SK286850B6 - Prekurzory imidazopyridínových derivátov, farmaceutický prostriedok s ich obsahom a ich použitie - Google Patents

Prekurzory imidazopyridínových derivátov, farmaceutický prostriedok s ich obsahom a ich použitie Download PDF

Info

Publication number
SK286850B6
SK286850B6 SK1385-2002A SK13852002A SK286850B6 SK 286850 B6 SK286850 B6 SK 286850B6 SK 13852002 A SK13852002 A SK 13852002A SK 286850 B6 SK286850 B6 SK 286850B6
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
hydrogen
alkoxy
alkyl
radical
och
Prior art date
Application number
SK1385-2002A
Other languages
English (en)
Other versions
SK13852002A3 (sk
Inventor
J�rg SENN-BILFINGER
Wilm Buhr
Wolfgang-Alexander Simon
Stefan Postius
Reinhard Huber
Wolfgang Kromer
Original Assignee
Altana Pharma Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Altana Pharma Ag filed Critical Altana Pharma Ag
Publication of SK13852002A3 publication Critical patent/SK13852002A3/sk
Publication of SK286850B6 publication Critical patent/SK286850B6/sk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/12—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D471/14—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D491/14—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/07—Optical isomers

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Abstract

Opísané sú prekurzory imidazopyridínových derivátov všeobecného vzorca (I), farmaceutický prostriedok s ich obsahom a ich použitie na liečenie gastrointestinálnych chorôb.

Description

Oblasť techniky
Vynález sa týka prekurzorov imidazopyridínových zlúčenín, ktoré sa používajú vo farmaceutickom priemysle ako účinné zlúčeniny na výrobu liekov.
Doterajší stav techniky
US patent 4 468 400 opisuje tricyklické imidazo[l,2-a]pyridíny s rôznymi kruhovými systémami fuzovanými na imidazopyridínovú základnú štruktúru, ktoré by mali byť vhodné na liečenie peptických vredov. Medzinárodná patentová prihláška WO 95/27714 opisuje určité substituované tricyklické imidazol[l,2-a]-pyridíny, o ktorých sa uvádza, že reverzibilne inhibujú sekréciu žalúdočnej kyseliny, a že sú užitočné na prevenciu a liečenie gastrointestinálnych zápalových ochorení. Medzinárodná patentová prihláška WO 98/42707 opisuje tetrahydroimidazo[l,2-h][l,7]-naftyridmy, ktoré sú vhodné na prevenciu a liečenie gastrointestinálnych ochorení. WO 98/54188 opisuje fuzované dihydropyrány, o ktorých sa uvádza, že sú vhodné na liečenie peptických vredových chorôb. V Germán Offenlegungsschrift 43 08 095 sa opisujú niektoré deriváty prekurzorov farmaceutický účinných zlúčenín s hydroxylovými skupinami.
Podstata vynálezu
Podstatou vynálezu sú prekurzory imidazopyridínových derivátov všeobecného vzorca (I)
(I), kde
R1 je vodík, l-4C-alkyl alebo hydroxy-l-4C-alkyl,
R2 je vodík, l-4C-alkyl, hydroxy-l-4C-alkyl, halogén, 2-4C-alkenyl alebo 2-4C-alkinyl,
R3 je vodík, halogén, trifluórmetyl, l-4C-alkyl, 2-4C-alkenyl, 2-4C-alkinyl, karboxyl, -CO-l-4C-alkoxy, hydroxy-l-4C-alkyl, l-4C-alkoxy-l-4C-alkyl, fluór-l-4C-alkoxy- l-4C-alkyl alebo radikál -CO-NR3aR3b, jeden zo substituentov R4a a R4b je vodík a druhý je hydroxyl, l-4C-alkoxy, l-4C-alkoxy-l-4C-alkoxy, l-4C-alkylkarbonyloxy alebo radikál R4', alebo R4a a R4b spolu sú O (kyslík), pričom R4' je radikál, z ktorého sa za fyziologických podmienok vytvorí hydroxylová skupina, jeden zo substituentov R5a a R5b je vodík a druhý je vodík, hydroxyl, l-4C-alkoxy, l-4C-alkoxy-l-4C-alkoxy, l-4C-alkylkarbonyloxy alebo radikál R5', alebo R5a a R5b spolu sú O (kyslík), pričom R5' je radikál, z ktorého sa za fyziologických podmienok vytvorí hydroxylová skupina, kde jeden zo substituentov R4a a R4b musí mať význam R4' a/alebo jeden zo substituentov R5a a R5b musí mať význam R5',
R6 je vodík, halogén, l-4C-alkyl, l-4C-alkoxy, l-4C-alkoxykarbonylamino, l-4C-alkoxy-l-4C-alkoxykarbonylamino alebo trifluórmetyl,
R7 je vodík, halogén, l-4C-alkyl alebo l-4C-alkoxy, a
X je O (kyslík) alebo NH, kde
R3a je vodík, l-7C-alkyl, hydroxy-l-4C-alkyl alebo l-4C-alkoxy-l-4C-alkyl, a
R3b je vodík, l-7C-alkyl, hydroxy-l-4C-alkyl alebo l-4C-alkoxy-l-4C-alkyl, alebo kde
R3a a R3b spolu, včítane dusíkového atómu, na ktorý sú naviazané, sú pyrolidino, piperidino alebo morfoEnoradikál, a ich soli.
1-4C-Alkyl znamená priame alebo rozvetvené alkylové radikály s 1 až 4 uhlíkovými atómami. Príkladmi, ktoré môžu byť uvedené, sú butylový radikál, izobutylový radikál, íe£-butylový radikál, terc-butylový radikál, propylový radikál, izopropylový radikál, etylový radikál a metylový radikál.
Hydroxy-l-4C-alkyl znamená uvedené l-4C-alkylové radikály, ktoré sú substituované hydroxylovou skupinou. Príkladmi, ktoré môžu byť uvedené, sú hydroxymetylový radikál, 2-hydroxyetylový radikál a 3-hydroxypropylový radikál.
Halogén v rámci významu podľa predkladaného vynálezu je bróm, chlór alebo fluór.
2-4C-Alkenyl znamená priame alebo rozvetvené alkenylové radikály s 2 až 4 atómami uhlíka. Príkladmi, ktoré môžu byť uvedené, sú 2-butenylový radikál, 3-butenylový radikál, 1-propenylový radikál a 2-propenylový radikál (alylový radikál).
2-4C-Alkinyl znamená priame alebo rozvetvené alkinylové radikály s 2 až 4 atómami uhlíka. Príkladmi, ktoré môžu byť uvedené, sú 2-butinylový radikál, 3-butinylový radikál a výhodne 2-propinylový radikál (propargylový radikál).
1-4C-Alkoxy znamená radikály, ktoré okrem kyslíkového atómu obsahujú priamy alebo rozvetvený alkylový radikál s 1 až 4 atómami uhlíka. Príkladmi, ktoré môžu byť uvedené, sú butoxyradikál, izobutoxyradikál, seŕ-butoxyradikál, íerc-butoxyradikál, propoxyradikál, izopropoxyradikál a výhodne etoxyradikál a metoxy-radikál.
1-4C-Alkoxy-l-4C-alkyl znamená jeden z uvedených l-4C-alkylových radikálov, ktorý je substituovaný jedným z uvedených l-4C-alkoxyradikálov. Príkladmi, ktoré môžu byť uvedené, sú metoxymetylový radikál, metoxyetylový radikál a butoxyetylový radikál.
Fluór-l-4C-alkoxy-l-4C-alkyl znamená jeden z uvedených l-4C-alkylových radikálov, ktorý je substituovaný fluór-l-4C-alkoxyradikálom. Fluór-l-4C-alkoxy je v tomto prípade jeden z uvedených l-4C-alkoxyradikálov, ktorý je úplne alebo čiastočne substituovaný fluórom. Príkladmi l-4C-alkoxy úplne alebo čiastočne substituovaných fluórom, ktoré môžu byť uvedené, sú l,l,l,3,3,3-hexa-fluór-2-propoxyradikál, 2-trifluórmetyl-2-propoxyradikál, l,l,l-trifluór-2-propoxyradikál, perfluór-terc-butoxyradikál, 2,2,3,3,4,4,4-heptafluór-1-butoxyradikál, 4,4,4-triíluór-l-butoxyradikál, 2,2,3,3,3-pentafluórpropoxyradikál, perfluóretoxyradikál, 1,2,2-trifluóretoxyradikál, najmä 1,1,2,2-tetrafluóretoxyradikál, 2,2,2-trifluóretoxyradikál, trifluórmetoxyradikál a výhodne difluórmetoxyradikál.
1-4C-Alkoxy-l-4C-alkoxy znamená jeden z uvedených l-4C-alkoxy-radikálov, ktorý je substituovaný ďalším l-4C-alkoxyradikálom. Príkladmi, ktoré môžu byť uvedené, sú radikály ako 2-(metoxy)etoxy (CH3-O-CH2-CH2-O-) a 2-(etoxy)etoxy (CH3-CH2-O-CH2-CH2-O-).
1-4C-Alkylkarbonyl znamená radikál, ktorý okrem karbonylovej skupiny obsahuje jeden z uvedených l-4C-alkylových radikálov. Príkladom, ktorý môže byť uvedený, je acetylový radikál.
1-4C-Alkylkarbonyloxy znamená l-4C-alkylkarbonylovú skupinu, ktorá je naviazaná na kyslíkový atóm. Príkladom, ktorý môže byť uvedený, je acetoxyradikál (CH3CO-O-).
Radikálom, z ktorého sa vytvorí hydroxylová skupina za fyziologických podmienok, sa rozumie radikál -OR', kde skupina R' je hydrolyticky odštiepiteľná skupina v tele človeka alebo zvieraťa s vytvorením radikálu -OH a netoxickej zlúčeniny ROH. Preto radikál R' sa môže označiť ako skupina chrániaca hydroxylovú skupinu alebo ako „prekurzorový“ radikál. Takéto hydroxyl chrániace skupiny alebo „prekurzorové“ radikály sú známe okrem iného, z patentových prihlášok a patentov DE 4308095, WO 95/14016, EP 694547, WO 95/11884, WO 94/05282 a US 5 432 183. Napríklad môžu byť uvedené radikály R' všeobecného vzorca -C(O)R, -C(O)NRaRb, -P(O)ORaORb alebo -S(O)2OR, kde R, Ra a Rb sú akékoľvek požadované organické radikály alebo voliteľne vodík. V jednom uskutočnení vynálezu, R4' a R5' majú spoločnú hydroxyl chrániacu skupinu R', ktorá môže potom mať napríklad jeden zo vzorcov -CRaRb-, -CRa(ORb)-, -C(ORa)(ORb)- alebo -P(O)OR-.
