KR100860627B1 - 이미다조피리딘 유도체의 프로드러그 - Google Patents

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Abstract

치환체가 본 명세서에서 언급되는 정의를 갖는 것인 하기 화학식 (1)의 화합물은 위장 질환의 예방 및 치료에 적합하다.
화학식 1
Figure 112002031684974-pct00015

Description

이미다조피리딘 유도체의 프로드러그{PRODRUGS OF IMIDAZOPYRIDINE DERIVATIVES}
발명은 의약 제조용의 활성 화합물로서 약학 산업에서 사용되는 신규한 화합물에 관한 것이다.
미국 특허 출원 제4,468,400호에서는 이미다조피리딘 모구조로 융합된 각종 고리계를 가진 삼중환 이미다조[1,2-a]피리딘을 게시하고, 이것은 소화성 궤양의 치료에 적합할 수 있다. 국제 특허 출원 WO95/27714에서는 위산 분비를 역으로 억제시키고, 위장염 질병의 치료 및 예방에 유용하다고 알려진 특정의 치환된 삼중환 이미다조[1,2-a]피리미딘을 게시한다. 국제 특허 출원 WO98/42707에서는 위장 질병의 치료 및 예방에 적합한 테트라히드로이미다조[1,2-h][1,7]나프티리딘들을 게시한다. WO98/54188에서는 소화성 궤양 질환의 치료에 적합하다고 알려진 융합된 디히드로피란을 게시한다. 독일 공개 공보 43 08 095에서는 히드록실기를 가진 약학적 활성제의 특정 프로드러그 유도체가 게시된다.
본 발명은 하기 화학식 1의 화합물 또는 이의 염에 관한 것이다.
Figure 112002031684974-pct00001
상기 화학식에서,
R1은 수소, C1-C4 알킬 또는 히드록시-C1-C4-알킬이고,
R2는 수소, C1-C4-알킬 또는 히드록시-C1-C4-알킬, 할로겐, C2-C4-알케닐 또는 C2-C4-알키닐이고,
R3는 수소, 할로겐, 트리플루오로메틸, C1-C4-알킬, C2-C4-알케닐, C2-C4-알키닐, 카르복실, -CO-C1-C4-알콕시, 히드록시-C1-C4-알킬, C1 -C4-알콕시-C1-C4-알킬, 플루오로-C1-C4-알콕시-C1-C4-알킬 또는 라디칼 -CO-NR3aR3b이고,
치환체 R4a와 R4b중 하나는 수소이고, 다른 하나는 히드록실, C1-C4-알콕시, C1-C4-알콕시-C1-C4-알콕시, C1-C4-알킬카르보닐옥시 또는 라디칼 R4'이거나, 또는 R4a와 R4b가 모두 O(산소)이고,
여기서, R4'는 생리학적 조건하에서 히드록실기가 생성되는 라디칼이고,
치환체 R5a와 R5b중 하나는 수소이고, 다른 하나는 수소, 히드록실, C1-C4-알 콕시, C1-C4-알콕시-C1-C4-알콕시, C1-C4-알킬카르보닐옥시 또는 라디칼 R5'이거나, 또는 R5a와 R5b가 모두 O(산소)이고,
여기서, R5'는 생리학적 조건하에서 히드록실기가 생성되는 라디칼이고,
여기서, 치환체 R4a와 R4b중 하나는 R4'의 정의를 가져야 하고, 및/또는 치환체 R5a와 R5b중 하나는 R5'의 정의를 가져야 하고,
R6는 수소 할로겐 C1-C4-알킬, C1-C4-알콕시, C1-C 4-알콕시카르보닐아미노, C1-C4-알콕시-C1-C4-알콕시카르보닐아미노 또는 트리플루오로메틸이고,
R7은 수소, 할로겐, C1-C4-알킬 또는 C1-C4-알콕시이고, 그리고
X는 O(산소) 또는 NH이고,
여기서,
R3a는 수소, C1-C7-알킬, 히드록시-C1-C4-알킬 또는 C1 -C4-알콕시-C1-C4-알킬이고,
R3b는 수소, C1-C7-알킬, 히드록시-C1-C4-알킬 또는 C1 -C4-알콕시-C1-C4-알킬이거나, 또는 여기서
R3a와 R3b는 이들이 결합된 질소 원자를 포함하여 함께 피롤리디노, 피페리디노 또는 모르폴리노 라디칼인 것이다.
C1-C4-알킬은 1~4 개의 탄소 원자를 가진 직쇄형 또는 분지쇄형 알킬 라디칼을 나타낸다. 이의 예로는 부틸 라디칼, 이소부틸 라디칼, sec-부틸 라디칼, t-부 틸 라디칼, 프로필 라디칼, 이소프로필 라디칼, 에틸 라디칼 및 메틸 라디칼 등이 있다.
히드록시-C1-C4-알킬은 히드록실기로 치환된 상기에 기재된 C1-C4 -알킬 라디칼을 나타낸다. 이의 예로는 히드록시메틸 라디칼, 2-히드록시에틸 라디칼 및 3-히드록시프로필 라디칼이 있다.
본 발명의 정의내에서의 할로겐으로는 브롬, 염소 또는 불소가 있다.
C2-C4-알케닐은 2~4 개의 탄소 원자를 가진 직쇄형 또는 분지쇄형 알케닐 라디칼을 나타낸다. 이의 예로는 2-부테닐 라디칼, 3-부테닐 라디칼, 1-프로페닐 라디칼 및 2-프로페닐 라디칼(알릴 라디칼)이 있다.
C2-C4-알키닐은 2~4 개의 탄소 원자를 가진 직쇄형 또는 분지쇄형 알키닐 라디칼을 나타낸다. 이의 예로는 2-부티닐 라디칼, 3-부티닐 라디칼 및, 바람직하게는 2-프로피닐 라디칼(프로파르길 라디칼)이 있다.
C1-C4-알콕시는 산소 원자 이외에, 1~4 개의 탄소 원자를 가진 직쇄형 또는 분지쇄형 알킬 라디칼을 포함하는 라디칼을 나타내고, 이의 예로는 부톡시 라디칼, 이소부톡시 라디칼, sec-부톡시 라디칼, t-부톡시 라디칼, 프로폭시 라디칼, 이소프로폭시 라디칼 및, 바람직하게는 에톡시 라디칼 및 메톡시 라디칼이 있다.
C1-C4-알콕시-C1-C4-알킬은 상기에 기재된 C1-C 4-알콕시 라디칼중 하나로 치환된 상기에 기재된 C1-C4-알킬 라디칼 중에 한 가지를 나타낸다. 이의 예로는 메톡시 메틸 라디칼, 메톡시에틸 라디칼 및 부톡시에틸 라디칼이 있다.
플루오로-C1-C4-알콕시-C1-C4-알킬은 플로오로-C1-C 4-알콕시 라디칼로 치환된 상기에 기재된 C1-C4-알킬 라디칼 중에 한 가지를 나타낸다. 이 경우, 플루오로-C1 -C4-알콕시는 불소에 의해 완전히 또는 부분적으로 치환된 상기에 기재된 C1-C4 -알콕시 라디칼 중에 한 가지를 나타낸다. 불소에 의해 완전히 또는 부분적으로 치환된 C1-C4-알콕시의 예로는 1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-2-프로폭시 라디칼, 2-트리플루오로메틸-2-프로폭시 라디칼, 1,1,1-트리플루오로-2-프로폭시 라디칼, 퍼플루오로-t-부톡시 라디칼, 2,2,3,3,4,4,4-헵타플루오로-1-부톡시 라디칼, 4,4,4-트리플루오로-1-부톡시-라디칼, 2,2,3,3,3-펜타플루오로프로폭시 라디칼, 퍼플루오로에톡시 라디칼, 1,2,2-트리플루오로에톡시 라디칼, 특히 1,1,2,2-테트라플루오로에톡시 라디칼, 2,2,2-트리플루오로에톡시 라디칼, 트리플루오로메톡시 라디칼 및 바람직하게는 디플루오로메톡시 라디칼이 있다.
C1-C4-알콕시-C1-C4-알콕시는 추가로 C1-C4 -알콕시 라디칼로 치환된 상기에 기재된 C1-C4-알콕시 라디칼 중에 한 가지를 나타낸다. 이의 예로는 라디칼들 2-(메톡시)에톡시(CH3-O-CH2-CH2-O-) 및 2-(에톡시)에톡시(CH3-CH2 -O-CH2-CH2-O-)가 있다.
C1-C4-알킬카르보닐은 카르보닐기 이외에, 상기에 기재된 C1-C4-알킬 라디칼 중에 한 가지를 포함하는 라디칼을 나타낸다. 이의 예로는 아세틸 라디칼이 있다.
C1-C4-알킬카르보닐옥시는 산소 원자에 결합된 C1-C4-알킬카르보닐기를 나타낸다. 이의 예로는 아세톡시 라디칼(CH3CO-O-)이 있다.
생리학적 조건하에서 히드록시기가 형성되는 라디칼은 기 R'가 인체 또는 동물체내에서 가수분해 반응에 의해 제거되어 라디칼 -OH 및 비독성 화합물 R'OH를 형성하는 것인 라디칼-OR'를 의미하는 것으로 이해될 수 있다. 따라서, 라디칼 R'은 또한 히드록시 보호기로서, 또는 "프로드러그" 라디칼로서 기재될 수 있다. 특히, 그러한 히드록시 보호기 또는 "프로드러그" 라디칼은 특허 출원들 및 특허들, 즉 DE4308095, WO95/14016, EP694547, WO95/11884, WO94/05282 및 US5,432,183을 통해서 잘 공지되어 있다. 예를 들면, 일반식 -C(O)R-, -C(O)NRaRb, -P(O)ORaORb 또는 -S(O)2OR을 가진 라디칼 R'이 기재될 수 있으며, 여기서 R, Ra 및 Rb는 임의의 소정 유기 라디칼이거나, 경우에 따라 수소이다. 본 발명의 한 구체예에서, R4' 및 R5'는 이 후에, -CRaRb-, -CRa(ORb)-, -C(ORa)(ORb)- 또는 -P(O)OR- 구조 중에 한 가지를 지닐 수 있는 일반적인 히드록시 보호기 R'을 갖는다.
C1-C4-알콕시카르보닐은 상기에 기재된 C1-C4-알콕시 라디칼 중에 한가지가 결합된 카르보닐기를 나타낸다. 이의 예로는 메톡시카르보닐 라디칼(CH3O-C(O)-) 및 에톡시카르보닐 라디칼(CH3CH2O-C(O)-)이 있다.
C1-C4-알콕시카르보닐아미노는 상기에 기재된 C1-C4-알콕시카르보닐 라디칼 중에 한가지로 치환된 아미노 라디칼을 나타낸다. 이의 예로는 에톡시카르보닐아미 노 라디칼 및 메톡시칼보닐아미노 라디칼이 있다.
C1-C4-알콕시-C1-C4-알콕시카르보닐은 상기에 기재된 C1 -C4-알콕시-C1-C4-알콕시 라디칼 중에 한가지가 결합된 카르보닐기를 나타낸다. 이의 예로는 2-(메톡시)에톡시카르보닐 라디칼(CH3-O-CH2CH2-O-CO-) 및 2-(에톡시)에톡시카르보닐 라디칼(CH3CH2-O-CH2CH2-O-CO-)이 있다.
C1-C4-알콕시-C1-C4-알콕시카르보닐아미노는 상기에 기재된 C1-C4-알콕시-C1-C4-알콕시카르보닐 라디칼 중에 한가지로 치환된 아미노 라디칼을 나타낸다. 이의 예로는 2-(메톡시)에톡시카르보닐아미노 라디칼 및 2-(에톡시)에톡시카르보닐아미노 라디칼이 있다.
본 발명의 명세서에 기재되는 라디칼 R'는 하기의 예에 의해서 강조되는 기,
-C(O)-NR8R9,
-C(O)-alk-NR8R9,
-C(O)-alk-C(O)-NR8R9,
-P(O)(OH)2,
-S(O)2NR8R9,
-C(O)-R8,
-C(O)-C6H3R10R11,
-C(O)-OR8,
-C(O)-alk-C(O)-R8,
-C(O)-alk-C(O)-OR8,
-C(O)-C(O)-R8,
-C(O)-C(O)-OR8 및
-CH2-OR8
[여기서,
alk는 C1-C7-알킬렌이고,
R8는 할로겐, 카르복실, 히드록실, 설포(-SO3H), 설파모일(-SO2NH2), 카르바모일(-CONH2), C1-C4-알콕시 또는 C1-C4-알콕시카르보닐로 치환된 C1-C4-알킬, C1-C10-알킬 또는 수소이고,
R9는 수소 또는 C1-C4-알킬이고,
R10은 수소, 할로겐, 니트로, C1-C4-알킬, C1-C4-알콕시, C 1-C4-알콕시카르보닐, C1-C4-알콕시카르보닐아미노, C1-C4-알콕시-C1-C 4-알콕시카르보닐아미노 또는 트리플루오로메틸이고, 그리고,
R11은 수소, 할로겐, C1-C4-알킬 또는 C1-C4-알콕시임]이다.
C1-C7-알킬렌은 직쇄형 또는 분지쇄형 C1-C7-알킬렌 라디칼, 예를 들면 메틸렌 라디칼(-CH2-), 에틸렌 라디칼(-CH2CH2-), 트리메틸렌 라디칼(-CH2 CH2CH2-), 테트 라메틸렌 라디칼(-CH2CH2CH2CH2-), 1,2-디메틸에틸렌 라디칼[-CH(CH 3)-CH(CH3)-], 1,1-디메틸에틸렌 라디칼[-C(CH3)2-CH2-], 2,2-디메틸에틸렌 라디칼[-CH 2-C(CH3)2-], 이소프로필리덴 라디칼[-C(CH3)2-], 1-메틸에틸렌 라디칼[-CH(CH3)-CH2 -], 펜타메틸렌 라디칼(-CH2CH2CH2CH2CH2-), 헥사메틸렌 라디칼(-CH 2CH2CH2CH2CH2CH2-) 및 헵타메틸렌 라디칼(-CH2CH2CH2CH2CH2CH2CH2 -)을 나타낸다.
