤(1 ml) 및 디에틸 에테르(5 ml)로 세척한 후, 진공에서 건조시켰다. 이로써 190 mg의 무색 결정을 얻었다(39% 수율).

융점: 285-287℃ (디에틸 에테르)

¹H-NMR (dmso-d₆, 200 MHz) : δ = 2.09 (m_c, 1 H), 2.29 (m_c, s, 4 H), 2.41 (s, 3 H), 2.77 (m_c, 1 H), 3.06 (m_c, 1 H), 5.28 (dd, 1 H), 7.11 (t, 1 H), 7.42 (m_c, 7 H), 7.73 (d, 2 H), 8.14 (s, 5 H), 10.37 (s, 1 H).

16. 2,3-디 메틸-9-페닐-7H-8,9-디히드로-피라노[2,3-c]이미다조-[1,2-a]피리딘-6-카르복실산(4-에톡시페닐)-아미드

디클로로메탄(50 ml) 중 2,3-디메틸-9-페닐-7H-8,9-디히드로-피라노[2,3-c]이미다조-[1,2-a]피리딘-6-카르복실산(실시예 xiii, 1.00 g, 3.1 mmol)의 현탁액을 TBTU(1.08 g, 3.4 mmol)로 처리하였다. 실온에서 1 시간의 반응 시간 후, p-페네티딘(286 mg, 271 ㎕, 2.08 mmol)을 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 추가의 p-페네티딘(143 mg, 135 ㎕, 1.04 mmol)을 첨가하고, 실온에서 1 시간 동안 교반을 계속하였다. 반응물을 중탄산나트륨 용액으로 퀀칭하고, 상을 분리한 후, 수상을 디클로로메탄(2 x)으로 추출하였다. 조합된 유기상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공에서 농축시켰다. 잔류물(1.85 g)을 아세톤/에틸 아세테이트/디에틸 에테르[2:10:10(v/v/v)]로부터 결정화하였다. 생성된 현탁을 실온에서 1 시간 동안 교반하고, 침전을 여과에 의해 또 분리하였다(880 mg). 모액을 농축시키자, 추가의 침전이 형성되었는데, 이를 여과에 의해 다시 분리하였다(193 mg). 2개의 배치를 조합하고, 플래쉬 크로마토그래피[실리카 겔, 용리액: 디클로로메탄/메탄올 = 100:3(v/v)]로 정제하였다. 상당하는 분획을 증발시키고, 얻어진 거품상 고체를 디에틸 에테르로 세척하였다. 이로써 순수한 표제 화합물을 얻었다(670 mg, 49% 수율).

융점: 223℃ (디에틸 에테르)

¹H-NMR (CHCl₃, 200 MHz): δ = 1.42 (t, 3 H), 2.11 (m_c, 1 H), 2.27, 2.33, 2.39 (s, m_c, s, 7 H), 2.89 (m_c, 1 H), 3.10 (m_c, 1 H), 4.04 (q, 2 H), 5.14 (dd, 1 H), 6.87 (d, 2 H), 7.25 (m_c), 7.38 (m_c, 2 H), 7.44 (s, 1 H), 7.64 (d, 2 H), 8.71 (bs, 1 H).

17. N-(2,3-디메틸-9-페닐-7H-8,9-디히드로-피라노[2,3-c]이미다조-[1,2-a]피리딘-6-카르보닐) 메탄설폰아미드

무수 THF(30 ml) 중 2,3-디메틸-9-페닐-7H-8,9-디히드로-피라노[2,3-c]이미다조-[1,2-a]피리딘-6-카르복실산(실시예 xiii, 0.80 g, 2.5 mmol)의 현탁액을 N,N'-카르보닐디이미다졸(0.80 g, 4.9 mmol)로 처리하였다. 40℃에서 2 시간의 반응 시간 후, 갈색 용액이 얻어졌다. DBU(0.75 g, 4.9 mmol) 및 메탄설폰아미드(0.47 g, 4.9 mmol)를 첨가하고, 실온에서 1 시간 동안 교반을 계속하였다. 반응 혼합물을 물(30 ml) 및 디클로로메탄(50 ml)에 붓고, 상을 분리하고, 수상을 디클로로메탄(30 ml)으로 추출하였다. 조합된 유기상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공에서 농축시켰다. 잔류물(1.5 g의 갈색 거품상 고체)을 플래쉬 크로마토그래피[45 g의 실리카 겔, 용리액: 디클로로메탄/메탄올 = 100:3(v/v)]로 정제하였다. 상당하는 분획을 증발시키고, 표제 화합물을 분리하였다(0.70 g, 71% 수율).

융점: 210℃

¹H-NMR (dmso-d₆, 200 MHz): δ = 2.09 (m_c, 1 H), 2.30 (s, m_c, 4 H), 2.41 (s, 3 H), 3.00, 3.10 (s, m_c, 5 H), 5.28 (dd, 1 H), 7.44 (m_c, 5 H), 8.14(s, 1 H).

18. (2,3-디메틸-9-페닐-7H-8,9-디히드로-피라노[2,3-c]이미다조-[1,2-a]피리딘-6-일)-피페라진-1-일-메탄온

무수 THF(30 ml) 중 2,3-디메틸-9-페닐-7H-8,9-디히드로-피라노[2,3-c]이미다조-[1,2-a]피리딘-6-카르복실산(실시예 xiii, 0.90 g, 2.8 mmol)의 현탁액을 N,N'-카르보닐디이미다졸(0.91 g, 5.6 mmol)로 처리하였다. 40℃에서 2 시간의 반응 시간 후, 갈색 용액을 얻었다. DBU(0.85 g, 5.6 mmol) 및 피페라진(0.48 g, 5.6 mmol)을 첨가하고, 실온에서 2.5 일 동안 교반을 계속하였다. 반응 혼합물을 물(30 ml) 및 디클로로메탄(50 ml)에 붓고, 상을 분리하고, 수상을 디클로로메탄(30 ml)으로 추출하였다. 조합된 유기상을 물(20 ml)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공에서 농축시켰다. 잔류물(1.3 g)을 플래쉬 크로마토그래피[40 g의 실 리카 겔, 용리액: 디클로로메탄/메탄올 = 100:5(v/v)]로 정제하였다. 상당하는 분획을 증발시켜 황색 점성 고체를 얻었는데, 이를 디에틸 에테르(30 ml)로 세척하였다. 침전을 여과에 의해 분리하고, 디에틸 에테르(5 ml)로 세척한 후, 진공에서 건조시켰다. 표제 화합물(0.24 g)을 플래쉬 크로마토그래피[10 g의 실리카 겔, 용리액: 에틸 아세테이트/메탄올 = 9:1(v/v)]로 추가로 정제하여, 13% 수율로 얻었다(0.14 g의 거품상 고체).

¹H-NMR (dmso-d₆, 200 MHz): δ = 2.16, 2.25, 2.35 (m_c, 2 s, 8 H), 2.73 (bs, dmso 신호와 중첩됨), 3.20 (bs, 물 신호와 중첩됨), 3.58 (bs, 2 H), 5.27 (dd, 1 H), 7.43 (m_c, 6 H), 7.76 (s, 1 H).

19. 2,3-디메틸-9-페닐-7H-8,9-디히드로-피라노[2,3-c]이미다조-[1,2-a]피리딘-6-카르복실산 메톡시-메틸-아미드

디클로로메탄(20 ml) 중 2,3-디메틸-9-페닐-7H-8,9-디히드로-피라노[2,3-c]이미다조-[1,2-a]피리딘-6-카르복실산(실시예 xiii, 0.400 g, 1.24 mmol) 및 TBTU(0.470 g, 1.46 mmol)의 현탁액을 2 시간 동안 환류로 가열하였다. N,O-디메틸히드록실아민 히드로클로라이드(150 mg, 1.54 mmol)를 포화 중탄산나트륨 용액(3 ml) 및 디에틸 에테르(3 ml)로 처리하고, 상을 분리하였다. 실온에서 에테르상(N,O-디메틸히드록실아민 함유)을 반응 혼합물에 첨가하였다. 현탁액을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 동량의 N,O-디메틸히드록실아민을 첨가하고, 반응 혼합물을 50℃에서 2 시간 동안 가열하였다. 추가 당량의 시약을 첨가하고, 반응을 50℃ 에서 2 시간 동안 계속되게 하였다. 갈색 현탁액을 0℃로 냉각시키고, 중탄산나트륨 용액(20 ml) 및 디클로로메탄(25 ml)의 교반된 혼합물에 부었다. 수 분 동안 교반을 계속하고, 상을 분리하고, 수상을 디클로로메탄(3 x 8 ml)으로 추출하였다. 조합된 유기상을 물(2 x 10 ml)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공에서 농축시켰다. 잔류물(380 mg의 갈색 오일)을 플래쉬 크로마토그래피[15 g의 실리카 겔, 용리액: 디클로로메탄/메탄올 = 100:3(v/v)]로 정제하였다. 상당하는 분획을 증발시키고, 잔류물(200 mg)을 아세톤(0.5 ml) 및 디에틸 에테르(4 ml)로부터 결정화시켰다. 표제 화합물을 여과에 의해 분리하고, 냉 아세톤 및 디에틸에테르(3 ml) 몇 방울로 세척하였다. 이로써 150 mg의 무색 고체를 얻었다(33% 수율).

융점: 190-192℃ (아세톤/디에틸 에테르)

¹H-NMR (dmso-d₆, 200 MHz): δ = 2.12 (m_c, 1 H), 2.26 (m_c, s, 4 H), 2.36 (s, 3 H), 2.54 (m_c), 2.81 (m_c, 1 H), 3.26 (s, 3 H), 3.57 (s, 3 H), 5.26 (dd, 1 H), 7.42 (m_c, 5 H), 7.92 (s, 1 H).

20. 6-(4,5-디히드로-옥사졸-2-일)-2,3-디메틸-9-페닐-7H-8,9-디히드로-피라노[2,3-c]이미다조-[1,2-a]피리딘

2,3-디메틸-9-페닐-7H-8,9-디히드로-피라노[2,3-c]이미다조-[1,2-a]피리딘-6-카르복실산(2-클로로에틸)-아미드(실시예 xv, 3 x 70 mg, 0.55 mmol)의 3개의 샘플을 전자파 관에 옮기고, 무수 DMF(3 x 3 ml)에 용해시켰다. 황색 용액을 20 분 동안 150℃로 가열하고, 추가 20 분 동안 170℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 조합 하고, 무수로 증발시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피[22 g의 실리카 겔, 용리액: 에틸 아세테이트/메탄올 = 100:3(v/v)]로 정제하였다. 상당하는 분획을 증발시켜 적색 고체(106 mg, TLC 분석에 의해 나타난 바의 표제 화합물과 미변형 출발 물질과의 혼합물)를 얻었는데, 이를 정제용 HPLC로 추가로 정제하였다. 표제 화합물을 14% 수율로 분리하였다(27 mg의 무색 고체).

¹H-NMR (CDCl₃, 200 MHz): 0 = 2.30, 2.40, 2.41 (m_c, 2 s, 8 H), 3.15 (m_c, 2 H), 4.09 (m_c, 2 H), 4 38 (m_c, 2 H), 5.30 (dd, 1 H), 7.39 (m_c, 5 H), 8.09 (s, 1 H).

21. 6-시아노-2,3-디메틸-9-페닐-7H-8,9-디히드로-피라노[2,3-c]이미다조-[1,2-a]피리딘

무수 아세토니트릴(10 ml) 중 2,3-디메틸-9-페닐-7H-8,9-디히드로-피라노[2,3-c]이미다조-[1,2-a]피리딘-6-카르복실산 아미드(실시예 xvi, 200 mg, 0.62 mmol)의 현탁액을 아지드화나트륨(590 mg, 9.08 mmol) 및 테트라클로로실란(0.35 ml, 0.52 g, 3.0 mmol)으로 처리하였다. 백색 현탁액을 3 일 동안 95℃에서 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 포화 중탄산나트륨 용액(3 ml), 물(15 ml) 및 디클로로메탄(20 ml)에 부었다. 상을 분리하고, 수상을 디클로로메탄(2 x 5 ml)으로 추출하였다. 조합된 유기상을 물(6 ml)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시킨 후, 무수로 증발시켰다. 황색-갈색 잔류물(130 mg)을 플래쉬 크로마토그래피[10 g의 실리카 겔, 용리액: 디클로로메탄/메탄올 = 20:1(v/v)]로 정제하였다. 상당하는 분획을 증발시키고, 잔류물을 진공에서 건조시켰다. 이로써 순수한 표제 화합물을 얻었다(90 mg의 연갈색 고색, 49% 수율).

융점: 266-268℃

¹H-NMR (CDCl₃, 200 MHz): 0 = 2.18 (m_c, 1 H), 2.27 (m_c, s, 4 H), 2.39 (s, 3 H), 2.74 (m_c, 1 H), 3.00 (m_c, 1 H), 5.27 (dd, 1 H), 7.42 (m_c, 5 H), 8.65 (s, 1 H).

II. 화학식 1a의 화합물

A. (9S)-아세틸-2-메틸-9-페닐-7H-8,9-디히드로-피라노[2,3-c]이미다조-[1,2-a]피리딘-6-카르복실산 디메틸아미드

250 x 20 mm 키랄팩® AD-H 5 ㎛ 칼럼을 이용하여, 정제용 크로마토그래피에 의해 라세미 3-아세틸-2-메틸-9-페닐-7H-8,9-디히드로-피라노[2,3-c]이미다조-[1,2-a]피리딘-6-카르복실산 디메틸아미드(실시예 9, 202 mg, 0.54 mmol)의 용해를 달성하였다. 이동상은 n-헵탄 및 에탄올[85:15(v/v)]의 혼합물로 구성되어 있었다. 20 ml/분의 유속으로 실온에서 분리를 수행하였다. 생성물을 300 nm의 파장에서 검출하였다. 제2 용리 거울상 이성체를 표제 화합물((9S)-거울상 이성체)로서 확인하였다(97 mg, 48% 수율, 99.4% ee).

융점: 261℃

광학 순도의 HPLC 측정의 분석 방법의 설치는 다음과 같다:

칼럼: 250 x 4.6 mm 키랄팩® AD 10 ㎛; 이동상: n-헵탄/에탄 올[85:15(v/v)]; 유속: 1.5 ml/분; 35℃. 16.66 분 후, 표제 화합물(220 nm에서 검출)을 용리하였다(99.4% ee).

CE에 의한 광학 순도의 측정: RT = 14.9 분/99.4% ee.

광학 회전: [α]^D ₂₀ = -30°(c = 0.46, 클로로포름).

¹H-NMR (dmso-d₆, 200 MHz): δ = 2.24 (m_c, 2 H), 2.57 (s, m_c, 4 H), 2.69 (s, 3 H), 2.86 (s, m_c, 4 H), 3.03 (s, 3 H), 5.35 (dd, 1 H),7.44 (m_c, 5 H), 9.10 (s, 1 H).

B. (9S)-2,3-디메틸-9-페닐-7H-8,9-디히드로-피라노[2,3-c]이미다조-[1,2-a]피리딘-6-카르복실산 시클로프로필아미드

250 x 20 mm 키랄팩® AD-H 5 ㎛ 칼럼을 이용하여, 정제용 크로마토그래피에 의해 라세미 2,3-디메틸-9-페닐-7H-8,9-디히드로-피라노[2,3-c]이미다조-[1,2-a]피리딘-6-카르복실산 시클로프로필아미드(실시예 10, 207 mg, 0.57 mmol)의 용해를 달성하였다. 이동상은 n-헵탄 및 에탄올[85:15(v/v)]의 혼합물로 구성되어 있었다. 20 ml/분의 유속으로 실온에서 분리를 수행하였다. 생성물을 300 nm의 파장에서 검출하였다. 제2 용리 거울상 이성체를 표제 화합물((9S)-거울상 이성체)로서 확인하였다(100 mg, 48% 수율, 99.0-99.5% ee, 샘플은 10 중량%의 에탄올을 함유함).

융점: 273℃

광학 순도의 HPLC 측정의 분석 방법의 설치는 다음과 같다:

칼럼: 250 x 4.6 mm 키랄팩® AD 10 ㎛; 이동상: n-헵탄/에탄올[85:15(v/v)]; 유속: 1.0 ml/분; 25℃. 8.14 분 후, 표제 화합물(220 nm에서 검출)을 용리하였다(99.5% ee).

CE에 의한 광학 순도의 측정: RT = 16.3 분/99.0% ee.

