KR100823761B1 - 트리시클릭 이미다조피리딘 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 명세서에 정의된 바와 같은 치환체가 존재하는 하기 화학식 1의 화합물에 관한 것으로, 상기 화합물은 위장 장애를 예방 및 치료하는 데 유용하다.
화학식 1
Figure 112002030017827-pct00012

Description

트리시클릭 이미다조피리딘{TRICYCLIC IMIDAZOPYRIDINES}
본 발명은 약제 제조용 활성 화합물로서 약학 산업에 사용되는 신규한 화합물에 관한 것이다.
미국 특허 제4,468,400호에는 이미다조피리딘 골격에 융합된 상이한 고리 시스템을 갖고 있는 트리시클릭 이미다조[1,2-a]피리딘이 기재되어 있으며, 이 화합물은 소화성 궤양 장애를 치료하는 데 적합한 것으로 알려져 있다. 국제 특허 출원 WO 95/27714호에는 위산 분비 억제 특성을 갖고 있는 8,9-디히드로피라노[2,3-c]이미다조[1,2-a]피리딘이 기재되어 있다. 국제 특허 출원 WO 98/42707호 및 WO 98/54188호에는 매우 특이한 치환 패턴을 갖고 있는 트리시클릭 이미다조피리딘 유도체가 개시되어 있으며, 이 화합물은 마찬가지로 위장 장애를 치료하는 데 적합한 것으로 알려져 있다.
본 발명은 하기 화학식 1의 화합물 및 이것의 염을 제공하며, 단 R2a 또는 R2b가 히드록실이고, 동시에 치환체 R3a 및 R3b 중 하나가 수소이며, 나머지 하나가 수소 또는 히드록실인 경우, R4가 염소 또는 브롬인 화학식 1의 화합물은 제외한다:
Figure 112006020786665-pct00013
상기 식 중,
R1은 메틸 또는 히드록시메틸이고,
치환체 R2a 및 R2b 중 하나는 수소이며, 나머지 하나는 히드록실, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시, 메톡시에톡시 또는 메톡시프로폭시이고,
치환체 R3a 및 R3b 중 하나는 수소이며, 나머지 하나는 수소, 히드록실, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시, 메톡시에톡시 또는 메톡시프로폭시이며,
R4는 할로겐, 카르복실, -CO-1-4C-알콕시, 히드록시-1-4C-알킬, 1-4C-알콕시-1-4C-알킬, 1-4C-알콕시-1-4C-알콕시-1-4C-알킬, 플루오로-1-4C-알콕시-1-4C-알킬 또는 라디칼 -CO-NR5R6이고,
여기서, R5는 수소, 1-7C-알킬, 히드록시-1-4C-알킬 또는 1-4C-알콕시-1-4C- 알킬이며,
R6은 수소, 1-7C-알킬, 히드록시-1-4C-알킬 또는 1-4C-알콕시-1-4C-알킬이거나, 또는
R5와 R6은 이들 모두가 결합되어 있는 질소 원자와 함께 피롤리디노, 피페리디노 또는 모르폴리노 라디칼을 형성하며,
X는 O(산소) 또는 NH이다.
본 발명의 목적에 있어서, 할로겐은 브롬, 염소 또는 불소이다.
1-4C 알킬은 1개 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 직쇄형 또는 분지쇄형 알킬 라디칼을 나타낸다. 언급할 수 있는 예로는 부틸, 이소부틸, s-부틸, t-부틸, 프로필, 이소프로필, 에틸 및 메틸 라디칼이 있다.
1-4C 알콕시는 산소 원자이외에도 1개 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 직쇄형 또는 분지쇄형 알킬 라디칼을 함유하는 라디칼을 나타낸다. 언급할 수 있는 예로는 부톡시, 이소부톡시, s-부톡시, t-부톡시, 프로폭시, 바람직하게는 에톡시 및 메톡시 라디칼이 있다.
히드록시-1-4C-알킬은 히드록실기에 의해 치환된 상기 언급한 1-4C-알킬 라디칼을 나타낸다. 언급할 수 있는 예로는 히드록시메틸, 2-히드록시에틸 및 3-히드록시프로필 라디칼이 있다.
1-4C-알콕시-1-4C-알킬은 상기 언급한 1-4C-알콕시 라디칼 중 하나에 의해 치환되어 있는 상기 언급한 1-4C-알킬 라디칼 중 하나를 나타낸다. 언급할 수 있는 예로는 메톡시메틸, 메톡시에틸 및 부톡시에틸 라디칼이 있다.
1-4C-알콕시-1-4C-알콕시-1-4C-알킬은 상기 언급한 1-4C-알콕시 라디칼 중 하나에 의해 치환되어 있는 상기 언급한 1-4C-알콕시-1-4C-알킬 라디칼을 나타낸다. 언급할 수 있는 예로는 메톡시에톡시메틸 라디칼이 있다.
플루오로-1-4C-알콕시-1-4C-알킬은 플루오로-1-4C-알콕시 라디칼에 의해 치환되어 있는 상기 언급한 1-4C-알킬 라디칼 중 하나를 나타낸다. 여기서, 플루오로-1-4C-알콕시는 전부 또는 일부 불소 치환되어 있는 1-4C-알콕시 라디칼 중 하나를 나타낸다. 언급할 수 있는 전부 또는 일부 불소 치환된 1-4C-알콕시의 예로는 1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-2-프로폭시, 2-트리플루오로메틸-2-프로폭시, 1,1,1-트리플루오로-2-프로폭시, 퍼플루오로-t-부톡시, 2,2,3,3,4,4,4-헵타플루오로-1-부톡시, 4,4,4-트리플루오로-1-부톡시, 2,2,3,3,3-펜타플루오로프로폭시, 퍼플루오로에톡시, 1,2,2-트리플루오로에톡시, 특히 1,1,2,2-테트라플루오로에톡시, 2,2,2-트리플루오로에톡시 및 트리플루오로메톡시, 바람직하게는 디플루오로메톡시 라디칼이 있다.
1-7C-알킬은 1개 내지 7개의 탄소 원자를 갖는 직쇄형 또는 분지쇄형 알킬 라디칼을 나타낸다. 언급할 수 있는 예로는 헵틸, 이소헵틸(5-메틸헥실), 헥실, 이소헥실(4-메틸펜틸), 네오헥실(3,3-디메틸부틸), 펜틸, 이소펜틸(3-메틸부틸), 네오펜틸(2,2-디메틸프로필), 부틸, 이소부틸, s-부틸, t-부틸, 프로필, 이소프로필, 에틸 및 메틸 라디칼이 있다.
화학식 1 화합물의 적당한 염은, 특히 모든 산 부가 염이다. 특히, 약학 분야에서 관용적으로 사용된 무기산 및 유기산의 약리학적으로 허용 가능한 염을 들 수 있다. 적당한 염은, 예를 들면 염산, 브롬화수소산, 인산, 질산, 황산, 아세트산, 시트르산, D-글루콘산, 벤조산, 2-(4-히드록시벤조일)벤조산, 부티르산, 설포살리실산, 말레산, 라우르산, 말산, 푸말산, 숙신산, 옥살산, 타르타르산, 엠본산(embonic acid), 스테아르산, 톨루엔설폰산, 메탄설폰산 또는 3-히드록시-2-나프토산과 같은 산과의 수용성 및 불수용성 산 부가 염이며, 여기서 산은 이 산이 일염기성 산 또는 다염기성 산인지의 여부에 따라 그리고 원하는 염에 따라 염 제조에 있어서 화합물과 동몰량 비율로 또는 상이한 몰량 비율로 사용한다.
