SK285165B6 - Tetrahydropyridoétery, farmaceutický prostriedok s ich obsahom a ich použitie - Google Patents

Tetrahydropyridoétery, farmaceutický prostriedok s ich obsahom a ich použitie Download PDF

Info

Publication number
SK285165B6
SK285165B6 SK399-2001A SK3992001A SK285165B6 SK 285165 B6 SK285165 B6 SK 285165B6 SK 3992001 A SK3992001 A SK 3992001A SK 285165 B6 SK285165 B6 SK 285165B6
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
och
hydroxy
dimethyl
phenyl
methoxyethoxy
Prior art date
Application number
SK399-2001A
Other languages
English (en)
Other versions
SK3992001A3 (en
Inventor
J�rg SENN-BILFINGER
Stefan Postius
Wolfgang-Alexander Simon
Gerhard Grundler
Guido Hanauer
Reinhard Huber
Wolfgang Kromer
Ernst Sturm
Original Assignee
Altana Pharma Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Altana Pharma Ag filed Critical Altana Pharma Ag
Publication of SK3992001A3 publication Critical patent/SK3992001A3/sk
Publication of SK285165B6 publication Critical patent/SK285165B6/sk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/12—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D471/14—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/4375—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a six-membered ring having nitrogen as a ring heteroatom, e.g. quinolizines, naphthyridines, berberine, vincamine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Abstract

Tetrahydropyridoétery všeobecného vzorca (I), kdeR1 je metyl alebo hydroxymetyl, jeden zo substituentov R2a a R2b je vodík a druhý sú hydroxy, metoxy, etoxy, izopropoxy, metoxyetoxy alebo metoxypropoxy, jeden zo substituentov R3a a R3b je vodík a druhý sú hydroxy, metoxy, etoxy, izopropoxy, metoxyetoxy alebo metoxypropoxy, kde R2a alebo R2b na jednej strane a R3a alebo R3b na druhej strane nie sú súčasne hydroxy, a ich soli, farmaceutický prostriedok s obsahom solí a použitie na výrobu lieku na prevenciu a liečenie gastrointestinálnych chorôb.