광학 회전: [α]^D ₂₀ = -50°(c = 0.56, 클로로포름).

¹H-NMR (dmso-d₆, 200 MHz): 0 = 0.57 (m_c, 2 H), 0.70 (m_c, 2 H), 1.06 (t, EtOH), 2.06 (m_c, 1 H), 2.26 (s, m_c, 4 H), 2.37 (s, 3 H), 2.66-3.08 (m, 3 H), 3.44 (dq, EtOH), 4.32 (t, EtOH), 5.23 (dd, 1 H), 7.42 (m_c, H), 7.86 (s, 1 H), 8.42 (d, 1 H).

C. (9S)-(2,3-디메틸-9-페닐-7H-8,9-디히드로-피라노[2,3-c]이미다조-[1,2-a]피리딘-일)-아제티딘-1-일 메탄온

250 x 20 mm 키랄팩® 50801 20 ㎛ 칼럼을 이용하여, 정제용 크로마토그래피에 의해 라세미 (2,3-디메틸-9-페닐-7H-8,9-디히드로-피라노[2,3-c]이미다조-[1,2-a]피리딘-6-일)-아제티딘-1-일 메탄온(실시예 11, 209 mg, 0.58 mmol)의 용해를 달성하였다. 에탄올을 이동상으로서 사용하였다. 120 ml/분의 유속으로 실온에서 분리를 수행하였다. 생성물을 300 nm의 파장에서 검출하였다. 제1 용리 거울상 이성체를 표제 화합물((9S)-거울상 이성체)로서 확인하였다(100 mg, 48% 수율, 100% ee).

융점: 273℃

광학 순도의 HPLC 측정의 분석 방법의 설치는 다음과 같다:

칼럼: 250 x 4.6 mm 키랄팩® 50801 20 ㎛; 이동상: 에탄올; 유속: 1.0 ml/분; 30℃. 11.48 분 후, 표제 화합물(220 nm에서 검출)을 용리하였다(100% ee).

CE에 의한 광학 순도의 측정: RT = 14.8 분/100% ee.

광학 회전: [α]^D ₂₀ = -50°(c = 0.50, 클로로포름).

¹H-NMR (dmso-d₆, 200 MHz): δ = 2.12,2.25 (m_c, s, 7 H), 2.37 (s, 3 H), 2.66 (m_c, 1 H), 2.92 (m_c, 1 H), 4.06 (m_c, 4 H), 5.25 (dd, 1 H), 7.42 (m_c, 5 H), 7.86 (s, 1 H).

D. (9S)-2,3-디메틸-9-페닐-7H-8,9-디히드로-피라노[2,3-c]이미다조-[1,2-a]피리딘-6-카르복실산 디메틸아미드

1,2-디메톡시에탄(20 ml) 중 (9S)-2,3-디메틸-9-페닐-7H-8,9-디히드로-피라노[2,3-c]이미다조-[1,2-a]피리딘-6-카르복실산 디메틸아미드(800 mg, 2.29 mmol) 및 로슨 시약(1.10 g, 2.7 mmol)의 현탁액을 50℃로 가열하였다. 반응 온도에 도달한 후, 혼합물을 추가의 1,2-디메톡시에탄(15 ml)으로 희석하고, 50℃에서 2 시간 동안 교반을 계속하였다. 반응물을 냉각시키고, 포화 중탄산 용액(25 ml) 및 디클로로메탄(60 ml)의 혼합물에 부었다. 상을 분리하고, 수상을 디클로로메탄(2 x 10 ml)으로 추출하였다. 조합된 유기상을 물(2 x 20 ml)로 세척하고, 황산나트륨 상에 서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물(1.8 g의 황색 오일)을 플래쉬 크로마토그래피[15 g의 실리카 겔, 용리액: 디클로로메탄 메탄올 = 100:4(v/v)]로 정제하였다. 상당하는 분획을 증발시켜 오일성 잔류물(750 mg)을 얻었는데, 이를 아세톤(1 ml)으로부터 결정화하였다. 1 시간 후, 침전을 여과에 의해 분리하고, 아세톤(0.6 ml) 및 디에틸 에테르(5 ml)로 세척한 후, 진공에서 건조시켰다. 무색 고체 형태의 표제 화합물을 얻었다(44% 수율).

융점: 244-245℃ (아세톤/디에틸 에테르)

¹H-NMR (dmso-d₆, 200 MHz): δ = 2.12 (m_c, 1 H), 2.26, 2.29, 2.34 (s, m_c, s, 7 H), 2.63 (m_c, 1 H), 2.85 (m_c, 1 H), 3.05, 3.17 (2 s, 3 H), 3.51, 3.52 (2 s, 3 H), 5.26 (m_c, 1 H), 7.41 (m_c, 5 H), 7.64, 7.65 (2 s, 1 H).

III. 화학식 1b의 화합물

a. (9R)-3-아세틸-2-메틸-9-페닐-7H-8,9-디히드로-피라노[2,3-c]이미다조-[1,2-a]피리딘-6-카르복실산 디메틸아미드

라세미 3-아세틸-2-메틸-9-페닐-7H-8,9-디히드로-피라노[2,3-c]이미다조-[1,2-a]피리딘-6-카르복실산 디메틸아미드(실시예 9, 202 mg, 0.54 mmol)의 용해를 실시예 A에 기재된 바와 같이 수행하였다. 제1 용리 거울상 이성체를 표제 화합물((9R)-거울상 이성체)로서 확인하였다(97 mg, 48% 수율, 99.4-99.6% ee).

융점: 260℃

광학 순도의 HPLC 측정의 분석 방법의 설치는 실시예 A에 기재하였다. 표제 화합물(220 nm에서 검출)은 14.38 분(99.6% ee) 후 용리되었다.

CE에 의한 광학 순도의 측정: RT = 15.3 분/99.4% ee.

광학 회전: [α]^D ₂₀ = 25℃(c = 0.46, 클로로포름).

¹H-NMR (dmso-d₆, 200 MHz): 0 = 2.24 (m_c, 2 H), 2.57 (s, m_c, 4 H), 2.69 (s, 3 H), 2.86 (s, m_c, 4 H), 3.03 (s, 3 H), 5.35 (dd, 1 H), 7.44 (m_c, 5 H), 9.10 (s, 1 H).

b. (9R)-2,3-디메틸-9-페닐-7H-8,9-디히드로-피라노[2,3-c]이미다조-[1,2-a]피리딘-6-카르복실산 시클로프로필아미드

라세미 2,3-디메틸-9-페닐-7H-8,9-디히드로-피라노[2,3-c]이미다조-[1,2-a]피리딘-6-카르복실산 시클로프로필아미드(실시예 10, 207 mg, 0.57 mmol)의 용해를 실시예 B에 기재된 바와 같이 수행하였다. 제1 용리 거울상 이성체를 표제 화합물((9R)-거울상 이성체)로서 확인하였다(100 mg, 48% 수율, 99.2-99.4% ee, 샘플은 10 중량%의 에탄올을 함유함).

융점: 270℃

광학 순도의 HPLC 측정의 분석 방법의 설치는 실시예 B에 기재하였다. 표제 화합물(220 nm에서 검출)은 6.54 분(99.6% ee) 후 용리되었다.

CE에 의한 광학 순도의 측정: RT = 17.0 분/99.4% ee.

광학 회전: [α]^D ₂₀ = 35℃(c = 0.44, 클로로포름).

¹H-NMR (dmso-d₆, 200 MHz): 0 = 0.57 (m_c, 2 H), 0.70 (m_c, 2 H), 1.06 (t, EtOH), 2.06 (m_c, 1 H), 2.26 (s, m_c, 4 H), 2.37 (s, 3 H), 2.66-3.08 (m, 3 H), 3.44 (dq, EtOH), 4.32 (t, EtOH), 5.23 (dd, 1 H), 7.42 (m_c, 5 H), 7.86 (s, 1 H), 8.42 (d, 1 H).

c. (9R)-(2,3-디메틸-9-페닐-7H-8,9-디히드로-피라노[2,3-c]이미다조-[1,2-a]피리딘-6-일)-아제티딘-1-일 메탄온

라세미 (2,3-디메틸-9-페닐-7H-8,9-디히드로-피라노[2,3-c]이미다조-[1,2-a]피리딘-일)-아제티딘-1-일 메탄온(실시예 11, 209 mg, 0.58 mmol)의 용해를 실시예 C에 기재된 바와 같이 수행하였다. 제2 용리 거울상 이성체를 표제 화합물((9R)-거울상 이성체)로서 확인하였다(100 mg, 48% 수율, 99.6% ee).

융점: 247℃

광학 순도의 HPLC 측정의 분석 방법의 설치는 실시예 C에 기재하였다. 표제 화합물(220 nm에서 검출)은 18.93 분(99.6% ee) 후 용리되었다.

CE에 의한 광학 순도의 측정: RT = 15.2 분/99.6% ee.

광학 회전: [α]^D ₂₀ = 26℃(c = 0.50, 클로로포름).

¹H-NMR (dmso-d₆, 200 MHz): 0 = 2.12, 2.25 (m_c, s, 7 H), 2.37 (s, 3 H), 2.66 (m_c, 1 H), 2.92 (m_c, 1 H), 4.06 (m_c, 4 H), 5.25 (dd, 1 H), 7.42 (m_c, 5 H), 7.86 (s, 1 H).

IV. 출발 화합물 및 중간체

교차 복분해를 통한 라세미 7H-8,9-디히드로-피라노[2,3-c]이미다조-[1,2-a]피리딘에 대한 중간체의 합성

i. 2-아미노-3-벤질옥시-5-브로모-피리딘

2-아미노-3-벤질옥시피리딘(85.0 g, 0.42 mol)을 황산의 10% 수용액(1000 ml)에 용해시켰다. 황색 용액을 0-4℃로 냉각시키고, 아세트산(276 g, 4.6 mol) 중 브롬(80.5 g, 0.50 mol)의 용액을 2 시간에 걸쳐 적가하였다. 적색 현탁액을 얻었고, 이를 0℃에서 2.5 시간 동안 교반한 다음, 냉수(500 ml) 및 디클로로메탄(1000 ml)의 혼합물에 부었다. 잘 교반된 2상 혼합물에 25% 암모니아 수용액(약 600 ml)를 첨가하여 pH 값을 8로 조정하였다. 상을 분리하고, 수상을 디클로로메탄(3 x 500 ml)으로 추출하였다. 조합된 유기상을 물(400 ml)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에 제거하고, 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피[1 kg의 실리카 겔, 용리액: 석유 에테르/에틸 아세테이트 = 7:3(v/v)]로 정제하였다. 이로써 96.0 g의 표제 화합물을 갈색 고체 형태로 분리하였다(81% 수율).

융점: 109-110℃.

¹H-NMR (CDCl₃, 200 MHz): δ = 4.73 (be, 2 H), 5.04 (s, 2 H), 7.08 (d, 1 H), 7.40 (m_c, 5 H), 7.73 (d, 1 H).

ii. 8-벤질옥시-6-브로모-2-메틸-이미다조[1,2-a]피리딘

무수 THF(300 ml) 중 2-아미노-3-벤질옥시-5-브로모-피리딘(96.0 g, 0.34 mol) 및 클로로아세톤(50 ml, 58.0 g, 0.63 mol)의 잘 교반된 용액을 60℃로 가열하였다. 3.5 일 후, 반응 중에 형성된 침전을 여과에 의해 제거하고, THF(30 ml)로 세척한 후, 진공에서 건조시켰다. 모액을 추가의 클로로아세톤(50 ml, 58.0 g, 0.63 mol)으로 처리하고, 반응 혼합물을 추가 8 일 동안 60℃에서 교반하였다. 추가의 침전이 형성되었는데, 이를 재차 여과에 의해 분리하고, THF(30 ml)로 세척한 후, 진공에서 건조시켰다. 두 덩어리(55 + 48 g)를 합하고, 고온 이소프로판올(800 ml)로부터 결정화하였다. 얻어진 무색 결정(55 g)을 물과 디클로로메탄의 2상 혼합물에 용해시켰다. 수산화나트륨의 6 N 수용액을 첨가하여 혼합물을 중화시켰다. 상을 분리하고, 수상을 디클로로메탄(2 x 50 ml)으로 추출하였다. 조합된 유기상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 얻어진 고체를 플래쉬 크로마토그래피[1.7 kg의 실리카 겔, 용리액: 석유 에테르/에틸 아세테이트 = 8:2(v/v)]로 정제하였다. 결정화 단계의 모액을 농축시키고, 잔류물(48 g)을 상기 기재한 대로 정제하였다. 총량 63.7 g(59% 수율)의 점성 황색 고체가 분리되었는데, 이는 ¹H-NMR 분석으로 확인시 순수한 표제 화합물이었다.

¹H-NMR (CDCl₃, 200 MHz): δ = 2.43 (s, 3 H), 5.28 (s, 2 H), 6.52 (d, 1 H), 7.37 (m_c, 6 H), 7.79 (d, 1 H).

iii. 8-벤질옥시-2-메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-카르복실산 디메틸아미드

무수 THF(3 l) 중 8-벤질옥시-6-브로모-2-메틸-이미다졸[1,2-a]피리딘(146.0 9, 0.46 mol)을 오토클레이브로 옮겼다. THF(1.2 l, 2.4 mol) 중 아세트산팔라듐(11.5 g, 0.05 mol), 트리페닐포스핀(71.0 g, 0.27 mol), 트리에틸아민(132 ml, 0.94 mol) 및 디메틸아민의 2 M 용액을 첨가한 후, 오토클레이브를 일산화탄소(6 바)로 가압하고, 120℃로 가열하였다. 18 시간의 반응 시간 후, 반응 혼합물을 냉각시키고, 여과한 후, 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 디클로로메탄(700 ml) 및 물(300 ml)에 용해시켰다. 상을 분리하고, 수상을 디클로로메탄(100 ml)으로 추출하였다. 조합된 유기상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에서 농축시켰다. 점성 갈색 잔류물(219 g)이 남았는데, 이를 플래쉬 크로마토그래피(4.4 kg의 실리카 겔, 용리액: 에틸 아세테이트, 그 다음 에틸 아세테이트/메탄올 = 9:1)로 정제하였다. 표제 화합물을 분리하였는데, 이는 ¹H-NMR 분광법에 의해 순수한 베이지색 고체로서 확인되었다(110 g, 77% 수율).

¹H-NMR (CDCl₃, 200 MHz): δ = 2.47 (s, 3 H), 2.95 (bs, 6 H), 5.35 (s, 2 H), 6.43 (d, 1 H), 7.40 (m_c, 6 H), 7.88 (d, 1 H).

iv. 8-히드록시-2-메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-카르복실산 디메틸아미드

메탄올(500 ml) 중 8-벤질옥시-2-메틸-이미다조-[1,2-a]피리딘-6-카르복실산 디메틸아미드(58.0 g, 0.19 mol)의 용액을 수소화 촉매(목탄상 10% 팔라듐, 7 g)로 처리하고, 1 바의 수소압을 적용하였다. 현탁액을 실온에서 18 시간 동안 교반한 후, 여과에 의해 촉매를 제거하고, 여액을 진공에서 농축시켰다. 표제 화합물(40.1 g, 98% 수율)을 베이지색 고체로서 분리하였다.

¹H-NMR (CDCl₃, 200 MHz): δ = 2.44 (s, 3 H), 3.10 (bs, 6 H), 6.74 (d, 1 H), 7.31 (s, 1 H), 7.89 (d, 1 H), 8.96 (bs, 1 H).

v. 8-알릴옥시-2-메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-6-카르복실산 디메틸아미드

알콜 8-히드록시-2-메틸-이미다조-[1,2-a]피리딘-6-카르복실산 디메틸아미드(4.74 g, 21.6 mmol)를 무수 DMF(50 ml)에 용해시켰다. 탄산칼륨(2.98 g, 21.6 mmol) 및 브롬화알릴(3.14 g, 25.9 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 18.5 시간 동안 실온에서 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 잔류물을 포화 염화암모늄 용액(100 ml) 및 클로로포름(150 ml)에 용해시켰다. 상을 분리하고, 수상을 클로로포름(2 x 150 ml)으로 추출하였다. 조합된 유기상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 얻어진 암갈색 액체(8.5 g)를 플래쉬 크로마토그래피[250 g의 실리카 겔, 용리액: 에틸 아세테이트/메탄올 = 4:1(v/v)]로 정제하였다. 표제 화합물을 황색 오일 형태로 70% 수율로 분리하였다(5.05 g). 불순물의 흔적)(약 5 몰%)가 ¹H-NMR 스펙트럼에서 보였다.

