EA005377B1 - ТЕТРАГИДРОИМИДАЗО [1,2-h][1,7] НАФТИРИДИНОВЫЕ СОЕДИНЕНИЯ - Google Patents

ТЕТРАГИДРОИМИДАЗО [1,2-h][1,7] НАФТИРИДИНОВЫЕ СОЕДИНЕНИЯ Download PDF

Info

Publication number
EA005377B1
EA005377B1 EA200100315A EA200100315A EA005377B1 EA 005377 B1 EA005377 B1 EA 005377B1 EA 200100315 A EA200100315 A EA 200100315A EA 200100315 A EA200100315 A EA 200100315A EA 005377 B1 EA005377 B1 EA 005377B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
hydroxy
tetrahydroimidazo
dimethyl
naphthyridine
phenyl
Prior art date
Application number
EA200100315A
Other languages
English (en)
Other versions
EA200100315A1 (ru
Inventor
Штефан Постиус
Вольфганг-Александер Зимон
Герхард Грундлер
Гуидо Ханауер
Райнхард Хубер
Вольфганг Кромер
Эрнст Штурм
Original Assignee
Алтана Фарма Аг
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Алтана Фарма Аг filed Critical Алтана Фарма Аг
Publication of EA200100315A1 publication Critical patent/EA200100315A1/ru
Publication of EA005377B1 publication Critical patent/EA005377B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/12—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D471/14—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/4375—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a six-membered ring having nitrogen as a ring heteroatom, e.g. quinolizines, naphthyridines, berberine, vincamine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

В заявке описаны соединения формулы (I)в которых заместители имеют значения, указанные в описании, которые могут применяться для предупреждения и лечения желудочно-кишечных болезней.