Description

Oblasť techniky
Vynález sa týka nových tetrahydropyridoéterových zlúčenín, ktoré sa používajú vo farmaceutickom priemysle ako aktívne zlúčeniny na výrobu liekov.
Doterajší stav techniky
US Patent 4 468 400 opisuje tricyklické imidazol[l,2-ajpyridíny, obsahujúce rôzne systémy kruhov, viazaných na imidazolovú materskú štruktúru, o ktorých sa uvádza, že sú vhodné na liečbu peptických vredových chorôb.
Podstata vynálezu
Podstatou vynálezu sú tetrahydropyridoétery všeobecného vzorca (I)
v ktorom
R1 je metyl alebo hydroxymetyl, jeden zo substituentov R2a a R2b je vodík a druhý je hydroxy, metoxy, etoxy, izopropoxy, metoxyetoxy alebo metoxypropoxy, jeden zo substituentov R3a a R3b je vodík a druhý je hydroxy, metoxy, etoxy, izopropoxy, metoxyetoxy alebo metoxypropoxy, pričom R2a alebo R2b na jednej strane a R3a alebo R3b na druhej strane nie sú súčasne hydroxy, a ich soli.
Vhodnými soľami zlúčenín vzorca (I) sú najmä všetky adičné soli s kyselinami. Zvlášť možno spomenúť farmakologicky tolerovateľne soli anorganických a organických kyselín, obvykle používaných vo farmácii. Týmito vhodnými soľami sú vo vode rozpustné a vo vode nerozpustné adičné soli kyselín s kyselinami, ako sú napríklad kyselina chlorovodíková, kyselina bromovodiková, kyselina fosforečná, kyselina dusičná, kyselina sírová, kyselina octová, kyselina citrónová, kyselina D-glukónová, kyselina benzoová, kyselina 2-(4-hydroxybenzoyl)benzoová, kyselina butánová, kyselina sulfosalicylová, kyselina maleínová, kyselina laurová, kyselina jablčná, kyselina fumarová, kyselina jantárová, kyselina oxalová, kyselina vínna, kyselina embónová, kyselina stearová, kyselina toluénsulfónová, kyselina metán-sulfónová alebo kyselina 3-hydroxy-2-naftoová, pričom tieto kyseliny sa používajú pri príprave solí - v závislosti od toho, či ide o mono- alebo viacsýtnu kyselinu a v závislosti od toho, ktorá soľ sa požaduje - v ekvimolárnom kvantitatívnom pomere alebo v pomere, ktorý sa od neho odlišuje.
Farmakologicky netolerovateľné soli, ktoré sa dajú na začiatku získať ako vedľajšie produkty, napríklad pri príprave zlúčenín podľa tohto vynálezu v priemyselnom meradle, sa konvertujú na farmakologicky tolerovateľné soli spôsobmi, ktoré sú odborníkom v tejto oblasti známe samy osebe také.
Podľa znalostí odborníkov, zlúčeniny podľa tohto vynálezu, ako aj ich soli, môžu obsahovať, napríklad keď sa izolujú v kryštalickej forme, rôzne množstvá rozpúšťadiel. Do rámca tohto vynálezu sú preto zahrnuté všetky solváty a najmä všetky hydráty zlúčenín vzorca (1), ako aj všetky solváty a najmä všetky hydráty solí zlúčenín vzorca (I).
Zlúčeniny vzorca (I) majú tri chirálne centrá. Vynález sa týka všetkých ôsmich možných stereoizomérov v ľubovoľnom vzájomnom zmiešavacom pomere, vrátane čistých enantiomérov, ktoré sú výhodným predmetom tohto vynálezu.
Výhodným uskutočnením tohto vynálezu sú zlúčeniny všeobecného vzorca (I*)
(I*) v ktorom
R1 je metyl alebo hydroxymetyl, jeden zo substituentov R2a a R2b je vodík a druhý je hydroxy, metoxy, etoxy, izopropoxy, metoxyetoxy alebo metoxypropoxy, jeden zo substituentov R3a a R3b je vodík a druhý je hydroxy, metoxy, etoxy, izopropoxy, metoxyetoxy alebo metoxypropoxy, kde R2a alebo R2b na jednej strane a R3a alebo R3b na druhej strane nie sú súčasne hydroxy, a ich soli.
Jedným uskutočnením (uskutočnenie a) tohto vynálezu sú zlúčeniny všeobecného vzorca (I*), v ktorom R1 je metyl, jeden zo substituentov R2a a R2b je vodík a druhý je metoxy, etoxy, izopropoxy, metoxyetoxy alebo metoxypropoxy, jeden zo substituentov R3a a R3b je vodík a druhý je hydroxy, a ich soli.
Ďalším uskutočnením (uskutočnenie b) tohto vynálezu sú zlúčeniny všeobecného vzorca (I*), v ktorom
R1 jc metyl, jeden zo substituentov R2a a R2b je vodík a druhý je hydroxy, jeden zo substituentov R3a a R3b je vodík a druhý je metoxy, etoxy, izopropoxy, metoxyetoxy alebo metoxypropoxy, a ich soli.
Ďalším uskutočnením (uskutočnenie c) tohto vynálezu sú zlúčeniny všeobecného vzorca (I*), v ktorom
R1 je metyl, jeden zo substituentov R2a a R2b je vodík a druhý jc metoxy, etoxy, izopropoxy, metoxyetoxy alebo metoxypropoxy, jeden zo substituentov R3a a R3b je vodík a druhý je metoxy, etoxy, izopropoxy, metoxyetoxy alebo metoxypropoxy, a ich soli.
Ďalším uskutočnením (uskutočnenie d) tohto vynálezu sú zlúčeniny všeobecného vzorca (I*), v ktorom
R1 je hydroxymetyl, jeden zo substituentov R2a a R2b je vodík a druhý je metoxy, etoxy, izopropoxy, metoxyetoxy alebo metoxypropoxy, jeden zo substituentov R3a a R3b je vodík a druhý je hydroxy, a ich soli.
Ďalším uskutočnením (uskutočnenie e) tohto vynálezu sú zlúčeniny všeobecného vzorca (I*), v ktorom
Rl je hydroxymetyl, jeden zo substituentov R2a a R2b je vodík a druhý je hydroxy, jeden zo substituentov R3a a R3b je vodík a druhý je metoxy, etoxy, izopropoxy, metoxyetoxy alebo metoxypropoxy, a ich soli.
Ďalším uskutočnením (uskutočnenie f) tohto vynálezu sú zlúčeniny všeobecného vzorca (J*), v ktorom
R1 je hydroxymetyl, jeden zo substituentov R2a a R2b je vodík a druhý je metoxy, etoxy, izopropoxy, metoxyetoxy alebo metoxypropoxy, jeden zo substituentov R3a a R3b je vodík a druhý je metoxy, etoxy, izopropoxy, metoxyetoxy alebo metoxypropoxy, a ich soli.
Výhodnými zlúčeninami uskutočnení a až f sú tie, v ktorých R3b je vodík.
Zvlášť výhodnými zlúčeninami uskutočnení a až f sú tie, v ktorých R2a a R3b je vodík.
Výhodnými zlúčeninami v rámci tohto vynálezu sú tie z uskutočnenia a, ktoré sa dajú charakterizovať všeobecným vzorcom (I**)
(I**), v ktorom jeden zo substituentov Ra a Rb je vodík a druhý je metoxy, etoxy, izopropoxy, metoxyetoxy alebo metoxypropoxy, a ich soli.
Zvlášť výhodnými zlúčeninami uskutočnenia a sú zlúčeniny všeobecného vzorca (I**), v ktorom
Raje vodíka
Rb je metoxy, etoxy, izopropoxy, metoxyetoxy alebo metoxypropoxy, a ich soli.
Pomocou všeobecného vzorca (I*) sa nasledujúce príkladné, výhodné zlúčeniny podľa tohto vynálezu dajú fakticky uviesť pomocou významov substituentov pre Rl, R2a, R2b, R3a a R3b v nasledujúcej tabuľke 1 (tab. 1):
Tabuľka 1
Rl R2a R2b R3a R3b
CHj H OCHj OH H
CHj H OQHj OH H
CHj H OCH(CH3)2 OH H
CHj H OCH2CH2OCH3 OH H
CHj H OCHCHjCHjOCH, OH H
CHj H OH OCH3 H
CHj H OH OCJH5 H
CHj H OH OCH(CH3>. H
CHj H OH och2ch2och3 H
CHj H OH och2ch2ch2och3 H
CHj H OCH3 OCHj H
CHj H OCjHj OCjH5 H
CHj H OCHÍCH,), OCH(CH3)2 H
CHj H OCH2CH2OCH3 OCHjCHíOCHj H
CHj H OCH,CH-CH2OCHj OCHjCHjCTWCHj H
ch2oh H OCHj OH H
ch2oh H 0¾¾ OH H
ch2oh H OCH(CH3); OH H
CHjOH H OCH2CH2OCH3 OH H
CH2OH H OCH2CH2CH2OCH3 OH H
CH2OH H OH OCHj H
CH2OH H CH OQH, H
CH2OH H CH OCH(CH3)j H
CHjOH H OH OCH2CH2OCH3 H
CH2OH H OH och2ch2ch2och, H
ch2oh H OCH3 och3 H
ch2oh H OCjHj OCH. H
ch2oh H OCHjCHj), OCHjCHj), H
ch2oh H OCHjCH/DCHj OCH2CH2OCH3 H
ch2oh H OCHjCHjCH2OCHj OCHjCH/CHOCH, H
Rl R2a R2b R3a R3b
CHj OCHj H OH H
CHj OQHj H OH H
CHj OC'HICH,), H OH H
CHj och2ch2och, H OH H
CHj och2ch2ch2och3 H OH H
CHj OH H OCHj H
CHj OH H oc,h5 H
CHj OH H OCHÍCHjý H
CHj OH H OCH2CH2OCH3 H
R1 R2a R2b R3a R3b
CHj OH H OCH2CH2CH2OCHj H
CHj OCHj H OCHj H
CHj OCjH, H OQH, H
CHj OCHlCHj), H OCHCCHjb H
CHj OCH2CH2OCH3 H OCH2CH2OCHj H
CHj OCH2CH2CH2OCH3 H OCH2CH2CH2OCHj H
CH2OH OCHj H OH H
CH2OH OCH, H OH H
ch2oh OCHŕCH,), H OH H
CH2OH OCH2CH2OCH3 H OH H
CH2OH och2ch2ch2och3 H OH H
ch2oh OH H OCHj H
CH2OH OH H OC2fT H
CH2OH OH H OCH(CH3)2 H
CHjOH OH H OCHjCHjOCH, H
CH2OH OH H OCH2CH2CH2OCHj H
ch2oh OCHj H OCHj H
ch2oh ocyi5 H OC2IL H
ch2oh OCH(CH3)2 H OCHÍCHjT H
ch2oh OCHjCHjOCHj H OCHCHOCH, H
ch2oh OCH2CH2CH2OCHj H OCHjCHjCHjOCHj H
a soli týchto zlúčenín.
Zlúčeniny podľa tohto vynálezu sa dajú pripraviť, ako jc opísané, pomocou príkladov v nasledujúcich príkladoch uskutočnenia, alebo s použitím analogických krokov spôsobu, začínajúc od vhodných východiskových zlúčenín (pozri napríklad EP-A-0 299 470 alebo Kaminski a ďalší, J. Med. Chem. 28. 876-892, 1985). Východiskové zlúčeniny sú známe, alebo sa dajú pripraviť podobne ako známe zlúčeniny. Zlúčeniny podľa tohto vynálezu sa dajú pripraviť napríklad vychádzajúc z A'-chránených 8-aminoimidazo[l,2-a]pyridínov podľa nasledujúcej reakčnej schémy:
