EA006095B1 - Производные пирано[2,3-c]имидазо[1,2-a]пиридина для лечения заболеваний желудочно-кишечного тракта - Google Patents
Производные пирано[2,3-c]имидазо[1,2-a]пиридина для лечения заболеваний желудочно-кишечного тракта Download PDFInfo
- Publication number
- EA006095B1 EA006095B1 EA200200883A EA200200883A EA006095B1 EA 006095 B1 EA006095 B1 EA 006095B1 EA 200200883 A EA200200883 A EA 200200883A EA 200200883 A EA200200883 A EA 200200883A EA 006095 B1 EA006095 B1 EA 006095B1
- Authority
- EA
- Eurasian Patent Office
- Prior art keywords
- mmol
- hydrogen
- imidazo
- salts
- compounds
- Prior art date
Links
- 238000011282 treatment Methods 0.000 title claims abstract description 12
- 208000018522 Gastrointestinal disease Diseases 0.000 title abstract description 3
- USCXRMHCNWXOPM-UHFFFAOYSA-N 13-oxa-3,6-diazatricyclo[7.4.0.02,6]trideca-1,3,7,9,11-pentaene Chemical class O1C=CC=C2C=CN3CC=NC3=C21 USCXRMHCNWXOPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 87
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims abstract description 6
- -1 hydroxy, methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, methoxyethoxy Chemical group 0.000 claims description 45
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 40
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 31
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 31
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 29
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 22
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 21
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 17
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 10
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 9
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 9
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 8
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 8
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 claims description 7
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 5
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 4
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 claims description 3
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 80
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 60
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 20
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 19
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 16
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 15
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 15
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 15
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 14
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 14
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 14
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 13
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 13
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 13
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 13
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000000034 method Methods 0.000 description 12
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 12
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 10
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 10
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 9
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonium chloride Substances [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 7
- UTCSSFWDNNEEBH-UHFFFAOYSA-N imidazo[1,2-a]pyridine Chemical compound C1=CC=CC2=NC=CN21 UTCSSFWDNNEEBH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 7
- DGMXXYSWFUXSIB-UHFFFAOYSA-N 3H-imidazo[1,2-a]pyridin-7-one Chemical compound O=c1ccn2CC=Nc2c1 DGMXXYSWFUXSIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 6
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 6
- 125000001981 tert-butyldimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([H])(C([H])([H])[H])[*]C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 6
- 210000004051 gastric juice Anatomy 0.000 description 5
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 4
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 4
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 4
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 4
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- NUJOXMJBOLGQSY-UHFFFAOYSA-N manganese dioxide Chemical compound O=[Mn]=O NUJOXMJBOLGQSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 4
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 4
- 239000000047 product Substances 0.000 description 4
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 4
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 4
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 4
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 4
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 4
- DMTADULPJIAIEO-UHFFFAOYSA-N 2,3-dimethyl-6,7-dihydro-5h-imidazo[1,2-a]pyridin-8-one Chemical compound O=C1CCCN2C(C)=C(C)N=C21 DMTADULPJIAIEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 2-METHOXYETHANOL Chemical compound COCCO XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108010079943 Pentagastrin Proteins 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 3
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 3
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 3
- 150000002009 diols Chemical class 0.000 description 3
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 3
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 3
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 3
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 3
- ANRIQLNBZQLTFV-DZUOILHNSA-N pentagastrin Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1[C]2C=CC=CC2=NC=1)NC(=O)CCNC(=O)OC(C)(C)C)CCSC)C(N)=O)C1=CC=CC=C1 ANRIQLNBZQLTFV-DZUOILHNSA-N 0.000 description 3
- 229960000444 pentagastrin Drugs 0.000 description 3
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 3
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 3
- UGNWTBMOAKPKBL-UHFFFAOYSA-N tetrachloro-1,4-benzoquinone Chemical compound ClC1=C(Cl)C(=O)C(Cl)=C(Cl)C1=O UGNWTBMOAKPKBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960000549 4-dimethylaminophenol Drugs 0.000 description 2
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Chemical compound CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ULGZDMOVFRHVEP-RWJQBGPGSA-N Erythromycin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](C)C(=O)O[C@@H]([C@@]([C@H](O)[C@@H](C)C(=O)[C@H](C)C[C@@](C)(O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](C[C@@H](C)O2)N(C)C)O)[C@H]1C)(C)O)CC)[C@H]1C[C@@](C)(OC)[C@@H](O)[C@H](C)O1 ULGZDMOVFRHVEP-RWJQBGPGSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- 125000002066 L-histidyl group Chemical group [H]N1C([H])=NC(C([H])([H])[C@](C(=O)[*])([H])N([H])[H])=C1[H] 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 2
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 2
- 229940065524 anticholinergics inhalants for obstructive airway diseases Drugs 0.000 description 2
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N benzaldehyde Chemical compound O=CC1=CC=CC=C1 HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 2
- 239000000812 cholinergic antagonist Substances 0.000 description 2
- MYSWGUAQZAJSOK-UHFFFAOYSA-N ciprofloxacin Chemical compound C12=CC(N3CCNCC3)=C(F)C=C2C(=O)C(C(=O)O)=CN1C1CC1 MYSWGUAQZAJSOK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 description 2
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 2
- POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-N dodecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCC(O)=O POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000003238 esophagus Anatomy 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 2
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 2
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 2
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- 125000003253 isopropoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(O*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N lithium diisopropylamide Chemical compound [Li+].CC(C)[N-]C(C)C ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 2
- 230000010412 perfusion Effects 0.000 description 2
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 2
- IUBQJLUDMLPAGT-UHFFFAOYSA-N potassium bis(trimethylsilyl)amide Chemical compound C[Si](C)(C)N([K])[Si](C)(C)C IUBQJLUDMLPAGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- 210000001187 pylorus Anatomy 0.000 description 2
- 238000012797 qualification Methods 0.000 description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- WRIKHQLVHPKCJU-UHFFFAOYSA-N sodium bis(trimethylsilyl)amide Chemical compound C[Si](C)(C)N([Na])[Si](C)(C)C WRIKHQLVHPKCJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N (R)-(-)-Propylene glycol Chemical compound C[C@@H](O)CO DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MXBVNILGVJVVMH-UHFFFAOYSA-N 1,7-naphthyridine Chemical class C1=NC=CC2=CC=CN=C21 MXBVNILGVJVVMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VSWPGAIWKHPTKX-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-10-[2-(4-methyl-1-piperazinyl)-1-oxoethyl]-5H-thieno[3,4-b][1,5]benzodiazepin-4-one Chemical compound C1CN(C)CCN1CC(=O)N1C2=CC=CC=C2NC(=O)C2=CSC(C)=C21 VSWPGAIWKHPTKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- RTUABNJRTRJMMS-UHFFFAOYSA-N 2,3-dimethylimidazo[1,2-a]pyridin-8-amine Chemical compound NC1=CC=CN2C(C)=C(C)N=C21 RTUABNJRTRJMMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YGTUPRIZNBMOFV-UHFFFAOYSA-N 2-(4-hydroxybenzoyl)benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1C(=O)C1=CC=C(O)C=C1 YGTUPRIZNBMOFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 2-Methylbenzenesulfonic acid Chemical compound CC1=CC=CC=C1S(O)(=O)=O LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WXHLLJAMBQLULT-UHFFFAOYSA-N 2-[[6-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]-2-methylpyrimidin-4-yl]amino]-n-(2-methyl-6-sulfanylphenyl)-1,3-thiazole-5-carboxamide;hydrate Chemical compound O.C=1C(N2CCN(CCO)CC2)=NC(C)=NC=1NC(S1)=NC=C1C(=O)NC1=C(C)C=CC=C1S WXHLLJAMBQLULT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YTTFFPATQICAQN-UHFFFAOYSA-N 2-methoxypropan-1-ol Chemical compound COC(C)CO YTTFFPATQICAQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SUBDBMMJDZJVOS-UHFFFAOYSA-N 5-methoxy-2-{[(4-methoxy-3,5-dimethylpyridin-2-yl)methyl]sulfinyl}-1H-benzimidazole Chemical compound N=1C2=CC(OC)=CC=C2NC=1S(=O)CC1=NC=C(C)C(OC)=C1C SUBDBMMJDZJVOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XVMSFILGAMDHEY-UHFFFAOYSA-N 6-(4-aminophenyl)sulfonylpyridin-3-amine Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1S(=O)(=O)C1=CC=C(N)C=N1 XVMSFILGAMDHEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000699 Bacterial toxin Toxicity 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- GNWUOVJNSFPWDD-XMZRARIVSA-M Cefoxitin sodium Chemical compound [Na+].N([C@]1(OC)C(N2C(=C(COC(N)=O)CS[C@@H]21)C([O-])=O)=O)C(=O)CC1=CC=CS1 GNWUOVJNSFPWDD-XMZRARIVSA-M 0.000 description 1
- 229930186147 Cephalosporin Natural products 0.000 description 1
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- GOMAKLPNAAZVCJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl phenylglycidate Chemical compound CCOC(=O)C1OC1C1=CC=CC=C1 GOMAKLPNAAZVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N Ethyl urethane Chemical compound CCOC(N)=O JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000012895 Gastric disease Diseases 0.000 description 1
- 208000007882 Gastritis Diseases 0.000 description 1