예를 들면, 공업적 규모의 본 발명에 따른 화합물의 제조에서 공정 생성물로 초기에 얻을 수 있는 약리학적으로 허용 불가능한 염은 당업자에게 알려진 공정에 의해 약리학적으로 허용 가능한 염으로 전환된다.
본 발명에 따른 화합물 및 이것의 염은, 예를 들면 이들이 결정 형태로 분리되는 경우, 다양한 양의 용매를 포함할 수 있는 것으로 당업자에게는 알려져 있다. 그러므로, 본 발명은 또한 화학식 1의 화합물의 모든 용매화물, 특히 수화물 및 화학식 1의 화합물 염의 모든 용매화물, 특히 수화물을 포함한다.
화학식 1의 화합물은 2개 이상의 키랄성 중심부를 갖는다. 본 발명은 본 발명의 바람직한 목적 물질인 순수한 거울상 이성질체를 비롯하여 모든 실현 가능한 부분입체 이성질체를 임의의 혼합 비율로 제공한다.
본 발명의 한 실시양태(실시양태 a)는 R4가 할로겐인 화학식 1의 화합물이다.
본 발명의 추가 실시양태(실시양태 b)는 R4가 카르복실, -CO-1-4C-알콕시, 히드록시-1-4C-알킬, 1-4C-알콕시-1-4C-알킬, 1-4C-알콕시-1-4C-알콕시-1-4C-알킬, 플루오로-1-4C-알콕시-1-4C-알킬 또는 라디칼 -CO-NR5R6인 화학식 1의 화합물이다.
강조하고자 하는 화합물은 하기 화학식 1a의 화합물 및 이것의 염이며, 단 R2a가 수소이고 R2b가 히드록실이며, 동시에 R3a가 수소 또는 히드록실이고, R3b가 수소인 경우, R4가 염소 또는 브롬인 화학식 1a의 화합물은 제외된다.
Figure 112002030017827-pct00002
상기 식 중,
R1은 메틸 또는 히드록시메틸이고,
치환체 R2a 및 R2b 중 하나는 수소이며, 나머지 하나는 히드록실, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시, 메톡시에톡시 또는 메톡시프로폭시이고,
치환체 R3a 및 R3b 중 하나는 수소이며, 나머지 하나는 수소, 히드록실, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시, 메톡시에톡시 또는 메톡시프로폭시이며,
R4는 할로겐, 카르복실, -CO-1-4C-알콕시, 히드록시-1-4C-알킬, 1-4C-알콕시-1-4C-알킬, 1-4C-알콕시-1-4C-알콕시-1-4C-알킬, 플루오로-1-4C-알콕시-1-4C-알킬 또는 라디칼 -CO-NR5R6이고,
여기서, R5는 수소, 1-7C-알킬, 히드록시-1-4C-알킬 또는 1-4C-알콕시-1-4C-알킬이며,
R6은 수소, 1-7C-알킬, 히드록시-1-4C-알킬 또는 1-4C-알콕시-1-4C-알킬이거나, 또는
R5와 R6은 이들 모두가 결합되어 있는 질소 원자와 함께 피롤리디노, 피페리디노 또는 모르폴리노 라디칼을 형성하며,
X는 O(산소) 또는 NH이다.
강조하고자 하는 본 발명의 실시양태 a의 화합물은 R4가 할로겐인 화학식 1a의 화합물이다.
강조하고자 하는 본 발명의 실시양태 b의 화합물은 R4가 카르복실, -CO-1-4C-알콕시, 히드록시-1-4C-알킬, 1-4C-알콕시-1-4C-알킬, 1-4C-알콕시-1-4C-알콕시-1-4C-알킬, 플루오로-1-4C-알콕시-1-4C-알킬 또는 라디칼-CO-NR5R6인 화학식 1a의 화합물이다.
특히 강조하고자 하는 화합물은,
R1은 메틸이고,
치환체 R2a 및 R2b 중 하나는 수소이며, 나머지 하나는 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시, 메톡시에톡시 또는 메톡시프로폭시이고,
치환체 R3a 및 R3b 중 하나는 수소이며, 나머지 하나는 수소 또는 히드록실이고,
R4는 불소, 염소, 히드록시메틸, 메톡시메틸, 메톡시에톡시메틸, 디플루오로메톡시메틸 또는 라디칼 -CO-NR5R6이며,
여기서, R5는 수소, 메틸, 에틸, 프로필, 2-히드록시에틸 또는 2-메톡시에틸 이고,
R6은 수소, 메틸 또는 에틸이며,
X는 O(산소) 또는 NH인 화학식 1a의 화합물 및 이것의 염이다.
특히 강조하고자 하는 본 발명의 실시양태 a의 화합물은 R4가 불소 또는 염소인 화학식 1a의 화합물이다.
특히 강조하고자 하는 본 발명의 실시양태 b의 화합물은 R4가 히드록시메틸, 메톡시메틸, 메톡시에톡시메틸, 디플루오로메톡시메틸 또는 라디칼 -CO-NR5R6이고, 여기서 R5가 수소, 메틸, 에틸, 프로필, 2-히드록시에틸 또는 2-메톡시에틸이며, R6이 수소, 메틸 또는 에틸인 화학식 1a의 화합물이다.
화학식 1a의 모든 화합물 중, R3a가 히드록실인 화학식 1a의 화합물이 특히 바람직하다. 하기 실시예에서, 양쪽 8번 위치 및 9번 위치에 대한 절대 배치 형태 "R"는 R3a가 히드록실인 화학식 1a의 화합물에 특정된다.
본 발명에 따른 다음의 예시적인 바람직한 화합물 및 이들 화합물의 염은 일반 화학식 1a 및 하기 표 1의 치환체 R1, R2a, R2b, R3a, R3b, R4 및 X의 의미들을 사용하여 특정하게 언급할 수 있는 것들이다.
Figure 112002030017827-pct00003
Figure 112002030017827-pct00004
Figure 112002030017827-pct00005
Figure 112002030017827-pct00006
본 발명에 따른 화합물은 예시적 방식으로 하기 실시예에서 설명한 바와 같이 제조하거나, 또는 적당한 출발 물질을 사용하여 유사한 공정 단계를 채택함으로써 제조할 수 있다{예를 들면, WO 98/42707호, WO 98/54188호, EP-A-299470호 또는 문헌(Kaminski 등, J. Med. Chem. 1985, 28, 876-892) 및 문헌(Angew. Chem. 1996, 108, 589-591)을 참조할 수 있다}. 상기 출발 물질은 공지되어 있거나, 또는 공지 된 화합물에 대하여 공지된 것과 유사한 방식으로 제조할 수 있다. 본 발명에 따른 화합물은, 예를 들면 하기 반응식 1, 2 및 3에 따라 제조할 수 있다.
반응식 1
하기 반응식에서, R1 = CH3이고, R2a 또는 R2b 및 3Ra 또는 3Rb = 히드록실이며, X = O(산소)인 본 발명에 따른 화학식 1의 화합물의 제조는 예시적인 방식으로 다음과 같이 요약된다.
Figure 112002030017827-pct00007
상기 반응식 1에서, 본 발명에 따른 7,8-디올의 거울상 선택적(enantioselective) 합성(R2a 또는 R2b 및 R3a 또는 R3b는 각각의 경우 히드록실임)은 예시적 방식으로 나타낸 것으로, 필요한 경우, 연속하여 상기 디올은 적 당한 방식으로 에테르화할 수 있다.
상기 화합물 3 내의 Y기는 적당한 이탈기, 예를 들면 할로겐 원자, 바람직하게는 염소이다. 아실화 반응은, 이탈기가 염소 원자인 경우, 당업자에게 잘 알려진 방식으로, 바람직하게는 나트륨 비스(트리메틸실릴)아미드 또는 칼륨 비스(트리메틸실릴)아미드를 사용하여 수행할 수 있다.