Uvedená schéma reprezentuje príklad enantioselektívnej syntézy. A'-chráncný (Pív reprezentuje obvyklú chrániacu skupinu, výhodne pivaloylovú skupinu) 8-aminoimidazoljl ,2-a]pyridín, deprotonizovaný v polohe 7, reaguje s enantiomérovo čistým dioxolánom. Toto spočiatku vedie ku kondenzačnému produktu, ktorý sa môže cyklizovať pri silne kyslých podmienkach s odstránením chrániacich skupín. Následná redukcia keto-skupiny s použitím tetrahydroborátu sodného vedie vo vyše 90 % enantiomérovej čistote k naznačenému 7,8-rrans-diolu. Následná éterifikácia, ktorá sa uskutočňuje podľa známych postupov, napríklad ako je opísané v príkladoch, vedie ku konečným produktom vzorca (I*), v ktorom R2a a R3b je vodik. Zodpovedajúca 7,8-cA-zlúčcnina sa získa z materského lúhu, ktorý zostane po oddelení 7,8-rraní-zlúčeniny chromatografickým čistením.
Látky podľa vynálezu sa izolujú a čistia spôsobom, ktorý je sám osebe taký známy, napríklad oddestilovaním rozpúšťadla vo vákuu a rekryštalizáciou zvyšku, získaného z vhodného rozpúšťadla, alebo sa tento spracuje jednou z bežných purifikačných metód, ako je stĺpcová chromatografia na vhodnom podkladovom materiáli.
Soli sa získajú rozpustením voľnej zlúčeniny vo vhodnom rozpúšťadle, napríklad v chlórovanom uhľovodíku, ako je dichlórmetán alebo chloroform, alebo v alifatickom alkohole s nízkou molekulovou hmotnosťou (etanol, izopropanol), ktorý obsahuje požadovanú kyselinu, alebo ku ktorému sa požadovaná kyselina pridá následne. Soli sa získajú filtráciou, reprecipitáciou, precipitáciou s nerozpúšťadlom pre adičnú soľ alebo odparením rozpúšťadla. Získané soli sa môžu premeniť alkalizáciou alebo acidifíkáciou na voľné zlúčeniny, ktoré sa zasa dajú konvertovať na soli. Touto cestou sa farmakologicky netolerovateľné soli dajú premeniť na farmakologicky tolerovateľné soli.
Čisté enantioméry, najmä čisté enantioméry vzorca (I*), ktorých sa tento vynález výhodne týka, sa môžu získať spôsobom, ktorý je odborníkom v tejto oblasti známy, napríklad enantioselektívnou syntézou (pozri napríklad schému), chromatografickou separáciou na chirálnych oddeľovacích stĺpcoch, derivatizáciou s chirálnymi pomocnými činidlami, následným oddelením diastereomérov a odstránením chirálnej pomocnej skupiny, tvorbou solí s chirálnymi kyselinami, následným oddelením solí a uvoľnením požadovanej zlúčeniny zo soli, alebo (frakčnou) kryštalizáciou z vhodného rozpúšťadla. Získané /rarcs-produkty (s R2a a R3b = vodík) sa dajú premeniť (aspoň čiastočne) na zodpovedajúce m-produkty (s R2a a R3b = vodík) státím pri kyslých podmienkach (napríklad 2 ekvivalenty kyseliny, ako jc kyselina sírová) v príslušnom alkohole R2a-OH. Podobne sa môžu získané cw-produkty premeniť na zodpovedajúce /ra«j-produkty. Cis- a //w;.s-produkty sa oddelia napríklad chromatografiou alebo kryštalizáciou.
Nasledujúce príklady slúžia na ilustráciu tohto vynálezu bez toho, aby ho obmedzovali. Podobne sa ďalšie zlúčeniny vzorca (I), ktorých príprava nie je explicitne opísaná, dajú pripraviť obdobne alebo spôsobom, ktorý je odborníkom v tejto oblasti známy, s použitím bežných techník postupu. Skratka min. platí pre minútu(y), h pre hodinu(y) a ee pre nadbytok enantioméru.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Konečné produkty Príklad 1A (7Ä,8Ä,9R)-2,3-Dimetyl-8-hydroxy-7-metoxy-9-fenyl-7,8,9,10-tetrahydroimidazo-[ 1 ,2-/í J [1,7J naftyrid ín
Spôsob a g (65 mmol) (7R,8Ä,9R)-2,3-dimetyl-7,8-dihydroxy-9-fenyl-7,8,9,10-tetrahydroimidazo[l,2-Ä]-[l,7]naftyridínu sa rozpustí v metanole (350 ml). Pridá sa 13,5 g kyseliny sírovej a roztok sa mieša 48 h pri 50 °C. Po ochladení sa reakčná zmes naleje do 250 ml vody. pH sa nastaví nasýteným vodným roztokom hydrogenuhličitanu sodného na neutrálnu hodnotu. Precipitát sa pozberá a čistí na silikagéli (elučné činidlo: dietyléter). 2,5 g titulnej zlúčeniny sa získa ako bezfarebné kryštály s teplotou topenia 164 až 165 °C (2-propanol).
Spôsob b g (32,5 mmol) (7Ä,8Ä,9Ä)-2,3-dimctyl-7,8-hydroxy-9-fenyl-7,8,9,10-tetrahydroimidazo[l,2-A]-[l,7]naftyridínu sa rozpusti v 200 ml suchého dimetyl-formamidu. V malých množstvách sa pridá 1,9 g komerčne dostupného hydridu sodného v parafíne (80 %) pri teplote miestnosti. Po 1 h sa pridá 9,1 g (65 mmol) metyljodidu, rozpusteného v 4 ml dimetylformamidu, a zmes sa mieša ďalšiu hodinu. Reakčná zmes sa naleje do studenej vody. Pridá sa 20 ml nasýteného vodného roztoku chloridu amónneho, žltý precipitát sa pozberá a odstráni. Filtrát sa niekoľkokrát extrahuje etylacetátom, spojené organické fázy sa niekoľkokrát premyjú vodou a rozpúšťadlo sa odparí vo vákuu. Tuhý zvyšok sa čistí na silikagéli (dietyléter). 2 g titulnej zlúčeniny sa získa ako bezfarebné kryštály s teplotou topenia 164 až 165 °C (2-propanol).
Príklad IB (75,8S,9S)-2,3-Dimetyl-8-hydroxy-7-metoxy-9-fenyl7,8,9,10-tetrahydroimidazo- [ 1 ,2-/í][ 1,7]naftyridín
Titulná zlúčenina s teplotou topenia 161 až 162 °C sa získa podobným spôsobom, aký je opísaný v príklade 1, spôsob a, s použitím (7R,8R,9Ä)-2,3-dimetyl-7,8-dihydroxy-9-fenyl-7,8,9,10-tetrahydroimidazo[l,2-Ä][l,7]naftyridínu ako východiskovej látky.
Príklad 2A (75,8Ä,9Ä)-2,3-Dimetyl-8-hydroxy-7-metoxy-9-fenyl-7,8,9,10-tetrahydroimidazo- [ 1,2-A][ 1,7]naftyridín g titulnej zlúčeniny sa získa ako bezfarebný prášok s teplotou topenia 108 až 110 °C po čistení na silikagéli podľa príkladu 1 A, spôsobu a, vychádzajúc zo (75,87?,9Ä)-2,3-dimetyl-7,8-dihydroxy-9-fenyl-7,8,9,10-tetrahydroimidazo[l ,2-á][l,7]-naftyridínu.
Príklad 2B (77?, 85,95)-2,3-Dimetyl-8-hydroxy-7-metoxy-9-fenyl-7,8,9,10-tetrahydroimidazo- [ 1,2-h] [ 1,7]naftyridín
Titulná zlúčenina s teplotou topenia 171 až 172 °C sa získa z materského lúhu z príkladu IB po čistení na silikagéli (elučné činidlo: dietyléter).
Príklad 3 (7/?,8/?,9/?)-2,3-Dimetyl-7-etoxy-8-hydroxy-9-fenyl7,8,9,10-tetrahydroimidazo- [l,2-/i][l ,7]naftyridín
500 mg titulnej zlúčeniny sa získa reakciou (7R,8Ä,9R)-2,3-dimetyl-7,8-di-hydroxy-9-fenyl-7,8,9,10-tetrahydroimidazo[l,2-á][l,7]naftyridínu s etanolom a kyselinou sí rovou podľa príkladu 1, spôsob a, po čistení na silikagéli (elučné činidlo: dietyléter). Teplota topenia: 188 až 190 °C.
Príklad 4 (75,8Ä,9Ä)-2,3-Dimetyl-7-etoxy-8-hydroxy-9-fenyl-7,8,9,10-tetrahydroimidazo[ 1,2-6] [ 1,7]naftyridín
800 mg titulnej zlúčeniny s teplotou topenia 135 až 137 °C sa získa ako tuhá látka ďalším čistením materského lúhu z príkladu 3 na silikagéli.
Príklad 5 A (7Ä,8R,9R)-2,3-Dimetyl-8-hydroxy-7-(2-metoxyetoxy)-9-fenyl-7,8,9,10-tetrahydroimidazo[l,2-h]-[l,7]naftyridin
Spôsob a g titulnej zlúčeniny s teplotou topenia 130 až 131 °C sa získa reakciou 20 g (7J?,8Ä,9Ä)-2,3-dimetyl-7,8-dihydroxy-9-fenyI-7,8,9,10-tetrahydroimidazo[ 1,2-h][l,7]-naftyridínu s 2-metoxyetanolom podľa príkladu 1, spôsobu a.
Spôsob b
Do roztoku 100 g (77?,8Ä,9Ä)-2,3-dimetyl-7,8-dihydroxy-9-fenyl-7,8,9,10-tetrahydroimidazo[ 1,2-A][l ,7]naftyridínu v 1 1 2-etoxyetanolu sa pomaly pridá 64 g koncentrovanej kyseliny sírovej pri teplote miestnosti v argónovej atmosfére. Rýchlosť pridávania je taká, že teplota zmesi nepresiahne 35 °C. Po ďalších 15 hodinách miešania pri teplote miestnosti sa zelenkastý roztok naleje do zmesi 1 kg rozdrveného ľadu a 800 ml dichlórmetánu. pH miešanej zmesi sa upraví na 7,5 pridaním 10 M vodného roztoku hydroxidu sodného, organická vrstva sa oddelí, vodná vrstva sa trikrát extrahuje dichlórmetánom (po každý raz 200 ml), dichlórmetánové vrstvy sa spoločne premyjú 500 ml vody (šesťkrát) a potom sa sušia nad síranom sodným. Po úplnom odparení rozpúšťadla pri zníženom tlaku sa na zostávajúci olejovitý zvyšok pôsobí 450 ml acetónu, aby sa získalo 75 g sivobielych kryštálov, pozostávajúcich z 1 : 1 zmesi titulnej zlúčeniny a jej (75, 8Ä, 9A)-epiméru. Zmes sa oddelí preparatívnou HPLC s použitím metanolu ako elučného činidla. 28 g titulnej zlúčeniny s teplotou topenia 128 až 129 °C sa získa po rekryštalizácii z etylacetátu.