본 발명의 정의내에 C1-C10-알킬은 1~10 탄소 원자를 지닌 직쇄형, 분지쇄형, 환형 알킬 라디칼을 나타낸다. 이의 예로는 멘틸 라디칼, 네오멘틸 라디칼, 이소멘틸 라디칼, 네오이소멘틸라디칼, 옥틸 라디칼, 이소옥틸 라디칼(6-메틸헵틸 라디칼), 헵틸 라디칼, 이소헵틸 라디칼(5-메틸헥실 라디칼), 헥실 라디칼, 이소헥실 라디칼(4-메틸펜틸 라디칼), 네오헥실 라디칼(3,3-디메틸부틸 라디칼), 펜틸 라디칼, 이소펜틸 라디칼(3-메틸부틸 라디칼), 네오펜틸 라디칼(2,2-디메틸프로필 라디칼), 부틸 라디칼, 이소부틸 라디칼, sec-부틸 라디칼, t-부틸 라디칼, 프로필 라디칼, 이소프로필 라디칼, 에틸 라디칼 및 메틸 라디칼이 있다.
이와 관련하여, 라디칼 R'의 특징예로는 -C(O)-N(CH3)2, -C(O)-N(C2H5 )2, -C(O)-NHC2H5, -C(O)-CH2CH2NH2, -C(O)-(CH2 )3NH2, -C(O)-C(CH3)2NH2, -C(O)-CH 2N(CH3)2, -C(O)-CH(NH2)-CH(CH3)2, -C(O)-CH(NH2)CH(CH3)C 2H5, -C(O)-(CH2)6C(O)N(CH3)CH2CH2 SO3H, -P(O)(OH)2, -S(O)2NH2, -C(O)-H, -C(O)-C(CH3)3, -C(O)-CH2CH2COOH, -C(O)-CH3, - C(O)-C2H5, -C(O)-C6H5, -C(O)-C6H4-4-NO 2, -C(O)-C6H4-3-NO2, -C(O)-C6H4-4-OCH 3, -C(O)-C6H4-4-C(O)-OCH3, -C(O)-OCH3, -C(O)-O-멘틸, -C(O)-CH 2-C(O)-OCH3, -C(O)-CH2CH2-C(O)-OCH3, -C(O)-C(O)-OCH3, -C(O)-C(O)-OC2H 5 및 -CH2OCH(CH3)2, 또는 (R4' 및 R5'가 일반적인 히드록실 보호기를 가진 경우) -C(CH3)2-, P(O)(OH)- 및 -CH[C(CH3)3]-이 있다.
화학식 1의 화합물의 가능한 염들은-치환에 따라서-특히 모든 산 첨가염이다. 본 명세서에는 약학 분야에서 통상적으로 사용되는 무기산 및 유기산의 약리학적 허용염을 들 수 있다. 이러한 적절한 예는 산, 예컨대 염산, 브롬화수소산, 인산, 질산, 황산, 아세트산, 시트르산, D-글루콘산, 벤조산, 2-(4-히드록시벤조일)벤조산, 부티르산, 설포살리실릭산, 말레산, 라우르산, 사과산, 퓨마르산, 숙신산, 옥살산, 타르타르산, 엠본산, 스테아르산, 톨루엔설폰산, 메탄설폰산 또는 3-히드록시-2-나프토산과의 수용성 및 불수용성 산 첨가 염이고, 여기서 산은 단일 염기성 산 또는 다가염기성 산이 관계되느냐에 따라서, 그리고 목적하는 염에 따라서 등몰의 정량적 비 또는 이로부터 다른 비로 산 제조에 사용된다.
예를 들면, 본 발명에 따라 공업용 규모로 화합물을 제조하는 공정 산물로서 쉽게 얻을 수 있는 약리학적 불허용염은 당업자에게 공지된 방법들에 의해서 약리학적 허용염으로 전환된다.
본 발명에 따른 화합물 및 이의 염은, 예를 들면, 결정형으로 분리될 경우, 각종 양의 용매를 함유할 수 있다고 당업자들에게 알려져 있다. 따라서, 본 발명은 또한 화학식 1의 화합물의 모든 용매화물들과 특히 모든 수화물들을 포함하고, 또한 화학식 1의 화합물의 모든 용매화물들과 특히 염의 모든 수화물들을 포함한다.
화학식 1의 화합물은 2 이상의 키랄 중심을 가진다. 본 발명은 순수한 거울상 이성질체를 비롯하여, 서로 임의의 소정의 혼합비로 있는 모든 가능한 입체 이성질체에 관한 것이고, 이것은 본 발명의 바람직한 목적이 된다.
본 발명의 한 구체예(구체예 a)는 R3이 수소인 화학식 1의 화합물이다.
본 발명의 추가의 구체예(구체예 b)는 R3이 할로겐인 화학식 1의 화합물이다.
본 발명의 추가의 구체예(구체예 c)는 R3이 카르복실, -CO-C1-C4-알콕시, 히드록시-C1-C4-알킬, C1-C4-알콕시-C1-C4-알킬, 플루오로-C1-C4-알콕시-C1-C4-알킬 또는 라디칼 -CO-NR3aR3b인 화학식 1의 화합물이다.
예로서 라디칼 R1은 메틸 라디칼이 바람직하다.
예로서 라디칼 R2는 히드록시메틸 라디칼이고, 특히 메틸 라디칼인 것이 바람직하다.
본 발명의 명세서에서 R3는 수소, 할로겐, 카르복실, -CO-C1-C4-알콕시, 히드록시-C1-C4-알킬, C1-C4-알콕시-C1-C4-알킬, 플루오로-C1-C4-알콕시-C1-C4-알킬 또는 라디칼 -CO-NR3aR3b인 것이 바람직하다.
화합물은 특히 본 발명의 명세서에서 중요한 화합물은 R1이 C1-C4-알킬이고,
R2는 C1-C4-알킬 또는 히드록시-C1-C4-알킬이고,
R3는 수소, 할로겐, 카르복실, -CO-C1-C4-알콕시, 히드록시-C1-C4 -알킬, C1-C4-알콕시-C1-C4-알킬, 플루오로-C1-C4-알콕시-C 1-C4-알킬 또는 라디칼 -CO-NR3aR3b이고,
치환체 R4a와 R4b중 하나는 수소이고, 다른 하나는 히드록실, C1-C4-알콕시, C1-C4-알콕시-C1-C4-알콕시 또는 라디칼 -OR'이거나, 또는 R4a와 R4b가 모두 O(산소)이고,
치환체 R5a와 R5b중 하나는 수소이고, 다른 하나는 수소, 히드록실, C1-C4-알콕시, C1-C4-알콕시-C1-C4-알콕시 또는 라디칼 -OR'이거나, 또는 R5a와 R5b가 모두 O(산소)이고,
여기서, 치환체 R4a와 R4b중 하나는 -OR'의 정의를 가져야 하고, 및/또는 치환체 R5a와 R5b중 하나는 -OR'의 정의를 가져야 하고,
R6는 수소, 할로겐, C1-C4-알킬, C1-C4-알콕시, C1-C 4-알콕시카르보닐아미노, C1-C4-알콕시-C1-C4-알콕시카르보닐아미노 또는 트리플루오로메틸이고,
R7은 수소, 할로겐, C1-C4-알킬, C1-C4-알콕시이고, 그리고
X는 O(산소) 또는 NH이고,
여기서
R3a는 수소, C1-C7-알킬, 히드록시-C1-C4-알킬 또는 C1 -C4-알콕시-C1-C4-알킬이고,
R3b는 수소, C1-C7-알킬, 히드록시-C1-C4-알킬 또는 C1 -C4-알콕시-C1-C4-알킬이거나,
또는 여기서,
R3a와 R3b는 이들이 결합된 질소 원자를 포함하여 함께 피롤리디노, 피페리디노 또는 모르폴리노 라디칼이고,
그리고, 여기서
R'은 -C(O)-NR8R9,
-C(O)-alk-NR8R9,
-C(O)-alk-C(O)-NR8R9,
-P(O)(OH)2,
-S(O)2NR8R9,
-C(O)-R8,
-C(O)-C6H3R10R11,
-C(O)-OR8,
-C(O)-alk-C(O)-R8,
-C(O)-alk-C(O)-OR8,
-C(O)-C(O)-R8,
-C(O)-C(O)-OR8 및
-CH2-OR8
[여기서,
alk는 C1-C7-알킬렌이고,
R8는 할로겐, 카르복실, 히드록실, 설포(-SO3H), 설파모일(-SO2NH2), 카르바모일(-CONH2), C1-C4-알콕시 또는 C1-C4-알콕시카르보닐로 치환된 C1-C4-알킬, C1-C10-알킬 또는 수소이고,
R9는 수소 또는 C1-C4-알킬이고,
R10은 수소, 할로겐, 니트로, C1-C4-알킬, C1-C4-알콕시, C 1-C4-알콕시카르보닐, C1-C4-알콕시카르보닐아미노, C1-C4-알콕시-C1-C 4-알콕시카르보닐아미노 또는 트리플루오로메틸이고, 그리고,
R11은 수소, 할로겐, C1-C4-알킬 또는 C1-C4-알콕시임]로 구성되는 군으로부터 선택되는 화학식 1의 화합물 및 이의 염이다.
강조되는 본 발명의 화합물은 하기 화학식 1*의 화합물 및 이의 염인 것인 화합물이다.
화학식 1
Figure 112002031684974-pct00002
상기 화학식에서,
R1은 C1-C4-알킬이고,
R2는 C1-C4-알킬이고,
R3는 수소, 염소, 불소, 히드록시메틸, 디플루오로메톡시메틸 또는 라디칼 -CO-NR3aR3b이고,
치환체 R4a와 R4b중 하나는 수소이고, 다른 하나는 히드록실, C1-C4-알콕시, C1-C4-알콕시-C1-C4-알콕시 또는 라디칼 -OR'이거나, 또는 R4a와 R4b가 모두 O(산소)이고,
치환체 R5a와 R5b중 하나는 수소이고, 다른 하나는 히드록실, C1-C4-알콕시, C1-C4-알콕시-C1-C4-알콕시 또는 라디칼 -OR'이거나, 또는 R5a와 R5b가 모두 O(산소)이고,
여기서, 치환체 R4a와 R4b중 하나는 -OR'의 정의를 가져야 하고, 및/또는 치 환체 R5a와 R5b중 하나는 -OR'의 정의를 가져야 하고,
R6는 수소이고,
R7은 수소이고, 그리고
X는 O(산소) 또는 NH이고,
여기서
R3a는 수소, C1-C4-알킬, 히드록시-C1-C4-알킬 또는 C1 -C4-알콕시-C1-C4-알킬이고, 그리고
R3b는 수소, C1-C4-알킬, 히드록시-C1-C4-알킬 또는 C1 -C4-알콕시-C1-C4-알킬이고,
그리고, 여기서
R'은 -C(O)-NR8R9,
-C(O)-alk-NR8R9,
-C(O)-alk-C(O)-NR8R9,
-P(O)(OH)2,
-S(O)2NR8R9,
-C(O)-R8,
-C(O)-C6H3R10R11,
-C(O)-OR8,
-C(O)-alk-C(O)-OR8,
-C(O)-C(O)-OR8 및
-CH2-OR8
[여기서,
alk는 C1-C7-알킬렌이고,
R8는 카르복실 또는 설포(-SO3H)로 치환된 C1-C4-알킬, C1-C 10-알킬 또는 수소이고,
R9는 수소 또는 C1-C4-알킬이고,
R10은 수소, 할로겐, 니트로, C1-C4-알킬, C1-C4-알콕시, C 1-C4-알콕시카르보닐, C1-C4-알콕시카르보닐아미노, C1-C4-알콕시-C1-C 4-알콕시카르보닐아미노 또는 트리플루오로메틸이고, 그리고,
R11은 수소, 할로겐, C1-C4-알킬 또는 C1-C4-알콕시임]로 구성되는 군으로부터 선택된다.
특히 강조되는 본 발명의 화합물들은 화학식 1*의 화합물 및 이의 염인 것들이다.
여기서,
R1은 메틸이고,
R2는 메틸이고,
R3는 수소, 염소, 불소, 히드록시메틸, 디플루오로메톡시메틸 또는 라디칼 -CO-NR3aR3b이고,
치환체 R4a와 R4b중 하나는 수소이고, 다른 하나는 C1-C4-알콕시, C1-C 4-알콕시-C1-C4-알콕시이고,
치환체 R5a와 R5b중 하나는 수소이고, 다른 하나는 라디칼 -OR'이고,
R6는 수소이고,
R7은 수소이고, 그리고
X는 O(산소) 또는 NH이고,
여기서
R3a는 수소, 메틸, 에틸, 프로필, 2-히드록실에틸 또는 2-메톡시에틸이고, 그리고
R3b는 수소, 메틸 또는 에틸이고,
그리고, 여기서
R'은 -C(O)-NR8R9,
-C(O)-alk-NR8R9,
-C(O)-alk-C(O)-NR8R9,
-P(O)(OH)2,
-S(O)2NR8R9,
-C(O)-R8,
-C(O)-C6H3R10R11,
-C(O)-OR8,
-C(O)-alk-C(O)-OR8,
-C(O)-C(O)-OR8 및
-CH2-OR8
[여기서,
alk는 C1-C7-알킬렌이고,
R8는 카르복실 또는 설포(-SO3H)로 치환된 C1-C4-알킬, C1-C 10-알킬 또는 수소이고,
R9는 수소 또는 C1-C4-알킬이고,
R10은 수소, 할로겐, 니트로, C1-C4-알킬, C1-C4-알콕시, C 1-C4-알콕시카르보닐 또는 트리플루오로메틸이고, 그리고,
R11은 수소 또는 할로겐임]로 구성되는 군으로부터 선택된다.
예를 통해서 특히 강조되는 화학식 1*의 화합물은 R'이 -C(O)-N(CH3)2, -C(O)-N(C2H5)2, -C(O)-NHC2H5, -C(O)-CH2CH 2NH2, -C(O)-(CH2)3NH2, -C(O)-C(CH3) 2NH2, -C(O)-CH2N(CH3)2, -C(O)-CH(NH2)-CH(CH3)2 , -C(O)-CH(NH2)CH(CH3)C2H5, -C(O)- (CH2)6C(O)N(CH3)CH2CH2SO3H, -P(O)(OH) 2, -S(O)2NH2, -C(O)-H, -C(O)-C(CH3)3, -C(O)-CH2CH2COOH, -C(O)-CH3, -C(O)-C2H5, -C(O)-C6 H5, -C(O)-C6H4-4-NO2, -C(O)-C6H4-3-NO 2, -C(O)-C6H4-4-OCH3, -C(O)-C6H4-4-C(O)-OCH3 , -C(O)-OCH3, -C(O)-O-멘틸, -C(O)-CH2-C(O)-OCH3, -C(O)-CH2CH2-C(O)-OCH3, -C(O)-C(O)-OCH3 , -C(O)-C(O)-OC2H5 또는 -CH2OCH(CH3)2를 지닌 것이다.