1-4C-Alkoxykarbonyl znamená karbonylovú skupinu, na ktorú je naviazaný jeden z uvedených l-4C-alkoxyradikálov. Príkladmi, ktoré môžu byť uvedené, sú metoxykarbonylový radikál (CH3O-C(O)-) a etoxykarbonylový radikál (CH3CH2O-C(O)-).
1-4C-Alkoxykarbonylamino znamená aminoradikál, ktorý je substituovaný jedným z uvedených 1-4C-alkoxykarbonylových radikálov. Príkladmi, ktoré môžu byť uvedené, sú etoxykarbonylaminoradikál a metoxykarbonylaminoradikál.
1-4C-Alkoxy-l-4C-alkoxykarbonyl znamená karbonylovú skupinu, na ktorú môže byť naviazaný jeden z uvedených l-4C-alkoxy-l-4C-alkoxyradikálov. Príkladmi, ktoré môžu byť uvedené, sú 2-(metoxy)etoxykarbonylový radikál (CH3-O-CH2CH2-O-CO-) a 2-(etoxy)etoxykarbonylový radikál (CH3CH2-0-CH2CH2-0-C0-).
1-4C-Alkoxy-l-4C-alkoxykarbonylamino znamená aminoradikál, ktorý je substituovaný jedným z uvedených l-4C-alkoxy-l-4C-alkoxykarbonylových radikálov. Príkladmi, ktoré môžu byť uvedené, sú 2-(metoxy)etoxykarbonylaminoradikál a 2-(etoxy)etoxykarbonylaminoradikál.
Radikálmi R' uvedenými v kontexte predkladaného vynálezu, na ktoré sa kladie dôraz, sú napríklad skupiny: -C(O)-NR8R9, -C(O)-alk-NR8R9, -C(O)-alk-C(O)-NR8R9, -P(O)(OH)2,
S(O)2NR8R9,
C(O)-R8,
C(O)-C6H3R10Rll,
C(O)-OR8,
C(O)-alk-C(O)-R8, C(O)-alk-C(O)-OR8, C(O)-C(O)-R8, C(O)-C(O)-OR8, a CH2-OR8, kde alkje l-7C-alkylén,
R8 je vodík, l-10C-alkyl alebo l-4C-alkyl substituovaný halogénom, skupinou karboxyl, hydroxyl, sulfo(-SO3H), sulfamoyl (-SO2NH2), karbamoyl (-CONH2), l-4C-alkoxy alebo l-4C-alkoxykarbonyl, R9 je vodík alebo l-4C-alkyl,
RIO je vodík, halogén, nitro, l-4C-alkyl, l-4C-alkoxy, l-4C-alkoxykarbonyl, l-4C-alkoxykarbonylamino, l-4C-alkoxy-l-4C-alkoxykarbonylamino alebo trifluórmetyl, a
R11 je vodík, halogén, l-4C-alkyl alebo l-4C-alkoxy.
1-7C-Alkylén znamená priame alebo rozvetvené l-7C-alkylénové radikály, napríklad metylénový radikál (-CH2-), etylénový radikál (-CH2CH2-), trimetylénový radikál (-CH2CH2CH2-), tetrametylénový radikál (-CH2CH2CH2CH2-), 1,2-di-metyletylénový radikál [-CH(CH3)-CH(CH3)-], 1,1-dimetyletylénový radikál [-C(CH3)2- CH2-J, 2,2-dimetyletylénový radikál [-CH2-C(CH3)2-], izopropylidénový radikál [-C(CH3)2-],
1- metyletylénový radikál [-CH(CH3)-CH2-], pentametylénový radikál (-CH2CH2CH2CH2CH2-), hexametylénový radikál (-CH2CH2CH2CH2CH2CH2-) a heptametylénový radikál (-CH2Cn2CII2CH2CII2CII2CH2-).
l-10C-Alkyl v rámci významu podľa predkladaného vynálezu znamená priame, rozvetvené alebo cyklické alkylové radikály s 1 až 10 atómami uhlíka. Príkladmi, ktoré môžu byť uvedené, sú napríklad mentylový radikál, neomentylový radikál, izomentylový radikál, neizomentylový radikál, oktylový radikál, izooktylový radikál (6-metylheptylový radikál), heptylový radikál, izoheptylový radikál (5-metylhexylový radikál), hexylový radikál, izohexylový radikál (4-metylpentylový radikál), neohexylový radikál (3,3-dimetylbutylový radikál), pentylový radikál, izopentylový radikál (3-metylbutylový radikál), neopentylový radikál (2,2-dimetylpropylový radikál), butylový radikál, izobutylový radikál, veÁ-butylový radikál, ŕerc-butylový radikál, propylový radikál, izopropylový radikál, etylový radikál a metylový radikál.
V tejto súvislosti, radikálmi R' uvedenými ako výhodné, na ktoré sa kladie dôraz, sú napríklad skupiny -C(O)-N(CH3)2, -C(O)-N(C2H5)2, -C(O)-NHC2Hs, -C(O)-CH2CH2NH2, -C(O)-(CH2)3NH2, -C(O)-C(CH3)2NH2, -C(O)-CH2N(CH3)2, -C(O)-CH(NH2)-CH(CH3)2, -C(O)-CH(NH2)CH(CH3)C2H5, -C(O)-(CH2)6C(O)N(CHj)-CH2CH2SO3H, -P(O)(OH)2j -S(O)2NH2, -C(O)-H, -C(O)-C(CH3)3, -C(O)-CH2CH2- COOH, -C(O)-CHj, -C(O)-C2Hs, -CCOj-CeHs, -C(O)-C6H4-4-NO2, -C(O)-C6H4-3-NO2, -C(O)-C6H4-4-OCH3, -C(O)-C6H4-4-C(O)-OCH3í -C(O)-OCH3, -C(O)-O-mentyl, -C(0)-CH2-C(O)-0CH3, -C(O)-CH2CH2-C(O)-OCH3, -C(O)-C(O)-OCH3, -C(O)-C(O)-OC2H5 a -CH2OCH(CH3)2 alebo (ak R4' a R5' majú spoločnú chrániacu skupinu) skupiny -C(CH3)2-, -P(O)(OH)- a -CH[C(CH3)3]-.
Možné soli zlúčenín všeobecného vzorca (I) - v závislosti od substitúcie - sú najmä všetky adičné soli s kyselinou. Obzvlášť sa môžu spomenúť farmakologicky prijateľné soli a anorganickými a organickými kyselinami bežne používanými vo farmácii. Vhodnými sú vo vode rozpustné a vo vode nerozpustné adičné soli s kyselinou, akými sú kyselina chlorovodíková, kyselina bromovodíková, kyselina fosforečná, kyselina dusičná, kyselina sírová, kyselina octová, kyselina citrónová, kyselina D-glukónová, kyselina benzoová, kyselina
2- (4-hydrobenzoyl)benzoová, kyselina maslová, kyselina sulfosalicylová, kyselina maleínová, kyselina laurová, kyselina jablčná, kyselina fumarová, kyselina jantárová, kyselina šťaveľová, kyselina vínna, kyselina embónová, kyselina steárová, kyselina toluénsulfónová, kyselina metánsulfónová alebo 3-hydroxy-2-naftoová, pričom kyseliny v závislosti od toho, či máme záujem o jedno- alebo viacsýtnu kyselinu a v závislosti od požadovanej soli sa využívajú na prípravu solí v ekvimolovom kvantitatívnom pomere alebo v nejakom inom, od tohto odlišnom.
Farmaceutický neprijateľné soli, ktoré môžu byť spočiatku získané ako technologické produkty, napríklad pri príprave zlúčenín podľa vynálezu v priemyselnom meradle, sú konvertované na farmaceutický prijateľné soli prostredníctvom postupov, ktoré sú odborníkovi v danej oblasti techniky známe.
Odborníkom v danej oblasti techniky je známe, že zlúčeniny podľa vynálezu a ich soli, ak sú izolované, napríklad v kryštalickej forme, môžu obsahovať rôzne množstvá rozpúšťadiel. Vynález preto zahrnuje tiež všetky solváty a najmä všetky hydráty zlúčenín všeobecného vzorca (I), a tiež všetky solváty a najmä všetky hydráty solí zlúčenín podľa všeobecného vzorca (I).
Zlúčeniny všeobecného vzorca (I) majú najmenej dve chirálne centrá. Vynález sa týka všetkých možných stereoizomérov v akomkoľvek pomere miešania jedného s druhým, pričom zahrnuje aj čisté enantioméry, ktoré sú výhodným uskutočnením vynálezu.
Jedným uskutočnením (uskutočnenie a) podľa vynálezu sú zlúčeniny všeobecného vzorca (I), kde R3 je vodík.
Ďalším uskutočnením (uskutočnenie b) podľa vynálezu sú zlúčeniny všeobecného vzorca (I), kde R3 je halogén.
Ďalším uskutočnením (uskutočnenie c) podľa vynálezu sú zlúčeniny všeobecného vzorca (I), kde R3 je karboxyl, -CO-l-4C-alkoxy, hydroxy-l-4C-alkyl, l-4C-alkoxy-l-4C-alkyl, fluór-l-4C-alkoxy-l-4C-alkyl alebo radikál -CO-NR3aR3b.
Výhodným radikálom R1 je napríklad metylový radikál.
Výhodnými radikálmi R2 je napríklad hydroxymetylový radikál a najmä metylový radikál.
R3 v kontexte predkladaného vynálezu je výhodne vodík, halogén, karboxyl, -CO-l-4C-alkoxy, hydroxyl-4C-alkyl, l-4C-alkoxy-l-4C-alkyl, fluór-l-4C-alkoxy- l-4C-alkyl alebo radikál -CO-NR3aR3b.