Description

Изобретение относится к новым соединениям, которые могут применяться в фармацевтической промышленности в качестве действующих веществ для производства лекарственных средств.
Предпосылки создания изобретения
В патенте И8 4468400 описаны трициклические имидазо [1,2-а]пиридины, имеющие различные кольцевые системы, сконденсированные с исходным имидазопиридиновым скелетом, которые могут применяться для лечения пептических язвенных болезней.
Описание изобретения
Изобретение относится к соединениям формулы I
К1
где К1 обозначает метил или гидроксиметил, один из заместителей К2а и К2Ь обозначает водород, а другой обозначает гидрокси, метокси, этокси, изопропокси, метоксиэтокси или метоксипропокси, один из заместителей К3а и К3Ь обозначает водород, а другой обозначает гидрокси, метокси, этокси, изопропокси, метоксиэтокси или метоксипропокси, где К2а или К2Ь, с одной стороны, и К3а или К3Ь, с другой стороны, не могут одновременно обозначать гидрокси, и их солям.
Приемлемые соли соединений формулы I, прежде всего, представляют собой кислотно-аддитивные соли. Особо следует отметить фармакологически переносимые соли неорганических и органических кислот, обычно применяемые в фармации. Такие приемлемые соли представляют собой водорастворимые и водонерастворимые кислотно-аддитивные соли таких кислот, как, например, соляная кислота, бромистоводородная кислота, фосфорная кислота, азотная кислота, серная кислота, уксусная кислота, лимонная кислота, И-глюконовая кислота, бензойная кислота, 2-(4-гидроксибензоил)бензойная кислота, масляная кислота, сульфосалициловая кислота, малеиновая кислота, лауриновая кислота, яблочная кислота, фумаровая кислота, янтарная кислота, щавелевая кислота, винная кислота, эмбоновая кислота, стеариновая кислота, толуолсульфоновая кислота, метансульфоновая кислота или 3-гидрокси-2-нафтойная кислота, причем при получении солей кислоты применяются в эквимолярном или в отличном от него количест венном соотношении в зависимости от того, используется одно- или многоосновная кислота, и от того, какую соль требуется получить.
Фармакологически непереносимые соли, которые могут быть сначала получены в качестве промежуточных продуктов способа, например при получении соединений по изобретению в промышленном масштабе, превращают в фармакологически переносимые соли способами, известными специалисту в данной области.
Как очевидно специалисту в данной области, соединения по изобретению, а также их соли, например, когда их можно выделить в кристаллической форме, могут содержать различные количества растворителей. Поэтому под объем изобретения подпадают все сольваты, и в частности все гидраты соединений формулы I, а также все сольваты, и в частности все гидраты солей соединений формулы I.
Соединения формулы I имеют три хиральных центра. Изобретение относится ко всем восьми возможным стереоизомерам в любом требуемом смесевом соотношении друг с другом, в том числе к чистым энантиомерам, которые представляют собой предпочтительный объект изобретения.
Предпочтительным вариантом осуществления изобретения являются соединения формулы I*
К1
где К1 обозначает метил или гидроксиметил, один из заместителей К2а и К2Ь обозначает водород, а другой обозначает гидрокси, метокси, эток си, изопропокси, метоксиэтокси или метоксипропокси, один из заместителей К3а и К3Ь обозначает водород, а другой обозначает гидрокси, метокси, эток си, изопропокси, метоксиэтокси или метоксипропокси,
-1005377 причем К2а или К2Ь, с одной стороны, и К3а или К3Ь, с другой стороны, не могут одновременно обозначать гидрокси, и их соли.
Вариантом осуществления (вариантом осуществления а) изобретения являются соединения формулы I*, в которых
К1 обозначает метил, один из заместителей К2а и К2Ь обозначает водород, а другой обозначает метокси, этокси, изопропокси, метоксиэтокси или метоксипропокси, один из заместителей К3а и К3Ь обозначает водород, а другой обозначает гидрокси, и их соли.
Еще одним вариантом осуществления (вариантом осуществления б) изобретения являются соединения формулы I*, в которых
К1 обозначает метил, один из заместителей К2а и К2Ь обозначает водород, а другой обозначает гидрокси, один из заместителей К3а и К3Ь обозначает водород, а другой обозначает метокси, этокси, изопропокси, метоксиэтокси или метоксипропокси, и их соли.
Следующим вариантом осуществления (вариантом осуществления в) изобретения являются соединения формулы I*, в которых
К1 обозначает метил, один из заместителей К2а и К2Ь обозначает водород, а другой обозначает метокси, этокси, изопропокси, метоксиэтокси или метоксипропокси, один из заместителей К3а и К3Ь обозначает водород, а другой обозначает метокси, этокси, изопропокси, метоксиэтокси или метоксипропокси, и их соли.
И еще одним вариантом осуществления (вариантом осуществления г) изобретения являются соединения формулы I*, в которых
К1 обозначает гидроксиметил, один из заместителей К2а и К2Ь обозначает водород, а другой обозначает метокси, этокси, изопропокси, метоксиэтокси или метоксипропокси, один из заместителей К3а и К3Ь обозначает водород, а другой обозначает гидрокси, и их соли.
Следующим вариантом осуществления (вариантом осуществления д) изобретения являются соединения формулы I*, в которых
К1 обозначает гидроксиметил, один из заместителей К2а и К2Ь обозначает водород, а другой обозначает гидрокси, один из заместителей К3а и К3Ь обозначает водород, а другой обозначает метокси, этокси, изопропокси, метоксиэтокси или метоксипропокси, и их соли.
Также вариантом осуществления (вариантом осуществления е) изобретения являются соединения формулы I*, в которых
К1 обозначает гидроксиметил, один из заместителей К2а и К2Ь обозначает водород, а другой обозначает метокси, этокси, изопропокси, метоксиэтокси или метоксипропокси, один из заместителей К3а и К3Ь обозначает водород, а другой обозначает метокси, этокси, изопропокси, метоксиэтокси или метоксипропокси, и их соли.
Предпочтительными соединениями согласно вариантам осуществления а-е являются соединения, в которых К3Ь обозначает водород.
Особенно предпочтительными соединениями согласно вариантам осуществления а-е являются соединения, в которых К2а и К3Ь обозначают водород.
Предпочтительными соединениями по изобретению являются соединения, представленные в варианте осуществления а, которые описываются формулой I**
СН.
-2005377 где один из заместителей Ка и КЬ обозначает водород, а другой обозначает метокси, этокси, изопропокси, метоксиэтокси или метоксипропокси, и их соли.
Особенно предпочтительными соединениями согласно варианту осуществления а являются соединения формулы I**, в которых
Ка обозначает водород и
КЬ обозначает метокси, этокси, изопропокси, метоксиэтокси или метоксипропокси, и их соли.
Среди соединений общей формулы I* специально следует отметить следующие предпочтительные соединения по изобретению, в которых значения заместителей К1, К2а, К2Ь, К3а и К3Ь приведены ниже в табл. 1.
Таблица 1
-3005377
сн3 он н осн3 н
сн3 он н ОС2Н5 н
сн3 он н ОСН(СН3)2 н
сн3 он н ОСН2СН2ОСН3 н
сн3 он н ОСН2СН2СН2ОСН3 н
сн3 осн3 н ОСН3 н
сн3 ОС2Н5 н ОС2Н5 н
сн3 0СН(СН3)2 н ОСН(СН3)2 н
сн3 осн2сн2осн3 н ОСН2СН2ОСН3 н
сн3 осн2сн2сн2осн3 н ОСН2СН2СН2ОСН3 н
СН2ОН осн3 н ОН н
СН2ОН ОС2Н5 н ОН н
СН2ОН ОСН(СН3)2 н он н
СН2ОН 0СН2СН20СН3 н он н
сн2он 0СН2СН2СН20СН3 н он н
СН2ОН он н осн3 н
СН2ОН он н ос2н5 н
СН2ОН он н ОСН(СН3)2 н
СН2ОН он н ОСН2СН2ОСН3 н
СН2ОН он н ОСН2СН2СН2ОСН3 н
СН2ОН осн3 н ОСН3 н
СН2ОН ОС2Н5 н ОС2Н5 н
СН2ОН ОСН(СН3)2 н ОСН(СН3)2 н
СН2ОН ОСН2СН2ОСН3 н ОСН2СН2ОСН3 н
СН2ОН ОСН2СН2СН2ОСН3 н ОСН2СН2СН2ОСН3 н
И соли этих соединений.
Соединения по изобретению могут быть получены способом, который в качестве иллюстрации описан в приведенных ниже примерах, или с помощью аналогичных стадий способа с использованием соответствующих исходных соединений (см., например, ЕР-А-0299470 или у Каттзкя и др., I. Мей. Сйет., 28, 876-892, 1985). Исходные соединения являются известными или могут быть получены аналогично известным соединениям. Соединения по изобретению могут быть получены, например, с использованием в качестве исходных продуктов Х-защищенных 8-аминоимидазо[1,2-а]пиридинов согласно следующей реакционной схеме:
-4005377