본 발명의 바람직한 화합물은 화학식 1*의 화합물 및 이의 염의 것들이다.
여기서,
R1은 메틸이고,
R2는 메틸이고,
R3는 수소, 염소, 불소, 히드록시메틸, 디플루오로메톡시메틸 또는 라디칼 -CO-NR3aR3b이고,
치환체 R4a와 R4b중 하나는 수소이고, 다른 하나는 C1-C4-알콕시 또는 C1-C 4-알콕시-C1-C4-알콕시이고,
R5a는 라디칼 -OR'이고,
R5b는 수소이고,
R6는 수소이고,
R7은 수소이고, 그리고
X는 O(산소) 또는 NH이고,
여기서
R3a는 수소, 메틸, 에틸, 프로필, 2-히드록실에틸 또는 2-메톡시에틸이고, 그리고
R3b는 수소, 메틸 또는 에틸이고,
그리고, 여기서
R'은 -C(O)-NR8R9,
-C(O)-alk-NR8R9,
-C(O)-R8,
-C(O)-C6H3R10R11,
-C(O)-OR8,
-C(O)-alk-C(O)-OR8 및
-C(O)-C(O)-OR8
[여기서,
alk는 C1-C4-알킬렌이고,
R8는 수소, C1-C4-알킬 또는 멘틸이고,
R9는 수소 또는 C1-C4-알킬이고,
R10은 수소, 할로겐, 니트로, C1-C4-알킬, C1-C4-알콕시, C 1-C4-알콕시카르보 닐 또는 트리플루오로메틸이고, 그리고,
R11은 수소 또는 할로겐임]로 구성되는 군으로부터 선택된다.
하기 실시예에서, 위치 8 및 9 모두에 대한 절대 배열 "R"은 R5a가 라디칼 -OR'이고, R5b가 수소인 화학식 1*의 이 바람직한 화합물에 할당되었다.
본 발명의 구체예 a의 바람직한 화합물은 R3가 수소인 화학식 1*의 화합물이다.
본 발명의 구체예 b의 바람직한 화합물은 R3가 염소 또는 불소인 화학식 1*의 화합물이다.
본 발명의 구체예 c의 바람직한 화합물은 R3가 히드록시메틸, 디플루오로메톡시메틸 또는 라디칼 -CO-NR3aR3b인 화학식 1*의 화합물이다.
본 발명에 따른 하기의 예시적인 바람직한 화합물 및 이의 염은 R1이 메틸이고, R2가 메틸이고, R5b가 수소이고, R6이 수소이고, R7이 수소이고, R3, R4a, R4b, R5a 및 X은 하기 표 1에 정의되어 있는 것인 일반식 1*의 화합물 및 이의 염의 실례가 될 수 있다.(여기서, Ph는 페닐임)
[표 1]
Figure 112002031684974-pct00003
Figure 112002031684974-pct00004
Figure 112002031684974-pct00005
Figure 112007070853565-pct00006
Figure 112002031684974-pct00007
Figure 112002031684974-pct00008
Figure 112007070853565-pct00009
따라서, 본 발명에 따른 화합물은 하기 예에서의 예를 통해서 기재된 것과 같이, 또는 해당 출발 물질로부터 시작하는 유사한 방법 단계를 사용하여 제조될 수 있다(예를 들면, WO98/42707, WO98/54188, EP-A-299470 또는 Kaminski et al의 J. Med. Chem. 1985, 28, 876-892 및 Angew. Chem. 1996, 108, 589-591을 참고). 출발 화합물은 공지되어 있거나, 공지된 화합물과 유사한 방법으로 제조될 수 있다, 본 발명에 따른 화합물은, 예를 들면, 하기 반응식들에 따라서 제조될 수 있다.
하기 반응식에서, R1=CH3, R2=CH3, R4a 또는 R4b와 R5a 또는 R5b=히드록실이고, X=O(산소)인 화학식 1의 화합물의 제조는 예로서 예시한다.
Figure 112002031684974-pct00010
상기 반응식 1은, 필요한 경우 적합한 방법으로 추가로 에테르화될 수 있는 7,8-디올(R4a 또는 R4b와 R5a 또는 R5b가 각 경우 히드록실임)의 거울상선택적 합성을 예를 통해서 나타낸다.
상기 화합물 3에서 기 Y는 적합한 이탈기, 예컨대 할로겐 원자, 바람직하게는 염소이다. 아실화 반응은 당업자에게 통상의 방법으로, 바람직하게는 이탈기가 염소 원자인 경우, 비스(트리메틸실릴)나트륨 아미드 또는 비스(트리메틸실릴)칼륨 아미드를 사용하여 수행된다.
아실화 반응 후의 산화 반응은 산화제로서 클로라닐(Cloranil), 대기중 산소 또는 이산화망간을 사용하여 그 자체로서 통상의 조건하에서 유사하게 수행된다. 차후의 보호기의 제거 및 환화를 위해, 임의의 조건들은 사용되는 보조산에 따라 수행되어야 한다. 본 발명에 따르면, 보조산으로서 포름산을 사용하는 것이 이롭다.
디올에 대한 환원은, 예를 들면 수소화붕소나트륨을 환원제로서 사용한 표준 조건하에서(예를 들면, WO98/54188을 참조) 기재된 7,8-트랜스디올이 90% 이상 부분입체이성질체 순도로 얻을 수 있도록 사용하여 유사하게 수행된다. 필요에 따라, 에테르화 반응은 그 자체로서 통상의 방법으로 유사하게 수행되어, R4a와 R5b가 수소인 화학식 1*의 화합물을 산출하게 된다.
화합물 3 대신에 R5a와 R5b가 수소인 화학식 1의 화합물의 제조를 위해, 사용될 수 있는 출발 물질은 Y가(상기 반응식과 유사함) 적합한 이탈기인 3-히드록시-3-페닐프로피온산 유도체이다(히드록실기 상에서 적절하게 보호됨).
하기 반응식 2에서, 화학식 2의 화합물을 출발 물질로 사용하여(반응식 1을 참조) R1=CH3, R2=CH3, R4a 또는 R4b=히드록실이고, X=NH인 화학식 1의 화합물의 제조로서 예시한다.
Figure 112002031684974-pct00011
예를 통해서 상기 반응식 2는 유사하게 거울상선택적 합성을 나타낸다. Y도 역시 적절한 이탈기, 예를 들면 메톡시기이다. R5a와 R5b=수소인 화합물 또는 R5a와 R5b=히드록실인 화합물 중 어느 것을 얻고자 하느냐에 따라, 기 G는 수소 또는 히드록실기(예를 들면, 적합한 실릴 라디칼에 의해 보호됨)가 된다.
환화 반응 후, 수소화붕소나트륨을 사용한 케토기의 환원 반응은 G가 히드록실기인 경우, 90% 이상의 부분입체이성질체 순도로 7,8-트랜스 디올이 산출된다. 이 후에 필요한 경우, 공지된 방법에 따라 수행되는 에테르화 반응에 의해 R4a 및 R5b가 수소인 화학식 1*의 최종 산물이 산출된다. 해당 7,8-시스 화합물은 7,8-트랜스 화합물을 분리한 후 잔존하는 모액체로부터 크로마토그래피로 정제하여 얻는다.
반응식 1 또는 2에 의하여 수행되는 합성 이 후에 "프로드러그" 라디칼 R'의 도입은 Z가 적합한 이탈기, 예를 들면 할로겐 원자인 화학식 R'-Z의 화합물과의 반응에 의해, 라디칼 R4a, R4b, R5a 및 R5b중 1 이상이 히드록실기인 화학식 1의 화합물을 출발 물질로하는 아실화 반응에 의해 수행될 수 있다. 반응은, 예를 들면 실시예에 기재되어 있는 것과 같이, 바람직하게는 적합한 보조산의 존재하에서 그 자체로서 공지된 방법으로 수행된다. R4a 또는 R4b가 C1-C4-알콕시이거나 C1-C 4-알콕시-C1-C4-알콕시이고 R5a 및 R5b가 라디칼 R5'인 화학식 1의 화합물의 제조의 경우, R4a 또는 R4b는 C1-C4-알콕시이거나 C1-C4-알콕시-C1-C 4-알콕시이고 R5a 및 R5b가 히드록실인 화학식 1의 화합물을 화학물 R'-Z과 반응시킨다. R4a 또는 R4b가 히드록실이고 R5a 및 R5b가 라디칼 R5'인 화학식 1의 화합물의 제조의 경우, R4a 또는 R4b가 모두 O(산소)이고 R5a 및 R5b가 히드록실인 화학식 1의 화합물을 화합물 R'-Z와 반응시킨다. 그 다음 케토기를 히드록실기로 환원시키는 것을 수행한다. 유사한 방법으로, "프로드러그" 라디칼이 7-위치에 있고, 히드록실 또는 C1-C4-알콕시 또는 C1-C4-알콕시-C1-C4-알콕시 라디칼이 8-위치에 있는 화학식 1의 화합물이 얻어진다.
본 발명에 따른 물질의 분리 및 정제는 그 자체로서 공지된 방법으로, 예를 들면, 용매를 진공으로 증류시키고 적합한 용매로부터 얻은 잔류물을 재결정하거나, 통상의 정제 방법 중에 한가지, 예컨대 적절한 지지 물질에서의 컬럼 크로마토그래피에 처리하여서 수행된다.
염은 유리 화합물을 소정의 산을 포함하거나 소정산을 첨가한 저 분자량 지방족 알콜(에탄올, 이소프로판올) 또는 적합한 용매, 예 메틸렌 클로라이드 또는 클로로포름과 같은 염소화된 탄화수소에 용해시켜서 얻을 수 있다. 이 염들은 추가의 염을 위해 여과, 재침전, 비-용매로 여과시키거나, 용매를 증발시켜서 얻는다. 얻은 염은 알칼리화 또는 산성화에 의해서 유리 화합물로 전환될 수 있고, 이로부터 염이 차례로 제조될 수 있다. 이 방법으로, 약학적 비허용염은 약학적 허용염으로 전환될 수 있다.
본 발명의 바람직한 주제인, 순수한 거울상 이성질체, 특히 화학식 1*의 순수한 거울상 이성질체는 당업자에게 친숙한 방법, 예를 들면 거울상선택적 합성(예를 들면 반응식을 참조)에 의해서, 키랄 분리 컬럼에서의 크로마토그래피 분리에 의해서, 키랄 보조 시약을 사용한 유도체화한 후 부분입체이성질체를 분리하고 키랄 보조기의 제거 후, 키랄산을 사용하여 염을 형성한 다음, 염을 분해하고, 염으로부터 소정 화합물의 방출에 의해서, 또는 적합한 용매로부터의 (분별) 결정화에 의해서 제조될 수 있다. 얻은 트랜스 산물(예, R4a 및 R5b=수소인 화합물 1*)은 해당 알콜 R4a-OH중에 산성 조건(예, 산, 예컨대 황산의 2 당량)하에서 정치하여 해당 시스 산물로(예, R4b 및 R5b=수소인 화합물 1*) -적어도 부분적으로- 전환될 수 있다. 유사하게, 시스 산물은 해당 트랜스 산물로 전환될 수 있다. 시스 및 트랜스 산물은 예를 들면, 크로마토그래피 또는 결정화에 의해서 분리된다.
화학식 2의 출발 물질은 문헌에 공지된 화합물을 출발 물질로 하여 제조될 수 있거나, 문헌(예, Kaminski et al.,의 J. Med. Chem. 1985, 28, 876-892) 공지된 방법을 유사하게 사용하여, 예를 들면 하기의 반응식 3에 따라 사용하여 제조될 수 있다.
Figure 112002031684974-pct00012
화합물 4를 얻기 위한 반응은 당업자에게 공지된 방법으로 수행된다. 화합물 4에서 화합물 5로의 반응은 다양한 방법, 예를 들면 Heck 반응(Pd(II), 일산화탄소 및 에탄올)을 사용하여 또는 6-위치에서 금속화가 일어난 후(리튬 또는 마그네슘을 사용함) 그리그나드 반응에 의해서 수행될 수 있다. 또한 메탈화는 위치 6에서 기타의 소정기(예를 들면, 불소, 염소 또는 카르복실기)가 도입될 가능성이 있다. 화학물 5의 탈벤질화/환원은 그 자체로서 공지된 방법으로, 예를 들면 수소/Pd(0)을 사용하여 수행된다. R3=-CO-NR5R6인 화합물이 필요한 경우, 적절한 유도화는 그 자체로서 공지된 방법으로(에스테르를 아미드로 전환) 화합물 5의 단계에서 또는 탈벤질화/환원 후에 수행될 수 있다.
하기 예들은 본 발명을 제한하는 것이 아니고, 추가로 예시하기 위해 제공한다. 유사하게, 제조 방법이 명확하게 기재되지 않은 화학식 1의 화합물은 또한 유사한 방법으로 또는 통상의 공정 기법을 사용하는 당업자에게 친숙한 방법으로 제조될 수 있다. 단축어 MIN은 분(들), h는 시간(들)을 ee는 거울상 이성질체의 여분을 의미한다.
최종 산물
1.(7S,8R,9R)-8-아세톡시-7-(2-메톡시에톡시)-2,3-디메틸-9-페닐-7,8,9,10-테트라히드로이미다조[1,2-h][1,7]나프티리딘
1 g의 (7S,8R,9R)-8-히드록시-7-(2-메톡시에톡시)-2,3-디메틸-9-페닐-7,8,9,10-테트라히드로이미다조[1,2-h][1,7]나프티리딘, 0.1 g의 아세트산나트륨(무수물) 및 12 ㎖의 아세트산 무수물의 혼합물을 실온에서 4 시간 동안 강하게 교반한 다음, 냉각수에 붓고, 2 몰의 수산화나트륨 수용액으로 중화시키고, 매번 50 ㎖의 에틸 아세테이트로 3번 추출하고, 합한 유기 추출물을 탄산칼륨으로 건조하고, 용매를 진공하에서 제거하고, 잔류물을 고 진공하에서 잘 건조한다. 표제 화합물 0.9 g을 얻는다.