Príklad 5B (7S,8S,9S)-2,3-Dimetyl-8-hydroxy-7-(2-metoxyetoxy)-9-fenyl-7,8,9,10-tetrahydro-imidazo[l,2-A][l,7]naftyridín
Titulná zlúčenina s teplotou topenia 130 až 131 °C sa získa podobným spôsobom, aký je opísaný v príklade 5A, spôsob a, s použitím (75,85,95)-2,3-dimetyl-7,8-dihydroxy-9-fenyl-7,8,9,10-tetrahydroimidazo[l,2-A]-[l,7]naftyridínu ako východiskovej látky.
Príklad 6A (75,8Ä,9R)-2,3-Dimetyl-8-hydroxy-7-(2-metoxyetoxy)-9-fenyl-7,8,9,10-tetrahydroimidazo[ 1 ,2-ä] [ 1,7] naftyridín
7,8 g titulnej zlúčeniny s teplotou topenia 131 až 132 °C sa získa z materského lúhu z príkladu 5A po čistení na silikagéli (elučné činidlo: dietyléter).
Príklad 6B (77?,85,95)-2,3-Dimetyl-8-hydroxy-7-(2-metoxyetoxy)-9-fenyl-7,8,9,10-tetrahydroimidazo[l,2-A][l,7]naftyridín
Titulná zlúčenina s teplotou topenia 131 až 132 °C sa získa z materského lúhu z príkladu 5B po čistení na silikagéli (elučné činidlo: dietyléter).
Príklad 7 (75,8R,9Ä)-2,3-Dimetyl-8-hydroxy-9-fenyl-7-(2-propoxy)-7,8,9,10-tetrahydroimidazo[l,2-/i][l,7]naftyridín g titulnej zlúčeniny s teplotou topenia 168 až 169 °C sa získa reakciou 3 g (7 R,8R,9R)-2,3-dimetyl-7,8-dihydroxy-9-fenyl-7,8,9,10-tetrahydroimidazo[ 1,2-6] [ 1,7]naftyridínu s 2-propanolom podľa príkladu 1, spôsobu a.
Príklad 8 (7Ä,87?,91?)-2,3-Dimetyl-7,8-dimetoxy-9-fenyl-7,8,9,10-tetrahydroimidazo[l,2-h][l,7]naftyridín g titulnej zlúčeniny s teplotou topenia 155 až 156 °C sa získa reakciou 10 g (7Ä,8Ä,9Ä)-2,3-dimetyl-7,8-dihydroxy-9-fenyl-7,8,9,10-tetrahydroimidazo[l,2-/;][l ,7]naftyridínu s 1,9 g hydridu sodného (80 %) a 9,1 g metyljodidu podľa príkladu 1, spôsobu b.
Východiskové zlúčeniny
Príklad Al
2.3- Dimetyl-7-[(2Ä, 35)-2,3 -O-izopropylidén-3-fenyl-1-propanon-1 -yl]-8-pivaloyl-aminoimidazo[ 1,2-a]pyridín g (0,245 mol) 2,3-dimetyl-8-pivaloylaminoimidazo[l,2-a]pyridínu sa rozpustilo v 1,5 1 bezvodého dietyléteru s vylúčením vlhkosti a pod argónovou atmosférou a ochladilo sa na -75 °C. Zahnutou ihlou sa 408 ml (0,612 mol) roztoku terc-butyllítia (1,5 M νζι-pentáne) pridá po kvapkách tak, aby teplota nepresiahla -65 °C (30 min). Vytvorí sa červená suspenzia. Po skončení pridávania sa suspenzia mieša pri -75 °C ďalších 30 min. Potom sa 1/3 roztoku 145 g metyl-(2//,35)-2,3-O-izopropylidén-3-fenylpropionátu (ee: 99,05 %, Daicel Chiralcel HPLC) v 150 ml suchého THF pridá pomaly po kvapkách pri teplote nižšej ako -65 °C počas 30 min. Potom sa rýchlo pridá zvyšné množstvo (5 min), pričom nastane vzrast teploty na -60 °C. Keď sa pridávanie skončí, odstráni sa chladiaci kúpeľ. Pri dosiahnutí vnútornej teploty -30 °C sa pridá 20 ml metanolu a pri vnútornej teplote 0 °C sa pridá 200 ml destilovanej vody. Vodná fáza sa oddelí v oddeľovacom lieviku, organická fáza sa päťkrát premyje, vždy 100 ml destilovanej vody, potom sa organická fáza trikrát extrahuje 10 % kyselinou sírovou (200 ml, 50 ml, 50 ml). Kyselinové fázy sa spoja, pôsobí sa na ne 200 ml dichlórmetánu a pH sa nastaví na 2,3 10 N roztokom hydroxidu sodného a ochladia sa ľadom a prudko sa miešajú. Organická vrstva sa oddelí. Vodná fáza sa extrahuje 30 ml dichlórmetánu. Spojené dichlórmetánové fázy sa dvakrát premyjú malým množstvom destilovanej vody. Organická vrstva sa potom suší nad bezvodým síranom sodným a rozpúšťadlo sa úplne odtiahne vo vákuu. Získa sa hnedý olej, na ktorý sa pôsobí 50 ml dietyléteru. Po zaočkovaní sa vytvoria kryštály, ktoré sa odfiltrujú po státí cez noc a premyjú sa dietyléterom. Po sušení vo vákuu sa získa 57,7 g (52,5 %, ee > 99 %, Daicel Chiralcel HPLC) titulnej zlúčeniny s teplotou topenia 76 až 80 °C ako bledožltý prášok.
Príklad A2
2.3- Dimetyl-7-[(25,3/?)-2,3-O-izopropylidén-3-fenyl-l-propanon-l-yl]-8-pivaloyl-aminoimidazo[l,2-a]pyridín
Titulná zlúčenina (ee: 98,3 %, Daicel Chiralcel HPLC) sa získa podobným spôsobom, aký je opísaný v príklade Al, spôsob a, s použitím metyl(25,35)-2,3-O-izopropylidén-3-fenylpropionátu (ee: 98 %, Daicel Chiralcel HPLC) ako acylačného činidla.
Príklad Bl (87?,9Ä)-2,3-Dimetyl-8-hydroxy-9-fenyl-7,8,9,10-tctrahydroimidazo-[ 1,2-h] [ 1,7]n aftyrid in-7-ón
10,8 g (24 mmol) 2,3-dimety1-7-[(2Ä,35)-2,3-O-izopropylidén-3-fenyl-l-propanon-l-yl]-8-pivaloylaminoimidazo[l,2-a]pyridínu (ee > 95 %, Daicel Chiralcel HPLC) sa zavedie do 50 ml kyseliny sírovej so 70 % silou s chladením ľadom v priebehu 4 min. Počas toho sa vytvorí suspenzia, ktorá sa po 30 min. zmení na oranžový roztok. Keď sa pridávanie skončí, ľadový kúpeľ sa odstráni a zmes sa mieša pri teplote miestnosti. Reakčný roztok sa po 50 h pridá do ľadovej vody a pridá sa dichlórmetán, potom sa pH zmesi upraví na 8 s použitím 6 N roztoku hydroxidu sodného a nasýteného roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Organická fáza sa oddelí. Vodná fáza sa dvakrát extrahuje dichlórmetánom. Organické fázy sa spoja a premyjú malým množstvom destilovanej vody. Organická vrstva sa potom suší nad bezvodým síranom sodným, prefiltruje a skoncentruje na vákuovom rotačnom odparovači. Skoncentrovaný zvyšok sa chromatografuje na silikagéli (eluačné činidlo: dichlórmetán/metanol 100/1). Hlavná frakcia sa skoncentruje a pôsobí sa na ňu etylacetátom a titulná zlúčenina v priebehu toho kryštalizuje ako žltá tuhá látka. Tento precipitát sa odfiltruje odsávaním a vysuší sa na konštantnú hmotnosť vo vákuovej sušiarní pri 50 °C. Získa sa 4,22 g (57 %, ee > 95 %, Daicel Chiralcel HPLC) titulnej zlúčeniny s teplotou topenia 231 až 234 °C.
Príklad B2 (85,95)-2,3-Dimetyl-8-hydroxy-9-fenyl-7,8,9,10-tetrahydroimidazo-[l ,2-6] [ 1,7]naftyridin-7-ón
Titulná zlúčenina (ee: 94,0 %, Daicel Chiralcel HPLC) sa získa podľa spôsobu, opísaného v príklade Bl, vychádzajúc z 2,3-dimetyl-7-[(25,3R)-2,3-0-izopropylidén-3-fenyl-l-propanon-l-yl]-8-pivaloylaminoimidazo[l ,2-a]pyridínu.
Príklad C1 (77?,85,95)-2,3-Dimetyl-7,8-dihydroxy-9-fenyl-7,8,9,10-tetrahydroimidazo [ 1,2-A ]-[ 1,7]naftyridín g (19,52 mmol) (8Ä,9J?)-2,3-dimetyl-8-hydroxy-9-fenyl-7,8,9,10-tetrahydroimidazo[l,2-/i][l,7]-naft yridin-7-ónu (ee > 90 %, Daicel Chiralcel HPLC) sa suspenduje v 60 ml metanolu a ochladí na -5 °C až 0 °C v mctanolovom ľadovom kúpeli. Pri tejto teplote sa pridá špachtľou tetrahydroborát sodný (0,81 g, 21,47 mmol) počas 0,5 h (tvorba plynu). Keď sa pridávanie skončí, zmes sa mieša ďalších 10 min. a potom sa skoncentruje vo vákuovom rotačnom odparovači pri teplote kúpeľa 40 °C. Získaný olejovitý zvyšok sa vloží do destilovanej vody a trikrát extrahuje chloroformom. Organické fázy sa spoja a premyjú malým množstvom vody, potom sa sušia s použitím bezvodého síranu sodného a prefíltrujú sa. Filtrát sa skoncentruje na vákuovom rotačnom odparovači a spoluodparí s acetónom; počas toho vykryštalizuje titulná zlúčenina. Precipitát sa odfiltruje, premyje acetónom a suší sa na konštantnú hmotnosť pri 50 °C vo vákuovej sušiarni. 5,15 g (85,3 %, cc > 90 %, Daicel Chiralcel HPLC) titulnej zlúčeniny sa získa ako bezfarebný kryštalizát s teplotou topenia 206 až 209 °C.
Príklad C2 (75,85,95)-2,3-Dimetyl-7,8-hydroxy-9-fenyl-7,8,9,10-tetrahydroimidazof 1,2-ň] [ 1,7]naftyridín
Titulná zlúčenina s teplotou topenia 207 až 208 °C (ee: 98,7 %, Daicel Chiralcel HPLC) sa získa podľa spôsobu, opísaného v príklade Cl, s použitím (8S,95)-2,3-dimetyl-8-hydroxy-9-fenyl-7,8,9,10-tetrahydroimidazo-[l,2-/i][l,7]naftyridin-7-ónu ako východiskovej látky.
Príklad D (75,8«,9«)-2,3-Dimetyl-7,8-dihydroxy-9-fenyl-7,8,9,10-tetrahydroimidazo[ 1,2-/i] [ I,7]naftyridín g materského lúhu z príkladu Cl sa chromatografujú na silikagéli (elučné činidlo: etylacetát/metanol 19/1), aby vzniklo 0,35 g titulnej zlúčeniny ako olej, ktorý kryštalizuje pri pridaní etylacetátu. Teplota topenia: 199 až 200 °C (etylacetát).