Вышеприведенная схема представляет собой пример энантиоселективного синтеза. Ν-защищенный (Ρίν обозначает обычно применяемую защитную группу, предпочтительно пивалоильную группу) 8аминоимидазо[1,2-а]пиридин, депротонированный в положении 7, подвергают взаимодействию с энантиомерно чистым диоксоланом. Это сначала приводит к получению продукта конденсации, который может быть подвергнут циклизации в сильно кислых условиях с удалением защитных групп. Последующее восстановление кетогруппы с использованием борогидрида натрия приводит к получению конечного указанного 7,8-транс-диола, содержащего более 90% требуемого энантиомера. Последующая этерификация, которую осуществляют согласно известным методам, например, как описано в примерах, приводит к получению конечных продуктов формулы I*, в которых К.2а и К.3Ь обозначают водород. Соответствующее 7,8-цис-соединение получают из маточного раствора, который остается после отделения 7,8транс-соединения, с помощью хроматографической очистки.
Соединения по изобретению выделяют и очищают хорошо известным способом, например, отгоняя растворитель в вакууме и перекристаллизовывая полученный остаток из пригодного растворителя или подвергая его одному из общепринятых способов очистки, такому как, например, хроматография на колонках с использованием пригодного материала носителя.
Соли получают путем растворения свободного соединения в пригодном растворителе, например в хлорированном углеводороде, таком как дихлорметан или хлороформ, или в алифатическом спирте с низкой молекулярной массой (этанол, изопропанол), который содержит требуемую кислоту или к которому затем добавляют требуемую кислоту. Соли получают путем фильтрации, повторного осаждения, осаждения с осадителем для кислотно-аддитивной соли или путем выпаривания растворителя. Полученные соли могут быть превращены с помощью подщелачивания или подкисления в свободные соединения, которые, в свою очередь, могут быть превращены в соли. Таким образом фармакологически непереносимые соли могут быть превращены в фармакологически переносимые соли.
Чистые энантиомеры, в частности чистые энантиомеры формулы I*, являющиеся предпочтительным объектом изобретения, могут быть получены способом, известным специалисту в данной области, например путем энантиоселективного синтеза (см., например, схему), путем хроматографического разделения на хиральных разделительных колонках, путем дериватизации с использованием хиральных вспомогательных реагентов, последующего разделения диастереомеров и удаления хиральной вспомогательной группы, путем получения солей с хиральными кислотами, последующего разделения солей и выделения требуемого соединения из соли или путем (фракционированной) кристаллизации из пригодного растворителя. Полученные транс-соединения (в которых К.2а и К.3Ь обозначают водород) могут быть превращены (по меньшей мере частично) в соответствующие цис-соединения (в которых К.2Ь и К.3Ь обозначают водород) путем выдерживания в кислых условиях (например, 2 эквивалента кислоты, такой как серная кислота) в соответствующем спирте В2а-ОН. Аналогично этому, полученные цис-соединения могут быть превращены в соответствующие транс-соединения. Цис- и транс-соединения разделяют, например, хроматографией или кристаллизацией.
Следующие примеры служат для цели дальнейшей иллюстрации изобретения, но не ограничивают его объем. Более того, другие соединения формулы I, способ получения которых не описан явным образом, могут быть получены аналогичными методами, известными специалисту в данной области, с использованием общепринятых методов обработки. Сокращение мин обозначает минуту(ы), ч обозначает час(ы), эи обозначает избыток энантиомера.
Примеры
Конечные продукты
1А. (7К,8К,9К.)-2,3-Диметил-8-гидрокси-7-метокси-9-фенил-7,8,9,10-тетрагидроимидазо[1,2-й][1,7] нафтиридин.
Вариант а способа.
г (65 ммолей) (7К,8К,9К.)-2,3-диметил-7,8-дигидрокси-9-фенил-7,8,9,10-тетрагидроимидазо[1,2й][1,7] нафтиридина растворяют в метаноле (350 мл). Добавляют 13,5 г серной кислоты и раствор перемешивают в течение 48 ч при 50°С. После охлаждения реакционную смесь сливают на 250 мл воды. Значение рН доводят с помощью водного насыщенного раствора бикарбоната натрия до нейтрального. Осадок собирают и очищают на силикагеле (элюент: диэтиловый эфир). Получают 2,5 г указанного в заголовке соединения в виде бесцветных кристаллов, 1пл 164-165° (2-пропанол).
Вариант б способа.
г (32,5 ммоля) (7К,8К,9К.)-2,3-диметил-7,8-дигидрокси-9-фенил-7,8,9,10-тетрагидроимидазо[1,211||1.7| нафтиридина растворяют в 200 мл безводного диметилформамида. Добавляют при комнатной температуре небольшими порциями 1,9 г поступающего в продажу гидрида натрия в парафине (80%). Через 1 ч добавляют 9,1 г (65 ммолей) метилйодида, растворенного в 4 мл диметилформамида, и смесь перемешивают в течение еще 1 ч. Реакционную смесь сливают на холодную воду. Добавляют 20 мл водного насыщенного раствора хлорида аммония, собирают и отбрасывают осадок желтого цвета. Фильтрат экстрагируют несколько раз этилацетатом, объединенные органические фазы промывают несколько раз водой и растворитель упаривают в вакууме. Твердый остаток очищают на силикагеле (диэтиловый эфир).
-5005377
Получают 2 г указанного в заголовке соединения в виде бесцветных кристаллов, 1пл 164-165° (2пропанол).
1Б. (78,88,98)-2,3-Диметил-8-гидрокси-7-метокси-9-фенил-7,8,9,10-тетрагидроимидазо[1,2-й][1,7] нафтиридин.
Указанное в заголовке соединение с 1пл 161-162° получают аналогично описанному в примере 1 варианту а способа, используя в качестве исходного продукта (78,88,98)-2,3-диметил-7,8-дигидрокси-9фенил-7,8,9,10-тетрагидроимидазо |1.2-Н||1.7| нафтиридин.
2А. (78,8В,9В)-2,3-Диметил-8-гидрокси-7-метокси-9-фенил-7,8,9,10-тетрагидроимидазо[1,2-й][1,7] нафтиридин.
г указанного в заголовке соединения в виде бесцветного порошка с 1пл 108-110° получают после очистки на силикагеле аналогично описанному в примере 1А варианту а способа, используя в качестве исходного продукта (78,8В,9В)-2,3-диметил-7,8-дигидрокси-9-фенил-7,8,9,10-тетрагидроимидазо[1,2-й] [1.7] нафтиридин.
2Б. (7В,88,98)-2,3-Диметил-8-гидрокси-7-метокси-9-фенил-7,8,9,10-тетрагидроимидазо[1,2-й][1,7] нафтиридин.
Указанное в заголовке соединение с 1пл 171-172° получают из маточного раствора, используемого в примере 1Б, после очистки на силикагеле (диэтиловый эфир).
3. (7К,8К,9В)-2,3-Диметил-7-этокси-8-гидрокси-9-фенил-7,8,9,10-тетрагидроимидазо[1,2-й][1,7]нафтиридин.
500 мг указанного в заголовке соединения получают взаимодействием (7В,8В,9В)-2,3-диметил-7,8дигидрокси-9-фенил-7,8,9,10-тетрагидроимидазо[1,2-й][1,7]нафтиридина с этанолом и серной кислотой аналогично описанному в примере 1 варианту а способа, после очистки на силикагеле (диэтиловый эфир), 1пл 188-190°.
4. (78,8В,9В)-2,3-Диметил-7-этокси-8-гидрокси-9-фенил-7,8,9,10-тетрагидроимидазо[1,2-й][1,7]нафтиридин.
800 мг указанного в заголовке соединения с 1пл 135-137° получают в виде твердого вещества после дополнительной очистки на силикагеле маточного раствора, используемого в примере 3.
А. (7В,8В,9К.)-2,3-Диметил-8-гидрокси-7-(2-метоксиэтокси)-9-фенил-7,8,9,10-тетрагидроимидазо [1,2-й][1,7]нафтиридин.
Вариант а способа.
г указанного в заголовке соединения с 1пл 130-131° получают взаимодействием 20 г (7В,8В,9К.)2,3-диметил-7,8-дигидрокси-9-фенил-7,8,9,10-тетрагидроимидазо[1,2-й][1,7]нафтиридина с 2-метоксиэтанолом аналогично описанному в примере 1 варианту а способа.
Вариант б способа.
К раствору, содержащему 100 г (7В,8В,9В)-2,3-диметил-7,8-дигидрокси-9-фенил-7,8,9,10-тетрагидроимидазо[1,2-й][1,7]нафтиридина в 1 л 2-этоксиэтанола, медленно добавляют при комнатной температуре в атмосфере аргона 64 г концентрированной серной кислоты. Скорость добавления является такой, чтобы температура смеси не превышала 35°С. После перемешивания в течение еще 15 ч при комнатной температуре раствор зеленоватого цвета сливают на смесь, содержащую 1 кг ледяной крошки и 800 мл дихлорметана. Значение рН реакционной смеси доводят до 7,5, добавляя 10М водный раствор гидроксида натрия, органический слой отделяют, водный слой экстрагируют трижды дихлорметаном (используя каждый раз по 200 мл), дихлорметановые слои вместе промывают 500 мл воды (шестикратно) и затем сушат над сульфатом натрия. После полного выпаривания растворителя при пониженном давлении оставшийся маслянистый остаток обрабатывают 450 мл ацетона, получая 75 г беловатых кристаллов, состоящих из смеси 1:1 указанного в заголовке соединения и его (78,8В,9В)-эпимера. Смесь разделяют препаративной ЖХВР, используя метанол в качестве элюента. После перекристаллизации из этилацетата получают 28 г указанного в заголовке соединения с 1пл 128-129°.
5Б. (78,88,98)-2,3-Диметил-8-гидрокси-7-(2-метоксиэтокси)-9-фенил-7,8,9,10-тетрагидроимидазо [1,2-й][1,7]нафтиридин.
