HRP20020854A2 - Prodrugs of imidazopyridine derivatives - Google Patents
Prodrugs of imidazopyridine derivativesInfo
- Publication number
- HRP20020854A2 HRP20020854A2 HRP20020854A HRP20020854A2 HR P20020854 A2 HRP20020854 A2 HR P20020854A2 HR P20020854 A HRP20020854 A HR P20020854A HR P20020854 A2 HRP20020854 A2 HR P20020854A2
- Authority
- HR
- Croatia
- Prior art keywords
- hydrogen
- alkyl
- alkoxy
- radical
- alk
- Prior art date
Links
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 title description 5
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 title description 5
- 125000004857 imidazopyridinyl group Chemical class N1C(=NC2=C1C=CC=N2)* 0.000 title description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 170
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 142
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 142
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 83
- -1 pyrrolidino, piperidino Chemical group 0.000 claims description 77
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 claims description 47
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 46
- 125000000229 (C1-C4)alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 41
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 39
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 38
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 35
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 35
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 32
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 31
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 26
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 26
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 26
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 25
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 18
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 15
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 14
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 12
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 11
- 239000011737 fluorine Chemical group 0.000 claims description 11
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 11
- 239000000460 chlorine Chemical group 0.000 claims description 10
- 229920001577 copolymer Chemical class 0.000 claims description 10
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical group [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical group FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 9
- QUPDWYMUPZLYJZ-UHFFFAOYSA-N ethyl Chemical compound C[CH2] QUPDWYMUPZLYJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 229910006069 SO3H Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 claims description 7
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims description 7
- 125000000020 sulfo group Chemical group O=S(=O)([*])O[H] 0.000 claims description 7
- CYRMSUTZVYGINF-UHFFFAOYSA-N trichlorofluoromethane Chemical compound FC(Cl)(Cl)Cl CYRMSUTZVYGINF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 5
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 5
- 230000004962 physiological condition Effects 0.000 claims description 5
- CPEONABTMRSIKA-UHFFFAOYSA-N 1,4$l^{2}-oxazinane Chemical compound C1COCC[N]1 CPEONABTMRSIKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000000954 2-hydroxyethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])O[H] 0.000 claims description 4
- 125000004200 2-methoxyethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 4
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 4
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 4
- 208000018522 Gastrointestinal disease Diseases 0.000 claims description 3
- 229910006074 SO2NH2 Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 125000004397 aminosulfonyl group Chemical group NS(=O)(=O)* 0.000 claims description 3
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 3
- 125000001028 difluoromethyl group Chemical group [H]C(F)(F)* 0.000 claims 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims 1
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 claims 1
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 96
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 47
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 47
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 42
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 24
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 238000000034 method Methods 0.000 description 20
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 19
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 19
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 18
- PWILYDZRJORZDR-MISYRCLQSA-N (7r,8r,9r)-7-(2-methoxyethoxy)-2,3-dimethyl-9-phenyl-7,8,9,10-tetrahydroimidazo[1,2-h][1,7]naphthyridin-8-ol Chemical compound C1([C@@H]2[C@@H](O)[C@@H](C3=C(C4=NC(C)=C(C)N4C=C3)N2)OCCOC)=CC=CC=C1 PWILYDZRJORZDR-MISYRCLQSA-N 0.000 description 17
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 15
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 15
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 14
- PWILYDZRJORZDR-RLLQIKCJSA-N (7s,8r,9r)-7-(2-methoxyethoxy)-2,3-dimethyl-9-phenyl-7,8,9,10-tetrahydroimidazo[1,2-h][1,7]naphthyridin-8-ol Chemical compound C1([C@@H]2[C@@H](O)[C@H](C3=C(C4=NC(C)=C(C)N4C=C3)N2)OCCOC)=CC=CC=C1 PWILYDZRJORZDR-RLLQIKCJSA-N 0.000 description 13
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N palladium Substances [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 12
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 11
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 11
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 11
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 9
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 9
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 8
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- 239000000047 product Substances 0.000 description 8
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 7
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 7
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 6
- MDFFNEOEWAXZRQ-UHFFFAOYSA-N aminyl Chemical compound [NH2] MDFFNEOEWAXZRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 6
- PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N benzoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=CC=C1 PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 6
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 6
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 6
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 6
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 6
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000009471 action Effects 0.000 description 5
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 5
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 5
- 238000006264 debenzylation reaction Methods 0.000 description 5
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 5
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 5
- WCYWZMWISLQXQU-UHFFFAOYSA-N methyl Chemical compound [CH3] WCYWZMWISLQXQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 5
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 5
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 5
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- GDQBYAHOQAFREY-KBAYOESNSA-N (7r,8r,9r)-7-methoxy-2,3-dimethyl-9-phenyl-7,8,9,10-tetrahydroimidazo[1,2-h][1,7]naphthyridin-8-ol Chemical compound C1([C@@H]2[C@@H](O)[C@@H](C3=C(C4=NC(C)=C(C)N4C=C3)N2)OC)=CC=CC=C1 GDQBYAHOQAFREY-KBAYOESNSA-N 0.000 description 4
- NXTNASSYJUXJDV-UHFFFAOYSA-N 3-nitrobenzoyl chloride Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC(C(Cl)=O)=C1 NXTNASSYJUXJDV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 4
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 4
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 4
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 4
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- 230000027119 gastric acid secretion Effects 0.000 description 4
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 4
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 4
- NUJOXMJBOLGQSY-UHFFFAOYSA-N manganese dioxide Chemical compound O=[Mn]=O NUJOXMJBOLGQSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XMJHPCRAQCTCFT-UHFFFAOYSA-N methyl chloroformate Chemical compound COC(Cl)=O XMJHPCRAQCTCFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 4
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 4
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 4
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 4
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 4
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 4
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 4
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 4
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 4
- GDQBYAHOQAFREY-NXHRZFHOSA-N (7s,8r,9r)-7-methoxy-2,3-dimethyl-9-phenyl-7,8,9,10-tetrahydroimidazo[1,2-h][1,7]naphthyridin-8-ol Chemical compound C1([C@@H]2[C@@H](O)[C@H](C3=C(C4=NC(C)=C(C)N4C=C3)N2)OC)=CC=CC=C1 GDQBYAHOQAFREY-NXHRZFHOSA-N 0.000 description 3
- MXBVNILGVJVVMH-UHFFFAOYSA-N 1,7-naphthyridine Chemical compound C1=NC=CC2=CC=CN=C21 MXBVNILGVJVVMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108010079943 Pentagastrin Proteins 0.000 description 3
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 3
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XFZLCTUONFKKGV-UHFFFAOYSA-N ethyl 2,3-dimethyl-8-phenylmethoxyimidazo[1,2-a]pyridine-6-carboxylate Chemical compound C12=NC(C)=C(C)N2C=C(C(=O)OCC)C=C1OCC1=CC=CC=C1 XFZLCTUONFKKGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 238000002483 medication Methods 0.000 description 3
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 3
- ANRIQLNBZQLTFV-DZUOILHNSA-N pentagastrin Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1[C]2C=CC=CC2=NC=1)NC(=O)CCNC(=O)OC(C)(C)C)CCSC)C(N)=O)C1=CC=CC=C1 ANRIQLNBZQLTFV-DZUOILHNSA-N 0.000 description 3
- 229960000444 pentagastrin Drugs 0.000 description 3
- 230000008569 process Effects 0.000 description 3
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 3
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 3
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 3
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 3
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 3
- AGGKIUHIZDLLQA-UHFFFAOYSA-N (2,3-dimethyl-8-phenylmethoxyimidazo[1,2-a]pyridin-6-yl)methanol Chemical compound C=1C(CO)=CN2C(C)=C(C)N=C2C=1OCC1=CC=CC=C1 AGGKIUHIZDLLQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FHHGNULEXOWEKU-DJIMGWMZSA-N (7r,8r,9r)-2,3-dimethyl-9-phenyl-7,8,9,10-tetrahydroimidazo[1,2-h][1,7]naphthyridine-7,8-diol Chemical compound C1([C@H]2NC=3C4=NC(=C(N4C=CC=3[C@@H](O)[C@@H]2O)C)C)=CC=CC=C1 FHHGNULEXOWEKU-DJIMGWMZSA-N 0.000 description 2
- RJASEHFHFJEXPR-BHIYHBOVSA-N (7r,8r,9r)-7-ethoxy-2,3-dimethyl-9-phenyl-7,8,9,10-tetrahydroimidazo[1,2-h][1,7]naphthyridin-8-ol Chemical compound C1([C@@H]2[C@@H](O)[C@@H](C3=C(C4=NC(C)=C(C)N4C=C3)N2)OCC)=CC=CC=C1 RJASEHFHFJEXPR-BHIYHBOVSA-N 0.000 description 2
- WPWHSFAFEBZWBB-UHFFFAOYSA-N 1-butyl radical Chemical compound [CH2]CCC WPWHSFAFEBZWBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MVAXDKDOPWPFML-UHFFFAOYSA-N 2-(dimethylamino)acetyl chloride;hydrochloride Chemical compound [Cl-].C[NH+](C)CC(Cl)=O MVAXDKDOPWPFML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 2-METHOXYETHANOL Chemical compound COCCO XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ULOIAOPTGWSNHU-UHFFFAOYSA-N 2-butyl radical Chemical compound C[CH]CC ULOIAOPTGWSNHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XWGXLRRTBBCVMC-UHFFFAOYSA-N 2-methylbutanedioyl dichloride Chemical compound ClC(=O)C(C)CC(Cl)=O XWGXLRRTBBCVMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IIVWHGMLFGNMOW-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropane Chemical compound C[C](C)C IIVWHGMLFGNMOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KTOQRRDVVIDEAA-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropane Chemical compound [CH2]C(C)C KTOQRRDVVIDEAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IEEHKTFVUIVORU-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropanedioyl dichloride Chemical compound ClC(=O)C(C)C(Cl)=O IEEHKTFVUIVORU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960000549 4-dimethylaminophenol Drugs 0.000 description 2
- SKDHHIUENRGTHK-UHFFFAOYSA-N 4-nitrobenzoyl chloride Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C(C(Cl)=O)C=C1 SKDHHIUENRGTHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YTVAVHFVWDJYTF-UHFFFAOYSA-N 6,8-dibromo-2,3-dimethylimidazo[1,2-a]pyridine Chemical compound BrC1=CC(Br)=CN2C(C)=C(C)N=C21 YTVAVHFVWDJYTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CVQJKRFLJGJENU-UHFFFAOYSA-N 6-bromo-2,3-dimethyl-8-phenylmethoxyimidazo[1,2-a]pyridine Chemical compound C=1C(Br)=CN2C(C)=C(C)N=C2C=1OCC1=CC=CC=C1 CVQJKRFLJGJENU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Chemical compound CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HNUALPPJLMYHDK-UHFFFAOYSA-N C[CH]C Chemical compound C[CH]C HNUALPPJLMYHDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UGFAIRIUMAVXCW-UHFFFAOYSA-N Carbon monoxide Chemical compound [O+]#[C-] UGFAIRIUMAVXCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ULGZDMOVFRHVEP-RWJQBGPGSA-N Erythromycin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](C)C(=O)O[C@@H]([C@@]([C@H](O)[C@@H](C)C(=O)[C@H](C)C[C@@](C)(O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](C[C@@H](C)O2)N(C)C)O)[C@H]1C)(C)O)CC)[C@H]1C[C@@](C)(OC)[C@@H](O)[C@H](C)O1 ULGZDMOVFRHVEP-RWJQBGPGSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- 208000017189 Gastrointestinal inflammatory disease Diseases 0.000 description 2
- 241000590002 Helicobacter pylori Species 0.000 description 2
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000008469 Peptic Ulcer Diseases 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- CEQMGJWBDRSHAH-CEMLEFRQSA-N [(7r,8r,9r)-7-(2-methoxyethoxy)-2,3-dimethyl-9-phenyl-7,8,9,10-tetrahydroimidazo[1,2-h][1,7]naphthyridin-8-yl] acetate Chemical compound C1([C@@H]2[C@@H](OC(C)=O)[C@@H](C3=C(C4=NC(C)=C(C)N4C=C3)N2)OCCOC)=CC=CC=C1 CEQMGJWBDRSHAH-CEMLEFRQSA-N 0.000 description 2
- PFKLMBRKJUXLPM-LGPLSSKUSA-N [(7r,8r,9r)-7-(2-methoxyethoxy)-2,3-dimethyl-9-phenyl-7,8,9,10-tetrahydroimidazo[1,2-h][1,7]naphthyridin-8-yl] benzoate Chemical compound O([C@H]1[C@@H](C2=C(C3=NC(C)=C(C)N3C=C2)N[C@@H]1C=1C=CC=CC=1)OCCOC)C(=O)C1=CC=CC=C1 PFKLMBRKJUXLPM-LGPLSSKUSA-N 0.000 description 2
- KARCAEBHZMKBAT-GMKZXUHWSA-N [(7r,8r,9r)-7-methoxy-2,3-dimethyl-9-phenyl-7,8,9,10-tetrahydroimidazo[1,2-h][1,7]naphthyridin-8-yl] benzoate Chemical compound O([C@H]1[C@@H](C2=C(C3=NC(C)=C(C)N3C=C2)N[C@@H]1C=1C=CC=CC=1)OC)C(=O)C1=CC=CC=C1 KARCAEBHZMKBAT-GMKZXUHWSA-N 0.000 description 2
- OCBFFGCSTGGPSQ-UHFFFAOYSA-N [CH2]CC Chemical compound [CH2]CC OCBFFGCSTGGPSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 2
- MXMOTZIXVICDSD-UHFFFAOYSA-N anisoyl chloride Chemical compound COC1=CC=C(C(Cl)=O)C=C1 MXMOTZIXVICDSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940065524 anticholinergics inhalants for obstructive airway diseases Drugs 0.000 description 2
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 description 2
- 229910002091 carbon monoxide Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 2
- 239000000812 cholinergic antagonist Substances 0.000 description 2
- MYSWGUAQZAJSOK-UHFFFAOYSA-N ciprofloxacin Chemical compound C12=CC(N3CCNCC3)=C(F)C=C2C(=O)C(C(=O)O)=CN1C1CC1 MYSWGUAQZAJSOK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960002626 clarithromycin Drugs 0.000 description 2
- AGOYDEPGAOXOCK-KCBOHYOISA-N clarithromycin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](C)C(=O)O[C@@H]([C@@]([C@H](O)[C@@H](C)C(=O)[C@H](C)C[C@](C)([C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](C[C@@H](C)O2)N(C)C)O)[C@H]1C)OC)(C)O)CC)[C@H]1C[C@@](C)(OC)[C@@H](O)[C@H](C)O1 AGOYDEPGAOXOCK-KCBOHYOISA-N 0.000 description 2
- 229940126214 compound 3 Drugs 0.000 description 2
- 229940125898 compound 5 Drugs 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- 238000001212 derivatisation Methods 0.000 description 2
- 150000002009 diols Chemical class 0.000 description 2
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 2
- POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-N dodecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCC(O)=O POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000006266 etherification reaction Methods 0.000 description 2
- OWZFULPEVHKEKS-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-chloro-2-oxoacetate Chemical compound CCOC(=O)C(Cl)=O OWZFULPEVHKEKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WUDNUHPRLBTKOJ-UHFFFAOYSA-N ethyl isocyanate Chemical compound CCN=C=O WUDNUHPRLBTKOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 2
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 2
- 210000004211 gastric acid Anatomy 0.000 description 2
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 2
- 229940037467 helicobacter pylori Drugs 0.000 description 2
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 2
- CBOIHMRHGLHBPB-UHFFFAOYSA-N hydroxymethyl Chemical compound O[CH2] CBOIHMRHGLHBPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000005234 imidazo[1,2-a]pyridines Chemical class 0.000 description 2
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 2
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- VQTUBCCKSQIDNK-UHFFFAOYSA-N iso-butene Natural products CC(C)=C VQTUBCCKSQIDNK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000468 ketone group Chemical group 0.000 description 2
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 2
- 238000006263 metalation reaction Methods 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960000282 metronidazole Drugs 0.000 description 2
- VAOCPAMSLUNLGC-UHFFFAOYSA-N metronidazole Chemical compound CC1=NC=C([N+]([O-])=O)N1CCO VAOCPAMSLUNLGC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 2
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 2
- 208000011906 peptic ulcer disease Diseases 0.000 description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 2
- 210000001187 pylorus Anatomy 0.000 description 2
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 2
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 2
- 238000005245 sintering Methods 0.000 description 2
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 2
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 2