Komerčné využitie
Zlúčeniny vzorca (I) a ich soli majú užitočné farmakologické vlastnosti, ktoré ich robia komerčne využiteľnými. Konkrétne vykazujú zjavnú inhibiciu sekrécie žalúdočnej kyseliny a vynikajúci žalúdočný a črevný ochranný účinok u teplokrvných živočíchov, konkrétne u ľudí. V tomto kontexte sa zlúčeniny podľa tohto vynálezu vyznačujú vysokou selektivitou účinku, výhodnou dĺžkou trvania účinku, mimoriadne dobrou črevnou aktivitou, chýbaním významných vedľajších účinkov a veľkou terapeutickou šírkou.
„Žalúdočná a črevná ochrana“ sa v tejto spojitosti chápe ako prevencia a liečba gastrointestinálnych ochorení, konkrétne gastrointestinálnych zápalových ochorení a lézií (ako sú napríklad žalúdočné vredy, duodenálne vredy, gastritída, hyperacidická alebo liekmi spôsobená funkčná gastropatia), ktoré môžu byť zapríčinené napríklad mikroorganizmami (napríklad Helicobacter pylori), bakteriálnymi toxínmi, liekmi (napríklad určité protizápalové liečivá a antireumatiká), chemickými látkami (napríklad etanol), žalúdočnou kyselinou alebo stresovými situáciami.
Vo svojich vynikajúcich vlastnostiach sa zlúčeniny podľa tohto vynálezu prekvapujúco ukázali byť jasne lepšími než zlúčeniny v doterajšom stave techniky v rôznych modeloch, v ktorých sa určujú antiulcerózne a antisekrečné vlastnosti. V dôsledku týchto vlastností sú zlúčeniny vzorca (1) a ich farmakologicky tolerovateľné soli vynikajúco vhodné na použitie v ľudskej a veterinárnej medicíne, kde sa používajú konkrétne na liečbu a/alebo profylaxiu chorôb žalúdka a/alebo čriev.
Vynález sa preto ďalej týka zlúčenín podľa tohto vynálezu na použitie pri liečbe a/alebo profylaxii uvedených chorôb.
Vynález takisto zahrnuje použitie zlúčenín podľa tohto vynálezu na výrobu liekov, ktoré sa používajú na liečbu a/alebo profylaxiu uvedených chorôb.
Vynález ďalej zahrnuje použitie zlúčenín podľa tohto vynálezu na liečbu a/alebo profylaxiu uvedených chorôb.
Vynález sa ďalej týka liekov, ktoré obsahujú jednu alebo viac zlúčenín vzorca (I) a/alebo ich farmakologicky tolerovateľných solí.
Lieky sa pripravujú spôsobmi, ktoré sú samy osebe známe, ktoré dobre poznajú odborníci v tejto oblasti. Ako lieky sa farmakologicky aktívne zlúčeniny podľa tohto vynálezu (= aktívne zlúčeniny) používajú buď samotné alebo výhodne v kombinácii s farmaceutickými pomocnými látkami alebo vehikulami vo forme tabletiek, poťahovaných tabletiek, kapsúl, čapíkov, náplastí (napríklad ako TTS), emulzií, suspenzií alebo roztokov, kde obsah aktívnej zlúče niny je výhodne medzi 0,1 a 95 % a kde sa dá vhodným výberom pomocných látok a vehikúl dosiahnuť taká forma farmaceutického podania (napríklad forma postupného uvoľňovania alebo črevná forma), ktorá je presne vhodná pre aktívnu zlúčeninu a/alebo požadovaný nábeh účinku.
Odborníkom v tejto oblasti sú na základe ich odborných znalostí dobre známe pomocné látky a vehikulá, ktoré sú vhodné pre požadované farmaceutické formulácie. Popri roztokoch, gélotvomých činidlách, čapíkových základoch, tabletkových pomocných látkach a iných nosičoch aktívnej zlúčeniny je možné použiť napríklad antioxidanty, dispergátory, emulzifikátory, protipenové látky, látky, upravujúce chuť, konzervačné látky, solubilizátory, farbivá alebo najmä látky, podporujúce priestupnosť, a komplexačné činidlá (napríklad cyklodextríny).
Aktívne zlúčeniny sa môžu podávať orálne, parenterálne alebo cez kožu.
Vo všeobecnosti sa v ľudskej medicíne ukázalo byť výhodným podávanie aktívnych zlúčenín v prípade orálneho podávania v dennej dávke od približne 0,01 do približne 20, výhodne 0,05 až 5, najmä 0,1 až 1,5 mg/kg telesnej hmotnosti, ak je to vhodné, vo forme niekoľkých, výhodne 1 až 4 individuálnych dávok, aby sa dosiahol požadovaný výsledok. V prípade parenterálnej liečby sa môžu použiť podobné alebo (najmä v prípade vnútrožilového podávania aktívnych zlúčenín) spravidla menšie dávky. Optimálnu dávku a spôsob podávania aktívnych zlúčenín, nevyhnutný v každom prípade, môže ľahko určiť ktorýkoľvek odborník v tejto oblasti na základe svojich odborných znalostí.
Ak sa zlúčeniny podľa tohto vynálezu a/alebo ich soli použijú na liečbu uvedených ochorení, farmaceutické prípravky môžu tiež obsahovať jednu alebo viac farmakologicky aktívnych zložiek ďalších farmaceutických skupín. Príkladmi, ktoré možno uviesť, sú: trankvilizéry (napríklad zo skupiny benzodiazepinov, napríklad diazepam), spazmolytiká (napríklad bietamiverín alebo kamylofin), anticholinergiká (napríklad oxyfencyklimín alebo fenkarbamid), lokálne anestetiká (napríklad tetrakaín alebo prokaín) a, ak je to vhodné, tiež enzýmy, vitamíny alebo aminokyseliny.
Čo treba v tejto spojitosti zvlášť zdôrazniť, je kombinácia zlúčenín podľa tohto vynálezu s liečivami, ktoré inhibujú vylučovanie kyseliny, ako sú napríklad H2 blokátory (napríklad cimetidin, ranitidín), inhibítory H+/K+ - ATPázy (napríklad omeprazol, pantoprazol), alebo ďalej s takzvanými periférnymi anticholinergikami (napríklad pirenzepín, telenzepín) a s antagonistami gastrinu, zameranými na zvýšenie hlavného účinku v zmysle pridania alebo veľkého pridania a/alebo eliminácie alebo zníženia vedľajších účinkov, alebo ďalej kombinácia s látkami s antibakteriálnou aktivitou (napríklad cefalosporíny, tetracyklíny, penicilíny, makrolidy, nitroimidazoly alebo alternatívne soli bizmutu) na kontrolu Helicobacter pylori. Zložkami s antibakteriálnou aktivitou do kombinácie, ktoré možno uviesť, sú: mezlocilín, ampicilín, amoxycilín, cefalotín, cefoxitín, cefotaxim, imipeném, gentamycin, amikacín, erytromycín, ciprofloxacín, metronidazol, klaritromycín, azitromycín a ich kombinácie (napríklad klaritromycín + metronidazol).
Farmakológia
Vynikajúci účinok zlúčenín podľa tohto vynálezu na ochranu žalúdka a ich účinok inhibicie vylučovania žalúdočnej kyseliny sa môžu demonštrovať na zvieracích pokusných modeloch. Zlúčeninám podľa tohto vynálezu, preskúmaným v modeli, ktorý je uvedený ďalej, sa priradili čísla, ktoré zodpovedajú číslam týchto zlúčenín v príkladoch.
Testovanie účinku inhibície vylučovania na prečistenom žalúdku potkana
Uvedená tabuľka A, ukazuje účinky zlúčenín podľa tohto vynálezu na pentagastrinom stimulované vylučovanie kyseliny prečisteným potkaním žalúdkom in vivo po vnútrožilovom podaní.
Tabuľka A
Číslo Dávka (pmol/kg) i.v. Inhibícia vylučovania kyseliny (%)
1 3 100
2 3 100
3 3 100
4 3 100
5 3 100
6 3 100
7 3 100
8 3 100
Metodológia
Brucho anestetizovaných potkanov (CD potkany, samičky, 200 až 250 g; 1,5 g/kg i.m. uretán) sa otvorilo po tracheotómii zhora vedeným brušným rezom v strednej rovine a PVC katéter sa fixoval transorálne v pažeráku a ďalší cez pylor tak, že konce hadice práve vyčnievali do žalúdkovej dutiny. Katéter, vedúci z pyloru, viedol smerom von do pravej brušnej steny cez bočný otvor.
Po starostlivom opláchnutí (okolo 50 až 100 ml) prechádzal cez žalúdok kontinuálne fyziologický roztok NaCl s teplotou 37 °C (0,5 ml/min., pH 6,8 až 6,9; Braun-Unita I). Pomocou pH (pH meter 632, sklenená elektróda EA 147; Φ = 5 mm, Metrohm) a titrácie čerstvo pripraveným 0,01 N roztokom NaOH na pH 7 (Dosimat 665 Metrohm) sa určila vylúčená HCI vo výtoku v každom prípade, odobratom v intervaloch po 15 min.
Žalúdkové vylučovanie sa stimulovalo kontinuálnou infúziou 1 pg/kg (= 1,65 ml/h) i.v. pentagastrínu (ľavá stehenná žila) okolo 30 min. po skončení operácie (napríklad po určení 2 predbežných frakcií). Látky, ktoré sa testovali, sa podali vnútrožilovo v množstvách kvapaliny 1 ml/kg 60 min. po začatí kontinuálnej infúzie pentagastrínu.
Telesná teplota zvierat sa udržiavala konštantnou pri
37,8 až 38 °C infračerveným žiarením a vyhrievanými poduškami (automatické, bezstupňová kontrola snímačom rektálnej teploty).