Vo výhodnom význame podľa kontextu predkladaného vynálezu sú zlúčeniny všeobecného vzorca (I), kde
R1 je l-4C-alkyl,
R2 je l-4C-alkyl alebo hydroxy-l-4C-alkyl,
R3 je vodík, halogén, karboxyl, -CO-l-4C-alkoxy, hydroxy-l-4C-alkyl, l-4C-alkoxy-l-4C-alkyl, fluór-1-4C-alkoxy-l-4C-alkyl alebo radikál -CO-NR3aR3b, jeden zo substituentov R4a a R4b je vodík a druhý je hydroxyl, l-4C-alkoxy, l-4C-alkoxy-l-4C-alkoxy alebo radikál -OR', alebo R4a a R4b spolu sú O (kyslík), jeden zo substituentov R5a a R5b je vodík a druhý je vodík, hydroxyl, l-4C-alkoxy, l-4C-alkoxy-l-4C-alkoxy alebo radikál -OR', alebo R5a a R5b spolu sú O (kyslík), kde jeden zo substituentov R4a a R4b musí mať význam -OR' a/alebo jeden zo substituentov R5a a R5b musí mať význam -OR',
R6 je vodík, halogén, l-4C-alkyl, l-4C-alkoxy, l-4C-alkoxykarbonylamino, l-4C-alkoxy-l-4C-alkoxykarbonylamino alebo trifluórmetyl,
R7 je vodík, halogén, l-4C-alkyl alebo l-4C-alkoxy, a
X je O (kyslík) alebo NH, kde
R3a je vodík, l-7C-alkyl, hydroxy-l-4C-alkyl alebo l-4C-alkoxy-l-4C-alkyl, a
R3b je vodík, l-7C-alkyl, hydroxy-l-4C-alkyl alebo l-4C-alkoxy-l-4C-alkyl, alebo kde
R3a a R3b spolu, včítane dusíkového atómu, na ktorý sú naviazané, sú pyrolidino, piperidino alebo morfolinoradikál, a kde
R' sú vybrané zo skupiny zahrnujúcej:
-C(O)-NR8R9, -C(O)-alk-NR8R9, -C(O)-alk-C(O)-NR8R9,
-P(O)(OH)2, -S(O)2NR8R9, -C(O)-R8, -C(O)-C6H3R10Rll,
-C(O)-OR8,
-C(O)-alk-C(O)-R8, -C(O)-alk-C(O)-OR8, -C(O)-C(O)-R8,
-C(O)-C(O)-OR8, a
-CH2-OR8, kde alkje l-7C-alkylén,
R8 je vodík, l-10C-alkyl alebo l-4C-alkyl substituovaný halogénom, skupinou karboxyl, hydroxyl, sulfo(-SO3H), sulfamoyl(-SO2NH2), kaŕbamoyl(-CONH2), l-4C-alkoxy alebo l-4C-alkoxykarbonyl, R9 je vodík alebo l-4C-alkyl,
RIO je vodík, halogén, nitro, l-4C-alkyl, l-4C-alkoxy, l-4C-alkoxykarbonyl, l-4C-alkoxykarbonylamino, l-4C-alkoxy-l-4C-alkoxykarbonylamino alebo trifluórmetyl, a
R11 je vodík, halogén, l-4C-alkyl alebo l-4C-alkoxy, a soli týchto zlúčenín.
Zlúčeniny podľa predkladaného vynálezu, na ktoré sa kladie dôraz, sú zlúčeniny všeobecného vzorca (I*)
kde
R1 je l-4C-alkyl,
R2je l-4C-alkyl,
R3 je vodík, chlór, fluór, hydroxymetyl, difluórmetoxymetyl alebo radikál -CO-NR3aR3b, jeden zo substituentov R4a a R4b je vodík a druhý je hydroxyl, l-4C-alkoxy, l-4C-alkoxy-l-4C-alkoxy alebo radikál -OR’, alebo R4a a R4b spolu sú O (kyslík), jeden zo substituentov R5a a R5b je vodík a druhý je hydroxyl, l-4C-alkoxy, l-4C-alkoxy-l-4C-alkoxy alebo radikál -OR', alebo R5a a R5b spolu sú O (kyslík), kde jeden zo substituentov R4a a R4b musí mať význam -OR' a/alebo jeden zo substituentov R5a a R5b musí mať význam -OR',
R6 je vodík,
R7 je vodík, a
X je O (kyslík) alebo NH, kde
R3a je vodík, l-4C-alkyl, hydroxy-l-4C-alkyl alebo l-4C-alkoxy-l-4C-alkyl, a
R3b je vodík, l-4C-alkyl, hydroxy-l-4C-alkyl alebo l-4C-alkoxy-l-4C-alkyl, a kde
R' sú vybrané zo skupiny zahrnujúcej:
-C(O)-NR8R9,
-C(O)-alk-NR8R9,
-C(O)-alk-C(O)-NR8R9,
-P(O)(OH)2,
-S(O)2NR8R9,
-C(O)-R8,
-C(O)-CeH3R10Rll,
-C(O)-OR8,
-C(O)-alk-C(O)-OR8,
-C(O)-C(O)-OR8, a
-CH2-OR8, kde alkje l-7C-alkylén,
R8 je vodík, l-10C-alkyl alebo l-4C-alkyl substituovaný skupinou karboxyl alebo sulfo (-SO3H),
R9 je vodík alebo l-4C-alkyl,
RIO je vodík, halogén, nitro, l-4C-alkyl, l-4C-alkoxy, l-4C-alkoxykarbonyl, l-4C-alkoxykarbonylamino, l-4C-alkoxy-l-4C-alkoxykarbonylamino alebo trifluórmetyl, a
R11 je vodík, halogén, l-4C-alkyl alebo l-4C-alkoxy, a soli týchto zlúčenín.
Zlúčeniny podľa predkladaného vynálezu, na ktoré sa kladie dôraz, sú zlúčeniny všeobecného vzorca (I*) kde
R1 je metyl,
R2 je metyl,
R3 je vodík, chlór, fluór, hydroxymetyl, difluórmetoxymetyl alebo radikál -CO-NR3aR3b, jeden zo substituentov R4a a R4b je vodík a druhý je l-4C-alkoxy alebo l-4C-alkoxy-l-4C-alkoxy, jeden zo substituentov R5a a R5b je vodík a druhý je radikál -OR',
R6 je vodík,
R7 je vodík, a
X je O (kyslík) alebo NH, kde
R3a je vodík, metyl, etyl, propyl, 2-hydroxyetyl alebo 2-metoxyetyl, a
R3b je vodík, metyl alebo etyl, a kde
R' sú vybrané zo skupiny zahrnujúcej:
C(O)-NR8R9, C(O)-alk-NR8R9, C(O)-alk-C(O)-NR8R9,
P(O)(OH)2,
S(O)2NR8R9,
C(O)-R8,
C(O)-C6H3R10Rll,
C(O)-OR8,
C(O)-alk-C(O)-OR8,
C(O)-C(O)-OR8, a
CH2-OR8, kde alkje l-7C-alkylén,
R8 je vodík, l-10C-alkyl alebo l-4C-alkyl substituovaný skupinou karboxyl alebo sulfo (-SO3H),
R9 je vodík alebo l-4C-alkyl,
RIO je vodík, halogén, nitro, l-4C-alkyl, l-4C-alkoxy, l-4C-alkoxykarbonyl alebo trifluórmetyl, a
R11 je vodík alebo halogén, a soli týchto zlúčenín.
Zlúčeniny všeobecného vzorca (I*), na ktoré sa kladie dôraz, sú tie, v ktorých R' ma význam -C(O)-N(CH3)2, -C(O)-N(C2H5)2, -C(O)-NHC2H5, -C(O)-CH2CH2NH2, -C(O)-(CH2)3NH2, -C(O)-C(CH3)2NH2, -C(O)-CH2N(CH3)2, -C(O)-CH(NH2)-CH(CH3)2, -C(O)-CH(NH2)CH(CH3)C2H5, -C(O)-(CH2)6C(O)N(CH3)-CH2CH2SO3H, -P(O)(OH)2, -S(O)2NH2, -C(O)-H, -C(O)-C(CH3)3, -C(O)-CH2CH2COOH, -C(O)-CH3, -C(O)-C2H5, -C(O)-C6H5, -C(O)-C6H4-4-NO2, -C(O)-C6H4-3-NO2, -C(O)-C6H4-4-OCH3, -QOj-CelM-C(O)-OCH3, -C(O)-OCH3, -C(O)-O-mentyl, -C(O)-CH2-C(O)-OCH3, -C(O)-CH2CH2-C(O)-OCH3, -C(O)-C(O)-OCH3, -C(O)-C(O)-OC2H5 alebo -CH2OCH(CH3)2.
Výhodné zlúčeniny podľa vynálezu sú tie zlúčeniny všeobecného vzorca (I*), kde
R1 je metyl,
R2 je metyl,
R3 je vodík, chlór, fluór, hydroxymetyl, difluórmetoxymetyl alebo radikál -CO-NR3aR3b, jeden zo substituentov R4a a R4b je vodík a druhý je l-4C-alkoxy alebo l-4C-alkoxy-l-4C-alkoxy, R5a je radikál -OR',
R5bje vodík,
R6 je vodík,
R7 je vodík, a
X je O (kyslík) alebo NH, kde
R3a je vodík, metyl, etyl, propyl, 2-hydroxyetyl alebo 2-metoxyetyl, a
R3b je vodík, metyl alebo etyl, a kde
R' sú vybrané zo skupiny zahrnujúcej:
-C(O)-NR8R9, -C(O)-alk-NR8R9, -C(O)-R8, -C(O)-CeH3R10Rll, -C(O)-OR8, -C(O)-alk-C(O)-OR8, a -C(O)-C(O)-OR8, kde alkje l-4C-alkylén,
R8 je vodík, l-4C-alkyl alebo mentyl,
R9 je vodík alebo l-4C-alkyl,
RIO je vodík, halogén, nitro, l-4C-alkyl, l-4C-alkoxy, l-4C-alkoxykarbonyl alebo trifluórmetyl, a
R11 je vodík alebo halogén, a soli týchto zlúčenín.
V príkladoch uvedených neskôr, absolútna konfigurácia R pre obidve polohy 8 a 9 bola priradená tým výhodným zlúčeninám všeobecného vzorca (I*), v ktorých R5a je radikál -OR' a R5b je vodík.
Výhodné zlúčeniny v uskutočnení a podľa vynálezu sú tie všeobecného vzorca (I*), kde R3 je vodík.
Výhodné zlúčeniny v uskutočnení b podľa vynálezu sú tie všeobecného vzorca (I*), kde R3 je chlór alebo fluór.