- CEAZRRDELHUEMR-URQXQFDESA-N Gentamicin Chemical compound O1[C@H](C(C)NC)CC[C@@H](N)[C@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O[C@@H]2[C@@H]([C@@H](NC)[C@@](C)(O)CO2)O)[C@H](N)C[C@@H]1N CEAZRRDELHUEMR-URQXQFDESA-N 0.000 description 1
- 229930182566 Gentamicin Natural products 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- 239000005639 Lauric acid Substances 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DUDKAZCAISNGQN-UHFFFAOYSA-N Oxyphencyclimine Chemical compound CN1CCCN=C1COC(=O)C(O)(C=1C=CC=CC=1)C1CCCCC1 DUDKAZCAISNGQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IQPSEEYGBUAQFF-UHFFFAOYSA-N Pantoprazole Chemical compound COC1=CC=NC(CS(=O)C=2NC3=CC=C(OC(F)F)C=C3N=2)=C1OC IQPSEEYGBUAQFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 1
- 208000008469 Peptic Ulcer Diseases 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004098 Tetracycline Substances 0.000 description 1
- 201000008629 Zollinger-Ellison syndrome Diseases 0.000 description 1
- 210000000683 abdominal cavity Anatomy 0.000 description 1
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 1
- 230000009858 acid secretion Effects 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000000362 adenosine triphosphatase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 238000005882 aldol condensation reaction Methods 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960004821 amikacin Drugs 0.000 description 1
- LKCWBDHBTVXHDL-RMDFUYIESA-N amikacin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](N)C[C@H]([C@@H]([C@H]1O)O[C@@H]1[C@@H]([C@@H](N)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)NC(=O)[C@@H](O)CCN)[C@H]1O[C@H](CN)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O LKCWBDHBTVXHDL-RMDFUYIESA-N 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- VZTDIZULWFCMLS-UHFFFAOYSA-N ammonium formate Chemical compound [NH4+].[O-]C=O VZTDIZULWFCMLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 1
- 229960003022 amoxicillin Drugs 0.000 description 1
- LSQZJLSUYDQPKJ-NJBDSQKTSA-N amoxicillin Chemical compound C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@H]3SC([C@@H](N3C2=O)C(O)=O)(C)C)=CC=C(O)C=C1 LSQZJLSUYDQPKJ-NJBDSQKTSA-N 0.000 description 1
- 229960000723 ampicillin Drugs 0.000 description 1
- AVKUERGKIZMTKX-NJBDSQKTSA-N ampicillin Chemical compound C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@H]3SC([C@@H](N3C2=O)C(O)=O)(C)C)=CC=CC=C1 AVKUERGKIZMTKX-NJBDSQKTSA-N 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 1
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000001262 anti-secretory effect Effects 0.000 description 1
- 230000002921 anti-spasmodic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000767 anti-ulcer Effects 0.000 description 1
- 239000002518 antifoaming agent Substances 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 239000003435 antirheumatic agent Substances 0.000 description 1
- 229940124575 antispasmodic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000000688 bacterial toxin Substances 0.000 description 1
- 229940049706 benzodiazepine Drugs 0.000 description 1
- 150000001557 benzodiazepines Chemical class 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- XGIUDIMNNMKGDE-UHFFFAOYSA-N bis(trimethylsilyl)azanide Chemical compound C[Si](C)(C)[N-][Si](C)(C)C XGIUDIMNNMKGDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052797 bismuth Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000036760 body temperature Effects 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 239000012876 carrier material Substances 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- XIURVHNZVLADCM-IUODEOHRSA-N cefalotin Chemical compound N([C@H]1[C@@H]2N(C1=O)C(=C(CS2)COC(=O)C)C(O)=O)C(=O)CC1=CC=CS1 XIURVHNZVLADCM-IUODEOHRSA-N 0.000 description 1
- 229960000603 cefalotin Drugs 0.000 description 1
- 229960004261 cefotaxime Drugs 0.000 description 1
- AZZMGZXNTDTSME-JUZDKLSSSA-M cefotaxime sodium Chemical compound [Na+].N([C@@H]1C(N2C(=C(COC(C)=O)CS[C@@H]21)C([O-])=O)=O)C(=O)\C(=N/OC)C1=CSC(N)=N1 AZZMGZXNTDTSME-JUZDKLSSSA-M 0.000 description 1
- 229960002682 cefoxitin Drugs 0.000 description 1
- 229940124587 cephalosporin Drugs 0.000 description 1
- 150000001780 cephalosporins Chemical class 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 150000008280 chlorinated hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 238000013375 chromatographic separation Methods 0.000 description 1
- 229960001380 cimetidine Drugs 0.000 description 1
- CCGSUNCLSOWKJO-UHFFFAOYSA-N cimetidine Chemical compound N#CNC(=N/C)\NCCSCC1=NC=N[C]1C CCGSUNCLSOWKJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003405 ciprofloxacin Drugs 0.000 description 1
- 229960002626 clarithromycin Drugs 0.000 description 1
- AGOYDEPGAOXOCK-KCBOHYOISA-N clarithromycin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](C)C(=O)O[C@@H]([C@@]([C@H](O)[C@@H](C)C(=O)[C@H](C)C[C@](C)([C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](C[C@@H](C)O2)N(C)C)O)[C@H]1C)OC)(C)O)CC)[C@H]1C[C@@](C)(OC)[C@@H](O)[C@H](C)O1 AGOYDEPGAOXOCK-KCBOHYOISA-N 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 239000008139 complexing agent Substances 0.000 description 1
- 229940126214 compound 3 Drugs 0.000 description 1
- 229940125898 compound 5 Drugs 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- 239000000470 constituent Substances 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 229940097362 cyclodextrins Drugs 0.000 description 1
- 238000001212 derivatisation Methods 0.000 description 1
- AAOVKJBEBIDNHE-UHFFFAOYSA-N diazepam Chemical compound N=1CC(=O)N(C)C2=CC=C(Cl)C=C2C=1C1=CC=CC=C1 AAOVKJBEBIDNHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003529 diazepam Drugs 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 208000000718 duodenal ulcer Diseases 0.000 description 1
- 201000006549 dyspepsia Diseases 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 238000006735 epoxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 229960003276 erythromycin Drugs 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 210000003191 femoral vein Anatomy 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000011087 fumaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 210000004211 gastric acid Anatomy 0.000 description 1
- 230000027119 gastric acid secretion Effects 0.000 description 1
- 201000005917 gastric ulcer Diseases 0.000 description 1
- 201000000052 gastrinoma Diseases 0.000 description 1
- 208000021302 gastroesophageal reflux disease Diseases 0.000 description 1
- 239000003349 gelling agent Substances 0.000 description 1
- 229960002518 gentamicin Drugs 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 239000000174 gluconic acid Substances 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- 208000024798 heartburn Diseases 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 150000005234 imidazo[1,2-a]pyridines Chemical class 0.000 description 1
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 1
- 229910052745 lead Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 1
- 239000003589 local anesthetic agent Substances 0.000 description 1
- 229960005015 local anesthetics Drugs 0.000 description 1
- 239000003120 macrolide antibiotic agent Substances 0.000 description 1
- 229940041033 macrolides Drugs 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 229960000282 metronidazole Drugs 0.000 description 1
- VAOCPAMSLUNLGC-UHFFFAOYSA-N metronidazole Chemical compound CC1=NC=C([N+]([O-])=O)N1CCO VAOCPAMSLUNLGC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004957 nitroimidazoles Chemical class 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000381 omeprazole Drugs 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000002924 oxiranes Chemical class 0.000 description 1
- 229960002369 oxyphencyclimine Drugs 0.000 description 1
- LSQZJLSUYDQPKJ-UHFFFAOYSA-N p-Hydroxyampicillin Natural products O=C1N2C(C(O)=O)C(C)(C)SC2C1NC(=O)C(N)C1=CC=C(O)C=C1 LSQZJLSUYDQPKJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000020477 pH reduction Effects 0.000 description 1
- WLJNZVDCPSBLRP-UHFFFAOYSA-N pamoic acid Chemical compound C1=CC=C2C(CC=3C4=CC=CC=C4C=C(C=3O)C(=O)O)=C(O)C(C(O)=O)=CC2=C1 WLJNZVDCPSBLRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005019 pantoprazole Drugs 0.000 description 1
- QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N para-ethylbenzaldehyde Natural products CCC1=CC=C(C=O)C=C1 QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 150000002960 penicillins Chemical class 0.000 description 1
- 208000000689 peptic esophagitis Diseases 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- 210000004303 peritoneum Anatomy 0.000 description 1
- 239000008177 pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N phenol group Chemical group C1(=CC=CC=C1)O ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 1
- RMHMFHUVIITRHF-UHFFFAOYSA-N pirenzepine Chemical compound C1CN(C)CCN1CC(=O)N1C2=NC=CC=C2NC(=O)C2=CC=CC=C21 RMHMFHUVIITRHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004633 pirenzepine Drugs 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 229960004919 procaine Drugs 0.000 description 1
- MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N procaine Chemical compound CCN(CC)CCOC(=O)C1=CC=C(N)C=C1 MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 1
- VMXUWOKSQNHOCA-LCYFTJDESA-N ranitidine Chemical compound [O-][N+](=O)/C=C(/NC)NCCSCC1=CC=C(CN(C)C)O1 VMXUWOKSQNHOCA-LCYFTJDESA-N 0.000 description 1
- 229960000620 ranitidine Drugs 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 238000001226 reprecipitation Methods 0.000 description 1
- BZGIPVGCJGXQTA-UHFFFAOYSA-N s-[2-(diethylamino)ethyl] n,n-diphenylcarbamothioate Chemical compound C=1C=CC=CC=1N(C(=O)SCCN(CC)CC)C1=CC=CC=C1 BZGIPVGCJGXQTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000037384 skin absorption Effects 0.000 description 1
- 231100000274 skin absorption Toxicity 0.000 description 1
- QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N sodium ethoxide Chemical compound [Na+].CC[O-] QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002594 sorbent Substances 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 239000000021 stimulant Substances 0.000 description 1
- 208000018556 stomach disease Diseases 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000002511 suppository base Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 229950004351 telenzepine Drugs 0.000 description 1
- BCNZYOJHNLTNEZ-UHFFFAOYSA-N tert-butyldimethylsilyl chloride Chemical compound CC(C)(C)[Si](C)(C)Cl BCNZYOJHNLTNEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 229960002372 tetracaine Drugs 0.000 description 1
- GKCBAIGFKIBETG-UHFFFAOYSA-N tetracaine Chemical compound CCCCNC1=CC=C(C(=O)OCCN(C)C)C=C1 GKCBAIGFKIBETG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019364 tetracycline Nutrition 0.000 description 1
- 150000003522 tetracyclines Chemical class 0.000 description 1
- 229940040944 tetracyclines Drugs 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 238000004448 titration Methods 0.000 description 1
- 239000003204 tranquilizing agent Substances 0.000 description 1
- 230000002936 tranquilizing effect Effects 0.000 description 1
- 239000011782 vitamin Substances 0.000 description 1
- 229940088594 vitamin Drugs 0.000 description 1
- 229930003231 vitamin Natural products 0.000 description 1
- 235000013343 vitamin Nutrition 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
- C07D491/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains three hetero rings
- C07D491/14—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Abstract
В патенте описаны соединения формулы (I), в которых заместители имеют значения, указанные в описании изобретения, для использования при профилактике и лечении заболеваний желудочно-кишечного тракта.