¹H-NMR (CDCl₃, 200 MHz): δ = 2.46 (s, 3 H), 3.09 (s, 6 H), 4.79 (dt, 2 H), 5.33 (dd, 1 H), 5.45 (dd, 1 H), 6.15 (ddt, 1 H), 6.48 (d, 1 H), 7.33 (s, 1 H), 7.87 (d, 1 H).

vi. 7-알릴-히드록시-2-메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-6-카르복실산 디메틸아미드

순수한 8-알릴옥시-2-메틸-이미다조-[1,2-a]피리딘-6-카르복실산 디메틸아미드(3.93 g, 15.2 mmol)를 함유하는 플라스크를 오일조에 넣고, 160℃로 예비 가열하였다. 160℃에서 50 분 후, 반응 혼합물을 고화시키자 암갈색 고체가 형성되었다. 미정제 생성물을 실온으로 냉각시키고, 아세톤 및 디에틸 에테르[1:1(v/v), 20 ml]로 처리하였다. 무색 고체가 침전되었는데, 이를 여과에 의해 제거하고, 디에틸 에테르(10 ml)로 세척한 후, 진공에서 건조시켰다. 이로써 2.10 g의 순수한 표제 화합물이 분리되었다. 모액을 감압 하에 농축시키고, 플래쉬 크로마토그래피[70 g의 실리카 겔, 용리액: 에틸 아세테이트/메탄올 = 9:1 그 다음 4:1(v/v)]로 정제하여 추가의 0.48 g의 표제 화합물을 얻었다(2.58 g, 66% 총수율).

¹H-NMR (CDCl₃, 200 MHz): δ = 2.43 (s, 3 H), 2.88 (s, 3 H), 3.11 (s, 3 H), 3.55 (bd, 2 H), 5.00, 5.07 (2 dd, 2 H), 5.98 (m_c, 1 H), 7.22 (s, 1 H), 7.53 (s, 1 H), 9.57 (bs, 1 H).

vii. 피발로산 [7-알릴-6-디메틸카르바모일-2-메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-8-일] 에스테르

아세톤(30 ml) 중 7-알릴-8-히드록시-2-메틸-이미다조-[1,2-a]피리딘-6-카르복실산 디메틸아미드(1.00 g, 3.9 mmol)의 현탁액에, 탄산칼륨(0.53 g, 3.9 mmol) 및 염화피발로일(0.93 g, 7.7 mmol)을 첨가하였다. 황색 현탁액을 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 포화 염화암모늄 용액(20 ml) 및 물(10 ml)을 첨가한 후, 반응 혼합물을 디클로로메탄(3 x 50 ml)으로 추출하였다. 조합된 유기상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 미정제 생성물(1.46 g의 무색 고체)을 플래쉬 크로마토그래피(30 g의 실리카 겔, 용리액: 에틸 아세테이트)로 정제하였다. 표제 화합물을 72% 수율로 얻었다(0.96 g).

융점: 178-180℃.

¹H-NMR (CDCl₃, 200 MHz): δ = 1.48 (s, 9 H), 2 41 (s, 3 H), 2.89 (s, 3 H), 3.08 (s, 3 H), 3 35 (d, 2 H), 5.04 (m_c, 2 H), 5.78 (m_c, 1 H), 7.28 (s, 1 H), 7.82 (s, 1 H).

viii. (E)-피발로산 [6-디메틸카르바모일-2-메틸-7-(3-페닐알릴)-이미다조[1,2-a]피리딘-8-일] 에스테르

피발로산 [7-알릴-6-디메틸카르바모일-2-메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-8-일] 에스테르(9.30 g, 27.1 mmol)를 디클로로메탄(140 ml)에 용해시키고, 이를 아르곤으로 탈기시켰다. 트랜스-스틸벤(19.53 g, 108.4 mmol) 및 제2 형성 그럽스 촉매(CAS 246047-72-3, 920 mg, 1.08 mmol, 4 몰%)를 첨가한 후, 적색 용액을 얻었다. 반응 혼합물을 40℃로 가열하고, 이 온도에서 18 시간 동안 교반하였다. 녹색 용액을 농축하여 얻은 미정제 생성물을 플래쉬 크로마토그래피[1.2 kg의 실리카 겔, 용리액: 석유 에테르(과량의 트랜스-스틸벤 제거), 그 다음 에틸 아세테이트] 로 정제하였다. 연녹색 고체(6.6 g)를 분리하였는데, 이는 표제 화합물(90 몰%, 53% 수율) 및 미변형 출발 물질(10 몰%, ¹H-NMR 분광법으로 측정된 비)로 이루어져 있었다.

미변형 출발 물질을 함유하는 9:1 혼합물로부터 유도된 표제 화합물의 ¹H-NMR 데이타(CDCl₃, 200 MHz): δ = 1.49 (s, 9 H), 2.42 (s, 3 H), 2.79 (s, 3 H), 3.01 (s, 3 H), 3.53 (d, 2 H), 6.12 (dt, 1 H), 6.43 (d, 1 H), 7.24 (m_c, 6 H), 7.81 (s, 1 H). 출발 물질의 NMR-신호는 상기 보고하였다.

ix. 2-메틸-9-페닐-7H-8,9-디히드로-피라노[2,3-c]이미다조-[1,2-a]피리딘-카르복실산 디메틸아미드

(E)-피발로산 [6-디메틸카르바모일-2-메틸-7-(3-페닐-알릴)-이미다조[1,2-a]피리딘-8-일] 에스테르(6.05 g, 14.4 mmol) 및 피발로산[7-알릴-6-디메틸카르바모일-2-메틸-이미다조-[1,2-a]피리딘-8-일] 에스테르(0.55 g, 1.6 mmol)를 함유하는, 교차 복분해 반응의 생성물(실시예 viii, 6.6 g)을 200 ml의 오르토인산(35%)으로 처리하였다. 생성된 녹색 용액을 80℃로 50 분 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 디클로로메탄(200 ml)으로 희석한 후, 0℃에서 수산화나트륨의 6 N 용액으로 중화하였다. 상을 분리하고, 수상을 디클로로메탄(2 x 200 ml)으로 추출하였다. 조합된 유기상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에서 농축하였다. 미정제 생성물을 플래쉬 크로마토그래피[210 g의 실리카 겔, 용리액: 에틸 아세테이트/메탄올 = 9:1(v/v)]로 정제하였다. 무색 고체(4.4 g, 91% 수율)를 얻었는데, 이는 ¹H-NMR로 확인시 순수한 표제 화합물이었다.

융점: 189℃

¹H-NMR (CDCl₃, 200 MHz): δ = 2.26 (m_c, 2 H), 2.41 (s, 3 H), 2.58, 2.77 (2 m_c, 2 H), 2.94 (s, 3 H), 3.12 (s, 3 H), 5.31 (dd, 1 H), 7.40 (m_c, 6 H), 7.67 (s, 1 H).

x. 원-팟(one-pot) 합성에 의해 제조된 2-메틸-9-페닐-7H-8,9-디히드로-피라노[2,3-c]이미다조-[1,2-a]피리딘-카르복실산 디메틸아미드

표제 화합물을 또한 원-팟 절차에 의해 얻을 수 있다: 아르곤으로 충전된, 화염 건조된 플라스크에서, 피발로산 [7-알릴-6-디메틸카르바모일-2-메틸-이미다조-[1,2-a]피리딘-8-일] 에스테르(실시예 vii, 4.80 g, 14.0 mmol)를 아르곤으로 탈기된 디클로로메탄(100 ml)에 용해시켰다. 트랜스-스틸벤(10.10 g, 56.0 mmol) 및 제2 형성 그럽스 촉매(CAS 246047-72-3, 475 mg, 0.56 mmol, 4 몰%)를 첨가한 후, 용액을 40℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 이 온도에서 18 시간 동안 교반한 다음, 감압 하에 농축시켰다. 녹색 고체를 얻었는데, 이를 100 ml의 오르토인산(85%)으로 처리하였다. 현탁액을 80℃로 가열하였다. 1 시간 후, 투명 용액을 얻었는데, 이를 실온으로 냉각시키고, 빙수(50 ml) 및 디클로로메탄(50 ml)의 혼합물에 부었다. 6 N 수산화나트륨 용액을 첨가하여 pH 값을 8로 조정하였다. 상을 분리하고, 수상을 디클로로메탄(2 x 20 ml)으로 추출하였다. 조합된 유기상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물인 16 g의 녹색 고체를 플래쉬 크로마토그래피[320 g의 실리카 겔, 용리액: 석유 에테르(과량의 트랜스-스틸벤을 제거함), 그 다음 에틸 아세테이트:메탄올 = 100:2(v/v)]로 정제하였다. ¹H-NMR 분광법에 의해 순수한 표제 화합물(3.0 g, 64% 수율)을 녹색 거품상 고체로서 분리하였다.

xi. 3-포르밀-2-메틸-9-페닐-7H-8,9-디히드로-피라노[2,3-c]이미다조-[1,2-a]피리딘-카르복실산 디메틸아미드

무수 DMF(12 ml)를 함유하는 플라스크를 0℃로 냉각시키고, 옥시염화인(0.914 g, 5.96 mmol)을 첨가하였다. 냉각조를 제거하고, 용액을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 적색 반응 혼합물을 무수 DMF(12 ml) 중 2-메틸-9-페닐-7H-8,9-디히드로-피라노[2,3c]-이미다조-[1,2-a]피리딘-6-카르복실산 디메틸아미드(0.800 g, 2.39 mmol)의 용액으로 처리하고, 60℃로 가열하였다. 5 시간 후, 반응 혼합물을 빙수(10 ml)에 붓고, 6 N 수산화나트륨 용액을 첨가하여 중화시킨 후, 디클로로메탄(3 x 20 ml)으로 추출하였다. 조합된 유기상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공에서 농축시켰다. ¹H-NMR 분광법에 의해 표제 화합물(0.700 g, 81% 수율)을 순수한 황색 고체로서 분리하였다.

¹H-NMR (CDCl₃, 200 MHz): δ = 2.31 (m_c, 2 H), 2.72 (s, m_c, 4 H), 2.89, 2.95 (m_c, s, 4 H), 3.15 (s, 3 H), 5.34 (dd, 1 H), 7.39 (m_c, 5 H), 9.09 (s, 1 H), 9.99 (s, 1 H).

xii. 2-메틸-3-니트로소-9-페닐-7H-8,9-디히드로-피라노[2,3-c]이미다조-[1,2-a]피리딘-6-카르복실산 디메틸아미드

아르곤으로 충전된, 화염 건조된 플라스크에서, 무수 THF(15 ml) 중 2-메틸-9-페닐-7H-8,9-디히드로-피라노[2,3c]-이미다조-[1,2-a]피리딘-6-카르복실산 디메틸아미드(실시예 ix, 0.70 g, 2.1 mmol)의 용액을 질화이소펜틸(2.44 g, 20.8 mmol)로 처리하였다. 반응 혼합물을 40℃에서 2.5 시간 동안 교반한 다음, 진공에서 농축시켰다. 암색 미정제 생성물을 플래쉬 크로마토그래피(16 g의 실리카 겔, 용리액: 에틸 아세테이트)로 정제하였다. 상당하는 분획을 증발시켜 녹색 거품상 고체 형태의 표제 화합물을 얻었다(0.56 g, 74% 수율).

¹H-NMR (CDCl₃, 200 MHz): δ =2.32 (m_c, 2 H), 2.83, 2.92 (m_c, s, 5 H), 3.15, 3.16 (2 s, 6 H), 5.37 (dd, 1 H), 7.39 (m_c, 5 H), 9.37 (s, 1 H), 7.10 (d) 및 7.94 (d)에서 추가 신호.

에틸 2,3-디메틸-6-페닐-7H-8,9-디히드로-피라노[2,3-c]이미다조-[1,2-a]피리딘-6-카르복실산의 비누화를 통한 라세미 7H-8,9-디히드로-피라노[2,3-c]이미다 조-[1,2-a]피리딘에 대한 중간체의 합성

xiii. 2,3-디메틸-9-페닐-7H-8,9-디히드로-피라노[2,3-c]이미다조-[1,2-a]피리딘-6-카르복실산

메탄올(170 ml) 및 물(35 ml) 중 에틸 2,3-디메틸-9-페닐-7H-8,9-디히드로-피라노[2,3c]-이미다조-[1,2-a]피리딘-6-카르복실레이트(WO 03/014123에 기재된 합성, 16.7 g, 48 mmol)의 현탁액을 수산화칼륨(4.5 g, 80 mmol)으로 처리하고, 50℃로 가열하였다. 2 시간의 반응 시간 후, 메탄올을 진공에서 제거하였다. 물(400 ml) 및 디클로로메탄(300 ml)을 첨가하고, 6 N 염산을 첨가하여 pH 값을 4.8(표제 화합물의 등전점)로 조정한 후, 30 분 동안 계속 교반하였다. 침전이 형성되었는데, 이는 디클로로메탄(100 ml) 및 메탄올(100 ml)을 첨가한 후 천천히 용해되었다. 상을 분리하고, 수상을 디클로로메탄(2 x 50 ml)으로 추출하였다. 조합된 유기상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 50 ml의 부피로 농축시켰다. 디에틸 에테르(100 ml)를 첨가하자, 무색 침전이 형성되었다. 0℃에서 30 분 동안 계속 교반하였다. 여과에 의해 침전을 제거하고, 진공에서 건조시켜 9.1 g의 순수한 표제 화합물을 얻었다(58% 수율). 수상을 염화나트륨으로 포화시키고, 클로로포름(1 x 400 ml, 2 x 100 ml)으로 추출하였다. 조합된 유기상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공에서 농축시켰다. 잔류물(2.0 g, 13% 수율)을 얻었는데, 이는 ¹H-NMR 분광법에 의해 판단시 순수한 표제 화합물이다.

융점: 318-320℃ (디에틸 에테르)

¹H-NMR (dmso-d₆, 200 MHz) : δ = 2.09 (m_c, 1 H), 2.28 (s, m_c, 4 H), 2.40 (s, 3 H), 3.10 (m_c, 2 H), 5.25 (dd, 1 H), 7.43 (m_c, 5 H), 8.32 (s, 1 H), 교환 가능한 양성자 보이지 않음.

원자 분석: C₁₉H₁₈N₂O₃·(H₂O)_0.5에 대한 계산치 (322.37 + 9.0): C 68.87, H 5.78, N 8.45; 측정치: C 68.95, H 5.49, N 8.40.

xiv. 2,3-디메틸-9-페닐-7H-8,9-디히드로-피라노[2,3-c]이미다조-[1,2-a]피리딘-6-카르복실산(2-히드록시에틸)-아미드

2,3-디메틸-9-페닐-7H-8,9-디히드로-피라노[2,3-c]이미다조-[1,2-a]피리딘-6-카르복실산(0.50 g, 1.6 mmol) 및 염화티오닐(0.34 ml, 0.55 g, 4.6 mmol)의 혼합물을 무수 디클로로메탄(7 ml)으로 희석하였다. 현탁액을 DBU(0.24 ml, 0.24 g, 1.6 mmol)로 처리하고, 실온에서 24 시간 동안 교반하였다. 연갈색 반응 혼합물을 무수로 증발시키고, 잔류물을 무수 디클로로메탄(15 ml)에 용해시켰다. 생성된 현탁액을 0℃로 냉각시키고, 디클로로메탄(5 ml) 중 2-아미노에탄올(0.17 ml, 0.17 g, 2.8 mmol)의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2.5 시간 동안 교반하였다. 침전을 여과에 의해 제거하였다. 여액을 진공에서 농축시키고, 갈색 잔류물(0.9 g)을 플래쉬 크로마토그래피[36 g의 실리카 겔, 용리액: 에틸 아세테이트/메탄올 = 10:1(v/v)]로 정제하였다. 상당하는 분획을 증발시켜 순수한 표제 화합물을 얻었다(0.25 g의 무색 고체, 44% 수율).