Výhodné zlúčeniny v uskutočnení c podľa vynálezu sú tie všeobecného vzorca (I*), kde R3 je hydroxymetyl, difluórmetoxymetyl alebo radikál -CO-NR3aR3b.
V spojitosti so všeobecným vzorcom (I**), kde R1 je metyl, R2 je metyl, R5b je vodík, R6 je vodík a R7 je vodík, sú v nasledujúcej tabuľke 1 (tab. 1) uvedené nasledujúce výhodné zlúčeniny podľa vynálezu, pomocou významov pre substituenty R3, R4a, R4b, R5a a X.
Tab. 1
R3 R4a R4b R5a x
H H CH3O CH3COO NH
H H CH3OCH2CH2O ch3coo NH
H H ch3o (CH3)3CCOO NH
H H ch3och2ch2o (CH3)3CCOO NH
H H ch3o PhCOO NH
H H CH3OCH2CH2O PhCOO NH
H H ch3o (C2H5)2NCOO NH
H H CH3OCH2CH2O (C2Hs)2NCOO NH
H H ch3o CHjOCOO NH
H H CH3OCH2CH2O CH3OCOO NH
H H ch3o (CH3)2NCH2COO NH
H H ch3och2ch2o (CH3)2NCH2COO NH
H H ch3o ch3ococh2ch2coo NH
H H ch3och2ch2o CH3OCOCH2CH2COO NH
Cl H ch3o ch3coo NH
Cl H ch3och2ch2o ch3coo NH
Cl H ch3o (CH3)3CCOO NH
Cl H ch3och2ch2o (CH3)3CCOO NH
Cl H ch3o PhCOO NH
Cl H ch3och2ch2o PhCOO NH
Cl H CH3O (C2H5)2NCOO NH
Cl H CH3OCH2CH2O (C2H5)2NCOO NH
Cl H ch3o ch3ocoo NH
Cl H ch3och2ch2o CHjOCOO NH
Cl H ch3o (CH3)2NCH2COO NH
Cl H ch3och2ch2o (CH3)2NCH2COO NH
Cl H ch3o CH3OCOCH2CH2COO NH
Cl H ch3och2ch2o ch3ococh2ch2coo NH
F H ch3o ch3coo NH
F H ch3och2ch2o ch3coo NH
F H ch3o (CH3)3CCOO NH
F H ch3och2ch2o (CH3)3CCOO NH
F H ch3o PhCOO NH
F H CH3OCH2CH2O PhCOO NH
F H ch3o (C2H5)2NCOO NH
F H ch3och2ch2o (C2H5)2NCOO NH
F H CH3O CH3OCOO NH
F H CH3OCH2CH2O CH3OCOO NH
F H ch3o (CH3)2NCH2COO NH
F H ch3och2ch2o (CH3)2NCH2COO NH
F H ch3o ch3ococh2ch2coo NH
F H ch3och2ch2o ch3ococh2ch2coo NH
HOCH2 H ch3o CH3COO NH
hoch2 H ch3och2ch2o CHjCOO NH
hoch2 H ch3o (CHjjjCCOO NH
hoch2 H ch3och2ch2o (CH3)3CCOO NH
hoch2 H ch3o PhCOO NH
SK 286850 Β6
R3 R4a R4b R5a x
hoch2 H CH3OCH2CH2O PhCOO NH
hoch2 H ch3o (C2Hs)2NCOO NH
hoch2 H ch3och2ch2o (C2Hs)2NCOO NH
hoch2 H CHjO CH3OCOO NH
hoch2 H CH3OCH2CH2O CHjOCOO NH
hoch2 H ch3o (CH3)2NCH2COO NH
hoch2 H ch3och2ch2o (CH3)2NCH2COO NH
hoch2 H CH3O ch3ococh2ch2coo NH
hoch2 H CHjOCH2CH2O ch3ococh2ch2coo NH
chf2och2 H ch3o ch3coo NH
chf2och2 H ch3och2ch2o CH3COO NH
chf2och2 H ch3o (CH3)3CCOO NH
chf2och2 H ch3och2ch2o (CH3)3CCOO NH
chf2och2 H CHjO PhCOO NH
chf2och2 H CH3OCH2CH2O PhCOO NH
chf2och2 H ch3o (C2H5)2NCOO NH
chf2och2 H ch3och2ch2o (C2Hs)2NCOO NH
chf2och2 H ch3o CHjOCOO NH
chf2och2 H ch3och2ch2o CHjOCOO NH
chf2och2 H ch3o (CH3)2NCH2COO NH
chf2och2 H ch3och2ch2o (CH3)2NCH2COO NH
chf2och2 H ch3o CH3OCOCH2CH2COO NH
chf2och2 H ch3och2ch2o ch3ococh2ch2coo NH
(HOCH2CH2)NHCO H ch3o ch3coo NH
(HOCH2CH2)NHCO H ch3och2ch2o CHjCOO NH
(HOCH2CH2)NHCO H ch3o (CH3)3CCOO NH
(HOCH2CH2)NHCO H ch3och2ch2o (CH3)3CCOO NH
(HOCH2CH2)NHCO H ch3o PhCOO NH
(HOCH2CH2)NHCO H ch3och2ch2o PhCOO NH
(HOCH2CH2)NHCO H ch3o (C2H5)2NCOO NH
(HOCH2CH2)NHCO H ch3och2ch2o (C2H5)2NCOO NH
(HOCH2CH2)NHCO H ch3o CHjOCOO NH
(HOCH2CH2)NHCO H ch3och2ch2o CHjOCOO NH
(HOCH2CH2)NHCO H ch3o (CH3)2NCH2COO NH
(HOCH2CH2)NHCO H ch3och2ch2o (CH3)2NCH2COO NH
(HOCH2CH2)NHCO H ch3o ch3ococh2ch2coo NH
(HOCH2CH2)NHCO H ch3och2ch2o CHjOCOCH2CH2COO NH
(CH3OCH2CH2)NHCO H ch3o CH3COO NH
(CH3OCH2CH2)NHCO H CH3OCH2CH2O CHjCOO NH
(CH3OCH2CH2)NHCO H CHjO (CH3)3CCOO NH
(CH3OCH2CH2)NHCO H ch3och2ch2o (CH3)3CCOO NH
(CH3OCH2CH2)NHCO H ch3o PhCOO NH
(CH3OCH2CH2)NHCO H CH3OCH2CH2O PhCOO NH
(CH3OCH2CH2)NHCO H ch3o (C2H5)2NCOO NH
(CH3OCH2CH2)NHCO H ch3och2ch2o (C2Hj)2NCOO NH
(CH3OCH2CH2)NHCO H ch3o CH3OCOO NH
(CH3OCH2CH2)NHCO H ch3och2ch2o CHjOCOO NH
(CH3OCH2CH2)NHCO H ch3o (CH3)2NCH2COO NH
(CH3OCH2CH2)NHCO H ch3och2ch2o (CH3)2NCH2COO NH
(CH3OCH2CH2)NHCO H ch3o ch3ococh2ch2coo NH
(CH3OCH2CH2)NHCO H ch3och2ch2o ch3ococh2ch2coo NH
H H ch3o CHjCOO O
H H ch3och2ch2o ch3coo 0
H H CHjO (CH3)3CC00 0
H H CH3OCH2CH2O (CH3)3CCOO 0
H H ch3o PhCOO 0
H H CHjOCH2CH2O PhCOO 0
R3 R4a R4b R5a X
H H CHjO (C2H5)2NCOO 0
H H CH3OCH2CH2O (C2Hj)2NCOO 0
H H CHjO CHjOCOO 0
H H ch3och2ch2o CHjOCOO 0
H H ch3o (CHj)2NCH2COO 0
H H ch3och2ch2o (CHj)2NCH2COO 0
H H CHjO CHjOCOCH2CH2COO 0
H H ch3och2ch2o CHjOCOCH2CH2COO 0
Cl H CHjO CHjCOO 0
Cl H ch3och2ch2o CHjCOO 0
Cl H ch3o (CHj)jCCOO 0
Cl H ch3och2ch2o (CHj)jCCOO 0
Cl H ch3o PhCOO 0
Cl H ch3och2ch2o PhCOO 0
Cl H ch3o (C2H5)2NCOO 0
Cl H ch3och2ch2o (C2H5)2NCOO 0
Cl H ch3o CHjOCOO 0
Cl H ch3och2ch2o CHjOCOO 0
Cl H ch3o (CHj)2NCH2COO 0
Cl H ch3och2ch2o (CHj)2NCH2COO 0
Cl H ch3o CHjOCOCH2CH2COO 0
Cl H ch3och2ch2o CHjOCOCH2CH2COO 0
F H ch3o CHjCOO 0
F H ch3och2ch2o CHjCOO 0
F H ch3o (CHj)jCCOO 0
F H ch3och2ch2o (CHj)jCCOO 0
F H CHjO PhCOO 0
F H ch3och2ch2o PhCOO 0
F H CHjO (C2H5)2NC00 0
F H ch3och2ch2o (C2Hj)2NCOO 0
F H CHjO CHjOCOO 0
F H CH3OCH2CH2O CHjOCOO 0
F H CHjO (CHj)2NCH2COO 0
F H CH30CH2CH20 (CHj)2NCH2COO 0
F H CHjO CHjOCOCH2CH2COO 0
F H ch3och2ch2o CHjOCOCH2CH2COO 0
HOCH2 H CHjO CHjCOO 0
hoch2 H CH3OCH2CH2O CHjCOO 0
hoch2 H CHjO (CHj)jCCOO 0
hoch2 H CH3OCH2CH2O (CHj)jCCOO 0
HOCH2 H CHjO PhCOO 0
HOCH2 H CHjOCH2CH2O PhCOO 0
HOCH2 H CHjO (C2H5)2NCOO 0
HOCH2 H CHjOCH2CH2O (C2H5)2NCOO 0
HOCH2 H CHjO CHjOCOO 0
HOCH2 H CHjOCH2CH2O CHjOCOO 0
HOCH2 H CHjO (CHj)2NCH2COO 0
hoch2 H ch3och2ch2o (CH3)2NCH2COO 0
HOCH2 H CHjO CHjOCOCH2CH2COO 0
hoch2 H ch3och2ch2o CHjOCOCH2CH2COO 0
chf2och2 H CHjO CHjCOO 0
chf2och2 H ch3och2ch2o CHjCOO 0
chf2och2 H CHjO (CHj)jCCOO 0
chf2och2 H CHjOCH2CH2O (CHj)jCCOO 0
chf2och2 H CHjO PhCOO 0
chf2och2 H CHjOCH2CH2O PhCOO 0
chf2och2 H CHjO (C2H5)2NCOO 0
R3 R4a R4b R5a X
CHF2OCH2 H CH3OCH2CH2O (C2H5)2NCOO 0
chf2och2 H CH3O CH5OCOO 0
chf2och2 H CH3OCH2CH2O CH3OCOO 0
chf2och2 H ch3o (CH3)2NCH2COO 0
chf2och2 H ch3och2ch2o (CH3)2NCH2COO 0
chf2och2 H ch3o CH3OCOCH2CH2COO 0
chf2och2 H ch3och2ch2o ch3ococh2ch2coo 0
(HOCH2CH2)NHCO H ch3o CHjCOO 0
(HOCH2CH2)NHCO H ch3och2ch2o CH3COO 0
(HOCH2CH2)NHCO H ch3o (CH3)3CCOO 0
(HOCH2CH2)NHCO H ch3och2ch2o (CH3)3CCOO 0
(HOCH2CH2)NHCO H ch3o PhCOO 0
(HOCH2CH2)NHCO H ch3och2ch2o PhCOO 0
(HOCH2CH2)NHCO H ch3o (C2H5)2NCOO 0
(HOCH2CH2)NHCO H ch3och2ch2o (C2H5)2NCOO 0
(HOCH2CH2)NHCO H ch3o CHjOCOO 0
(HOCH2CH2)NHCO H ch3och2ch2o CHjOCOO 0
(HOCH2CH2)NHCO H ch3o (CH3)2NCH2COO 0
(HOCH2CH2)NHCO H ch3och2ch2o (CH3)2NCH2COO 0
(HOCH2CH2)NHCO H ch3o ch3ococh2ch2coo 0
(HOCH2CH2)NHCO H ch3och2ch2o ch3ococh2ch2coo 0
(CH3OCH2CH2)NHCO H ch3o CH3COO 0
(CH3OCH2CH2)NHCO H ch3och2ch2o CH3COO 0
(CH3OCH2CH2)NHCO H ch3o (CH3)3CCOO 0
(CH3OCH2CH2)NHCO H ch3och2ch2o (CH3)3CCOO 0