Description
Область применения изобретения
Изобретение относится к новым соединениям, которые используют в фармацевтической промышленности в качестве активных соединений для изготовления лекарственных препаратов.
Уровень техники
В международной заявке XVО 95/27714 описаны некоторые замещенные трициклические имидазо [1,2-а] пиридины, которые, как считают, обратимо ингибируют секрецию соляной кислоты желудочного сока и могут быть использованы для профилактики и лечения воспалительных заболеваний желудочнокишечного тракта. В международной заявке νθ 98/42707 описаны тетрагидроимидазо[1,2-й] [1,7]нафтиридины, которые могут быть использованы для профилактики и лечения заболеваний желудочно-кишечного тракта. В νθ 98/54188 описаны конденсированные дигидропираны, которые, как считают, могут быть использованы для терапии нарушений типа пептической язвы.
Описание изобретения
Изобретение относится к соединениям формулы I
в которых
К.1 означает метил или гидроксиметил, один из заместителей К2а и К2Ь означает водород, а другой означает гидрокси, метокси, этокси, пропокси, изопропокси, бутокси, метоксиэтокси или метоксипропокси, один из заместителей К3а и К3Ь означает водород, а другой означает гидрокси, метокси, этокси, пропокси, изопропокси, бутокси, метоксиэтокси или метоксипропокси, где К2а или К2Ь с одной стороны и К3а или К3Ь с другой стороны одновременно не означают гидрокси;
и к их солям.
Пригодными солями соединений формулы I являются, прежде всего, все кислотно-аддитивные соли. Прежде всего, следует отметить фармакологически приемлемые соли неорганических и органических кислот, обычно используемые в фармацевтике. Эти пригодные соли являются растворимыми и нерастворимыми в воде кислотно-аддитивными солями кислот, таких как хлористо-водородная кислота, бромисто-водородная кислота, фосфорная кислота, азотная кислота, серная кислота, уксусная кислота, лимонная кислота, Ό-глюконовая кислота, бензойная кислота, 2-(4-гидроксибензоил)бензойная кислота, масляная кислота, сульфосалициловая кислота, малеиновая кислота, лауриновая кислота, яблочная кислота, фумаровая кислота, янтарная кислота, щавелевая кислота, винная кислота, эмбоновая кислота, стеариновая кислота, толуолсульфоновая кислота, метансульфоновая кислота или 3-гидрокси-2-нафтоевая кисло та, причем при получении соли кислоты используют в эквимолярном или ином соотношении, в зависимости от их основности (моно-или полиосновные) или необходимого типа соли.
Фармакологически неприемлемые соли, которые могут быть первоначально использованы, например, как технологические продукты при получении соединений по изобретению в промышленном масштабе, превращают в фармакологически приемлемые соли способами, известными специалисту в данной области.
Специалисту в данной области известно, что соединения по изобретению и их соли, если они выделены, например, в кристаллической форме, могут содержать различные количества растворителей. Следовательно изобретение также включает все сольваты и, прежде всего, все гидраты соединений формулы I, а кроме того, все сольваты и, прежде всего, гидраты солей соединений формулы I.
Соединения формулы I имеют по меньшей мере три хиральных центра. Изобретение относится ко всем восьми возможным стереоизомерам в любом требуемом соотношении, включая чистые энантиомеры, которые являются предпочтительным предметом изобретения.
Предпочтительным вариантом осуществления изобретения являются соединения формулы 1
К1
- 1 006095 в которых
К1 означает метил, один из заместителей К2а и К2Ь означает водород, а другой означает гидрокси, метокси, этокси, пропокси, изопропокси, бутокси, метоксиэтокси или метоксипропокси, один из заместителей КЗ а и КЗЬ означает водород, а другой означает гидрокси, метокси, этокси, пропокси, изопропокси, бутокси, метоксиэтокси или метоксипропокси, где К2а или К2Ь с одной стороны и КЗа или КЗЬ с другой стороны одновременно не означают гидрокси, и их соли.
Одним из вариантов изобретения (вариант а) являются соединения формулы 1 , в которых К1 означает метил, один из заместителей К2а и К2Ь означает водород, а другой означает метокси, этокси, пропокси, изопропокси, бутокси, метоксиэтокси или метоксипропокси, один из заместителей КЗа и КЗЬ означает водород, а другой означает гидрокси, и соли указанных соединений.
Еще одним вариантом изобретения (вариантом б) являются соединения формулы 1 , в которых К1 означает метил, один из заместителей К2а и К2Ь означает водород, а другой означает гидрокси, один из заместителей КЗа и КЗЬ означает водород, а другой означает метокси, этокси, пропокси, изопропокси, бутокси, метоксиэтокси или метоксипропокси, и их соли.
Еще одним вариантом изобретения (вариантом в) являются соединения формулы 1*, в которых К1 означает метил, один из заместителей К2а и К2Ь означает водород, а другой означает метокси, этокси, пропокси, изопропокси, бутокси, метоксиэтокси или метоксипропокси, один из заместителей КЗа и КЗЬ означает водород, а другой означает метокси, этокси, пропокси, изопропокси, бутокси, метоксиэтокси или метоксипропокси, и их соли.
В вариантах а-в настоящего изобретения предпочтительны соединения, в которых КЗЬ означает водород. В описанных ниже примерах, в этих соединениях формулы 1*, где КЗЬ означает водород, оба положения 8 и 9 имеют абсолютную конфигурацию К.
В вариантах а-в настоящего изобретения, прежде всего, предпочтительны соединения, в которых К2а и КЗЬ означают водород.
В объеме изобретения в варианте а предпочтительны соединения, которые могут иметь формулу 1**
в которых один из заместителей Ка и КЬ означает водород, а другой означает метокси, этокси, пропокси, изопропокси, бутокси, метоксиэтокси или метоксипропокси, и их соли.
В варианте а, прежде всего, предпочтительны соединения формулы 1**, в которых Ка означает водород, а
КЬ означает метокси, этокси, пропокси, изопропокси, бутокси, метоксиэтокси или метоксипропок си, и их соли.
Значения заместителей К1, К2а, К2Ь, КЗа и КЗЬ у типичных предпочтительных соединений формулы 1 * по изобретению (и их солей) приведены в табл. 1.
- 2 006095
Таблица 1
| К1 | П2а | К2Ь | КЗа | кзь |
| СНз | н | ОСНз | он | н |
| СНз | н | ОС2Н5 | он | н |
| СНз | н | осзн? | он | н |
| СНз | н | ОСН(СНз)г | он | н |
| СНз | н | ОС4Н9 | он | н |
| СНз | н | ОСНгСН2ОСНз | ОН | н |
| СНз | н | ОСН2СН2СН2ОСНЗ | ОН | н |
| СНз | н | ОН | ОСНз | н |
| СНз | н | ОН | ОС2Н5 | н |
| СНз | н | он | ОСЗН7 | н |
| СН, | н | он | ОСН(СНз)г | н |
| СНз | н | он | ОС4Н9 | н |
| СНз | н | он | ОСН2СН2ОСНЗ | н |
| СНз | н | он | 0СН2СН2СН20СН3 | н |
| СНз | н | ОСНз | ОСНз | н |
| СНз | н | ОС2Н5 | ОС2Н5 | н |
| СНз | н | ОСЗН7 | ОСЗН7 | н |
| СНз | н | ОСН(СНз}2 | ОСН(СНз)г | н |
| СНз | н | ОС4НЭ | 0С4Н9 | н |
| СНз | н | ОСН2СН2ОСНз | ОСН2СН2ОСНз | н |
| СНз | н | ОСН2СН2СН2ОСНЗ | ОСН2СН2СН2ОСН3 | н |
| СНз | ОСНз | Н | ОН | н |
| СНз | ОС2Н5 | н | он | н |
| СНз | ОСЗН7 | Н | ОН | н |
| СНз | ОСН(СНз)2 | н | ОН | н |
| СНз | 0С4Н9 | н | он | н |
| СНз | ОСН2СН2ОСНЗ | н | ОН | н |
| СНз | ОСН2СН2СН2ОСНЗ | н | он | н |
| К1 | Е2а | К2Ь | ЕЗа | язь |
| СНз | он | н | ОСНз | н |
| СНз | он | н | ОСгН5 | н |
| СНз | ОН | н | ОСЗН7 | н |
| СНз | ОН | н | ОСН(СНз)2 | н |
| СНз | ОН | н | ОС4Нд | н |
| СНз | ОН | н | ОСН2СН2ОСН3 | н |
| СНз | он | н | ОСН2СН2СН2ОСНЗ | н |
| СНз | ОСНз | н | ОСНз | н |
| СНз | ОС2Н5 | н | ОС2Н5 | н |
| СНз | 0СЗН7 | н | ОСЗН7 | н |
| СНз | ОСН(СНз>2 | н | ОСН(СНз)2 | н |
| СНз | ос4н9 | н | ОС4Н9 | н |
| СНз | ОСН2СН2ОСНЗ | н | ОСНгСНгОСНз | н |
| СНз | ОСН2СН2СНгОСН3 | н | ОСН2СН2СН2ОСНЗ | н |
| сн3 он | Н | ОСН(СН3)2 | ОН | н |
| сн2 он | Н | О(СН2)2СНз | ОН | н |
| сн2 он | н | О(СН2)зСНз | он | н |
Соединения по изобретению могут быть получены, как описано при получении соединений или с использованием исходных соединений, приведенных международной заявке \¥О 98/54188. В другом варианте соединения по изобретению могут быть получены, как показано на следующих схемах реакций и/или как описано в следующих примерах.