Указанное в заголовке соединение с 1пл 130-131° получают аналогично описанному в примере 5А варианту а способа, используя в качестве исходного продукта (78,88,98)-2,3-диметил-7,8-дигидрокси-9фенил-7,8,9,10-тетрагидроимидазо [1,2-й][1,7] нафтиридин.
6А. (78,8К,9В)-2,3-Диметил-8-гидрокси-7-(2-метоксиэтокси)-9-фенил-7,8,9,10-тетрагидроимидазо [1,2-й][1,7]нафтиридин.
г указанного в заголовке соединения с 1пл 131-132° в виде твердого вещества получают из маточного раствора, используемого в примере 5А, после очистки на силикагеле (диэтиловый эфир).
6Б. (7К.,88,98)-2,3-Диметил-8-гидрокси-7-(2-метоксиэтокси)-9-фенил-7,8,9,10-тетрагидроимидазо [1,2-й][1,7]нафтиридин.
Указанное в заголовке соединение с 1пл 131-132° получают из маточного раствора, используемого в примере 5Б, после очистки на силикагеле (диэтиловый эфир).
7. (78,8К,9В)-2,3-Диметил-8-гидрокси-9-фенил-7-(2-пропокси)-7,8,9,10-тетрагидроимидазо[1,2-й] [1.7] нафтиридин.
-6005377 г указанного в заголовке соединения с !пл 168-169° получают взаимодействием 3 г (7К,8К,9К)-2,3диметил-7,8-дигидрокси-9-фенил-7,8,9,10-тетрагидроимидазо[1,2-й][1,7]нафтиридина с 2-пропанолом аналогично описанному в примере 1 варианту а способа.
8. (7К,8К,9К)-2,3-Диметил-7,8-диметокси-9-фенил-7,8,9,10-тетрагидроимидазо[1,2-й][1,7]нафтиридин.
г указанного в заголовке соединения с 1пл 155-156° получают взаимодействием 10 г (7К,8К,9К)2,3-диметил-7,8-дигидрокси-9-фенил-7,8,9,10-тетрагидроимидазо[1,2-й][1,7]нафтиридина с 1,9 г гидрида натрия (80%) и 9,1 г метилйодида аналогично описанному в примере 1 варианту б способа.
Исходные соединения
А1. 2,3 -Диметил-7-[(2К,38)-2,3-О-изопропилиден-3-фенилпропан-1-он-1-ил]-8-пивалоиламиноимидазо [1,2-а] пиридин.
г (0,245 моля) 2,3-диметил-8-пивалоиламиноимидазо[1,2-а]пиридина растворяют в 1,5 л безводного диэтилового эфира в атмосфере аргона без доступа влаги и охлаждают до -75°С. С помощью гибкой иглы в течение 30 мин по каплям добавляют 408 мл (0,612 моля) раствора трет-бутиллития (1,5М в нпентане) таким образом, чтобы температура не превышала -65°С. Образуется суспензия красного цвета. После завершения добавления суспензию перемешивают при -75°С еще в течение 30 мин. Затем в течение 30 мин при -65°С медленно добавляют по каплям 1/3 раствора, содержащего 145 г метил-(2К,38)-2,3О-изопропилиден-3-фенилпропионата (эи: 99,05%, ЖХВР с использованием сорбента типа Баюе1 СЫгасе1) в 150 мл абсолютного ТГФ. Затем быстро (5 мин) добавляют оставшееся количество, при этом происходит повышение температуры до -60°С. После завершения добавления удаляют охлаждающую баню. После того как внутренняя температура достигает -30°С, добавляют 20 мл метанола, а после того как внутренняя температура станет равной 0°С, добавляют 200 мл дистиллированной воды. Водную фазу отделяют с помощью делительной воронки, органическую фазу промывают 5 раз дистиллированной водой, используя каждый раз по 100 мл, затем органическую фазу трижды экстрагируют серной кислотой 10%-ной крепости (200 мл, 50 мл, 50 мл). Фазы, экстрагированные серной кислотой, объединяют, обрабатывают 200 мл дихлорметана и при охлаждении на льду и интенсивном перемешивании доводят значение рН до 2,3 с помощью 10н. раствора гидроксида натрия. Отделяют органический слой. Водную фазу экстрагируют 30 мл дихлорметана. Объединенные дихлорметановые фазы дважды промывают небольшим количеством дистиллированной воды. Затем органический слой сушат над безводным сульфатом натрия и растворитель полностью отгоняют в вакууме. Образуется продукт в виде масла коричневого цвета, который обрабатывают 50 мл диэтилового эфира. После внесения затравки образуются кристаллы, которые отфильтровывают после выстаивания в течение ночи и промывают диэтиловым эфиром. После сушки в вакууме получают 57,7 г (выход 52,5%, эи>99%, ЖХВР, Баюе1 СЫгасе1) указанного в заголовке соединения в виде порошка светло-желтого цвета с 1пл 76-80°С.
А2. 2,3-Диметил-7-[(28,3В)-2,3-О-изопропилиден-3-фенилпропан-1-он-1-ил]-8-пивалоиламиноимидазо [1,2-а] пиридин.
Указанное в заголовке соединение (эи: 89,3%, ЖХВР, Баюе1 СЫтасе1) получают аналогично примеру А1, используя метил-(28,3В)-2,3-О-изопропилиден-3-фенилпропионат (эи: 98%, ЖХВР, Баюе1 СЫгасе1) в качестве ацилирующего агента.
Б1. (8К,9К.)-2,3-Диметил-8-гидрокси-9-фенил-7,8,9,10-тетрагидроимидазо[1,2-й][1,7]нафтиридин-7-он.
10,8 г (24 ммоля) 2,3-диметил-7-[(2К.,38)-2,3-О-изопропилиден-3-фенилпропан-1-он-1-ил]-8-пивалоиламиноимидазо[1,2-а]пиридина (эи>95%, ЖХВР, Баюе1 СЫтасе1) добавляют в течение 4 мин при охлаждении на льду к 50 мл серной кислоты 70%-ной крепости. В процессе этого образуется суспензия, которая через 30 мин превращается в раствор оранжевого цвета. После завершения добавления ледяную баню удаляют и смесь перемешивают при комнатной температуре. Через 50 ч реакционный раствор добавляют к ледяной воде, добавляют дихлорметан, после чего значение рН смеси доводят до 8 с помощью 6н. раствора гидроксида натрия и насыщенного раствора бикарбоната натрия. Отделяют органическую фазу. Водную фазу дважды экстрагируют дихлорметаном. Органические фазы объединяют и промывают небольшим количеством дистиллированной воды. Затем органический слой сушат над безводным сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют в вакууме на роторном испарителе. Концентрированный остаток хроматографируют на силикагеле (элюент: дихлорметан/метанол, 100:1). Основную фракцию концентрируют и обрабатывают этилацетатом, в процессе этого кристаллизуется указанное в заголовке соединение в виде твердого вещества желтого цвета. Этот осадок отфильтровывают под вакуумом и сушат до постоянной массы в вакуумной сушильной печи при 50°С. В результате получают 4,22 г (57%, эи>95%, ЖХВР, Баюе1 СЫтасе1) указанного в заголовке соединения с 1ш 231-234°С.
Б2. (88,9§)-2,3-Диметил-8-гидрокси-9-фенил-7,8,9,10-тетрагидроимидазо[1,2-й][1,7]нафтиридин-7-он.
Указанное в заголовке соединение (эи: 94%, ЖХВР, Баюе1 СЫтасе1) получают аналогично примеру Б1, используя в качестве исходного продукта 2,3-диметил-7-[(28,3В)-2,3-О-изопропилиден-3-фенилпропан-1-он-1-ил]-8-пивалоиламиноимидазо [1,2-а]пиридин.
В1. (7К.,8В,9В)-2,3-Диметил-7,8-дигидрокси-9-фенил-7,8,9,10-тетрагидроимидазо[1,2-й][1,7]нафтиридин.
г (19,52 ммоля) (8К.,9В)-2,3-диметил-8-гидрокси-9-фенил-7,8,9,10-тетрагидроимидазо[1,2-й][1,7] нафтиридин-7-она (эи>90%, ЖХВР, Баюе1 СЫтасе1) суспендируют в 60 мл метанола и охлаждают до тем
-7005377 пературы в диапазоне от -5 до 0°С в бане метанол-лед. При этой температуре шпателем в течение 0,5 ч добавляют борогидрид натрия (0,81 г, 21,47 ммоля) (выделяется газ). После завершения добавления смесь перемешивают еще в течение 10 мин и затем концентрируют в вакууме на роторном испарителе при температуре бани 40°С. Полученный маслянистый остаток растворяют в дистиллированной воде и трижды экстрагируют хлороформом. Органические фазы объединяют и промывают небольшим количеством воды, затем сушат с использованием безводного сульфата натрия и фильтруют. Фильтрат концентрируют в вакууме на роторном испарителе и совместно упаривают с ацетоном; в процессе этого кристаллизуется указанное в заголовке соединение. Осадок отфильтровывают, промывают ацетоном и сушат до постоянной массы при 50°С в вакуумной сушильной печи. Получают 5,15 г (85,3%, эи>90%, ЖХВР, Όαίοοί Сййасе1) указанного в заголовке соединения в виде бесцветного кристаллов с 1пл 206-209°С.
В2. (78,88,98)-2,3-Диметил-7,8-дигидрокси-9-фенил-7,8,9,10-тетрагидроимидазо[1,2-й][1,7]нафтиридин.
Указанное в заголовке соединение, 1пл 207-208°С (эи: 98,7%, ЖХВР, Эа1се1 СЫгасе1), получают аналогично примеру В1, используя в качестве исходного продукта (88,98)-2,3-диметил-8-гидрокси-9-фенил7,8,9,10-тетрагидроимидазо [1,2-й] [ 1,7]нафтиридин-7-он.
Г. (78,8К,9К)-2,3-Диметил-7,8-дигидрокси-9-фенил-7,8,9,10-тетрагидроимидазо[1,2-й][1,7]нафтиридин.
г маточного раствора, используемого в примере В1, хроматографируют на силикагеле (элюент: этилацетат/метанол, 19/1), получая 0,35 г указанного в заголовке соединения в виде масла, которое кристаллизуется при добавлении этилацетата. !пл 199-200°С (этилацетат).
Практическое применение
Соединения формулы I и их соли обладают ценными фармакологическими свойствами, которые обусловливают возможность их практического применения. В частности, они обладают выраженным ингибирующим действием в отношении секреции желудочных кислот и высокой защитной активностью в отношении желудка и кишечника теплокровных животных, в частности человека. В этом контексте соединения по настоящему изобретению отличаются высокой избирательностью действия, большой продолжительностью действия, очень хорошей активностью в отношении тонкого кишечника, отсутствием значительных побочных действий и широким спектром терапевтической активности.