(CH3OCH2CH2)NHCO H ch3o PhCOO 0
(CH3OCH2CH2)NHCO H CHjOCH2CH2O PhCOO 0
(CH3OCH2CH2)NHCO H CHjO (C2H5)2NCOO 0
(CH3OCH2CH2)NHCO H CHjOCH2CH2O (C2H5)2NCOO 0
(CH3OCH2CH2)NHCO H CHjO CH3OCOO 0
(CH3OCH2CH2)NHCO H CH3OCH2CH2O CH3OCOO 0
(CH3OCH2CH2)NHCO H ch3o (CH3)2NCH2COO 0
(CH3OCH2CH2)NHCO H ch3och2ch2o (CH3)2NCH2COO 0
(CH3OCH2CH2)NHCO H ch3o ch3ococh2ch2coo 0
(CH3OCH2CH2)NHCO H ch3och2ch2o ch3ococh2ch2coo 0
Zlúčeniny podľa vynálezu sa teda môžu pripraviť spôsobom opísaným v nasledujúcich príkladoch alebo použitím analogických postupových krokov zo zodpovedajúcich východiskových zlúčenín (pozri, napríklad WO 98/42707, WO 98/54188, EP-A-299470 alebo publikáciu od Kaminski a ďalší, J. Med. Chem. 1985, 28, 5 876 až 892 a Angew. Chem. 1996, 108, 589 až 591). Východiskové zlúčeniny sú známe alebo sa môžu pripraviť analogickými spôsobmi pre známe zlúčeniny. Zlúčeniny podľa vynálezu sa môžu pripraviť napríklad podľa nasledujúcich reakčných schém.
Schéma 1
V nasledujúcej schéme je ako príklad znázornená príprava zlúčenín všeobecného vzorca (I), kde R1 = = CH3, R2 = CH3, R4a alebo R4b a R5a alebo R5b = hydroxyl a X = O (kyslík):
SK 286850 Β6
1. oxidácia
2. odstránenie ochranných skupín a cyklizácia
Schéma 1 znázorňuje príklad enantioselektívnej syntézy 7,8-diolu (R4a alebo R4b a R5a alebo R5b sú v každom prípade hydroxyl), ktorý sa potom môže, ak je to žiadané, éterifikovať vhodným spôsobom.
Skupina Y v zlúčenine 3 je vhodná odštiepiteľná skupina, napríklad atóm vodíka, výhodne chlór. Acylácia sa uskutočnila spôsobom známym pre odborníkov v danej oblasti techniky, výhodne použitím bis( trime tylsilyljamidu sodného alebo draselného, ak je odštiepiteľnou skupinou atóm chlóru.
Oxidácia, ktorá nasleduje po acylácii, sa uskutočňuje podobne, taktiež s použitím bežných podmienok, použitím chloranilu, atmosférického kyslíka alebo oxidu manganičitého ako oxidačného činidla. Na následne odstránenie ochrannej skupiny a cyklizáciu sa použili špeciálne podmienky s ohľadom na pomocnú kyselinu, ktorá bola použitá. Výhodne sa podľa vynálezu ako pomocná kyselina použila kyselina mravčia.
Redukcia na diol sa tiež uskutočnila za štandardných podmienok (pozri napríklad WO 98/54188), pričom ako redukčné činidlo sa použil napríklad bórhydrid sodný, pri použití ktorého sa získal znázornený 7,8-transdiol vo viac ako 90 %-nej diastereomémej čistote. Následná éterifikácia, ak je požadovaná, uskutočnená bežným spôsobom, vedie k vzniku zlúčenín všeobecného vzorca (I*), kde R4a a R5b je vodík.
Na prípravu zlúčenín všeobecného vzorca (I), kde R5a a R5b je vodík, sa namiesto zlúčeniny 3, ako východiskovej zlúčeniny použijú deriváty kyseliny 3-hydroxy-3-fenylpropiónovej (výhodne chránené na hydroxylovej skupine), kde Y (analogicky so schémou uvedenou skôr) je vhodná odštiepiteľná skupina.
Schéma 2
V nasledujúcej schéme je ako príklad uvedená príprava zlúčenín všeobecného vzorca (I), kde R1 = CH3, R2 = CH3, R4a alebo R4b = hydroxyl a X = HN, pričom sa vychádza zo zlúčenín všeobecného vzorca (2) (pozri schému 1):
SK 286850 Β6
Schéma 2 uvedená skôr je tiež príkladom enantioselektívnej syntézy. Y je znovu vhodná odštiepiteľná skupina, napríklad metoxyskupina. Skupina G v závislosti od toho, či je požadovaná zlúčenina, kde R5a a R5b = vodík alebo zlúčenina, kde R5a a R5b = hydroxyl - je buď vodík alebo hydroxylová skupina (napríklad chránená vhodným silylovým radikálom).
Redukcia ketoskupiny bórhydridom sodným, ktorá nasleduje po kryštalizácii vedie v prípade, ak G je hydroxylová skupina, k viac ako 90 %-nej diastereomémej čistote 7,8-transdiolu. Následná éterifíkácia, ak je požadovaná, ktorá sa uskutočňuje známymi spôsobmi, vedie ku konečným produktom všeobecného vzorca (I*), kde R4a a R5b je vodík. Zodpovedajúca 7$-cis zlúčenina sa získala chromatografickým čistením z materského lúhu, ktorý zostal po oddelení 1,%-trans zlúčeniny.
Zavedenie „prekurzorového“ radikálu R' dodatočne do syntézy uskutočnenej v súlade so schémou 1 alebo 2 sa uskutočnilo v istom zmysle acylačnou reakciou, zo zlúčenín všeobecného vzorca (I), kde aspoň jeden z radikálov R4a, R4b, R5a a R5b je hydroxylová skupina, so zlúčeninami všeobecného vzorca (R'-Z), pričom Z je vhodná odštiepiteľná skupina, napríklad atóm halogénu. Reakcia sa uskutočnila známym spôsobom, napríklad ako je opísané v príkladoch, výhodne v prítomnosti vhodnej pomocnej bázy. Na prípravu zlúčenín všeobecného vzorca (I), kde R4a alebo R4b je l-4C-alkoxy alebo l-4C-alkoxy-l-4C-alkoxy a R5a alebo R5b je radikál R5', sa na zlúčeniny všeobecného vzorca (I), kde R4a alebo R4b je l-4C-alkoxy alebo l-4C-aIkoxy-l-4C-alkoxy a R5a alebo R5b je hydroxyl, pôsobí zlúčeninami vzorca R'-Z. Na prípravu zlúčenín všeobecného vzorca (I), kde R4a alebo R4b je hydroxyl a R5a alebo R5b je radikál R5', sa na zlúčeniny všeobecného vzorca (I), kde R4a a R4b spolu sú O (kyslík) a R5a alebo R5b je hydroxyl, pôsobí zlúčeninami vzorca R'-Z. Potom sa uskutočnila redukcia ketoskupiny na hydroxylovú skupinu. Podobným spôsobom sa získala zlúčenina všeobecného vzorca (I), kde „prekurzorový“ radikál je v polohe 7 a hydroxyl alebo l-4C-alkoxy alebo 1-4C-alkoxy-l-4C-alkoxyradikál je v polohe 8.
Zlúčeniny podľa vynálezu sa izolujú a čistia spôsobmi známymi per se, napríklad oddestilovaním rozpúšťadla vo vákuu a rekryštalizáciou zvyšku získaného z vhodného rozpúšťadla alebo jeho podrobením jednému z bežných čistiacich spôsobov, napríklad ako je stĺpcová chromatografia na vhodnom podpornom materiáli.
Soli sa získajú rozpustením voľnej zlúčeniny vo vhodnom rozpúšťadle, akým je napríklad chlórovaný uhľovodík, napríklad metylénchlorid alebo chloroform, alebo alifatický alkohol s nízkou molekulovou hmotnosťou (etanol, izopropanol), ktoré obsahujú požadovanú kyselinu, alebo do ktorej sa požadovaná kyselina následne pridá. Soli sa získajú filtráciou, opätovným vyzrážaním, vyzrážaním pomocou rozpúšťadla, v ktorom sa adičná soľ nerozpúšťa, alebo odparením rozpúšťadla. Získané soli sa môžu konvertovať prostredníctvom alkalizácie alebo prostredníctvom okyslenia na voľné zlúčeniny, ktoré sa môžu obratom konvertovať na soli. Takýmto spôsobom je možné konvertovať farmaceutický neprijateľné soli na soli farmaceutický prijateľné.