- 3 006095
Схема 1
На вышеуказанной схеме 1 показан пример энантиоселективного синтеза диола 6, который затем этерифицировали, как более подробно описано ниже.
В вышеупомянутом соединении 3 группа X означает соответствующую уходящую группу, например, атом галогена, предпочтительно атом хлора. Если уходящая группа означает атом хлора, ацилирование проводят в обычных условиях, предпочтительно с использованием бис(триметилсилил)амида на трия или калия.
Следующее за ацилированием окисление также проводят в обычных условиях, известных специалисту в данной области, с использованием в качестве окислителя хлоранила, кислорода воздуха или диоксида марганца. При последующем удалении защитной группы и циклизации должны выполняться определенные условия в зависимости от используемой вспомогательной кислоты. В качестве вспомогательной кислоты по изобретению предпочтительно используют муравьиную кислоту.
Восстановление в диол 6 также проводят в стандартных условиях, например, с использованием в качестве восстанавливающего агента боргидрида натрия. При использовании в качестве восстанавливающего агента боргидрида натрия указанный 7,8-трансдиол может быть получен в виде диастереомера с чистотой более 90%. Последующая этерификация по настоящему способу, например, как описано в примерах, приводит к конечным продуктам формулы 1*, в которых К.2а и К.3Ь означают водород.
Схема 2
Конденсацию (ацилирование и последующую циклизацию) соединения 2 (см. схему 1) с эпоксидом проводят в щелочных условиях, предпочтительно с использованием в качестве основания бис(триметилсилил) амида натрия или калия. Прежде чем проводить окисление защищают группу 8-ОН,
- 4 006095 предпочтительно соответствующей защитной группой Υ, например, трет-бутилдиметилсилильной группой (ТБДМС), при взаимодействии спирта с ТБДМС-С1 в стандартных условиях.
Последующее окисление защищенного соединения проводят в условиях, известных специалисту в данной области, с использованием в качестве окислителя хлоранила, кислорода воздуха или диоксида марганца.
Восстановление в диол 6 (см. схему 1) также проводят в стандартных условиях, например, с использованием в качестве восстанавливающего агента боргидрида натрия. При использовании в качестве восстанавливающего агента боргидрида натрия указанный 7,8-трансдиол может быть получен в виде энантиомера с чистотой более 90%. Последующая этерификация по настоящему способу, например, как описано в примерах, приводит к конечным продуктам формулы 1*, в которых К2а и К3Ь означают водо род.
Дополнительная последовательность реакций для получения соединений формулы 6 (см. схему 1) показана на схеме 3.
Схема 3
Ацилирование соединения 2 (см. схему 1) хлористым ацетилом следует проводить в сильно щелочных условиях, например, с использованием в качестве основания бис(триметилсилил)амида натрия или калия или диизопропиламида лития. Окисление проводят в условиях аналогичных, описанным для схем 1 и 2. Для защиты фенольной ОН-группы используют бензильную группу.
Альдольную конденсацию с бензальдегидом проводят в стандартных условиях. Эпоксидирование также проводят известным способом с использованием в качестве окислителя предпочтительно перокси да водорода в щелочных условиях.
Удаление защитной группы (а именно бензильной группы) и последующую циклизацию также проводят известными способами, причем циклизацию проводят в щелочных условиях. Восстановление соединения 5 (см. схему 1) и последующую этерификацию проводят, как описано для схемы 1.
Выделение и очистку соединений по изобретению проводят известными методами, например, выпариванием растворителя в вакууме и перекристаллизацией полученного остатка в соответствующем растворителе, или с использованием одного из обычных методов очистки, например такого, как хроматография на колонке с соответствующим материалом-носителем.
Соли получают растворением свободного соединения в соответствующем растворителе например, хлорированном углеводороде, таком, как дихлорметан или хлороформ, или низкомолекулярном алифатическом спирте (этаноле, изопропаноле), содержащем необходимую кислоту, или в который добавляют соответствующую кислоту. Соли получают фильтрованием, переосаждением, осаждением осадителем кислотно-аддитивной соли или выпариванием растворителя. Полученные соли могут быть превращены подкислением или подщелачиванием в свободные соединения, из которых в свою очередь могут быть получены соли. Таким способом фармакологически неприемлемые соли могут быть превращены в фар макологически приемлемые соли.
Чистые энантиомеры, прежде всего, чистые энантиомеры формулы 1*, которые являются предпочтительным предметом изобретения, могут быть получены способами, известными специалисту в данной области, например, с использованием чистых энантиомеров промежуточных соединений, энантиоселективным синтезом (см., например, приведенные схемы), хроматографическим разделением на колонках с хиральным сорбентом, получением производных с хиральными вспомогательными реагентами, последующим отделением диастереомеров и удалением хиральной вспомогательной группы, образованием солей с хиральными кислотами, последующим разделением солей и высвобождением необходимого соединения из его соли, или (фракционной) кристаллизацией из соответствующего растворителя. Полученные транс-изомеры (где К2а и К3Ь означают водород) могут быть превращены (по меньшей мере частично) в соответствующие цис-изомеры (где К2Ь и К3Ь означают водород) обработкой кислотами (напри- 5 006095 мер, двумя эквивалентами кислоты, такой, как серная кислота) в соответствующем спирте Я2а-ОН. Аналогичным образом, цис-изомеры могут быть превращены в соответствующие транс-изомеры. Цис- и транс-изомеры разделяют, например, хроматографией или кристаллизацией.
Следующие примеры иллюстрируют изобретение, не ограничивая его объем. Более того, аналогичным способом или способом, известным специалисту в данной области, с использованием обычных методов, могут быть получены другие соединения формулы 1, получение которых описано недостаточно подробно. ТГФ означает тетрагидрофуран, Ыа-ГМДС означает гексаметилдисилазан натрия [т.е. бис (триметилсилил)амид натрия], ТБДМС-С1 означает трет-бутилдиметилсилилхлорид и ДМАП означает 4диметиламинопиридин.
В приведенных примерах (см. раздел «Конечные продукты») получение пар диастереомеров в каждом случае описано в двух последующих примерах. В случае пар 7К.,8В,9В/78,8В,9В диастереоизомеры могут быть разделены хроматографией на колонке, при этом в первой основной фракции содержится диастереоизомер 7В,8В,9В, а во второй основной фракции диастереоизомер 78.8В.9В.
Примеры
Конечные продукты
1. (7В,8В,9К.)-2,3-Диметил-8-гидрокси-7(2-метоксиэтокси)-9-фенил-7Н-8,9-дигидропирано[2,3-с] имидазо [1,2-а] пиридин.
К суспензии 1,50 г (4,83 ммоль) (7В,8В,9В)-2,3-диметил-7,8-дигидрокси-9-фенил-7Н-8,9-дигидропирано[2,3-с]имидазо[1,2-а]пиридина в 2-метоксиэтаноле (7,0 мл) по каплям добавляли 0,51 мл (9,67 ммоль) серной кислоты. Затем смесь перемешивали при 120°С в течение 6 ч. Смесь разбавляли водой (100 мл), нейтрализовали насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и дважды экстрагировали дихлорметаном. Объединенные органические слои промывали солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и упаривали в вакууме. Неочищенный продукт очищали хроматографией на колонке (диэтиловый эфир/триэтиламин, 1:1), при этом получали 0,40 г (1,08 ммоль, 22%) указанного в заголовке соединения в виде бесцветного твердого вещества, !пл. 155-157С° (диэтиловый эфир).
2. (78,8В,9В)-2,3-Диметил-8-гидрокси-7-(2-метоксиэтокси)-9-фенил-7Н-8,9-дигидропирано[2,3-с] имидазо[1,2-а]пиридин.
К суспензии 1,50 г (4,83 ммоль) (7В,8В,9В)-2,3-диметил-7,8-дигидрокси-9-фенил-7Н-8,9-дигидропирано[2,3-с]имидазо[1,2-а]пиридина в 2-метоксиэтаноле (7,0 мл) по каплям добавляли 0,51 мл (9,67 ммоль) серной кислоты. Затем смесь перемешивали при 120°С в течение 6 ч. Смесь разбавляли водой (100 мл), нейтрализовали насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и дважды экстрагировали дихлорметаном. Объединенные органические слои промывали солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и упаривали в вакууме. Неочищенный продукт очищали хроматографией на колонке (диэтиловый эфир/триэтиламин, 1:1), при этом получали 0,61 г (1,66 ммоль, 34%) указанного в заголовке соединения в виде бесцветного твердого вещества, !пл. 197-199°С (диэтиловый эфир).
3. (7В,8В,9К.)-2,3-Диметил-8-гидрокси-7-этокси-9-фенил-7Н-8,9-дигидропирано[2,3-с]имидазо[1,2а]пиридин.