¹H-NMR (CDCl₃, 200 MHz): δ = 1.92 (m_c), 2.27 (m_c, s, 4 H), 2.41 (s, 3 H), 2.68 (m_c, 2 H), 3.46 (m_c, 2 H), 3.71 (m_c, 2 H), 4.97 (dd, 1 H), 7.14 (bt, 1 H), 7.27 (s), 7.42 (m_c, 5 H).

xv. 2,3-디메틸-9-페닐-7H-8,9-디히드로-피라노[2,3-c]이미다조-[1,2-a]피리딘-6-카르복실산(2-클로로에틸)-아미드

염화티오닐(0.40 ml, 0.65 g, 5.5 mmol) 중 2,3-디메틸-9-페닐-7H-8,9-디히드로-피라노[2,3-c]이미다조-[1,2-a]피리딘-6-카르복실산(2-히드록시에틸)-아미드(0.30 g, 0.8 mmol)의 용액을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 그 다음 이것을 디클로로메탄(30 ml) 및 물(5 ml)로 희석시키고, 포화 중탄산나트륨 용액을 첨가하여 pH 값을 중성 값으로 조정하였다. 상을 분리하고, 수상을 디클로로메탄(20 ml)으로 추출하였다. 조합된 유기상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시킨 후, 진공에서 건조시켰다. 표제 화합물을 70% 수율로 얻었다(0.22 g의 무색 고체).

¹H-NMR (CDCl₃, 200 MHz): δ = 2.14 (m_c), 2.32,2.38 (2 s, m_c, 7 H), 2.85 (m_c, 1 H), 3.08 (m_c, 1 H), 3.75 (s, 4 H), 5.21 (dd, 1 H), 6.90 (bs, 1 H), 7.36 (m_c, 5 H), 7.60 (s, 1 H).

xvi. 2,3-디메틸-9-페닐-7H-8,9-디히드로-피라노[2,3-c]이미다조-[1,2-a]피리딘-6-카르복실산 아미드

디클로로메탄(20 ml) 중 2,3-디메틸-9-페닐-7H-8,9-디히드로-피라노[2,3-c]이미다조-[1,2-a]피리딘-6-카르복실산(실시예 xiii, 500 mg, 1.54 mmol)의 현탁액을 TBTU(504 mg, 1.57 mmol)로 처리하였다. 반응 혼합물을 40℃에서 1 시간 동안 가열한 다음, 실온으로 냉각시켰다. 암모니아 기체를 30 분의 기간에 걸쳐 현탁액을 통해 기포가 발생하게 하였다. 반응 혼합물을 물(20 ml)에 붓고, 디클로로메탄(30 ml)을 첨가한 후, 2 N 염산을 첨가하여 pH 값을 6으로 조정하였다. 상 분리를 촉진하기 위해, 10 ml 부분의 메탄올을 첨가하였다. 상을 분리하고, 수상을 디클로로메탄(2 x 10 ml)으로 추출하였다. 조합된 유기상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공에서 농축시켰다. ¹H-NMR 분광법에 의해 표제 화합물(310 mg, 64% 수율)을 순수한 무색 고체의 형태로 분리하였다.

융점: 303-305℃

¹H-NMR (dmso-d₆, 200 MHz): δ = 2.09 (m_c, 1 H), 2.26 (m_c, s, 4 H), 2.38 (s, 3 H), 2.97 (m_c, 2 H), 5.24 (dd, 1 H), 7.41 (bs, m_c, 6 H), 7.85 (bs, 1 H), 7.98 (s, 1 H).

선구 키랄성 올레핀의 비대칭 수소화붕소화

xvii. (E)-8-히드록시-2-메틸-7-(3-페닐-알릴)-이미다조[1,2-a]피리딘-6-카르복실산 디메틸아미드

순수한 (E)-피발로산 [6-디메틸카르바모일-2-메틸-7-(3-페닐-알릴)-이미다 조[1,2-a]피리딘-8-일] 에스테르(실시예 viii에 기재된 대로 합성)을 메탄올(200 ml)에 용해시켰다. 6 N 수산화나트륨 용액(12 ml)을 적가한 후, 반응 혼합물을 실온에서 1 시간, 50℃에서 추가 1 시간 동안 교반하였다. 암색 용액을 30 ml의 부피로 농축시켰다. 물(30 ml) 및 디클로로메탄(50 ml)을 첨가하고, 6 N 염산을 첨가하여 2상 혼합물을 중화하였다. 상을 분리하고, 수상을 디클로로메탄(3 x 15 ml)으로 추출하였다. 조합된 유기상을 물(20 ml)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시킨 후, 무수로 증발시켰다. 암색 고체(5 g)를 얻었는데, 이를 디클로로메탄(20 ml) 및 아세톤(60 ml)의 고온 혼합물에 용해시켰다. 교반된 용액을 실온으로 냉각시키자, 이 시점에서 결정화가 발생하였다. 실온에서 1 시간 동안 교반을 계속하였다. 침전을 여과에 의해 분리하고, 디에틸 에테르(10 ml)로 세척한 후, 진공에서 건조시켰다. 표제 화합물을 무색 고체의 형태로 분리하였다(2.6 g, 55% 수율).

융점: 188-190℃ (디클로로메탄/아세톤)

¹H-NMR (dmso-d₆, 200 MHz): δ = 2.35 (s, 3 H), 2.75 (s, 3 H), 2.94 (s, 3 H), 3.48 (d, 2 H), 6.28 (m_c, 2 H), 7.26 (m_c, 5 H), 7.59 (s, 1 H), 7.97 (s, 1 H).

xviii. (3R)-8-히드록시-7-(3-히드록시-3-페닐-프로필)-2-메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-6-카르복실산 디메틸아미드

아르곤으로 충전된, 화염 건조된 플라스크를 (R)-알핀-보라민™(CAS 67826-92-0, 1.50 g, 3.6 mmol)으로 충전하였다. 무수 THF(8 ml)를 첨가한 후, 무색 용액 을 얻었는데, 이를 삼불화붕소 디에틸 에테레이트(0.92 ml, 1.03 g, 7.3 mmol)로 처리하였다. 용액을 실온에서 2.5 시간 및 0℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 무색 침전을 얻었는데, 이를 여과에 의해 제거하고, 냉 THF(6 ml, 아르곤 분위기)로 세척하였다. [(-)-모노이소피노캄페일보란을 함유하는] 여액을 조합하였다. 무수 THF(15 ml) 중 8-히드록시-2-메틸-7-(3-페닐-알릴)-이미다졸1,2-a]피리딘-6-카르복실산 디메틸아미드(405 mg, 1.21 mmol)의 현탁액을 실온에서 첨가하고, 이 시점에서 황색 용액을 얻었다. 2 시간의 반응 시간 후, 용액을 수산화칼륨 수용액(1.6 ml의 수 중 230 mg), 에탄올(4 ml), 및 과산화수소(수 중 30 중량%, 1.6 ml)의 냉혼합물에 천천히 첨가하였다. 15 분의 기간 후, 반응 혼합물을 포화 염화암모늄 용액(20 ml) 및 디클로로메탄(40 ml)에 부었다. 상을 분리하고, 수상을 디클로로메탄(2 x 10 ml)으로 추출하였다. 조합된 유기상을 물(10 ml)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시킨 후, 감압 하에서 농축시켰다. 미정제 생성물(1.7 g의 오일)을 플래쉬 크로마토그래피[20 g의 실리카 겔, 용리액: 디클로로메탄(이소피노캄페올을 제거하기 위함), 그 다음 디클로로메탄/메탄올 = 20:1(v/v)]로 정제하였다. 상당하는 분획을 증발시켜 고체를 얻었는데(220 mg), 이를 아세톤(1 ml)으로 세척한 후, 여과에 의해 분리하고, 진공에서 건조시켰다. 표제 화합물 18% 수율로 분리하였다(75 mg의 무색 고체, 광학 순도: 32.2% ee).

융점: 223-224℃ (아세톤)

CE에 의한 광학 순도의 측정: RT[(3S)-거울상 이성체]= 17.6 분/33.2 면적%; RT[(3R)-거울상 이성체]= 17.8 분/64.8 면적%; 32.2% ee (A).

¹H-NMR (dmsod₆, 200 MHz): δ = 1.81 (m_c, 2 H), 2.33 (s, m_c, 4 H), 2.65 (m_c), 2.77, 2.89 (2 s, 6 H), 4.50 (t, 1 H), 7.25 (m_c, 5 H), 7.55 (s, 1 H), 7.88 (s, 1 H).

상업적 유용성

화학식 1의 화합물 및 이의 염은 이들을 상업적으로 유용하게 하는 유용한 약리적 특성을 가진다. 특히, 이들은 온혈 동물, 특히 인간에서 위산 분비의 현저한 억제력 및 우수한 위 및 창자 보호 작용을 나타낸다. 이러한 관점에서, 본 발명에 따른 화합물은 작용의 고선택성, 이로운 작용 지속시간, 특히 양호한 창자 활성, 주요한 부작용의 부재 및 넓은 치료 범위를 특징으로 한다.

이러한 관점에서 "위 및 창자 보호"는 예컨대, 미생물(예, 헬로코박터 파일로리), 균체 독소, 약제(예, 임의의 항염증제 및 항류마티스제, 예컨대 NSAID 및 COX-억제제), 화학 물질(예, 에탄올), 위산 또는 스트레스 상황에 의해 유발될 수 있는 위장 질환, 특히 위장 염증 질환 및 손상(예, 위 궤양, 소화 궤양 출혈을 비롯한 소화 궤양, 십이지장 궤양, 위염, 초산성 또는 약제-관련 기능성 소화불량)의 예방 및 치료를 의미하는 것으로 이해된다.

이들의 우수한 특성에서, 본 발명에 따른 화합물은 놀랍게도 항궤양유발 특성 및 항분비 특성이 측정되는 다양한 모델에서 종래의 기술로부터 공지된 화합물보다 뚜렷하게 우수한 것으로 밝혀졌다. 이들 특성으로 인해, 화학식 1의 화합물 및 이들의 약리적 허용염은 인간 및 이들이 이용된 수의학, 특히 위 및/또는 창자 의 질환의 치료 및/또는 예방에 사용하기에 현저하게 적합하다.

따라서 본 발명의 추가의 대상은 상기한 질병의 치료 및/또는 예방에 사용하기 위한 본 발명에 따른 화합물이다.

유사하게 본 발명은 상기한 질병의 치료 및/또는 예방에 이용되는 약제의 생산을 위한, 본 발명의 화합물의 용도를 포함한다.

본 발명은 또한 상기한 질병의 치료 및/또는 예방을 위한, 본 발명의 화합물의 용도를 포함한다.

본 발명의 추가의 대상은 1 이상의 화학식 1의 화합물 및/또는 이의 약리적 허용염을 포함하는 약제이다.

상기 약제는 당업자에게 그 자체로 공지되고 익숙한 공정에 의해 제조된다. 약제로서, 본 발명에 따른 약리적 활성 화합물(=활성 화합물)은 정제, 코팅된 정제, 캡슐, 좌약, 패치(예, TTS), 유탁액, 현탁액 또는 용액의 형태로 적절한 약학적 보조제 또는 부형제와 조합하고, 이롭게는 활성 화합물 함량은 0.1 내지 95%이며, 보조제 및 부형제를 적절히 선택함으로써 정확하게 활성 화합물 및/또는 소정의 발현 및/또는 작용 지속기간이 적용된 약학적 제형(예, 서방형 또는 장용형)을 얻을 수 있도록, 또는 바람직하게는 상기와 같이 하여 사용된다.

소정의 약학적 제형에 적합한 보조제 및 부형제는 당업자의 전문가적 지식을 기초로 하여 당업자에게 공지이다. 용매, 겔-형성제, 좌약 기제, 정제 보조제 및 기타의 활성 화합물 부형제 이외에, 예컨대, 항산화제, 분산제, 유화제, 소포제, 풍미제, 보존제, 용해제, 착색제, 또는 특히 투과 촉진제 및 착화제(예, 시클로덱 스트린)을 사용할 수 있다.

활성 화합물은 경구, 비경구 또는 경피 투여될 수 있다.

일반적으로, 인체 의학에서는 경구 투여의 경우 체중 1 kg당 약 0.01 내지 약 20, 바람직하게는 0.05 내지 5, 특히 0.1 내지 1.5 mg의 1일 투여량으로, 수회의 투여, 바람직하게 1 내지 4회의 투여가 적합할 경우, 소정의 결과를 달성할 수 있는 개별 투여량으로 활성 화합물을 투여하는 것이 유리한 것으로 밝혀졌다. 비경구 치료의 경우에는, 통상 유사하게 (또는 특히 활성 화합물의 정맥내 투여의 경우), 저투여량으로 사용할 수 있다. 각각의 경우에 필요한 활성 화합물의 최적 투여량 및 투여 방법의 확립은 당업자의 전문가적 지식에 기초하여 임의의 당업자에 의해 수행될 수 있다.

본 발명에 따른 화합물 및/또는 이의 염은 상기한 질환의 치료에 사용되며, 약학적 제제는 또한 예컨대 정신 안정제(예, 벤조디아제핀, 예컨대 디아제팜의 군으로부터의 정신 안정제), 연축 억제제(예, 비에타미베린 또는 캄일로핀), 항콜린제(예, 옥시펜시클리민 또는 펜카르바미드), 국소 마취제(예, 테트라카인 또는 프로카인)와 같은 약제의 다른 군의 1 이상의 약리적 활성 성분, 및 필요에 따라 또한 효소, 비타민 또는 아미노산을 함유할 수 있다.

본 발명에 따른 화합물 및/또는 이의 염이 상기한 질병의 치료에 사용된 경우, 약학 제제는 또한 다른 군의 약제의 1 이상의 약리적 활성 성분, 예컨대 신경안정제(예, 디아제팜과 같은 벤조디아제핀 군으로부터의 의약제), 연축 억제제(예, 비에타미베린 또는 카밀로핀), 항콜린제(예, 옥시펜시클리민 또는 펜카르바미드), 국소 마취제(에, 테트라카인 또는 프로카인), 및 적절할 경우 효소, 비타민 또는 아미노산도 함유할 수 있다.

이러한 관점에서 강조되어야 할 것은 특히 예컨대 H₂ 차단제(예, 시메티딘, 라니티딘), H⁺/K⁺ ATPase 억제제(예, 오메프라졸, 판토프라졸)과 같은 산 분비를 억제하는 약제, 또는 추가로 소위 말초 항콜린제(예, 피렌제핀, 텔렌제핀) 및 부가 감각 또는 초부가 감각의 기본 작용을 증가시키고/시키거나 부작용을 제거하거나 감소시킬 목적으로 사용되는 가스트린 길항제와 본 발명에 따른 화합물의 조합, 또는 헬리코박터 파일로리 제어용 항바이러스 활성 물질(예, 세팔로스포린, 테트라시클린, 페니실린, 마크롤리드, 니트로이미다졸 또는 대안적으로 비스무스 염)과의 추가 조합이다. 적절한 항박테리아 공성분의 예로는 메즐로실린, 앰피실린, 아목시실린, 세팔로틴, 세폭시틴, 세포탁심, 이미페넴, 젠타마이신, 아미카신, 에리스로마이신, 시프로플록사신, 메트로니다졸, 클라리스로마이신, 아지트로마이신 및 그들의 조합(예, 클라리스로마이신+메트로니다졸)을 들 수 있다.

이들의 우수한 위 및 창자 보호 작용의 관점에서, 화학식 1의 화합물은 임의의 궤양유발 가능성을 갖는 것으로 알려진 이들 약제(예, 임의의 항염증제 및 NSAID와 같은 항류마티스제)와의 유리 또는 고정 조합에 적합하다. 또한, 화학식 1의 화합물은 운동성 조정 약물과의 유리 또는 고정 조합에 적합하다.

약리학

본 발명에 따른 화합물의 우수한 위 보호 작용 및 위산 분비-억제 작용은 동 물 실험 모델상의 조사에서 증명될 수 있다. 하기에 언급된 모델에서 조사된 본 발명에 따른 화학식 1의 화합물은 실시예에서 이들 화합물의 번호에 해당하는 번호로 제공되었다.

관류된 래트 위에 대한 분비-억제 시험

하기 표 1은 생체내 십이지장내 투여 후 관류된 래트 위의 펜타가스트린-자극된 산 분비에 대한 본 발명의 화학식 1의 화합물의 영향을 예시한다.

하기 표 2는 생체내 십이지장내 투여 후 관류된 래트 위의 펜타가스트린-자극된 산 분비에 대한 본 발명의 화학식 1a의 화합물 및 화학식 1b1b광학 정반체의 영향을 예시한다.