В контексте настоящего изобретения понятие защита желудка и кишечника означает предупреждение и лечение желудочно-кишечных болезней, в частности воспалительных болезней и повреждений желудочно-кишечного тракта (например, таких как язвы желудка, язвы двенадцатиперстной кишки, гастриты, функциональная гастропатия, вызванная повышенной кислотностью или лекарственными средствами), которые могут быть вызваны, например, микроорганизмами (например, НейсоЬас!ег ру1огу), бактериальными токсинами, лекарственными средствами (например, определенными противовоспалительными и противоревматическими средствами), химическими веществами (например, этанолом), желудочной кислотой или стрессовыми ситуациями.
С использованием различных моделей, на которых определяли характеристики противоязвенного действия и ингибирования секреции, неожиданно было установлено, что благодаря своим очень хорошим характеристикам соединения по изобретению значительно превосходят известные в данной области соединения. Принимая во внимание эти характеристики, соединения формулы I и их фармакологически переносимые соли являются чрезвычайно ценными для применения в медицине человека и ветеринарии, где их применяют, в частности, для лечения и/или профилактики болезней желудка и/или кишечника.
Поэтому изобретение также относится к соединениям по изобретению, предназначенным для применения для лечения и/или профилактики вышеуказанных болезней.
Под объем изобретения также подпадает применение соединений по изобретению для приготовления лекарственных средств, которые применяют для лечения и/или профилактики вышеуказанных болезней.
Кроме того, под объем изобретения подпадает применение соединений по изобретению для лечения и/или профилактики вышеуказанных болезней.
Изобретение также относится к лекарственным средствам, которые содержат одно или несколько соединений формулы I и/или их фармакологически переносимых солей.
Лекарственные средства получают хорошо известными способами, которые очевидны специалисту в данной области. В качестве лекарственных средств фармакологически активные соединения по изобретению (действующие вещества) применяют либо индивидуально, либо предпочтительно в сочетании с пригодными фармацевтическими вспомогательными веществами или эксципиентами в форме таблеток, филмтаблеток, капсул, суппозиториев, пластырей (например, в виде ТТ8 (трансдермальной терапевтической проводящей системы)), эмульсий, суспензий или растворов, в которых содержание действующего вещества предпочтительно находится в диапазоне от 0,1 до 95%, и при этом путем соответствующего выбора вспомогательных веществ и эксципиентов может быть достигнуто то, что фармацевтическая вводимая форма (например, форма с замедленным высвобождением или форма, предназначенная для кишечника) будет точно соответствовать характеристикам действующего вещества и/или требуемому началу действия.
-8005377
Специалисту в данной области на основе его практического опыта известны вспомогательные вещества или эксципиенты, которые пригодны для требуемой фармацевтической композиции. Помимо растворителей, гелеобразующих агентов, основ для суппозиториев, вспомогательных веществ для таблеток и других носителей для действующего вещества можно использовать, например, антиоксиданты, диспергаторы, эмульгаторы, пеногасители, корригенты, консерванты, солюбилизаторы, красители или, в частности, вещества, усиливающие проникающую способность, и комплексобразующие агенты (например, циклодекстрины).
Действующие вещества могут вводиться перорально, парентерально или подкожно.
В целом, в медицине человека для достижения требуемого результата в случае перорального введения предпочтительно вводить действующее(ие) вещество(а) в суточной дозе приблизительно от 0,01 до приблизительно 20, предпочтительно от 0,05 до 5, в частности от 0,1 до 1,5 мг/кг массы тела, при необходимости в виде нескольких, предпочтительно от 1 до 4 разделенных доз. В случае парентерального введения могут быть использованы аналогичные или (в частности, в случае внутривенного введения действующих веществ), как правило, меньшие дозы. Оптимальная доза и способ введения действующих веществ, требуемые в каждом случае, легко могут быть определены специалистом в данной области на основе его практического опыта.
Если соединения по изобретению и/или их соли применяют для лечения вышеуказанных болезней, то фармацевтические композиции также могут содержать один или несколько фармакологически активных компонентов из других фармацевтических групп. Примерами, которые следует упомянуть, являются: транквилизаторы (например, из группы бензодиазапинов, например диазепам), спазмолитические средства (например, биетамиверин или камилофин), антихолинергетические средства (например, оксифенциклимин или фенкарбамид), местные анестетики (например, тетракаин или прокаин) и при необходимости также ферменты, витамины или аминокислоты.
В этой связи, в частности, предпочтительной является комбинация соединений по изобретению с лекарственными средствами, которые ингибируют секрецию кислоты, такими как, например, Н2блокаторы (например, циметидин, ранитидин), ингибиторы Н+/К+ - АТФазы (например, омепразол, пантопразол), или кроме того, с так называемыми периферическими антихолинергетическими средствами (такими как, например, пирензепин, телензепин), и с антагонистами гастрина с целью аддитивного или сверхаддитивного увеличения основного действия и/или устранения или уменьшения побочных действий, или, кроме того, комбинация с веществами, обладающими антибактериальной активностью (такими как, например, цефалоспорины, тетрациклины, пенициллины, макролиды, нитроимидазолы или в альтернативном варианте соли висмута) для борьбы с НейеоЬаеЮг ру1огг Компонентами комбинации, обладающими антибактериальной активностью, которые следует упомянуть, являются, например, мезлоциллин, ампициллин, амоксициллин, цефалотин, цефокситин, цефотаксим, имипенем, гентамицин, амикацин, эритромицин, ципрофлоксацин, метронидазол, кларитромицин, азитромицин и их комбинации (например, кларитромицин+метронидазол).
Фармакология
Чрезвычайно сильное защитное действие в отношении желудка и ингибирующее действие в отношении секреции желудочных кислот соединений по изобретению может быть показано в экспериментах на животных-моделях. Соединения по изобретению, изученные в приведенных ниже экспериментах, имеют номера, которые соответствуют номерам этих соединений в примерах.
Тестирование ингибирующего секрецию действия с помощью перфузии желудка крысы
В приведенной ниже табл. А представлены результаты действия ίη νΐνο после внутривенного введения соединений по изобретению в отношении стимулируемой пентагастрином секреции кислоты в подвергнутом перфузии желудке крысы.
Таблица А
№ Доза в.в., мкмоли/кг Ингибирование секреции кислоты, %
1А 3 1
2А 3 1
3 3 100
4 3 100
5А 3 1
6А 3 1
7 3 100
8 3 100
Методика
Брюшную полость крыс, подвергнутых анестезии (крыса линии СО, самка, 200-250 г; уретан 1,5 г/кг в.м.), вскрывают после трахеотомии путем срединного разреза верхней части брюшной полости и трансорально вводят и фиксируют в пищеводе один катетер из ПВХ, а другой вводят через привратник
-9005377 так, чтобы концы трубки проходили в просвет желудка. Катетер, выходящий из привратника, выводят наружу через боковое отверстие в правой стенке брюшной полости.
После тщательной промывки (приблизительно 50-100 мл) через желудок непрерывно пропускают теплый физиологический раствор ΝηΟΊ при 37°С (0,5 мл/мин, рН 6,8-6,9; Вгаип-ипйа I). Для вытекающей жидкости, которую в каждом случае собирают каждые 15 мин, определяют значение рН (рН-метр 632, стеклянный электрод ЕА 147; 0=5 мм, фирма Μείτοίπη) и путем титрования свежеприготовленным 0,01н. раствором №1С1 до значения рН, равного 7 (ΌοδίιηηΙ 665, Μείτοίπη), определяют концентрацию НС1.
Желудочную секрецию стимулируют путем непрерывной внутривенной инфузии 1 мкг/кг (т.е. 1,65 мл/ч) пентагастрина (левая бедренная вена) приблизительно через 30 мин после окончания операции (т.е. после анализа двух предварительных фракций). Тестируемые соединения вводят внутривенно в виде объемов жидкости 1 мл/кг через 60 мин после начала непрерывной инфузии пентагастрина.
Температуру тела животных поддерживают на постоянном уровне 37-38°С с помощью инфракрасного облучения и обогревающих подушек (автоматический непрерывный контроль с помощью ректального датчика температуры).