상기 아실화 반응 후 수행되는 산화 반응은 마찬가지로 산화제 클로라닐, 대기 산소 또는 이산화망간을 사용하여 관용적인 조건 하에 수행한다. 보호기의 후속적인 제거 반응 및 고리화 반응의 경우, 특정 조건은 사용된 보조 산에 대하여 충족되어야 한다. 유리하게도, 본 발명에 따라 사용된 보조 산은 포름산이다.
디올로의 환원 반응은 마찬가지로 표준 조건(예를 들면, WO 98/54188호를 참조할 수 있음) 하에서 수행하며, 여기서 환원제는, 예를 들면 수소화붕소나트륨이고, 이러한 환원제의 사용은 주어진 7,8-트란스-디올을 90% 이상의 부분입체 이성질체 순도로 얻어질 수 있게 한다. 에테르화 반응은, 필요한 경우, 연속하여 수행하고, 마찬가지로 통상의 방식으로 수행함으로써, R2a 및 R3b가 수소인 본 발명에 따른 화학식 1a의 화합물을 생성한다.
R3a 및 R3b가 수소인 화학식 1의 화합물을 제조하기 위해서는, Y가 (상기 반응식과 유사하게) 적당한 이탈기인 3-히드록시-3-페닐프로피온산 유도체(이것은 히드록실기에서 적절히 보호되어 있음)를 화합물 3 대신에 출발 물질로서 사용해야 한다.
반응식 2
하기 반응식에서, R1 = CH3이고, R2a 또는 R2b = 히드록실이며, X = NH인 본 발명에 따른 화학식 1의 화합물의 제조는 화학식 2의 화합물(반응식 1 참조)을 출발 물질로서 사용하여 예시적인 방식으로 다음과 같이 요약된다.
Figure 112002030017827-pct00008
상기 반응식 2는 또한 예시적인 방식으로 거울상 선택적 합성을 나타낸다. Y는 마찬가지로 적당한 이탈기, 예를 들면 메톡시기를 나타낸다. R3a 및 R3b = 수소인 화합물 또는 R3a 또는 R3b = 히드록실인 화합물 중 어느 것이 바람직한가의 여부에 따라, G기는 수소 또는 히드록실기(이것은, 예를 들면 적당한 실릴 라디칼에 의해 보호됨) 중 어느 하나를 나타낸다.
고리화 반응 후 수행되는 수소화붕소나트륨에 의한 케토기의 환원 반응은, G 가 히드록실기인 경우, 7,8-트란스-디올을 90% 이상의 부분입체 이성질체 순도로 생성한다. 후속적인 에테르화 반응은 공지된 공정으로 수행하여 R2a 및 R3b가 수소인 화학식 1a의 최종 생성물을 생성한다. 상응하는 7,8-시스 화합물은 7,8-트란스 화합물을 분리해 낸 후 남아있는 모액으로부터 크로마토그래피 정제에 의해 얻는다.
본 발명에 따른 물질은 자체 공지된 방식으로, 예를 들면 감압 하에 용매를 증발시키고, 적당한 용매로부터 형성된 잔류물을 재결정화시킴으로써, 또는 예를 들면 적당한 정지상(stationary phase)에서의 컬럼 크로마토그래피와 같은 관용적인 정제 방법 중 하나로 상기 잔류물을 처리함으로써 분리 및 정제한다.
염은 유리 화합물을 적당한 용매, 예를 들면 염소화 탄화수소, 예컨대 염화메틸렌 또는 클로로포름 중에, 또는 소정의 산이 함유되어 있거나 소정의 산이 후속적으로 첨가되는 저분자량 지방족 알콜(에탄올, 이소프로판올) 중에 용해시킴으로써 얻어진다. 상기 염은 여과, 재침전, 부가 염을 위한 비용매에 의한 침전 또는 용매의 증발에 의해 얻어진다. 형성된 염은 알칼리화 반응 또는 산성화 반응에 의해 유리 화합물로 전환될 수 있고, 이 유리 화합물을 사용하여 염을 제조할 수 있다. 이러한 방식으로, 약리학적으로 허용 불가능한 염을 약리학적으로 허용 가능한 염으로 전환시킬 수 있다.
본 발명에 의해 바람직하게 제공되는, 순수한 거울상 이성질체, 특히 화학식 1a의 순수한 거울상 이성질체는 당업자에게 잘 알려진 방식으로, 예를 들면 거울상 선택적인 합성(예를 들면, 반응식을 참조)에 의해; 키랄성 분리 컬럼 상에서의 크 로마토그래피 분리에 의해; 키랄성 보조제에 의한 유도화, 후속적인 입체 이성질체의 분리 및 키랄성 보조기의 제거에 의해; 키랄성 산에 의한 염 형성, 후속적인 염의 분리 및 염으로부터 소정 화합물의 유리에 의해; 또는 적당한 용매로부터의 (분별) 결정에 의해 얻을 수 있다.
형성되는 에테르화 트란스 생성물(예를 들면, R2a 및 R3b가 수소인 화학식 1a의 화합물)은 상응하는 알콜 R2a-OH 중에 트란스 생성물을 산성 조건(예를 들면, 황산과 같은 2 당량의 산) 하에 방치함으로써 상응하는 시스 생성물(예를 들면, R2b 및 R3b가 수소인 화합물)로 적어도 부분적으로 전환될 수 있다. 마찬가지로, 시스 생성물은 상응하는 트란스 생성물로 전환될 수 있다. 시스 생성물 및 트란스 생성물은, 예를 들면 크로마토그래피 또는 재결정에 의해 분리한다.
화학식 2의 출발 물질은 문헌에 알려진 화합물로부터 제조하거나, 또는 문헌(예를 들면, Kaminski 등, J. Med. Chem. 1985, 28, 876-892)에 알려진 공정과 유사하게, 예를 들면 하기 반응식 3에 따라 수행함으로써 제조할 수 있다.
반응식 3
하기 반응식에서, R4 = -COOC2H5 또는 R4 = -CH2OCH3인 출발 물질 화합물 2의 제조는 예시적인 방식으로 다음과 같이 요약된다.
Figure 112002030017827-pct00009
화합물 4로의 전환 반응은 당업자에게 잘 알려진 방식으로 수행한다. 화합물 4에서 화합물 5로의 전환 반응은 상이한 경로에 의해, 예를 들면 헤크(Heck) 반응(Pd(II), 일산화탄소 및 에탄올을 사용함)을 이용하여 제조하거나, 또는 6-위치에서 금속화 반응(리튬 또는 마그네슘을 사용함)과 후속적인 그리그나드(Grignard) 반응에 의해 행할 수 있다. 금속화 반응에 의해, 다른 소정 R4기(예를 들면, 불소, 염소 또는 카르복실기)를 6번 위치로 도입시킬 수도 있다. 에스테르기로 출발하여, 에스테르 라디칼을 수소화알루미늄리튬 또는 1-4C-알콕시-1-4C-알킬 라디칼(특히, 1-4C-알콕시메틸 라디칼)로 환원시킨 후 반응식 3에 요약된 에테르화 반응을 행하여 소정의 R4기, 예를 들면 히드록시-1-4C-알킬 라디칼(특히, 히드록시메틸 라디칼)을 6번 위치에 도입시킬 수도 있다.
화합물 5 및 6의 탈벤질화 반응/환원 반응은 마찬가지로 해당 기술 분야 자체에 알려진 방식으로, 예를 들면 수소/Pd(0)를 사용함으로써 수행한다. 소정의 화합물이 R4 = -CO-NR5R6인 화합물인 경우, 상응하는 유도화 반응은 화합물 5의 단계에서 또는 탈벤질화 반응/환원 반응 후에, 또는 대안으로 아실로인(반응식 1 및 2 참조)의 단계에서 해당 기술 분야 자체 공지된 방식(에스테르에서 아미드로의 전환 반응)으로 수행할 수 있다.