Čisté enantioméry, najmä čisté enantioméry všeobecného vzorca (I*), na ktoré sa vynález výhodne vzťahuje, sa môžu získať spôsobmi, ktoré sú známe odborníkovi v danej oblasti techniky, napríklad enantioselektívnymi syntézami (pozri napríklad schému), chromatografickou separáciou na chirálnych separačných stĺpcoch, tvorbou derivátov pomocou chirálnych prídavných činidiel, následnou separáciou diastereomérov a odstránením chirálnych prídavných skupín, tvorbou solí s chirálnymi kyselinami, následnou izoláciou solí a oddelením požadovanej zlúčeniny zo soli, alebo pomocou (trakčnej) kryštalizácie z vhodného rozpúšťadla. Získané Zrans-produkty (napríklad zlúčeniny I*, kde R4a a R5b = vodík) sa môžu konvertovať (aspoň čiastočne) na zodpovedajúce cís-produkty (napríklad, kde R4b a R5b = vodík) státím za kyslých podmienok (napr. 2 ekvivalenty kyseliny, akou je napríklad kyselina sírová) v zodpovedajúcom alkohole R4a-OH. Podobne aj získané cís-produkty sa môžu konvertovať na zodpovedajúce Zrans-produkty. Cis- a Zrazis-produkty sa oddelia napríklad prostredníctvom chromatografie alebo kryštalizácie.
Východiskové zlúčeniny všeobecného vzorca (2) sa môžu pripraviť zo zlúčenín známych z literatúry alebo použitím spôsobov známych z literatúry (napríklad Kaminski a ďalší, J. Med. Chem. 1985, 28, 876 až 892), napríklad podľa uvedenej všeobecnej schémy 3:
Schéma 3
Schéma uvedená znázorňuje príklad spôsobu prípravy východiskovej zlúčeniny 2, kde R3 = -COOC2H5.
Reakcia, ktorou vznikne zlúčenina 4, sa uskutočnila spôsobom známym odborníkovi v danej oblasti techniky. Reakcia zlúčenín 4 a 5 sa môže uskutočniť rôznymi spôsobmi, napríklad použitím Hečkovej reakcie (s Pd(II), oxidom uhoľnatým a etanolom) alebo metaláciou v polohe 6 (s lítiom alebo horčíkom) a následne Grignardovou reakciou. Metalácia ponúka tiež možnosť zavedenia iných požadovaných skupín R3 do polohy 6, napríklad fluóru, chlóru alebo karboxylovej kyseliny. Debenzylácia/redukcia zlúčeniny 5 sa tiež uskutočnila známym spôsobom, napríklad použitím vodík/Pd(0). Ak sú požadované zlúčeniny, kde R3 = -CO-NR5R6, môže sa uskutočniť tvorba vhodných derivátov známym spôsobom (konverzia esteru na amid) v štádiu zlúčeniny 5 alebo po debenzylácii/redukcii.
Nasledujúce príklady sú podané na ďalšiu ilustráciu vynálezu bez toho, aby ho obmedzovali. Podobne, ďalšie zlúčeniny všeobecného vzorca (I), ktorých príprava nie je explicitne opísaná, sa môžu pripraviť analogickým spôsobom alebo spôsobom, ktorý je známy odborníkovi v danej oblasti techniky, použitím bežných reakčných postupov. Skratka min. znamená minútu(y), h hodinu(y) a ee enantiomémy prebytok.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Konečné produkty
Príklad 1 (7 S, 8R, 9Ä)-8-Acetoxy-7-(2-metoxyetoxy)-2,3-dimetyl-9-fenyl-7,8,9,10-tetrahydroimidazo[ 1,2-h] [ 1,7]naftyridín
Zmes 1 g (75,8Ä,9Ä)-8-hydroxy-7-(2-metoxyetoxy)-2,3-dimetyl-9-fenyl-7,8,9,10-tetrahydroimidazo[l,2-h][l,7]naftyridínu, 0,1 g octanu sodného (bezvodého) a 12 ml acetanhydridu sa energicky miešala pri teplote miestnosti 4 hodiny, potom sa naliala do ľadovej vody, neutralizovala 2 molmi vodného roztoku hydroxidu sodného a trikrát extrahovala 50 ml etylacetátu, spojené organické extrakty sa vysušili nad uhličitanom draselným, rozpúšťadlo sa odstránilo vo vákuu a zvyšok sa dobre vysušil vo vysokom vákuu. Získalo sa 0,9 g v nadpise uvedenej zlúčeniny.
‘H-NMR (200 MHz, CDC13): δ = 1,9 (s, 3H), 2,26 (s, 3H), 2,35 (s, 3H), 3,21 (s, 3H), 3,48 (d, 2H), 3,65 (m, 2H), 4,35 (d, 1H), 4,72 (dd, 1H), 5,3 (dd, 1H), 6,5 (d, 1H), 6,76 (d, 1H), 7,33 (s, 5H), 7,45 (d, 1H).
Príklad 2 (7R, 87?,97?)-8-Acetoxy-7-(2-metoxyetoxy)-2,3-dimetyl-9-fenyl-7,8,9,10-tetrahydroimidazo[ 1,2-h] [ 1,7]naftyridín
V nadpise uvedená zlúčenina, ktorej teplota topenia je 129 až 131 °C (dietyléter), sa získala analogicky ako v príklade 1, reakciou (77?,87?,9/?)-8-hydroxy-7-(2-metoxyetoxy)-2,3-dimctyl-9-fenyl-7,8,9,10-tctrahydroimidazo[l,2-h][l,7]naftyridínu s acetanhydridom.
Príklad 3 (7Ä,8Ä,9Ä)-8-Acetoxy-7-metoxy-2,3-dimetyl-9-fenyl-7,8,9,10-tetrahydroimidazo[l,2-h][l,7]naftyridín
V nadpise uvedená zlúčenina, ktorej teplota topenia je 197 až 199 °C (dietyléter), sa získala analogicky ako v príklade 1, reakciou (7R,8R,9R)-8-hydroxy-7-metoxy-2,3-dimetyl-9-fenyl-7,8,9,10-tetrahydroimidazo[l,2-h][l,7]naftyridínu s acetanhydridom.
Príklad 4 (7R, 8R, 97?)-8-Acetoxy-7-etoxy-2,3-dimetyl-9-fenyl-7,8,9,10-tetrahydroímidazo[l ,2-h] [ 1,7]naftyridín
V nadpise uvedená zlúčenina, ktorej teplota topenia je 182 až 184 °C (dietyléter), sa získala analogicky ako v príklade 1, reakciou (7R, 8Ä,9Ä)-8-hydroxy-7-etoxy-2,3-dimetyl-9-fenyl-7,8,9,10-tetrahydroimidazo[l,2-h][l,7]naftyridínu s acetanhydridom.
Príklad 5 (77?, 87?, 97?)-7-(2-Metoxyetoxy)-2,3-dimetyl-9-fenyl-8-propionyloxy-7,8,9,10-tetrahydroimidazo[ 1,2-h] [ 1,7] naftyridín
Zmes 2 g (77?,87?,97?)-8-hydroxy-7-(2-metoxyetoxy)-2,3-dimetyl-9-fenyl-7,8,9,10-tetrahydroimidazo[l,2-h][l,7]naftyridmu a 24 ml anhydridu kyseliny propiónovej sa zahrievala 6 hodín na 60 °C, po ochladení sa naliala do ľadovej vody, pH sa upravilo na 7,5 použitím zriedeného vodného roztoku hydroxidu sodného a zmes sa 3-krát extrahovala 50 ml etylacetátu, spojené organické fázy sa vysušili nad uhličitanom draselným a prchavé zložky sa odstránili vo vákuu. Olejový zvyšok, ktorý ostal, sa intenzívne vysušil vo vysokom vákuu a potom trituroval s malým množstvom cyklohexánu. Získalo sa 1,2 g v nadpise uvedenej zlúčeniny vo forme bezfarebných kryštálov s teplotou topenia 106 až 107 °C (cyklohexán).
Príklad 6 (77?,87?,97?)-8-Benzoyloxy-7-(2-metoxyetoxy)-2,3-dimetyl-9-fenyl-7,8,9,10-tetrahydroimidazo[l,2-h][l,7]naftyridín
Zmes 5 g (77?,87?,97?)-8-hydroxy-7-(2-metoxyetoxy)-2,3-dimetyl-9-fenyl-7,8,9, 10-tetrahydroimidazo[l,2-h][l,7]naftyridínu, 2,1 g benzoylchloridu a 1,5 g trietylamínu v 60 ml suchého tetrahydrofuránu sa zahrievala 4 hodiny na 60 °C, po ochladení sa naliala do ľadovej vody a trikrát sa extrahovala 50 ml etylacetátu, spojené organické fázy sa premyli malým množstvom vody a vysušili nad uhličitanom draselným, rozpúšťadlo sa potom odstránilo vo vákuu. Olejový zvyšok, ktorý ostal, sa čistil na silikagéli (eluent: dietyléter). Získalo sa 2,5 g v nadpise uvedenej zlúčeniny vo forme bezfarebnej peny.
‘H-NMR (200 MHz, CDC13): δ = 2,3 (s, 3H), 2,4 (s, 3H), 3,1 (s, 3H), 3,12 (dd, 3H), 3,4 - 3,58 (m, 3H), 4,71 (d, 1H), 4,92 (dd, 1H), 5,7 (dd, 1H), 6,55 (d, 1H), 6,72 (d, 1H), 7,22 (m, 3H), 7,40 - 7,50 (m, 5H), 7,6 (d, 1H), 7,82 (d, 2H).
Príklad 7 (7S, 87?, 97?)-8-Benzoyloxy-7-(2-metoxyetoxy)-2,3-dimetyl-9-fenyl-7,8,9,10-tetrahydroimidazo[ 1,2-h] [ 1,7] naftyridín
V nadpise uvedená zlúčenina, ktorej teplota topenia je 78 až 80 °C (dietyléter), sa získala analogicky ako v príklade 6, reakciou (7S,87?,9/?)-8-hydroxy-7-(2-metoxyetoxy)-2,3-dimetyl-9-fenyl-7,8,9,10-tetrahydroimidazo[l,2-h][l,7]naftyridínu s benzoylchloridom.