Claims (13)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Соединение формулы I ! К2а 1 1 5-сн3 'Ν КЗа-А ΝΗ (I) КЗЬ [ где К1 обозначает метил или гидроксиметил,
    один из заместителей К
  2. 2а и К2Ь обозначает водород, а другой обозначает гидрокси, метокси, этокси, изопропокси, метоксиэтокси или метоксипропокси, один из заместителей КЗа и КЗЬ обозначает водород, а другой обозначает гидрокси, метокси, этокси, изопропокси, метоксиэтокси или метоксипропокси, причем К2а или К2Ь, с одной стороны, и КЗа или КЗЬ, с другой стороны, не могут одновременно обозначать гидрокси, и его соли.
    где К1 обозначает метил или гидроксиметил, один из заместителей К2а и К2Ь обозначает водород, а другой обозначает гидрокси, метокси, этокси, изопропокси, метоксиэтокси или метоксипропокси, один из заместителей КЗа и КЗЬ обозначает водород, а другой обозначает гидрокси, метокси, этокси, изопропокси, метоксиэтокси или метоксипропокси, причем К2а или К2Ь, с одной стороны, и КЗа или КЗЬ, с другой стороны, не могут одновременно обозначать гидрокси, и его соли.
  3. 3. Соединение формулы I* по п.2, в котором
    К1 обозначает метил, один из заместителей К2а и К2Ь обозначает водород, а другой обозначает метокси, этокси, изопропокси, метоксиэтокси или метоксипропокси, один из заместителей КЗа и КЗЬ обозначает водород, а другой обозначает гидрокси, и его соли.
  4. 4. Соединение формулы I* по п.2, в котором
    К1 обозначает метил, один из заместителей К2а и К2Ь обозначает водород, а другой обозначает метокси, этокси, изопропокси, метоксиэтокси или метоксипропокси,
    -10005377 один из заместителей К3а и К3Ь обозначает водород, а другой обозначает метокси, этокси, изопропокси, метоксиэтокси или метоксипропокси, и его соли.
  5. 5. Соединение формулы I* по пп.2, 3 или 4, в котором К3Ь обозначает водород.
  6. 6. Соединение формулы I* по пп.2, 3 или 4, в котором К2а и К3Ь обозначают водород.
  7. 7. Соединение по п.1, представленное формулой I** где один из заместителей Ка и КЬ обозначает водород, а другой обозначает метокси, этокси, изопропокси, метоксиэтокси или метоксипропокси, и его соли.
  8. 8. Соединение формулы I** по п.7, в котором
    Ка обозначает водород и
    КЬ обозначает метокси, этокси, изопропокси, метоксиэтокси или метоксипропокси, и его соли.
  9. 9. Соединения общей формулы I* где заместители К1, К2а, К2Ь, К3а и К3Ь имеют значения, приведенные в нижеследующей таблице:
    а также соли этих соединений.
  10. 10. Соединения по п.1, выбранные из группы, состоящей из (7К,8К,9К)-2,3-диметил-8-гидрокси-7-метокси-9-фенил-7,8,9,10-тетрагидроимидазо[1,2-й][1,7]нафтиридина,
    -11005377 (73.83.93) -2,3-диметил-8-гидрокси-7-метокси-9-фенил-7,8,9,10-тетрагидроимидазо[1,2-Б][1,7]наф- тиридина, (73,8К,9К)-2,3-диметил-8-гидрокси-7-метокси-9-фенил-7,8,9,10-тетрагидроимидазо[1,2-Б][1,7]нафтиридина, (7К,83,93)-2,3-диметил-8-гидрокси-7-метокси-9-фенил-7,8,9,10-тетрагидроимидазо[1,2-й][1,7]нафтиридина, (7К,8К,9К)-2,3-диметил-7-этокси-8-гидрокси-9-фенил-7,8,9,10-тетрагидроимидазо[1,2-Б][1,7]нафтиридина, (73,8К,9К.)-2,3-диметил-7-этокси-8-гидрокси-9-фенил-7,8,9,10-тетрагидроимидазо[1,2-й][1,7]нафтиридина, (7К,8К,9К)-2,3-диметил-8-гидрокси-7-(2-метоксиэтокси)-9-фенил-7,8,9,10-тетрагидроимидазо[1,2-Б] [1,7] нафтиридина, (73.83.93) -2,3-диметил-8-гидрокси-7-(2-метоксиэтокси)-9-фенил-7,8,9,10-тетрагидроимидазо[1,2-Б] [1,7] нафтиридина, (73,8К,9К)-2,3-диметил-8-гидрокси-7-(2-метоксиэтокси)-9-фенил-7,8,9,10-тетрагидроимидазо[1,2-Б] [1,7] нафтиридина, (7К,83,93)-2,3-диметил-8-гидрокси-7-(2-метоксиэтокси)-9-фенил-7,8,9,10-тетрагидроимидазо[1,2-й] [1,7] нафтиридина, (73,8К,9К)-2,3-диметил-8-гидрокси-9-фенил-7-(2-иропокси)-7,8,9,10-тетрагидроимидазо[1,2-Б][1,7] нафтиридина, (7К,8К,9К)-2,3-диметил-7,8-диметокси-9-фенил-7,8,9,10-тетрагидроимидазо[1,2-Б][1,7]нафтиридина, а также их солей.
  11. 11. Соединение по п.1, представляющее собой (7К,8К,9К)-2,3-диметил-8-гидрокси-7-(2метоксиэтокси)-9-фенил-7,8,9,10-тетрагидроимидазо[1,2-й][1,7]нафтиридин, и его соли.
  12. 12. Лекарственное средство, содержащее соединение по п.1 и/или его фармакологически переносимую соль вместе с обычными фармацевтическими вспомогательными веществами и/или эксципиентами.
  13. 13. Применение соединения по п.1 и его фармакологически переносимых солей для приготовления лекарственных средств, предназначенных для предупреждения и лечения желудочно-кишечных болезней.
EA200100315A 1998-09-23 1999-09-17 ТЕТРАГИДРОИМИДАЗО [1,2-h][1,7] НАФТИРИДИНОВЫЕ СОЕДИНЕНИЯ EA005377B1 (ru)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19843504 1998-09-23
EP98117988 1998-09-23
PCT/EP1999/006899 WO2000017200A1 (en) 1998-09-23 1999-09-17 Tetrahydropyridoethers