이하 실시예는 본 발명을 보다 상세히 예시하기 위한 것으로, 본 발명을 제한하기 위한 것이 아니다. 제조가 명백하게 설명되어 있지 않은 화학식 1의 또다른 화합물은 마찬가지로 유사한 방식으로 또는 자체 공지된 방식으로 관용적인 공정 기법을 이용하여 제조할 수 있다. 약어 min은 분을 나타내고, h는 시간을 나타내며, ee는 과량의 거울상 이성질체를 나타낸다. 후술하는 일부 실시예에는 쌍을 이룬 부분입체 이성질체의 제조가 기술되어 있다. 쌍을 이룬 7R,8R,9R/7S,8R,9R의 경우, 부분입체 이성질체는 제1 주 분획에 함유되어 있는 7S,8R,9R 부분입체 이성질체를 컬럼 크로마토그래로 분리하고, 제2 주 분획에 함유되어 있는 7R,8R,9R 부분입체 이성질체를 컬럼 크로마토그래피로 분리할 수 있다.
실시예 1
6,8-디브로모-2,3-디메틸이미다조[1,2-a]피리딘
2-아미노-3,5-디브로모피리딘 31.8 g, 3-브로모-2-부탄온 22 g 및 테트라히드로푸란 350 ml의 혼합물을 환류 하에 9 일 동안 가열하고, 형성된 침전물을 여과한 후, 진공 하에 건조시켰다. 이어서, 이것을 물 1 L 중에 현탁시키고, 이 현탁액은 6 몰 수산화나트륨 수용액을 사용하여 pH 8로 조정하였다. 여기서 형성된 침전물을 여과하고, 물로 세척하였다. 융점이 90℃(소결점) 이상인 표제 화합물 28 g을 얻었다.
실시예 2
8-벤질옥시-6-브로모-2,3-디메틸이미다조[1,2-a]피리딘
벤질 알콜 34.8 ml를 디메틸포름아미드 510 ml 중의 수소화나트륨(파라핀 중의 60% 세기 현탁액) 13.5 g의 현탁액에 빙냉시키면서 적가하고, 이 혼합물을 기체의 생성이 종료될 때까지 1 시간 동안 교반하였다. 이어서, 6,8-디브로모-2,3-디메틸이미다조[1,2-a]피리딘 51.2 g을 소량씩 투입하고, 이 혼합물을 실온에서 40 시간 동안 교반하였다. 이어서, 이것을 빙수 1 L에 부어 넣었고, 매회 디클로로메탄 100 ml로 3회 추출한 다음, 합한 유기 추출물을 염화암모늄 포화 수용액으로 세척하고, 물로 2회 세척한 후, 진공 하에 농축 건조시키고, 잔류물을 소량의 에틸 아세테이트와 함께 교반하였다. 여기서, 얻어진 침전물을 여과하고 진공 하에 건조시 켰다. 융점이 151∼3℃(에틸 아세테이트)인 표제 화합물 43.2 g을 얻었다.
실시예 3
8-벤질옥시-6-에톡시카르보닐-2,3-디메틸이미다조[1,2-a]피리딘
8-벤질옥시-6-브로모-2,3-디메틸이미아조[1,2-a]피리딘 4 g, 팔라듐(II) 아세테이트 0.4 g, 트리페닐포스핀 1.33 g, 트리에틸아민 10 ml 및 에탄올 50 ml의 혼합물을 오토클레이브(5 bar)에서 일산화탄소 대기 중에 16 시간 동안 가열하고, 휘발성 부분을 진공 하에 제거한 후, 잔류물을 실리카 겔 상에서의 크로마토그래피로 정제하였다(용출제: 에틸 아세테이트). 융점이 140∼1℃(디에틸 에테르)인 표제 화합물 2.4 g을 얻었다.
실시예 4
6-에톡시카르보닐-2,3-디메틸-5,6,7,8-테트라히드로이미다조[1,2-a]피리딘-8-온
에탄올 50 ml 중에 현탁되어 있는 8-벤질옥시-6-에톡시카르보닐-2,3-디메틸이미다조[1,2-a]피리딘 3 g을 10% 세기 팔라듐/활성탄 0.5 g으로 처리하고, 75℃의 오일 조에서 20 시간 동안 50 bar 수소압 하에 수소화시켰다. 냉각시킨 후, 촉매를 여과하고, 여과액을 진공 하에 1/5의 부피로 농축한 다음, 여기서 형성된 무색 침전물을 여과하였다. 침전물의 여과액을 농축 건조시키고, 실리카 겔 상에서의 크로마토그래피로 정제하였다(용출제: 염화메틸렌/메탄올 100/3). 6-에톡시카르보닐-8-히드록시-2,3-디메틸-5,6,7,8-테트라히드로이미다조[1,2-a]피리딘 0.32 g을 얻었다. 표제 화합물로 전환 반응시키기 위해서, 상기 피리딘을 클로로포름 중에 용해 시키고, 이산화망간 1.6 g으로 처리한 다음, 실온에서 20 시간 동안 교반하였다. 이어서, 이것을 여과하고, 여과액을 진공 하에 농축 건조시킨 후, 얻어진 잔류물을 실리카 겔 상에서 정제하였다(용출제: 염화메틸렌/메탄올 13/1). 융점이 138∼40℃(디에틸 에테르)인 표제 화합물의 표제 화합물 0.2 g을 얻었다.
실시예 5
8-벤질옥시-6-히드록시메틸-2,3-디메틸이미다조[1,2-a]피리딘
테트라히드로푸란 20 ml 중의 8-벤질옥시-6-에톡시카르보닐-2,3-디메틸이미다조[1,2-a]피리딘 1.2 g의 용액을 실온에서 수소화알루미늄리튬 0.2 g으로 소량씩 처리하고, 1 시간 동안 교반한 후, 물 0.2 ml, 6 몰 수산화나트륨 용액 0.2 ml 및 물 0.6 ml로 연속 처리하였다. 이어서, 이것을 매회 염화메틸렌 50 ml로 2 회 추출하고, 합한 유기상을 진공 하게 농축 건조시킨 후, 잔류물을 실리카 겔 상에서 정제하였다(용출제: 염화메틸렌/메탄올 13/1). 융점이 213∼5℃(아세톤)인 표제 화합물 0.4 g을 얻었다.
실시예 6
6-히드록시메틸-2,3-디메틸-5,6,7,8-테트라히드로이미다조[1,2-a]피리딘-8-온
실시예 4에 기재된 공정과 유사한 방식으로, 표제 화합물은 8-벤질옥시-6-히드록시메틸-2,3-디메틸이미다조[1,2-a]피리딘을 출발 물질로 하고, 팔라듐/활성탄을 사용하여 탈벤질화 반응/수소화 반응에 의해 얻었다.
실시예 7
2,3-디메틸-6,7-디히드로-5H-이미다조[1,2-a]피리딘-8-온
a) 6N 염산 5.0 L 중에 현탁되어 있는 8-아미노-2,3-디메틸이미다조[1,2-a]피리딘(EP-A-299470 참조) 500 g(2.35 mol)과 팔라듐/활성탄(10% Pd) 150 g을 10 bar의 수소압 하에 24 시간 동안 50℃에서 교반하였다. 촉매를 여과하고, 반응 혼합물을 진공 하에 2.0 L로 농축하였다. 얻어진 용액을 디클로로메탄으로 추출하였다. 수상은 농축된 암모니아 용액을 사용하여 pH 4.8∼5.0로 조정하고, 다시 디클로로메탄으로 추출하였다. 이러한 절차를 10회 반복하였다. 합한 유기상을 황산나트륨으로 건조시키고, 농축하였다. 미정제 생성물을 이소프로판올로 결정화하였다. 이로써, 융점이 178.5℃(이소프로판올)인 담갈색 결정의 형태로 표제 화합물 334.1 g을 얻었다.