К суспензии 2,00 г (6,44 ммоль) (7В,8В,9В)-2,3-диметил-7,8-дигидрокси-9-фенил-7Н-8,9-дигидропирано[2,3-с] имидазо [1,2-а] пиридина в этаноле (7,0 мл) по каплям добавляли 0,69 мл (12,8 ммоль) серной кислоты. Затем смесь перемешивали в запаянной пробирке при 100°С в течение 8 ч. Смесь разбавляли водой (100 мл), нейтрализовали насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и дважды экстрагировали дихлорметаном. Объединенные органические слои промывали солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и упаривали в вакууме. Неочищенный продукт очищали хроматографией на колонке (диэтиловый эфир/триэтиламин, 7:2), при этом получали 0,15 г (0,44 ммоль/7,0%) указанного в заголовке соединения в виде бесцветного твердого вещества, !пл. 249°С (диэтиловый эфир).
4. (78,8В,9В)-2,3 -Диметил-8-гидрокси-7-этокси-9-фенил-7Н-8,9-дигидропирано [2,3-с]имидазо[1,2а] пиридин.
К суспензии 2,00 г (6,44 ммоль) (7В,8В,9В)-2,3-диметил-7,8-дигидрокси-9-фенил-7Н-8,9-дигидропирано[2,3-с] имидазо [1,2-а] пиридина в этаноле (7,0 мл) по каплям добавляли 0,69 мл (12,8 ммоль) серной кислоты. Затем смесь перемешивали в запаянной пробирке при 100 С в течение 8 ч. Смесь разбавляли водой (100 мл), нейтрализовали насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и дважды экстрагировали дихлорметаном. Объединенные органические слои промывали солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и упаривали в вакууме. Неочищенный продукт очищали хроматографией на колонке (диэтиловый эфир/триэтиламин, 7:2), при этом получали 0,41 г (1,21 ммоль, 19%) указанного в заголовке соединения в виде бесцветного твердого вещества, !пл. 223°С (диэтиловый эфир).
5. (7В,8В,9В)-2,3-Диметил-8-гидрокси-7-(2-метоксипропокси)-9-фенил-7Н-8,9-дигидропирано[2,3с] имидазо [1,2-а] пиридин.
К суспензии 2,00 г (6,44 ммоль) (7В,8В,9В)-2,3-диметил-7,8-дигидрокси-9-фенил-7Н-8,9-дигидропирано[2,3-с]имидазо[1,2-а]пиридина в 2-метоксипропаноле (10,0 мл) по каплям добавляли 0,69 мл (12,8 ммоль) серной кислоты. Затем смесь перемешивали при 140°С в течение 7 ч. Смесь разбавляли водой (100 мл), нейтрализовали насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и дважды экстрагировали дихлорметаном. Объединенные органические слои промывали солевым раствором, сушили над
- 6 006095 сульфатом натрия и упаривали в вакууме. Неочищенный продукт очищали хроматографией на колонке (диэтиловый эфир/триэтиламин, 7:2), при этом получали 0,15 г (0,39 ммоль, 6,5%) указанного в заголовке соединения в виде бесцветного твердого вещества.
1Н-ЯМР (200 МГц, СОС13): δ 1,92 (т, 2Н), 2,36 (8, 3Н), 2,38 (8, 3Н), 3,34 (8, 3Н), 3,54 (бб, 2Н), 3,95 (бб, 2Н), 4,21 (бб, 1Н), 4,76 (б, 1Н), 5,06 (б, 1Н), 6,83 (б, 1Н), 7,30-7,57 (т, 6Н).
6. (78,8К,9К)-2,3-Диметил-8-гидрокси-7-(2-метоксипропокси)-9-фенил-7Н-8,9-дигидропирано[2,3-с] имидазо [1,2-а] пиридин.
К суспензии 2,00 г (6,44 ммоль) (7К,8К,9К)-2,3-диметил-7,8-дигидрокси-9-фенил-7Н-8,9дигидропирано[2,3-с] имидазо [1,2-а] пиридина в 2-метоксиэтаноле (10,0 мл) по каплям добавляли 0,69 мл (12,8 ммоль) серной кислоты. Затем смесь перемешивали при 140°С в течение 7 ч. Смесь разбавляли водой (100 мл), нейтрализовали насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и дважды экстрагировали дихлорметаном. Объединенные органические слои промывали солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и упаривали в вакууме. Неочищенный продукт очищали хроматографией на колонке (диэтиловый эфир/триэтиламин, 7:2), при этом получали 0,32 г (0,84 ммоль/13%) указанного в заголовке соединения в виде бесцветного твердого вещества, 1пл. 209°С (диэтиловый эфир).
7. (7К,8К,9К)-2,3-Диметил-8-гидрокси-7-(2-пропокси)-9-фенил-7Н-8,9-дигидропирано[2,3-с]имидазо [1,2-а] пиридин.
К суспензии 2,00 г (6,44 ммоль) (7К,8К,9К)-2,3-диметил-7,8-дигидрокси-9-фенил-7Н-8,9-дигидропирано[2,3-с]имидазо[1,2-а]пиридина в пропан-2-оле (7,0 мл) по каплям добавляли 0,51 мл (9,67 ммоля) серной кислоты. Затем смесь перемешивали в запаянной пробирке при 100°С в течение 7 ч. Смесь разбавляли водой (100 мл), нейтрализовали насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и дважды экстрагировали дихлорметаном. Объединенные органические слои промывали солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и упаривали в вакууме. Неочищенный продукт очищали хроматографией на колонке (диэтиловый эфир/триэтиламин, 1:1), при этом получали 0,25 г (0,71 ммоль, 11%) указанного в заголовке соединения в виде бесцветного твердого вещества, 1пл. 218°С (диэтиловый эфир).
8. (78,8К,9К)-2,3-Диметил-8-гидрокси-7-(2-пропокси)-9-фенил-7Н-8,9-дигидропирано[2,3-с]имидазо [1,2-а] пиридин.
К суспензии 2,00 г (6,44 ммоля) (7К,8К,9К)-2,3-диметил-7,8-дигидрокси-9-фенил-7Н-8,9дигидропирано[2,3-с]имидазо[1,2-а]пиридина в пропан-2-оле (7,0 мл) по каплям добавляли 0,51 мл (9,67 ммоль) серной кислоты. Затем смесь перемешивали в запаянной пробирке при 100°С в течение 7 ч. Смесь разбавляли водой (100 мл), нейтрализовали насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и дважды экстрагировали дихлорметаном. Объединенные органические слои промывали солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и упаривали в вакууме. Неочищенный продукт очищали хроматографией на колонке (диэтиловый эфир/триэтиламин, 1:1), при этом получали 0,28 г (0,79 ммоля, 12%) указанного в заголовке соединения в виде бесцветного твердого вещества, 1пл. 222°С (диэтиловый эфир).
9. (7К,8К,9К)-2,3-Диметил-8-гидрокси-7-бутокси-9-фенил-7Н-8,9-дигидропирано[2,3-с]имидазо[1,2а]пиридин.
К суспензии 2,00 г (6,44 ммоль) (7К,8К,9К)-2,3-диметил-7,8-дигидрокси-9-фенил-7Н-8,9дигидропирано[2,3-с]имидазо [1,2-а]пиридина в бутаноле (7,0 мл) по каплям добавляли 0,51 мл (9,67 ммоль) серной кислоты. Затем смесь перемешивали в запаянной пробирке при 120°С в течение 7 ч. Смесь разбавляли водой (100 мл), нейтрализовали насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и дважды экстрагировали дихлорметаном. Объединенные органические слои промывали солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и упаривали в вакууме. Неочищенный продукт очищали хроматографией на колонке (диэтиловый эфир/триэтиламин, 1:1), при этом получали 0,14 г (0,38 ммоль, 6,0%) указанного в заголовке соединения в виде бесцветного твердого вещества, 1пл. 173°С (диэтиловый эфир).
10. (78,8К,9К)-2,3-Диметил-8-гидрокси-7-бутокси-9-фенил-7Н-8,9-дигидропирано[2,3-с]имидазо [1,2-а]пиридин.
К суспензии 2,00 г (6,44 ммоль) (7К,8К,9К)-2,3-диметил-7,8-дигидрокси-9-фенил-7Н-8,9дигидропирано[2,3-с]имидазо[1,2-а]пиридина в бутаноле (7,0 мл) по каплям добавляли 0,51 мл (9,67 ммоля) серной кислоты. Затем смесь перемешивали в запаянной пробирке при 120°С в течение 7 ч. Смесь разбавляли водой (100 мл), нейтрализовали насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и дважды экстрагировали дихлорметаном. Объединенные органические слои промывали солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и упаривали в вакууме. Неочищенный продукт очищали хроматографией на колонке (диэтиловый эфир/триэтиламин, 1:1), при этом получали 0,40 г (1,09 ммоль, 17,0%) указанного в заголовке соединения в виде бесцветного твердого вещества, 1пл. 188°С (диэтиловый эфир).
- 7 006095
Исходные соединения
A. 2,3-Диметил-6,7-дигидро-5Н-имидазо [1,2-а]пиридин-8-он.
500 мг (2,35 моль) 8-амино-2,3-диметилимидазо[1,2-а]пиридина (ЕР-А-299470) и 150 г палладия на угле (10% Рб), суспендированных в 6,0н.соляной кислоте (5,0 л), перемешивали при давлении водорода 10 бар при 50°С в течение 24 ч. Катализатор отделяли фильтрованием и реакционную смесь концентрировали в вакууме до 2,0 л. Концентрат экстрагировали дихлорметаном, в водный слой добавляли конц. раствор аммиака до рН 4,8-5,0 и снова экстрагировали дихлорметаном. Эту операцию повторяли 10 раз. Объединенные органические экстракты сушили над сульфатом натрия и упаривали. Неочищенный продукт кристаллизовали из изопропанола, при этом получали 334,1 г указанного в заголовке соединения в виде кристаллов светло-коричневого цвета, 1пл. 178,5°С (изопропанол).