1H-NMR (20O MHz, CDCl3):δ= 1.9(s,3H), 2.26(s,3H), 2.35(s,3H), 3.21(s,3H), 3.48(d,2H), 3.65(m,2H), 4.35(d,1H), 4.72(dd,1H), 5.3(dd,1H), 6.5(d,1H), 6.76(d,1H), 7.33 (s,5H), 7.45 (d,1H).
2.(7R,8R,9R)-8-아세톡시-7-(2-메톡시에톡시)-2,3-디메틸-9-페닐-7,8,9,10-테트라히드로이미다조[1,2-h][1,7]나프티리딘
녹는점 129~131℃의 표제 화합물(디에틸 에테르)은 (7R,8R,9R)-8-히드록시-7-(2-메톡시에톡시)-2,3-디메틸-9-페닐-7,8,9,10-테트라히드로이미다조[1,2-h][1,7]나프티리딘과 아세트산 무수물의 반응에 의해서 실시예 1과 유사하게 얻어진다.
3.(7R,8R,9R)-8-아세톡시-7-메톡시-2,3-디메틸-9-페닐-7,8,9,10-테트라히드로이미다조[1,2-h][1,7]나프티리딘
녹는점 197-199℃의 표제 화합물(디에틸 에테르)은 (7R,8R,9R)-8-히드록시-7-메톡시-2,3-디메틸-9-페닐-7,8,9,10-테트라히드로이미다조[1,2-h][1,7]나프티리딘과 아세트산 무수물의 반응에 의해서 실시예 1과 유사하게 얻어진다.
4.(7R,8R,9R)-8-아세톡시-7-에톡시-2,3-디메틸-9-페닐-7,8,9,10-테트라히드로이미다조-[1,2-h][1,7]나프티리딘
녹는점 182-184℃의 표제 화합물(디에틸 에테르)은 (7R,8R,9R)-8-히드록시-7-에톡시-2,3-디메틸-9-페닐-7,8,9,10-테트라히드로이미다조[1,2-h][1,7]나프티리딘과 아세트산 무수물의 반응에 의해서 실시에 1과 유사하게 얻어진다.
5.(7R,8R,9R)-7-(2-메톡시에톡시)-2,3-디메틸-9-페닐-8-프로피오닐옥시-7,8,9,10-테트라히드로이미다조[1,2-h][1,7]나프티리딘
2 g의 (7R,8R,9R)-8-히드록시-7-(2-메톡시에톡시)-2,3-디메틸-9-페닐-7,8,9,10-테트라히드로이미다조[1,2-h][1,7]나프티리딘과 24 ㎖의 프로피온산 무수 물의 혼합물을 60℃에서 6 시간 동안 가열하고, 냉각수에 부어서 냉각한 후에, 묽은 수산화나트륨 수용액을 사용하여 pH 7.5로 조절하고, 매번 50 ㎖의 에틸아세테이트로 세번 추출하여, 합한 유기상을 탄산칼륨으로 건조시키고, 휘발성 성분은 진공하에서 제거한다. 남아 있는 오일성 잔류물은 고 진공에서 강하게 건조시킨 다음 소량의 시클로헥산으로 부순다. 녹는점 106~107℃(시클로헥산)의 무색 결정인 1.2 g의 표제 화합물을 얻는다.
6.(7R,8R,9R)-8-벤조일옥시-7-(2-메톡시에톡시)-2,3-디메틸-9-페닐-7,8,9,10-테트라히드로이미다조[1,2-h][1,7]나프티리딘
60 ㎖의 건조 테트라히드로퓨란중의 5 g의 (7R,8R,9R)-8-히드록시-7-(2-메톡시에톡시)-2,3-디메틸-9-페닐-7,8,9,10-테트라히드로이미다조[1,2-h][1,7]나프티리딘, 2.1 g의 벤조일 클로라이드 및 1.5 g의 트리에틸아민의 혼합물을 4 시간 동안 60℃에서 가열하고, 냉각수에 부어서 냉각한 후에, 매번 50 ㎖의 에틸아세테이트로 3 번 추출하고, 합한 유기상을 소량의 물로 세척하고, 탄산칼륨상에서 건조하고, 용매는 진공하에서 제거한다. 남아 있는 오일성 잔류물은 실리카 겔에서 정제한다(용리액: 디에틸 에테르). 2.5 g의 표제 화합물을 무색의 발포체로서 얻는다.
1H-NMR (200MHz, CDC13):δ= 2.3(s,3H), 2.4(s,3H), 3.1(s,3H), 3.12(dd,3H), 3.4-3.58(m,3H), 4.71(d,1H), 4.92(dd,1H), 5.7(dd,1H), 6.55(d,1H), 6.72(d,1H), 7.22(m,3H), 7.40-7.50(m,5H), 7.6(d,1H), 7.82(d,2H).
7.(7S,8R,9R)-8-벤조일옥시-7-(2-메톡시에톡시)-2,3-디메틸-9-페닐- 7,8,9,10-테트라히드로이미다조[1,2-h][1,7]나프티리딘
실시예 6과 유사하게, 녹는점 78-80℃인 1.1 g의 표제 화합물(디에틸 에테르)은 (7S,8R,9R)-8-히드록시-7-(2-메톡시에톡시)-2,3-디메틸-9-페닐-7,8,9,10-테트라히드로이미다조[1,2-h][1,7]나프티리딘과 벤조일 클로라이드의 반응에 의해서 얻어진다.
1H-NMR (200MHz, CDC13):δ= 2.3(s,3H), 2.38(s,3H), 3.12(s,3H), 3.40-3.45(m,2H), 3.58-3.8(m,2H), 4.55(d,1H), 4.89-4.92(dd,1H), 5.50-5.55(dd,1H), 6.5(d,1H), 6.79-6.80(d,1H), 7.18-7.50(m,5H), 5.58-5.62(m,1H), 7.78-7.80(d,2H).
8.(7R,8R,9R)-8-메톡시카르보닐옥시-7-(2-메톡시에톡시)-2,3-디메틸-9-페닐-7,8,9,10-테트라히드로이미다조[1,2-h][1,7]나프티리딘
30 ㎖의 건조 테트라히드로퓨란중의 2 g의 (7R,8R,9R)-8-히드록시-7-(2-메톡시에톡시)-2,3-디메틸-9-페닐-7,8,9,10-테트라히드로이미다조[1,2-h][1,7]나프티리딘의 현탁액을 0.34 g의 수소화나트륨 현탁액(파라핀 중에 80% 강도)을 작은 부분에서 처리하고 실온에서 30 분 동안 교반시킨 다음, 0.66 g의 메틸클로로포르메이트를 적가하고, 혼합물을 3 시간 동안 교반시킨다. 그 다음 이것을 냉각수에 붓고, 반 농축된 수성 염산으로 중화시키고, 소량의 에틸아세테이트로 3번 추출하고, 합한 유기상을 소량의 물로 세척하고, 탄산칼륨상에서 건조한다. 휘발성 성분은 진공으로 제거하고, 고체 잔류물은 실리카 겔(용리액: 디에틸 에테르)에서 정제한다. 녹는점 176-177℃인 1.2 g의 표제 화합물을 얻는다.
9.(7S,8R,9R)-8-메톡시카르보닐옥시-7-(2-메톡시에톡시)-2,3-디메틸-9-페닐-7,8,9,10-테트라히드로이미다조[1,2-h][1,7]나프티리딘
표제 화합물은 실시예 8과 유사하게 (7S,8R,9R)-8-히드록시-7-(2-메톡시에톡시)-2,3-디메틸-9-페닐-7,8,9,10-테트라히드로이미다조[1,2-h][1,7]나프티리딘과 메틸 클로로포르메이트의 반응에 의해서 얻어진다.
1H-NMR (20OMHz, CDC13):δ= 2.28(s,3H), 2.32(s,3H), 3.2(s,3H), 3.41(mp,2H), 3.65(mp,2H), 4.38(d,1H), 4.75-4.80(dd,1H), 5.19-5.22(dd,1H), 6.59(d,1H), 6.71-6.78(dd,1H), 7.23-7.39(mp,5H), 7.42-7.50(d,1H).
10.(7R,8R,9R)-8-벤조일옥시-7-메톡시-2,3-디메틸-9-페닐-7,8,9,10-테트라히드로이미다조[1,2-h][1,7]나프티리딘
녹는점 82-84℃의 표제 화합물(에틸 아세테이트)은 실시예 6과 유사하게 (7R,8R,9R)-8-히드록시-7-메톡시-2,3-디메틸-9-페닐-7,8,9,10-테트라히드로이미다조[1,2-h][1,7]나프티리딘과 벤조일 클로라이드의 반응에 의해서 얻어진다.
11.(7S,8R,9R)-8-벤조일옥시-7-메톡시-2,3-디메틸-9-페닐-7,8,9,10-테트라히드로이미다조[1,2-h][1,7]나프티리딘
녹는점 78-80℃의 표제 화합물(에틸 아세테이트)은 실시예 6과 유사하게 (7S,8R,9R)-8-히드록시-7-메톡시-2,3-디메틸-9-페닐-7,8,9,10-테트라히드로이미다조[1,2-h][1,7]나프티리딘과 벤조일 클로라이드의 반응에 의해서 얻어진다.
12.(7R,8R,9R)-7-(2-메톡시에톡시)-2,3-디메틸-8-(4-니트로벤조일옥시)-9-페닐-7,8,9,10-테트라히드로이미다조[1,2-h][1,7]나프티리딘
녹는점 133-134℃의 표제 화합물(디에틸 에테르)는 (7R,8R,9R)-8-히드록시-7-(2-메톡시에톡시)-2,3-디메틸-9-페닐-7,8,9,10-테트라히드로이미다조[1,2-h][1,7]나프티리딘과 p-니트로벤조일 클로라이드의 반응에 의해서 실시예 8과 유사하게 얻어진다.
13.(7S,8R,9R)-7-(2-메톡시에톡시)-2,3-디메틸-8-(4-니트로벤조일옥시)-9-페닐-7,8,9,10-테트라히드로이미다조[1,2-h][1,7]나프티리딘
표제 화합물은 (7S,8R,9R)-8-히드록시-7-(2-메톡시에톡시)-2,3-디메틸-9-페닐-7,8,9,10-테트라히드로이미다조[1,2-h][1,7]나프티리딘과 p-니트로벤조일 클로라이드의 반응에 의해서 실시예 6과 유사하게 무색의 발포체로서 얻어진다.
1H-NMR (200MHz, CDC13):δ= 2.29(s,3H), 2.38(s,3H), 3.11(d,3H), 3.38-3.42(m,2H), 3.61-3.78(m,2H), 4.52(d,1H), 4.9-4.92(dd,1H), 5.58-5.6(dd,1H), 6.59(d,1H), 6.79-6.82(d,1H), 7.22-7.48(m,5H), 7.45-7.50(d,1H), 8.00-8.05(d,2H), 8.30-8.35(d,2H).
14.(7S,8R,9R)-7-(2-메톡시에톡시)-2,3-디메틸-8-(3-니트로벤조일옥시)-9-페닐-7,8,9,10-테트라히드로이미다조[1,2-h][1,7]나프티리딘
표제 화합물은 실시예 6과 유사하게 (7S,8R,9R)-8-히드록시-7-(2-메톡시에톡시)-2,3-디메틸-9-페닐-7,8,9,10-테트라히드로이미다조[1,2-h][1,7]나프티리딘과 3-니트로벤조일 클로라이드의 반응에 의해서 무색의 점성 오일로서 얻어진다.
1H-NMR (200MHz, CDCl3):δ= 2.3(s,3H), 2.39(s,3H), 3.15(s,3H), 3.39-3.47(m,2H), 3.61-3.80(m,2H), 4.55-4.59(d,1H), 4.91-4.99(dd,1H), 5.55-5.61(dd,1H), 6.57-6.58(d,1H), 6.80-6.82(d,1H), 7.25-7.2(m,5H), 7.69-7.88(m,1H), 8.15-8.31(d,1H), 8.42-8.50(m,2H).
15.(7R,8R,9R)-7-(2-메톡시에톡시)-2,3-디메틸-8-(3-니트로벤조일옥시)-9-페닐-7,8,9,10-테트라히드로이미다조[1,2-h][1,7]나프티리딘
녹는점 73-75℃의 표제 화합물(디에틸 에테르)은 실시예 6과 유사하게 (7R,8R,9R)-8-히드록시-7-(2-메톡시에톡시)-2,3-디메틸-9-페닐-7,8,9,10-테트라히드로이미다조[1,2-h][1,7]나프티리딘과 3-니트로벤조일 클로라이드의 반응에 의해서 얻어진다.
16.(7S,8R,9R)-7-메톡시-2,3-디메틸-8-(3-니트로벤조일옥시)-9-페닐-7,8,9,10-테트라히드로이미다조[1,2-h][1,7]나프티리딘
녹는점 120-122℃의 표제 화합물(아세톤)은 실시예 6과 유사하게 (7S,8R,9R)-8-히드록시-7-메톡시-2,3-디메틸-9-페닐-7,8,9,10-테트라히드로이미다조[1,2-h][1,7]나프티리딘과 3-니트로벤조일 클로라이드의 반응에 의해서 얻어진다.
17.(7R,8R,9R)-7-메톡시-2,3-디메틸-8-(3-니트로벤조일옥시)-9-페닐-7,8,9,10-테트라히드로이미다조[1,2-h][1,7]나프티리딘
녹는점 80-84℃의 표제 화합물(디에틸 에테르)은 (7R,8R,9R)-8-히드록시-7-메톡시-2,3-디메틸-9-페닐-7,8,9,10-테트라히드로이미다조[1,2-h][1,7]나프티리딘과 3-니트로벤조일 클로라이드의 반응에 의해서 실시예 6과 유사하게 얻어진다.