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VOLGAXAGEUPBDM-UHFFFAOYSA-N $l^{1}-oxidanylethane Chemical compound CC[O] VOLGAXAGEUPBDM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RJASEHFHFJEXPR-QRQLOZEOSA-N (7s,8r,9r)-7-ethoxy-2,3-dimethyl-9-phenyl-7,8,9,10-tetrahydroimidazo[1,2-h][1,7]naphthyridin-8-ol Chemical compound C1([C@@H]2[C@@H](O)[C@H](C3=C(C4=NC(C)=C(C)N4C=C3)N2)OCC)=CC=CC=C1 RJASEHFHFJEXPR-QRQLOZEOSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- CRPTXKKKIGGDBX-UHFFFAOYSA-N (z)-but-2-ene Chemical compound [CH2]C=CC CRPTXKKKIGGDBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SEHAXLDZJMQOCZ-UHFFFAOYSA-N 1,1,1-trifluoro-2-$l^{1}-oxidanylethane Chemical compound [O]CC(F)(F)F SEHAXLDZJMQOCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PIKFXKSSNMLKLP-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,5-tetrahydroimidazo[1,2-h][1,7]naphthyridine Chemical class C1C=C2C=CC=NC2=C2N1CCN2 PIKFXKSSNMLKLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FLBAYUMRQUHISI-UHFFFAOYSA-N 1,8-naphthyridine Chemical compound N1=CC=CC2=CC=CN=C21 FLBAYUMRQUHISI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PBRXKNKPUMMYPO-UHFFFAOYSA-N 1-$l^{1}-oxidanyl-2-methylpropane Chemical compound CC(C)C[O] PBRXKNKPUMMYPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QOOQLKSEGVNYLA-UHFFFAOYSA-N 1-$l^{1}-oxidanylbutane Chemical compound CCCC[O] QOOQLKSEGVNYLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UXTFKIJKRJJXNV-UHFFFAOYSA-N 1-$l^{1}-oxidanylethanone Chemical compound CC([O])=O UXTFKIJKRJJXNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JAVBBFXUGDCHLZ-UHFFFAOYSA-N 1-$l^{1}-oxidanylpropane Chemical compound CCC[O] JAVBBFXUGDCHLZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VSWPGAIWKHPTKX-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-10-[2-(4-methyl-1-piperazinyl)-1-oxoethyl]-5H-thieno[3,4-b][1,5]benzodiazepin-4-one Chemical compound C1CN(C)CCN1CC(=O)N1C2=CC=CC=C2NC(=O)C2=CSC(C)=C21 VSWPGAIWKHPTKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GJWHXWMUGWZNTO-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethylpropane Chemical compound [CH2]C(C)(C)C GJWHXWMUGWZNTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DMTADULPJIAIEO-UHFFFAOYSA-N 2,3-dimethyl-6,7-dihydro-5h-imidazo[1,2-a]pyridin-8-one Chemical compound O=C1CCCN2C(C)=C(C)N=C21 DMTADULPJIAIEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SNWDDHMXXABCAO-UHFFFAOYSA-N 2,3-dimethyl-8-phenylmethoxyimidazo[1,2-a]pyridine Chemical compound C=1C=CN2C(C)=C(C)N=C2C=1OCC1=CC=CC=C1 SNWDDHMXXABCAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RTUABNJRTRJMMS-UHFFFAOYSA-N 2,3-dimethylimidazo[1,2-a]pyridin-8-amine Chemical compound NC1=CC=CN2C(C)=C(C)N=C21 RTUABNJRTRJMMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZLRFPQPVXRIBCQ-UHFFFAOYSA-N 2-$l^{1}-oxidanyl-2-methylpropane Chemical compound CC(C)(C)[O] ZLRFPQPVXRIBCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZOAMZFNAPHWBEN-UHFFFAOYSA-N 2-$l^{1}-oxidanylpropane Chemical compound CC(C)[O] ZOAMZFNAPHWBEN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YGTUPRIZNBMOFV-UHFFFAOYSA-N 2-(4-hydroxybenzoyl)benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1C(=O)C1=CC=C(O)C=C1 YGTUPRIZNBMOFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 2-Methylbenzenesulfonic acid Chemical compound CC1=CC=CC=C1S(O)(=O)=O LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WXHLLJAMBQLULT-UHFFFAOYSA-N 2-[[6-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]-2-methylpyrimidin-4-yl]amino]-n-(2-methyl-6-sulfanylphenyl)-1,3-thiazole-5-carboxamide;hydrate Chemical compound O.C=1C(N2CCN(CCO)CC2)=NC(C)=NC=1NC(S1)=NC=C1C(=O)NC1=C(C)C=CC=C1S WXHLLJAMBQLULT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BSOMHGMEAAOHHY-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-6,7-dihydro-5h-imidazo[1,2-a]pyridin-8-one Chemical compound C1CCC(=O)C2=NC(C)=CN21 BSOMHGMEAAOHHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NTNUPCREDHXJEL-UHFFFAOYSA-N 2-methylbenzene-1,4-dicarbonyl chloride Chemical compound CC1=CC(C(Cl)=O)=CC=C1C(Cl)=O NTNUPCREDHXJEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WJMJWMSWJSACSN-UHFFFAOYSA-N 3,5-dibromopyridin-2-amine Chemical compound NC1=NC=C(Br)C=C1Br WJMJWMSWJSACSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ALKYHXVLJMQRLQ-UHFFFAOYSA-N 3-Hydroxy-2-naphthoate Chemical compound C1=CC=C2C=C(O)C(C(=O)O)=CC2=C1 ALKYHXVLJMQRLQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BNBOUFHCTIFWHN-UHFFFAOYSA-N 3-bromobutan-2-one Chemical compound CC(Br)C(C)=O BNBOUFHCTIFWHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AYOLELPCNDVZKZ-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxy-3-phenylpropionic acid Chemical class OC(=O)CC(O)C1=CC=CC=C1 AYOLELPCNDVZKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QOXOZONBQWIKDA-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxypropyl Chemical compound [CH2]CCO QOXOZONBQWIKDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FOCRDWRXUCGFAT-UHFFFAOYSA-N 6-(hydroxymethyl)-2,3-dimethyl-6,7-dihydro-5h-imidazo[1,2-a]pyridin-8-one Chemical compound O=C1CC(CO)CN2C(C)=C(C)N=C21 FOCRDWRXUCGFAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZEJLSFXVRDXFAX-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-2-methyl-8-oxo-6,7-dihydro-5h-imidazo[1,2-a]pyridine-3-carbaldehyde Chemical compound O=C1CC(Cl)CN2C(C=O)=C(C)N=C21 ZEJLSFXVRDXFAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MAMIIPMEMHXOHA-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-2-methyl-8-phenylmethoxyimidazo[1,2-a]pyridine Chemical compound C12=NC(C)=CN2C=C(Cl)C=C1OCC1=CC=CC=C1 MAMIIPMEMHXOHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XQQWQPBTQQWCAC-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-2-methyl-8-phenylmethoxyimidazo[1,2-a]pyridine-3-carbaldehyde Chemical compound C=1C(Cl)=CN2C(C=O)=C(C)N=C2C=1OCC1=CC=CC=C1 XQQWQPBTQQWCAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FGFUVSFJCCCCLX-UHFFFAOYSA-N 8-amino-2-methyl-3h-imidazo[1,2-a]pyridine-2-carbaldehyde Chemical compound C1=CC=C(N)C2=NC(C)(C=O)CN21 FGFUVSFJCCCCLX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000699 Bacterial toxin Toxicity 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HFQYJCVJLPOROO-UHFFFAOYSA-N CCC(C)[O] Chemical compound CCC(C)[O] HFQYJCVJLPOROO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GNWUOVJNSFPWDD-XMZRARIVSA-M Cefoxitin sodium Chemical compound [Na+].N([C@]1(OC)C(N2C(=C(COC(N)=O)CS[C@@H]21)C([O-])=O)=O)C(=O)CC1=CC=CS1 GNWUOVJNSFPWDD-XMZRARIVSA-M 0.000 description 1
- 229930186147 Cephalosporin Natural products 0.000 description 1
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N D-gluconic acid Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N D-gluconic acid Natural products OCC(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- YIIMEMSDCNDGTB-UHFFFAOYSA-N Dimethylcarbamoyl chloride Chemical compound CN(C)C(Cl)=O YIIMEMSDCNDGTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N Ethene Chemical compound C=C VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N Ethyl urethane Chemical compound CCOC(N)=O JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000012895 Gastric disease Diseases 0.000 description 1
- 208000007882 Gastritis Diseases 0.000 description 1
- CEAZRRDELHUEMR-URQXQFDESA-N Gentamicin Chemical compound O1[C@H](C(C)NC)CC[C@@H](N)[C@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O[C@@H]2[C@@H]([C@@H](NC)[C@@](C)(O)CO2)O)[C@H](N)C[C@@H]1N CEAZRRDELHUEMR-URQXQFDESA-N 0.000 description 1
- 229930182566 Gentamicin Natural products 0.000 description 1
- 238000003747 Grignard reaction Methods 0.000 description 1
- 238000007341 Heck reaction Methods 0.000 description 1
- 229940122957 Histamine H2 receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- 206010020601 Hyperchlorhydria Diseases 0.000 description 1
- 239000005639 Lauric acid Substances 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 229910003827 NRaRb Inorganic materials 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DUDKAZCAISNGQN-UHFFFAOYSA-N Oxyphencyclimine Chemical compound CN1CCCN=C1COC(=O)C(O)(C=1C=CC=CC=1)C1CCCCC1 DUDKAZCAISNGQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IQPSEEYGBUAQFF-UHFFFAOYSA-N Pantoprazole Chemical compound COC1=CC=NC(CS(=O)C=2NC3=CC=C(OC(F)F)C=C3N=2)=C1OC IQPSEEYGBUAQFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- 208000007107 Stomach Ulcer Diseases 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004098 Tetracycline Substances 0.000 description 1
- WKDDRNSBRWANNC-UHFFFAOYSA-N Thienamycin Natural products C1C(SCCN)=C(C(O)=O)N2C(=O)C(C(O)C)C21 WKDDRNSBRWANNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000008629 Zollinger-Ellison syndrome Diseases 0.000 description 1
- FCTXLWKUQZPYHN-XQZOCPSRSA-N [(7r,8r,9r)-7-(2-methoxyethoxy)-2,3-dimethyl-9-phenyl-7,8,9,10-tetrahydroimidazo[1,2-h][1,7]naphthyridin-8-yl] (5-methyl-2-propan-2-ylcyclohexyl) carbonate Chemical compound O([C@H]1[C@@H](C2=C(C3=NC(C)=C(C)N3C=C2)N[C@@H]1C=1C=CC=CC=1)OCCOC)C(=O)OC1CC(C)CCC1C(C)C FCTXLWKUQZPYHN-XQZOCPSRSA-N 0.000 description 1
- FGRWNRUNUSLKCA-GMKZXUHWSA-N [(7r,8r,9r)-7-(2-methoxyethoxy)-2,3-dimethyl-9-phenyl-7,8,9,10-tetrahydroimidazo[1,2-h][1,7]naphthyridin-8-yl] 2-(dimethylamino)acetate Chemical compound C1([C@@H]2[C@@H](OC(=O)CN(C)C)[C@@H](C3=C(C4=NC(C)=C(C)N4C=C3)N2)OCCOC)=CC=CC=C1 FGRWNRUNUSLKCA-GMKZXUHWSA-N 0.000 description 1
- WSHVEWVWXAPODI-LGPLSSKUSA-N [(7r,8r,9r)-7-(2-methoxyethoxy)-2,3-dimethyl-9-phenyl-7,8,9,10-tetrahydroimidazo[1,2-h][1,7]naphthyridin-8-yl] 3-nitrobenzoate Chemical compound O([C@H]1[C@@H](C2=C(C3=NC(C)=C(C)N3C=C2)N[C@@H]1C=1C=CC=CC=1)OCCOC)C(=O)C1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1 WSHVEWVWXAPODI-LGPLSSKUSA-N 0.000 description 1
- GSMGLTUTGIWZAB-ZRJLEYOISA-N [(7r,8r,9r)-7-(2-methoxyethoxy)-2,3-dimethyl-9-phenyl-7,8,9,10-tetrahydroimidazo[1,2-h][1,7]naphthyridin-8-yl] 4-methoxybenzoate Chemical compound O([C@H]1[C@@H](C2=C(C3=NC(C)=C(C)N3C=C2)N[C@@H]1C=1C=CC=CC=1)OCCOC)C(=O)C1=CC=C(OC)C=C1 GSMGLTUTGIWZAB-ZRJLEYOISA-N 0.000 description 1
- YFERVCGMXDTFJH-LGPLSSKUSA-N [(7r,8r,9r)-7-(2-methoxyethoxy)-2,3-dimethyl-9-phenyl-7,8,9,10-tetrahydroimidazo[1,2-h][1,7]naphthyridin-8-yl] 4-nitrobenzoate Chemical compound O([C@H]1[C@@H](C2=C(C3=NC(C)=C(C)N3C=C2)N[C@@H]1C=1C=CC=CC=1)OCCOC)C(=O)C1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 YFERVCGMXDTFJH-LGPLSSKUSA-N 0.000 description 1
- BSJNUSMGLXNQSR-HMXCVIKNSA-N [(7r,8r,9r)-7-(2-methoxyethoxy)-2,3-dimethyl-9-phenyl-7,8,9,10-tetrahydroimidazo[1,2-h][1,7]naphthyridin-8-yl] methyl carbonate Chemical compound C1([C@@H]2[C@@H](OC(=O)OC)[C@@H](C3=C(C4=NC(C)=C(C)N4C=C3)N2)OCCOC)=CC=CC=C1 BSJNUSMGLXNQSR-HMXCVIKNSA-N 0.000 description 1
- IDNGJVYILFXAMF-CEMLEFRQSA-N [(7r,8r,9r)-7-(2-methoxyethoxy)-2,3-dimethyl-9-phenyl-7,8,9,10-tetrahydroimidazo[1,2-h][1,7]naphthyridin-8-yl] n-ethylcarbamate Chemical compound C1([C@@H]2[C@H]([C@@H](C3=C(C4=NC(C)=C(C)N4C=C3)N2)OCCOC)OC(=O)NCC)=CC=CC=C1 IDNGJVYILFXAMF-CEMLEFRQSA-N 0.000 description 1
- UJTPJIGVMUFMGF-YMPZKCBVSA-N [(7r,8r,9r)-7-(2-methoxyethoxy)-2,3-dimethyl-9-phenyl-7,8,9,10-tetrahydroimidazo[1,2-h][1,7]naphthyridin-8-yl] propanoate Chemical compound C1([C@@H]2[C@H]([C@@H](C3=C(C4=NC(C)=C(C)N4C=C3)N2)OCCOC)OC(=O)CC)=CC=CC=C1 UJTPJIGVMUFMGF-YMPZKCBVSA-N 0.000 description 1
- MLCNDKAUNBEWNF-HMXCVIKNSA-N [(7r,8r,9r)-7-ethoxy-2,3-dimethyl-9-phenyl-7,8,9,10-tetrahydroimidazo[1,2-h][1,7]naphthyridin-8-yl] acetate Chemical compound C1([C@@H]2[C@@H](OC(C)=O)[C@@H](C3=C(C4=NC(C)=C(C)N4C=C3)N2)OCC)=CC=CC=C1 MLCNDKAUNBEWNF-HMXCVIKNSA-N 0.000 description 1
- UZZDZSWHTKXILU-GMKZXUHWSA-N [(7r,8r,9r)-7-methoxy-2,3-dimethyl-9-phenyl-7,8,9,10-tetrahydroimidazo[1,2-h][1,7]naphthyridin-8-yl] 3-nitrobenzoate Chemical compound O([C@H]1[C@@H](C2=C(C3=NC(C)=C(C)N3C=C2)N[C@@H]1C=1C=CC=CC=1)OC)C(=O)C1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1 UZZDZSWHTKXILU-GMKZXUHWSA-N 0.000 description 1
- UIQXLGFYCNBNIN-BHIYHBOVSA-N [(7r,8r,9r)-7-methoxy-2,3-dimethyl-9-phenyl-7,8,9,10-tetrahydroimidazo[1,2-h][1,7]naphthyridin-8-yl] formate Chemical compound C1([C@@H]2[C@@H](OC=O)[C@@H](C3=C(C4=NC(C)=C(C)N4C=C3)N2)OC)=CC=CC=C1 UIQXLGFYCNBNIN-BHIYHBOVSA-N 0.000 description 1
- PQYOFNTUPBMMJT-BHIYHBOVSA-N [(7r,8r,9r)-7-methoxy-2,3-dimethyl-9-phenyl-7,8,9,10-tetrahydroimidazo[1,2-h][1,7]naphthyridin-8-yl] methyl carbonate Chemical compound C1([C@@H]2[C@@H](OC(=O)OC)[C@@H](C3=C(C4=NC(C)=C(C)N4C=C3)N2)OC)=CC=CC=C1 PQYOFNTUPBMMJT-BHIYHBOVSA-N 0.000 description 1
- XLVHSMUCKCXRRQ-CEMLEFRQSA-N [(7r,8r,9r)-7-methoxy-2,3-dimethyl-9-phenyl-7,8,9,10-tetrahydroimidazo[1,2-h][1,7]naphthyridin-8-yl] n,n-diethylcarbamate Chemical compound C1([C@@H]2[C@H]([C@@H](C3=C(C4=NC(C)=C(C)N4C=C3)N2)OC)OC(=O)N(CC)CC)=CC=CC=C1 XLVHSMUCKCXRRQ-CEMLEFRQSA-N 0.000 description 1
- FCTXLWKUQZPYHN-YLVBITFHSA-N [(7s,8r,9r)-7-(2-methoxyethoxy)-2,3-dimethyl-9-phenyl-7,8,9,10-tetrahydroimidazo[1,2-h][1,7]naphthyridin-8-yl] (5-methyl-2-propan-2-ylcyclohexyl) carbonate Chemical compound O([C@H]1[C@H](C2=C(C3=NC(C)=C(C)N3C=C2)N[C@@H]1C=1C=CC=CC=1)OCCOC)C(=O)OC1CC(C)CCC1C(C)C FCTXLWKUQZPYHN-YLVBITFHSA-N 0.000 description 1
- FGRWNRUNUSLKCA-YFNKSVMNSA-N [(7s,8r,9r)-7-(2-methoxyethoxy)-2,3-dimethyl-9-phenyl-7,8,9,10-tetrahydroimidazo[1,2-h][1,7]naphthyridin-8-yl] 2-(dimethylamino)acetate Chemical compound C1([C@@H]2[C@@H](OC(=O)CN(C)C)[C@H](C3=C(C4=NC(C)=C(C)N4C=C3)N2)OCCOC)=CC=CC=C1 FGRWNRUNUSLKCA-YFNKSVMNSA-N 0.000 description 1
- WSHVEWVWXAPODI-DMTNHVFBSA-N [(7s,8r,9r)-7-(2-methoxyethoxy)-2,3-dimethyl-9-phenyl-7,8,9,10-tetrahydroimidazo[1,2-h][1,7]naphthyridin-8-yl] 3-nitrobenzoate Chemical compound O([C@H]1[C@H](C2=C(C3=NC(C)=C(C)N3C=C2)N[C@@H]1C=1C=CC=CC=1)OCCOC)C(=O)C1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1 WSHVEWVWXAPODI-DMTNHVFBSA-N 0.000 description 1
- GSMGLTUTGIWZAB-FXVJXKIMSA-N [(7s,8r,9r)-7-(2-methoxyethoxy)-2,3-dimethyl-9-phenyl-7,8,9,10-tetrahydroimidazo[1,2-h][1,7]naphthyridin-8-yl] 4-methoxybenzoate Chemical compound O([C@H]1[C@H](C2=C(C3=NC(C)=C(C)N3C=C2)N[C@@H]1C=1C=CC=CC=1)OCCOC)C(=O)C1=CC=C(OC)C=C1 GSMGLTUTGIWZAB-FXVJXKIMSA-N 0.000 description 1
- YFERVCGMXDTFJH-DMTNHVFBSA-N [(7s,8r,9r)-7-(2-methoxyethoxy)-2,3-dimethyl-9-phenyl-7,8,9,10-tetrahydroimidazo[1,2-h][1,7]naphthyridin-8-yl] 4-nitrobenzoate Chemical compound O([C@H]1[C@H](C2=C(C3=NC(C)=C(C)N3C=C2)N[C@@H]1C=1C=CC=CC=1)OCCOC)C(=O)C1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 YFERVCGMXDTFJH-DMTNHVFBSA-N 0.000 description 1
- CEQMGJWBDRSHAH-BAGYTPMASA-N [(7s,8r,9r)-7-(2-methoxyethoxy)-2,3-dimethyl-9-phenyl-7,8,9,10-tetrahydroimidazo[1,2-h][1,7]naphthyridin-8-yl] acetate Chemical compound C1([C@@H]2[C@@H](OC(C)=O)[C@H](C3=C(C4=NC(C)=C(C)N4C=C3)N2)OCCOC)=CC=CC=C1 CEQMGJWBDRSHAH-BAGYTPMASA-N 0.000 description 1
- BSJNUSMGLXNQSR-HLAWJBBLSA-N [(7s,8r,9r)-7-(2-methoxyethoxy)-2,3-dimethyl-9-phenyl-7,8,9,10-tetrahydroimidazo[1,2-h][1,7]naphthyridin-8-yl] methyl carbonate Chemical compound C1([C@@H]2[C@@H](OC(=O)OC)[C@H](C3=C(C4=NC(C)=C(C)N4C=C3)N2)OCCOC)=CC=CC=C1 BSJNUSMGLXNQSR-HLAWJBBLSA-N 0.000 description 1
- IDNGJVYILFXAMF-BAGYTPMASA-N [(7s,8r,9r)-7-(2-methoxyethoxy)-2,3-dimethyl-9-phenyl-7,8,9,10-tetrahydroimidazo[1,2-h][1,7]naphthyridin-8-yl] n-ethylcarbamate Chemical compound C1([C@@H]2[C@H]([C@H](C3=C(C4=NC(C)=C(C)N4C=C3)N2)OCCOC)OC(=O)NCC)=CC=CC=C1 IDNGJVYILFXAMF-BAGYTPMASA-N 0.000 description 1
- UZZDZSWHTKXILU-YFNKSVMNSA-N [(7s,8r,9r)-7-methoxy-2,3-dimethyl-9-phenyl-7,8,9,10-tetrahydroimidazo[1,2-h][1,7]naphthyridin-8-yl] 3-nitrobenzoate Chemical compound O([C@H]1[C@H](C2=C(C3=NC(C)=C(C)N3C=C2)N[C@@H]1C=1C=CC=CC=1)OC)C(=O)C1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1 UZZDZSWHTKXILU-YFNKSVMNSA-N 0.000 description 1
- KARCAEBHZMKBAT-YFNKSVMNSA-N [(7s,8r,9r)-7-methoxy-2,3-dimethyl-9-phenyl-7,8,9,10-tetrahydroimidazo[1,2-h][1,7]naphthyridin-8-yl] benzoate Chemical compound O([C@H]1[C@H](C2=C(C3=NC(C)=C(C)N3C=C2)N[C@@H]1C=1C=CC=CC=1)OC)C(=O)C1=CC=CC=C1 KARCAEBHZMKBAT-YFNKSVMNSA-N 0.000 description 1
- UIQXLGFYCNBNIN-NZSAHSFTSA-N [(7s,8r,9r)-7-methoxy-2,3-dimethyl-9-phenyl-7,8,9,10-tetrahydroimidazo[1,2-h][1,7]naphthyridin-8-yl] formate Chemical compound C1([C@@H]2[C@@H](OC=O)[C@H](C3=C(C4=NC(C)=C(C)N4C=C3)N2)OC)=CC=CC=C1 UIQXLGFYCNBNIN-NZSAHSFTSA-N 0.000 description 1
- PQYOFNTUPBMMJT-NZSAHSFTSA-N [(7s,8r,9r)-7-methoxy-2,3-dimethyl-9-phenyl-7,8,9,10-tetrahydroimidazo[1,2-h][1,7]naphthyridin-8-yl] methyl carbonate Chemical compound C1([C@@H]2[C@@H](OC(=O)OC)[C@H](C3=C(C4=NC(C)=C(C)N4C=C3)N2)OC)=CC=CC=C1 PQYOFNTUPBMMJT-NZSAHSFTSA-N 0.000 description 1
- XLVHSMUCKCXRRQ-BAGYTPMASA-N [(7s,8r,9r)-7-methoxy-2,3-dimethyl-9-phenyl-7,8,9,10-tetrahydroimidazo[1,2-h][1,7]naphthyridin-8-yl] n,n-diethylcarbamate Chemical compound C1([C@@H]2[C@H]([C@H](C3=C(C4=NC(C)=C(C)N4C=C3)N2)OC)OC(=O)N(CC)CC)=CC=CC=C1 XLVHSMUCKCXRRQ-BAGYTPMASA-N 0.000 description 1
- BFKVXNPJXXJUGQ-UHFFFAOYSA-N [CH2]CCCC Chemical compound [CH2]CCCC BFKVXNPJXXJUGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PQGAHNJECSVDEI-UHFFFAOYSA-N [CH2]CCCCC Chemical compound [CH2]CCCCC PQGAHNJECSVDEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AQMHNCQZLQUNJI-UHFFFAOYSA-N [CH2]CCCCCC Chemical compound [CH2]CCCCCC AQMHNCQZLQUNJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZHDSCPNAZAJOKO-UHFFFAOYSA-N [O]C(F)F Chemical compound [O]C(F)F ZHDSCPNAZAJOKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000001015 abdomen Anatomy 0.000 description 1
- 230000003187 abdominal effect Effects 0.000 description 1
- 210000003815 abdominal wall Anatomy 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 1
- TUCNEACPLKLKNU-UHFFFAOYSA-N acetyl Chemical compound C[C]=O TUCNEACPLKLKNU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000021736 acetylation Effects 0.000 description 1
- 238000006640 acetylation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000009858 acid secretion Effects 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 1
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 1
- 239000000362 adenosine triphosphatase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 1
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- RMRFFCXPLWYOOY-UHFFFAOYSA-N allyl radical Chemical compound [CH2]C=C RMRFFCXPLWYOOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 229960004821 amikacin Drugs 0.000 description 1
- LKCWBDHBTVXHDL-RMDFUYIESA-N amikacin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](N)C[C@H]([C@@H]([C@H]1O)O[C@@H]1[C@@H]([C@@H](N)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)NC(=O)[C@@H](O)CCN)[C@H]1O[C@H](CN)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O LKCWBDHBTVXHDL-RMDFUYIESA-N 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 1
- 229960003022 amoxicillin Drugs 0.000 description 1
- LSQZJLSUYDQPKJ-NJBDSQKTSA-N amoxicillin Chemical compound C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@H]3SC([C@@H](N3C2=O)C(O)=O)(C)C)=CC=C(O)C=C1 LSQZJLSUYDQPKJ-NJBDSQKTSA-N 0.000 description 1
- 229960000723 ampicillin Drugs 0.000 description 1
- AVKUERGKIZMTKX-NJBDSQKTSA-N ampicillin Chemical compound C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@H]3SC([C@@H](N3C2=O)C(O)=O)(C)C)=CC=CC=C1 AVKUERGKIZMTKX-NJBDSQKTSA-N 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 125000000129 anionic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 1
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 1
- 229940121363 anti-inflammatory agent Drugs 0.000 description 1
- 230000001262 anti-secretory effect Effects 0.000 description 1
- 230000002921 anti-spasmodic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000026 anti-ulcerogenic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 239000003435 antirheumatic agent Substances 0.000 description 1