'H-NMR (200 MHz, CDC13): δ = 2,3 (s, 3H), 2,38 (s, 3H), 3,12 (s, 3H), 3,4 - 3,45 (m, 2H), 3,58 - 3,8 (m, 2H), 4,55 (d, 1H), 4,89 - 4,92 (dd, 1H), 5,50-5,55 (dd, 1H), 6,5 (d, 1H), 6,79 - 6,80 (d, 1H), 7,18 - 7,50 (m, 5H), 5,58 - 5,62 (m, 1H), 7,78 - 7,80 (d, 2H).
Príklad 8 (77?,87?,97?)-8-Metoxykarbonyloxy-7-(2-mctoxyctoxy)-2,3-dimetyl-9-fenyl-7,8,9,10-tetrahydroimidazo[l,2-h][l,7]naftyridín
Na suspenziu 2 g (77?,87?,97?)-8-hydroxy-7-(2-metoxyetoxy)-2,3-dimetyl-9-fenyl-7,8,9,10-tetrahydroimidazo[l,2-h][l,7]naftyridínu v 30 ml suchého tetrahydrofuránu sa pôsobilo po malých dávkach 0,34 g suspenzie hydridu sodného (80 % koncentrácia v petroleji) a zmes sa miešala pri teplote miestnosti 30 minút, potom sa po kvapkách pridalo 0,66 g metylchlórformiátu a zmes sa miešala 3 hodiny. Potom sa zmes naliala do ľadovej vody, neutralizovala 50 %-ným vodným roztokom kyseliny chlorovodíkovej a trikrát sa extrahovala malým množstvom etylacetátu a nakoniec sa spojené organické fázy premyli malým množstvom vody a vysušili nad uhličitanom draselným. Prchavé zložky sa odstránili vo vákuu a tuhý zvyšok sa čistil na silikagéli (eluent: dietyléter). Získalo sa 1,2 g v nadpise uvedenej zlúčeniny s teplotou topenia 176 až 177 °C (dietyléter).
Príklad 9 (75,87?,97?)-8-Metoxykarbonyloxy-7-(2-metoxyetoxy)-2,3-dimetyl-9-fenyl-7,8,9,10-tetrahydroimidazo[l,2-h][l,7]naftyridín
V nadpise uvedená zlúčenina sa získala analogicky ako v príklade 8, reakciou (75,87?,97?)-8-hydroxy-7-(2-metoxyetoxy)-2,3-dimetyl-9-fenyl-7,8,9,10-tetrahydroimidazo[l,2-h][l,7]naftyridínu s metylchlórformiátom.
'H-NMR (200 MHz, CDC13): δ = 2,28 (s, 3H), 2,32 (s, 3H), 3,2 (s, 3H), 3,41 (mp, 2H), 3,65 (mp, 2H), 4,38 (d, 1H), 4,75 - 4,80 (dd, 1H), 5,19 - 5,22 (dd, 1H), 6,59 (d, 1H), 6,71 - 6,78 (dd, 1H), 7,23 - 7,39 (mp, 5H), 7,42 - 7,50 ( d, 1H).
Príklad 10 (77?, 87?, 97?)-8-Benzoyloxy-7 -metoxy-2,3-dimetyl-9-fenyl-7,8,9,10-tetrahydroimidazo[ 1,2-h] [ 1,7]naftyridín
V nadpise uvedená zlúčenina s teplotou topenia 82 až 84 °C (etylacetát) sa získala analogicky ako v príklade 6, reakciou (77?,87?,97?)-8-hydroxy-7-metoxy-2,3-dimetyl-9-fenyl-7,8,9,10-tetrahydroimidazo[l,2-h]- [l,7]naftyridínu s benzoylchloridom.
Príklad 11 (75,87?,97?)-8-Benzoyloxy-7-metoxy-2,3-dimetyl-9-fenyl-7,8,9,10-tetrahydroimidazo[l ,2-h][l ,7]naftyridín
V nadpise uvedená zlúčenina s teplotou topenia 78 až 80 °C (etylacetát) sa získala analogicky ako v príklade 6, reakciou (75,87?,97?)-8-hydroxy-7-metoxy-2,3-dimetyl-9-fenyl-7,8,9,10-tetrahydroimidazo[l,2-h]- [1.7] naftyridínu s benzoylchloridom.
Príklad 12 (77?, 87?, 97?)-7-(2-Metoxyetoxy)-2,3-dimetyl-8-(4-nitrobenzoyloxy)-9-fenyl-7,8,9,10-tetrahydroímidazo[l ,2-h][l,7]naftyridín
V nadpise uvedená zlúčenina s teplotou topenia 133 až 134 °C (dietyléter) sa získala analogicky ako v príklade 8, reakciou (77?,87?,97?)-8-hydroxy-7-(2-metoxy-etoxy)-2,3-dimetyl-9-fenyl-7,8,9,10-tetrahydroimidazo[l,2-h][l,7]naftyridínu s p-nitrobenzoylchloridom.
Príklad 13 (75,87?,97?)-7-(2-Metoxyetoxy)-2,3-dimetyl-8-(4-nitrobenzoyloxy)-9-fenyl-7,8,9,10-tetrahydroimidazo[l,2-h][l,7]naftyridín
V nadpise uvedená zlúčenina vo forme bezfarebnej peny sa získala analogicky ako v príklade 6, reakciou (75,87?,97?)-8-hydroxy-7-(2-metoxyetoxy)-2,3-dimetyl-9-fenyl-7,8,9,10-tetrahydroimidazo[l,2-h][l,7]naftyridínu s p-nitrobenzoylchloridom.
Ή-NMR (200 MHz, CDC13): δ = 2,29 (s, 3H), 2,38 (s, 3H), 3,11 (d, 3H), 3,38 - 3,42 (m, 2H), 3,61 - 3,78 (m, 2H), 4,52 (d, 1H), 4,9 - 4,92 (dd, 1H), 5,58 - 5,6 (dd, 1H), 6,59 (d, 1H), 6,79 - 6,82 (d, 1H), 7,22 - 7,48 (m, 5H), 7,45 - 7,50 (d, 1H), 8,00 - 8,05 (d, 2H), 8,30 - 8,35 (d, 2H).
Príklad 14 (75,87?,97?)-7-(2-Metoxyetoxy)-2,3-dimetyl-8-(3-nitrobenzoyloxy)-9-fenyl-7,8,9,10-tetrahydroimidazo[l,2-h][l,7]naftyridín
V nadpise uvedená zlúčenina vo forme bezfarebného viskózneho oleja sa získala analogicky ako v príklade 6, reakciou (75,87?,97?)-8-hydroxy-7-(2-metoxy-etoxy)-2,3-dimetyl-9-fenyl-7,8,9,10-tetrahydroimidazo[l,2-h][l,7]naftyridínu s 3-nitrobenzoylchloridom.
'H-NMR (200 MHz, CDC13): δ = 2,3 (s, 3H), 2,39 (s, 3H), 3,15 (s, 3H), 3,39 - 3,47 (m, 2H), 3,61 - 3,80 (m, 2H), 4,55 - 4,59 (d, 1H), 4,91 - 4,99 (dd, 1H), 5,55 - 5,61 (dd, 1H), 6,57 - 6,58 (d, 1H), 6,80 - 6,82 (d, 1H), 7,25 - 7,52 (m, 5H), 7,69 - 7,88 (m, 1H), 8,15 - 8,31 (d, 1H), 8,42 - 8,50 (m, 2H).
Príklad 15 (77?,87?,97?)-7-(2-Metoxyetoxy)-2,3-dimetyl-8-(3-nitrobenzoyloxy)-9-fenyl-7,8,9,10-tetrahydroiniidazo[l,2-h][l,7]naftyridín
V nadpise uvedená zlúčenina s teplotou topenia 73 až 75 °C (dietyléter) sa získala analogicky ako v príklade 6, reakciou (77?,87?,97?)-8-hydroxy-7-(2-metoxy-etoxy)-2,3-dimetyl-9-fenyl-7,8,9,10-tetrahydroimidazo[l,2-h][l,7]naftyridínu s 3-nitrobenzoylchloridom.
Príklad 16 (75,87?, 97?)-7-Metoxy-2,3-dimetyl-8-(3-nitrobenzoyloxy)-9-fenyl-7,8,9,10-tetrahydroimidazo[ 1,2-h] [ 1,7]naftyridín
V nadpise uvedená zlúčenina s teplotou topenia 120 až 122 °C (acetón) sa získala analogicky ako v príklade 6, reakciou (75,87?,97?)-8-hydioxy-7-metoxy-2,3-dimetyl-9-fenyl-7,8,9,10-tetrahydroimidazo[l,2-h]- [1.7] naňyridínu s 3-nitrobenzoylchloridom.
Príklad 17 (77?, 87?,97?)-7-Metoxy-2,3-dimetyl-8-(3-nitrobenzoyloxy)-9-fenyl-7,8,9,10-tetrahydroimidazo[ 1,2-h] [ 1,7] naftyridín
V nadpise uvedená zlúčenina s teplotou topenia 80 až 84 °C (dietyléter) sa získala analogicky ako v príklade 6, reakciou (7/?,87?,97?)-8-hydroxy-7-metoxy-2,3-dimetyl-9-fenyl-7,8,9,10-tetrahydroimidazo[l,2-h]- [l,7]naftyridínu s 3-nitrobenzoylchloridom.
Príklad 18 (75,87?,97?)-7-(2-Metoxyetoxy)-2,3-dimetyl-8-(4-metoxybenzoyloxy)-9-fenyl-7,8,9,10-tetrahydroimidazo[1,2-h][l,7]naftyridín
V nadpise uvedená zlúčenina s teplotou topenia 82 až 83 °C (dietyléter) sa získala analogicky ako v príklade 6, reakciou (75,87?, 97?)-8-hydroxy-7-(2-metoxy-etoxy)-2,3-dimetyl-9-fenyl-7,8,9,10-tetrahydroimidazo[I,2-h][l,7]naftyridínu so 4-metoxybenzoylchloridom.