18.(7S,8R,9R)-7-(2-메톡시에톡시)-2,3-디메틸-8-(4-메톡시벤조일옥시)-9-페닐-7,8,9,10-테트라히드로이미다조[1,2-h][1,7]나프티리딘
녹는점 82-83℃의 표제 화합물(디에틸 에테르)는 (7S-8R,9R)-8-히드록시-7-(2-메톡시에톡시)-2,3-디메틸-9-페닐-7,8,9,10-테트라히드로이미다조[1,2-h][1,7]나프티리딘과 4-메톡시벤조일 클로라이드의 반응에 의해서 실시예 6과 유사하게 얻어진다.
19.(7R,8R,9R)-7-(2-메톡시에톡시)-2,3-디메틸-8-(4-메톡시벤조일옥시)-9-페닐-7,8,9,10-테트라히드로이미다조[1,2-h][1,7]나프티리딘
녹는점 150-151℃의 표제 화합물(디에틸 에테르)은 (7R,8R,9R)-8-히드록시-7-(2-메톡시에톡시)-2,3-디메틸-9-페닐-7,8,9,10-테트라히드로이미다조[1,2-h][1,7]나프티리딘과 4-메톡시벤조일 클로라이드의 반응에 의해서 실시예 6과 유사하게 얻어진다.
20.(7R,8R,9R)-7-(2-메톡시에톡시)-2,3-디메틸-8-(N,N-디메틸아미노메틸카르보닐옥시)-9-페닐-7,8,9,10-테트라히드로이미다조[1,2-h][1,7]나프티리딘
녹는점 114-115℃의 표제 화합물(디에틸 에테르)은 (7R,8R,9R)-8-히드록시-7-(2-메톡시에톡시)-2,3-디메틸-9-페닐-7,8,9,10-테트라히드로이미다조[1,2-h][1,7]나프티리딘과 현장에서 제조된 N,N-디메틸글리신 클로라이드 히드로클로라 이드의 반응에 의해서 실시예 8과 유사하게 얻어진다.
21.(7S,8R,9R)-7-(2-메톡시에톡시)-2,3-디메틸-8-(N,N-디메틸아미노메틸카르보닐옥시)-9-페닐-7,8,9,10-테트라히드로이미다조[1,2-h][1,7]나프티리딘
녹는점 206-207℃의 표제 화합물(디에틸 에테르)은 (7S,8R,9R)-8-히드록시-7-(2-메톡시에톡시)-2,3-디메틸-9-페닐-7,8,9,10-테트라히드로이미다조[1,2-h][1,7]나프티리딘과 본래의 장소에서 제조된 N,N-디메틸글리신 클로라이드 히드로클로라이드의 반응에 의해서 실시예 8과 유사하게 얻어진다.
22.(7S,8R,9R)-7-(2-메톡시에톡시)-8-(N,N-디에틸아미노카르보닐옥시)-2,3-디메틸-9-페닐-7,8,9,10-테트라히드로이미다조[1,2-h][1,7]나프티리딘
녹는점 50-52℃의 표제 화합물은 (7S,8R,9R)-8-히드록시-7-(2-메톡시에톡시)-2,3-디메틸-9-페닐-7,8,9,10-테트라히드로이미다조[1,2-h][1,7]나프티리딘과 N,N-디에틸카르바모일 클로라이드의 반응에 의해서 실시예 8과 유사하게 얻어진다.
23.(7R,8R,9R)-7-(2-메톡시에톡시)-8-(N,N-디에틸아미노카르보닐옥시)-2,3-디메틸-9-페닐-7,8,9,10-테트라히드로이미다조[1,2-h][1,7]나프티리딘
표제 화합물은 실시예 8과 유사하게 (7R,8R,9R)-8-히드록시-7-(2-메톡시에톡시)-2,3-디메틸-9-페닐-7,8,9,10-테트라히드로이미다조[1,2-h][1,7]나프티리딘과 N,N-디에틸카르바모일 클로라이드의 반응에 의해서 누른 빛을 띠는 발포체로서 얻어진다.
1H-NMR (200MHz, CDC13):δ= 0.9(m,6H), 2.3(s,3H), 2.4(s,3H), 3.08(m,4H), 3.1 (s,3H), 3.12(m,2H), 3.29-3.50(m,2H), 4.5(d,1H), 4.76(dd,1H), 5.38(dd,1H), 6.43(d,1H), 6.7(d,1H), 7.3(m,5H), 7.46(d,1H)
24.(7R,8R,9R)-8-에틸아미노카르보닐옥시-7-(2-메톡시에톡시)-2,3-디메틸-9-페닐-7,8,9,10-테트라히드로이미다조[1,2-h][1,7]나프티리딘
표제 화합물은 실시예 5와 유사하게 (7R,8R,9R)-8-히드록시-7-(2-메톡시에톡시)-2,3-디메틸-9-페닐-7,8,9,10-테트라히드로이미다조[1,2-h][1,7]나프티리딘과 에틸 이소시아네이트의 반응 후에 누른 빛을 띠는 고체로서 얻어진다.
1H-NMR (200MHz, CDCl3):δ= 0.91-1.0(m,3H), 2.29(s,3H), 2.32(s,3H), 3.02(s,5H), 3.32-3.45(m,4H), 4.38(d,1H), 4.8(s,1H), 5.39(m,1H), 6.62-6.70(d,2H), 7.12-7.32(m,5H), 7.40-7.45(d,1H).
25.(7S,8R,9R)-8-에틸아미노카르보닐옥시-7-(2-메톡시에톡시)-2,3-디메틸-9-페닐-7,8,9,10-테트라히드로이미다조[1,2-h][1,7]나프티리딘
표제 화합물은 (7S,8R,9R)-8-히드록시-7-(2-메톡시에톡시)-2,3-디메틸-9-페닐-7,8,9,10-테트라히드로이미다조[1,2-h][1,7]나프티리딘과 실시예 5와 유사하게 에틸 이소시아네이트의 반응의 반응 후에 연한 갈색 고체로서 얻어진다.
1H-NMR (200MHz, CDCl3):δ = 0.90-0.99(m,5H), 2.29(s,3H), 2.35(s,3H), 2.9-3.0(m,2H), 3.21(s,3H), 3.39-3.50(m,4H), 4.31(d,1H), 4.69-4.76(dd,1H), 5.2-5.28(dd,1H), 6.4-6.45(d,1H), 6.75-7.90(d,1H), 7.09-7.14(m,1H), 7.26-7.4(m,5H), 7.41-7.45(d,1H).
26.(7R,8R,9R)-8-[(+)-멘틸옥시카르보닐옥시]-7-(2-메톡시에톡시)-2,3-디메틸-9-페닐-7,8,9,10-테트라히드로이미다조[1,2-h][1,7]나프티리딘
녹는점 127-129℃의 표제 화합물(디에틸 에테르)은 (7S,8R,9R)-8-히드록시-7-(2-메톡시에톡시)-2,3-디메틸-9-페닐-7,8,9,10-테트라히드로이미다조[1,2-h][1,7]나프티리딘과 멘틸(+)-클로로포르메이트의 반응에 의해서 실시예 6과 유사하게 얻어진다.
27.(7S,8R,9R)-8-[(+)-멘틸옥시카르보닐옥시]-7-(2-메톡시에톡시)-2,3-디메틸-9-페닐-7,8,9,10-테트라히드로이미다조[1,2-h][1,7]나프티리딘
녹는점 63-65℃의 표제 화합물(디에틸 에테르)은 (7S,8R,9R)-8-히드록시-7-(2-메톡시에톡시)-2,3-디메틸-9-페닐-7,8,9,10-테트라히드로이미다조[1,2-h][1,7]나프티리딘과 멘틸(+)-클로로포르메이트의 반응에 의해서 실시예 6과 유사하게 얻어진다.
28.(7R,8R,9R)-7-(2-메톡시에톡시)-8-(0-메틸숙신오일옥시)-2,3-디메틸-9-페닐-7,8,9,10-테트라히드로이미다조[1,2-h][1,7]나프티리딘
녹는점 73-74℃의 표제 화합물(디이소프로필 에테르)은 (7R,8R,9R)-8-히드록시-7-(2-메톡시에톡시)-2,3-디메틸-9-페닐-7,8,9,10-테트라히드로이미다조[1,2-h][1,7]나프티리딘과 모노메틸 숙시닐 클로라이드의 반응에 의해서 실시예 8과 유사하게 얻어진다.
29.(7S,8R,9R)-7-(2-메톡시에톡시)-8-(0-메틸숙신오일옥시)-2,3-디메틸-9-페닐-7,8,9,10-테트라히드로이미다조[1,2-h][1,7]나프티리딘
녹는점 50-51℃의 표제 화합물(디에틸 에테르)은 (7S,8R,9R)-8-히드록시-7-(2-메톡시에톡시)-2,3-디메틸-9-페닐-7,8,9,10-테트라히드로이미다조[1,2-h][1,7]-나프티리딘과 실시예 8과 유사하게 모노메틸 숙시닐 클로라이드의 반응에 의해서 얻어진다.
30.(7R,8R,9R)-7-(2-메톡시에톡시)-8-(0-메틸말로닐옥시)-2,3-디메틸-9-페닐-7,8,9,10-테트라히드로이미다조[1,2-h][1,7]나프티리딘
녹는점 70-71℃의 표제 화합물(디에틸 에테르/디이소프로필 에테르)은 (7R,8R,9R)-8-히드록시-7-(2-메톡시에톡시)-2,3-디메틸-9-페닐-7,8,9,10-테트라히드로이미다조[1,2-h][1,7]나프티리딘과 모노메틸 말로닐 클로라이드의 반응에 의해서 실시예 8과 유사하게 얻어진다.
31.(7S,8R,9R)-7-(2-메톡시에톡시)-8-(0-메틸말로닐옥시)-2,3-디메틸-9-페닐-7,8,9,10-테트라히드로이미다조[1,2-h][1,7]나프티리딘
표제 화합물은 실시예 8과 유사하게 (7S,8R,9R)-8-히드록시-7-(2-메톡시에톡시)-2,3-디메틸-9-페닐-7,8,9,10-테트라히드로이미다조[1,2-h][1,7]나프티리딘과 모노메틸 말로닐 클로라이드의 반응 후에 무정형 고체로서 얻어진다.
1H-NMR (200 MHz, CDCl3):δ= 2.1(s,3H), 2.35(s,3H), 3.21(s,3H), 3.39(s,2H), 3.46(s,2H), 3.57(s,3H), 3.60-3.71(m,2H), 4.39(d,1H), 4.70- 4.78(dd,1H), 5.31-5.39(dd,1H), 6.48(d,1H), 6.77-6.79(d,1H), 7.31(s,5H), 7.45-7.50(d,1H).
32.(7R,8R,9R)-7-(2-메톡시에톡시)-8-(0-에틸옥살로일옥시)-2,3-디메틸-9-페닐-7,8,9,10-테트라히드로이미다조[1,2-h][1,7]나프티리딘
표제 화합물은 실시예 8과 유사하게 (7R,8R,9R)-8-히드록시-7-(2-메톡시에톡시)-2,3-디메틸-9-페닐-7,8,9,10-테트라히드로이미다조[1,2-h][1,7]나프티리딘과 모노에틸 옥살릴 클로라이드의 반응 후에 무정형의 고체로서 얻어진다.
1H-NMR (20O MHz, CDCl3):δ= 1.19-1.22(m,3H), 2.3(s,3H), 2.36(s,3H), 3.09(s,5H), 3.19(s,2H), 3.51-3.64(m,2H), 4.19-4.29(dd,2H), 4.61(d,1H), 4.81-4.90(m,1H), 5.50-5.57(m,1H), 6.6(d,1H), 6.69-6.71(d,1H), 7.21-7.39(m,5H), 7.50-7.52(d,1H).
33.(7S,8R,9R)-8-(0-에틸옥살로일옥시)-7-(2-메톡시에톡시)-2,3-디메틸-9-페닐-7,8,9,10-테트라히드로이미다조[1,2-h][1,7]나프티리딘
표제 화합물은 (7S,8R,9R)-8-히드록시-7-(2-메톡시에톡시)-2,3-디메틸-9-페닐-7,8,9,10-테트라히드로이미다조[1,2-h][1,7]나프티리딘과 실시예 8과 유사하게 모노에틸 옥살릴 클로라이드의 반응 후에 황색 고체로서 얻어진다.
1H-NMR (200MHz, CDCl3):δ= 1.20-1.28(m,3H), 2.3(s,3H), 2.38(s,3H), 3.2(s,3H), 3.41-3.49(m,2H), 3.60-3.71(m,2H), 4.19-4.29(dd,2H), 4.42- 4.48(s,1H), 4.80-4.88(dd,1H), 5.48-5.51(dd,1H), 6.6(d,1H), 6.78-6.80(d,1H), 7.35(s,5H), 7.49-7.51(d,1H).
34.(7R,8R,9R)-8-포르밀옥시-7-(2-메톡시에톡시)-2,3-디메틸-9-페닐-7,8,9,10-테트라히드로이미다조[1,2-h][1,7]나프티리딘
녹는점 156-157℃의 표제 화합물(테트라히드로퓨란/디에틸 에테르)은 (7R,8R,9R)-8-히드록시-7-(2-메톡시에톡시)-2,3-디메틸-9-페닐-7,8,9,10-테트라히드로이미다조[1,2-h][1,7]나프티리딘과 페닐 포르메이트의 반응에 의해서 실시예 5와 유사하게 얻어진다.
35.(7S,8R,9R)-8-포르밀옥시-7-(2-메톡시에톡시)-2,3-디메틸-9-페닐-7,8,9,10-테트라히드로이미다조[1,2-h][1,7]나프티리딘
표제 화합물은 실시예 5와 유사하게 (7S,8R,9R)-8-히드록시-7-(2-메톡시에톡시)-2,3-디메틸-9-페닐-7,8,9,10-테트라히드로이미다조[1,2-h][1,7]-나프티리딘과 페닐 포르메이트의 반응 후에 초록빛을 띤 노란색 고체로서 얻어진다.