방법론

마취된 래트(CD 래트, 암컷, 200-250 g; 1.5 g/kg i.m. 우레탄)의 정중 상부 복부 절제에 의한 기관 절개후, 복부를 절개하고, PVC 도관을 하나는 식도내로 경구 고정하고, 다른 하나는 튜브의 말단이 위 관내강으로 바로 투영되도록 유문을 통해 고정하였다. 유문으로부터 나오는 도관을 측면 절개 부분을 통해 우측 복부벽으로 나오도록 하였다.

완전히 세정한 후(약 50-100 ml), 따뜻한(37℃) 약리 NaCl 용액을 위를 통해 계속적으로 통과시켰다(0.5 ml/분, pH 6.8-6.9; 브라운-유니타 I). pH(pH 미터 632, 유리 전극 EA 147; φ=5 mm, 메트롬)를 신선하게 제조된 0.01 N NaOH 용액으로 적정하여 pH 7(도시맷 665 메트롬)로 만들고, 15 분 간격으로 수집된 각 경우의 방류수에서 분비된 HCl을 측정하였다.

수술 종료 약 30 분 후(예, 예비 분획 2개 측정 후), 1 ㎍/kg(= 1.65 ml/시간)의 펜타가스트린의 정맥내 계속 주입(좌측 넙다리 정맥)에 의해 위산 분비를 자극하였다. 계속적인 펜타가스트린 주입 개시 60 분 후, 2.5 ml/kg의 액체 부피로 시험 물질을 십이지장내 투여하였다. 자외선 조사 및 열 패드(직장 온도 센서를 이용한 자동, 무단계 조절)에 의해 동물의 체온을 37.8-38℃로 유지시켰다.

Claims

하기 화학식 1의 화합물 및 이의 염:

화학식 1

상기 화학식에서,

R1은 수소, 1-4C-알킬, 3-7C-시클로알킬, 3-7C-시클로알킬-1-4C-알킬, 1-4C-알콕시, 1-4C-알콕시-1-4C-알킬, 1-4C-알콕시카르보닐, 2-4C-알케닐, 2-4C-알키닐, 플루오로-1-4C-알킬 또는 히드록시-1-4C-알킬이고,

R2는 수소, 1-4C-알킬, 3-7C-시클로알킬, 3-7C-시클로알킬-1-4C-알킬, 1-4C-알콕시카르보닐, 히드록시-1-4C-알킬, 히드록시-3-4C-알케닐, 히드록시-3-4C-알키닐, 할로겐, 2-4C-알케닐, 2-4C-알키닐, 플루오로-1-4C-알킬, 시아노메틸, 히드록시, 1-4C-알콕시, 아미노, 모노- 또는 디-1-4C-알킬아미노, 1-4C-알킬카르보닐아미노, 1-4C-알콕시카르보닐아미노, 1-4C-알콕시-1-4C-알콕시카르보닐아미노, 카르복실, 모노- 또는 디-1-4C-알킬아미노-1-4C-알킬, 1-4C-알킬카르보닐, 2-4C-알케닐카르보닐, 2-4C-알키닐카르보닐 또는 라디칼 -CO-NR21R22이며,

여기서 R21은 수소, 1-7C-알킬, 히드록시-1-4C-알킬, 1-4C-알콕시-1-4C-알킬 또는 3-7C-시클로알킬이고,

R22는 수소, 1-7C-알킬, 히드록시-1-4C-알킬, 1-4C-알콕시-1-4C-알킬 또는 3-7C-시클로알킬이거나,

또는 R21 및 R22는 이들이 부착되어 있는 질소 원자를 포함하여 함께 피롤리디노, 피페리디노, 모르폴리노, 아지리디노 또는 아제티디노 라디칼을 형성하고,

R3은 1-4C-알킬카르보닐, 히드록시-1-4C-알킬, 1-4C-알콕시-1-4C-알킬, 1-4C-알콕시-1-4C-알콕시-1-4C-알킬, 1-4C-알콕시카르보닐, 플루오로-1-4C-알콕시-1-4C-알킬, 시아노, 라디칼 -CO-NR31R32, 라디칼 -SO₂-NR31R32, 라디칼 -CS-NR31R32, 라디칼 -C=N(OH)-NR1R32 또는 Het기이고,

여기서 R31은 수소, 아미노, 1-7C-알킬, 히드록시, 히드록시-1-4C-알킬, 1-4C-알콕시, 1-4C-알콕시-1-4C-알킬, 3-7C-시클로알킬, 1-4C-알킬설포닐, 아릴설포닐, 아릴-1-4C-알킬설포닐 또는 아릴이고,

R32는 수소, 1-7C-알킬, 히드록시-1-4C-알킬, 1-4C-알콕시-1-4C-알킬 또는 3-7C-시클로알킬이거나,

또는 R31 및 R32는 이들이 부착되어 있는 질소 원자를 포함하여 함께 피롤리디노, 피페리디노, 피페라지노, 모르폴리노, 아지리디노 또는 아제티디노로 구성된 군에서 선택되는 R33, R34 및 R35로 치환된 환형 잔기를 형성하고,

Het는 옥사디아졸, 디히드로옥사졸, 디히드로이미다졸, 옥사졸, 이미다졸, 이속사졸, 디히드로이속사졸, 피라졸 및 테트라졸로 구성된 군에서 선택되는 R33, R34 및 R35로 치환된 복소환 잔기이고,

여기서 R33은 수소, 1-4C-알킬, 히드록시-1-4C-알킬, 1-4C-알콕시, 2-4C-알케닐옥시, 1-4C-알킬카르보닐, 카르복시, 1-4C-알콕시카르보닐, 카르복시-1-4C-알킬, 1-4C-알콕시카르보닐-1-4C-알킬, 할로겐, 히드록시, 아릴, 아릴-1-4C-알킬, 아릴-옥시, 아릴-1-4C-알콕시, 트리플루오로메틸, 니트로, 아미노, 모노- 또는 디-1-4C-알킬아미노, 1-4C-알킬카르보닐아미노, 1-4C-알콕시카르보닐아미노, 1-4C-알콕시-1-4C-알콕시카르보닐아미노 또는 설포닐이고,

R34는 수소, 1-4C-알킬, 1-4C-알콕시, 1-4C-알콕시카르보닐, 할로겐, 트리플루오르메틸 또는 히드록시이며,

R35는 수소, 1-4C-알킬, 1-4C-알콕시, 1-4C-알콕시카르보닐, 할로겐, 트리플루오르메틸 또는 히드록시이고,

Arom은 페닐, 나프틸, 피롤일, 피라졸일, 이미다졸일, 1,2,3-트리아졸일, 인돌일, 벤즈이미다졸일, 푸라닐(푸릴), 벤조푸라닐(벤조푸릴), 티오페닐(티에닐), 벤조티오페닐(벤조티에닐), 티아졸일, 이속사졸일, 피리디닐, 피리미디닐, 퀴놀리닐 및 이소퀴놀리닐로 구성된 군에서 선택되는 R4-, R5-, R6- 및 R7-치환된 단환형 또는 이환형 방향족 라디칼이고,

여기서 R4는 수소, 1-4C-알킬, 히드록시-1-4C-알킬, 1-4C-알콕시, 2-4C-알케닐옥시, 1-4C-알킬카르보닐, 카르복실, 1-4C-알콕시카르보닐, 카르복시-1-4C-알킬, 1-4C-알콕시카르보닐-1-4C-알킬, 할로겐, 히드록시, 아릴, 아릴-1-4C-알킬, 아릴옥시, 아릴-1-4C-알콕시, 트리플루오로메틸, 니트로, 아미노, 모노- 또는 디-1-4C-알 킬아미노, 1-4C-알킬카르보닐아미노, 1-4C-알콕시카르보닐아미노, 1-4C-알콕시-1-4C-알콕시카르보닐아미노 또는 설포닐이고,

R5는 수소, 1-4C-알킬, 1-4C-알콕시, 1-4C-알콕시카르보닐, 할로겐, 트리플루오로메틸 또는 히드록시이며,

R6은 수소, 1-4C-알킬 또는 할로겐이고,

R7은 수소, 1-4C-알킬 또는 할로겐이며,

여기서 아릴은 페닐, 또는 1-4C-알킬, 1-4C-알콕시, 카르복실, 1-4C-알콕시카르보닐, 할로겐, 트리플루오로메틸, 니트로, 트리플루오로메톡시, 히드록시 및 시아노로 구성된 군에서 선택되는 1, 2 또는 3 개의 동일 또는 상이한 치환체를 갖는 치환된 페닐이며,

단, R2가 수소, 1-4C-알킬, 3-7C-시클로알킬, 3-7C-시클로알킬-1-4C-알킬, 1-4C-알콕시카르보닐, 히드록시-1-4C-알킬, 할로겐, 2-4C-알케닐, 2-4C-알키닐, 플루오로-1-4C-알킬 또는 시아노메틸일 경우,

R3은 1-4C-알킬카르보닐, 시아노, 라디칼 -CO-NR31R32, 라디칼 -SO₂-NR31R32, 라디칼 -CS-NR31R32, 라디칼 -C=N(OH)-NR1R32 또는 Het기이고,

여기서 라디칼 -CO-NR31R32에 대해서,

R31은 아미노, 히드록시, 1-4C-알콕시, 3-7C-시클로알킬, 1-4C-알킬설포닐, 아릴설포닐, 아릴-1-4C-알킬설포닐 또는 아릴이고,

R32는 수소, 1-7C-알킬, 히드록시-1-4C-알킬, 1-4C-알콕시-1-4C-알킬 또는 3-7C-시클로알킬이며,

라디칼 -SO₂-NR31R32, -CS-NR31R32 및 C=N(OH)-NR1R32에 대해서,

R31은 수소, 아미노, 1-7C-알킬, 히드록시, 히드록시-1-4C-알킬, 1-4C-알콕시, 1-4C-알콕시-1-4C-알킬, 3-7C-시클로알킬, 1-4C-알킬설포닐, 아릴설포닐, 아릴-1-4C-알킬설포닐 또는 아릴이고,

R32는 수소, 1-7C-알킬, 히드록시-1-4C-알킬, 1-4C-알콕시-1-4C-알킬 또는 3-7C-시클로알킬이거나,

또는 R31 및 R32는 이들이 부착되어 있는 질소 원자를 포함하여 함께 피롤리디노, 피페리디노, 피페라지노, 모르폴리노, 아지리디노 또는 아제티디노로 구성된 군에서 선택되는 R33, R34 및 R35로 치환된 환형 잔기를 형성하고, 여기서 피롤리디노, 피페리디노 또는 모르폴리노의 경우, 치환체 R33, R34 또는 R35 중 1 이상은 수소가 아니어야 하며,

Het는 옥사디아졸, 디히드로옥사졸, 디히드로이미다졸, 옥사졸, 이미다졸, 이속사졸, 디히드로이속사졸, 피라졸 및 테트라졸로 구성된 군에서 선택되는 R33, R34 및 R35로 치환된 복소환 잔기이며,

여기서 R33은 수소, 1-4C-알킬, 히드록시-1-4C-알킬, 1-4C-알콕시, 2-4C-알케닐옥시, 1-4C-알킬카르보닐, 카르복시, 1-4C-알콕시카르보닐, 카르복시-1-4C-알킬, 1-4C-알콕시카르보닐-1-4C-알킬, 할로겐, 히드록시, 아릴, 아릴-1-4C-알킬, 아릴-옥시, 아릴-1-4C-알콕시, 트리플루오로메틸, 니트로, 아미노, 모노- 또는 디-1- 4C-알킬아미노, 1-4C-알킬카르보닐아미노, 1-4C-알콕시카르보닐아미노, 1-4C-알콕시-1-4C-알콕시카르보닐아미노 또는 설포닐이고,

R34는 수소, 1-4C-알킬, 1-4C-알콕시, 1-4C-알콕시카르보닐, 할로겐, 트리플루오르메틸 또는 히드록시이며,

R35는 수소, 1-4C-알킬, 1-4C-알콕시, 1-4C-알콕시카르보닐, 할로겐, 트리플루오르메틸 또는 히드록시이다.
제1항에 있어서,

R1은 수소, 1-4C-알킬, 3-7C-시클로알킬, 3-7C-시클로알킬-1-4C-알킬, 1-4C-알콕시, 1-4C-알콕시-1-4C-알킬, 1-4C-알콕시카르보닐, 2-4C-알케닐, 2-4C-알키닐, 플루오로-1-4C-알킬 또는 히드록시-1-4C-알킬이고,

R2는 수소, 1-4C-알킬, 3-7C-시클로알킬, 3-7C-시클로알킬-1-4C-알킬, 1-4C-알콕시카르보닐, 히드록시-1-4C-알킬, 히드록시-3-4C-알케닐, 히드록시-3-4C-알키닐, 할로겐, 2-4C-알케닐, 2-4C-알키닐, 플루오로-1-4C-알킬, 시아노메틸, 히드록시, 1-4C-알콕시, 아미노, 모노- 또는 디-1-4C-알킬아미노, 1-4C-알킬카르보닐아미노, 1-4C-알콕시카르보닐아미노, 1-4C-알콕시-1-4C-알콕시카르보닐아미노, 카르복실, 모노- 또는 디-1-4C-알킬아미노-1-4C-알킬, 1-4C-알킬카르보닐, 2-4C-알케닐카르보닐, 2-4C-알키닐카르보닐 또는 라디칼 -CO-NR21R22이며,

여기서 R21은 수소, 1-7C-알킬, 히드록시-1-4C-알킬, 1-4C-알콕시-1-4C-알킬 또는 3-7C-시클로알킬이고,

R22는 수소, 1-7C-알킬, 히드록시-1-4C-알킬, 1-4C-알콕시-1-4C-알킬 또는 3-7C-시클로알킬이거나,

또는 R21 및 R22는 이들이 부착되어 있는 질소 원자를 포함하여 함께 피롤리디노, 피페리디노, 모르폴리노, 아지리디노 또는 아제티디노 라디칼을 형성하고,

R3은 히드록시-1-4C-알킬, 1-4C-알콕시-1-4C-알킬, 1-4C-알콕시-1-4C-알콕시-1-4C-알킬, 1-4C-알콕시카르보닐, 플루오로-1-4C-알콕시-1-4C-알킬, 이미다졸일, 테트라졸일 또는 옥사졸일 라디칼 또는 라디칼 -CO-NR31R32이고,

여기서 R31은 수소, 1-7C-알킬, 히드록시-1-4C-알킬, 1-4C-알콕시-1-4C-알킬 또는 3-7C-시클로알킬이고,

R32는 수소, 1-7C-알킬, 히드록시-1-4C-알킬, 1-4C-알콕시-1-4C-알킬 또는 3-7C-시클로알킬이거나,

또는 R31 및 R32는 이들이 부착되어 있는 질소 원자를 포함하여 함께 피롤리디노, 피페리디노, 모르폴리노, 아지리디노 또는 아제티디노 라디칼을 형성하고,

Arom은 페닐, 나프틸, 피롤일, 피라졸일, 이미다졸일, 1,2,3-트리아졸일, 인돌일, 벤즈이미다졸일, 푸라닐(푸릴), 벤조푸라닐(벤조푸릴), 티오페닐(티에닐), 벤조티오페닐(벤조티에닐), 티아졸일, 이속사졸일, 피리디닐, 피리미디닐, 퀴놀리닐 및 이소퀴놀리닐로 구성된 군에서 선택되는 R4-, R5-, R6- 및 R7-치환된 단환형 또는 이환형 방향족 라디칼이고,

여기서 R4는 수소, 1-4C-알킬, 히드록시-1-4C-알킬, 1-4C-알콕시, 2-4C-알케닐옥시, 1-4C-알킬카르보닐, 카르복실, 1-4C-알콕시카르보닐, 카르복시-1-4C-알킬, 1-4C-알콕시카르보닐-1-4C-알킬, 할로겐, 히드록실, 아릴, 아릴-1-4C-알킬, 아릴옥시, 아릴-1-4C-알콕시, 트리플루오로메틸, 니트로, 아미노, 모노- 또는 디-1-4C-알킬아미노, 1-4C-알킬카르보닐아미노, 1-4C-알콕시카르보닐아미노, 1-4C-알콕시-1-4C-알콕시카르보닐아미노 또는 설포닐이며,