- 229940124575 antispasmodic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- 229960004099 azithromycin Drugs 0.000 description 1
- MQTOSJVFKKJCRP-BICOPXKESA-N azithromycin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](C)C(=O)O[C@@H]([C@@]([C@H](O)[C@@H](C)N(C)C[C@H](C)C[C@@](C)(O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](C[C@@H](C)O2)N(C)C)O)[C@H]1C)(C)O)CC)[C@H]1C[C@@](C)(OC)[C@@H](O)[C@H](C)O1 MQTOSJVFKKJCRP-BICOPXKESA-N 0.000 description 1
- 239000000688 bacterial toxin Substances 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- HCAUQPZEWLULFJ-UHFFFAOYSA-N benzo[f]quinoline Chemical compound C1=CC=C2C3=CC=CC=C3C=CC2=N1 HCAUQPZEWLULFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940049706 benzodiazepine Drugs 0.000 description 1
- 150000001557 benzodiazepines Chemical class 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000001231 benzoyloxy group Chemical group C(C1=CC=CC=C1)(=O)O* 0.000 description 1
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- JGTJANXYSNVLMQ-UHFFFAOYSA-N bietamiverine Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C(=O)OCCN(CC)CC)N1CCCCC1 JGTJANXYSNVLMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950005940 bietamiverine Drugs 0.000 description 1
- 229910052797 bismuth Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000036760 body temperature Effects 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- YPGPWEGDHILNAP-UHFFFAOYSA-N but-1-yne Chemical compound [CH2]CC#C YPGPWEGDHILNAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LSOBPYSQSPIQJF-UHFFFAOYSA-N but-2-yne Chemical compound [CH2]C#CC LSOBPYSQSPIQJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UHURJXXAXXMMLW-UHFFFAOYSA-N but-3-en-1-yl radical Chemical compound [CH2]CC=C UHURJXXAXXMMLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 229960000603 cefalotin Drugs 0.000 description 1
- 229960004261 cefotaxime Drugs 0.000 description 1
- AZZMGZXNTDTSME-JUZDKLSSSA-M cefotaxime sodium Chemical compound [Na+].N([C@@H]1C(N2C(=C(COC(C)=O)CS[C@@H]21)C([O-])=O)=O)C(=O)\C(=N/OC)C1=CSC(N)=N1 AZZMGZXNTDTSME-JUZDKLSSSA-M 0.000 description 1
- 229960002682 cefoxitin Drugs 0.000 description 1
- 229940124587 cephalosporin Drugs 0.000 description 1
- 150000001780 cephalosporins Chemical class 0.000 description 1
- VUFGUVLLDPOSBC-XRZFDKQNSA-M cephalothin sodium Chemical compound [Na+].N([C@H]1[C@@H]2N(C1=O)C(=C(CS2)COC(=O)C)C([O-])=O)C(=O)CC1=CC=CS1 VUFGUVLLDPOSBC-XRZFDKQNSA-M 0.000 description 1
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 239000012069 chiral reagent Substances 0.000 description 1
- 150000008280 chlorinated hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 238000013375 chromatographic separation Methods 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 238000011097 chromatography purification Methods 0.000 description 1
- 229960001380 cimetidine Drugs 0.000 description 1
- CCGSUNCLSOWKJO-UHFFFAOYSA-N cimetidine Chemical compound N#CNC(=N/C)\NCCSCC1=NC=N[C]1C CCGSUNCLSOWKJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003405 ciprofloxacin Drugs 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000008139 complexing agent Substances 0.000 description 1
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 description 1
- 239000000470 constituent Substances 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 229940097362 cyclodextrins Drugs 0.000 description 1
- AAOVKJBEBIDNHE-UHFFFAOYSA-N diazepam Chemical compound N=1CC(=O)N(C)C2=CC=C(Cl)C=C2C=1C1=CC=CC=C1 AAOVKJBEBIDNHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003529 diazepam Drugs 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 201000006549 dyspepsia Diseases 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 229960003276 erythromycin Drugs 0.000 description 1
- 210000003238 esophagus Anatomy 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- FSHIFTSNGFKDHD-UHFFFAOYSA-N ethyl 2,3-dimethyl-8-oxo-6,7-dihydro-5h-imidazo[1,2-a]pyridine-6-carboxylate Chemical compound C1C(C(=O)OCC)CC(=O)C2=NC(C)=C(C)N21 FSHIFTSNGFKDHD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KXTWAYJAWXMGGG-UHFFFAOYSA-N ethyl 8-hydroxy-2,3-dimethyl-5,6,7,8-tetrahydroimidazo[1,2-a]pyridine-6-carboxylate Chemical compound C1C(C(=O)OCC)CC(O)C2=NC(C)=C(C)N21 KXTWAYJAWXMGGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000003191 femoral vein Anatomy 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000011087 fumaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 201000005917 gastric ulcer Diseases 0.000 description 1
- 201000000052 gastrinoma Diseases 0.000 description 1
- 208000021302 gastroesophageal reflux disease Diseases 0.000 description 1
- 229960002518 gentamicin Drugs 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 235000012208 gluconic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229950006191 gluconic acid Drugs 0.000 description 1
- 208000024798 heartburn Diseases 0.000 description 1
- DMEGYFMYUHOHGS-UHFFFAOYSA-N heptamethylene Natural products C1CCCCCC1 DMEGYFMYUHOHGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UTCSSFWDNNEEBH-UHFFFAOYSA-N imidazo[1,2-a]pyridine Chemical compound C1=CC=CC2=NC=CN21 UTCSSFWDNNEEBH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002182 imipenem Drugs 0.000 description 1
- GSOSVVULSKVSLQ-JJVRHELESA-N imipenem hydrate Chemical compound O.C1C(SCCNC=N)=C(C(O)=O)N2C(=O)[C@H]([C@H](O)C)[C@H]21 GSOSVVULSKVSLQ-JJVRHELESA-N 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 239000002198 insoluble material Substances 0.000 description 1
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 1
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 1
- 239000003589 local anesthetic agent Substances 0.000 description 1
- 229960005015 local anesthetics Drugs 0.000 description 1
- 239000003120 macrolide antibiotic agent Substances 0.000 description 1
- 229940041033 macrolides Drugs 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 description 1
- HZVOZRGWRWCICA-UHFFFAOYSA-N methanediyl Chemical compound [CH2] HZVOZRGWRWCICA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- GRVDJDISBSALJP-UHFFFAOYSA-N methyloxidanyl Chemical compound [O]C GRVDJDISBSALJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YPBATNHYBCGSSN-VWPFQQQWSA-N mezlocillin Chemical compound N([C@@H](C(=O)N[C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C=1C=CC=CC=1)C(=O)N1CCN(S(C)(=O)=O)C1=O YPBATNHYBCGSSN-VWPFQQQWSA-N 0.000 description 1
- 229960000198 mezlocillin Drugs 0.000 description 1
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- OFCCYDUUBNUJIB-UHFFFAOYSA-N n,n-diethylcarbamoyl chloride Chemical compound CCN(CC)C(Cl)=O OFCCYDUUBNUJIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004957 nitroimidazoles Chemical class 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SBQLYHNEIUGQKH-UHFFFAOYSA-N omeprazole Chemical compound N1=C2[CH]C(OC)=CC=C2N=C1S(=O)CC1=NC=C(C)C(OC)=C1C SBQLYHNEIUGQKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000381 omeprazole Drugs 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 1
- 229960002369 oxyphencyclimine Drugs 0.000 description 1
- LSQZJLSUYDQPKJ-UHFFFAOYSA-N p-Hydroxyampicillin Natural products O=C1N2C(C(O)=O)C(C)(C)SC2C1NC(=O)C(N)C1=CC=C(O)C=C1 LSQZJLSUYDQPKJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000020477 pH reduction Effects 0.000 description 1
- WXHIJDCHNDBCNY-UHFFFAOYSA-N palladium dihydride Chemical compound [PdH2] WXHIJDCHNDBCNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LXNAVEXFUKBNMK-UHFFFAOYSA-N palladium(II) acetate Substances [Pd].CC(O)=O.CC(O)=O LXNAVEXFUKBNMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L palladium(ii) acetate Chemical compound [Pd+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- WLJNZVDCPSBLRP-UHFFFAOYSA-N pamoic acid Chemical compound C1=CC=C2C(CC=3C4=CC=CC=C4C=C(C=3O)C(=O)O)=C(O)C(C(O)=O)=CC2=C1 WLJNZVDCPSBLRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005019 pantoprazole Drugs 0.000 description 1
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 1
- 150000002960 penicillins Chemical class 0.000 description 1
- RGSFGYAAUTVSQA-UHFFFAOYSA-N pentamethylene Natural products C1CCCC1 RGSFGYAAUTVSQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000000689 peptic esophagitis Diseases 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- RMHMFHUVIITRHF-UHFFFAOYSA-N pirenzepine Chemical compound C1CN(C)CCN1CC(=O)N1C2=NC=CC=C2NC(=O)C2=CC=CC=C21 RMHMFHUVIITRHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004633 pirenzepine Drugs 0.000 description 1
- 150000007519 polyprotic acids Polymers 0.000 description 1
- BITYAPCSNKJESK-UHFFFAOYSA-N potassiosodium Chemical compound [Na].[K] BITYAPCSNKJESK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 229960004919 procaine Drugs 0.000 description 1
- MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N procaine Chemical compound CCN(CC)CCOC(=O)C1=CC=C(N)C=C1 MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DITHIFQMPPCBCU-UHFFFAOYSA-N propa-1,2-diene Chemical compound [CH]=C=C DITHIFQMPPCBCU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WYVAMUWZEOHJOQ-UHFFFAOYSA-N propionic anhydride Chemical compound CCC(=O)OC(=O)CC WYVAMUWZEOHJOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VMXUWOKSQNHOCA-LCYFTJDESA-N ranitidine Chemical compound [O-][N+](=O)/C=C(/NC)NCCSCC1=CC=C(CN(C)C)O1 VMXUWOKSQNHOCA-LCYFTJDESA-N 0.000 description 1
- 229960000620 ranitidine Drugs 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 238000001226 reprecipitation Methods 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- BZGIPVGCJGXQTA-UHFFFAOYSA-N s-[2-(diethylamino)ethyl] n,n-diphenylcarbamothioate Chemical compound C=1C=CC=CC=1N(C(=O)SCCN(CC)CC)C1=CC=CC=C1 BZGIPVGCJGXQTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 1
- OLRJXMHANKMLTD-UHFFFAOYSA-N silyl Chemical compound [SiH3] OLRJXMHANKMLTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- ODZPKZBBUMBTMG-UHFFFAOYSA-N sodium amide Chemical compound [NH2-].[Na+] ODZPKZBBUMBTMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 238000000935 solvent evaporation Methods 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 208000018556 stomach disease Diseases 0.000 description 1
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 229950004351 telenzepine Drugs 0.000 description 1
- LXEJRKJRKIFVNY-UHFFFAOYSA-N terephthaloyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=C(C(Cl)=O)C=C1 LXEJRKJRKIFVNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002372 tetracaine Drugs 0.000 description 1
- GKCBAIGFKIBETG-UHFFFAOYSA-N tetracaine Chemical compound CCCCNC1=CC=C(C(=O)OCCN(C)C)C=C1 GKCBAIGFKIBETG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UGNWTBMOAKPKBL-UHFFFAOYSA-N tetrachloro-1,4-benzoquinone Chemical compound ClC1=C(Cl)C(=O)C(Cl)=C(Cl)C1=O UGNWTBMOAKPKBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019364 tetracycline Nutrition 0.000 description 1
- 150000003522 tetracyclines Chemical class 0.000 description 1
- 229940040944 tetracyclines Drugs 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 238000004448 titration Methods 0.000 description 1
- 239000003440 toxic substance Substances 0.000 description 1
- 239000003204 tranquilizing agent Substances 0.000 description 1
- 230000002936 tranquilizing effect Effects 0.000 description 1
- 238000005292 vacuum distillation Methods 0.000 description 1
- 239000011782 vitamin Substances 0.000 description 1
- 229940088594 vitamin Drugs 0.000 description 1
- 229930003231 vitamin Natural products 0.000 description 1
- 235000013343 vitamin Nutrition 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/12—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains three hetero rings
- C07D471/14—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
- C07D491/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains three hetero rings
- C07D491/14—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
- C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
- C07B2200/07—Optical isomers
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Description
Područje primjene izuma
Izum se odnosi na nove spojeve koji se upotrebljavaju u farmaceutskoj industriji kao aktivni spojevi za proizvodnju lijekova.
Poznata tehnička pozadina
U.S. patent 4,468,400 opisuje tricikličke imidazo[1,2-a]piridine s različitim sustavima prstenova povezanih na izvornu strukturu imidazopiridina, koja bi trebala biti prikladna za tretiranje peptičkog ulkusa. - International Patent Application WO 95/27714 prikazuje određenu supstituciju tricikličkih imidazo[1,2-a]piridina koji su imenovani reverzibilnim inhibitorima sekrecije želučane kiseline i korisni su za prevenciju i tretiranje gastrointestinalnih upalnih bolesti. International Patent Application WO 98/42707 prikazuje tetrahidroimidazo[1,2-h][1,7]nafthiridine koji bi trebali biti prikladni za prevenciju i tretiranje gastrointestinalnih bolesti. WO/54188 opisuje spajanje dihidropirana, koji su imenovani da su prikladni za tretiranje smetnji od peptičkog ulkusa. - U German Offenlegungsschrift 43 08 095, su prikazani određeni derivati proljekova farmaceutski aktivnih sredstava s hidroksilnim skupinama.
Opis izuma
Izum se odnosi na spojeve formule 1
[image]
u kojem
R1 je vodik, 1-4C-alkil ili hidroksi-1-4C-alkil
R2 je vodik, 1-4C-alkil, hidroksi-1-4C-alkil, halogen, 2-4C-alkenil ili 2-4C-alkinil,
R3 je vodik, halogen, trifluorometil, 1-4C-alkil, 2-4C-alkenil, 2-4C-alkinil, karboksil, -CO-1-4C-alkoksi, hidroksi-1-4C-alkil, 1-4C-alkoksi-1-4C-alkil, fluor-1-4C-alkoksi-1-4C-alkil ili radikal -CO-NR3aR3b,
jedan od supstituenata R4a i R4b je vodik a drugi je hidroksil, 1-4C-alkoksi, 1-4C-alkoksi-1-4C-alkoksi, 1-4C-alkilkarboniloksi ili radikal R4', ili u kojem R4a i R4b zajedno su O (kisik),
gdje R4' je radikal od kojeg hidroksilna skupina je formirana pod fiziološkim uvjetnima,
jedan od supstituenata R5a i R5b je vodik a drugi je vodik, hidroksil, 1-4C-alkoksi, 1-4C-alkoksi-1-4C-alkoksi, 1-4C-alkilkarboniloksi ili radikal R5', ili u kojem R5a i R5b zajedno su O (kisik),
gdje R5' je radikal od kojeg hidroksilna skupina je formirana pod fiziološkim uvjetnima,
gdje jedan od supstituenata R4a i R4b moraju imati značenje R4' i/ili jedan od supstituenata R5a i R5b mora imati
značenje R5',
R6 je vodik, halohen 1-4C-alkil, 1-4C-alkoksi, 1-4C-alkoksikarbonilamino, 1-4C-alkoksi-1-4C-alkoksikarbonil amino ili trifluorometil,
R7 je vodik, halogen, 1-4C-alkil ili 1-4C-alkoksi i
X je O (kisik) ili NH, gdje
R3a je vodik, 1-7C-alkil, hidroksi-1-4C-alkil ili 1-4C-alkoksi-1-4C-alkil i
R3b je vodik, 1-7C-alkil, hidroksi-1-4C-alkil ili 1-4C-alkoksi-1-4C-alkil ili gdje
R3a i R3b zajedno, uključuju atom dušika koji povezuje oba, su pirolidino, piperidino ili morfolino radikal, i njihove soli.
1-4C-alkil predstavlja ravni-lanac ili razgranate alkil radikale koji imaju l do 4 atoma ugljika.
Primjeri koji se mogu spomenuti su butil radikal, izobutil radikal, sec-butil radikal, tert-butil radikal, propil radikal, izopropil radikal, etil radikal i metil radikal.
Hidroksi-1-4C-alkil predstavlja gore spomenute 1-4C-alkil radikale koji su supstituirani s hidroksil skupinom. Primjeri koji se mogu spomenuti su hidroksimetil radikal, 2-hidroksietil radikal i 3-hidroksipropil radikal.
Halogen unutar značenja izuma je brom, klor ili fluor.
2-4C-alkenil predstavlja ravni-lanac ili razgranate alkenil radikale koji imaju 2 do 4 atoma ugljika. Primjeri koji se mogu spomenuti su 2-butenil radikal, 3-butenil radikal, 1-propenil radikal i 2-propenil radikal (alil radikal).
2-4C-alkinil predstavlja ravni lanac ili razgranate alkinil radikale koji imaju 2 do 4 atoma ugljika. Primjeri koji se mogu spomenuti su 2-butinil radikal, 3-butinil radikal i preferirano 2-propinil radikal (propargil radikal).
1-4C-alkoksi predstavlja radikale koji, pored atoma kisika, sadržava ravni lanac ili razgranati alkil radikal koji ima l do 4 atoma ugljika. Primjeri koji se mogu spomenuti su butoksi radikal, izobutoksi radikal, sec-butoksi radikal, tert-butoksi radikal, propoksi radikal, izopropoksi radikal i preferirano etoksi radikal i metoksi radikal.
1-4C-alkoksi-1-4C-alkil predstavlja jedan od gore spomenutih 1-4C-alkil radikla koji je supstituiran s jednim od gore spomenutih 1-4C-alkoksi radikala. Primjeri koji se mogu spomenuti su metoksimetil radikal, metoksietil radikal i butoksietil radikal.
Fluor-1-4C-alkoksi-1-4C-alkil predstavlja jedan od gore spomenutih 1-4C-alkil radikala koji je supstituiran s fluor-1-4C-alkoksi radikalom. Fluor-1-4C-alkoksi u tom slučaju predstavlja jedan od gore spomenutih 1-4C-radikala koji je kompletno ili parcijalno supstituiran florom. Primjeri 1-4C-alkoksi kompletno ili parcijalno supstituiranih s fluorom koji se može spomenuti su 1,1,1,3,3,3-heksafluor-2-propoksi radikal, 2-trifluormetil-2-propoksi radikal, 1,1,1-trifluor-2-propoksi radikal, perfluor-tert-butoksi radikal, 2,2,3,3,4,4,4-heptafluor-1-butoksi radikal, 4,4,4-trifluor-1-butoksi radikal, 2,2,3,3,3-pentafluorpropoksi radikal, perfluoretoksi radikal, l,2,2-trifluoretoksi radikal, i osobito 1,1,2,2-tetrafluoretoksi radikal, 2,2,2-trifluoretoksi radikal, trifluormetoksi radikal i preferirano difluormetoksi radikal.
1-4C-alkoksi-1-4C-alkoksi predstavlja jedan od gore spomenutih 1-4C-alkoksi radikala koji je supstituiran osim toga s 1-4C-alkoksi radikalom. Primjeri koji se mogu spomenuti su radikali 2-(metoksi) etoksi (CH3-O-CH2-CH2-O) i 2-(etoksi) etoksi (CH3-CH2-O-CH2-CH2-O).
1-4C-alkilkarbonil predstavlja radikal koji, uz karbonil skupinu, sadržava jedan od gore spomenutih 1-4C-alkil radikala. Kao primjer koji se može spomenuti je acetil radikal.
1-4C-alkilkarboniloksi predstavlja 1-4C-alkilkarbonil skupinu koja je vezana na atom kisika. Kao primjer koji se može spomenuti je acetoksi radikal (CH3CO-O-).
Radikal od kojeg je formirana hidroksilna skupina pod fiziološkim uvjetima podrazumjeva značenje radikala -OR', čija skupina R' je hidrolitički odstranjena u tijelu čovjeka ili životinje formiranjem radikala -OH i netoksičnog spoja R'OH. Radikal R' može se isto označiti kao hidroksi protektivna skupina ili kao "proljek" radikal. Takva hidroksi protektivna skupina ili "proljek" radikali su poznati, inter alia, iz aplikacija patenata i patenata DE 4308095, WO 95/14016, EP 694547, WO 95/11884, WO 94/05282 i US 5,432,183. Na primjer, mogu se spomenuti radikali R' koji imaju općenitu strukturu -C(O)R, -C(O)NRaRb, -P(O)ORaORb ili -S(O)2OR , gdje R, Ra i Rb su svaki odabrani organski radikal ili po izboru vodik. U jednom ostvarenju izuma, R4' i R5' imaju uobičajenu hidroksi protektivnu skupinu, koja može zatim imati, na primjer, jednu od struktura -CRaRb-, -CRa(ORb)-, -C(ORa)(ORb)- ili -P(O)OR-.
1-4C-alkoksikarbonil predstavlja karbonil skupinu na koju je jedan od gore spomenutih 1-4C-alkoksi radikal vezan. Primjeri koji se mogu spomenuti su metoksikarbonil radikal (CH3O-C(O)-) i etoksikarbonil radikal (CH3CH2O-C(O)-).
1-4C-alkoksikarbonilamino predstavlja amino radikal koji je supstituiran s jednim od gore spomenutih 1-4C-alkoksikarbonil radikala. Primjeri koji se mogu spomenuti su etoksikarbonilamino radikal i metoksikarbonilamino radikal.