Claims (13)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    L Tetrahydropyridoétery všeobecného vzorca (I) jeden zo substituentov R2a a R2b je vodík a druhý je hydroxy, metoxy, etoxy, izopropoxy, metoxyetoxy alebo metoxypropoxy, jeden zo substituentov R3a a R3b je vodík a druhý je hydroxy, metoxy, etoxy, izopropoxy, metoxyetoxy alebo metoxypropoxy, kde R2a alebo R2b na jednej strane a R3a alebo R3b na druhej strane nie sú súčasne hydroxy, a ich soli.
  2. 2. Tetrahydropyridoétery všeobecného vzorca (I*) podľa nároku 1
    Rl je metyl alebo hydroxymetyl, jeden zo substituentov R2a a R2b je vodík a druhý je hydroxy, metoxy, etoxy, izopropoxy, metoxyetoxy alebo metoxypropoxy, jeden zo substituentov R3a a R3b jc vodík a druhý jc hydroxy, metoxy, etoxy, izopropoxy, metoxyetoxy alebo metoxypropoxy, kde R2a alebo R2b na jednej strane a R3a alebo R3b na druhej strane nie sú súčasne hydroxy, a ich soli.
  3. 3. Tetrahydropyridoétery všeobecného vzorca (I*) podľa nároku 2, v ktorom
    Rl je metyl, jeden zo substituentov R2a a R2b je vodík a druhý je metoxy, etoxy, izopropoxy, metoxyetoxy alebo metoxypropoxy, jeden zo substituentov R3a a R3b je vodík a druhý je hydroxy, a ich soli.
  4. 4. Tetrahydropyridoétery všeobecného vzorca (I*) podľa nároku 2, v ktorom
    Rl je metyl, jeden zo substituentov R2a a R2b je vodík a druhý je metoxy, etoxy, izopropoxy, metoxyetoxy alebo metoxypropoxy, jeden zo substituentov R3a a R3b je vodík a druhý je hydroxy, etoxy, izopropoxy, metoxyetoxy alebo metoxypropoxy, a ich soli.
  5. 5. Tetrahydropyridoétery všeobecného vzorca (I*) podľa nároku 2, 3 alebo 4, v ktorom R3b je vodík.
  6. 6. Tetrahydropyridoétery všeobecného vzorca (I*) podľa nároku 2, 3 alebo 4, v ktorom R2b a R3b je vodík.
  7. 7. Tetrahydropyridoétery všeobecného (I**) podľa nároku 1 v ktorom
    Rl je metyl alebo hydroxymetyl, (I**), v ktorom jeden zo substituentov Ra a Rb je vodík a druhý je metoxy, etoxy, izopropoxy, metoxyetoxy alebo metoxypropoxy a ich soli.
  8. 8. Tetrahydropyridoétery všeobecného vzorca (I**) podľa nároku 7, v ktorom
    Raje vodík a
    Rb je metoxy, etoxy, izopropoxy, metoxyetoxy alebo metoxypropoxy, a ich soli.
  9. 9. Tetrahydropyridoétery všeobecného vzorca (I*), (I*), v ktorom substituenty Rl, R2a, R3a a R3b majú význam, ako je určené v nasledujúcej tabuľke 1
    Tabuľka 1
    Rl R2a R2b R3a R3b ch3 H OCHj oh H ch3 H oc2h3 oh H ch3 H OCHfCHQ OH H CHj H och,ch2och. OH H CHj H och2ch2ch2och3 OH H CH3 H OH OCHj H ch3 H OH OCH; H ch3 H OH OCH(CH3)2 H ch3 H OH OCH2CH2OCH, H CHj H OH OCH2CH2CH2OCHj H ch3 H och3 OCHj H ch3 H oc,h3 oqh3 H CHj H OCH(CHj), OCH(CH3)2 H ch3 H och2ch,óch3 OCH2CH2OCHj H ch3 H OCH2CH,CH2OCH3 och2ch2ch2och3 H ch2oh H OCHj OH H ch2oh H oc2h3 OH H ch2oh H OCHCCHj), OH H ch2oh H OCH,CH,OCH3 OH H ch2oh H OCHjCHjCHjOCHj OH H CH,OH H OH och3 H CH,0H H OH oqh5 H CH,OH H OH 001(0¾ H ch2oh H OH OCH,CH2OCH3 H CH,OH H OH OCH,CH2CH2OCHj H ch2oh H och3 OCHj H ch2oh H OQH;, OQH5 H ch2oh H 001(0¾ 001(0¾ H ch,oh H OCH2CH2OCH3 och,ch2och3 H CH,OH H OCH2CH2CH2OCHj OCH,CH2CH2OCH3 h
    Tabuľka 1 - pokračovanie
    Rl R2a R2b R3a R3b CHj OCHj H OH H CHj OQH; H OH H CHj 001(0¾ H OH H CHj OCHjCHjOCHj H OH H ch3 OCH^CHjOCHj h OH H CHj OH H OCHj H CHj OH H OQH; H CHj OH H 001(0¾ H CHj OH H OCH2CH2OCH3 H CHj OH H och2ch2ch2och3 H CHj OCHj H OCHj H CHj OQH; H oqh5 H CHj 001(0¾ H 001(0¾ H ch3 OCH2CH,OCHj H och2ch2och3 H CHj och2ch2ch2och3 H och,ch,ci i,oci i3 H ch2oh OCHj H OH H CH2OH oqh5 H OH H ch2oh 001(0¾ H OH H ch2oh och2ch2och3 H OH H CH2OH och2ch2ch2och3 h OH H CH2OH OH H OCHj H ch2oh OH H OQH; H ch2oh OH H OCH(CHj), H ch2oh OH H OCHjCHjOCHj H ch2oh OH H OCHjCHjCQOCHj H CH2OH OCHj H och3 H CH2OH ΟΟΗ, H OGHS H CH2OH 001(0¾ H ochíchq H CH2OH OCH2CH2OCHj H och2ch2och3 H CH2OH OCH2CH2CH2OCHj h och2ch2ch2och3 H
    a soli týchto zlúčenín.
  10. 10. Tetrahydropyridoétery podľa nároku 1, vybrané zo skupiny, ktorá obsahuje:
    (75.85.95) -2,3-dimetyl-8-hydroxy-7-metoxy-9-fenyl-7,8,9,10-tetrahydroimidazo[ 1 ,2-/í]-[ 1,7]naftyridin, (75.85.95) -2,3-dimetyl-8-hydroxy-7-metoxy-9-fcnyl-7,8,9,10-tetrahydroimidazo[l ,2-Λ]-[1,7]naftyridín, (75.85.95) -2,3-dimetyl-8-hydroxy-7-metoxy-9-fenyl-7,8,9,10-tetrahydroimidazo [ 1,2-/:]-[l ,7]naftyridín, (75.85.95) -2,3-dimetyl-8-hydroxy-7-metoxy-9-fenyl-7,8,9,10-tetrahydroimidazo[1,2-A]-[ 1,7] naftyridín, (75.85.95) -2,3-dimetyl-7-etoxy-8-hydroxy-9-f'enyl-7,8,9,10-tetrahydroimidazo[ 1 ,2-/i]-[ 1,7]naftyridín, (75.85.95) -2,3-dimetyl-7-etoxy-8-hydroxy-9-fenyl-7,8,9,10-tetrahydroimidazo[ 1,2-/ι]-[ 1,7]naflyridín, (75.85.95) -2,3-dimetyl-8-hydroxy-7-(2-metoxyetoxy)-9-fcnyl-7,8,9,10-tetrahydro-imidazo[l ,2-A][l ,7]naftyridin, (75,85,95)-2,3-dimetyl-8-hydroxy-7-(2-metoxyetoxy)-9-fenyl-7,8,9,10-tetrahydro-imidazo[ 1,2Q][1,7]naftyridin, (7S,8R,9R)-2,3-dimetyl-8-hydroxy-7-(2-metoxyetoxy)-9-fenyl-7,8,9,10-tetrahydroimidazo[l,2-Ä][l,7]naflyridín, (75.85.95) -2,3-dimetyl-8-hydroxy-7-(2-metoxyetoxy)-9-fenyl-7,8,9,10-tetrahydroimidazo[l ,2-h][ 1,7]naftyridín, (75.85.95) -2,3-dimetyl-8-hydroxy-9-fenyl-7-(2-propoxy)-7,8,9,10-tetrahydro-imidazo[l,2-Ä][l,7]naftyridín, a (75.85.95) -2,3-dimetyl-7,8-dimetoxy-9-fenyl-7,8,9,10-tetrahydroimidazo[ 1,2-h] [ 1,7]-naftyridín, alebo ich soli.
  11. 11. Tetrahydropyridoéter podľa nároku 1, ktorým je (75.85.95) -2,3-dimetyl-8-hydroxy-7-(2-metoxyetoxy)-9-fenyl-7,8,9,10-tetrahydroimidazo[ 1,2-Α]-[ 1,7]naftyridín, a jeho soli.
  12. 12. Farmaceutický prostriedok, vyznačujúci sa t ý m že obsahuje tetrahydropyridoéter podľa nároku 1 a/alebo jeho farmakologicky tolerovateľnú soľ spolu s bežnými farmaceutickými pomocnými látkami a/alebo excipientami.
  13. 13. Použitie tetrahydropyridoéterov podľa nároku 1 a ich farmaceutický prijateľných solí na výrobu lieku na prevenciu a liečenie gastrointestinálnych ochorení.
SK399-2001A 1998-09-23 1999-09-17 Tetrahydropyridoétery, farmaceutický prostriedok s ich obsahom a ich použitie SK285165B6 (sk)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19843504 1998-09-23
EP98117988 1998-09-23
PCT/EP1999/006899 WO2000017200A1 (en) 1998-09-23 1999-09-17 Tetrahydropyridoethers