R5는 수소, 1-4C-알킬, 1-4C-알콕시, 1-4C-알콕시카르보닐, 할로겐, 트리플루오로메틸 또는 히드록실이고,

R6은 수소, 1-4C-알킬 또는 할로겐이고,

R7은 수소, 1-4C-알킬 또는 할로겐이며,

여기서 아릴은 페닐, 또는 1-4C-알킬, 1-4C-알콕시, 카르복실, 1-4C-알콕시카르보닐, 할로겐, 트리플루오로메틸, 니트로, 트리플루오로메톡시, 히드록실 및 시아노로 구성된 군에서 선택되는 1, 2 또는 3 개의 동일 또는 상이한 치환체를 갖는 치환된 페닐이고,

단, R2가 수소, 1-4C-알킬, 3-7C-시클로알킬, 3-7C-시클로알킬-1-4C-알킬, 1-4C-알콕시카르보닐, 히드록시-1-4C-알킬, 할로겐, 2-4C-알케닐, 2-4C-알키닐, 플루오로-1-4C-알킬 또는 시아노메틸일 경우,

R3은 이미다졸일, 테트라졸일 또는 옥사졸일 라디칼 또는 라디칼 -CO-NR31R32이고,

여기서 R31은 3-7C-시클로알킬이고,

R32는 수소, 1-7C-알킬, 히드록시-1-4C-알킬, 1-4C-알콕시-1-4C-알킬 또는 3-7C-시클로알킬이거나,

또는 R31 및 R32는 이들이 부착되어 있는 질소 원자를 포함하여 함께 아지리디노 또는 아제티디노 라디칼을 형성하는

것인 화학식 1의 화합물 및 이의 염.
제1항에 있어서,

R1은 수소, 1-4C-알킬 또는 3-7C-시클로알킬이고,

R2는 수소, 1-4C-알킬, 3-7C-시클로알킬, 3-7C-시클로알킬-1-4C-알킬, 1-4C-알콕시카르보닐, 히드록시-1-4C-알킬, 히드록시-3-4C-알케닐, 히드록시-3-4C-알키닐, 할로겐, 2-4C-알케닐, 2-4C-알키닐, 플루오로-1-4C-알킬, 시아노메틸, 히드록시, 1-4C-알콕시, 아미노, 모노- 또는 디-1-4C-알킬아미노, 1-4C-알킬카르보닐아미노, 1-4C-알콕시카르보닐아미노, 1-4C-알콕시-1-4C-알콕시카르보닐아미노, 카르복실, 모노- 또는 디-1-4C-알킬아미노-1-4C-알킬, 1-4C-알킬카르보닐, 2-4C-알케닐카르보닐, 2-4C-알키닐카르보닐 또는 라디칼 -CO-NR21R22이며,

여기서 R21은 수소, 1-7C-알킬, 히드록시-1-4C-알킬, 1-4C-알콕시-1-4C-알킬 또는 3-7C-시클로알킬이고,

R22는 수소, 1-7C-알킬, 히드록시-1-4C-알킬, 1-4C-알콕시-1-4C-알킬 또는 3-7C-시클로알킬이거나,

또는 R21 및 R22는 이들이 부착되어 있는 질소 원자를 포함하여 함께 피롤리디노, 피페리디노, 모르폴리노, 아지리디노 또는 아제티디노 라디칼을 형성하고,

R3은 1-4C-알킬카르보닐, 히드록시-1-4C-알킬, 1-4C-알콕시-1-4C-알킬, 1- 4C-알콕시-1-4C-알콕시-1-4C-알킬, 1-4C-알콕시카르보닐, 플루오로-1-4C-알콕시-1-4C-알킬, 시아노, 라디칼 -CO-NR31R32, 라디칼 -SO₂-NR31R32, 라디칼 -CS-NR31R32, 라디칼 -C=N(OH)-NR1R32 또는 Het기이고,

여기서 R31은 수소, 아미노, 1-7C-알킬, 히드록시, 히드록시-1-4C-알킬, 1-4C-알콕시, 1-4C-알콕시-1-4C-알킬, 3-7C-시클로알킬, 1-4C-알킬설포닐, 아릴설포닐, 아릴-1-4C-알킬설포닐 또는 아릴이고,

R32는 수소, 1-7C-알킬, 히드록시-1-4C-알킬, 1-4C-알콕시-1-4C-알킬 또는 3-7C-시클로알킬이거나,

또는 R31 및 R32는 이들이 부착되어 있는 질소 원자를 포함하여 함께 피롤리디노, 피페리디노, 피페라지노, 모르폴리노, 아지리디노 또는 아제티디노로 구성된 군에서 선택되는 R33, R34 및 R35로 치환된 환형 잔기를 형성하고,

Het는 옥사디아졸, 디히드로옥사졸, 디히드로이미다졸, 옥사졸, 이미다졸, 이속사졸, 디히드로이속사졸, 피라졸 및 테트라졸로 구성된 군에서 선택되는 R33, R34 및 R35로 치환된 복소환 잔기이며,

여기서 R33은 수소, 1-4C-알킬, 히드록시-1-4C-알킬, 1-4C-알콕시, 2-4C-알케닐옥시, 1-4C-알킬카르보닐, 카르복시, 1-4C-알콕시카르보닐, 카르복시-1-4C-알킬, 1-4C-알콕시카르보닐-1-4C-알킬, 할로겐, 히드록시, 아릴, 아릴-1-4C-알킬, 아릴-옥시, 아릴-1-4C-알콕시, 트리플루오로메틸, 니트로, 아미노, 모노- 또는 디-1-4C-알킬아미노, 1-4C-알킬카르보닐아미노, 1-4C-알콕시카르보닐아미노, 1-4C-알콕 시-1-4C-알콕시카르보닐아미노 또는 설포닐이고,

R34는 수소, 1-4C-알킬, 1-4C-알콕시, 1-4C-알콕시카르보닐, 할로겐, 트리플루오르메틸 또는 히드록시이고,

R35는 수소, 1-4C-알킬, 1-4C-알콕시, 1-4C-알콕시카르보닐, 할로겐, 트리플루오르메틸 또는 히드록시이고,

여기서 아릴은 페닐, 또는 1-4C-알킬, 1-4C-알콕시, 카르복실, 1-4C-알콕시카르보닐, 할로겐, 트리플루오로메틸, 니트로, 트리플루오로메톡시, 히드록시 및 시아노로 구성된 군에서 선택되는 1, 2 또는 3 개의 동일 또는 상이한 치환체를 갖는 치환된 페닐이며,

Arom은 R4- 및 R5-치환된 페닐, 피롤일, 푸라닐(푸릴) 또는 티오페닐(티에닐)이고,

여기서 R4는 수소, 1-4C-알킬, 할로겐, 1-4C-알콕시 또는 트리플루오로메틸이고,

R5는 수소, 1-4C-알킬 또는 할로겐이며,

단, R2가 수소, 1-4C-알킬, 3-7C-시클로알킬, 3-7C-시클로알킬-1-4C-알킬, 1-4C-알콕시카르보닐, 히드록시-1-4C-알킬, 할로겐, 2-4C-알케닐, 2-4C-알키닐, 플루오로-1-4C-알킬 또는 시아노메틸일 경우,

R3은 1-4C-알킬카르보닐, 시아노, 라디칼 -CO-NR31R32, 라디칼 -SO₂-NR31R32, 라디칼 -CS-NR31R32, 라디칼 -C=N(OH)-NR1R32 또는 Het기이고,

여기서 라디칼 -CO-NR31R32에 대해서,

R31은 아미노, 히드록시, 1-4C-알콕시, 3-7C-시클로알킬, 1-4C-알킬설포닐, 아릴설포닐, 아릴-1-4C-알킬설포닐 또는 아릴이고,

R32는 수소, 1-7C-알킬, 히드록시-1-4C-알킬, 1-4C-알콕시-1-4C-알킬 또는 3-7C-시클로알킬이며,

라디칼 -SO₂-NR31R32, -CS-NR31R32 및 C=N(OH)-NR1R32에 대해서,

R31은 수소, 아미노, 1-7C-알킬, 히드록시, 히드록시-1-4C-알킬 1-4C-알콕시, 1-4C-알콕시-1-4C-알킬, 3-7C-시클로알킬, 1-4C-알킬설포닐, 아릴설포닐, 아릴-1-4C-알킬설포닐 또는 아릴이고,

R32는 수소, 1-7C-알킬, 히드록시-1-4C-알킬, 1-4C-알콕시-1-4C-알킬 또는 3-7C-시클로알킬이거나,

또는 R31 및 R32는 이들이 부착되어 있는 질소 원자를 포함하여 함께 피롤리디노, 피페리디노, 피페라지노, 모르폴리노, 아지리디노 또는 아제티디노로 구성된 군에서 선택되는 R33, R34 및 R35로 치환된 환형 잔기를 형성하고, 여기서 피롤리디노, 피페리디노 또는 모르폴리노의 경우, 치환체 R33, R34 또는 R35 중 1 이상은 수소가 아니어야 하며,

Het는 옥사디아졸, 디히드로옥사졸, 디히드로이미다졸, 옥사졸, 이미다졸, 이속사졸, 디히드로이속사졸, 피라졸 및 테트라졸로 구성된 군에서 선택되는 R33, R34 및 R35로 치환된 복소환 잔기이며,

여기서 R33은 수소, 1-4C-알킬, 히드록시-1-4C-알킬, 1-4C-알콕시, 2-4C-알케닐옥시, 1-4C-알킬카르보닐, 카르복시, 1-4C-알콕시카르보닐, 카르복시-1-4C-알킬, 1-4C-알콕시카르보닐-1-4C-알킬, 할로겐, 히드록시, 아릴, 아릴-1-4C-알킬, 아릴-옥시, 아릴-1-4C-알콕시, 트리플루오로메틸, 니트로, 아미노, 모노- 또는 디-1-4C-알킬아미노, 1-4C-알킬카르보닐아미노, 1-4C-알콕시카르보닐아미노, 1-4C-알콕시-1-4C-알콕시카르보닐아미노 또는 설포닐이고,

R34는 수소, 1-4C-알킬, 1-4C-알콕시, 1-4C-알콕시카르보닐, 할로겐, 트리플루오르메틸 또는 히드록시이며,

R35는 수소, 1-4C-알킬, 1-4C-알콕시, 1-4C-알콕시카르보닐, 할로겐, 트리플루오르메틸 또는 히드록시이고,

여기서 아릴은 페닐, 또는 1-4C-알킬, 1-4C-알콕시, 카르복실, 1-4C-알콕시카르보닐, 할로겐, 트리플루오로메틸, 니트로, 트리플루오로메톡시, 히드록시 및 시아노로 구성된 군에서 선택되는 1, 2 또는 3 개의 동일 또는 상이한 치환체를 갖는 치환된 페닐인

것인 화학식 1의 화합물 및 이의 염.
제1항에 있어서,

R1은 수소, 1-4C-알킬 또는 3-7C-시클로알킬이고,

R2는 수소, 1-4C-알킬, 히드록시-3-4C-알케닐, 히드록시-3-4C-알키닐, 히드록시, 1-4C-알콕시, 아미노, 모노- 또는 디-1-4C-알킬아미노, 1-4C-알킬카르보닐아 미노, 1-4C-알콕시카르보닐아미노, 1-4C-알콕시-1-4C-알콕시카르보닐아미노, 카르복실, 모노- 또는 디-1-4C-알킬아미노-1-4C-알킬, 1-4C-알킬카르보닐, 2-4C-알케닐카르보닐, 2-4C-알키닐카르보닐 또는 라디칼 -CO-NR21R22이며,

여기서 R21은 수소, 1-7C-알킬, 히드록시-1-4C-알킬, 1-4C-알콕시-1-4C-알킬 또는 3-7C-시클로알킬이고,

R22는 수소, 1-7C-알킬, 히드록시-1-4C-알킬, 1-4C-알콕시-1-4C-알킬 또는 3-7C-시클로알킬이거나,

또는 R21 및 R22는 이들이 부착되어 있는 질소 원자를 포함하여 함께 피롤리디노, 피페리디노, 모르폴리노, 아지리디노 또는 아제티디노 라디칼을 형성하고,

R3은 1-4C-알킬카르보닐, 히드록시-1-4C-알킬, 1-4C-알콕시-1-4C-알킬, 1-4C-알콕시-1-4C-알콕시-1-4C-알킬, 1-4C-알콕시카르보닐, 플루오로-1-4C-알콕시-1-4C-알킬, 시아노, 라디칼 -CO-NR31R32, 라디칼 -SO₂-NR31R32, 라디칼 -CS-NR31R32, 라디칼 -C=N(OH)-NR1R32 또는 Het기이고,

여기서 R31은 수소, 아미노, 1-7C-알킬, 히드록시, 히드록시-1-4C-알킬, 1-4C-알콕시, 1-4C-알콕시-1-4C-알킬, 3-7C-시클로알킬, 1-4C-알킬설포닐, 아릴설포닐, 아릴-1-4C-알킬설포닐 또는 아릴이고,

R32는 수소, 1-7C-알킬, 히드록시-1-4C-알킬, 1-4C-알콕시-1-4C-알킬 또는 3-7C-시클로알킬이거나,

또는 R31 및 R32는 이들이 부착되어 있는 질소 원자를 포함하여 함께 피롤리 디노, 피페리디노, 피페라지노, 모르폴리노, 아지리디노 또는 아제티디노로 구성된 군에서 선택되는 R33, R34 및 R35로 치환된 환형 잔기를 형성하고,

Het는 옥사디아졸, 디히드로옥사졸, 디히드로이미다졸, 옥사졸, 이미다졸, 이속사졸, 디히드로이속사졸, 피라졸 및 테트라졸로 구성된 군에서 선택되는 R33, R34 및 R35로 치환된 복소환 잔기이며,

여기서 R33은 수소, 1-4C-알킬, 히드록시-1-4C-알킬, 1-4C-알콕시, 2-4C-알케닐옥시, 1-4C-알킬카르보닐, 카르복시, 1-4C-알콕시카르보닐, 카르복시-1-4C-알킬, 1-4C-알콕시카르보닐-1-4C-알킬, 할로겐, 히드록시, 아릴, 아릴-1-4C-알킬, 아릴-옥시, 아릴-1-4C-알콕시, 트리플루오로메틸, 니트로, 아미노, 모노- 또는 디-1-4C-알킬아미노, 1-4C-알킬카르보닐아미노, 1-4C-알콕시카르보닐아미노, 1-4C-알콕시-1-4C-알콕시카르보닐아미노 또는 설포닐이고,

R34는 수소, 1-4C-알킬, 1-4C-알콕시, 1-4C-알콕시카르보닐, 할로겐, 트리플루오르메틸 또는 히드록시이며,

R35는 수소, 1-4C-알킬, 1-4C-알콕시, 1-4C-알콕시카르보닐, 할로겐, 트리플루오르메틸 또는 히드록시이고,

여기서 아릴은 페닐, 또는 1-4C-알킬, 1-4C-알콕시, 카르복실, 1-4C-알콕시카르보닐, 할로겐, 트리플루오로메틸, 니트로, 트리플루오로메톡시, 히드록시 및 시아노로 구성된 군에서 선택되는 1, 2 또는 3 개의 동일 또는 상이한 치환체를 갖는 치환된 페닐이고,

Arom은 R4- 및 R5-치환된 페닐, 피롤일, 푸라닐(푸릴) 또는 티오페닐(티에 닐)이고,

여기서 R4는 수소, 1-4C-알킬, 할로겐, 1-4C-알콕시 또는 트리플루오로메틸이고,

R5는 수소, 1-4C-알킬 또는 할로겐이며,

단, R2가 수소 또는 1-4C-알킬일 경우,

R3은 1-4C-알킬카르보닐, 시아노, 라디칼 -CO-NR31R32, 라디칼 -SO₂-NR31R32, 라디칼 -CS-NR31R32, 라디칼 -C=N(OH)-NR1R32 또는 Het기이고,

여기서 라디칼 -CO-NR31R32에 대해서,

R31은 아미노, 히드록시, 1-4C-알콕시, 3-7C-시클로알킬, 1-4C-알킬설포닐, 아릴설포닐, 아릴-1-4C-알킬설포닐 또는 아릴이고,

R32는 수소, 1-7C-알킬, 히드록시-1-4C-알킬, 1-4C-알콕시-1-4C-알킬 또는 3-7C-시클로알킬이며,

라디칼 -SO₂-NR31R32, -CS-NR31R32 및 C=N(OH)-NR1R32에 대해서,

R31은 수소, 아미노, 1-7C-알킬, 히드록시, 히드록시-1-4C-알킬, 1-4C-알콕시, 1-4C-알콕시-1-4C-알킬, 3-7C-시클로알킬, 1-4C-알킬설포닐, 아릴설포닐, 아릴-1-4C-알킬설포닐 또는 아릴이고,