36.(7R,8R,9R)-8-벤조일옥시-2,3-디메틸-7-(2-메톡시에톡시)-9-페닐-7H-8,9-디히드로피라노[2,3-c]이미다조[1,2-a]피리딘
디클로로메탄(5.0 ㎖)내에 있는 0.50 g(1.36 mmol)의 (7R,8R,9R)-2,3-디메틸-8-히드록시-7-(2-메톡시에톡시)-9-페닐-7H-8,9-디히드로피라노[2,3-c]이미다조[1,2-a]피리딘, 1.0 ㎖(6.80 mmol)의 트리에틸아민 및 1.60 mg(0.01 mmol)의 DMAP의 용액에 0℃에서 0.48 ㎖(4.08 mmo1)의 벤조일 클로라이드를 첨가한다. 이 혼합물을 25℃까지 데우고, 이 온도에서 2 시간 동안 교반시킨다. 이 후에 혼합물에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하여 종결시킨다. 유기상의 분리 후에 물층을 디클로로메탄으로 두번 추출한다. 결합된 유기층은 염수로 세척하고 황산나트륨으로 건조시키고 진공으로 증발시킨다. 미정제 산물을 컬럼 크로마토그래피(디에틸 에테르/트리에틸아민: 9/1)를 통해서 정제하여 녹는점 130-133℃의 무색의 고체(디에틸 에테르)인 0.59 g(1.25 mmol/91%)의 표제 화합물을 얻는다.
37.(7S,8R,9R)-8-벤조일옥시-2,3-디메틸-7-(2-메톡시에톡시)-9-페닐-7H-8,9-디히드로피라노[2,3-c]이미다조[1,2-a]피리딘
녹는점 135-136℃의 표제 화합물(디에틸 에테르)은 (7S,8R,9R)-2,3-디메틸-8-히드록시-7-(2-메톡시에톡시)-9-페닐-7H-8,9-디히드로피라노[2,3-c]이미다조[1,2-a]피리딘과 벤조일 클로라이드의 반응에 의해서 실시예 36에서 기재된 것과 같이 얻어진다.
38.(7R,8R,9R)-8-[4-(메톡시카르보닐)-벤조일옥시]-2,3-디메틸-7-(2-메톡시에톡시)-9-페닐-7H-8,9-디히드로피라노[2,3-c]이미다조[1,2-a]피리딘
디클로로메탄(5.0 ㎖)내에 있는 0.50 g(1.36 mmo1)의 (7R,8R,9R)-2,3-디메틸-8-히드록시-7-(2-메톡시에톡시)-9-페닐-7H-8,9-디히드로피라노[2,3-c]이미다조[1,2-a]피리딘, 1.0 ㎖(6.80 mmo1)의 트리에틸아민 및 1.60 mg(0.01 mmo1) DMAP의 용액에 0℃에서 0.83 g(4.08 mmol)의 테레프탈로일 클로라이드를 첨가한다. 이 혼합물을 25℃까지 데우고, 이 온도에서 2 시간 동안 교반시킨 후, 메탄올(5.0 ㎖)을 첨가하고 추가로 2 시간 동안 교반시킨다. 이 후에, 혼합물에 포화 수성 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하여 종결시킨다. 유기층을 분리한 후 에 물층을 디클로로메탄으로 2번 추출한다. 결합된 유기층을 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조하고 진공으로 증발시킨다. 미정제 산물을 컬럼 크로마토그래피(디에틸 에테르/트리에틸아민: 9/1)를 통해서 정제하여 녹는점 156 -160℃의 무색의 고체(디에틸 에테르)인 0.21 g(0.40 mmo1/29%)의 표제 화합물이 얻어진다.
39.(7S,8R,9R)-8-[4-(메톡시카르보닐)-벤조일옥시]-2,3-디메틸-7-(2-메톡시에톡시)-9-페닐-7H-8,9-디히드로피라노[2,3-c]이미다조[1,2-a]피리딘
녹는점 71℃의 표제 화합물(소결)은 (7S,8R,9R)-2,3-디메틸-8-히드록시-7-(2-메톡시에톡시)-9-페닐-7H-8,9-디히드로피라노[2,3-c]이미다조[1,2-a]피리딘과 모노메틸 테레프탈로일 클로라이드의 반응에 의해서 실시예 38과 유사하게 얻어진다.
40.(7S,8R,9R)-2,3-디메틸-7-메톡시-8-메톡시아세틸옥시-9-페닐-7,8,9,10-테트라히드로이미다조[1,2-h][1,7]나프티리딘
녹는점 73-75℃의 표제 화합물은 실리카 겔에서 정제 후에 실시예 6과 유사하게 얻어진다.
41.(7R,8R,9R)-8-(N,N-디에틸아미노카르보닐옥시)-2,3-디메틸-7-메톡시-9-페닐-7,8,9,10-테트라히드로이미다조[1,2-h][1,7]나프티리딘
녹는점 123-124℃의 표제 화합물은 실리카 겔에서 정제 후에 실시예 6과 유사하게 얻어진다.
42.(7S,8R,9R)-8-(N,N-디에틸아미노카르보닐옥시)-2,3-디메틸-7-메톡시-9-페닐-7,8,9,10-테트라히드로이미다조[1,2-h][1,7]나프티리딘
녹는점 97-98℃의 표제 화합물은 실리카 겔에서 정제 후에 실시예 6과 유사하게 얻어진다.
43.(7R,8R,9R)-7-메톡시-8-메톡시카르보닐옥시-2,3-디메틸-9-페닐-7,8,9,10-테트라히드로이미다조[1,2-h][1,7]나프티리딘
녹는점 178-179℃의 표제 화합물은 실리카 겔에서 정제 후에 실시예 6과 유사하게 얻어진다.
44.(7S,8R,9R)-7-메톡시-8-메톡시카르보닐옥시-2,3-디메틸-9-페닐-7,8,9,10-테트라히드로이미다조[1,2-h][1,7]나프티리딘
녹는점 90-91℃의 표제 화합물은 실리카 겔에서 정제 후에 실시예 6과 유사하게 얻어진다.
45.(7R,8R,9R)-2,3-디메틸-8-포르밀옥시-7-메톡시-9-페닐-7,8,9,10-테트라히드로이미다조[1,2-h][1,7]나프티리딘
녹는점 152-153℃의 표제 화합물은 실리카 겔에서 정제 후에 실시예 6과 유사하게 얻어진다.
46.(7S,8R,9R)-2,3-디메틸-8-포르밀옥시-7-메톡시-9-페닐-7,8,9,10-테트라히드로이미다조[1,2-h][1,7]나프티리딘
표제 화합물은 실리카 겔에서 정제 후에 실시예 6과 유사하게 누런 빛을 띠는 고체로서 얻어진다.
47.(7R,8R,9R)-8-벤조일옥시-2,3-디메틸-7-메톡시-9-페닐-7,8,9,10-테트라히드로이미다조[1,2-h][1,7]나프티리딘
녹는점 92-93℃의 표제 화합물은 실리카 겔에서 정제 후에 실시예 6과 유사하게 얻어진다.
출발 화합물
A. 6,8-디브로모-2,3-디메틸이미다조[1,2-a]피리딘
31.8 g의 2-아미노-3,5-디브로모피리딘, 22 g의 3-브로모-2-부탄온 및 350 ㎖의 테트라히드로퓨란의 혼합물을 9 일 동안 환류가열하고 형성된 침전물을 여과하고, 진공으로 건조시킨다. 그 다음 1ℓ의 물에 현탁시키고, 6 몰의 수산화나트륨 수용액을 사용하여 pH 8로 조절한다. 여기에 형성된 침전물을 여과하고 물로 세척한다. 녹는점 90℃ 이상(소결)의 28 g의 표제 화합물을 얻는다.
B. 8-벤질옥시-6-브로모-2,3-디메틸이미다조[1,2-a]피리딘
34.8 m1의 벤질 알콜을 510 ㎖의 디메틸포름아미드중의 13.5 g의 수소화나트륨 현탁액(파라핀내에서 60% 강도의 현탁액)에 얼음냉각하며 적가하고, 기체의 발생이 완료될 때까지 이 혼합물을 1 시간 동안 교반시킨다. 그 다음, 51.2 g의 6,8-디브로모-2,3-디메틸이미다조[1,2-a]피리딘을 소량으로 도입하고, 이 혼합물을 실온에서 40 시간 동안 교반시킨다. 이 후에, 이것을 1ℓ의 냉각수에 붓고 매번 100 ㎖의 디클로로메탄으로 3 번 추출한다. 합한 유기 추출물은 포화 암모늄클로라이드 용액으로 세척하고, 물로 2 회 세척하고, 진공으로 건조상태로 농축시키고, 잔류물을 소량의 에틸 아세테이트와 함께 교반시킨다. 여기서 얻은 침전물을 여과하고, 진공하에 건조한다. 녹는점 151-153℃의 43.2 g의 표제 화합물(에틸 아세테이트)를 얻는다.
C. 8-벤질옥시-6-에톡시카르보닐-2,3-디메틸이미다조[1,2-a]피리딘
4 g의 8-벤질옥시-6-브로모-2,3-디메틸이미다조[1,2-a]피리딘, 0.4 g의 팔라듐(II) 아세테이트, 1.33 g의 트리페닐포스핀, 10 ㎖의 트리에틸아민 및 50 ㎖의 에탄올의 혼합물을 이산화탄소 대기에서 오토클레이브내에서(5 bar) 16 시간동안 가열하고, 휘발성 성분은 진공으로 제거하고, 잔류물은 실리카 겔(용리액: 에틸아세테이트)에 크로마토그래피하여 분리한다. 녹는점 140-141℃의 2.4 g의 표제 화합물(디에틸에테르)가 얻어진다.
D. 6-에톡시카르보닐-2,3-디메틸-5,6,7,8-테트라히드로이미다조[1,2-a]피리딘-8-온
50 ㎖의 에탄올에 현탁된 3 g의 8-벤질옥시-6-에톡시카르보닐-2,3-디메틸이미다조[1,2-a]피리딘을 0.5 g의 10% 강도 팔라듐/활성탄으로 처리하고, 50 bar의 수소 압력하에서 20 시간 동안 75℃의 오일 배쓰 온도에서 수소화시킨다. 냉각한 후에, 촉매를 여과하고, 여과액을 진공으로 약 1/5의 부피로 농축시키고, 여기서 형성된 무색의 침전물을 여과한다. 침전물로부터 나온 여과액을 건조상태로 농축하고, 실리카 겔(용리액: 메틸렌 클로라이드/메탄올 100/3)에서 크로마토그래피하여 분리한다. 0.32 g의 6-에톡시카르보닐-8-히드록시-2,3-디메틸-5,6,7,8-테트라히드로이미다조[1,2-a]피리딘이 얻어진다. 표제 화합물로의 전환을 위해, 클로로포름에서 용해시키고, 1.6 g의 이산화망간으로 처리하고, 이 혼합물을 실온에서 20 시간 동안 교반시킨다. 그 다음, 고체를 여과하고, 이 여과액을 진공으로 농축하여 건조시키고, 얻은 잔류물을 실리카 겔(용리액: 메틸렌 클로라이드/메탄올 13/1)에서 정 제한다. 녹는점 138-140℃의 0.2 g의 표제 화합물(디에틸 에테르)이 얻어진다.
E. 8-벤질옥시-6-히드록시메틸-2,3-디메틸이미다조[1,2-a]피리딘
20 ㎖의 테트라히드로퓨란내에 있는 1.2 g의 8-벤질옥시-6-에톡시카르보닐-2,3-디메틸이미다조[1,2-a]피리딘의 용액을 0.2 g의 수소화리튬알루미늄 소량으로 실온에서 처리하고, 1 시간 동안 교반시키고, 연속적으로 0.2 ㎖의 물, 0.2 ㎖의 6 몰의 수산화나트륨 용액 및 0.6 ㎖의 물으로 처리한다. 그 다음, 이 혼합물을 메틸렌 클로라이드(매번 50 ㎖)로 2 번 추출하고, 합한 유기상을 진공으로 건조상태로 농축시키고, 잔류물은 실리카 겔에서(용리액:메틸렌 클로라이드/메탄올 13/1) 정제한다. 녹는점 213-215℃의 0.4 g의 표제 화합물(아세톤)이 얻어진다.
F. 6-히드록시메틸-2,3-디메틸-5,6,7,8-테트라히드로이미다조[1,2-a]피리딘-8-온
실시예 D에서 기재된 방법과 유사하게, 표제 화합물은 8-벤질옥시-6-히드록시메틸-2,3-디메틸이미다조[1,2-a]피리딘을 시작으로 팔라듐/활성 탄소를 사용하여 탈벤질화/수소화에 의해 얻어진다.
G. 2,3-디메틸-6,7-디히드로-5H-이미다조[1,2-a]피리딘-8-온
a) 5.0ℓ의 6N 염산에 현탁된 500 g(2.35 mo1)의 8-아미노-2,3-디메틸이미다조[1,2-a]피리딘(EP-A-299470을 참조) 및 활성탄상의 팔라듐 150 g(10% Pd)을 50℃에서 24 시간 동안 10 bar의 수소 압력하에서 교반시킨다. 촉매를 여과하고, 반응 혼합물을 진공에서 2.0ℓ로 농축시킨다. 얻은 용액을 디클로로메탄으로 추출한다. 농축 암모니아 용액을 사용하여 수성층의 pH 4.8-5.0으로 조절하고, 디클로로메탄 으로 다시 추출한다. 이 절차를 10번 반복한다. 합한 유기상을 황산나트륨으로 건조시키고, 농축한다. 미정제 산물을 이소프로판올로부터 결정화시킨다. 334.1 g의 표제 화합물을 녹는점 178.5℃(이소프로판올)의 연갈색 결정 형태로 얻는다. 또는, 표제 화합물은 하기의 절차로서 얻어진다:
b) 500 ㎖의 메탄올내에 있는 252 g의 8-벤질옥시-2,3-디메틸이미다조[1,2-a]피리딘, 84 g의 탄산수소나트륨, 27 g의 팔라듐/탄소 촉매(10% 강도)의 혼합물을 오토클레이브내에서 40℃에서(20 시간) 수소(5 bar)로 사용하여 처음에 수소화시킨다. 그 다음, 온도를 20℃로 감온시키고, 수소 압력을 2 bar로 감소시키고, 수소의 느린 흡수가 완결될 때까지, 수소화를 계속한다(약 10 시간, TLC 검사). 이 후에, 촉매를 여과하고, 여과 케이크를 200 ㎖의 메탄올로 세척하고, 여과액을 진공으로 건조상태로 응축하고, 잔류물을 200 ㎖의 클로로포름과 함께 교반시키고, 불용성 물질을 여과한다. 여과 케이크를 150 ㎖의 클로로포름으로 세척하고, 여과액을 진공에서 건조상태로 응축한다. 녹는점 178-179℃의 142 g의 표제 화합물(2-프로판올)이 얻어진다.