Publications (2)

Publication Number Publication Date
SK3992001A3 SK3992001A3 (en) 2001-12-03
SK285165B6 true SK285165B6 (sk) 2006-07-07

Family

ID=26049024

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK399-2001A SK285165B6 (sk) 1998-09-23 1999-09-17 Tetrahydropyridoétery, farmaceutický prostriedok s ich obsahom a ich použitie

Country Status (31)

Country Link
US (4) US6436953B1 (sk)
EP (1) EP1115725B1 (sk)
JP (1) JP4145492B2 (sk)
KR (1) KR100668400B1 (sk)
CN (2) CN1155598C (sk)
AT (1) ATE231862T1 (sk)
AU (1) AU763463B2 (sk)
BG (1) BG65195B1 (sk)
BR (1) BR9914044A (sk)
CA (1) CA2344251A1 (sk)
CZ (1) CZ292335B6 (sk)
DE (1) DE69905178T2 (sk)
DK (1) DK1115725T3 (sk)
EA (1) EA005377B1 (sk)
EE (1) EE04677B1 (sk)
ES (1) ES2191464T3 (sk)
GE (1) GEP20032926B (sk)
HK (1) HK1038360B (sk)
HR (1) HRP20010224A2 (sk)
HU (1) HUP0102990A3 (sk)
ID (1) ID28896A (sk)
IL (2) IL142063A0 (sk)
NO (1) NO317304B1 (sk)
NZ (1) NZ510610A (sk)
PL (1) PL193616B1 (sk)
PT (1) PT1115725E (sk)
RS (1) RS50145B (sk)
SI (1) SI1115725T1 (sk)
SK (1) SK285165B6 (sk)
TR (1) TR200100805T2 (sk)
WO (1) WO2000017200A1 (sk)