대안으로, 표제 화합물은 다음과 같이 제조할 수 있다.
b) 메탄올 500 ml 중의 8-벤질옥시-2,3-디메틸이미다조[1,2-a]피리딘 252 g, 탄산수소나트륨 84 g 및 팔라듐/탄소 촉매(10% 세기) 27 g의 혼합물을 초기에 오토클레이브에서 수소(5 bar)를 사용하여 40℃에서 수소화하였다. 이어서, 온도를 20℃로 감소시키고, 수소압을 2 bar로 낮추어 수소의 느린 흡수가 종결될 때(약 10 시간, TLC로 확인)까지 수소화 반응을 계속하였다. 이어서, 촉매를 여과하고, 필터 케이크를 메탄올 200 ml로 세척한 다음, 여과액을 진공 하에 농축 건조시키고, 잔류물을 클로로포름 200 ml과 함께 교반한 후, 불용성 물질을 여과하였다. 필터 케이크를 클로로포름 150 ml로 완전히 세척하고, 여과액을 진공 하에 농축 건조시켰다. 융점이 178∼9℃(2-프로판올)인 표제 화합물 142 g을 얻었다.
실시예 8
3-포르밀-2-메틸-6,7-디히드로-5H-이미다조[1,2-a]피리미딘-8-온
실시예 7a에서 설명한 공정과 유사한 방식으로, 표제 화합물은 EP-A-299470에 설명된 화합물 8-아미노-3-포르밀-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘을 출발 물질로 하여 얻었다.
실시예 9
6-클로로-3-포르밀-2-메틸-6,7-디히드로-5H-이미다조[1,2-a]피리딘-8-온
실시예 4에 설명한 공정과 유사한 방식으로, 표제 화합물은 8-벤질옥시-6-클로로-3-포르밀-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘(EP-A-299470)을 출발 물질로 하고 팔라듐/활성탄을 사용하여 탈벤질화 반응/수소화 반응에 의해 얻었다.
실시예 10
8-벤질옥시-6-메톡시메틸-2,3-디메틸이미다조[1,2-a]피리딘
불활성 대기 하에, 디메틸포름아미드 12 ml 중의 8-벤질옥시-6-히드록시메틸-2,3-디메틸이미다조[1,2-a]피리딘 1.2 g의 현탁액을 파라핀 중의 60% 수소화나트륨 0.36 g과 혼합하고, 이 혼합물을 기체의 발생이 중단될 때까지 실온에서 30 분 동안 교반한 후, 실온에서 요오드화메틸 0.56 ml와 혼합하였다. 반응 시간이 1 시간 경과한 후, 혼합물을 빙수 100 ml 중에 부어 넣고, 매회 에틸 아세테이트 100 ml로 3회 추출하였다. 유기상을 합하고, 물로 세척하였다. 용매를 진공 하에 제거하고, 유성 잔류물을 실리카 겔 상에서의 크로마토그래피로 정제하였다(이동상: 염화메틸렌/메탄올 = 100/1). 이로써, 융점이 107℃(디에틸 에 테르)인 표제 화합물 0.34 g을 얻었다.
실시예 11
6-메톡시메틸-2,3-디메틸-5,6,7,8-테트라히드로이미다조[1,2-a]피리딘-8-온
메탄올 100 ml 중에 용해되어 있는 8-벤질옥시-6-메톡시메틸-2,3-디메틸이미다조[1,2-a]피리딘 19.2 g을 팔라듐(탄소 상의 10%, Merk 제품) 1.9 g과 혼합하고, 50 bar의 압력을 사용하여 80℃에서 수소로 수소화하였다. 수소의 흡수를 종결한 후, 촉매를 여과하고, 메탄올 및 염화메틸렌으로 세척한 다음, 합한 여과액을 진공 하에 농축 건조시켰다. 실리카 상에서 정제(이동상: 염화메틸렌/메탄올 = 13/1)하여 융점이 103∼104℃인 표제 화합물 7.6 g을 얻었다.
실시예 12
(8R,9R)-8-(t-부틸디메틸실릴옥시)-6-메톡시메틸-2,3-디메틸-9-페닐-5,6,7,8,9,10-헥사히드로이미다조[1,2-h][1,7]나프티리딘-7-온
물 분리기를 사용함으로써, 6-메톡시메틸-2,3-디메틸-5,6,7,8-테트라히드로이미다조[1,2-a]피리딘-8-온 2.66 g, 에틸 (2R,3R)-3-아미노-2-(t-부틸디메틸실릴옥시)-3-페닐프로피오네이트 4.27 g, p-톨루엔설폰산 70 mg 및 톨루엔 15 ml의 혼합물을 환류로 1.5 시간 동안 비등하였다. 냉각시킨 후, 테트라히드로푸란 15 ml를 첨가하였다. 아르곤을 투입하면서, 혼합물을 내부 온도 -25℃로 냉각시켰다. 이어서, 시판용 리튬 디이소프로필아미드의 2 몰 용액 15.4 ml를 첨가하였다. 이 용액을 -25℃에서 30 분 동안 교반하였다. 이어서, 이 용액을 실온으로 가온하고(30 분), 염화암모늄 포화 수용액 30 ml로 부어 넣은 후, 혼합물을 매회 에틸 아세테이 트 20 ml로 3회 추출하고, 합한 추출물을 진공 하에 농축 건조시켰다. 실리카 겔 상에서 정제(이동상: 염화메틸렌/메탄올 = 100/3)하여 황색 무정형 고체로서 표제 화합물 5.2 g을 얻었다. 1H-NMR(CDCl3, δ), 7.33-7.45(m,5H), 5.95(d,1H), 4.55-4.65(dd,1H), 4.2-4.4(dd,2H), 3.2-3.75(m,3H), 3.3(s,3H), 2.91-3.1(q,1H), 2.15(s,6H), 0.6(d,9H), 0.08(d,3H), -0.3(d,3H).
실시예 13
(8R,9R)-8-(t-부틸디메틸실릴옥시)-6-메톡시메틸-2,3-디메틸-9-페닐-7,8,9,10-테트라히드로이미다조[1,2-h][1,7]-나프티리딘-7-온
클로로포름 160 ml 중의 (8R,9R)-8-(t-부틸디메틸실릴옥시)-6-메톡시메틸-2,3-디메틸-9-페닐-5,6,7,8,9,10-헥사히드로이미다조[1,2-h][1,7]나프티리딘-7-온 8.35 g 및 이산화망간 50 g의 혼합물을 환류로 16 시간 동안 가열하고, 또 다른 이산화망간 40 g과 혼합한 후, 환류로 또다른 24 시간 동안 비등하였다. 냉각시킨 후, 고체 성분을 여과하고, 염화메틸렌로 세척한 다음, 합한 여과액을 진공 하에 농축 건조시켰다. 실리카 겔 상에서 정제(이동상: 염화메틸렌/메탄올 = 100/1)하여 무정형 고체로서 표제 화합물 0.85 g을 얻었다. 1H-NMR(CDCl3,δ), 7.2-7.5(m,7H), 4.3-4.7(m,4H), 3.4(s,3H), 2.35(s,3H), 2.3(s,3H), 0.65(s,9H), 0.02(s,3H), -0.2(s,3H).