H. 2-메틸-6,7-디히드로-5H-이미다조[1,2-a]피리딘-8-온
실시예 Ga에 기재된 방법과 유사하게, 표제 화합물은 EP-A-299470에 기재된 8-아미노-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘으로부터 시작하여 얻어진다.
I. 3-포르밀-2-메틸-6,7-디히드로-5H-이미다조[1,2-a]피리딘-8-온
실시예 Ga에 기재된 방법과 유사하게, 표제 화합물은 EP-A-299470에 기재된 8-아미노-2-포르밀-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘으로부터 시작하여 얻어진다.
J. 6-클로로-2-메틸-6,7-디히드로-5H-이미다조[1,2-a]피리딘-8-온
실시예 D에 기재된 방법과 유사하게, 표제 화합물은 8-벤질옥시-6-클로로-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘(EP-A-299470)으로부터 시작하여 팔라듐/활성 탄소를 사용하여 탈벤질화/수소화에 의해서 얻어진다.
K. 6-클로로-3-포르밀-2-메틸-6,7-디히드로-5H-이미다조[1,2-a]피리딘-8-온
실시예 D에 기재된 방법과 유사하게, 표제 화합물은 8-벤질옥시-6-클로로-3-포르밀-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘(EP-A-299470)으로부터 시작하여 팔라듐/활성 탄소를 사용하여 탈벤질화/수소화에 의해서 얻어진다.
L. (7R,8R,9R)-2,3-디메틸-8-히드록시-7-메톡시-9-페닐-7,8,9,10-테트라히드로이미다조-[1,2-h][1,7]나프티리딘
방법 a
20 g(65 mmol)의 (7R,8R,9R)-2,3-디메틸-7,8-디히드록시-9-페닐-7,8,9,10-테트라히드로이미다조[1,2-h][1,7]나프티리딘(WO 98/42707)을 350 ㎖의 메탄올에 용해시킨다. 13.5 g의 황산을 첨가하고, 이 용액을 50℃에서 48 시간 동안 교반시킨다. 이것을 냉각한 후, 반응 혼합물을 250 ㎖의 물에 붓는다. pH는 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하여 중성값을 갖게 한다. 침전물을 모아서 실리카 겔로(용리액: 디에틸 에테르) 정제한다. 2.5 g의 표제 화합물은 녹는점 164-165℃(2-프로판올)의 무색의 결정으로서 얻어진다.
방법 b
1O g(32.5 mmo1)의 (7R,8R,9R)-2,3-디메틸-7,8-디히드록시-9-페닐-7,8,9,10- 테트라히드로이미다조[1,2-h][1,7]나프티리딘을 200 ㎖의 건조 디메틸포름아미드에 용해시킨다. 파라핀내에 있는 1.9 g의 시판용 수소화나트륨(80%)을 실온에서 소량으로 첨가한다. 1 시간 후에, 4 ㎖의 디메틸포름아미드에 용해된 9.1 g(65 mmol)의 요오드화메틸을 첨가하고, 이 혼합물을 추가의 시간 동안 교반시킨다. 그 다음, 반응 혼합물을 냉각수에 붓는다. 20 ㎖의 포화 암모늄 클로라이드 수용액을 첨가하고, 노란 침전물을 모아서 버린다. 여과액을 에틸 아세테이트로 수회 추출하고, 합한 유기상을 물로 수회 세척하고, 용매를 진공으로 증발시킨다. 고체 잔류물은 실리카 겔(디에틸 에테르)에서 정제한다. 2 g의 표제 화합물은 녹는점 164-165℃(2-프로판올)의 무색의 결정으로 얻어진다.
M. (7S,8R,9R)-2,3-디메틸-8-히드록시-7-메톡시-9-페닐-7,8,9,10-테트라히드로이미다조[1,2-h][1,7]나프티리딘
6 g의 표제 화합물은 (7S,8R,9R)-2,3-디메틸-7,8-디히드록시-9-페닐-7,8,9,10-테트라히드로이미다조[1,2-h][1,7]나프티리딘을 출발 물질로 사용하여, 실시예 L, 방법 a에 따라서, 실리카 겔에서 정제한 후 녹는점 108-110℃의 무색의 분말로서 얻어진다.
N. (7R,8R,9R)-2,3-디메틸-7-에톡시-8-히드록시-9-페닐-7,8,9,10-테트라히드로이미다조[1,2-h][1,7]나프티리딘
500 mg의 표제 화합물은 실시예 L, 방법 a에 따라서, (7R,8R,9R)-2,3-디메틸-7,8-디히드록시-9-페닐-7,8,9,10-테트라히드로이미다조[1,2-h][1,7]나프티리딘과 메탄올 및 황산의 반응에 의해서, 실리카 겔(용리액: 디에틸 에테르)에서 정제한 후에 얻어진다. 녹는점: 188-190℃.
O. (7S,8R,9R)-2,3-디메틸-7-에톡시-8-히드록시-9-페닐-7,8,9,10-테트라히드로이미다조-[1,2-h][1,7]나프티리딘
녹는점 143-144℃의 800 mg의 표제 화합물은 실리카 겔에서 실시예 N으로부터 모액의 추가의 정제에 의해서 고체로서 얻어진다.
P. (7R,8R,9R)-2,3-디메틸-8-히드록시-7-(2-메톡시에톡시)-9-페닐-7,8,9,10-테트라히드로이미다조[1,2-h][1,7]나프티리딘
녹는점 130-131℃의 5 g의 표제 화합물은 실시예 L, 방법 a에 따라서 20 g의 (7R,8R,9R)-2,3-디메틸-7,8-디히드록시-9-페닐-7,8,9,10-테트라히드로이미다조[1,2-h][1,7]나프티리딘과 2-메톡시에탄올의 반응에 의해서 얻어진다.
Q. (7S,8R,9R)-2,3-디메틸-8-히드록시-7-(2-메톡시에톡시)-9-페닐-7,8,9,10-테트라히드로이미다조[1,2-h][1,7]나프티리딘
녹는점 131-132℃의 7.8 g의 표제 화합물은 실시예 P에서 나온 모액체로부터, 실리카겔에서(용리액: 디에틸 에테르) 정제 후에 고체로서 얻어진다.
R. (7R,8R,9R)-2,3-디메틸-8-히드록시-7-(2-메톡시에톡시)-9-페닐-7H-8,9-디히드로피라노[2,3-h]이미다조[1,2-a]피리딘
0.51 ㎖(9.67 mmol)의 황산을 2-메톡시에탄올(7.0 ㎖)내에 있는 1.50 g(4.83 mmo1)의 (7R,8R,9R)-2,3-디메틸-7,8-디히드록시-9-페닐-7H-8,9-디히드로피라노[2,3-c]이미다조[1,2-a]-피리딘(WO98/54188)의 현탁액에 적가한다. 이 후에, 혼합물을 120℃에 서 6 시간 동안 교반시킨다. 그 다음, 혼합물을 100 ㎖의 물로 희석하고, 포화 탄산수소나트륨 수용액으로 중화시키고, 디클로로메탄으로 2 회 추출한다. 합한 유기상을 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조하고, 진공으로 농축한다. 미정제 산물을 컬럼 크로마토그래피(디에틸 에테르/트리에틸아민 1:1)에 의해서 정제시키고, 0.40 g(1.08 mmol/22%)의 표제 화합물을 녹는점 155-157℃(디에틸 에테르)의 무색의 고체로서 얻는다.
화학식 1의 화합물 및 이들의 염은 시판 가능한 가치있는 약리학적 특성을 갖는다. 특히, 이들은 온혈된 동물, 특히 인간에서 위산 분비의 현저한 억제와 위 및 장의 보호 작용을 나타낸다. 이 점에 대하여, 본 발명에 따른 화합물들은 고 선택성, 이로운 작용 시간, 특히 우수한 장의 활동, 심각한 부작용의 부재 및 큰 치료폭에 의해 구별된다.
이 점에 대하여 "위 및 장의 보호"는 위장 질병, 특히 위장 염증성 질병 및 장애, 그리고 사람을 비롯한 포유동물에서 위산-관계된 질병(예컨대, 위궤양, 십이지장궤양, 위염, 위산과다 또는 약제관련 기능성 위장애, 식도염류, 졸린거-엘린슨 증후군, 가슴쓰림)의 억제 및 치료를 의미하는 것으로 이해되고, 이 질병은, 예를 들면 미생물(예, 헬리코박터 파이로리), 박테리아의 독소, 약제(예, 임의의 항생제 및 항류마티즘제), 화학물질(예, 에탄올), 위산 또는 스트레스 상황에 의해서 발생할 수 있다.
이들의 우수한 특성에서, 본 발명에 따른 화합물은 놀랍게도 항궤양유발 및 항분비 특성이 결정된 다양한 모델에 있어서 종래 기술로부터 공지된 화합물보다 현저하게 우세하다는 것을 나타낸다. 이런 특성 때문에, 화학식 1의 화합물과 이들의 약리학적 허용염은 인간 및 수의약에 사용하기에 현저하게 적합하고, 여기서 이것들은, 특히 위 및/또는 장의 질환의 치료 및/또는 예방을 위해 사용된다.
따라서, 본 발명은 상기 언급된 질병의 치료 및/또는 예방하려고 사용하는 본 발명에 따른 화합물에 관한 것이다.
본 발명은 상기 언급된 질병의 치료 및/또는 예방을 위해 사용하는 약제의 제조를 위해 본 발명에 따른 화합물을 사용하는 것을 역시 포함한다.
게다가, 본 발명은 상기 언급된 질병의 치료 및/또는 예방을 위해 본 발명에 따른 화합물의 사용을 포함한다.
또한, 본 발명은 화학식 1의 1 이상의 화합물 및/또는 약리학적 허용염을 포함하는 약제에 관한 것이다.
약제는 당업자에게 친숙하고 공지된 방법에 의해서 제조된다. 본 발명에 따른 약리학적 화합물(=활성 화합물)은 이처럼 사용되거나, 바람직하게는 정제, 코팅된 정제, 캡슐, 좌제, 패취(예, TTS로서), 에멀젼, 현탁액 또는 용액의 형태로 적합한 약학적 부형제 또는 비이클과 조합하여 사용되고, 활성 화합물 함량은 이롭게도 0.1~95% 사이이고, 여기서 활성 화합물 및/또는 작용의 소정의 개시 및/또는 작용의 지속시간이 정확히 맞추어진 소정 약제 투약 형태(예, 지연 방출 형태 또는 장용성 형태)는 부형제 및 비이클의 적절한 선택에 의해서 얻을 수 있다.
당업자는 전문 지식을 기초로 부형제 및 비이클가 소정 약학적 조제를 위해 적절하다는 것을 알 수 있다. 용매, 겔 형성자, 좌제 염기, 정제 부형제 및 기타의 활성 화합물 비이클 뿐만 아니라, 예를 들면, 항산화제, 분산제, 유화제, 소포제, 향 교정제, 방부제, 용해제, 착색제 또는 특히 삼투 촉진제 및 착체제(예, 시클로덱스트린)을 사용하는 것이 가능하다.
활성 화합물은 경구로, 비경구로 또는 경피로 투여할 수 있다.
일반적으로, 소정의 결과를 얻기 위해 경구 투여하는 경우에, 개인의 투여량이 체중당 약 0.01~약 20 mg, 바람직하게는 0.05~5 mg, 특히 바람직하게는 0.1~1.5 mg의 일일량으로 활성 화합물을 투여하는 것이 인간 의학에서 이롭다는 것이 증명되어 왔다. 비경구로 치료하는 경우에, 원칙에 따라, 낮은 투여량으로 사용된다. 당업자는 이들의 전문 지식을 기초로 최적 복용량 및 각 경우에 필요한 활성 화합물의 투여 방법을 쉽게 결정할 수 있다.
본 발명에 따른 화합물 및/또는 이의 염은 상기 언급된 질병의 치료를 위해 사용될 수 있는 경우, 약학적 제조는 또한 다른 약학적 군의 1 이상의 약학적 활성 을 포함할 수 있다. 하기 예는 신경안정제(예를 들면 벤조디아제핀 군, 예 디아제팜), 진경제(예, 비에타미베린 또는 카밀로핀), 항콜린작용제(예, 옥시펜시클리민 또는 펜카르바미드), 국부 마취제(예, 테트라카인 또는 프로카인)로 언급될 수 있고, 적절한 경우에는 또한 효소, 비타민 또는 아미노산으로 언급될 수 있다.
이 점에서 특히 강조되는 것은 본 발명에 따른 화합물과 산분비를 억제하는 약제[예컨대 H2 차단제(예, 시메티딘, 라니티딘), H+/K+ ATP아제 억제제(예, 오메프 라졸, 판토프라졸)]를 배합하는 것, 또는 소위 말초성 항콜린작용제(예, 피렌제핀, 텔렌제핀)를 배합하고, 부가적 또는 과부가하는 감각에서 주된 작용의 효력을 더하기 위해서 위 길항제를 추가로 배합하는 것, 또는 헬리코박터 파이로리의 제어를 위해 항균 활성 물질(예컨대, 세팔로스포린, 테트라시클린, 페니실린, 매크롤리드, 니트로이미다졸 또는 선택적 비스무스염)를 추가로 배합하는 것이다. 상기에 언급된 항균 활성 조합 성분의 예로는 메즐로실린, 암피실린, 아목시실린, 세팔로틴, 세폭시틴, 세포탁심, 이미페넴, 겐타미신, 아미카신, 에리트로마이신, 시프로플록사신, 메트로니다졸, 클라리트로마이신, 아지티트로마이신 및 이의 조합물(예, 클라리트로마이신 + 메트로니다졸)이 있다.
약리학
본 발명에 따른 화합물의 우수한 위 보호 작용 및 위산 분비 억제 작용은 동물 실험 모델에서 조사하여 증명될 수 있다. 하기에 언급된 모델에서 조사된 본 발명에 따른 화합물은 실시예에서 이러한 화합물의 숫자에 해당하는 수를 나타낸다.
관류된 쥐의 위에서의 분비-억제 작용의 검사
하기 표 A에서, 정맥내 투여 후 본 발명에 따른 화합물의 효과는 펜타가스트린에 의해서 자극된 관류된 쥐의 위 분비에 대해 나타냈다.