Б. 2,3 - Диметил-7-[(2В,3 Б)-2,3-О,О-изопропилиден-3-фенилпропан-1-он-1-ил] -6,7-дигидро-5Нимидазо[1,2-а]пиридин-8-он.
К суспензии 28,50 г (118,4 ммоля) 2,3-диметил-6,7-дигидро-5Н-имидазо[1,2-а]пиридин-8-она в ТГФ (180 мл) при 0°С по каплям добавляли 237,0 мл (1М раствор в ТГФ , 60,90 ммоля) Να-ГМДС. Реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч, затем охлаждали до -78°С и медленно добавляли 19,40 г (80,60 ммоля) (2К,3Б)-2,3-О,О-изопропилиден-3-фенилпропионилхлорида. Реакционную смесь перемешивали при температуре от -70 до -60°С в течение 2 ч и нагревали до 25°С, затем снова перемешивали в течение 4 ч. Реакцию останавливали добавлением насыщенного водного раствора хлорида аммония (2,0 мл). Затем смесь концентрировали в вакууме, растворяли в дихлорметане, промывали насыщенным водным раствором хлорида аммония, сушили над сульфатом натрия и упаривали в вакууме. Неочищенный продукт очищали кристаллизацией (изопропанол), при этом получали 23,50 г (63,80 ммоля, 53%) указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества светло-желтого цвета, 1пл. 195°С (изопропанол).
B. 2,3 -Диметил-7- [(2В,3 Б) 2,3 -О,О-изопропилиден-3-фенилпропан-1-он-1-ил] имидазо [1,2-а] пиридин-8-он.
Смесь 16,80 г (45,60 ммоля) 2,3-диметил-7-[(2В,3Б)-2,3-О,О-изопропилиден-3 -фенилпропан-1 -он-1 -ил]-6,7-дигидро-5Н-имидазо[1,2-а]пиридин-8-она и 12,30 г (50,20 ммоля) хлоранила в диоксане (170 мл) перемешивали при 100°С в течение 1 ч. Растворитель выпаривали и неочищенную смесь перемешивали в изопропаноле. После фильтрования при 0°С получали 11,40 г (31,11 ммоля, 68%) указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества светло-зеленого цвета, 1пл. 191°С (изопропанол).
Г. (8В,9В)-2,3-Диметил-8-формилокси-9-фенил-7Н-8,9-дигидропирано[2,3-с]имидазо[1,2-а]пиридин-7-он.
Смесь 0,50 г (1,36 ммоля) 2,3-диметил-7-[(2В,3Б)-2,3-О,О-изопропилиден-3-фенилпропан-1-он-1ил]имидазо[1,2-а]пиридин-8-она и 0,42 г (0,68 ммоля) формиата аммония растворяли в муравьиной кислоте (10 мл) и перемешивали при 80°С в течение 2 ч. Затем кислоту удаляли в вакууме и остаток растворяли в дихлорметане. Раствор нейтрализовали насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия, промывали солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и упаривали в вакууме. Неочищенный продукт очищали хроматографией на колонке (диэтиловый эфир/дихлорметан, 8:2), при этом получали указанное в заголовке соединение в виде твердого вещества светло-желтого цвета (0,26 г, 0,77 ммоля, 57%), 1пл. 204оС (диэтиловый эфир/дихлорметан).
Д. (7В,8В,9В)-2,3-Диметил-7,8-дигидрокси-9-фенил-7Н-8,9-дигидропирано[2,3-с]имидазо[1,2-а]пиридин.
1,90 г (5,65 ммоля) (8В,9В)-2,3-диметил-8-формилокси-9-фенил-7Н-8,9-дигидропирано[2,3-с]имидазо[1,2-а]пиридин-7-она перемешивали в этаноле при -5°С. Затем в течение 5 мин добавляли 0,43 г (11,3 ммоля) ΝαΒΗ4 и реакционную смесь нагревали до 10°С. Затем добавляли насыщенный водный раствор хлорида аммония (50 мл). Выпавшее в осадок твердое вещество отделяли, промывали водой и сушили в вакууме при 50°С, при этом получали указанное в заголовке соединение в виде бесцветного твердого вещества (1,60 г, 5,16 ммоля, 91%), 1пл.130°С(вода).
Е. (8В,9В)-2,3-Диметил-8-гидрокси-9-фенил-7Н-8,9-дигидропирано[2,3-с]имидазо[1,2-а]пиридин-7он.
К 5,00 г (30,50 ммоля) 2,3-диметил-6,7-дигидро-5Н-имидазо[1,2-а]пиридин-8-она, суспендированного в толуоле (50 мл), добавляли 6,30 мл (36,60 ммоля, 20%-ный раствор в этаноле) этоксида натрия и смесь перемешивали в течение 30 мин. Затем при -5°С добавляли 13,1 мл (35,50 ммоля) этил-3фенилглицидата и реакционную смесь перемешивали в течение еще 1 ч, после чего реакцию останавливали добавлением воды. Смесь дважды экстрагировали этилацетатом, объединенные органические слои промывали солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт очищали хроматографией на колонке (этилацетат/диэтиловый эфир/триэтиламин, 1:9:0,25:5:0,2), при этом получали (0,30 г, 1,00 ммоль, 3%) указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества светло-желтого цвета, 1пл. 197°С (этилацетат).
Ж. (8К,9В)-2,3-Диметил-8-(трет-бутилдиметилсилил)-9-фенил-7Н-8,9-дигидропирано[2,3-с]имидазо [1,2-а] пиридин-7-он.
Раствор 4,00 г (12,90 ммоля) (8В,9В)-2,3-диметил-8-гидрокси-9-фенил-7Н-8,9-дигидропирано[2,3-с] имидазо[1,2-а]пиридин-7-она, 5,90 г (38,70 ммоля) ТБДМС-С1, 2,50 г (38,70 ммоля) имидазола и 0,20 г
- 8 006095 (1,60 ммоля) ДМАП в дихлорметане перемешивали при 25°С в течение 18 ч. Затем реакционную смесь разбавляли дихлорметаном, органический слой отделяли, промывали солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт очищали хроматографией (диэтиловый эфир/циклогексан, 8:2), при этом получали (1,20 г, 2,83 ммоля, 37%) указанного в заголовке соединения в виде бесцветного твердого вещества, 1ш 213°С (диэтиловый эфир/циклогексан).
З. (8К,9К)-2,3-Диметил-8-(трет-бутилдиметилсилил)-9-фенил-7Н-8,9-пирано[2,3-с]имидазо[1,2-а] пиридин-7-он.
Суспензию 0,25 г (0,59 ммоля) (8В,9В)-2,3-диметил-8-(трет-бутилдиметилсилил)-9-фенил-7Н-8,9дигидропирано[2,3-с]имидазо[1,2-а]пиридин-7-она и 2,06 г (23,70 ммоля) МпО2 в дихлорметане (10 мл) перемешивали при 50°С в течение 120 ч. Концентрированную смесь суспендировали в эфире и фильтровали через силикагель. Неочищенный продукт очищали хроматографией (диэтиловый эфир/циклогексан, 8:2), при этом получали (0,22 г, 0,52 ммоля, 88%) указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества светло-желтого цвета, 1пл. 223°С (диэтиловый эфир/циклогексан).
И. (8В,9В)-2,3-Диметил-8-гидрокси-9-фенил-7Н-8,9-дигидропирано[2,3-с]имидазо[ 1,2-а]пиридин7-он.
0,50 г (1,18 ммоля) (8К,9К)-2,3-диметил-8-(трет-бутилдиметилсилил)-9-фенил-7Н-8,9-пирано[2,3-с] имидазо[1,2-а]пиридин-7-он обрабатывали НЕ/пиридином в пиридине/ТГФ в стандартных условиях с целью удаления защитных групп, при этом получали указанное в заголовке соединение в виде бесцветного твердого вещества, 1пл. 168°С (этилацетат).
Промышленная применимость
Соединения формулы 1 и их соли обладают ценными фармакологическими свойствами, что определяет их коммерческое применение. Прежде всего, они проявляют резко выраженное ингибирование секреции соляной кислоты желудочного сока и обладают чрезвычайно сильным защитным действием в желудочно-кишечном тракте у теплокровных животных, прежде всего, человека. В связи с этим, соединения по настоящему изобретению характеризуются высокой селективностью, благоприятной продолжительностью действия, прежде всего, достаточно высокой энтеральной активностью, отсутствием заметного побочного действия и широким спектром терапевтического использования.
Термин «защитное действие в желудочно-кишечном тракте» в данном контексте означает профилактику и лечение желудочно-кишечных заболеваний, прежде всего, воспалительных процессов и поражений желудочно-кишечного тракта, а также заболеваний, вызванных соляной кислотой желудочного сока, (например, таких как язва желудка, язва двенадцатиперстной кишки, гастриты, гиперкислотная или связанная с медикаментозным лечением функциональная гастропатия, рефлюкс-эзофагит (воспаление пищевода), синдром Золлингера-Эллисона, изжога), у млекопитающих, включая человека, причем упомянутые заболевания могут быть вызваны, например, микроорганизмами (например, НейсоЬас1ет ру1оп), бактериальными токсинами, лекарственными средствами (например, определенными противовоспалительными и антиревматическими средствами), химикатами (например, этанолом), желудочной кислотой или стрессовыми ситуациями.