실시예 14
(8R,9R)-8-히드록시-6-메톡시메틸-2,3-디메틸-9-페닐-7,8,9,10-테트라히드로이미다조[1,2-h][1,7]나프티리딘-7-온
테트라히드로푸란 8 ml 중의 (8R,9R)-8-(t-부틸디메틸실릴옥시)-6-메톡시메틸-2,3-디메틸-9-페닐-7,8,9,10-테트라히드로이미다조[1,2-h][1,7]나프티리딘-7-온 0.8 g의 용액을 시판용 THF 중의 테트라부틸암모늄 플루오라이드의 용액(1M 용액) 2 ml와 혼합하고, 실온에서 3 시간 동안 교반한 후, 탄산수소나트륨 용액(포화 수용액) 50 ml와 혼합하고, 매회 에틸 아세테이트 50 ml로 3 회 추출한 다음, 합한 유기상을 진공 하에 농축 건조시키고, 잔류하는 고체를 실리카 겔 상에서 정제(이동상: 에틸 아세테이트/페트롤륨 에테르 1/1)하였다. 이로써, 융점이 206∼208℃인 표제 화합물 0.41 g을 얻었다.
실시예 15
(7S,8R,9R)-7,8-디히드록시-6-메톡시메틸-2,3-디메틸-9-페닐-7,8,9,10-테트라히드로이미다조[1,2-h][1,7]나프티리딘
실온에서, 수소화붕소나트륨 0.2 g을 메탄올 20 ml 중에 용해되어 있는 (8R,9R)-8-히드록시-6-메톡시메틸-2,3-디메틸-9-페닐-7,8,9,10-테트라히드로이미다조[1,2-h][1,7]나프티리딘-7-온 0.40 g에 소량씩 첨가하고, 이 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 이어서, 용매를 감압 하에 제거하고, 잔류물을 물과 혼합한 다음, 염화메틸렌으로 3 회 추출하였다. 유기상을 합하고, 진공 하에 농축 건조시켰다. 실리카 상에서 정제(이동상: 염화메틸렌/메탄올 = 100/3)하여 융점이 182∼3℃(분해)인 표제 화합물[Rf = 0.54(염화메틸렌/메탄올 = 13/1)] 80 ㎎을 얻었다.
실시예 16
(7R,8R,9R)-7,8-디히드록시-6-메톡시메틸-2,3-디메틸-9-페닐-7,8,9,10-테트라히드로이미다조[1,2-h][1,7]나프티리딘
실시예 15와 유사한 방식으로 (8R,9R)-8-히드록시-6-메톡시메틸-2,3-디메틸-9-페닐-7,8,9,10-테트라히드로이미다조[1,2-h][1,7]나프티리딘-7-온 0.4 g을 수소화붕소나트륨과 반응시켰다. 실리카 겔 상에서 정제(이동상: 염화메틸렌/메탄올 = 100/3)한 후, 융점이 202∼5℃(분해)인 표제 화합물[Rf = 0.44(염화메틸렌/메탄올 = 13:1)] 120 mg을 얻었다.
실시예 17
(7S,8R,9R)-8-히드록시-7-메톡시-6-메톡시메틸-2,3-디메틸-9-페닐-7,8,9,10-테트라히드로이미다조[1,2-h][1,7]나프티리딘
메탄올 10 ml 중에 용해되어 있는 (7R,8R,9R)-7,8-디히드록시-6-메톡시메틸-2,3-디메틸-9-페닐-7,8,9,10-테트라히드로이미다조[1,2-h][1,7]나프티리딘 180 mg을 진한 황산 110 mg과 혼합하고, 16 시간 동안 실온에서 방치하였다. 이어서, 이 혼합물을 물 100 ml로 희석하고, 1N 수산화나트륨 수용액 및 탄산수소나트륨 포화 수용액을 사용하여 pH 8로 조정한 후, 매회 염화메틸렌 50 ml로 3회 추출하였다. 합한 유기상을 진공 하에 증발 건조시키고, 잔류물은 실리카 겔 상에서 크로마토그래피로 정제하였다(이동상: 염화메틸렌/메탄올 = 100/3). 이로써, 융점이 126∼9℃(분해)인 표제 화합물[Rf = 0.62(염화메틸렌/메탄올 = 13/1)] 100 ㎎을 얻었다.
실시예 18
(7R,8R,9R)-8-히드록시-7-메톡시-6-메톡시메틸-2,3-디메틸-9-페닐-7,8,9,10-테트라히드로이미다조[1,2-h][1,7]나프티리딘
실시예 17과 유사한 방식으로, (7R,8R,9R)-7,8-디히드록시-6-메톡시메틸-2,3-디메틸-9-페닐-7,8,9,10-테트라히드로이미다조[1,2-h][1,7]나프티리딘을 황산 및 메탄올과 반응시키고, 실리카 겔 상에서 정제(이동상: 염화메틸렌/메탄올 = 100/3)하여 융점이 181∼3℃(분해)인 표제 화합물[Rf = 0.52(염화메틸렌/메탄올 = 13/1)] 30 mg을 얻었다.
실시예 19
(7R,8R,9R)-8-히드록시-7-(2-메톡시에톡시)-6-메톡시메틸-2,3-디메틸-9-페닐-7,8,9,10-테트라히드로이미다조[1,2-h][1,7]나프티리딘
실시예 15와 유사한 방식으로, 융점이 158∼60℃(분해)인 표제 화합물[Rf = 0.45(염화메틸렌/메탄올 = 13/1)] 250 mg은 (7R,8R,9R)-7,8-디히드록시-6-메톡시메틸-2,3-디메틸-9-페닐-7,8,9,10-테트라히드로이미다조[1,2-h][1,7]나프티리딘을 2-메톡시에탄올과 반응시키고, 실리카 겔 상에서 정제(이동상: 염화메틸렌/메탄올 = 100/3)함으로써 얻었다.
실시예 20
(7S,8R,9R)-8-히드록시-7-(2-메톡시에톡시)-6-메톡시메틸-2,3-디메틸-9-페닐 -7,8,9,10-테트라히드로이미다조[1,2-h][1,7]나프티리딘
실시예 15와 유사한 방식으로, 융점이 158∼60℃(분해)인 표제 화합물[Rf = 0.60(염화메틸렌/메탄올 = 13/1)] 440 mg은 (7R,8R,9R)-7,8-디히드록시-6-메톡시메틸-2,3-디메틸-9-페닐-7,8,9,10-테트라히드로이미다조[1,2-h][1,7]나프티리딘 700 mg을 2-메톡시에탄올과 반응시키고, 실리카 겔 상에서 정제(이동상: 염화메틸렌/메탄올 = 100/3)함으로써 얻었다.
실시예 21
(7R,8R,9R)-8-히드록시-7-에톡시-6-메톡시메틸-2,3-디메틸-9-페닐-7,8,9,10-테트라히드로이미다조[1,2-h][1,7]나프티리딘
실시예 15와 유사한 방식으로, 융점이 184∼6℃(분해)인 표제 화합물[Rf = 0.45(염화메틸렌/메탄올 = 13/1)] 350 mg은 (7R,8R,9R)-7,8-디히드록시-6-메톡시메틸-2,3-디메틸-9-페닐-7,8,9,10-테트라히드로이미다조[1,2-h][1,7]나프티리딘을 에탄올과 반응시키고, 실리카 겔 상에서 정제(이동상: 염화메틸렌/메탄올 = 100/3)함으로써 얻었다.