1-4C-alkoksi-1-4C-alkoksikarbonil predstavlja karbonil skupinu na koju je vezan jedan od gore spomenutih 1-4C-alkoksi-1-4C-alkoksi radikala. Primjeri koji se mogu spomenuti su 2-(metoksi) etoksikarbonil radikal (CH3-O-CH2CH2-O-CO-) i 2-(etoksi) etoksikarbonil radikal (CH3CH2-O-CH2CH2-O-CO-).
1-4C-alkoksi-1-4C-alkoksikarbonilamino predstavlja amino radikal koji je supstituiran jednim od gore spomenutih 1-4C-alkoksi-1-4C-alkoksikarbonil radikala. Primjeri koji se mogu spomenuti su 2-(metoksi)etoksikarbonilamino radikal i 2-(etoksi)etoksikarbonilamino radikal.
Radikali R' koji se mogu spomenuti u kontekstu izuma su skupine koje ćemo naglasiti putem primjera
-C(O)-NR8R9,
-C(O)-alk-NR8R9,
-C(O)-alk-C(O)-NR8R9,
-P(O) (OH)2,
-S(O)2NR8R9,
-C(O)-R8,
-C(O)-C6H3R10R11,
-C(O)-OR8,
-C(O)-alk-C(O)-R8,
-C(O)-alk-C(O)-OR8,
-C(O)-C(O)-R8,
-C(O)-C(O)-OR8,
-CH2-OR8,
gdje
alk je 1-7C-alkilen,
R8 je vodik, l-10C-alkilk ili 1-4C-alkil supstituiran halogenom, karboksil, hidroksil, sulfo (-SO3H), sulfamoil (-SO2NH2), karbamoil (-CONH2), 1-4C-alkoksi ili 1-4C-alkoksikarbonil,
R9 je vodik ili 1-4C-alkil,
R10 je vodik, halohen, nitro, 1-4C-alkil, 1-4C-alkoksi, 1-4C-alkoksikarbonil, 1-4C-alkoksikarbonilamino, 1-4C-alkoksi-1-4C-alkoksikarbonilamino ili trifluormetil i
R11 je vodik, halogen, 1-4C-alkil ili 1-4C-alkoksi.
1-7C-alkilen predstavlja ravni lanac ili razgranate 1-7C-alkilen radikale, na primjer metilen radikal (-CH2-), etilen radikal (-CH2CH2-), trimetilrn radikal (-CH2CH2CH2-), tetrametilen radikal (-CH2CH2CH2CH2-), 1,2-dimetiletilen radikal [-CH(CH3)-CH(CH3)-], 1,1-dimetiletilen radikal [-C(CH3)2-CH2-], 2,2-dimetiletilen radikal[-CH2C(CH3)2-], izopropiliden radikal [-CH(CH3)2-], 1-metiletilen radikal [-CH(CH3)-CH2-], pentametilen radikal (-CH2CH2CH2CH2CH2-), heksametilen radikal (-CH2CH2CH2CH2CH2CH2-) i heptametilen radikal (-CH2CH2CH2CH2CH2CH2CH2-).
1-10C alkil u značenju prezentiranog izuma predstavlja ravan-lanac, razgranati ili cikličke alkil radikale koji imaju l do 10 atoma ugljika. Primjeri koji se mogu spomenuti su metil radikal, neometil radikal, izometil radikal, neoizometil radikal, oktil radikal, izooktil radikal (6-metilheptil radikal), heptil radikal, izoheptil radikal (5-metilheksil radikal) heksil radikal, izoheksil radikal (4-metilfenil radikal), neoheksil radikal (3,3-dimetilbutil radikal) pentil radikal, izopentil radikal (3-metilbutil radikal) neopentil radikal (2,2-dimetilpropil radikal), butil radikal, izobutil radikal, sec-butil radikal, tert-butil radikal, propil radikal, izopropil radikal, etil radikal i metil radikal.
S time u vezi, radikali R' mogu se osobito spomenuti a treba ih naglasiti primjerima su skupine -C(O)-N(CH3)2, -C(O)-N(C2H5)2, -C(O)-NHC2H5, -C(O)-CH2CH2NH2, -C(O)-(CH2)3NH2, -C(O)-CH2N(CH3)2, -C(O)-CH(NH2)-CH(CH3)2, -C(O)-CH(NH2)CH(CH3)C2H5, -C(O)-(CH2)6C(O)N(CH3)CH2CH2SO3H, -P(O)(OH)2, -S(O)2NH2, -C(O)-H, -C(O)-C(CH3)3, -C(O)-CH2CH2COOH, -C(O)-CH3, -C(O)-C2H5, -C(O)-C6H5, -C(O)-C6H4-4-NO2, -C(O)-C6H4-3-NO2, -C(O)-C6H4-4-OCH3, -C(O)-C6H4-4-C(O)-OCH3, -C(O)-OCH3, -C(O)-O-mentil, -C(O)-CH2-C(O)-OCH3, -C(O)-CH2CH2-C(O)-OCH3, -C(O)-C(O)-OCH3, -C(O)-C(O)-OC2H5 i -CH2OCH(CH3)2, ili (ako R4' i R5' imaju uobičajenu protektivnu hidroksi skupinu) skupine -C(CH3)2-, -P(O)(OH)- i CH[C(CH3)3]-.
Moguće soli spojeva formule 1-ovisno o supstituciji-posebno su sve soli dodanih kiselina. Osobito se može spomenuti izrada farmakološki prihvatljivih soli anorganskih i organskih kiselina uobičajeno upotrebljavanih u farmaciji. Te prikladne su vodo-topljive i vodo-netopljive soli dodanih kiselina s kiselinama kao klorovodična kiselina, bromovodična kiselina, fosforna kiselina, dušična kiselina, sumporna kiselina, octena kiselina, citronska kiselina, D-glukonska kiselina, benzojeva kiselina, 2-(4-hidroksibenzoil)benzojeva kiselina, maslačna kiselina, sulfosalicilna kiselina, maleinska kiselina, laurilna kiselina, jabučna kiselina, fumarna kiselina, sukcininska kiselina, oksalna kiselina, vinska kiselina, embonična kiselina, stearinska kiselina, toluensulfonska kiselina, metansulfonska kiselina ili 3-hidroksi-2-naftoična kiselina, kada se koriste kiseline u pripremi soli-ovisno o tome da li je mono-ili polibazična kiselina sudjeluje i ovisno o tome koja je sol odabrana - u ekvimolarnom kvantitativnom omjeru ili jednog različiti od toga.
Farmakološki neprihvatljive soli koje se mogu inicijalno dobiti, na primjer, kao proces s produktom u proizvodnji spojeva u skladu s izumom u industrijskom razmjeru, su pretvorene u farmakološki prihvatljive soli sa postupkom poznatim stručnjacima.
Stručnjacima je poznato da spojevi u skladu s izumom i njihove soli, ako su izolirane, na primjer, u kristalnom obliku, mogu sadržavati razne količine otapala. Radi toga izum isto sadržava sve solvate i napose sve hidrate spojeva formule 1, a isto i sve solvate i napose sve hidrate soli spojeva formule 1.
Spojevi formule 1 imaju najmanje dva kiralna centra. Izum se odnosi na zamišljive stereoizomere u svakom odabranom omjeru miješanja s jednim drugim, uključujući čiste enantiomere, koje su preferirani cilj izuma.
Jedno ostvarenje (ostvarenje a) izuma su spojevi formule 1 u kojoj R3 je vodik.
Nadalje ostvarenje (ostvarenje b) izuma su spojevi formule 1 u kojima R3 je halogen.
Daljnje ostvarenje (ostvarenje c) izuma su spojevi formule 1 u kojima R3 je karboksil, -CO-1-4C-alkoksi, hidroksi-1-4C-alkil, 1-4C-alkoksi-1-4C-alkil, fluor-1-4C-alkoksi-1-4C-alkil ili radikal -CO-NR3aR3b.
Preferirani radikal R1 putem primjera je metil radikal.
Prefreirani radikali R2 putem primjera su hidroksimetil radikal i osobito metil radikal.
R3 u kontekstu prezentiranog izuma je prefrirano vodik, halogen, karboksil, -CO-1-4C-alkoksi, hidroksi-1-4C-alkil, 1-4C-alkoksi-1-4C-alkil, fluor-1-4C-alkoksi-1-4C-alkil ili radikal -CO-NR3aR3b.
Osobito vrijedni spomena u kontekstu prezentiranog izuma su spojevi formule 1, u kojima
R1 je 1-4C-alkil,
R2 je 1-4C-alkil ili hidroksi-1-4C-alkil,
R3 je vodik, halogen, karboksil, -CO-14C-alkoksi, hidroksi-1-4C-alkil, 1-40alkoksi-1-4C-alkil, fluor-1-4C-alkoksi-1-4C-alkil ili radikal -CO-NR3aR3b
jedan od supstituenata R4a i R4b je vodik a drugi je hidroksil, 1-4C-alkoksi, 1-4C-alkoksi-1-4C-alkoksi ili radikal -OR', ili u kojem R4a i R4b zajedno su O (kisik),
jedan od supstituenata R5a i R5b je vodik a drugi je vodik,hidroksil, 1-4C-alkoksi, 1-4C-alkoksi-1-4C-alkoksi ili radikal -OR', ili u kojem R5a i R5b zajedno su O (kisik),
kada jedan od supstituenata R4a i R4b mora imati značenje -OR' i/ili jedan od supstituenata R5a i R5b mora imati značenje -OR',
R6 je vodik, halogen, 1-4C-alkil, 1-4C-alkoksi, 1-4C-alkoksikarbonilamino, 1-4C-alkoksi-1-4C-alkoksikarbonil amino ili trifluormetil,
R7 je vodik, halogen, 1-4C-alkil ili 1-4C-alkoksi i
X je O (kisik) ili NH,
gdje R3a je vodik, 1-7C-alkil, hidroksi-1-4C-alkil ili 1-4C-alkoksi-1-4C-alkil i
R3a je vodik, 1-7C-alkil, hidroksi-1-4C-alkil ili 1-4C-alkoksi-1-4C-alkil,
ili gdje R3a ili R3b zajedno, uključujući atom dušika za koji su oba vezana, su pirolidino, piperidino ili morfolino radikal, i gdje
R' je odabran iz skupine koja sadržava
-C(O)-NR8R9,
-C(O)-alk-NR8R9,
-C(O)-alk-C(O)-NR8R9,
-P(O)(OH)2,
-S(O)2-NR8R9,
-C(O)-R8,
-C(O)-C6H310R11,
-C(O)-OR8,
-C(O)-alk-C(O)-R8,
-C(O)-alk-C(O)-OR8,
-C(O)-C(O)-R8,
-C(O)-C(O)-OR8 i
-CH2-OR8,
gdje
alk je 1-7C-alkilen,
R8 je vodik, l-10C-alkil ili 1-4C-alkil supstituiran halogen, karboksil, hidroksilom, sulfo (-SO3H), sulfamoilom (-SO2NH2), karbamiolom (-CONH2), 1-4C-alkoksi ili 1-4C-alkoksikarbonil,
R9 je vodik ili 1-4C-alkil,
R10 je vodik, halogen, nitro, 1-4C-alkil, l-4C-alkoksi, 1-4C-alkoksikarbonil, 1-4C-alkoksikarbonilamino, 1-4C-alkoksi-1-4C-alkoksikarbonilamino ili trifluormetil i
R11 je vodik, halogen, 1-4C-alkil ili 1-4C-alkoksi, i soli spojeva.
Spojevi izuma koje naglašavano su oni formule 1*,
[image]
u kojima
R1 je 1-4C-alkil,
R2 je 1-4C-alkil,
R3 je vodik, klor, flor, hidroksimetil, difluormetoksimetil ili radikal -CO-NR3aR3b
jedan od supstituenata R4a i R4b je vodik a drugi hidroksil, 1-4C-alkoksi, 1-4C-alkoksi-1-4C-alkoksi ili radikal -OR',
ili u kojem R4a i R4b zajedno su O (kisik),
jedan od supstituenata R5a i R5b je vodik a drugi hidroksil,
1-4C-alkoksi, 1-4C-alkoksi-1-4C-alkoksi ili radikal -OR', ili u kojem R5a i R5b zajedno su O (kisik), kada jedan od supstituenata R4a i R4b mora imati značenje -OR'
i/ili jedan od supstituenata R5a i R5b mora imati značenje -OR',
R6 je vodik,
R7 je vodik i
X je O (kisik) ili NH,
gdje
R3a je vodik, 1-4C-alkil, hidroksi-1-4C-alkil ili 1-4C-alkoksi-1-4C-alkil i
R3b je vodik, 1-4C-alkil, hidroksi-1-4C-alkil ili 1-4C-alkoksi-1-4C-alkil,
i gdje
R' je odabran iz skupine koja sadržava
-C(O)-NR8R9,
-C(O)-alk-NR8R9,
-C(O)-alk-C(O)-NR8R9,
-P(O) (OH)2,
-S(O)2-NR8R9,
-C(O)-R8,
-C(O)-C6H310R11,
-C(O)-OR8,
-C(O)-alk-C(O)-OR8,
-C(O)-C(O)-OR8 i
-CH2-OR8,
gdje
alk je 1-7C-alkilen,
R8 je vodik, l-10C-alkil ili 1-4C-alkil supstituiran karboksilom ili sulfo (-SO3H),
R9 je vodik ili 1-4C-alkil,
R10 je vodik, halogen, nitro, 1-4C-alkil, 1-4C-alkoksi, 1-4C-alkoksikarbonil, 1-4C-alkoksikarbonilamino, 1-4C-alkoksi-1-4C-alkoksikarbonilamino ili trifluorometil i
R11 je vodik, halogen, 1-4C-alkil ili 1-4C-alkoksi, i soli spojeva.
Spojevi izuma osobito istaknuti su oni formule 1*,
u kojoj
R1 je metil,
R2 je metil,
R3 je vodik, klor, fluor, hidroksimetil, difluormetoksi metil ili radikal radikal -CO-NR3aR3b
jedan od supstituenata R4a i R4b je vodik a drugi 1-4C-alkoksi ili 1-4C-alkoksi-1-4C-alkoksi,
jedan od supstituenata R5a i R5b je vodik a drugi radikal
-OR',
R6 je vodik,
R7 je vodik i
X je O (kisik) ili NH,
gdje
R3a je vodik, metil, etil, propil, 2-hidroksietil ili 2-metoksietil i
R3b je vodik, metil ili etil, i gdje
R' je odabran iz skupine koja sadržava
-C(O)-NR8R9,
-C(O)-alk-NR8R9,
-C(O)-alk-C(O)-NR8R9,
-P(O)(OH)2,
-S(O)2-NR8R9,
-C(O)-R8,
-C(O)-C6H310R11,
-C(O)-OR8,
-C(O)-alk-C(O)-OR8,
-C(O)-C(O)-OR8 i
-CH2-OR8,
gdje
alk je 1-7C-alkilen,
R8 je vodik, l-10C-alkil ili 1-4C-alkil supstituiran karboksilom ili sulfo (-SO3H),
R9 je vodik ili 1-4C-alkil,
R10 je vodik, halogen, nitro, 1-4C-alkil, 1-4C-alkoksi, 1-4C-alkoksikarbonil ili trifluorometil i
R11 je vodik ili halogen, i soli spojeva.
Spojevi formule 1* koje treba osobito naglasiti s time u vezi su primjeri u kojima R' ima značenje -C(O)-N(CH3)2, -C(O)-N(C2H5)2, -C(O)-NHC2H5, -C(O)-CH2CH2NH2, -C(O)-(CH2)3NH2, -C(O)-C(CH3) 2NH2, -C(O)-CH2N(CH3)2, -C(O)-CH(NH2)-CH(CH3)2, -C(O)-CH(NH2)CH(CH3) C2H5, -C(O)-(CH2)6C(O)N(CH3)CH2CH2SO3H, -P(O)(OH)2, -S(O)2NH2, -C(O)-H, -C(O)-C(CH3)3, -C(O)-CH2CH2COOH, -C(O)-CH3, -C(O)-C2H5, -C(O)-C6H5, -C(O)-C6H4-4-NO2, -C(O)-C6H4-3-NO2, C(O)-C6H4-4-OCH3, -C(O)-C6H4-4-C(O)-OCH3, -C(O)-OCH3, -C(O)-O-mentil, -C(O)-CH2-C(O)-OCH3, -C(O)-CH2CH2-C(O)-OCH3, -C(O)-C(O)-OCH3, -C(O)-C(O)-OC2H5 ili -CH2OCH (CH3)2.
Preferirani spojevi izuma su oni formule 1*,
u kojoj
R1 je metil,
R2 je metil,
R3 je vodik, klor, fluor, hidroksimetil, difluormetoksi-metil ili radikal -CO-NR3aR3b
jedan od supstituenata R4a i R4b je vodik a drugi 1-4C-alkoksi ili 1-4C-alkoksi-1-4C-alkoksi,
R5a je radikal -OR',
R5b je vodik
R6 je vodik,
R7 je vodik i
X je O (kisik) ili NH,
gdje R3a je vodik, metil, etil, propil, 2-hidroksietil ili 2-metoksietil i
R3b je vodik, metil ili etil,
i gdje R' je odabran iz skupine koja sadržava
-C(O)-NR8R9,
-C(O)-alk-NR8R9,
-C(O)-R8,
-C(O)-C6H310R11,
-C(O)-OR8,
-C(O)-alk-C(O)-OR8, i
-C(O)-C(O)-OR8
gdje
alk je 1-4C-alkilen,
R8 je vodik, 1-4C-alkil ili mentil,
R9 je vodik ili 1-4C-alkil,
R10 je vodik, halogen, nitro, 1-4C-alkil, 1-4C-alkoksi, 1-4C-alkoksikarbonil ili trifluorometil i R11 je vodik ili halogen, i soli spojeva.
U Primjerima dolje navedenim, apsolutna konfiguracija "R" za obje pozicije 8 i 9 će biti označene za preferirane spojeve formule 1* u kojoj R5a je radikal -OR, i 5b je vodik.
Preferirani spojevi ostvarenja a izuma su oni formule 1* u kojoj R3 je vodik.
Preferirani spojevi ostvarenja b izuma su oni formule 1* u kojoj R3 je klor ili fluor.
Preferirani spojevi ostvarenja c izuma su oni formule 1* u kojoj R3 je hidroksimetil, difluormetoksimetil ili radikal -CO-NR3aR3b.
Sljedeće egzemplarni preferirani spojevi u skladu s izumom mogu se spomenuti u aktualnim pojmovima pomoću opće formule 1*, u kojoj R1 je metil, R2 je metil, R5b je vodik, R6 je vodik i R7 je vodik, sa supstituiranim značenjem za R3, R4a, R4b, R5a i X dolje u tablici l (Tab.l) (Ph je fenil):
Tablica 1
[image] [image] [image] [image] [image] [image] [image] [image] i soli tih spojeva.
Spojevi u skladu s izumom mogu se proizvesti kao što je opisano u svrhu primjera u sljedećim primjerima, ili upotrebom analognih procesa koraka polazeći od odgovarajućih polaznih spojeva (vidi, na primjer, WO 98/42707, WO 98/54188, EP-A-299470 ili Kaminski et al., J.Med.Chem. 1985, 28, 876-892 and Angew.Chem. 1996, 108, 589-591). Polazni spojevi su poznati ili mogu biti pripravljeni na analogan način za poznate spojeve. Spojevi u skladu s izumom mogu se pripremiti, na primjer, u skladu sa sljedećim shemama reakcija.
Shema 1
U sljedećoj shemi, proizvodnja spojeva formule 1 gdje R1 = CH3, R2 = CH3, R4a ili R4b i R5a ili R5b = hidroksil a X = O (kisik) je prikazana s namjerom primjera.
[image]
Gornja shema 1 pokazana je zbog primjera enantioselektivne sinteze 7,8-diola (R4a ili R4b i R5a ili R5b su u svakom slučaju hidroksil) koji mogu potom, ukoliko se traži, dodatno biti eterificirani na prikladni način.
Skupina Y u gore navedenom spoju 3 je prikladna ostatna skupina, na primjer atom halogena, preferirano klor. Acilacija je izvedena na način uobičajen stručnjacima, preferirano koristeći bis(trimetilsilil)natrij amid ili -kalijev amid ako ostatna skupina je atom klora.
Oksidacija koja slijedi acetilaciju se slično izvodi pod uvjetima koji se uobičajeno per se koristi kloranil, atmosferski kisik ili mangan dioksid kao oksidant. Za kasnije odstranjivanje protektivne skupine i cikliziraju, određeni uvjeti su izvedeni u odnosu na pomoćnu kiselinu koja se koristi. Prednost, u skladu s izumom ima korištenje mravlje kiseline kao pomoćne kiseline.
Redukcija na diol je slično izvedena pod standardnim uvjetima (vidi, na primjer WO 98/54188) gdje, natrij borohidrid se koristi kao raduktant, u upotrebi u koja pokazuje 7,8-transdiol može se dobiti u 90% diastereomeričkoj čistoći. Eterifikacija koja slijedi ako je odabrana, koja se slično izvodi na način uobičajen per se, vodi do spojeva formule 1* u kojoj R4a i R4b su vodik.
Za proizvodnju spojeva formule 1 u kojoj R5a i R5b su vodik, umjesto spoja 3, polazni materijali koji će se koristiti su derivati 3-hidroksi-3-fenilpropionske kiseline (odgovarajuće zaštićeno za hidroksil skupinu) u kojoj Y (analogno s gore navedenom shemom) je prikladna ostatna skupina.
Shema 2
U shemi navedenoj dolje, proizvodnja spojeva formule 1 gdje R1 = CH3, R2 = CH3, R4a ili R4b = hidroksil a X = NH polazi od spojeva formule 2 (vidi shemu 1) je prikazana s namjerom primjera:
[image]
Gornja shema 2 pokazana slično, zbog primjera je enantioselektivna sinteza. Skupina Y je ponovo jedna ostana skupina, na primjer metoksi skupina. Skupina G - ovisno o oba spoja gdje R5a i R5b = vodik ili oba spoja R5a ili R5b = hidroksil je odabran - je jednako vodik ili hidroksil skupina (na primjer zaštitna s odgovarajućim silil radikalom).