숫자 복용량(μ㏖/㎏) 정맥내 산 분비의 억제률(%)
1 2 3 3 3 3 100 100 100

방법론
중동맥 상부 배의 절개에 의하여 기관절개 후에 마취된 쥐의 배를(CD 쥐, 암컷, 200-250 g; 근육내 주사, 우레탄 1.5 g/㎏) 개방하고, PVC 카테터를 식도와 유문을 통하는 추가의 것(관의 말단이 위의 루멘으로 돌출된 것임)에 경구적으로 고정하고, 유문으로부터 나온 카테터는 오른편에 복벽에 측 개방구를 통해서 외부로 유도하였다.
철저히 세척한 후에(약 50~100 ㎖), 따뜻한 생리학적 NaCl 용액(0.5 ㎖/min, pH 6.8-6.9; Braun-Unita I)의 연속 유동을 37℃에서 위에 통과시킨다. 유출물의 pH는, 15 분 간격으로 수집하는 각 경우에서, 측정하고(pH 미터 632, 유리 전극 EA 147;φ=5 mm, Metrohm), 분비된 염산은 새롭게 제조된 0.01 N NaOH 용액(Dosimat 665 Metrohm)으로 pH 7로 적정하여 측정된다.
위 분비는 수술의 말기 후(즉, 2 예비 부분을 측정한 후), 약 30 분간 정맥 주사의 펜타가스트린(왼쪽의 대퇴 정맥)의 1 ㎍/㎏(= 1.65 ㎖/h)의 연속 도입에 의해서 자극된다. 테스트하고자 하는 물질은 펜타가스트린의 연속 도입을 시작한 후, 60 분간 1 ㎖/kg의 유체 부피로 정맥내 투여된다.
동물의 체온은 적외선 조사 및 가열 패드에 의해서(직장 온도 센서를 통한 자동, 무단계 제어) 일정하게 37.8-38℃로 유지된다.

Claims (12)

  1. 화학식 1의 화합물 또는 이의 염:
    화학식 1
    Figure 112008022567532-pct00013
    상기 화학식에서,
    R1은 메틸이고,
    R2는 메틸이고,
    R3는 수소이고,
    치환체 R4a와 R4b 중 하나는 수소이고, 다른 하나는 C1-C4-알콕시 또는 C1-C4-알콕시-C1-C4-알콕시이고,
    R5a는 -OR' 라디칼이고,
    R5b는 수소이고,
    R6는 수소이고,
    R7은 수소이고, 그리고
    X는 O(산소) 또는 NH이고,
    그리고 여기서,
    R'은 -C(O)-NR8R9, -C(O)-alk-NR8R9, -C(O)-alk-C(O)-NR8R9, -P(O)(OH)2, -S(O)2NR8R9, -C(O)-R8, -C(O)-C6H3R10R11, -C(O)-OR8, -C(O)-alk-C(O)-R8, -C(O)-alk-C(O)-OR8, -C(O)-C(O)-R8 및 -C(O)-C(O)-OR8
    [여기서, alk는 C1-C7-알킬렌이고,
    R8는 할로겐, 카르복실, 히드록실, 설포(-SO3H), 설파모일(-SO2NH2), 카르바모일(-CONH2), C1-C4-알콕시 또는 C1-C4-알콕시카르보닐로 치환된 C1-C4-알킬, C1-C10-알킬 또는 수소이고,
    R9는 수소 또는 C1-C4-알킬이고,
    R10은 수소, 할로겐, 니트로, C1-C4-알킬, C1-C4-알콕시, C1-C4-알콕시카르보닐, C1-C4-알콕시카르보닐아미노, C1-C4-알콕시-C1-C4-알콕시카르보닐아미노 또는 트리플루오로메틸이고, 그리고,
    R11은 수소, 할로겐, C1-C4-알킬 또는 C1-C4-알콕시이고,
    단 R5a가 -OR' 라디칼이고 R'이 COR8이면, R8은 할로겐, 카르복실, 히드록실, 설포(-SO3H), 설파모일(-SO2NH2), 카르바모일(-CONH2), C1-C4-알콕시 및 C1-C4-알콕시카르보닐로 치환된 C1-C4-알킬 및 수소로 구성되는 군에서 선택되는 구성원임]로 구성되는 군에서 선택된다.
  2. 제1항에 있어서,
    R1은 메틸이고,
    R2는 메틸이고,
    R3는 수소이고,
    치환체 R4a와 R4b 중 하나는 수소이고, 다른 하나는 C1-C4-알콕시 또는 C1-C4-알콕시-C1-C4-알콕시이고,
    R5a는 -OR' 라디칼이고,
    R5b는 수소이고,
    R6는 수소이고,
    R7은 수소이고, 그리고
    X는 O(산소) 또는 NH이고,
    그리고 여기서,
    R'은 -C(O)-NR8R9, -C(O)-alk-NR8R9, -C(O)-R8, -C(O)-C6H3R10R11, -C(O)-OR8, -C(O)-alk-C(O)-OR8 및 -C(O)-C(O)-OR8
    [여기서, alk는 C1-C4-알킬렌이고,
    R8는 C1-C4-알콕시 또는 메틸로 치환된 C1-C4-알킬, C1-C4-알킬 또는 수소이고,
    R9는 수소 또는 C1-C4-알킬이고,
    R10은 수소, 할로겐, 니트로, C1-C4-알킬, C1-C4-알콕시, C1-C4-알콕시카르보닐, 또는 트리플루오로메틸이고, 그리고,
    R11은 수소 또는 할로겐임]로 구성되는 군에서 선택되는 것인 화합물 또는 이의 염.
  3. 제1항에 있어서,
    R1은 메틸이고,
    R2는 메틸이고,
    R3는 수소이고,
    치환체 R4a와 R4b 중 하나는 수소이고, 다른 하나는 메톡시에톡시이고,
    R5a는 -OR' 라디칼이고,
    R5b는 수소이고,
    R6는 수소이고,
    R7은 수소이고, 그리고
    X는 NH이고,
    그리고 여기서,
    R'은 -C(O)-NR8R9, -C(O)-alk-NR8R9, -C(O)-R8, -C(O)-C6H3R10R11, -C(O)-OR8, -C(O)-alk-C(O)-OR8 및 -C(O)-C(O)-OR8
    [여기서, alk는 C1-C4-알킬렌이고,
    R8는 C1-C4-알콕시 또는 멘틸로 치환된 C1-C4-알킬, C1-C4-알킬 또는 수소이고,
    R9는 수소 또는 C1-C4-알킬이고,
    R10은 수소, 할로겐, 니트로, C1-C4-알킬, C1-C4-알콕시, C1-C4-알콕시카르보닐, 또는 트리플루오로메틸이고, 그리고,
    R11은 수소 또는 할로겐임]로 구성되는 군에서 선택되는 것인 화합물 또는 이의 염.
  4. 제1항에 있어서,
    R1은 메틸이고,
    R2는 메틸이고,
    R3는 수소이고,
    치환체 R4a와 R4b 중 하나는 수소이고, 다른 하나는 메톡시에톡시이고,
    R5a는 -OR' 라디칼이고,
    R5b는 수소이고,
    R6는 수소이고,
    R7은 수소이고, 그리고
    X는 NH이고,
    그리고 여기서,
    R'은 -C(O)-alk-NR8R9, -C(O)-R8, -C(O)-OR8, -C(O)-alk-C(O)-OR8 및 -C(O)-C(O)-OR8
    [여기서, alk는 C1-C4-알킬렌이고,
    R8는 C1-C4-알콕시 또는 멘틸로 치환된 C1-C4-알킬, C1-C4-알킬 또는 수소이고,
    R9는 수소 또는 C1-C4-알킬임]로 구성되는 군에서 선택되는 것인 화합물 또는 이의 염.
  5. 제1항에 있어서,
    R1은 메틸이고,
    R2는 메틸이고,
    R3는 수소이고,
    치환체 R4a와 R4b 중 하나는 수소이고, 다른 하나는 메톡시에톡시이고,
    R5a는 -OR' 라디칼이고,
    R5b는 수소이고,
    R6는 수소이고,
    R7은 수소이고, 그리고
    X는 NH이고,
    그리고 여기서,
    R'은 -C(O)-alk-NR8R9, -C(O)-R8
    [여기서, alk는 C1-C4-알킬렌이고,
    R8는 C1-C4-알콕시로 치환된 C1-C4-알킬 또는 C1-C4-알킬이고,
    R9는 수소 또는 C1-C4-알킬임]로 구성되는 군에서 선택되는 것인 화합물 또는 이의 염.
  6. 제1항에 있어서, 화학식 1*의 구조를 갖는 화합물 또는 이의 염:
    화학식 1*
    Figure 112008022567532-pct00014
    상기 화학식에서,
    R1은 메틸이고,
    R2는 메틸이고,
    R3는 수소이고,
    치환체 R4a와 R4b 중 하나는 수소이고, 다른 하나는 C1-C4-알콕시 또는 C1-C4-알콕시-C1-C4-알콕시이고,
    R5a는 -OR' 라디칼이고,
    R5b는 수소이고,
    R6는 수소이고,
    R7은 수소이고, 그리고
    X는 O(산소) 또는 NH이고,
    그리고 여기서,
    R'은 -C(O)-NR8R9, -C(O)-alk-NR8R9, -C(O)-R8, -C(O)-C6H3R10R11, -C(O)-OR8, -C(O)-alk-C(O)-OR8 및 -C(O)-C(O)-OR8
    [여기서, alk는 C1-C4-알킬렌이고,
    R8는 C1-C4-알콕시 또는 멘틸로 치환된 C1-C4-알킬, C1-C4-알킬 또는 수소이고,
    R9는 수소 또는 C1-C4-알킬이고,
    R10은 수소, 할로겐, 니트로, C1-C4-알킬, C1-C4-알콕시, C1-C4-알콕시카르보닐 또는 트리플루오로메틸이고, 그리고,
    R11은 수소 또는 할로겐임]로 구성되는 군에서 선택된다.
  7. 제1항에 있어서, 화학식 1*의 구조를 갖는 화합물 또는 이의 염:
    화학식 1*
    Figure 112008022567532-pct00016
    상기 화학식에서,
    R1은 메틸이고,
    R2는 메틸이고,
    R3는 수소이고,
    치환체 R4a와 R4b 중 하나는 수소이고, 다른 하나는 메톡시에톡시이고,
    R5a는 -OR' 라디칼이고,
    R5b는 수소이고,
    R6는 수소이고,
    R7은 수소이고, 그리고
    X는 NH이고,
    그리고 여기서,
    R'은 -C(O)-NR8R9, -C(O)-alk-NR8R9, -C(O)-R8, -C(O)-C6H3R10R11, -C(O)-OR8, -C(O)-alk-C(O)-OR8 및 -C(O)-C(O)-OR8
    [여기서, alk는 C1-C4-알킬렌이고,
    R8는 C1-C4-알콕시 또는 멘틸로 치환된 C1-C4-알킬, C1-C4-알킬 또는 수소이고,
    R9는 수소 또는 C1-C4-알킬이고,
    R10은 수소, 할로겐, 니트로, C1-C4-알킬, C1-C4-알콕시, C1-C4-알콕시카르보닐 또는 트리플루오로메틸이고, 그리고,
    R11은 수소 또는 할로겐임]로 구성되는 군에서 선택된다.
  8. 제1항에 있어서, 화학식 1*의 구조를 갖는 화합물 또는 이의 염:
    화학식 1*
    Figure 112008022567532-pct00017
    상기 화학식에서,
    R1은 메틸이고,
    R2는 메틸이고,
    R3는 수소이고,
    치환체 R4a와 R4b 중 하나는 수소이고, 다른 하나는 메톡시에톡시이고,
    R5a는 -OR' 라디칼이고,
    R5b는 수소이고,
    R6는 수소이고,
    R7은 수소이고, 그리고
    X는 NH이고,
    그리고 여기서,
    R'은 -C(O)-alk-NR8R9, -C(O)-R8, -C(O)-OR8, -C(O)-alk-C(O)-OR8 및 -C(O)-C(O)-OR8
    [여기서, alk는 C1-C4-알킬렌이고,
    R8는 C1-C4-알콕시 또는 멘틸로 치환된 C1-C4-알킬, C1-C4-알킬 또는 수소이고,
    R9는 수소 또는 C1-C4-알킬임]로 구성되는 군에서 선택된다.
  9. 제1항에 있어서, 화학식 1*의 구조를 갖는 화합물 또는 이의 염:
    화학식 1*
    Figure 112008022567532-pct00018
    상기 화학식에서,
    R1은 메틸이고,
    R2는 메틸이고,
    R3는 수소이고,
    치환체 R4a와 R4b 중 하나는 수소이고, 다른 하나는 메톡시에톡시이고,
    R5a는 -OR' 라디칼이고,
    R5b는 수소이고,
    R6는 수소이고,
    R7은 수소이고, 그리고
    X는 NH이고,
    그리고 여기서,
    R'은 -C(O)-alk-NR8R9, -C(O)-R8
    [여기서, alk는 C1-C4-알킬렌이고,
    R8는 C1-C4-알콕시로 치환된 C1-C4-알킬 또는 C1-C4-알킬이고,
    R9는 수소 또는 C1-C4-알킬임]로 구성되는 군에서 선택된다.
  10. (7R, 8R, 9R)-7-(2-메톡시에톡시)-2,3-디메틸-8-(N,N-디메틸아미노메틸-카르보닐옥시)-9-페닐-7,8,9,10-테트라히드로이미다조[1,2-h][1,7]나프티리딘 화합물 또는 이의 염.
  11. 통상의 약학적 부형제 및/또는 비이클과 함께 제1항의 화합물 및/또는 이의 약리학적 허용 염의 치료적 유효량을 포함하는 위장 질환의 예방 및/또는 치료용 약학 조성물.
  12. 통상의 약학적 부형제 및/또는 비이클과 함께 (7R, 8R, 9R)-7-(2-메톡시에톡시)-2,3-디메틸-8-(N,N-디메틸-아미노메틸-카르보닐옥시)-9-페닐-7,8,9,10-테트라히드로이미다조[1,2-h][1,7]나프티리딘 및/또는 이의 약리학적 허용 염의 치료적 유효량을 포함하는 위장 질환의 예방 및/또는 치료용 약학 조성물.
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