Неожиданно оказалось, что по своим чрезвычайно полезным свойствам, соединения по настоящему изобретению значительно превосходят соединения, известные в предшествующем уровне техники, при испытании на различных моделях, с использованием которых определяли их противоязвенные и противосекреторные свойства. Благодаря этим свойствам соединения формулы 1 и их фармацевтически приемлемые соли, прежде всего, наиболее пригодны для использования в ветеринарной практике и медицине, где они используются, прежде всего, для лечения и/или профилактики нарушений в желудочном и/или кишечном тракте.
Следовательно, изобретение, кроме того, относится к соединениям по настоящему изобретению для использования при лечении и/или профилактике вышеупомянутых заболеваний.
Изобретение включает также использование соединений по настоящему изобретению для получения лекарственных препаратов, используемых для лечения и/или профилактики вышеупомянутых заболеваний.
Изобретение, кроме того, включает использование соединений по настоящему изобретению для лечения и/или профилактики вышеупомянутых заболеваний.
Изобретение, кроме того, относится к лекарственным препаратам, которые содержат одно или более соединений формулы 1 и/или их фармацевтически приемлемых солей.
Лекарственные препараты получают с использованием известных способов, в том числе способов, известных специалистам в данной области техники. Фармакологически активные соединения (= активные соединения) по настоящему изобретению могут быть использованы в качестве лекарственных средств в отдельности или предпочтительно в смеси с соответствующими фармацевтическими добавками или эксципиентами в форме таблеток, таблеток с покрытием, капсул, суппозиториев, дисков (например, типа трансдерм, 1тап8бегша1 Шетареийс куйеш, ТТ8), эмульсий, суспензий или растворов, причем содержание активного соединения предпочтительно составляет от 0,1 до 95%, а фармацевтическая форма для введения (например, пролонгированная форма или энтеральная форма), созданная специально для активного соединения и/или с необходимым началом действия и/или с необходимой продолжительно- 9 006095 стью действия, может быть получена с использованием соответствующего набора вспомогательных веществ и эксципиентов.
Специалисту в данной области техники на основании его/ее квалификации известно, какие вспомогательные вещества или эксципиенты приемлемы для соответствующих фармацевтических составов. Кроме того, наряду с растворителями, гелеобразователями, основами для суппозиториев, вспомогательными веществами для таблеток и другими носителями активного соединения могут быть использованы, например, антиоксиданты, диспергирующие агенты, эмульгаторы, пеногасители, ароматизаторы, консерванты, солюбилизирующие агенты, красители или, прежде всего, стимуляторы всасывания через кожу и комплексообразователи (например, циклодекстрины).
Активные соединения могут быть введены пероральным, парентеральным или чрескожным способом.
В основном, как показано в медицинской практике, при лечении человека для получения требуемого результата при пероральном введении целесообразно вводить активное соединение (= активные соединения) в суточной дозе от приблизительно 0,01 мг/кг до приблизительно 20 мг/кг, предпочтительно от 0,05 мг/кг до 5 мг/кг, прежде всего, от 0,1 мг/кг до 1,5 мг/кг массы тела, в соответствующих случаях в виде нескольких, предпочтительно от 1 до 4, отдельных доз. При парентеральном введении могут быть использованы аналогичные или, прежде всего, при внутривенном введении, как правило, более низкие дозы. Оптимальная доза и способ введения активного соединения в каждом конкретном случае легко определяется специалистом в данной области на основании его/ее квалификации.
Если соединения по настоящему изобретению и/или их соли используют для лечения вышеупомянутых заболеваний, фармацевтические препараты могут также содержать один или более фармацевтически активных составляющих из других фармацевтических групп. В качестве примеров можно привести следующие соединения: транквилизаторы (например, группа бензодиазепинов, например, диазепам), спазмолитики (например, биетамиверин или камилофин), антихолинергические средства (например, оксифенциклимин или фенкарбамид), местные обезболивающие средства (например, тетракаин или прокаин) и, в соответствующих случаях, также ферменты, витамины или аминокислоты.
В связи с этим, прежде всего, следует отметить, что, с целью потенциирования (усиления) основного действия в качестве добавок и супердобавок и/или исключения или снижения побочного действия используют комбинацию соединений по настоящему изобретению с фармацевтическими средствами, которые ингибируют кислотную секрецию, такими как, блокаторы Н2-рецепторов (например, циметидин, ранитидин), ингибиторы Н+/К+ -АТФазы (например, омепразол, пантопразол) или, кроме того, с так называемыми периферическими антихолинергическими средствами (например, пирензепин, телензепин), а также с желудочными антагонистами или, кроме того, с целью подавления Не11соЬас!ег ру1огу в комбинации с антибактериальными соединениями (такими как, цефалоспорины, тетрациклины, пенициллины, макролиды, нитроимидазолы или в другом варианте соли висмута). В качестве примеров антибактериальных активных компонентов, используемых в комбинации, можно упомянуть мезлоциллин, ампициллин, амоксициллин, цефалотин, цефокситин, цефотаксим, имипинем, гентамицин, амикацин, эритромицин, ципрофлоксацин, метронидазол, кларитромицин, азитромицин, и их комбинации (например, кларитромицин + метронидазол).
Фармакология
Чрезвычайно высокое защитное и ингибирующее действие соединений по настоящему изобретению в отношении секреции соляной кислоты желудочного сока можно продемонстрировать при испытаниях на экспериментальных моделях животных. Для соединений по настоящему изобретению, исследованных в нижеупомянутых моделях, сохранена нумерация, приведенная в примерах.
Определение ингибирующего действия на секрецию соляной кислоты желудочного сока на перфузионном желудке крысы
В табл. А ниже показано влияние соединений по настоящему изобретению после внутривенного введения (в/в) на секрецию соляной кислоты в перфузионном желудке крысы, индуцированную пентагастрином.
Таблица А
| Соединение № | Доза (мкмоль/кг) в/в | Ингибирование секреции соляной кислоты (%) |
| 1 | 1 | 100 |
| 3 | 1 | 100 |
Методика
Брюшную полость анестезированных крыс (крысы СО, самки, 200-250 г, после введения 1,5 г/кг уретана внутримышечно) вскрывали после трахеотомии, делая надрез в центре верхнего отдела брюшины, и в пищевод через рот вводили катетер из ПВХ. Другой катетер вводили через привратник таким образом, чтобы концы трубок катетеров слегка входили в полость желудка, причем катетер из привратника выходил на поверхность через боковое отверстие в правой стенке брюшины.
- 10 006095
После тщательной промывки (приблизительно 50-100 мл) через желудок пропускали непрерывный поток теплого физиологического раствора №101 (0,5 мл/мин, рН 6,8-6,9, фирмы Вгаии-иийа I) при 37°С. Затем в каждой фракции вытекающего потока, которые собирали через интервал, равный 15 мин, определяли рН (рН-метр 632, стеклянный электрод ЕА 147, диаметр 5 мм, фирма Мс1го1ют). и секретированную НС1 определяли титрованием свежеприготовленным 0,01н. раствором ЫаОН до рН 7 (дозатор Όοδίша! 665, фирма Мс1го1ют).
Желудочную секрецию стимулировали непрерывным внутривенным вливанием пентагастрина (в левую бедренную вену) в дозе 1 мкг/кг (1,65 мл/ч) в течение приблизительно 30 мин после завершения операции (то есть после анализа двух предварительных фракций). Анализируемые соединения вводили внутривенно в объеме раствора 1 мл/кг через 60 мин после начала непрерывного вливания пентагастрина.
Температуру тела животных поддерживали постоянной на уровне 37,8-38°С с использованием инфракрасного излучения и электрогрелки (автоматическая плавная регулировка с помощью ректального температурного датчика).
Claims (10)
1. Соединение формулы 1 в котором
К1 означает метил или гидроксиметил, один из заместителей К
2а и К2Ь означает водород, а другой означает гидрокси, метокси, этокси, пропокси, изопропокси, бутокси, метоксиэтокси или метоксипропокси, один из заместителей К3а и К3Ь означает водород, а другой означает гидрокси, метокси, этокси, пропокси, изопропокси, бутокси, метоксиэтокси или метоксипропокси, где К2а или К2Ь с одной стороны и К3а или К3Ь с другой стороны одновременно не означают гидрокси, и его соли.
в котором
К1 означает метил или гидроксиметил, один из заместителей К2а и К2Ь означает водород, а другой означает гидрокси, метокси, этокси, пропокси, изопропокси, бутокси, метоксиэтокси или метоксипропокси, один из заместителей К3а и К3Ь означает водород, а другой означает гидрокси, метокси, этокси, пропокси, изопропокси, бутокси, метоксиэтокси или метоксипропокси, где К2а или К2Ь с одной стороны и К3а или К3Ь с другой стороны одновременно не означают гидрокси, и его соли.
3. Соединение формулы 1* по п.2, в котором К1 означает метил, один из заместителей К2а и К2Ь означает водород, а другой означает метокси, этокси, пропокси, изопропокси, бутокси, метоксиэтокси или метоксипропокси, один из заместителей К3а и К3Ь означает водород, а другой означает гидрокси, и его соли.
4. Соединение формулы 1* по п.2, в котором К1 означает метил, один из заместителей К2а и К2Ь означает водород, а другой означает метокси, этокси, пропокси, изопропокси, бутокси, метоксиэтокси или метоксипропокси, один из заместителей
- 11 006095
К3а и К3Ь означает водород, а другой означает метокси, этокси, пропокси, изопропокси, бутокси, метоксиэтокси или метоксипропокси, и его соли.
5. Соединение формулы 1* по п.2, 3 или 4, в котором К3Ь означает водород.
6. Соединение формулы 1* по п.2, 3 или 4, в котором К2а и К3Ь означают водород.
7. Соединение по п.1 формулы 1**
СН.
в котором один из заместителей Ка и КЬ означает водород, а другой означает метокси, этокси, пропокси, изопропокси, бутокси, метоксиэтокси или метоксипропокси, и его соли.