R32는 수소, 1-7C-알킬, 히드록시-1-4C-알킬, 1-4C-알콕시-1-4C-알킬 또는 3-7C-시클로알킬이거나,

또는 R31 및 R32는 이들이 부착되어 있는 질소 원자를 포함하여 함께 피롤리 디노, 피페리디노, 피페라지노, 모르폴리노, 아지리디노 또는 아제티디노로 구성된 군에서 선택되는 R33, R34 및 R35로 치환된 환형 잔기를 형성하고, 여기서 피롤리디노, 피페리디노 또는 모르폴리노의 경우, 치환체 R33, R34 또는 R35 중 1 이상은 수소가 아니어야 하며,

Het는 옥사디아졸, 디히드로옥사졸, 디히드로이미다졸, 옥사졸, 이미다졸, 이속사졸, 디히드로이속사졸, 피라졸 및 테트라졸로 구성된 군에서 선택되는 R33, R34 및 R35로 치환된 복소환 잔기이며,

여기서 R33은 수소, 1-4C-알킬, 히드록시-1-4C-알킬, 1-4C-알콕시, 2-4C-알케닐옥시, 1-4C-알킬카르보닐, 카르복시, 1-4C-알콕시카르보닐, 카르복시-1-4C-알킬, 1-4C-알콕시카르보닐-1-4C-알킬, 할로겐, 히드록시, 아릴, 아릴-1-4C-알킬, 아릴-옥시, 아릴-1-4C-알콕시, 트리플루오로메틸, 니트로, 아미노, 모노- 또는 디-1-4C-알킬아미노, 1-4C-알킬카르보닐아미노, 1-4C-알콕시카르보닐아미노, 1-4C-알콕시-1-4C-알콕시카르보닐아미노 또는 설포닐이고,

R34는 수소, 1-4C-알킬, 1-4C-알콕시, 1-4C-알콕시카르보닐, 할로겐, 트리플루오르메틸 또는 히드록시이며,

R35는 수소, 1-4C-알킬, 1-4C-알콕시, 1-4C-알콕시카르보닐, 할로겐, 트리플루오르메틸 또는 히드록시이고,

여기서 아릴은 페닐, 또는 1-4C-알킬, 1-4C-알콕시, 카르복실, 1-4C-알콕시카르보닐, 할로겐, 트리플루오로메틸, 니트로, 트리플루오로메톡시, 히드록시 및 시아노로 구성된 군에서 선택되는 1, 2 또는 3 개의 동일 또는 상이한 치환체를 갖 는 치환된 페닐인

것인 화학식 1의 화합물 및 이의 염.
제1항에 있어서,

R1은 1-4C-알킬이고,

R2는 1-4C-알킬, 히드록시-3-4C-알케닐, 히드록시-3-4C-알키닐, 히드록시, 1-4C-알콕시, 아미노, 모노- 또는 디-1-4C-알킬아미노, 1-4C-알킬카르보닐아미노, 1-4C-알콕시카르보닐아미노, 1-4C-알콕시-1-4C-알콕시카르보닐아미노, 카르복실, 모노- 또는 디-1-4C-알킬아미노-1-4C-알킬, 1-4C-알킬카르보닐, 2-4C-알케닐카르보닐, 2-4C-알키닐카르보닐 또는 라디칼 -CO-NR21R22이며,

여기서 R21은 수소, 1-4C-알킬, 히드록시-1-4C-알킬, 1-4C-알콕시-1-4C-알킬 또는 3-7C-시클로알킬이고,

R22는 수소, 1-4C-알킬, 히드록시-1-4C-알킬, 1-4C-알콕시-1-4C-알킬 또는 3-7C-시클로알킬이거나,

또는 R21 및 R22는 이들이 부착되어 있는 질소 원자를 포함하여 함께 피롤리디노, 피페리디노, 모르폴리노, 아지리디노 또는 아제티디노 라디칼을 형성하고,

R3은 시아노, 라디칼 -CO-NR31R32, 라디칼 -CS-NR31R32 또는 Het기이고,

여기서 R31은 수소, 1-7C-알킬, 1-4C-알콕시, 3-7C-시클로알킬, 1-4C-알킬설포닐, 아릴설포닐, 아릴-1-4C-알킬설포닐 또는 아릴이고,

R32는 수소, 1-7C-알킬 또는 3-7C-시클로알킬이거나,

또는 R31 및 R32는 이들이 부착되어 있는 질소 원자를 포함하여 함께 피롤리디노, 피페리디노, 피페라지노, 모르폴리노, 아지리디노 또는 아제티디노로 구성된 군에서 선택되는 R33으로 치환된 환형 잔기를 형성하고,

Het는 옥사디아졸, 디히드로옥사졸, 디히드로이미다졸, 옥사졸, 이미다졸, 이속사졸, 디히드로이속사졸, 피라졸 및 테트라졸로 구성된 군에서 선택되는 R33으로 치환된 복소환 잔기이며,

여기서 R33은 수소, 1-4C-알킬, 1-4C-알콕시, 1-4C-알킬카르보닐, 1-4C-알콕시카르보닐, 할로겐 또는 히드록시이고,

여기서 아릴은 페닐, 또는 1-4C-알킬, 1-4C-알콕시, 카르복실, 1-4C-알콕시카르보닐, 할로겐, 트리플루오로메틸, 니트로, 트리플루오로메톡시, 히드록시 및 시아노로 구성된 군에서 선택되는 1, 2 또는 3 개의 동일 또는 상이한 치환체를 갖는 치환된 페닐이고,

Arom은 R4- 및 R5-치환된 페닐, 피롤일, 푸라닐(푸릴) 또는 티오페닐(티에닐)이고,

여기서 R4는 수소, 1-4C-알킬, 할로겐, 1-4C-알콕시 또는 트리플루오로메틸이고,

R5는 수소, 1-4C-알킬 또는 할로겐이며,

단, R2가 1-4C-알킬일 경우,

R3은 시아노, 라디칼 -CO-NR31R32, 라디칼 -CS-NR31R32 또는 Het기이고,

여기서 라디칼 -CO-NR31R32에 대해서,

R31은 1-4C-알콕시, 3-7C-시클로알킬, 1-4C-알킬설포닐, 아릴설포닐, 아릴-1-4C-알킬설포닐 또는 아릴이고,

R32는 수소, 1-7C-알킬 또는 3-7C-시클로알킬이며,

라디칼 -CS-NR31R32에 대해서,

R31은 수소, 1-7C-알킬, 1-4C-알콕시, 3-7C-시클로알킬, 1-4C-알킬설포닐, 아릴설포닐, 아릴-1-4C-알킬설포닐 또는 아릴이고,

R32는 수소, 1-7C-알킬 또는 3-7C-시클로알킬이거나,

또는 R31 및 R32는 이들이 부착되어 있는 질소 원자를 포함하여 함께 피롤리디노, 피페리디노, 피페라지노, 모르폴리노, 아지리디노 또는 아제티디노로 구성된 군에서 선택되는 R33으로 치환된 환형 잔기를 형성하고, 여기서 피롤리디노, 피페리디노 또는 모르폴리노의 경우, 치환체 R33은 수소가 아니어야 하며,

Het는 옥사디아졸, 디히드로옥사졸, 디히드로이미다졸, 옥사졸, 이미다졸, 이속사졸, 디히드로이속사졸, 피라졸 및 테트라졸로 구성된 군에서 선택되는 R33으로 치환된 복소환 잔기이고,

여기서 R33은 수소, 1-4C-알킬, 1-4C-알콕시, 1-4C-알킬카르보닐, 1-4C-알콕시카르보닐, 할로겐 또는 히드록시이고,

여기서 아릴은 페닐, 또는 1-4C-알킬, 1-4C-알콕시, 카르복실, 1-4C-알콕시카르보닐, 할로겐, 트리플루오로메틸, 니트로, 트리플루오로메톡시, 히드록시 및 시아노로 구성된 군에서 선택되는 1, 2 또는 3 개의 동일 또는 상이한 치환체를 갖는 치환된 페닐인

것인 화학식 1의 화합물 및 이의 염.
제1항에 있어서,

R1은 1-4C-알킬이고,

R2는 1-4C-알킬, 히드록시-3-4C-알케닐, 히드록시-3-4C-알키닐, 카르복실, 모노- 또는 디-1-4C-알킬아미노-1-4C-알킬, 1-4C-알킬카르보닐, 2-4C-알케닐카르보닐, 2-4C-알키닐카르보닐 또는 라디칼 -CO-NR21R22이며,

여기서 R21은 수소, 1-4C-알킬 또는 1-4C-알콕시-1-4C-알킬이고,

R22는 수소, 1-4C-알킬 또는 1-4C-알콕시-1-4C-알킬이며,

R3은 시아노, 라디칼 -CO-NR31R32, 라디칼 -CS-NR31R32 또는 Het기이고,

여기서 R31은 수소, 1-7C-알킬, 1-4C-알콕시, 3-7C-시클로알킬, 1-4C-알킬설포닐, 아릴설포닐, 아릴-1-4C-알킬설포닐 또는 아릴이고,

R32는 수소, 1-7C-알킬 또는 3-7C-시클로알킬이거나,

또는 R31 및 R32는 이들이 부착되어 있는 질소 원자를 포함하여 함께 피롤리디노, 피페라지노, 아지리디노 또는 아제티디노로 구성된 군에서 선택되는 R33으로 치환된 환형 잔기를 형성하고,

Het는 디히드로옥사졸, 디히드로이미다졸, 옥사졸, 이미다졸, 이속사졸, 디히드로이속사졸 및 테트라졸로 구성된 군에서 선택되는 R33으로 치환된 복소환 잔기이며,

여기서 R33은 수소, 1-4C-알킬, 1-4C-알콕시, 1-4C-알킬카르보닐, 1-4C-알콕 시카르보닐, 할로겐 또는 히드록시이고,

여기서 아릴은 페닐, 또는 1-4C-알킬, 1-4C-알콕시, 1-4C-알콕시카르보닐, 할로겐 및 히드록시로 구성된 군에서 선택되는 1, 2 또는 3 개의 동일 또는 상이한 치환체를 갖는 치환된 페닐이고,

Arom은 R4-치환된 페닐, 피롤일, 푸라닐(푸릴) 또는 티오페닐(티에닐)이고,

여기서 R4는 수소, 1-4C-알킬, 할로겐, 1-4C-알콕시 또는 트리플루오로메틸이고,

단, R2가 1-4C-알킬일 경우,

R3은 시아노, 라디칼 -CO-NR31R32, 라디칼 -CS-NR31R32 또는 Het기이고,

여기서 -CO-NR31R32에 대해서,

R31은 1-4C-알콕시, 3-7C-시클로알킬, 1-4C-알킬설포닐, 아릴설포닐, 아릴-1-4C-알킬설포닐 또는 아릴이고,

R32는 수소, 1-7C-알킬 또는 3-7C-시클로알킬이며,

-CS-NR31R32에 대해서,

R31은 수소, 1-7C-알킬, 1-4C-알콕시, 3-7C-시클로알킬, 1-4C-알킬설포닐, 아릴설포닐, 아릴-1-4C-알킬설포닐 또는 아릴이고,

R32는 수소, 1-7C-알킬 또는 3-7C-시클로알킬이거나,

또는 R31 및 R32는 이들이 부착되어 있는 질소 원자를 포함하여 함께 피롤리디노, 피페라지노, 아지리디노 또는 아제티디노로 구성된 군에서 선택되는 R33으로 치환된 환형 잔기를 형성하고, 여기서 피롤리디노의 경우, 치환체 R33은 수소가 아 니어야 하며,

Het는 디히드로옥사졸, 디히드로이미다졸, 옥사졸, 이미다졸, 이속사졸, 디히드로이속사졸 및 테트라졸로 구성된 군에서 선택되는 R33으로 치환된 복소환 잔기이며,

여기서 R33은 수소, 1-4C-알킬, 1-4C-알콕시, 1-4C-알킬카르보닐, 1-4C-알콕시카르보닐, 할로겐 또는 히드록시이고,

여기서 아릴은 페닐, 또는 1-4C-알킬, 1-4C-알콕시, 1-4C-알콕시카르보닐, 할로겐 및 히드록시로 구성된 군에서 선택되는 1, 2 또는 3 개의 동일 또는 상이한 치환체를 갖는 치환된 페닐인

것인 화학식 1의 화합물 및 이의 염.
제1항에 있어서,

R1은 1-4C-알킬이고,

R2는 1-4C-알킬, 히드록시-3-4C-알키닐, 카르복실, 모노- 또는 디-1-4C-알킬아미노-1-4C-알킬, 1-4C-알킬카르보닐, 2-4C-알키닐카르보닐 또는 라디칼 -CO-NR21R22이며,

여기서 R21은 1-4C-알킬 또는 1-4C-알콕시-1-4C-알킬이고,

R22는 수소 또는 1-4C-알킬이며,

R3은 시아노, 옥사졸일 라디칼, 라디칼 -CO-NR31R32 또는 라디칼 -CS-NR31R32이고,

여기서 R31은 1-4C-알킬, 3-7C-시클로알킬, 1-4C-알킬설포닐, 아릴 또는 1-4C-알콕시이고,

R32는 수소 또는 1-4C-알킬이거나,

또는 R31 및 R32는 이들이 부착되어 있는 질소 원자를 포함하여 함께 아지리디노, 아제티디노, 히드록시아제티디노 또는 피페라지노 라디칼을 형성하고,

여기서 아릴은 페닐 또는 1-4C-알콕시로 치환된 페닐이며,

Arom은 페닐이고,

단, R2가 1-4C-알킬일 경우,

R3은 시아노, 옥사졸일 라디칼, 라디칼 -CO-NR31R32 또는 라디칼 -CS-NR31R32이고,

여기서 -CO-NR31R32의 경우,

R31은 3-7C-시클로알킬, 1-4C-알킬설포닐, 아릴 또는 1-4C-알콕시이고,

R32는 수소 또는 1-4C-알킬이며,

-CS-NR31R32에 대해서,

R31은 1-4C-알킬이고,

R32는 1-4C-알킬이거나,

또는 R31 및 R32는 이들이 부착되어 있는 질소 원자를 포함하여 함께 아지리디노, 아제티디노, 히드록시아제티디노 또는 피페라지노 라디칼을 형성하는

것인 화학식 1의 화합물 및 이의 염.
제1항에 있어서,

R1은 1-4C-알킬이고,

R2는 히드록시-3-4C-알키닐, 카르복실, 모노- 또는 디-1-4C-알킬아미노-1-4C-알킬, 1-4C-알킬카르보닐, 2-4C-알키닐카르보닐 또는 라디칼 -CO-NR21R22이며,

여기서 R21은 1-4C-알킬 또는 1-4C-알콕시-1-4C-알킬이고,

R22는 수소 또는 1-4C-알킬이며,

R3은 라디칼 -CO-NR31R32이고,

여기서 R31은 1-4C-알킬이고,

R32는 1-4C-알킬이며,

Arom은 페닐인

것인 화학식 1의 화합물 및 이의 염.
제1항에 있어서,

R1은 1-4C-알킬이고,

R2는 1-4C-알킬이며,

R3은 시아노, 옥사졸일 라디칼, 라디칼 -CO-NR31R32 또는 라디칼 -CS-NR31R32이고,

여기서 -CO-NR31R32에 대해서,

R31은 3-7C-시클로알킬, 1-4C-알킬설포닐, 아릴 또는 1-4C-알콕시이고,

R32는 수소 또는 1-4C-알킬이며,

-CS-NR31R32에 대해서,

R31은 1-4C-알킬이고,

R32는 1-4C-알킬이거나,

또는 R31 및 R32는 이들이 부착되어 있는 질소 원자를 포함하여 함께 아지리디노, 아제티디노, 히드록시아제티디노 또는 피페라지노 라디칼을 형성하고,

여기서 아릴은 페닐 또는 1-4C-알콕시로 치환된 페닐이며,

Arom은 페닐인

것인 화학식 1의 화합물 및 이의 염.
제1항에 있어서,

R1은 1-4C-알킬이고,

R2는 1-4C-알킬, 히드록시-3-4C-알키닐, 카르복실, 모노- 또는 디-1-4C-알킬아미노-1-4C-알킬, 1-4C-알킬카르보닐, 2-4C-알키닐카르보닐 또는 라디칼 -CO-NR21R22이며,