Redukciji keto skupine s natrij borohidridom slijedi vodeća ciklizacija - u slučaju kada G je hidroksil skupina - u preko 90% diastereomeričkoj čistoći za 7,8-trans diol. Eterifikacija koja slijedi ako je odabrana, koja se izvodi u skladu s poznatim postupcima, vodi do finalnih produkata formule 1* u kojima R4a i R5b su vodik. Odgovarajući 7,8-cis spoj je dobiven kromatografskom purifikacijom iz matične tekućine koja preostaje nakon separacije 7,8-trans spoja.
Uvođenje "proljekova" radikal R' kasnije u izvođenju sinteze u suglasnosti s shemom l ili 2 je izvedeno reakcijom u smislu alkilacije koja polazi od spojeva formule 1 u kojima najmanje jedan od radikala R4a, R4b, R5a i R5b je hidroksil skupina, reakcijom sa spojem formule R'-Z, u kojoj Z je prikladna ostatna skupina, na primjer atom halogena. Reakcija se izvodi na način poznat per se, npr. kao što je opisano u primjerima, preferirano u prisutnosti prikladne pomoćne baze. Za proizvodnju spojeva formule 1 u kojoj R4a ili R4b su 1-4C-alkoksi ili 1-4C-alkoksi-1-4C-alkoksi a R5a ili R5b je radikal R5', spojevi formule 1 u kojima R4a ili R4b je 1-4C-alkoksi ili 1-4C-alkoksi-1-4C-alkoksi a R5a ili R5b je hidroksil koji je reagirao sa spojevima R'-Z. Na primjer spojevi formule 1 u kojima R4a ili R4b je hidroksil a R5a ili R5b je radikal R5', spojevi formule 1 u kojima R4a i R4b zajedno su O (kisik) a R5a ili R5b je hidroksil koji je reagirao sa spojevima R'-Z. Redukcija keto skupine na hidroksilnu skupinu je potom izvedena. Na isti način spojevi formule 1 su dobiveni u kojima "prol jek" radikal je na poziciji-7 a hidroksil ili 1-4C-alkoksi ili 1-4C-alkoksi-1-4C-alkoksi radikal na poziciji 8.
Izolacija i purifikacija spojeva u skladu s izumom izvodi se na način poznat per se, na primjer s odvajanjem otapala destilacijom u vakuumu i rekristalizacijom ostataka dobivenih iz prikladnog otapala ili izlaganjem ga jednoj od uobičajenih metoda purifikacije, kao što je kolonska kromatografija na odgovarajućem pomoćnom materijalu.
Soli su dobivene rastapanjem slobodnih spojeva u odgovarajućem otapalu, npr. u kloriranom ugljikovodiku, kao što je metilen klorid ili kloroform, ili alifatskim alkoholima niske molekulske mase (etanol, izopropanol) koji sadržava odabranu kiselinu, ili u koji je potom dodana odabrana kiselina. Soli se dobiju filtracijom, reprecipitacijom s anionskim otapalom za dodavanje soli ili evaporacijom otapala. Soli dobivene mogu se konvertirati alkalizacijom ili acidifikacijom u slobodne spojeve, iz kojih se soli mogu po redu proizvesti. Na taj način, farmakološki neprihvatljive soli mogu se pretvoriti u farmakološki prihvatljive soli.
Čiste enantiomere, napose čiste enantiomere formule 1*, koje su preferirani cilj izuma, može se dobiti na način blizak stručanjacima, na primjer enantioselektivnom sintezom (vidi, na primjer, shemu), kromatografskom separacijom kolonom za kiralnu separaciju, derivacijom s pomoćnim kiralnim reagensima, kasnije diastereomernom separacijom i odstarnjivanjem pomoćne kiralne skupine, formiranjem soli s kiralnim kiselinama, kasnije rezolucijom soli i otpuštanjem odabranog spoja iz soli, ili s(frakcionalnom) kristalizacijom iz prikladnog otapala. Dobiveni trans produkti (npr. spojevi l* gdje R4a i R5b = vodik) mogu se konvertirati - najmanje parcijalno - u odgovarajuće cis produkte (npr. gdje R4a i R5b = vodik) s ostavljanjem da stoji pod kiselim uvjetima (npr. u 2 ekvivalentna kiseline, kao što je sumporna kiselina) u odgovarajućem alkoholu R4a-OH. Slično, cis produkti mogu se konvertirati u odgovarajuće trans produkte. Cis i Trans produkti se odvoje, na primjer kromatografijom ili kristalizacijom.
Polazni spojevi formule 2 moću se pripremiti polazeći od poznatih spojeva iz literature ili s analognom upotrebom postupaka poznatih iz literature (npr. Kaminski et al., J.Med.Chem. 1985, 28,876-892), na primjer sukladno općoj shemi 3 koja je niže navedena:
Shema 3
Shema dolje naglašava s namjerom primjera proizvodnju spoja 2 gdje je R3 = -COOC2H5.
[image]
Reakcija daje spoj 4 koji je izvedene na način koji je poznat stručnjacima. Reakcije 4 do 5 može se izvesti na različite načine, na primjer upotrebom Heck reakcije (s Pd(II), ugljičnim monoksidom i etanolom) ili s metalacijom na poziciji-6 (s litijem ili magnezijem) i kasnije Grignard reakcijom. Metalacija isto nudi mogućnost uvođenja drugih odabranih skupina R3 na poziciju 6, na primjer fluora, klora ili karboksilne skupine. Debenzilacija/redukcija spoja 5 se slično izvodi na način poznat per se, na primjer upotrebom vodik/Pd(O). Ako su odabrani spojevi R3 =-CO-NR5R6, upotrebljena derivatizacija može se izvesti na način poznat per se (konverzija estera u amid) na djelovanje spoja 5 ili nakon debenzilacije/redukcije.
Sljedeći primjeri podastrti za ilustraciju izuma dalje su bez restrikcije. Slično, povrh toga daljnji spojevi formule 1 čija priprema nije eksplicitno opisana mogu se pripremiti na analogan način ili na način blizak stručnjacima upotrebom uobičajenih postupaka tehnike. Skraćenica min stoji za minutu(e), h za sate a ee za enantiomerički višak.
Primjeri
Finalni produkti
1. (7S,8R,9R)-8-acetoksi-7-(2-metoksietoksi)-2,3-dimetil-9-fenil-7,8,9,10-tetrahidroimidazo[1,2-h][1,7]nafthiridin
Smjesa od 1 g(7S,8R,9R)-8-hidroksi-7-(2-metoksietoksi)-2,3-dimetil-9-fenil-7,8,9,10-tetrahidroimidazo[1,2-h][1,7] nafthiridina, 0.1 g natrij acetata (bezvodnog) u 12 ml octenog anhidrida snažno se miješa na sobnoj temperaturi kroz 4 sata, potom prelije po ledenoj vodi, neutralizira s 2 molarnom vodenom otopinom natrij hidroksida i ekstrahira tri puta s 50 ml etil acetata svaki puta, sakupljene organske ekstrakte osuši se iznad kalijevog karbonata, odstrani se otapalo u vakuumu a ostaci se dobro osuše u visokom vakuumu. Dobije se 0.9 g imenovanog spoja.
1H-NMR (200 MHz, CDCl3) :δ= 1.9 (s, 3H), 2.26(s, 3H), 2.35(s, 3H), 3.21 (s, 3H), 3.48 (d, 2H), 3.65 (m, 2H), 4.35 (d, 1H), 4.72 (dd, 1H), 5,3 (dd, 1H), 6.5 (d, 1H), 6.76 (d, 1H), 7.33 (s, 5H), 7.45 (d, 1H).
2. (7R,8R,9R)-8-acetoksi-7-(2-metoksietoksi)-2,3-dimetil-9-fenil-7,8,9,10-tetrahidroimidazo[1,2-h][1,7]nafthiridin
Imenovani spoj tališta 129-31°C (dietil eter) dobiven je analognom reakcijom primjeru 1 od (7R,8R,9R)-8-hidroksi-7-(2-metoksietoksi)-2,3-dimetil-9-fenil-7,8,9,10-tetrahidroimidazo [1,2-h][1,7]nafthiridina s octenim anhidridom.
3. (7R,8R,9R)-8-acetoksi-7-metoksietoksi-2,3-dimetil-9-fenil-7,8,9,10-tetrahidroimidazo[1,2-h][1,7]nafthiridin
Imenovani spoj tališta 197-99°C (dietil eter) dobiven je analognom reakcijom primjeru 1 od (7R,8R,9R)-8-hidroksi-7-metoksi-2,3-dimetil-9-fenil-7,8,9,10-tetrahidroimidazo[1,2-h][1,7]nafthiridina s octenim anhidridom.
4 . (7R, 8R, 9R) -8-acetoksi-7-etoksi-2,3-dimetil-9-fenil-7,8,9,10-tetrahidroimidazo[1,2-h][1,7]nafthiridin
Imenovani spoj tališta 182-4°C (dietil eter) dobiven je analognom reakcijom primjeru 1 od (7R,8R,9R)-8-hidroksi-7-etoksi-2,3-dimetil-9-fenil-7,8,9,10-tetrahidroimidazo[1,2-h][1,7]nafthiridina s octenim anhidridom.
5. (7R,8R,9R)-7-(2-metoksietoksi)-2,3-dimetil-9-fenil-8-propioniloksi-7,8,9,10-tetrahidroimidazo[1,2-h][1,7] nafthiridin
Smjesa od 2 g (7R,8R,9R)-8-hidroksi-7-(2-metoksietoksi)-2,3-dimetil-9-fenil-7,8,9,10-tetrahidroimidazo[1,2-h][1,7]nafthiridina i 24 ml propionskog anhidrida zagrije se na 60°C kroz 6 sati, prelije preko ledene vode nakon hlađenja, podesi pH na 7.5 upotrebom razrjeđene otopine natrij hidroksida i ekstrahira tri puta, svaki puta s 50 ml etil acetata, sakupljene organske faze osuši se na kalijevom karbonatu a komponente koje naglo hlape se sakupe vakuumom. Preostali uljni ostaci se intenzivno osuše u visokom vakuumu i potom trituriraju s malo cikloheksana. Dobije se 1.2 g imenovanog spoja kao bezbojni kristali tališta 106-7°C (cikloheksan).
6. (7R,8R,9R)-8-benzoiloksi-7-(2-metoksietoksi)-2,3-dimetil-9-fenil-7,8,9,10-tetrahidroimidazo[1,2-h][1,7]nafthiridin
Smjesa od 5 g (7R,8R,9R)-8-hidroksi-7-(2-metoksietoksi)-2,3-dimetil-9-fenil-7,8,9,10-tetrahidroimidazo[1,2-h][1,7]nafthiridina, 2.1 g benzoil klorida i 1.5 g trietilamina u 60 ml suhog tetrahidrofurana zagrije se na 60°C kroz 4 sata, prelije preko ledene vode nakon hlađenja, i ekstrahira tri, puta svaki puta s 50 ml etil acetata, sakupljene organske faze ispere se s malo vode osuši na kalijevom karbonatu, otapala se sakupe vakuumom. Preostali uljni ostaci se purificiraju na silka gelu (eluent: dietil eter). Dobije se 2.5 g imenovanog spoja kao bezbojna pjena.
1H-NMR (200 MHz, CDCl3) :δ= 2.3 (s, 3H), 2.4 (s, 3H), 3.1 (s, 3H), 3.12 (dd, 3H), 3.4-3.58 (m, 3H), 4.71 (d, 1H), 4.92 (dd, 1H), 5.7 (dd, 1H), 6.55 (d, 1H), 6.72 (d, 1H), 7.22 (m, 3H), 7.40-7.50 (m, 5H), 7.6 (d, 1H), 7.82 (d, 2H).
7. (7R,8R,9R)-8-benzoiloksi-7-(2-metoksietoksi)-2,3-dimetil-9-fenil-7,8,9,10-tetrahidroimidazo[1,2-h][1,7]nafthiridin
Analogno kao u Primjeru 6, 1.1 g imenovanog spoja tališta 78-80°C (dietileter) dobije se iz reakcije (7R,8R,9R)-8-hidroksi-7-(2-metoksietoksi)-2,3-dimetil-9-fenil-7,8,9,10-tetrahidroimidazo[1,2-h][1,7]nafthiridina s benzoil kloridom. 1H-NMR (200 MHz, CDCl3) :δ= 2.3 (s, 3H), 2.38 (s, 3H), 3.12 (s, 3H), 3.40-3.45 (m, 2H), 3.58-3.8 (m, 2H), 4.55 (d, 1H), 4.89-4.92 (dd, 1H), 5.50-5.55 (dd, 1H), 6.5 (d, 1H), 6.79-6.80 (d, 1H), 7.18-7.50 (m, 5H), 5.58-5.62 (m, 1H), 7.78-7.80 (d, 2H).
8. (7R,8R,9R)-8-metoksikarboniloksi-7-(2-metoksietoksi)-2,3-dimetil-9-fenil-7,8,9,10-tetrahidroimidazo[1,2-h][1,7]nafthiridin
Suspenzija od 5 g (7R, 8R,9R)-8-hidroksi-7-(2-metoksietoksi)-2,3-dimetil-9-fenil-7,8,9,10-tetrahidroimidazo[1,2-h][1,7]nafthiridina u 30 ml suhog tetrahidrofurana tretira se u malim porcijama s 0.34 g suspenzije natrij hidrida (80 % koncentracija u parafinu) i miješa na sobnoj temperaturi kroz 30 minuta, potom se doda kap po kap 0.66 g metil kloroformata i smjesa se miješa 3 sata. Prelije se preko ledene vode, neutralizira sa semikoncentriranom vodenom klorovodičnom kiselinom i ekstrahira tri puta s malo etil acetata, a sakupljene organske faze se isperu s malo vode i osuše na kalijevom karbonatu. Komponente koje lako hlape sakupe se vakuumom a kruti ostaci na silika gelu (eluent: dietil eter). Dobije se 1.2 g imenovanog spoja tališta 176-77 °C (dietil eter).
9. (7S,8R,9R)-8-metoksikarboniloksi-7-(2-metoksietoksi)-2,3-dimetil-9-fenil-7,8,9,10-tetrahidroimidazo[1,2-h][1,7]nafthiridin
Imenovanog spoj dobije se iz reakcije od (7S,8R,9R)-8-hidroksi-7-(2-metoksietoksi)-2,3-dimetil-9-fenil-7,8,9,10-tetrahidro-imidazo[1,2-h][1,7]nafthiridina s metil klorformatom analogno primjeru 8.
1H-NMR (200 MHz, CDCl3) :δ= 2.28 (s, 3H), 2.32 (s, 3H), 3.2 (s, 3H), 3.41 (mp, 2H), 3.65 (m, 2H), 4.38 (d, 1H), 4.75-4.80 (dd, 1H), 5.19-5.22 (dd, 1H), 6.59 (d, 1H), 6.71-6.78 (dd, 1H), 7.23-7.39 (mp, 5H), 7.42-7.50 (d, 1H).
10. (7R, 8R, 9R) -8-benzoiloksi-7-metoksi-2,3-dimetil-9-fenil-7,8,9,10-tetrahidroimidazo[1,2-h][1,7]nafthiridin
Imenovani spoj tališta 82-4°C (etil acetat) dobije se iz reakcije (7R, 8R,9R)-8-hidroksi-7-metoksi-2,3-dimetil-9-fenil-7,8,9,10-tetrahidroimidazo[1,2-h][1,7]nafthiridin s benzoil kloridom analogno primjeru 6.
11. (7S,8R,9R)-8-benzoiloksi-7-metoksi-2,3-dimetil-9-fenil-7,8,9,10-tetrahidroimidazo[1,2-h][1,7]nafthiridin
Imenovani spoj tališta 78-80°C (etil acetat) dobije se analogno primjeru 6 iz reakcije (7S,8R,9R)-8-hidroksi-7-metoksi-2,3-dimetil-9-fenil-7,8,9,10-tetrahidroimidazo[1,2-h][1,7]nafthiridina s benzoil kloridom.
12. (7R,8R,9R)-7-(2-metoksietoksi)-2,3-dimetil-8-(4-nitrobenzoiloksi)-9-fenil-7,8,9,10-tetrahidroimidazo[1,2-h][1,7]nafthiridin
Imenovani spoj tališta 133-4°C (dietil eter) dobije se analogno primjeru 8 iz reakcije (7R,8R,9R)-8-hidroksi-7-(2-metoksietoksi)-2,3-dimetil-9-fenil-7,8,9,10-tetrahidroimidazo [1,2-h][1,7]nafthiridina s p-nitrobenzoil kloridom.
13. (7S,8R,9R)-7-(2-metoksietoksi)-2,3-dimetil-8-(4-nitrobenzoiloksi)-9-fenil-7,8,9,10-tetrahidroimidazo[1,2-h][1,7]nafthiridin
Imenovani spoj dobije se kao bezvojna pjena reakcijom iz (7S,8R,9R)-8-hidroksi-7-(2-metoksietoksi)-2,3-dimetil-9-fenil-7,8,9,10-tetrahidroimidazo[1,2-h][1,7]nafthiridina s p-nitrobenzoil kloridom analogno primjeru 6.
1H-NMR (200MHz, CDCl3) :δ=2 . 29 (s, 3H), 2.38 (s, 3H), 3.11 (d, 3H), 3.11(d, 3H), 3.38-3.42(m, 2H), 3.61-3.78(m, 2H), 4.52(d, 1H), 4.9-4.92(dd, 1H), 5.58-5.6 (dd, 1H), 6, 59(d, 1H), 6.79-6.82(d, 1H), 7.22-7.48 (m, 5H), 7.45-7.50(d, 1H), 8.00-8.05(d, 2H), 8.30-8.35(d, 2H).
14. (7S,8R,9R)-7-(2-metoksietoksi)-2,3-dimetil-8-(3-nitrobenzoiloksi)-9-fenil-7,8,9,10-tetrahidroimidazo[1,2-h][1,7]nafthiridin
Imenovani spoj dobije se kao bezvojno viskozno ulje reakcijom (7S, 8R,9R)-8-hidroksi-7-(2-metoksietoksi)-2,3-dimetil-9-fenil-7,8,9,10-tetrahidroimidazo[1,2-h][1,7]nafthiridina s 3-nitrobenzoil kloridom analogno primjeru 6.
1H-NMR (200MHz, CDCl3) :δ=2.3(s, 3H), 2.39(s, 3H), 3.15(s, 3H), 3.39-3.47(m, 2H), 3.61-3.80(m, 2H), 4.55-4.59(d, 1H), 4.91-4.99(dd, 1H), 5.55-5.61(dd, 1H), 6.57-6.58(d, 1H), 6.80-6.82 (d, 1H), 7.25-7.52(m, 5H), 7.69-7.88(m, 1H), 8.15-8.31(d, 1H), 8.42-8.50(m, 2H).
15. (7R,8R,9R)-7-(2-metoksietoksi)-2,3-dimetil-8-(3-nitrobenzoiloksi)-9-fenil-7,8,9,10-tetrahidroimidazo[1,2-h][1,7]nafthiridin
Imenovani spoj tališta 73-75°C (dietil eter) dobije se iz reakcije (7R,8R,9R)-8-hidroksi-7-(2-metoksietoksi)-2,3-dimetil-9-fenil-7,8,9,10-tetrahidroimidazo[1,2-h][1,7]nafthiridina s 3-nitrobenzoil kloridom analogno primjeru 6.
16. (7S,8R,9R)-7-metoksi-2,3-dimetil-8-(3-nitrobenzoiloksi)-9-fenil-7,8,9,10-tetrahidroimidazo[1,2-h][1,7]nafthiridin
Imenovani spoj tališta 120-22°C (aceton) dobije se iz reakcije (7S,8R,9R)-8-hidroksi-7-metoksi-2,3-dimetil-9-fenil-7,8,9,10-tetrahidroimidazo[1,2-h][1,7]nafthiridina s 3-nitrobenzoil kloridom analogno primjeru 6.
17. (7R,8R,9R)-7-metoksi-2,3-dimetil-8-(3-nitrobenzoiloksi)-9-fenil-7,8,9,10-tetrahidroimidazo[1,2-h][1,7]nafthiridin
Imenovani spoj tališta 80-84°C (dietil eter) dobije se iz reakcije (7R, 8R, 9R)-8-hidroksi-7-metoksi-2,3-dimetil-9-fenil-7,8,9,10-tetrahidroimidazo[1,2-h][1,7]nafthiridina s 3-nitrobenzoil kloridom analogno primjeru 6.
18. (7S,8R,9R)-7-(2-metoksietoksi)-2,3-dimetil-8-(4-metoksi benzoiloksi)-9-fenil-7,8,9,10-tetrahidroimidazo[1,2-h][1,7]nafthiridin
Imenovani spoj tališta 82-83°C (dietil eter) dobije se iz reakcije analogne primjeru 6 (7S,8R,9R)-8-hidroksi-7-(2-metoksietoksi)-2,3-dimetil-9-fenil-7,8,9,10-tetrahidroimidazo [1,2-h][1,7]nafthiridina s 4-metoksibenzoil kloridom.
19. (7R,8R,9R)-7-(2-metoksietoksi)-2,3-dimetil-8-(4-metoksi benzoiloksi)-9-fenil-7,8,9,10-tetrahidroimidazo[1,2-h] [1,7]nafthiridin
Imenovani spoj tališta 150-51°C (dietil eter) dobije se iz reakcije analogne primjeru 6 (7R,8R,9R)-8-hidroksi-7-(2-metoksietoksi)-2,3-dimetil-9-fenil-7,8,9,10-tetrahidroimidazo [1,2-h][1,7]nafthiridina s 4-metoksibenzoil kloridom.