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA200100315A1 EA200100315A1 (ru) 2001-10-22
EA005377B1 true EA005377B1 (ru) 2005-02-24

Family

ID=26049024

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA200100315A EA005377B1 (ru) 1998-09-23 1999-09-17 ТЕТРАГИДРОИМИДАЗО [1,2-h][1,7] НАФТИРИДИНОВЫЕ СОЕДИНЕНИЯ

Country Status (31)

Country Link
US (4) US6436953B1 (ru)
EP (1) EP1115725B1 (ru)
JP (1) JP4145492B2 (ru)
KR (1) KR100668400B1 (ru)
CN (2) CN100506821C (ru)
AT (1) ATE231862T1 (ru)
AU (1) AU763463B2 (ru)
BG (1) BG65195B1 (ru)
BR (1) BR9914044A (ru)
CA (1) CA2344251A1 (ru)
CZ (1) CZ292335B6 (ru)
DE (1) DE69905178T2 (ru)
DK (1) DK1115725T3 (ru)
EA (1) EA005377B1 (ru)
EE (1) EE04677B1 (ru)
ES (1) ES2191464T3 (ru)
GE (1) GEP20032926B (ru)
HK (1) HK1038360B (ru)
HR (1) HRP20010224A2 (ru)
HU (1) HUP0102990A3 (ru)
ID (1) ID28896A (ru)
IL (2) IL142063A0 (ru)
NO (1) NO317304B1 (ru)
NZ (1) NZ510610A (ru)
PL (1) PL193616B1 (ru)
PT (1) PT1115725E (ru)
RS (1) RS50145B (ru)
SI (1) SI1115725T1 (ru)
SK (1) SK285165B6 (ru)
TR (1) TR200100805T2 (ru)
WO (1) WO2000017200A1 (ru)

Families Citing this family (36)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EE04677B1 (et) 1998-09-23 2006-08-15 Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh Tetrahdropridoeetrid, nende kasutamine ja ravim
AU3966600A (en) * 1999-04-17 2000-11-02 Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh Haloalkoxy imidazonaphthyridines
CA2721484A1 (en) * 1999-05-12 2000-11-12 President And Fellows Of Harvard College Dopamine transporter imaging agents
ES2253376T3 (es) * 2000-03-29 2006-06-01 Altana Pharma Ag Profarmacos de derivados de imidazopiridina.
MXPA02009549A (es) * 2000-03-29 2004-05-14 Altana Pharma Ag Imidazopiridinas triciclicas.
US6869949B2 (en) * 2000-10-25 2005-03-22 Altana Pharma Ag Polysubstituted imidazopyridines as gastric secretion inhibitors
UA80393C2 (ru) 2000-12-07 2007-09-25 Алтана Фарма Аг Фармацевтическая композиция, которая содержит ингибитор фдэ 4, диспергированный в матрице
MXPA03007888A (es) * 2001-03-08 2003-12-04 Astrazeneca Ab Compuestos para tratamiento y prevencion de ulcera gastrica inducida por medicamentos.
PL366658A1 (en) 2001-08-02 2005-02-07 Altana Pharma Ag Tricyclic epoxides
BR0211620A (pt) * 2001-08-03 2004-08-24 Altana Pharma Ag Imidazopiridinas substituìdas por alquila para o tratamento de distúrbios gastrointestinais
WO2003014120A1 (en) * 2001-08-03 2003-02-20 Altana Pharma Ag Amino-substituted imidazopyridines for the treatment of gastrointestinal diseases
EA008375B1 (ru) 2002-02-15 2007-04-27 Алтана Фарма Аг Трициклические n-ацильные соединения
MY140561A (en) 2002-02-20 2009-12-31 Nycomed Gmbh Dosage form containing pde 4 inhibitor as active ingredient
RS95304A (en) * 2002-05-07 2006-12-15 Altana Pharma Ag. New combination fortreating airway disorders
MXPA05005117A (es) 2002-11-19 2005-07-01 Altana Pharma Ag Imidazopiridinas 8-sustituidas.
DK1572217T3 (da) 2002-12-12 2008-12-15 Nycomed Gmbh Kombinationsmedikament af R,R-formoterol og ciclesonid
CA2509882A1 (en) * 2002-12-20 2004-07-08 Altana Pharma Ag Silyl ethers
US20060154954A1 (en) * 2003-02-17 2006-07-13 Altana Pharma Ag Combinations and use of selected pharmaceutically active compounds
CA2503290C (en) 2003-03-10 2012-12-04 Altana Pharma Ag Novel process for the preparation of roflumilast
TW200503783A (en) * 2003-04-11 2005-02-01 Altana Pharma Ag Oral pharmaceutical preparation for proton pump antagonists
SA04250092B1 (ar) * 2003-05-14 2008-05-04 التانا فاروا ايه جي مركب وسيط جديد لتحضير مركبات إيميدازوبيريدين imidazopyridines فعالة علاجياً
MXPA05012463A (es) * 2003-05-27 2006-01-30 Altana Pharma Ag Combinaciones farmaceuticas de un inhibidor de bomba protonica y un compuesto que modifica la motilidad gastrointestinal.
AU2004268641A1 (en) * 2003-08-29 2005-03-10 Dynogen Pharmaceuticals, Inc. Compositions useful for treating gastrointestinal motility disorders
ES2452691T5 (es) 2003-09-16 2022-09-14 Covis Pharma Gmbh Uso de ciclesonida para el tratamiento de enfermedades respiratorias
CN1874772A (zh) * 2003-11-03 2006-12-06 阿斯利康(瑞典)有限公司 治疗隐匿性胃食管反流的咪唑并[1,2－a]吡啶衍生物
US7326784B2 (en) 2003-12-19 2008-02-05 Altana Pharma Ag Intermediates for the preparation of tricyclic dihydropyrano-imidazo-pyridines derivatives
NZ549011A (en) * 2004-02-17 2009-04-30 Altana Pharma Ag Tricyclic imidazopyridines and intermediates for the synthesis thereof
KR100958828B1 (ko) 2004-09-03 2010-05-24 주식회사유한양행 피롤로[3,2-ｂ]피리딘 유도체 및 그의 제조방법
WO2006025714A1 (en) 2004-09-03 2006-03-09 Yuhan Corporation PYRROLO[3,2-c]PYRIDINE DERIVATIVES AND PROCESSES FOR THE PREPARATION THEREOF
CA2579087C (en) 2004-09-03 2012-05-01 Yuhan Corporation Pyrrolo[2,3-c]pyridine derivatives and processes for the preparation thereof
CA2601250C (en) * 2005-03-16 2014-10-28 Nycomed Gmbh Taste masked dosage form containing roflumilast
EP2080513A1 (en) 2008-01-16 2009-07-22 Schraermeyer, Ulrich, Prof. Dr. rer. nat Tetrahydropyridoethers for treatment of AMD
EP2452680B1 (en) 2009-07-09 2019-12-18 RaQualia Pharma Inc. Acid pump antagonist for the treatment of diseases involved in abnormal gastrointestinal motility
WO2012027240A1 (en) * 2010-08-23 2012-03-01 Schering Corporation Fused tricyclic inhibitors of mammalian target of rapamycin
EP2861571B1 (en) * 2012-06-15 2017-05-03 Bio-Pharm Solutions Co., Ltd. Phenylalkyl sulfamate compound and muscle relaxant composition comprising the same
US20160235724A1 (en) 2013-10-08 2016-08-18 Katairo Gmbh Tetrahydropyridoethers for the treatment of stargardt's disease