여기서 R21은 수소, 1-4C-알킬 또는 1-4C-알콕시-1-4C-알킬이고,

R22는 수소, 1-4C-알킬 또는 1-4C-알콕시-1-4C-알킬이며,

R3은 옥사졸일 라디칼 또는 라디칼 -CO-NR31R32이고,

여기서 R31은 1-4C-알킬 또는 3-7C-시클로알킬이고,

R32는 수소 또는 1-4C-알킬이거나,

또는 R31 및 R32는 이들이 부착되어 있는 질소 원자를 포함하여 함께 아지리 디노 또는 아제티디노 라디칼을 형성하고,

Arom은 페닐이며,

단, R2가 1-4C-알킬일 경우,

R3은 옥사졸일 라디칼 또는 라디칼 -CO-NR31R32이고,

여기서 R31은 3-7C-시클로알킬이고,

R32는 수소이거나,

또는 R31 및 R32는 이들이 부착되어 있는 질소 원자를 포함하여 함께 아지리디노 또는 아제티디노 라디칼을 형성하는

것인 화학식 1의 화합물 및 이의 염.
제1항에 있어서,

R1은 1-4C-알킬이고,

R2는 히드록시-3-4C-알키닐, 카르복실, 모노- 또는 디-1-4C-알킬아미노-1-4C-알킬, 1-4C-알킬카르보닐, 2-4C-알키닐카르보닐 또는 라디칼 -CO-NR21R22이며,

여기서 R21은 수소, 1-4C-알킬 또는 1-4C-알콕시-1-4C-알킬이고,

R22는 수소, 1-4C-알킬 또는 1-4C-알콕시-1-4C-알킬이며,

R3은 라디칼 -CO-NR31R32이고,

여기서 R31은 1-4C-알킬이고,

R32는 1-4C-알킬이며,

Arom은 페닐인

것인 화학식 1의 화합물 및 이의 염.
제1항에 있어서,

R1은 1-4C-알킬이고,

R2는 1-4C-알킬이며,

R3은 옥사졸일 라디칼 또는 라디칼 -CO-NR31R32이고,

여기서 R31은 3-7C-시클로알킬이고,

R32는 수소이거나,

또는 R31 및 R32는 이들이 부착되어 있는 질소 원자를 포함하여 함께 아지리디노 또는 아제티디노 라디칼을 형성하고,

Arom은 페닐인

것인 화학식 1의 화합물 및 이의 염.
제1항에 있어서,

R1은 1-4C-알킬이고,

R2는 카르복실, 모노- 또는 디-1-4C-알킬아미노-1-4C-알킬 또는 라디칼 -CO-NR21R22이며,

여기서 R21은 수소, 1-4C-알킬 또는 1-4C-알콕시-1-4C-알킬이고,

R22는 수소, 1-4C-알킬 또는 1-4C-알콕시-1-4C-알킬이며,

R3은 라디칼 -CO-NR31R32이고,

여기서 R31은 1-4C-알킬이고,

R32는 1-4C-알킬이며,

Arom은 페닐인

것인 화학식 1의 화합물 및 이의 염.
제1항에 있어서, 하기 화학식 1a를 특징으로 하는 것인 화학식 1의 화합물 및 이의 염:

화학식 1a

상기 화학식에서,

R1은 수소, 1-4C-알킬, 3-7C-시클로알킬, 3-7C-시클로알킬-1-4C-알킬, 1-4C-알콕시, 1-4C-알콕시-1-4C-알킬, 1-4C-알콕시카르보닐, 2-4C-알케닐, 2-4C-알키닐, 플루오로-1-4C-알킬 또는 히드록시-1-4C-알킬이고,

R2는 수소, 1-4C-알킬, 3-7C-시클로알킬, 3-7C-시클로알킬-1-4C-알킬, 1-4C-알콕시카르보닐, 히드록시-1-4C-알킬, 히드록시-3-4C-알케닐, 히드록시-3-4C-알키닐, 할로겐, 2-4C-알케닐, 2-4C-알키닐, 플루오로-1-4C-알킬, 시아노메틸, 히드록시, 1-4C-알콕시, 아미노, 모노- 또는 디-1-4C-알킬아미노, 1-4C-알킬카르보닐아미 노, 1-4C-알콕시카르보닐아미노, 1-4C-알콕시-1-4C-알콕시카르보닐아미노, 카르복실, 모노- 또는 디-1-4C-알킬아미노-1-4C-알킬, 1-4C-알킬카르보닐, 2-4C-알케닐카르보닐, 2-4C-알키닐카르보닐 또는 라디칼 -CO-NR21R22이며,

여기서 R21은 수소, 1-7C-알킬, 히드록시-1-4C-알킬, 1-4C-알콕시-1-4C-알킬 또는 3-7C-시클로알킬이고,

R22는 수소, 1-7C-알킬, 히드록시-1-4C-알킬, 1-4C-알콕시-1-4C-알킬 또는 3-7C-시클로알킬이거나,

또는 R21 및 R22는 이들이 부착되어 있는 질소 원자를 포함하여 함께 피롤리디노, 피페리디노, 모르폴리노, 아지리디노 또는 아제티디노 라디칼을 형성하고,

R3은 1-4C-알킬카르보닐, 히드록시-1-4C-알킬, 1-4C-알콕시-1-4C-알킬, 1-4C-알콕시-1-4C-알콕시-1-4C-알킬, 1-4C-알콕시카르보닐, 플루오로-1-4C-알콕시-1-4C-알킬, 시아노, 라디칼 -CO-NR31R32, 라디칼 -SO₂-NR31R32, 라디칼 -CS-NR31R32, 라디칼 -C=N(OH)-NR1R32 또는 Het기이고,

여기서 R31은 수소, 아미노, 1-7C-알킬, 히드록시, 히드록시-1-4C-알킬, 1-4C-알콕시, 1-4C-알콕시-1-4C-알킬, 3-7C-시클로알킬, 1-4C-알킬설포닐, 아릴설포닐, 아릴-1-4C-알킬설포닐 또는 아릴이고,

R32는 수소, 1-7C-알킬, 히드록시-1-4C-알킬, 1-4C-알콕시-1-4C-알킬 또는 3-7C-시클로알킬이거나,

또는 R31 및 R32는 이들이 부착되어 있는 질소 원자를 포함하여 함께 피롤리 디노, 피페리디노, 피페라지노, 모르폴리노, 아지리디노 또는 아제티디노로 구성된 군에서 선택되는 R33, R34 및 R35로 치환된 환형 잔기를 형성하고,

Het는 옥사디아졸, 디히드로옥사졸, 디히드로이미다졸, 옥사졸, 이미다졸, 이속사졸, 디히드로이속사졸, 피라졸 및 테트라졸로 구성된 군에서 선택되는 R33, R34 및 R35로 치환된 복소환 잔기이며,

여기서 R33은 수소, 1-4C-알킬, 히드록시-1-4C-알킬, 1-4C-알콕시, 2-4C-알케닐옥시, 1-4C-알킬카르보닐, 카르복시, 1-4C-알콕시카르보닐, 카르복시-1-4C-알킬, 1-4C-알콕시카르보닐-1-4C-알킬, 할로겐, 히드록시, 아릴, 아릴-1-4C-알킬, 아릴-옥시, 아릴-1-4C-알콕시, 트리플루오로메틸, 니트로, 아미노, 모노- 또는 디-1-4C-알킬아미노, 1-4C-알킬카르보닐아미노, 1-4C-알콕시카르보닐아미노, 1-4C-알콕시-1-4C-알콕시카르보닐아미노 또는 설포닐이고,

R34는 수소, 1-4C-알킬, 1-4C-알콕시, 1-4C-알콕시카르보닐, 할로겐, 트리플루오르메틸 또는 히드록시이며,

R35는 수소, 1-4C-알킬, 1-4C-알콕시, 1-4C-알콕시카르보닐, 할로겐, 트리플루오르메틸 또는 히드록시이며,

Arom은 페닐, 나프틸, 피롤일, 피라졸일, 이미다졸일, 1,2,3-트리아졸일, 인돌일, 벤즈이미다졸일, 푸라닐(푸릴), 벤조푸라닐(벤조푸릴), 티오페닐(티에닐), 벤조티오페닐(벤조티에닐), 티아졸일, 이속사졸일, 피리디닐, 피리미디닐, 퀴놀리닐 및 이소퀴놀리닐로 구성된 군에서 선택되는 R4-, R5-, R6- 및 R7-치환된 단환형 또는 이환형 방향족 라디칼이고,

여기서 R4는 수소, 1-4C-알킬, 히드록시-1-4C-알킬, 1-4C-알콕시, 2-4C-알케닐옥시, 1-4C-알킬카르보닐, 카르복실, 1-4C-알콕시카르보닐, 카르복시-1-4C-알킬, 1-4C-알콕시카르보닐-1-4C-알킬, 할로겐, 히드록시, 아릴, 아릴-1-4C-알킬, 아릴옥시, 아릴-1-4C-알콕시, 트리플루오로메틸, 니트로, 아미노, 모노- 또는 디-1-4C-알킬아미노, 1-4C-알킬카르보닐아미노, 1-4C-알콕시카르보닐아미노, 1-4C-알콕시-1-4C-알콕시카르보닐아미노 또는 설포닐이며,

R5는 수소, 1-4C-알킬, 1-4C-알콕시, 1-4C-알콕시카르보닐, 할로겐, 트리플루오로메틸 또는 히드록시이며,

R6은 수소, 1-4C-알킬 또는 할로겐이고,

R7은 수소, 1-4C-알킬 또는 할로겐이며,

여기서 아릴은 페닐, 또는 1-4C-알킬, 1-4C-알콕시, 카르복실, 1-4C-알콕시카르보닐, 할로겐, 트리플루오로메틸, 니트로, 트리플루오로메톡시, 히드록시 및 시아노로 구성된 군에서 선택되는 1, 2 또는 3 개의 동일 또는 상이한 치환체를 갖는 치환된 페닐이고,

단, R2가 수소, 1-4C-알킬, 3-7C-시클로알킬, 3-7C-시클로알킬-1-4C-알킬, 1-4C-알콕시카르보닐, 히드록시-1-4C-알킬, 할로겐, 2-4C-알케닐, 2-4C-알키닐, 플루오로-1-4C-알킬 또는 시아노메틸일 경우,

R3은 1-4C-알킬카르보닐, 시아노, 라디칼 -CO-NR31R32, 라디칼 -SO₂-NR31R32, 라디칼 -CS-NR31R32, 라디칼 -C=N(OH)-NR1R32 또는 Het기이고,

여기서 라디칼 CO-NR31R32에 대해서,

R31은 아미노, 히드록시, 1-4C-알콕시, 3-7C-시클로알킬, 1-4C-알킬설포닐, 아릴설포닐, 아릴-1-4C-알킬설포닐 또는 아릴이고,

R32는 수소, 1-7C-알킬, 히드록시-1-4C-알킬, 1-4C-알콕시-1-4C-알킬 또는 3-7C-시클로알킬이며,

라디칼 -SO₂-NR31R32, -CS-NR31R32 및 C=N(OH)-NR1R32에 대해서,

R31은 수소, 아미노, 1-7C-알킬, 히드록시, 히드록시-1-4C-알킬, 1-4C-알콕시, 1-4C-알콕시-1-4C-알킬, 3-7C-시클로알킬, 1-4C-알킬설포닐, 아릴설포닐, 아릴-1-4C-알킬설포닐 또는 아릴이고,

R32는 수소, 1-7C-알킬, 히드록시-1-4C-알킬, 1-4C-알콕시-1-4C-알킬 또는 3-7C-시클로알킬이거나,

또는 R31 및 R32는 이들이 부착되어 있는 질소 원자를 포함하여 함께 피롤리디노, 피페리디노, 피페라지노, 모르폴리노, 아지리디노 또는 아제티디노로 구성된 군에서 선택되는 R33, R34 및 R35로 치환된 환형 잔기를 형성하고, 여기서 피롤리디노, 피페리디노 또는 모르폴리노의 경우, 치환체 R33, R34 또는 R35 중 1 이상은 수소가 아니어야 하며,

Het는 옥사디아졸, 디히드로옥사졸, 디히드로이미다졸, 옥사졸, 이미다졸, 이속사졸, 디히드로이속사졸, 피라졸 및 테트라졸로 구성된 군에서 선택되는 R33, R34 및 R35로 치환된 복소환 잔기이며,

여기서 R33은 수소, 1-4C-알킬, 히드록시-1-4C-알킬, 1-4C-알콕시, 2-4C-알케닐옥시, 1-4C-알킬카르보닐, 카르복시, 1-4C-알콕시카르보닐, 카르복시-1-4C-알킬, 1-4C-알콕시카르보닐-1-4C-알킬, 할로겐, 히드록시, 아릴, 아릴-1-4C-알킬, 아릴-옥시, 아릴-1-4C-알콕시, 트리플루오로메틸, 니트로, 아미노, 모노- 또는 디-1-4C-알킬아미노, 1-4C-알킬카르보닐아미노, 1-4C-알콕시카르보닐아미노, 1-4C-알콕시-1-4C-알콕시카르보닐아미노 또는 설포닐이고,

R34는 수소, 1-4C-알킬, 1-4C-알콕시, 1-4C-알콕시카르보닐, 할로겐, 트리플루오르메틸 또는 히드록시이며,

R35는 수소, 1-4C-알킬, 1-4C-알콕시, 1-4C-알콕시카르보닐, 할로겐, 트리플루오르메틸 또는 히드록시이다.
제1항에 있어서,

R1은 1-4C-알킬이고,

R2는 1-4C-알킬 또는 1-4C-알킬카르보닐이며,

R3은 라디칼 -CO-NR31R32 또는 라디칼 -CS-NR31R32이고,

여기서 R31은 1-4C-알킬 또는 3-7C-시클로알킬이고,

R32는 수소 또는 1-4C-알킬이거나,

또는 R31 및 R32는 이들이 부착되어 있는 질소 원자를 포함하여 함께 아제티디노 라디칼을 형성하고,

Arom은 페닐이며,

단, R2가 1-4C-알킬일 경우,

R3은 라디칼 -CO-NR31R32 또는 라디칼 -CS-NR31R32이고,

여기서 -CO-NR31R32에 대해서,

R31은 3-7C-시클로알킬이고,

R32는 수소이며,

-CS-NR31R32에 대해서,

R31은 1-4C-알킬이고,

R32는 1-4C-알킬이거나,

또는 R31 및 R32는 이들이 부착되어 있는 질소 원자를 포함하여 함께 아제티디노 라디칼을 형성하는,

제14항의 화학식 1a를 특징으로 하는 것인 화학식 1의 화합물 및 이의 염.
제1항에 있어서,

R1은 1-4C-알킬이고,

R2는 1-4C-알킬이며,

R3은 라디칼 -CO-NR31R32 또는 라디칼 -CS-NR31R32이고,

여기서 -CO-NR31R32에 대해서,

R31은 3-7C-시클로알킬이고,

R32는 수소이며,

-CS-NR31R32에 대해서,

R31은 1-4C-알킬이고,

R32는 1-4C-알킬이거나,

또는 R31 및 R32는 이들이 부착되어 있는 질소 원자를 포함하여 함께 아제티디노 라디칼을 형성하고,

Arom은 페닐인,

제14항의 화학식 1a를 특징으로 하는 것인 화학식 1의 화합물 및 이의 염.
제1항에 있어서,

R1은 1-4C-알킬이고,

R2는 1-4C-알킬카르보닐이며,

R3은 라디칼 -CO-NR31R32이고,

여기서 R31은 1-4C-알킬이고,

R32는 1-4C-알킬이며,

Arom은 페닐인,

제14항의 화학식 1a를 특징으로 하는 것인 화학식 1의 화합물 및 이의 염.
화합물 (9S)-2,3-디메틸-9-페닐-7H-8,9-디히드로-피라노[2,3-c]-이미다조[1,2-a]피리딘-6-카르복실산 시클로프로필아미드 및 이의 염.
화합물 (9S)-(2,3-디메틸-9-페닐-7H-8,9-디히드로-피라노[2,3-c]-이미다 조[1,2-a]피리딘-6-일)-아제티딘-1-일 메탄온 및 이의 염.
제1항의 화합물 및/또는 이의 약리적 허용염을 통상적인 약학적 보조제 및/또는 부형제와 함께 포함하는 약제.
제1항의 화합물과 이의 약리적 허용염의, 위장 질환의 예방 및 치료를 위한 용도.