8. Соединение по п.1, которое означает (7К,8К,9К.)-2,3-диметил-8-гидрокси-7-(2-метоксиэтокси)-9фенил-7Н-8,9-дигидропирано[2,3-с]имидазо[1,2-а]пиридин и его соли.
9. Лекарственный препарат, включающий соединение по п.1 и/или его фармакологически приемлемую соль в смеси с обычными вспомогательными веществами и/или эксципиентами.
10. Применение соединения по п.1 и его фармакологически приемлемых солей для приготовления лекарственных препаратов, предназначенных для профилактики и лечения заболеваний желудочнокишечного тракта.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP00106690 | 2000-03-29 | ||
| PCT/EP2001/003510 WO2001072755A1 (en) | 2000-03-29 | 2001-03-28 | Pyrano[2,3-c]imidazo[-1,2-a]pyridine derivatives for the treatment of gastrointestinal disorders |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| EA200200883A1 EA200200883A1 (ru) | 2003-04-24 |
| EA006095B1 true EA006095B1 (ru) | 2005-08-25 |
Family
ID=8168269
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| EA200200883A EA006095B1 (ru) | 2000-03-29 | 2001-03-28 | Производные пирано[2,3-c]имидазо[1,2-a]пиридина для лечения заболеваний желудочно-кишечного тракта |
Country Status (23)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US20030100578A1 (ru) |
| EP (1) | EP1286999B1 (ru) |
| JP (1) | JP2003528877A (ru) |
| KR (1) | KR20020082494A (ru) |
| CN (1) | CN1221554C (ru) |
| AT (1) | ATE381568T1 (ru) |
| AU (1) | AU784611B2 (ru) |
| BR (1) | BR0109589A (ru) |
| CA (1) | CA2404466A1 (ru) |
| CZ (1) | CZ20023210A3 (ru) |
| DE (1) | DE60131968T2 (ru) |
| EA (1) | EA006095B1 (ru) |
| ES (1) | ES2298233T3 (ru) |
| HK (1) | HK1053838A1 (ru) |
| HR (1) | HRP20020855A2 (ru) |
| HU (1) | HUP0300569A3 (ru) |
| MX (1) | MXPA02009550A (ru) |
| NO (1) | NO20024572L (ru) |
| NZ (1) | NZ520836A (ru) |
| PL (1) | PL365824A1 (ru) |
| SK (1) | SK13862002A3 (ru) |
| WO (1) | WO2001072755A1 (ru) |
| ZA (1) | ZA200207635B (ru) |
Families Citing this family (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ATE332302T1 (de) * | 2000-03-29 | 2006-07-15 | Altana Pharma Ag | Alkylierte imidazopyridinderivate |
| JP2004512338A (ja) | 2000-10-25 | 2004-04-22 | アルタナ ファルマ アクチエンゲゼルシャフト | 胃液分泌抑制剤としてのポリ置換イミダゾピリジン |
| CA2506027A1 (en) | 2002-11-19 | 2004-06-03 | Altana Pharma Ag | 8-substituted imidazopyridines |
| PL377581A1 (pl) * | 2003-02-17 | 2006-02-06 | Altana Pharma Ag | Połączenia zawierające imidazopirydyny oraz ich zastosowanie do leczenia chorób zapalnych przewodu pokarmowego |
| AR044129A1 (es) | 2003-05-06 | 2005-08-24 | Altana Pharma Ag | Compuestos intermedios de imidazopiridina. proceso de preparacion. |
| MXPA05012463A (es) * | 2003-05-27 | 2006-01-30 | Altana Pharma Ag | Combinaciones farmaceuticas de un inhibidor de bomba protonica y un compuesto que modifica la motilidad gastrointestinal. |
| EP1682133A1 (en) | 2003-11-03 | 2006-07-26 | AstraZeneca AB | Imidazo 1,2-a pyridine derivatives for the treatment of silent gastro-esophageal reflux |
| AU2004298453A1 (en) | 2003-12-19 | 2005-06-30 | Altana Pharma Ag | Intermediates for the preparation of tricyclic dihydropyrano -imidazo -pyridines derivatives |
| AR048869A1 (es) * | 2004-04-26 | 2006-06-07 | Altana Pharma Ag | Bencimidazoles triciclicos |
| DE102006001335B4 (de) * | 2006-01-09 | 2016-08-04 | Rogers Germany Gmbh | Verwendung eines wärmetransportierenden Mediums |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| SE9401197D0 (sv) * | 1994-04-11 | 1994-04-11 | Astra Ab | Active compounds |
| CN101255164A (zh) * | 1997-05-28 | 2008-09-03 | 奥坦纳医药公司 | 稠合的二氢吡喃类化合物及其用途 |
| HUP0001555A3 (en) * | 1997-10-30 | 2001-01-29 | Altana Pharma Ag | Tetrahydro-imidazo-naphthyridine derivatives, pharmaceutical compositions thereof and process for their preparation |
| ATE332302T1 (de) * | 2000-03-29 | 2006-07-15 | Altana Pharma Ag | Alkylierte imidazopyridinderivate |
-
2001
- 2001-03-28 CZ CZ20023210A patent/CZ20023210A3/cs unknown
- 2001-03-28 CN CNB01807166XA patent/CN1221554C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2001-03-28 NZ NZ520836A patent/NZ520836A/en unknown
- 2001-03-28 CA CA002404466A patent/CA2404466A1/en not_active Abandoned
- 2001-03-28 EP EP01929463A patent/EP1286999B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-03-28 SK SK1386-2002A patent/SK13862002A3/sk unknown
- 2001-03-28 WO PCT/EP2001/003510 patent/WO2001072755A1/en active IP Right Grant
- 2001-03-28 US US10/182,620 patent/US20030100578A1/en not_active Abandoned
- 2001-03-28 DE DE60131968T patent/DE60131968T2/de not_active Expired - Fee Related
- 2001-03-28 AU AU56228/01A patent/AU784611B2/en not_active Ceased
- 2001-03-28 KR KR1020027012691A patent/KR20020082494A/ko active IP Right Grant
- 2001-03-28 PL PL01365824A patent/PL365824A1/xx unknown
- 2001-03-28 BR BR0109589-7A patent/BR0109589A/pt not_active Application Discontinuation
- 2001-03-28 HU HU0300569A patent/HUP0300569A3/hu unknown
- 2001-03-28 MX MXPA02009550A patent/MXPA02009550A/es active IP Right Grant
- 2001-03-28 EA EA200200883A patent/EA006095B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2001-03-28 AT AT01929463T patent/ATE381568T1/de not_active IP Right Cessation
- 2001-03-28 ES ES01929463T patent/ES2298233T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2001-03-28 JP JP2001570664A patent/JP2003528877A/ja not_active Withdrawn
-
2002
- 2002-09-23 ZA ZA200207635A patent/ZA200207635B/en unknown
- 2002-09-24 NO NO20024572A patent/NO20024572L/no not_active Application Discontinuation
- 2002-10-28 HR HRP20020855 patent/HRP20020855A2/hr not_active Application Discontinuation
-
2003
- 2003-08-27 HK HK03106137A patent/HK1053838A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2004
- 2004-04-01 US US10/811,496 patent/US6936623B2/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| HUP0300569A2 (hu) | 2003-07-28 |
| WO2001072755A1 (en) | 2001-10-04 |
| AU784611B2 (en) | 2006-05-11 |
| CN1419556A (zh) | 2003-05-21 |
| US20030100578A1 (en) | 2003-05-29 |
| EP1286999B1 (en) | 2007-12-19 |
| JP2003528877A (ja) | 2003-09-30 |
| NZ520836A (en) | 2005-01-28 |
| NO20024572D0 (no) | 2002-09-24 |
| US20040180920A1 (en) | 2004-09-16 |
| ES2298233T3 (es) | 2008-05-16 |
| DE60131968D1 (de) | 2008-01-31 |
| KR20020082494A (ko) | 2002-10-31 |
| SK13862002A3 (sk) | 2003-03-04 |
| CA2404466A1 (en) | 2001-10-04 |
| PL365824A1 (en) | 2005-01-10 |
| US6936623B2 (en) | 2005-08-30 |
| BR0109589A (pt) | 2003-02-04 |
| AU5622801A (en) | 2001-10-08 |
| ATE381568T1 (de) | 2008-01-15 |
| HUP0300569A3 (en) | 2004-10-28 |
| CZ20023210A3 (cs) | 2003-01-15 |
| EP1286999A1 (en) | 2003-03-05 |
| ZA200207635B (en) | 2003-10-20 |
| DE60131968T2 (de) | 2008-12-11 |
| NO20024572L (no) | 2002-09-24 |
| HK1053838A1 (en) | 2003-11-07 |
| EA200200883A1 (ru) | 2003-04-24 |
| MXPA02009550A (es) | 2004-05-14 |
| CN1221554C (zh) | 2005-10-05 |
| HRP20020855A2 (en) | 2004-12-31 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US6436953B1 (en) | Tetrahydropyridoethers | |
| US5665730A (en) | Pharmaceutically useful imidazopyridines | |
| EP1127059B1 (en) | Imidazonaphthyridines | |
| EA005215B1 (ru) | Алкилированные производные имидазопиридина | |
| US6197783B1 (en) | Tetrahydropyrido compounds | |
| EA005597B1 (ru) | Пролекарства производных имидазопиридина | |
| KR100823761B1 (ko) | 트리시클릭 이미다조피리딘 | |
| EA006095B1 (ru) | Производные пирано[2,3-c]имидазо[1,2-a]пиридина для лечения заболеваний желудочно-кишечного тракта |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s) |
Designated state(s): AM AZ KZ KG MD TJ TM |
|
| MM4A | Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s) |
Designated state(s): BY RU |