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4468400A (en) * 1982-12-20 1984-08-28 Schering Corporation Antiulcer tricyclic imidazo [1,2-a]pyridines
EP0299470A1 (de) * 1987-07-16 1989-01-18 Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik GmbH Imidazo[1,2-a]pyridine
WO1995027714A1 (en) * 1994-04-11 1995-10-19 Astra Aktiebolag Active compounds
WO1998042707A1 (en) * 1997-03-24 1998-10-01 Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh Tetrahydropyrido compounds

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0773945A1 (de) * 1994-07-28 1997-05-21 Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik GmbH Acylimidazopyridine
DE69823493T2 (de) * 1997-03-24 2009-09-24 Nycomed Gmbh Tetrahydropyridoverbindungen
EE04677B1 (et) 1998-09-23 2006-08-15 Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh Tetrahdropridoeetrid, nende kasutamine ja ravim

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4468400A (en) * 1982-12-20 1984-08-28 Schering Corporation Antiulcer tricyclic imidazo [1,2-a]pyridines
EP0299470A1 (de) * 1987-07-16 1989-01-18 Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik GmbH Imidazo[1,2-a]pyridine
WO1995027714A1 (en) * 1994-04-11 1995-10-19 Astra Aktiebolag Active compounds
WO1998042707A1 (en) * 1997-03-24 1998-10-01 Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh Tetrahydropyrido compounds

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
J.J. KAMINSKI ET AL.: JOURNAL OF MEDICINAL CHEMISTRY, vol. 28, no. 7, 1985, pages 876-92, XP002094814, cited in the application, table IV *

Also Published As

Publication number Publication date
EA200100315A1 (ru) 2001-10-22
SK3992001A3 (en) 2001-12-03
US7105676B2 (en) 2006-09-12
ID28896A (id) 2001-07-12
EP1115725A1 (en) 2001-07-18
JP2002526499A (ja) 2002-08-20
CN100506821C (zh) 2009-07-01
TR200100805T2 (tr) 2001-08-21
AU6192099A (en) 2000-04-10
JP4145492B2 (ja) 2008-09-03
CZ20011082A3 (cs) 2001-09-12
CA2344251A1 (en) 2000-03-30
SK285165B6 (sk) 2006-07-07
HK1038360A1 (en) 2002-03-15
YU21401A (sh) 2004-03-12
IL142063A (en) 2007-10-31
NZ510610A (en) 2003-07-25
SI1115725T1 (en) 2003-06-30
HK1038360B (zh) 2003-05-16
CN1155598C (zh) 2004-06-30
NO317304B1 (no) 2004-10-04
HUP0102990A3 (en) 2002-09-30
KR20010075223A (ko) 2001-08-09
BG65195B1 (bg) 2007-06-29
BR9914044A (pt) 2001-12-04
HRP20010224A2 (en) 2002-04-30
PL346617A1 (en) 2002-02-25
US7393860B1 (en) 2008-07-01
PL193616B1 (pl) 2007-02-28
HUP0102990A2 (hu) 2002-01-28
DE69905178D1 (de) 2003-03-06
RS50145B (sr) 2009-03-25
DK1115725T3 (da) 2003-06-23
NO20011243L (no) 2001-03-12
US6436953B1 (en) 2002-08-20
BG105270A (en) 2001-11-30
CZ292335B6 (cs) 2003-09-17
KR100668400B1 (ko) 2007-01-17
EE200100172A (et) 2002-06-17
EP1115725B1 (en) 2003-01-29
CN1319101A (zh) 2001-10-24
DE69905178T2 (de) 2003-07-17
ES2191464T3 (es) 2003-09-01
WO2000017200A1 (en) 2000-03-30
IL142063A0 (en) 2002-03-10
US6696460B2 (en) 2004-02-24
EE04677B1 (et) 2006-08-15
AU763463B2 (en) 2003-07-24
ATE231862T1 (de) 2003-02-15
US20020169320A1 (en) 2002-11-14
GEP20032926B (en) 2003-03-25
NO20011243D0 (no) 2001-03-12
US20040162310A1 (en) 2004-08-19
CN1560055A (zh) 2005-01-05
PT1115725E (pt) 2003-06-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA005377B1 (ru) ТЕТРАГИДРОИМИДАЗО [1,2-h][1,7] НАФТИРИДИНОВЫЕ СОЕДИНЕНИЯ
RU2136682C1 (ru) Имидазопиридины, способ их получения, фармацевтическая композиция на их основе и способ получения фармацевтической композиции
RU2139288C1 (ru) Алкоксиалкилкарбаматы имидазо[1,2-a]пиридинов и лекарственное средство на их основе
US6197783B1 (en) Tetrahydropyrido compounds
DE60127131T2 (de) Tricyclische imidazopyridine
AU700730B2 (en) Imidazopyridine-azolidinones
EA006095B1 (ru) Производные пирано[2,3-c]имидазо[1,2-a]пиридина для лечения заболеваний желудочно-кишечного тракта
ZA200102107B (en) Tetrahydropyridoethers.
MXPA01003047A (en) Tetrahydropyridoethers

Legal Events

Date Code Title Description
PD1A Registration of transfer to a eurasian application by order of succession in title
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM RU