20. (7R,8R,9R)-7-(2-metoksietoksi)-2,3-dimetil-8-(N,N-dimetilaminometilkarboniloksi)-9-fenil-7,8,9,10-tetrahidroimidazo[1,2-h] [1,7]nafthiridin
Imenovani spoj tališta 114-5°C (dietil eter) dobije se iz reakcije analogne primjeru 8 (7R,8R,9R)-8-hidroksi-7-(2-metoksietoksi)-2,3-dimetil-9-fenil-7,8,9,10-tetrahidroimidazo [1,2-h][1,7]nafthiridina s N,N-dimetilglicin klorid hidro-kloridom pripremljenim in situ.
21. (7S,8R,9R)-7-(2-metoksietoksi)-2,3-dimetil-8-(N,N-dimetilaminometilkarboniloksi)-9-fenil-7,8,9,10-tetrahidroimidazo[1,2-h][1,7]nafthiridin
Imenovani spoj tališta 206-7°C (dietil eter) dobije se iz reakcije analogne primjeru 8 (7S, 8R, 9R)-8-hidroksi-7-(2-metoksietoksi)-2,3-dimetil-9-fenil-7,8,9,10-tetrahidroimidazo [1,2-h][1,7]nafthiridina s N,N-dimetilglicin klorid hidro-kloridom pripremljenim in situ.
22. (7S,8R,9R)-7-(2-metoksietoksi)-8-(N,N-dimetilaminokarboniloksi)-2,3-dimetil-9-fenil-7,8,9,10-tetrahidimidazo[1,2-h][1,7]nafthiridin
Imenovani spoj tališta 50-52°C dobije se iz reakcije analogne primjeru 8 (7S,8R,9R)-8-hidroksi-7-(2-metoksietoksi)-2,3-dimetil-9-fenil-7,8,9,10-tetrahidroimidazo[1,2-h][1,7]naft hiridina s N,N-dietilkarbamoil kloridom.
23. (7R,8R,9R)-7-(2-metoksietoksi)-8-(N,N-dimetilaminokarboniloksi)-2,3-dimetil-9-fenil-7,8,9,10-tetrahidro imidazo[1,2-h][1,7]nafthiridin
Imenovani spoj dobije se kao žućkasta pjena reakcijom iz (7R,8R,9R)-8-hidroksi-7-(2-metoksietoksi)-2,3-dimetil-9-fenil-7,8,9,10-tetrahidroimidazo[1,2-h][1,7]nafthiridina s N,N-dimetilkarbamoil kloridom analogno primjeru 8.
1H-NMR (200MHz, CDCl3) :δ= 0.9 (m, 6H), 2.3 (s, 3H), 2.4 (s, 3H), 3.08 (m,4H), 3.1 (s, 3H), 3.12(m, 2H), 3.29-3.50 (m, 2H), 4.5 (d, 1H), 4.76 (dd, 1H), 5.38 (dd, 1H), 6.43(d, 1H), 6.7 (d, 1H), 7.3 (m, 5H), 7.46 (d, 1H).
24. (7R,8R,9R)-8-etilaminokarboniloksi-7-(2-metoksietoksi)-2,3-dimetil-9-fenil-7,8,9,10-tetrahidroimidazo[1,2-h][1,7]nafthiridin
Imenovani spoj dobije se kao žućkasta krutina nakon reakcije (7R, 8R, 9R)-8-hidroksi-7-(2-metoksietoksi)-2,3-dimetil-9-fenil-7,8,9,10-tetrahidroimidazo[1,2-h][1,7]nafthiridin s etil izocijanatom analogno primjeru 5.
1H-NMR (200MHz, CDCl3) :6= 0.91-1.0(m, 3H), 2.29(s, 3H), 2.32 (s, 3H), 3.02(s, 5H), 3.32-3.45(m,4H), 4.38(d, 1H), 4.8(s, 1H), 5.39 (m, 1H), 6.62-6.70(d, 2H), 7.12-7.32(m, 5H), 7.40-7.45 (d, 1H).
25. (7S,8R,9R)-8-etilaminokarboniloksi-7-(2-metoksietoksi)-2,3-dimetil-9-fenil-7,8,9,10-tetrahidroimidazo[1,2-h][1,7]nafthiridin
Imenovani spoj dobije se kao svjetlo smeđa krutina nakon reakcije (7S,8R,9R)-8-hidroksi-7-(2-metoksietoksi)-2,3-dimetil-9-fenil-7,8,9,10-tetrahidroimidazo[1,2-h][1,7] nafthiridina s etil izocijanatom analogno primjeru 5.
1H-NMR (200MHz, CDCl3) :δ= 0.90-0. 99 (m, 5H), 2.29 (s, 3H), 2.35(s, 3H), 2.9-3.0(m, 2H), 3.21(s, 3H), 3.39-3.50(m,4H), 4.31(d, 1H), 4.69-4.76(dd, 1H), 5.2-5.28(dd, 1H), 6.4-6.45 (d, 1H), 6.75-7.90(d, 1H), 7.09-7.14(m, 1H), 7.26-7.4 (m, 5H), 7.41-7.45(d, 1H).
26. (7R,8R,9R)-8-[(+)mentiloksikarboniloksi]-7-(2-metoksietoksi)-2,3-dimetil-9-fenil-7,8,9,10-tetrahidroimidazo [1,2-h][1,7]nafthiridin
Imenovani spoj tališta 127-9°C (dietil eter) dobije se iz reakcije (7R,8R,9R)-8-hidroksi-7-(2-metoksietoksi)-2,3-dimetil-9-fenil-7,8,9,10-tetrahidroimidazo[1,2-h][1,7]nafthiridina s metil(+)-klorformatom analogno primjeru 6.
27. (7S,8R,9R)-8-[(+)mentiloksikarboniloksi]-7-(2-metoksietoksi)-2,3-dimetil-9-fenil-7,8,9,10-tetrahidroimidazo [1,2-h][1,7]nafthiridin
Imenovani spoj tališta 63-65°C (dietil eter) dobije se iz reakcije (7S,8R, 9R)-8-hidroksi-7-(2-metoksietoksi)-2,3-dimetil-9-fenil-7,8,9,10-tetrahidroimidazo[1,2-h][1,7]naft-hiridina s metil(+)-klorformatom analogno primjeru 6.
28. (7R,8R,9R)-7-(2-metoksietoksi]-8-(0-metilsukcinoiloksi)-2,3-dimetil-9-fenil-7,8,9,10-tetrahidroimidazo[1,2-h][1,7]nafthiridin
Imenovani spoj tališta 73-4°C (diizopropil eter) dobije se iz reakcije (7R,8R,9R)-8-hidroksi-7-(2-metoksietoksi)-2,3-dimetil-9-fenil-7,8,9,10-tetrahidroimidazo[1,2-h][1,7]naft-hiridina s monometil sukcinil kloridom analogno primjeru 8.
29. (7S,8R,9R)-7-(2-metoksietoksi]-8-(0-metilsukcinoiloksi)-2,3-dimetil-9-fenil-7,8,9,10-tetrahidroimidazo[1,2-h][1,7]nafthiridin
Imenovani spoj tališta 50-1°C (dietil eter) dobije se reakcijom iz (7S,8R,9R)-8-hidroksi-7-(2-metoksietoksi)-2,3-dimetil-9-fenil-7,8,9,10-tetrahidroimidazo[1,2-h][1,7]naft-hiridina s monometil sukcinil kloridom analogno primjeru 8.
30. (7R,8R,9R)-7-(2-metoksietoksi]-8-(0-metilmaloniloksi)-2,3-dimetil-9-fenil-7,8,9,10-tetrahidroimidazo[1,2-h][1,7] nafthiridin
Imenovani spoj tališta 70-1°C (dietil eter/diizopropil eter) dobije se iz reakcije (7R,8R,9R)-8-hidroksi-7-(2-metoksi etoksi)-2,3-dimetil-9-fenil-7,8,9,10-tetrahidroimidazo[1,2-h] [1,7]nafthiridina s monometil malonil kloridom analogno primjeru 8.
31. (7S,8R,9R)-7-(2-metoksietoksi]-8-(0-metilmaloniloksi)-2,3-dimetil-9-fenil-7,8,9,10-tetrahidroimidazo[1,2-h][1,7] nafthiridin
Imenovani spoj dobije se kao amorfna krutina nakon reakcije (7S,8R,9R)-8-hidroksi-7-(2-metoksietoksi)-2,3-dimetil-9-fenil-7,8,9,10-tetrahidroimidazo[1,2-h][1,7]nafthiridina s monometil malonil kloridom analogno primjeru 8.
1H-NMR (200MHz, CDCl3) :δ= 2.1(s, 3H), 2.35 (s, 3H), 3.21(s, 3H), 3.39(s, 2H), 3.46 (s, 2H), 3.57(s, 3H), 3.60-3.71 (m, 2H), 4.39(d, 1H), 4.70-4.78(dd, 1H), 5.31-5.39(dd, 1H), 6.48 (d, 1H), 6.77-6.79 (d, 1H), 7.31(s, 5H), 7.45-7.50 (d, 1H).
32. (7R,8R,9R)-7-(2-metoksietoksi]-8-(0-etiloksaloiloksi)-2,3-dimetil-9-fenil-7,8,9,10-tetrahidroimidazo[1,2-h][1,7] nafthiridin
Imenovani spoj dobije se kao amorfna krutina nakon reakcije (7R,8R,9R)-8-hidroksi-7-(2-metoksietoksi)-2,3-dimetil-9-fenil-7,8,9,10-tetrahidroimidazo[1,2-h][1,7]nafthiridina s monoetil oksalil kloridom analogno primjeru 8.
1H-NMR (200MHz, CDCl3) :δ= l. 19-1. 22 (m, 3H), 2.3(s, 3H), 2.36(s, 3H), 3.09(s, 5H), 3.19 (s, 2H), 3.51-3.64(m, 2H), 4.19-4.29(dd, 2H), 4.61(d, 1H), 4.81-4.90(m, 1H), 5.50-5.57 (m, 1H), 6.6 (d, 1H), 6.69-6.71 (d, 1H), 7.21-7.39(m, 5H), 7.50-7.52(d, 1H).
33. (7S,8R,9R)-7-(0-etiloksaloiloksi]-7-(2-metoksietoksi)-213-dimetil-9-fenil-7,8,9,10-tetrahidroimidazo[1,2-h][1,7] nafthiridin
Imenovani spoj dobije se kao žućkasta krutina nakon reakcije (7S,8R,9R)-8-hidroksi-7-(2-metoksietoksi)-2,3-dimetil-9-fenil-7,8,9,10-tetrahidroimidazo[1,2-h][1,7]nafthiridina s monoetil oksalil kloridom analogno primjeru 8.
1H-NMR (200MHz, CDCl3) :6= l.20-1.28(m, 3H), 2.3(s, 3H), 2.38(s, 3H), 3.2(s, 3H), 3 . 41-3.49(m, 2H), 3.60-3.71(m, 2H), 4.19-4.29(dd, 2H), 4.42-4.48(s, 1H), 4.80-4.88(dd, 1H), 5.48-5.51(dd, 1H), 6.6 (d, 1H), 6.78-6.80 (d, 1H), 7.35(s, 5H), 7.49-7.51(d, 1H).
34. (7R,8R,9R)-8-formiloksi-(2-metoksietoksi)-2,3-dimetil-9-fenil-7,8,9,10~tetrahidroimidazo[1,2-h][1,7] nafthiridin
Imenovani spoj tališta 156-7°C (tetrahidrofuran/dietil eter) dobije se reakcijom (7R,8R,9R)-8-hidroksi-7-(2-metoksi etoksi)-2,3-dimetil-9-fenil-7,8,9,10-tetrahidroimidazo[1,2-h][1,7]nafthiridina s fenil formatom analogno primjeru 5.
35. (7S,8R,9R)-8-formiloksi-(2-metoksietoksi)-2,3-dimetil-9-fenil-7,8,9,10-tetrahidroimidazo[1,2-h][1,7] nafthiridin
Imenovani spoj dobije se kao zelenkasto-žuta krutina nakon reakcije (7S,8R,9R)-8-hidroksi-7-(2-metoksietoksi)-2,3-dimetil-9-fenil-7,8,9,10-tetrahidroimidazo[1,2-h][1,7]naft-hiridina s fenil formatom analogno primjeru 5.
36. (7R,8R,9R)-8-benzoiloksi-2,3-dimetil-7-(2-metoksietoksi)-9-fenil-7H-8,9-dihidropirano[2, 3-c]imidazo[1,2-a] piridin
U otopinu od 0.50 g (1.36 mmol) (7R,8R,9R)-2,3-dimetil-8-hidroksi-7-(2-metoksietoksi)-9-fenil-7H-8,9-dihidropirano[2,3-c]imidazo[1,2-a] piridina, 1.0 ml (6.80 mmol) trietilamina i 1.60 mg (0.01 mmol) DMAP u diklormetanu (5.0 ml) doda se na 0°C 0.48 ml (4.08 mmol) benzoil klorida. Smjesa se zagrije na 25°C i miješa kroz 2 sata na toj temperaturi. Kasnije se smjesa ohladi dodavanjem zasićene vodene otopine vodikovog karbonata. Nakon separacije organskog sloja vodeni sloj se ekstrahira dvaput s diklormetanom. Spojeni organski slojevi se isperu slanom vodom, osuši iznad natrij sulfata i evaporira u vakuumu. Sirovi produkt se purificira kolonskom kromatografijom (dietil eter/trietilamin: 9/1) pa se dobije 0.59 g (1.25 mmol/91%) imenovanog spoja kao bezbojne krutine tališta 130-133°C (dietil eter).
37. (7S,8R,9R)-8-benzoiloksi-2,3-dimetil-7-(2-metoksietoksi)-9-fenil-7H-8,9-dihidropirano[2,3-c]imidazo[1,2-a] piridin
Imenovani spoj tališta 135-6°C (dietil eter) dobije se kao što je opisano u primjeru 36 reakcijom (7S,8R,9R)-2,3-dimetil-8-hidroksi-7-(2-metoksietoksi)-9-fenil-7H-8,9-dihidropirano[2,3-c]imidazo[1,2-a]piridina s benzoil kloridom.
38. (7R,8R,9R)-8-[4-(metoksikarbonil)benzoiloksi]-2,3-dimetil-7-(2-metoksietoksi)-9-fenil-7H-8,9-dihidropirano[2,3-c] imidazo[1,2-a]piridin
U otopinu od 0.50 g (1.36 mmol)(7R,8R,9R)-2,3-dimetil-8-hidroksi-7-(2-metoksietoksi)-9-fenil-7H-8,9-dihidro-pirano [2,3-c]imidazo[1,2-a]piridina, 1.0 ml (6.80 mmol) trietilamina i 1.60 mg (0.01 mmol) DMAP u diklormetanu (5.0 ml) doda se na 0°C 0.83 g (4.08 mmol) tereftaloil klorida. Smjesa se zagrije na 25°C i miješa kroz 2 sata na toj temperaturi čemu slijedi dodavanje metanola (5.0 ml) i miješanje kroz 2 sata. Kasnije se smjesa ohladi dodavanjem zasićene vodene otopine natrij vodik karbonata. Nakon separacije organskog sloja vodeni sloj se ekstrahira dvaput s diklormetanom. Kombinirani organski sloj ispere se s slanom vodom, osuši iznad natrij sulfata i evaporira u vakuumu. Sirovi produkt se purificira kolonskom kromatografijom (dietil eter/trietilamin: 9/1) pa se dobije 0.21 g (0.40 mmol/29%) imenovanog spoja kao bezbojne krutine tališta 156-160°C (dietil eter).
39. (7S,8R,9R)-8-[4-(metoksikarbonil)-benzoiloksi]-2,3-dimetil-7-(2-metoksietoksi)-9-fenil-7H-8,9-dihidropirano [2,3-c]imidazo[1,2-a]piridin
Imenovani spoj tališta 71°C (sintering) dobije se analogno primjeru 38 reakcijom (7S,8R,9R)-2,3-dimetil-8-hidroksi-7-(2-metoksietoksi) -9-fenil-7H-8,9-dihidro-pirano[2,3-c]imidazo[1,2-a]piridina s monometil tereftaloil klorida.
40. (7S,8R,9R)-2,3-dimetil-7-metoksi-8-metoksiaaetiloksi-9-fenil-7,8,9,10-tetrahidroimidazo[1,2-h][1,7]nafthiridin
Imenovani spoj tališta 73-75°C dobije se analogno primjeru 6 nakon purifikacije na silika gelu.
41. (7R,8R,9R)8-(N,N-dietilaminokarboniloksi)-2,3-dimetil-7-metoksi-9-fenil-7,8,9,10-tetrahidroimidazo[1,2-h][1,7] nafthiridin
Imenovani spoj tališta 123-124°C dobije se analogno primjeru 6 nakon purifikacije na silika gelu.
42. (7S,8R,9R)8-(N,N-dietilaminokarboniloksi)-2,3-dimetil-7-metoksi-9-fenil-7,8,9,10-tetrahidroimidazo[1,2-h][1,7] nafthiridin
Imenovani spoj tališta 97-98°C dobije se analogno primjeru 6 nakon purifikacije na silika gelu.
43. (7R,8R,9R)7-metoksi-8-metoksikarboniloksi-2,3-dimetil-9-fenil-7,8,9,10-tetrahidroimidazo[1,2-h][1,7]nafthiridin
Imenovani spoj tališta 178-179°C dobije se analogno primjeru 6 nakon purifikacije na silika gelu.
44. (7S,8R,9R)7-metoksi-8-metoksikarboniloksi-2,3-dimetil-9-fenil-7,8,9,10-tetrahidroimidazo[1,2-h][1,7]nafthiridin
Imenovani spoj tališta 90-91°C dobije se analogno primjeru 6 nakon purifikacije na silika gelu.
45. (7R,8R,9R)-2,3-dimetil-8-formiloksi-7-metoksi-9-fenil-7,8,9,10-tetrahidroimidazo[1,2-h][1,7]nafthiridin
Imenovani spoj tališta 152-153°C dobije se analogno primjeru 6 nakon purifikacije na silika gelu.
46. (7S,8R,9R)-2,3-dimetil-8-formiloksi-7-metoksi-9-fenil-7,8,9,10-tetrahidroimidazo[1,2-h][1,7]nafthiridin
Imenovani spoj dobije se kao žućkasta krutina analogno primjeru 6 nakon purifikacije na silika gelu.
47. (7R,8R,9R)-8-benzoiloksi-2,3-dimetil-7-metoksi-9-fenil-7,8,9,10-tetrahidroimidazo[1,2-h][1,7]nafthiridin
Imenovani spoj tališta 92-93°C dobije se analogno primjeru 6 nakon purifikacije na silika gelu.
Polazni spojevi
A. 6,8-dibrom-2,3-dimetilimidazo[1,2-a]piridin
Smjesa 31.8 g 2-amino-3,5-dibrompiridina, 22 g 3-brom-2-butanona i 350 ml tetrahidrofurana zagrije se do refluksa kroz 9 dana, a formirani precipitat se odfiltrira i osuši u vakuumu. Potom se suspendira uli vode i podesi pH na 8 upotrebom 6 molarne vodene otopine natrij hidroksida. Ovdje formirani precipitat odfiltrira se i ispere s vodom. Dobije se 28 g imenovanog spoja tališta iznad 90°C (sintering).
B. 8-benziloksi-6-brom-2,3-dimetilimidazo[1,2-a]piridin
34.8 benzilnog alkohola doda se kap po kap u ledeno ohlađenu suspenziju 13.5 g natrij hidrida (60 % koncentracija u parafinu) u 510 ml dimetilformamida i smjesa se miješa 1 sat sve do potpunog razvijanja plina. 51.2 g 6,8-dibrom-2,3-dimetilimidazola[1,2-a]piridin se uvodi u malim porcijama i smjesa se miješa na sobnoj temperaturi kroz 40 sati. Zatim se prelije preko 1 l ledene vode i tri puta ekstrahira, svaki puta s 100 ml diklormetana. Spojeni organski ekstrakt se ispere sa zasićenom otopinom amonijeva klorida i dva puta s vodom, koncentrira i osuši u vakuumu a ostaci se miješaju s malo etil acetata. Ovdje dobiveni precipitat se odfiltrira i osuši u vakuumu. Dobije se 43.2 g imenovanog spoja 151-3°C (etil acetat).
C. 8-benziloksi-6-etoksikarbonil-2,3-dimetilimidazo[l,2a] piridin
Smjesa od 4 g 8-benziloksi-6-bromo-2,3-dimetilimidazo[1,2-a]piridina, 0.4 g paladij(II)acetata, 1.33 g trifenilfosfina, 10 ml trietilamina i 50 ml etanola se zagrije u atmosferi ugljičnog monoksida u autoklavu (5 bar) kroz 16 sati, komponente koje naglo hlape se odstrane u vakuumu, a ostaci se kromatografiraju na silika gelu (eluent: etil acetat). Dobije se 2.4 g imenovanog spoja tališta 140-1°C (dietil eter).
D. 6-etoksikarbonil-2,3-dimetil-5,6,7,8-tetrahidroimidazo [l ,2-a]piridin-8-one
3 g 8-benziloksi-6-etoksikarbonil-2,3-dimetilimidazo[1,2-a]piridina, suspendira se u 50 ml etanola, tretira se s 0.5 g 10 % koncentracije paladij/aktivni ugljen i hidrogenira pod vodenim tlakom od 50 g kroz 20 sati u uljnoj kupelji temperature 75°C. Nakon hlađenja, kristali se odfiltriraju, filtrat se koncentrira na 1/5 volumena u vakuumu formira se bezbojni precipitat koji se odfiltrira. Filtrat od precipitata se koncentrira do suhoga i kromatografira na silika gelu (eluent: metilen klorid/metanol 100/3). Dobije se 0.32 g 6-etoksikarbonil-8-hidroksi-2,3-dimetil-5,6,7,8-tetrahidroimidazo[1,2-a]piridina. Za konverziju u imenovani spoj, rastopi se u kloroformu, tretira s 1.6 g mangan dioksida a smjesu se miješa na sobnoj temperaturi kroz 20 sati. Krutina se potom odfiltrira, filtrat se koncentrira do suhoga u vakuumu, a dobiveni ostaci se purificiraju na silika gelu (eluent: metilen korid/metanol 13/1). Dobije se 0.2 g imenovanog spoja tališta 138-40°C (dietil eter).