실시예 22
(7S,8R,9R)-8-히드록시-7-에톡시-6-메톡시메틸-2,3-디메틸-9-페닐-7,8,9,10-테트라히드로이미다조[1,2-h][1,7]나프티리딘
실시예 15와 유사한 방식으로, 융점이 163∼4℃(분해)인 표제 화합물[Rf = 0.60(염화메틸렌/메탄올 = 13/1)] 230 mg은 (7R,8R,9R)-7,8-디히드록시-6-메톡시 메틸-2,3-디메틸-9-페닐-7,8,9,10-테트라히드로이미다조[1,2-h][1,7]나프티리딘 700 mg을 에탄올과 반응시키고, 실리카 겔 상에서 정제(이동상: 염화메틸렌/메탄올 = 100/3)함으로써 얻었다.
화학식 1의 화합물 및 이것의 염은 이들을 상업적으로 이용 가능하게 하는 유효한 약리학적 특성을 갖는다. 특히, 이들은 온혈 동물, 특히 사람에게 있어서 위산 분비에 대한 현저한 억제를 나타내고, 매우 우수한 위장 보호 작용을 나타낸다. 이와 관련하여, 본 발명에 따른 화합물은 작용의 높은 선택성, 작용의 유리한 지속 기간, 매우 우수한 장 활성, 유의적인 부작용의 부재 및 넓은 치료 영역에 의해 부각된다.
이와 관련하여 "위장 보호"는 사람을 비롯한 포유 동물에 있어서, (예를 들면, 위궤양, 십이지장 궤양, 위염, 위산과다 또는 약제 관련된 기능 위질환, 역류성 식도염, 졸린거-엘리슨 증후군, 가슴앓이와 같은) 위장 질환, 특히 위장 염증성 질환 및 병소, 그리고 위산 관련 질환의 예방 및 치료를 의미하는 것으로 이해되며, 상기 질환은, 예를 들면 미생물(예를 들면, 헬리코박터 파이로리), 박테리아 독소, 약제(예를 들면, 특정한 소염제 및 항류마티스제), 화학물질(예를 들면, 에탄올), 위산 또는 스트레스 상태에 의해 발생할 수 있다.
이러한 매우 우수한 특성에 있어서, 본 발명에 따른 화합물은 놀랍게도 항궤양형성 특성 및 항분비 특성이 측정되는 다양한 모델에서 종래 기술로부터 알려진 화합물보다 명백하게 우수한 것으로 증명되었다. 이러한 특성 때문에, 화학식 1의 화합물 및 이것의 약리학적으로 허용 가능한 염은 특히 위 및/또는 장의 장애의 치료 및/또는 예방에 사용되는 경우에 사람 및 동물 의약품에 사용하는 데 매우 적합하다.
그러므로, 본 발명의 또다른 목적은 상기 언급한 질환의 치료 및/또는 예방에 사용하기 위한 본 발명에 따른 화합물에 있다.
마찬가지로, 본 발명은 상기 언급한 질환의 치료 및/또는 예방을 위해 사용되고 있는 약제의 제조에서의 본 발명에 따른 화합물의 용도를 포함한다.
또한, 본 발명은 상기 언급한 질환의 치료 및/또는 예방을 위한 본 발명에 따른 화합물의 용도를 포함한다.
본 발명의 또다른 목적은 화학식 1의 화합물 및/또는 이것의 약리학적으로 허용 가능한 염을 1종 이상 포함하는 약제에 있다.
상기 약제는 자체 공지된 공정 및 당업자에게 숙련된 공정에 의해 제조한다. 약제로서, 본 발명에 따른 약리학적으로 활성 화합물(= 활성 화합물)은 그 자체로 사용하거나, 또는 바람직하게는 적당한 약학 보조제 또는 부형제와 배합하여 정제, 코팅 정제, 캡슐, 좌제, 패치(예를 들면, TTS), 에멀션, 현탁액 또는 용액의 형태로 사용하고, 활성 화합물 함량이 0.1% 내지 95% 내에 속하는 것이 유리하며, 보조제 및 부형제의 적당한 선택에 의해 활성 화합물에 매우 적합하고(적합하거나) 소정의 작용 개시 시점 및/또는 작용의 지속 기간에 매우 적합한 투약 형태(서방형 또는 장용형)를 얻는 것이 가능하다.
소정의 약학 제제에 적합한 보조제 및 부형제는 당업자의 전문가 지식을 토 대로 하는 당업자에게 잘 알려져 있다. 용매, 겔 형성제, 좌제 베이스, 정제 보조제 및 다른 활성 화합물 부형제 이외에도, 예를 들면 항산화제, 분산제, 유화제, 소포제, 교미제, 보존제, 가용화제, 착색제 또는 특히 침투 증진제 및 착화제(예를 들면, 시클로덱스트린)를 사용할 수 있다.
활성 화합물은 경구, 비경구 또는 경피 투여할 수 있다.
일반적으로, 사람 의약품에 있어서, 활성 화합물(들)은 소정의 결과를 얻기 위해 경구 투여의 경우 약 0.01 mg/kg(체중) 내지 약 20 mg/kg(체중), 바람직하게는 0.05 mg/kg(체중) 내지 5 mg/kg(체중), 특히 0.1 mg/kg(체중) 내지 1.5 mg/kg(체중)의 1일 투여량으로, 필요한 경우, 수 회, 바람직하게는 1회 내지 4회의 분할 투여의 형태로 투여하는 것이 유리한 것으로 입증되었다. 비경구의 치료 경우, 대개 유사하거나 또는 (특히 활성 화합물의 정맥내 투여의 경우) 더 낮은 투여량을 사용할 수 있다. 각 경우에 필요한 활성 화합물의 최적 투여량 및 투여 방식은 전문가 지식을 토대로 하여 임의의 당업자에 의해 용이하게 확립될 수 있다.
본 발명에 따른 화합물 및/또는 이것의 염을 상기 언급한 질환을 치료하는 데 사용하는 경우, 약학 제제는 또한 다른 군의 약제 중 1종 이상의 약리학적으로 허용 가능한 활성 성분, 예컨대 정온제(예를 들면, 벤조디아제핀 군 중에서 선택된 것, 예를 들면 디아제팜), 진경제(예를 들면, 비에타미베린 또는 카밀로핀), 항콜린작용제(예를 들면, 옥시펜시클리민 또는 펜카르바미드), 국소 마취제(예를 들면, 테트라카인 또는 프로카인) 및 필요한 경우 또한 효소, 비타민 또는 아미노산을 함유할 수 있다.
이와 관련하여 강조하고자 하는 것은 본 발명에 따른 화합물과 산 분비를 억제하는 약제, 예를 들면 H2 블록커(예를 들면, 시메티딘, 라니티딘), H+/K+ ATPase 억제제(예를 들면, 오메프라졸, 판토프라졸)와의 배합물, 또는 추가로 일명 말초 항콜린작용약(예를 들면, 피렌제핀, 텔레제핀)과의 배합물 및 추가 감각 작용 또는 극도의 추가 감각 작용에서의 주요 작용을 증가시키고/증가시키거나 부작용을 제거하거나 감소시킬 목적으로 한 가스트린 길항물질과의 배합물, 또는 추가로 헬리코박터 피롤리를 제어하기 위한 항균 활성 물질(예를 들면, 세팔로스포린, 테트라시클린, 펜니실린, 마크롤리드, 니트로이미다졸 또는 대안으로 비스무스 염 등)과의 배합물이다. 언급할 수 있는 적당한 항균성 보조 성분은, 예를 들면 메즐로실린, 암피실린, 아목실린, 세팔로틴, 세폭시틴, 세포탁심, 이미페넴, 겐타마이신, 아미카신, 에리트로마이신, 시프로플록사신, 메트로니다졸, 클라리트로마이신, 아지트로마이신 및 이들의 배합물(예를 들면, 클라리트로마이신과 메트로니다졸의 배합물)이 있다.