Families Citing this family (36)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
PL193616B1 (pl) 1998-09-23 2007-02-28 Altana Pharma Ag Tetrahydropirydoetery
SI1173439T1 (en) 1999-04-17 2003-10-31 Altana Pharma Ag Haloalkoxy imidazonaphthyridines
CA2285516C (en) * 1999-05-12 2010-12-07 President And Fellows Of Harvard College Dopamine transporter imaging agents
ATE356131T1 (de) * 2000-03-29 2007-03-15 Altana Pharma Ag Tricyclische imidazopyridine
BR0109483A (pt) * 2000-03-29 2003-06-10 Altana Pharma Ag Pró-drogas de derivados de imidazopiridina
CA2426616A1 (en) * 2000-10-25 2002-05-02 Altana Pharma Ag Polysubstituted imidazopyridines as gastric secretion inhibitors
UA80393C2 (uk) 2000-12-07 2007-09-25 Алтана Фарма Аг Фармацевтична композиція, яка містить інгібітор фде 4, диспергований в матриці
IL157461A0 (en) * 2001-03-08 2004-03-28 Astrazeneca Ab Astrazeneca Ab Use of carboxamido imidazo [1,2] pyridine deivatives in the preparation of medicaments for treating or preventing gastric ulcer
US6927292B2 (en) 2001-08-02 2005-08-09 Altana Pharma Ag Tricyclic epoxides
KR20040023697A (ko) * 2001-08-03 2004-03-18 알타나 파마 아게 위장관계 장애의 치료를 위한 알킬 치환 이미다조피리딘
WO2003014120A1 (en) * 2001-08-03 2003-02-20 Altana Pharma Ag Amino-substituted imidazopyridines for the treatment of gastrointestinal diseases
JP2005519933A (ja) 2002-02-15 2005-07-07 アルタナ　ファルマ　アクチエンゲゼルシャフト 三環式ｎ−アシル化合物
MY140561A (en) * 2002-02-20 2009-12-31 Nycomed Gmbh Dosage form containing pde 4 inhibitor as active ingredient
PL373287A1 (en) * 2002-05-07 2005-08-22 Altana Pharma Ag New combination of reversible proton pump inhibitors and airway therapeutics for treating airway disorders
CN100384842C (zh) 2002-11-19 2008-04-30 奥坦纳医药公司 8-取代的咪唑并吡啶类化合物
ATE405275T1 (de) 2002-12-12 2008-09-15 Nycomed Gmbh Kombinationsarzneimittel aus r,r-formoterol und ciclesonide
PL375933A1 (en) * 2002-12-20 2005-12-12 Altana Pharma Ag 8-trialkylsiloxy-2-methyl-9-phenyl-7-oxo-7,8,9,10-tetrahydroimidazo[1,2-h][1,7]naphthyridines
WO2004071391A2 (en) * 2003-02-17 2004-08-26 Altana Pharma Ag Imidazopyridines containing combinations and their use in treating gastrointestinal inflammatory disorders
EP1606261B1 (en) 2003-03-10 2009-11-04 Nycomed GmbH Novel process for the preparation of roflumilast
TW200503783A (en) * 2003-04-11 2005-02-01 Altana Pharma Ag Oral pharmaceutical preparation for proton pump antagonists
SA04250092B1 (ar) * 2003-05-14 2008-05-04 التانا فاروا ايه جي مركب وسيط جديد لتحضير مركبات إيميدازوبيريدين imidazopyridines فعالة علاجياً
WO2004105795A1 (en) * 2003-05-27 2004-12-09 Altana Pharma Ag Pharmaceutical combinations of a proton pump inhibitor and a compound which modifies gastrointestinal motility
WO2005021040A2 (en) * 2003-08-29 2005-03-10 Dynogen Pharmaceuticals, Inc. Compositions useful for treating gastrointestinal motility disorders
CA2538419C (en) 2003-09-16 2012-07-03 Altana Pharma Ag Use of ciclesonide for the treatment of respiratory diseases
CN1874772A (zh) * 2003-11-03 2006-12-06 阿斯利康(瑞典)有限公司 治疗隐匿性胃食管反流的咪唑并[1,2－a]吡啶衍生物
WO2005058894A1 (en) 2003-12-19 2005-06-30 Altana Pharma Ag Intermediates for the preparation of tricyclic dihydropyrano -imidazo -pyridines derivatives
AR047605A1 (es) * 2004-02-17 2006-01-25 Altana Pharma Ag Imidazopiridinas triciclicas e intermediarios en la sintesis de las mismas,sus procesos de preparacion,composiciones farmaceuticas que los contienen y usos.
US8148529B2 (en) 2004-09-03 2012-04-03 Yuhan Corporation Pyrrolo[3,2-C] pyridine derivatives and processes for the preparation thereof
BRPI0514695A (pt) 2004-09-03 2008-06-17 Yuhan Corp derivados de pirrol[3, 2-b]piridina e processos para a preparação destes
KR100958830B1 (ko) 2004-09-03 2010-05-24 주식회사유한양행 피롤로[2,3-ｃ]피리딘 유도체 및 그의 제조방법
EP1861074B1 (en) * 2005-03-16 2013-04-24 Takeda GmbH Taste masked dosage form containing roflumilast
EP2080513A1 (en) 2008-01-16 2009-07-22 Schraermeyer, Ulrich, Prof. Dr. rer. nat Tetrahydropyridoethers for treatment of AMD
JP5802898B2 (ja) 2009-07-09 2015-11-04 ラクオリア創薬株式会社 消化管運動異常が関与する疾患を治療するためのアシッドポンプ拮抗剤
WO2012027240A1 (en) * 2010-08-23 2012-03-01 Schering Corporation Fused tricyclic inhibitors of mammalian target of rapamycin
WO2013187727A1 (en) * 2012-06-15 2013-12-19 Bio-Pharm Solutions Co., Ltd. Phenylalkyl sulfamate compound and muscle relaxant composition comprising the same
US20160235724A1 (en) 2013-10-08 2016-08-18 Katairo Gmbh Tetrahydropyridoethers for the treatment of stargardt's disease

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4468400A (en) * 1982-12-20 1984-08-28 Schering Corporation Antiulcer tricyclic imidazo [1,2-a]pyridines
KR890701585A (ko) 1987-07-16 1989-12-21 헤르베르크 슈키·울리히 볼프 새로운 디아졸
SE9401197D0 (sv) * 1994-04-11 1994-04-11 Astra Ab Active compounds
NZ290819A (en) * 1994-07-28 1998-06-26 Byk Gulden Lomberg Chem Fab Acyl 8-benzyloxy- or 8-benzylaminoimidazopyridines
EA002402B1 (ru) * 1997-03-24 2002-04-25 Бык Гульден Ломберг Хемише Фабрик Гмбх Тетрагидропиридо-соединения
HUP0001555A3 (en) * 1997-10-30 2001-01-29 Altana Pharma Ag Tetrahydro-imidazo-naphthyridine derivatives, pharmaceutical compositions thereof and process for their preparation
PL193616B1 (pl) * 1998-09-23 2007-02-28 Altana Pharma Ag Tetrahydropirydoetery

Also Published As

Publication number Publication date
IL142063A (en) 2007-10-31
PL346617A1 (en) 2002-02-25
CN1560055A (zh) 2005-01-05
ATE231862T1 (de) 2003-02-15
HK1038360A1 (en) 2002-03-15
WO2000017200A1 (en) 2000-03-30
CN1319101A (zh) 2001-10-24
BG105270A (en) 2001-11-30
HUP0102990A3 (en) 2002-09-30
BG65195B1 (bg) 2007-06-29
CZ20011082A3 (cs) 2001-09-12
HRP20010224A2 (en) 2002-04-30
NZ510610A (en) 2003-07-25
DE69905178T2 (de) 2003-07-17
IL142063A0 (en) 2002-03-10
EE200100172A (et) 2002-06-17
DK1115725T3 (da) 2003-06-23
NO317304B1 (no) 2004-10-04
JP4145492B2 (ja) 2008-09-03
US7105676B2 (en) 2006-09-12
US6696460B2 (en) 2004-02-24
EP1115725A1 (en) 2001-07-18
SI1115725T1 (en) 2003-06-30
ID28896A (id) 2001-07-12
HUP0102990A2 (hu) 2002-01-28
BR9914044A (pt) 2001-12-04
EA200100315A1 (ru) 2001-10-22
AU6192099A (en) 2000-04-10
US6436953B1 (en) 2002-08-20
CZ292335B6 (cs) 2003-09-17
RS50145B (sr) 2009-03-25
PL193616B1 (pl) 2007-02-28
NO20011243D0 (no) 2001-03-12
YU21401A (sh) 2004-03-12
CA2344251A1 (en) 2000-03-30
CN100506821C (zh) 2009-07-01
JP2002526499A (ja) 2002-08-20
KR100668400B1 (ko) 2007-01-17
DE69905178D1 (de) 2003-03-06
NO20011243L (no) 2001-03-12
HK1038360B (zh) 2003-05-16
US7393860B1 (en) 2008-07-01
PT1115725E (pt) 2003-06-30
AU763463B2 (en) 2003-07-24
GEP20032926B (en) 2003-03-25
CN1155598C (zh) 2004-06-30
EP1115725B1 (en) 2003-01-29
US20020169320A1 (en) 2002-11-14
KR20010075223A (ko) 2001-08-09
EE04677B1 (et) 2006-08-15
US20040162310A1 (en) 2004-08-19
TR200100805T2 (tr) 2001-08-21
ES2191464T3 (es) 2003-09-01
EA005377B1 (ru) 2005-02-24
SK3992001A3 (en) 2001-12-03

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SK285165B6 (sk) Tetrahydropyridoétery, farmaceutický prostriedok s ich obsahom a ich použitie
US5665730A (en) Pharmaceutically useful imidazopyridines
EP0971922B1 (en) Tetrahydropyrido compounds
HU220066B (hu) Imidazo[1,2-a]piridinek alkoxi-alkil-karbamátjai, alkalmazásuk, eljárás előállításukra és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények
JP4138022B2 (ja) テトラヒドロピリド化合物
KR20030015221A (ko) 알킬화된 이미다조피리딘 유도체
JP2003528877A (ja) 胃腸疾患の処置のためのピラノ［２，３−ｃ］イミダゾ［−１，２−ａ］ピリジン誘導体
SK197A3 (en) Imidazopyridine-azolidinones, preparation method thereof, pharmaceutical composition containing same and their use
ZA200102107B (en) Tetrahydropyridoethers.
MXPA01003047A (en) Tetrahydropyridoethers

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Patent lapsed due to non-payment of maintenance fees

Effective date: 20090917