E. 8-benziloksi-6-hidroksimetil-2,3-dimetilimidazo[1,2-a] piridina
Otopina od 1.2 g 8-benziloksi-6-etoksikarbonil-2,3-dimetilimidazo[1,2-a]piridina u 20 ml tetrahidrofurana tretira se u malim obrocima s 0.2 g litij aluminij hidrida na sobnoj temperaturi, miješa se l sat i postepeno tretira s 0.2 ml vode, 0.2 ml 6 molarne otopine natrij hidroksida i 0.6 ml vode. Smjesa se potom dvaput ekstrahira s metilen kloridom (50 ml svaki puta), spojena organska faza se koncentrira do suhoga u vakuumu a ostaci se purificiraju na silika gelu (eluent: metilen klorid/metanol 13/1). Dobije se 0.4 g imenovanog spoja tališta 213-5 °C (aceton).
F. 6-hidroksimetil-2,3-dimetil-5,6,7,8-tetrahidroimidazo [1,2-a]piridin-8-one
Analogno postupku opisanom u primjeru D, imenovani spoj se dobije polazeći od 8-benziloksi-6-hidroksimetil-2,3-dimetilimidazo[1,2-a]piridina s debenzilacijom/hidrogenacijom upotrebom paladij/aktivni ugljen.
G. 2,3-dimetil-6,7-dihidro-5H-imidazo[1,2-a]piridin-8-one
d) 500 g (2.35 mol) 8-amino-2,3-dimetilimidazo[1,2-a]piridina (vidi EP-A-299470) i 150 g paladija na aktivnom ugljenu (10 % Pd), suspendira se u 5.0 l 6N klorovodične kiseline, miješa se na 50°C kroz 24 sata pod tlakom vodika od 10 bar. Kristali se odfiltriraju a reakcijska smjesa se koncentrira na 2.0 l u vakuumu. Dobivena otopina se ekstrahira s diklormetanom. Vodena faza se podesi na pH 4.8 - 5.0 upotrebom koncentrirane otopine amonijaka i ponovo ekstrahira s diklormetanom. Postupak se ponovi deset puta. Spojene organske faze osuši se iznad natrij sulfata i koncentriraju. Sirovi produkt se kristalizira iz izopropanola. Dobije se 334.1 imenovanog spoja, u obliku svjetlo smeđih kristala tališta 178.5°C (izopropanol).
Alternativno, imenovani spoj se može dobiti kao što slijedi
e) Smjesa 252 g 8-benziloksi-2,3-dimetilimidazo[1,2-a]piridina, 84 g natrij hidrogenkarbonata, 27 g paladij/ugljik katalizatora (10 % koncentracija) u 500 ml metanola je inicijalno hidrogeniran s vodikom (5 bara) u autoklavu na 40°C (20 sati). Temperatura se potom reducira na 20°C, a tlak vodika na 2 bara, a hidrogenacija se nastavlja sve do dogotovijenja spore absorbcije vodika (oko 10 sati, TLC provjera). Karalizator se odfiltrira, pogača filtrata se ispere s 200 ml metanola, filtrat se koncentrira do suhoga u vakuumu, ostaci se miješaju s 200 ml kloroforma a netopljivi materijal se odfiltrira. Pogača filtrata se dobro ispere s 150 ml kloroforma a filtrat se koncentrira do suhoga u vakuumu. Dobije se 142 g imenovanog spoja tališta 178-9°C (2-propanol).
H. 2-metil-6,7-dihidro-5H-imidazo[1,2-a]piridin-8-one
Analogno postupku opisanom u primjeru Ga, imenovani spoj se dobije polazeći od spoja 8-amino-2-metilimidazo[1,2-a]piridina opisanog u EP-A-299470.
I. 3-forail-3-metil-6,7-dihidro-5H-imidazo[1,2-a]piridin-8-one
Analogno postupku opisanom u primjeru Ga, imenovani spoj se dobije polazeći od spoja 8-amino-2-formil-2-metilimidazo[1,2-a]piridina opisanog u EP-A-299470.
J. 6-klor-3-metil-6,7-dihidro-5H-imidazo[1,2-a]piridin-8-one
Analogno postupku opisanom u primjeru D, imenovani spoj se dobije polazeći od spoja 8-benziloksi-6-klor-2-metilimidazo[1,2-a]piridina (EP-A-299470) s debenzilacijom/hidrogenacijom upotrebom paladij/aktivni ugljen.
K. 6-klor-3-formil-2-metil-6,7-dihidro-5H-imidazo[1,2-a]piridin-8-one
Analogno postupku opisanom u primjeru D, imenovani spoj se dobije polazeći od spoja 8-benziloksi-6-klor-3-formil-2-metilimidazo[1,2-a]piridina (EP-A-299470) s debenzilacijom/hidrogenacijom upotrebom paladij/aktivni ugljen.
L. (7R,8R,9R)-2,3-dimetil-8-hidroksi-7-metoksi-9-fenil-7,8,9,10-tetrahidroimidazo[1,2-h][1,7]nafthiridina
Metoda a
20 g (65 mmol) (7R, 8R,9R)-2,3-dimetil-7,8-hidroksi-9-fenil-7,8,9,10-tetrahidroimidazo[1,2-h][1,7]nafthiridina (WO 98/42707) rastopi se u 350 ml metanola. Doda se 13.5 g sumporne kiseline i otopina se miješa na 50°C kroz 48 sati. Nakon hlađenja, reakcijska smjesa se prelije preko 250 ml vode. PH se dovede do neutralne vrijednosti dodavanjem zasićenje vodene otopine natrij hidrogenkarbonata. Precipitat se sakupi i purificira na silika gelu (eluent: dietil eter), Dobije se 2.5 g imenovanog spoja kao bezbojni kristali tališta 164-165°C (2-propanol).
Metoda b
10 g (32.5 mmol) (7R,8R,9R)-2,3-dimetil-7,8-hidroksi-9-fenil-7,8,9,10-tetrahidroimidazo[1,2-h][1,7]nafthiridina rastopi se u 200 ml suhog dimetilformamida. Doda se 1.9 g komercijalno dobivenog natrij hidrida u parafinu (80 %) u malim obrocima na sobnoj temperaturi. Nakon 1 sat, doda se 9.1 g (65 mmol) metil jodida rastopljenog u 4 ml dimetilformamida i smjesa se miješa kroz nekoliko sati. Reakcijska smjesa se prelije preko hladne vode. Doda se 20 ml zasićene vodene otopine amonijeva klorida, a žuti precipitat se sakupi i ostavi. Filtrat se ekstrahira više puta s etilacetatom, spojene organske faze se isperu više puta s vodom, a otapalo se evaporira u vakuumu. Krute rezidue se purificiraju na silika gelu (dietil eter). Dobije se 2 g imenovanog spoja kao bezbojni kristali tališta 164-165°C (2-propanol).
M. (7S,8R,9R)-2,3-dimetil-8-hidroksi-7-metoksi-9-fenil-7,8,9,10-tetrahidroimidazo[1,2-h][1,7]nafthiridin
6 g imenovanog spoja dobije se kao bezbojni prašak tališta 108-110°C nakon purifikacije na silika gelu u skladu s primjerom L, metoda a, polazeći od (7S,8R,9R)-2,3-dimetil-7,8-dihidroksi-9-fenil-7,8,9,10-tetrahidroimidazo[1,2-h]naftiridina.
N. (7R,8R,9R)-2,3-dimetil-7-etoksi-8-hidroksi-9-fenil-7,8,9,10-tetrahidroimidazo[1,2-h][1,7]nafthiridin
500 mg imenovanog spoja dobije se reakcijom (7R,8R,9R)-2,3-dimetil-7,8-dihidroksi-9-fenil-7,8,9,10-tetrahidroimidazo[1,2-h][1,7]nafthiridina s metanolom i sumpornom kiselinom u skladu s primjerom L, metoda a, nakon purifikacije na silika gelu (eluent: dietil eter). Talište: 188-190°C.
O. (7S,8R,9R)-2,3-dimetil-7-etoksi-8-hidroksi-9-fenil-7,8,9,10-tetrahidroimidazo[1,2-h][1,7]nafthiridin
800 mg imenovanog spoja tališta 143-144°C dobije se kao krutina daljnjom purifikacijom na silika gelu matične tekućine iz primjera N.
P. (7R,8R,9R)-2,3-dimetil-8-hidroksi-7-(2-metoksietoksi)-9-fenil-7,8,9,10-tetrahidroimidazo[1,2-h][1,7]nafthiridin
5 g imenovanog spoja tališta 130-131°C dobije se reakcijom 20 g (7R,8R,9R)-2,3-dimetil-7,8-dihidroksi-9-fenil-7,8,9,10-tetra hidroimidazo[1,2-h][1,7]nafthiridina s 2-metoksietanolom u skladu s primjerom L, metoda a.
Q. (7S,8R,9R)-2,3-dimetil-8-hidroksi-7-(2-metoksietoksi)-9-fenil-7,8,9,10-tetrahidroimidazo[1,2-h][1,7]nafthiridin
7.8 mg imenovanog spoja tališta 131-132°C dobije se kao krutina iz matične tekućine primjera P nakon purifikacije na silika gelu (eluent: dietil eter).
R. (7R,8R,9R)-2,3-dimetil-8-hidroksi-7-(2-metoksietoksi)-9-fenil-7H-8,9-tetrahidroimidazo[1,2-h][1,7]nafthiridin
0.51 ml (9.67 mmol) sumporne kiseline doda se kap po kap u suspenziju 1.50 g (4.83 mmol) (7R,8R,9R)-2,3-dimetil-7,8-hidroksi-9-fenil-7H-8,9-dihidropirano[2,3-c]imidazo[1,2-a] piridina (WO 98/54188) u 2-metoksietanolu (7.0 ml). Smjesa se kasnije miješa na 120°C kroz 6 sati. Smjesa se potom razrijedi s 100 ml vode, neutralizira sa zasićenom vodenom otopinom natrij hidrogenkarbonata i ekstrahira dvaput s diklormetanom. Spojena organska faza se ispere sa slanom vodom, osuši iznad natrij sulfata i koncentrira u vakuumu. Sirovi produkt se purificira kolonskom kromatografijom (dietil eter/trietilamin 1:1) i dobije 0.40 g (1.08 mmol/22%) imenovanog spoja kao bezbojne krutine t.t. 155-157°C (dietil eter).
Komercijalna primjenjivost
Spojevi formule 1 i njihove soli imaju procjenjiva farmakološka svojstva koja ih čine komercijalno korisnima. Napose, pokazuju izrazitu inhibiciju sekrecije želučane kiseline i izvrsno gastrično i intestinalno protektivno djelovanje u toplokrvnih životinja napose ljudi. S time u vezi, spojevi u skladu s izumom se razlikuju po visokoj selektivnosti tijekom trajanja djelovanja, osobito dobrim enteralnim djelovanjem, odsutnosti značajnih nuspojava i velikom terapijskom širinom.
"Zaštita želuca i crijeva" s ovim u vezi ima značenje prevencije i tretmana gastrointestinalnih bolesti, napose gastrointestinalnih upalnih bolesti i oštećenja, i bolesti povezanih s želučanom kisleinom u sisavaca uključujući čovjeka (svi, na primjer, gastrični ulcer, gastritis, hiperaciditet ili s medikamentima povezana gastropatija, refluks ezofagitis, Zollinger-Ellison svndrom, žgaravica), koja može biti uzrokovana, na primjer, mikroorganizmima (npr. Helicobacter pylori), bakterijskim toksinima, medikamentima (npr. određenim protuupalnim sredstvima i antireumaticima), kemikalijama (npr. etanolom), želučanom kiselinom ili stresnim situacijama.
U njihovim izvrsnim svojstvima, spojevi u skladu s izumom iznenađujuće je dokazano da su značajno superiorni u odnosu na poznate spojeve u struci u različitim modelima kojima su determinirana antiulcerogena i antisekretorna svojstva. Zbog tih svojstava, spojevi formule 1 i njihove farmakološki prihvatljive soli su izrazito prikladne za upotrebu u humanoj i veterinarskoj medicini, gdje se upotrebljavaju, napose, za tretiranje i/ili prevenciju smetnji u želucu ili crijevima.
Izum se dakle dalje odnosi na spojeve u skladu s izumom za upotrebu u tretiranju i/ili prevenciji gore spomenutih bolesti.
Izum jednako obuhvaća upotrebu spojeva u skladu s izumom za proizvodnju medikamenata koji se koriste za tretiranje i/ili prevenciju gore spomenutih bolesti.
Izum se dalje odnosi na medikamente koji sadržavaju jedan ili više spojeva formule 1 i/ili njihove farmaceutski prihvatljive soli.
Medikamenti se pripravljaju postupcima od prije poznatim i koji su poznati stručnjacima. Kao medikamenti, farmakološki aktivni spojevi (= aktivni spojevi) u skladu s izumom su oni koji se upotrebljavaju u kombinaciji s prikladnim farmakološki pomoćnim tvarima ili nosačima, u obliku tableta, obloženih tableta, kapsula, supozitorija (npr. kao TTS), emulzija, suspenzija ili otopina, aktivni spojevi su pogodni u koncentracijama između 0.1 i 95 % i gdje farmaceutski oblik aplikacije (npr. oblik produženog otpuštanja ili enterični oblik) točno određen za aktivni spoj i/ili odabrano djelovanje i/ili trajanje djelovanja može se dobiti odabirom pomoćnih tvari i nosača.
Stručnjak zna, na bazi njegovog/njezinog znanja koja pomoćna tvar ili nosač je prikladna za odabranu farmaceutsku formulaciju. Napose za otapala, tvari za formiranje gela, baze za supozitorije, pomoćne tvari za tablete i druge nosače aktivnog spoja, moguće je upotrebiti, na primjer, antioksidante, sredstva za dispergiranje, emulgatore, antipjenušavce, korektore mirisa, konzervanse, solubilizatore ili napose promotore prodiranja i kompleksing sredstvo (npr. ciklodekstrini).
Aktivni spojevi mogu se aplicirati oralno, parenteralno ili perkutano.
Općenito, pokazao se povoljnim u humanoj medicini za aplikaciju aktivnog spoja(eva) u slučaju oralne aplikacije u dnevnim dozama od oko 0.01 do aproksimativno 20, preferira se 0.05 do 5, napose 0.1 do 1.5, mg/kg tjelesne mase, ako se prilagođava oblik broju, preferira se l do 4, pojedinačnih aplikacija za se dobije traženi rezultat. U slučaju pareneralne aplikacije, jednako ili (napose u slučaju intravenozne aplikacije aktivnih spojeva), u pravilu, mogu se koristiti niže doze. Svaki stručnjak jednostavno može odrediti na osnovu njegovog/njezinog znanja optimalnu dozu i način aplikacije aktivnog spoja potrebnog u pojedinom slučaju.
Ako se koriste spojevi izuma i/ili njegove soli za tretiranje gore spomenutih bolesti, farmaceutski preparati mogu isto sadržavati jedan ili više farmakoloških konstituenata drugih farmakoloških skupina. Sljedeći primjeri mogu se navesti: trankivilizatori (na primjer iz skupine benzodiazepina, npr. diazepam), spazmolitici (npr. bietamiverin ili kamilofin) antikolinergici (npr. oksifeniciklimin ili fenkarbamid) lokalni anestetici (npr. tetrakain ili prokain) i ako je primjereno, također enzime, vitamine ili amino kiseline.
Treba naglasiti napose s tim u vezi da kombinacija spojeva u skladu s izumom s farmaceutskim tvarima koje inhibiraju sekreciju kiseline, kao H2 blokatori (npr. cimetidin, ranitidin, inhibitori H+/K+ ATPaze (npr. omeprazol, pantoprazol) ili osim toga sa takozvanim perifirnim antikolinergicima (npr. pirenzepin, telenzepin) i s gastričnim antagonistima s ciljem potenciranja glavnog djelovanja u aditivnom ili superaditivnom smislu i/ili eliminacije ili snižavanja nuspojava, ili osim toga kombinacija s antibakterijski aktivnim spojevima (kao cefalosporini, tetraciklini, penicilini, makrolidi, nitroimidazoli ili alternativne soli bizmuta) za kontrolu Helicobacter pylori. Primjeri antibakterijski aktivnih kombinacija obuhvaćaju spojeva koji se mogu navesti su mezlocilin, ampicilin, amoksicilin, cefalotin, cefoksitin, cefotaksim, imipenem, gentamicin, amikacin, eritromicin, ciprofloksacin, metronidazol, klaritromicin, azitromicin i njihove kombinacije (npr. klaritromicin + metronidazol).
Farmakologija
Izvrsni gastrično protektivno djelovanje i inhibicijsko djelovanje na sekreciju želučane kiseline spoja u skladu s izumom može se pokazati istraživanjem na eksperimentalnim modelima životinja. Spojevi u skladu s izumom istraživani su na modelu spomenutom dolje provedenom na broju koji odgovara broju tih spojeva u primjerima.
Ispitivanje inhibicijakog djelovanja na sekreciju želučane kiseline u punom želucu štakora
U tablici A dolje, utjecaj spojeva u skaldu s izumom nakon intravenozne aplikacije je pokazana sekrecija kiseline punog želuca štakora stimulirana s pentagastrinom.
Tablica A
[image]
Metodologija
Otvori se abdomen anestziranih štakora (CD štakori, ženke, 200-250 g; 1.5 g/kg i.m. uretana) nakon traheotomije s medianom gornjom abdominalnom incizijom i PVC kateter fiksira se transoralno u ezofaus i drugim preko pilorusa tako da je kraj u lumenu želuca. Kateter vodi od pilorusa van preko sa strane otvora na desnoj abdominalnoj stjenci.
Nakon temeljitog ispiranja (oko 50-100 ml) kontinuiranim protokom tople fiziološke otopine NaCl (0.5 ml/mim, pH 6.8-6.9; Braun-Unita I) kontinuirano prolazi kroz želudac na 37°C. U svakom uzorku sakupljenom, tekućine koja ističe u intervalima od 15 min, određen je pH (pH metar 632, staklena elektroda EA 147; o=5 mm, Methrom) i izlučena HCl određena je titracijom sa svježe pripremljenom otopinom 0.01N NaOH na pH 7 (Dosimat 665 Metrohm).
Želučana sekrecija je stimulirana kontinuiranom infuzijom l μg/kg (= 1.65 ml/h) i.v. pentagastrina (lijeva femoralna vena) oko 30 min nakon završetka operacije (tj. nakon determinacije 2 preliminarne frakcije). Spojevi koji su testirani aplicirani su intravenozno u l ml/kg tekućeg volumena 60 min. nakon starta pentagastrina kontinuiranom infuzijom.
Tjelesna temperatura životinja držana je konstantno 37.8-38°C s infracrvenim svjetlom i grijanom podlogom (automatski, preko rektalnog senzora temperature).
Claims (10)
1. Spojevi formule 1
[image]
naznačeni time, da
R1 je vodik, 1-4C-alkil ili hidroksi-1-4C-alkil
R2 je vodik, 1-4C-alkil ili hidroksi-1-4C-alkil, halogen, 2-4C-alkenil ili 2-4C-alkinil,
R3 je vodik, halogen, trifluormetil, 1-4C-alkil, 2-4C-alkenil, 2-4C-alkinil, karboksil, -CO-1-4C-alkoksi, hidroksi-1-4C-alkil, 1-4C-alkoksi-1-4C-alkil, fluor-1-4C-alkoksi-1-4C-alkil ili radikal -CO-NR3aR3b,
jedan od supstituenata R4a i R4b je vodik a drugi je hidroksil, 1-4C-alkoksi, 1-4C-alkoksi-1-4C-alkoksi, 1-4C-alkilkarboniloksi ili radikal R4', ili u kojem R4a i R4b zajedno su O (kisik),
gdje R4' je radikal čija hidroksilna skupina je formirana pod fiziološkim uvjetnima,
jedan od supstituenata R5a i R5b je vodik, a drugi je vodik, hidroksil, 1-4C-alkoksi, 1-4C-alkoksi-1-4C-alkoksi, 1-4C-
alkilkarboniloksi ili radikal R5', ili u kojem R5a i R5b zajedno su O (kisik),
gdje R5r je radikal čija hidroksilna skupina je formirana pod fiziološkim uvjetnima,
gdje jedan od supstituenata R4a i R4b moraju imati značenje
R4' i/ili jedan od supstituenata R5a i R5b mora imati značenje R5',
R6 je vodik, halohen 1-4C-alkil, 1-4C-alkoksi, 1-4C-alkoksikarbonilamino, 1-4C-alkoksi-1-4C-alkoksikarbonil amino ili trifluormetil,
R7 je vodik, halogen, 1-4C-alkil ili 1-4C-alkoksi i
X je O (kisik) ili NH,
Gdje
R3a je vodik, 1-7C-alkil, hidroksi-1-4C-alkil ili 1-4C-alkoksi-1-4C-alkil i
R3b je vodik, 1-7C-alkil, hidroksi-1-4C-alkil ili 1-4C-alkoksi-1-4C-alkil ili gdje
R3a i R3b zajedno, uključuju atom dušika koji oba povezuje, su pirolidino, piperidino ili morfolino radikal, i njihove soli.