약리학
본 발명에 따른 화합물의 매우 우수한 위 보호 작용 및 위산 분비 억제 작용은 동물 실험 모델에서 연구로 입증할 수 있다. 하기 동물 실험 모델에서 연구된 본 발명에 따른 화합물은 실시예의 화합물의 번호에 해당하는 번호로 제공된다.
관류된 래트의 위에 대한 분비 억제 작용의 시험
하기 표 1에는, 생체내에서 정맥내 투여한 후, 관류된 래트 위의 펜타가스트 린 자극된 산 분비에 미치는 본 발명에 따른 화합물의 영향이 제시되어 있다.
번호 투여량(μ mol/kg), 정맥내 투여 산 분비의 억제율(%)
17 3 100

방법론
마취한 래트(CD 래트, 암컷, 200∼250 g, 1.5 g/kg, i.m. 우레탄)의 복부를, 중간 상부 복부 절개술에 의한 기관 절개술을 실시한 후, 개복하고, PVC 카테더를 그러한 튜브의 말단이 위 내강 내로 바로 돌출되도록 유문을 경유하여 식도 및 또다른 곳에 경구를 통해 고정하였다. 유문으로부터 유도된 카테터는 측부 개복부를 통해 우측 복부 벽 내로 유도되었다.
완전히 세정(약 50∼100 ml)한 후, 가온 상태(37℃) 생리학적 NaCl 용액을 계속 위를 통해 통과시켰다(0.5 ml/분, pH 6.8∼6.9; Braun-Unita 1). pH(pH 측정기 632, 유리 전극 EA 147, φ= 5 mm, Metrohm)를 새롭게 제조한 0.01N NaOH 용액으로 적정하여 pH 7(Dosimat 665 Metrohm)로 만들고, 분비된 HCl를 15 분 간격으로 수집한 각 경우의 유출물 내에서 측정하였다.
위액 분비는 수술 종결 후(즉, 2개의 예비 분획을 측정한 후), 약 30 분 동안 정맥내 펜타가스트린(좌측 대퇴골 정맥) 1 μg/kg(= 1.65 ml/h)의 연속 주입에 의해 자극시켰다. 시험하고자 하는 물질은 연속적인 펜타가스트린 주입을 개시한 후 60 분경에 1 mg/kg 액체 부피로 정맥내 투여하였다.
동물의 체내 온도는 적외선 및 가열 패드에 의해 일정한 37.8∼38℃로 유지 하였다(직장 온도 센서에 의한 자동 무단계적으로 제어됨).

Claims (9)

  1. 하기 화학식 1의 화합물 및 이것의 염:
    화학식 1
    Figure 112007070858492-pct00014
    상기 식 중,
    R1은 메틸 또는 히드록시메틸이고,
    치환체 R2a 및 R2b 중 하나는 수소이며, 나머지 하나는 히드록실, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시, 메톡시에톡시 또는 메톡시프로폭시이고,
    치환체 R3a 및 R3b 중 하나는 수소이며, 나머지 하나는 수소, 히드록실, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시, 메톡시에톡시 또는 메톡시프로폭시이며,
    R4는 카르복실, -CO-1-4C-알콕시, 히드록시-1-4C-알킬, 1-4C-알콕시-1-4C-알킬, 1-4C-알콕시-1-4C-알콕시-1-4C-알킬, 플루오로-1-4C-알콕시-1-4C-알킬 또는 라디칼 -CO-NR5R6이고, 여기서,
    R5는 수소, 1-7C-알킬, 히드록시-1-4C-알킬 또는 1-4C-알콕시-1-4C- 알킬이며,
    R6은 수소, 1-7C-알킬, 히드록시-1-4C-알킬 또는 1-4C-알콕시-1-4C-알킬이거나, 또는
    R5와 R6은 이들 모두가 결합되어 있는 질소 원자와 함께 피롤리디노, 피페리디노 또는 모르폴리노 라디칼을 형성하며,
    X는 O(산소) 또는 NH이다.
  2. 제1항에 있어서, 하기 화학식 1a의 화합물 및 이것의 염 :
    화학식 1a
    Figure 112007070858492-pct00015
    상기 식 중,
    R1은 메틸 또는 히드록시메틸이고,
    치환체 R2a 및 R2b 중 하나는 수소이며, 나머지 하나는 히드록실, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시, 메톡시에톡시 또는 메톡시프로폭시이고,
    치환체 R3a 및 R3b 중 하나는 수소이며, 나머지 하나는 수소, 히드록실, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시, 메톡시에톡시 또는 메톡시프로폭시이며,
    R4는 카르복실, -CO-1-4C-알콕시, 히드록시-1-4C-알킬, 1-4C-알콕시-1-4C-알킬, 1-4C-알콕시-1-4C-알콕시-1-4C-알킬, 플루오로-1-4C-알콕시-1-4C-알킬 또는 라디칼 -CO-NR5R6이고, 여기서,
    R5는 수소, 1-7C-알킬, 히드록시-1-4C-알킬 또는 1-4C-알콕시-1-4C- 알킬이며,
    R6은 수소, 1-7C-알킬, 히드록시-1-4C-알킬 또는 1-4C-알콕시-1-4C-알킬이거나, 또는
    R5와 R6은 이들 모두가 결합되어 있는 질소 원자와 함께 피롤리디노, 피페리디노 또는 모르폴리노 라디칼을 형성하며,
    X는 O(산소) 또는 NH이다.
  3. 제2항에 있어서,
    R1은 메틸이고,
    치환체 R2a 및 R2b 중 하나는 수소이며, 나머지 하나는 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시, 메톡시에톡시 또는 메톡시프로폭시이고,
    치환체 R3a 및 R3b 중 하나는 수소이며, 나머지 하나는 수소 또는 히드록실이며,
    R4는 히드록시메틸, 메톡시메틸, 메톡시에톡시메틸, 디플루오로메톡시메틸 또는 라디칼 -CO-NR5R6이고, 여기서,
    R5는 수소, 메틸, 에틸, 프로필, 2-히드록시에틸 또는 2-메톡시에틸이며,
    R6은 수소, 메틸 또는 에틸이고,
    X는 O(산소) 또는 NH인 것인 화학식 1a의 화합물 및 이것의 염.
  4. 제2항에 있어서,
    R1은 메틸이고,
    치환체 R2a 및 R2b 중 하나는 수소이며, 나머지 하나는 히드록실, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시, 메톡시에톡시 또는 메톡시프로폭시이고,
    R3a는 히드록실이고,
    R3b는 수소이며,
    R4는 1-4C-알콕시-1-4C-알킬이고,
    X는 O(산소) 또는 NH인 것인 화학식 1a의 화합물 및 이것의 염.
  5. 제2항에 있어서,
    R1은 메틸이고,
    치환체 R2a 및 R2b 중 하나는 수소이며, 나머지 하나는 메톡시, 에톡시, 프 로폭시, 이소프로폭시, 부톡시, 메톡시에톡시 또는 메톡시프로폭시이고,
    R3a는 히드록실이고,
    R3b는 수소이며,
    R4는 메톡시메틸이고,
    X는 NH인 것인 화학식 1a의 화합물 및 이것의 염.
  6. 제3항에 있어서, R4가 히드록시메틸, 메톡시메틸, 메톡시에톡시메틸 또는 디플루오로메톡시메틸인 화학식 1a의 화합물 및 이것의 염.
  7. 제1항에 기재된 화합물 및/또는 이것의 약리학적으로 허용 가능한 염을 관용적인 약학 보조제 및/또는 부형제와 함께 포함하는 위장 질환(gastrointestinal diseases) 예방 및/또는 치료용 약제.
  8. 삭제
  9. 삭제
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