2. Spoj formule 1 kao što se zahtjeva u zahtjevu 1, naznačen time, da
R1 je l-4C-alkil,
R2 je 1-4C-alkil ili hidroksi-1-4C-alkil,
R3 je vodik, halogen, karboksil, -CO-1-4C-alkoksi, hidroksi-1-4C-alkil, 1-4C-alkoksi-1-4C-alkil, fluoro-1-4C-alkoksi-1-4C-alkil ili radikal -CO-NR3aR3b
jedan od supstituenata R4a i R4b je vodik a drugi hidroksil, 1-4C-alkoksi, 1-4C-alkoksi-1-4C-alkoksi ili radikal -OR',
ili u kojem R4a i R4b zajedno su O (kisik),
jedan od supstituenata R5a i R5b je vodik, a drugi hidroksil, 1-4C-alkoksi, 1-4C-alkoksi-1-4C-alkoksi ili radikal -OR',
ili u kojem R5a i R5b zajedno su O (kisik), kada jedan od supstituenata R4a i R4b mora imati značenje -OR'
i/ili jedan od supstituenata R5a i R5b mora imati značenje -OR',
R6 je vodik, halogen, 1-4C-alkil, 1-4C-alkoksi, 1-4C-alkoksikarbonilamino, 1-4C-alkoksi-1-4C-alkoksikarbonil amino ili trifluormetil,
R7 je vodik, halogen, 1-4C-alkil ili 1-4C-alkoksi i
X je O (kisik) ili NH,
gdje
R3a je vodik, 1-7C-alkil, hidroksi-1-4C-alkil ili 1-4C-alkoksi-1-4C-alkil i R3a je vodik, 1-7C-alkil, hidroksi-1-4C-alkil ili 1-4C-alkoksi-1-4C-alkil,
ili gdje
R3a ili R3b zajedno, uključujući atom dušika za koji su oba vezana, su pirolidino, piperidino ili morfolino radikal, i gdje R' je odabran iz skupine koja sadržava
-C(O)-NR8R9,
-C(O)-alk-NR8R9,
-C(O)-alk-C(O)-NR8R9,
-P(O) (OH)2,
-S(O)2NR8R9,
-C(O)-R8,
-C(O)-C6H310R11,
-C(O)-OR8,
-C(O)-alk-C(O)-R8,
-C(O)-alk-C(O)-OR8,
-C(O)-C(O)-R8,
-C(O)-C(O)-OR8 i
-CH2-OR8,
gdje
alk je 1-7C-alkilen,
R8 je vodik, l-10Oalkil ili 1-4C-alkil supstituiran halogenom, karboksilom, hidroksilom, sulfo (-SO3H), sulfamoil (-SO2NH2), karbamiol (-CONH2), 1-4C-alkoksi karbonil,
R9 je vodik ili 1-4C-alkil,
R10 je vodik, halogen, nitro, 1-4C-alkil, 1-4C-alkoksi, 1-4C-alkoksikarbonil, 1-4C-alkoksikarbonilamino, 1-4C-alkoksi-1-4C-alkoksikarbonilamino ili trifluormetil i
R11 je vodik, halogen, 1-4C-alkil ili 1-4C-alkoksi, i soli spojeva.
3. Spoj kao što se zahtjeva u zahtjevu l, a ima formulu 1*,
[image]
naznačen time, da
R1 je 1-4C-alkil,
R2 je 1-4C-alkil,
R3 je vodik, klor, flor, hidroksimetil, difluormetil ili radikal -CO-NR3aR3b
jedan od supstituenata R4a i R4b je vodik a drugi hidroksil, 1-4C-alkoksi, 1-4C-alkoksi-1-4C-alkoksi ili radikal -OR',
ili u kojem R4a i R4b zajedno su O (kisik),
jedan od supstituenata R5a i R5b je vodik a drugi hidroksil, 1-4C-alkoksi, 1-4C-alkoksi-1-4C-alkoksi ili radikal -OR',
ili u kojem R5a i R5b zajedno su O (kisik), gdje jedan od supstituenata R4a i R4b mora imati značenje -OR'
i/ili jedan od supstituenata R5a i R5b mora imati značenje -OR',
R6 je vodik,
R7 je vodik i
X je O (kisik) ili NH,
gdje
R3a je vodik, 1-4C-alkil, hidroksi-1-4C-alkil ili 1-4C-alkoksi-1-4C-alkil i
R3b je vodik, 1-4C-alkil, hidroksi-1-4C-alkil ili 1-4C-alkoksi-1-4C-alkil, i gdje
R' je odabran iz skupine koja sadržava
-C(O)-NR8R9,
-C(O)-alk-NR8R9,
-C(O)-alk-C(O)-NR8R9,
-P(O) (OH)2,
-S(O)2NR8R9,
-C(O)-R8,
-C(O)-C6H310R11,
-C(O)-OR8,
-C(O)-alk-C(O)-OR8,
-C(O)-C(O)-OR8 i
-CH2-OR8,
gdje
alk je 1-7C-alkilen,
R8 je vodik, l-10C-alkil ili 1-4C-alkil supstituiran karboksilom ili sulfo (-SO3H),
R9 je vodik ili 1-4C-alkil,
R10 je vodik, halogen, nitro, 1-4C-alkil, 1-4C-alkoksi, 1-4C-alkoksikarbonil, 1-4C-alkoksikarbonilamino, 1-4C-alkoksi-1-4C-alkoksikarbonilamino ili trifluorometil i
R11 je vodik, halogen, 1-4C-alkil ili 1-4C-alkoksi, i soli spojeva.
4. Spoj kao što se zahtjeva u zahtjevu 1, koji ima formulu 1* u zahtjevu 3, naznačen time, da
R1 je metil,
R2 je metil,
R3 je vodik, klor, fluor, hidroksimetil, difluormetoksimetil ili radikal -CO-NR3aR3b
jedan od supstituenata R4a i R4b je vodik a drugi 1-4C-alkoksi ili 1-4C-alkoksi-1-4C-alkoksi,
jedan od supstituenata R5a i R5b je vodik, a drugi radikal -OR',
R6 je vodik,
R7 je vodik i
X je O (kisik) ili NH,
gdje R3a je vodik, metil, etil, propil, 2-hidroksietil ili 2-metoksietil i
R3b je vodik, metil ili etil, i gdje
R' je odabran iz skupine koja sadržava
-C(O)-NR8R9,
-C(O)-alk-NR8R9,
-C(O)-alk-C(O)-NR8R9,
-P(O) (OH)2,
-S(O)2NR8R9,
-C(O)-R8,
-C(O)-C6H310R11,
-C(O)-OR8,
-C(O)-alk-C(O)-OR8,
-C(O)-C(O)-OR8 i
-CH2-OR8, gdje
alk je l-7Oalkilen,
R8 je vodik, l-10C-alkil ili 1-4C-alkil supstituiran karboksilom ili sulfo (-SO3H),
R9 je vodik ili 1-4C-alkil,
R10 je vodik, halogen, nitro, 1-4C-alkil, 1-4C-alkoksi, 1-4C-alkoksikarbonil ili trifluormetil i R11 je vodik ili halogen, i soli spojeva.
5. Spoj kao što se zahtjeva u zahtjevu 4, naznačen time, da R' ima značenje -C(O)-N(CH3) 2, -C(O)-N(C2H5) 2, -C(O)-NHC2H5, -C(O)-CH2CH2NH2, -C(O)-(CH2)3NH2, -C(O)-C(CH3)2NH2, -C(O)-CH2N(CH3)2, -C(O)-CH(NH2)-CH(CH3)2, -C(O)-CH(NH2)CH(CH3)C2H5, -C(O)-(CH2)6C(O)N(CH3)CH2CH2SO3H, -P(O)(OH)2, -S(O)2NH2, -C(O)-H, -C(O)-C(CH3)3, -C(O)-CH2CH2COOH, -C(O)-CH3, -C(O)-C2H5, -C(O)-CH2OCH3, -C(O)-C6H5, -C(O)-C6H4-4-NO2, -C(O)-C6H4-3-NO2, -C(O)-C6H4-4-OCH3, -C(O)-C6H4-4-C(O)-OCH3, -C(O)-OCH3, -C(O)-O-mentil, -C(O)-CH2-C(O)-OCH3, -C(O)-CH2CH2-C(O)-OCH3, -C(O)-C(O)-OCH3, -C(O)-C(O)-OC2H5 ili -CH2OCH(CH3)2.
6. Spoj kao što se zahtjeva u zahtjevu 1, koji ima formulu 1* u zahtjevu 3, naznačen time, da R1 je metil, R2 je metil, R3 je vodik, klor, fluor, hidroksimetil, difluormetoksi-metil ili radikal radikal -CO-NR3aR3b jedan od supstituenata R4a i R4b je vodik a drugi 1-4C-alkoksi ili 1-4C-alkoksi-1-4C-alkoksi, R5a je radikal OR', R5b je vodik R6 je vodik, R7 je vodik i X je O (kisik) ili NH, gdje R3a je vodik, metil, etil, propil, 2-hidroksietil ili 2-metoksietil i
R3b je vodik, metil ili etil,
i gdje
R' je odabran iz skupine koja sadržava
-C(O)-NR8R9,
-C(O)-alk-NR8R9,
-C(O)-R8,
-C(O)-C6H310R11,
-C(O)-OR8,
-C(O)-alk-C(O)-OR8, i
-C(O)-C(O)-OR8
gdje
alk je 1-4C-alkilen,
R8 je vodik, l-10C-alkil ili 1-4C-alkil supstituiran s 1-4Calkoksi,
R9 je vodik ili 1-4C-alkil, R10 je vodik, halogen, nitro, 1-4C-alkil, 1-4C-alkoksi, 1-4C-alkoksikarbonil ili trifluormetil i R11 je vodik ili halogen, i soli spojeva.
7. Spoj kao što se zahtjeva u zahtjevu 1, koji ima formulu 1 u zahtjevu 3, naznačen time, da
R1 je metil,
R2 je metil,
R3 je vodik,
jedan od supstituenata R4a i R4b je vodik a drugi 1-4Calkoksi ili 1-4C-alkoksi-1-4C-alkoksi,
R5a je radikal OR',
R5b je vodik
R6 je vodik,
R7 je vodik i
X je O (kisik) ili NH,
i gdje
R' je odabran iz skupine koja sadržava
-C(O)-NR8R9,
-C(O)-alk-NR8R9,
-C(O)-R8,
-C(O)-C6H310R11,
-C(O)-OR8,
-C(O)-alk-C(O)-OR8, i
-C(O)-C(O)-OR8
gdje
alk je 1-4C-alkilen,
R8 je vodik, l-10C-alkil ili 1-4C-alkil supstituiran s 1-4C-alkoksi,
R9 je vodik ili l-4C-alkil,
R10 je vodik, nitro, 1-4C-alkoksi, 1-4C-alkoksikarbonil i R11 je vodik, ili njegove soli.
8. Spoj kao što se zahtjeva u zahtjevu 7, naznačen time, da R' ima značenje -C(O)-N(CH3)2, -C(O)-N(C2H5)2, -C(O)-NHC2H5, -C(O)-CH2N(CH3)2, -C(O)-H, -C(O)-CH3, -C(O)-C2H5, -C(O)-CH2OCH3, -C(O)-C6H5, -C(O)-C6H4-4-NO2, -C(O)-C6H4-3-NO2, -C(O)-C6H4-4-OCH3, -C(O)-C6H4-4-C(O)-OCH3, -C(O)-OCH3, -C(O)-O-metil, -C(O)-CH2-C(O)-OCH3, -C(O)-CH2CH2-C(O)-OCH3, -C(O)-C (O) -OCH3 ili -C(O)-C(O)-OC2H5.
9. Medikament naznačen time, da obuhvaća spoj zahtjevan u zahtjevu 1 i/ili njegove farmakološki prihvatljive soli zajedno s uobičajenim farmaceutskim pomoćnim tvarima i/ili nosačima.
10. Upotreba spojeva koji se zahtijevaju u zahtjevu 1 i njihovih farmaceutski prihvatljivih soli naznačena time, da se koriste za prevenciju i tretiranje gastrointestinalnih bolesti.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
EP00106695 | 2000-03-29 | ||
PCT/EP2001/003514 WO2001072756A1 (en) | 2000-03-29 | 2001-03-28 | Prodrugs of imidazopyridine derivatives |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
HRP20020854A2 true HRP20020854A2 (en) | 2004-12-31 |
Family
ID=8168271
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
HRP20020854 HRP20020854A2 (en) | 2000-03-29 | 2002-10-28 | Prodrugs of imidazopyridine derivatives |
Country Status (26)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US20030125327A1 (hr) |
EP (1) | EP1313740B1 (hr) |
JP (1) | JP2003528878A (hr) |
KR (1) | KR100860627B1 (hr) |
CN (1) | CN1214030C (hr) |
AT (1) | ATE311389T1 (hr) |
AU (1) | AU783633B2 (hr) |
BR (1) | BR0109483A (hr) |
CA (1) | CA2404474A1 (hr) |
CZ (1) | CZ20023194A3 (hr) |
DE (1) | DE60115466T2 (hr) |
DK (1) | DK1313740T3 (hr) |
EA (1) | EA005597B1 (hr) |
ES (1) | ES2253376T3 (hr) |
HK (1) | HK1056175A1 (hr) |
HR (1) | HRP20020854A2 (hr) |
HU (1) | HUP0302331A2 (hr) |
IL (2) | IL151200A0 (hr) |
MX (1) | MXPA02009551A (hr) |
NO (1) | NO20024662D0 (hr) |
NZ (1) | NZ520837A (hr) |
PL (1) | PL365116A1 (hr) |
SI (1) | SI1313740T1 (hr) |
SK (1) | SK286850B6 (hr) |
WO (1) | WO2001072756A1 (hr) |
ZA (1) | ZA200207637B (hr) |
Families Citing this family (18)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
HUP0300578A3 (en) * | 2000-03-29 | 2009-01-28 | Altana Pharma Ag | Alkylated imidazopyridine derivatives, pharmaceutical compositions containing them and their use |
KR20040011423A (ko) | 2000-10-25 | 2004-02-05 | 알타나 파마 아게 | 위액 분비 억제제로서의 다중치환된 이미다조피리딘 |
WO2003043614A2 (en) * | 2001-11-19 | 2003-05-30 | Altana Pharma Ag | Reversible proton pump inhibitors for the treatment of airway disorders |
EA008375B1 (ru) | 2002-02-15 | 2007-04-27 | Алтана Фарма Аг | Трициклические n-ацильные соединения |
TWI295575B (en) * | 2002-04-24 | 2008-04-11 | Altana Pharma Ag | Nitrosated imidazopyridines |
EP1506016A2 (en) * | 2002-05-07 | 2005-02-16 | ALTANA Pharma AG | New combination of reversible proton pump inhibitors and airway therapeutics for treating airway disorders |
JP2006508142A (ja) | 2002-11-19 | 2006-03-09 | アルタナ ファルマ アクチエンゲゼルシャフト | 8−置換イミダゾピリジン |
EA010107B1 (ru) * | 2002-12-20 | 2008-06-30 | Алтана Фарма Аг | Силиловые простые эфиры |
WO2004071391A2 (en) * | 2003-02-17 | 2004-08-26 | Altana Pharma Ag | Imidazopyridines containing combinations and their use in treating gastrointestinal inflammatory disorders |
AR044129A1 (es) | 2003-05-06 | 2005-08-24 | Altana Pharma Ag | Compuestos intermedios de imidazopiridina. proceso de preparacion. |
SA04250092B1 (ar) * | 2003-05-14 | 2008-05-04 | التانا فاروا ايه جي | مركب وسيط جديد لتحضير مركبات إيميدازوبيريدين imidazopyridines فعالة علاجياً |
MXPA05012463A (es) * | 2003-05-27 | 2006-01-30 | Altana Pharma Ag | Combinaciones farmaceuticas de un inhibidor de bomba protonica y un compuesto que modifica la motilidad gastrointestinal. |
EP1682133A1 (en) | 2003-11-03 | 2006-07-26 | AstraZeneca AB | Imidazo 1,2-a pyridine derivatives for the treatment of silent gastro-esophageal reflux |
AR046893A1 (es) * | 2003-12-16 | 2005-12-28 | Altana Pharma Ag | Bencimidazoles triciclicos |
US7326784B2 (en) | 2003-12-19 | 2008-02-05 | Altana Pharma Ag | Intermediates for the preparation of tricyclic dihydropyrano-imidazo-pyridines derivatives |
EP1831150A1 (en) * | 2004-07-23 | 2007-09-12 | DSMIP Assets B.V. | Process for the preparation of (2r, 3r)-2-hydroxy-3-amino-3-aryl-propionamide and (2r, 3r)-2-hydroxy-3-amino-3-aryl-propionic acid alkyl ester |
EP1797089A1 (en) * | 2004-10-01 | 2007-06-20 | Altana Pharma AG | Substituted tricyclic benzimidazoles |
KR101605063B1 (ko) | 2009-07-09 | 2016-03-21 | 라퀄리아 파마 인코포레이티드 | 소화관 운동이상이 관여하는 질환의 치료용 산 펌프 길항제 |
Family Cites Families (12)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4468400A (en) | 1982-12-20 | 1984-08-28 | Schering Corporation | Antiulcer tricyclic imidazo [1,2-a]pyridines |
US4673679A (en) | 1986-05-14 | 1987-06-16 | E. I. Du Pont De Nemours And Company | Use of prodrugs of 3-hydroxymorphinans to prevent bitter taste upon buccal, nasal or sublingual administration |
CA2102116A1 (en) | 1991-05-31 | 1992-12-01 | Gary R. Schulte | Use of rapamycin prodrugs as immunosuppressant agents |
DE4308095A1 (de) * | 1993-03-13 | 1994-09-15 | Hoechst Ag | Prodrug-Derivate von Arzneimittelwirkstoffen mit Hydroxylgruppen, Verfahren zu deren Herstellung und ihre Verwendung |
SE9401197D0 (sv) * | 1994-04-11 | 1994-04-11 | Astra Ab | Active compounds |
US6073004A (en) | 1996-12-17 | 2000-06-06 | Ericsson Inc. | Emergency call initiator |
SK283288B6 (sk) | 1997-03-24 | 2003-05-02 | Altana Pharma Ag | Tetrahydropyridínové zlúčeniny, farmaceutický prostriedok s ich obsahom a ich použitie |
AU736767B2 (en) | 1997-05-28 | 2001-08-02 | Altana Pharma Ag | Fused dihydropyrans |
HUP0001555A3 (en) * | 1997-10-30 | 2001-01-29 | Altana Pharma Ag | Tetrahydro-imidazo-naphthyridine derivatives, pharmaceutical compositions thereof and process for their preparation |
PL193616B1 (pl) | 1998-09-23 | 2007-02-28 | Altana Pharma Ag | Tetrahydropirydoetery |
EP1127059B1 (en) * | 1998-11-03 | 2008-02-20 | Nycomed GmbH | Imidazonaphthyridines |
HUP0300578A3 (en) * | 2000-03-29 | 2009-01-28 | Altana Pharma Ag | Alkylated imidazopyridine derivatives, pharmaceutical compositions containing them and their use |
-
2001
- 2001-03-28 IL IL15120001A patent/IL151200A0/xx unknown
- 2001-03-28 CN CNB018071635A patent/CN1214030C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2001-03-28 HU HU0302331A patent/HUP0302331A2/hu unknown
- 2001-03-28 EA EA200200875A patent/EA005597B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2001-03-28 MX MXPA02009551A patent/MXPA02009551A/es active IP Right Grant
- 2001-03-28 DK DK01933769T patent/DK1313740T3/da active
- 2001-03-28 SK SK1385-2002A patent/SK286850B6/sk not_active IP Right Cessation
- 2001-03-28 WO PCT/EP2001/003514 patent/WO2001072756A1/en active IP Right Grant
- 2001-03-28 CA CA002404474A patent/CA2404474A1/en not_active Abandoned
- 2001-03-28 BR BR0109483-1A patent/BR0109483A/pt not_active Application Discontinuation
- 2001-03-28 DE DE60115466T patent/DE60115466T2/de not_active Expired - Fee Related
- 2001-03-28 NZ NZ520837A patent/NZ520837A/en unknown
- 2001-03-28 EP EP01933769A patent/EP1313740B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-03-28 US US10/182,619 patent/US20030125327A1/en not_active Abandoned
- 2001-03-28 SI SI200130498T patent/SI1313740T1/sl unknown
- 2001-03-28 CZ CZ20023194A patent/CZ20023194A3/cs unknown
- 2001-03-28 KR KR1020027012842A patent/KR100860627B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2001-03-28 AT AT01933769T patent/ATE311389T1/de not_active IP Right Cessation
- 2001-03-28 ES ES01933769T patent/ES2253376T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2001-03-28 AU AU60166/01A patent/AU783633B2/en not_active Ceased
- 2001-03-28 JP JP2001570665A patent/JP2003528878A/ja not_active Withdrawn
- 2001-03-28 PL PL01365116A patent/PL365116A1/xx not_active Application Discontinuation
-
2002
- 2002-08-12 IL IL151200A patent/IL151200A/en not_active IP Right Cessation
- 2002-09-23 ZA ZA200207637A patent/ZA200207637B/en unknown
- 2002-09-27 NO NO20024662A patent/NO20024662D0/no not_active Application Discontinuation
- 2002-10-28 HR HRP20020854 patent/HRP20020854A2/hr not_active Application Discontinuation
-
2003
- 2003-11-21 HK HK03108514A patent/HK1056175A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2004
- 2004-04-19 US US10/826,337 patent/US7189736B2/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
EP1313740B1 (en) | Prodrugs of imidazopyridine derivatives | |
HRP20020853A2 (en) | Alkylated imidazopyridine derivatives | |
EP1173439B1 (en) | Haloalkoxy imidazonaphthyridines | |
EP1303519B1 (en) | Tricyclic imidazopyridines | |
US7326718B2 (en) | 8-Substituted imidazopyridines | |
HRP980147A2 (en) | Tetrahydropyrido compounds |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A1OB | Publication of a patent application | ||
ARAI | Request for the grant of a patent on the basis of the submitted results of a substantive examination of a patent application | ||
ODRP | Renewal fee for the maintenance of a patent |
Payment date: 20090309 Year of fee payment: 9 |
|
ODBC | Application rejected |