Príklad 19 (77?, 87?, 97?)-7-(2-Metoxyetoxy)-2,3-dimetyl-8-(4-metoxybenzoyloxy)-9-fenyl-7,8,9,10-tetrahydroimidazo[ 1,2-h] [ 1,7]naftyridín
V nadpise uvedená zlúčenina s teplotou topenia 150 až 151 °C (dietyléter) sa získala analogicky ako v príklade 6, reakciou (77?,87?,97?)-8-hydroxy-7-(2-metoxy-etoxy)-2,3-dimetyl-9-fenyl-7,8,9,10-tetrahydroimidazo[l,2-h][l,7]naftyridínu so 4-metoxybenzoylchloridom.
Príklad 20 (77?,87?,97?)-7-(2-Metoxyetoxy)-2,3-dimetyl-8-(iV,7V-dimetylaminometylkarbonyloxy)-9-fenyl-7,8,9,10-tetrahydroimidazo[ 1,2-h] [ 1,7]naítyridm
V nadpise uvedená zlúčenina s teplotou topenia 114 až 115 °C (dietyléter) sa získala analogicky ako v príklade 8, reakciou (7/?,87?,97?)-8-hydroxy-7-(2-metoxy-etoxy)-2,3-dimetyl-9-fenyl-7,8,9,10-tetrahydroimidazo[l,2-h][I,7]nafityridínu s hydrochloridomA'.N-dimetylglycínchloridu in situ.
Príklad 21 (7S,8R,9R)-7-(2-Metoxyetoxy)-2,3-dimetyl-8-(Aľ,Aľ-dimetylamínoinetylkarbonyloxy)-9-fenyl-7,8,9,10-tetrahydroimidazo[l,2-h][l,7]naftyridín
V nadpise uvedená zlúčenina s teplotou topenia 206 až 207 °C (dietyléter) sa získala analogicky ako v príklade 8, reakciou (7ó,87?,97?)-8-hydroxy-7-(2-metoxy-etoxy)-2,3-dimetyl-9-fenyl-7,8,9,10-tetrahydroimidazo[l,2-h][l,7]naftyridínu s hydrochloridomA/jV-dimetylglycínchloridu in situ.
Príklad 22 (75,8/?,9Ä)-7-(2-Metoxyetoxy)-8-(jV,jV-dietylaniinokarbonyloxy)-2,3-dimetyl-9-fenyl-7,8,9,10-tetrahydroimidazo [ 1,2-h] [ 1,7]naftyridín
V nadpise uvedená zlúčenina s teplotou topenia 50 až 52 °C sa získala analogicky ako v príklade 8, reakciou (75,87?, 97?)-8-hydroxy-7-(2-metoxyetoxy)-2,3-dimetyl-9-fenyl-7,8,9,10-tetrahydroimidazo[l ,2-h][ 1,7]naftyridínu s MA-dietylkarbamovlchloridom.
Príklad 23 (7/?,87?,97?)-7-(2-Metoxyetoxy)-8-(N,.V-dietylaminokarbonyloxy)-2,3-dimetyl-9-fenyl-7,8,9,10-tetrahydroimidazo [ 1,2-h] [ 1,7]naftyridín
V nadpise uvedená zlúčenina vo forme žltkastej peny sa získala analogicky ako v príklade 8, reakciou (77?,87?,97?)-8-hydroxy-7-(2-metoxyetoxy)-2,3-dimetyl-9-fenyl-7,8,9,10-tetrahydroimidazo[l,2-h][l,7]naflyridínu s V.V-dietylkarbamoylchloridom.
'H-NMR (200 MHz, CDC13): δ = 0,9 (m, 6H), 2,3 (s, 3H), 2,4 (s, 3H), 3,08 (m, 4H), 3,1 (s, 3H), 3,12 (m, 2H), 3,29 - 3,50 (m, 2H), 4,5 (d, 1H), 4,76 (dd, 1H), 5,38 (dd, 1H), 6,43 (d, 1H), 6,7 (d, 1H), 7,3 (m, 5H), 7,46 (d, 1H).
Príklad 24 (7/?,8/?,97?)-8-Etylaminokarbonyloxy-7-(2-metoxyetoxy)-2,3-dimetyl-9-fenyl-7,8,9,10-tetrahydroimidazo[ 1,2-h][ 1,7]naftyridín
V nadpise uvedená zlúčenina vo forme žltkastej tuhej látky sa získala analogicky ako v príklade 5, reakciou (77?,87?,97?)-8-hydroxy-7-(2-metoxyetoxy)-2,3-dimetyl-9-fenyl-7,8,9,10-tetrahydroimidazo[l,2-h][l,7]naftyridínu s etylizokyanátom.
’H-NMR (200 MHz, CDC13): δ = 0,91 - 1,0 (m, 3H), 2,29 (s, 3H), 2,32 (s, 3H), 3,02 (s, 5H), 3,32 - 3,45 (m, 4H), 4,38 (d, 1H), 4,8 (s, 1H), 5,39 (m, 1H), 6,62 - 6,70 (d, 2H), 7,12 - 7,32 (m, 5H), 7,40 - 7,45 (d, 1H).
Príklad 25 (7S,8/?,9Ä)-8-Etylaniinokarbonyloxy-7-(2-metoxyetoxy)-2,3-dimetyl-9-fenyl-7,8,9,10-tetrahydroimidazo[ 1,2-h] [ 1,7]naftyridín
V nadpise uvedená zlúčenina vo forme bledohnedej tuhej látky sa získala analogicky ako v príklade 5, reakciou (7 S, 8R, 97?)-8-hydroxy-7-(2-metoxyetoxy)-2,3-dimetyl-9-fenyl-7,8,9,10-tetrahydroimidazo[l ,2-h]- [l,7]naftyridínu s etylizokyanátom.
'H-NMR (200 MHz, CDC13): δ = 0,90 - 0,99 (m, 5H), 2,29 (s, 3H), 2,35 (s, 3H), 2,9 - 3,0 (m, 2H), 3,21 (s, 3H), 3,39 - 3,50 (m, 4H), 4,31 (d, 1H), 4,69 - 4,76 (dd, 1H), 5,2 - 5,28 (dd, 1H), 6,4 - 6,45 (d, 1H), 6,75 - 7,90 (d, 1H), 7,09 - 7,14 (m, 1H), 7,26 - 7,4 (m, 5H), 7,41 - 7,45 (d, 1H).
Príklad 26 (7Ä,8Ä,9A)-8-[(+)-Mentyloxykarbonyloxy]-7-(2-metoxyetoxy)-2,3-dimetyl-9-fenyl-7,8,9,10-tetrahydroimidazo[ 1,2-h] [ 1,7]naftyridín
V nadpise uvedená zlúčenina s teplotou topenia 127 až 129 °C (dietyléter) sa získala analogicky ako v príklade 6, reakciou (7R, 8Ä,97?)-8-hydroxy-7-(2-metoxy-etoxy)-2,3-dimetyl-9-fenyl-7,8,9,10-tetrahydroimidazo[l,2-h][l,7]naftyridínu s mentyl-(+)-chlórformiátom.
Príklad 27 (7S,8Ä,97?)-8-[(+)-Mentyloxykarbonyloxy]-7-(2-metoxyetoxy)-2,3-dimetyl-9-fenyl-7,8,9,10-tetrahydroimidazo[ 1,2-h] [ 1,7]naftyridín
V nadpise uvedená zlúčenina s teplotou topenia 63 až 65 °C (dietyléter) sa získala analogicky ako v príklade 6, reakciou (7 S, 8R, 9Ä)-8-hydroxy-7-(2-metoxy-etoxy)-2,3-dimetyl-9-fenyl-7,8,9,10-tetrahydroimidazo[l,2-h][l,7]naftyridínu s mentyl-(+)-chlórformiátom.
Príklad 28 (7J?,8Ä,9R)-7-(2-Metoxyetoxy)-8-(O-metylsukcinoyloxy)-2,3-dimetyl-9-fenyl-7,8,9,10-tetrahydroimidazo[1,2-h] [ 1,7]naftyridín
V nadpise uvedená zlúčenina s teplotou topenia 73 až 74 °C (diizopropyléter) sa získala analogicky ako v príklade 8, reakciou (7 R, 8/?,97?)-8-hydroxy-7-(2-metoxyetoxy)-2,3-dimetyl-9-fenyl-7,8,9,10-tetrahydroimidazo[l,2-h][l,7]-naftyridínu s monometylsukcinylchloridom.
Príklad 29 (7<S, >8Ä,97?)-7-(2-Metoxyetoxy)-8-(O-metylsukcinoyloxy)-2,3-dimetyl-9-fenyl-7,8,9,10-tetrahydroimidazo[1,2-h] [ 1,7]naftyridín
V nadpise uvedená zlúčenina s teplotou topenia 50 až 51 °C (dietyléter) sa získala analogicky ako v príklade 8, reakciou (7S,8/?,97?)-8-hydroxy-7-(2-metoxy-etoxy)-2,3-dimetyl-9-fenyl-7,8,9,10-tetrahydroimidazo[l,2-h][l,7]naftyridínu s monometylsukcinylchloridom.
Príklad 30 (7 R, 8A,9A)-7-(2-Metoxyetoxy)-8-(<9-metylmalonyloxy)-2,3-dimetyl-9-fenyl-7,8,9,10-tetrahydroimidazo[ 1,2-h][l,7]naftyridín
V nadpise uvedená zlúčenina s teplotou topenia 70 až 71 °C (dietyléter/diizopropyléter) sa získala analogicky ako v príklade 8, reakciou (7Ä,8Ä,9Ä)-8-hydroxy-7-(2-metoxyetoxy)-2,3-dimetyl-9-fenyl-7,8,9,10-tetrahydroimidazo[l,2-h][l,7]-naftyridínu s monometylmalonylchloridom.
Príklad 31 (7S,8Ä,9A’)-7-(2-Metoxyetoxy)-8-(O-metylmalonyloxy)-2,3-dimetyl-9-fenyl-7,8,9,10-tetrahydroimidazo[l,2-h][l,7]naftyridín
V nadpise uvedená zlúčenina vo forme amorfnej tuhej látky sa získala analogicky ako v príklade 8, reakciou (7lS,8Ä,9Ä)-8-hydroxy-7-(2-metoxyetoxy)-2,3-dimetyl-9-fenyl-7,8,9,10-tetrahydroimidazo[l,2-h][l,7]naftyridínu s monometylmalonylchloridom.
'H-NMR (200 MHz, CDC13): δ = 2,1 (s, 3H), 2,35 (s, 3H), 3,21 (s, 3H), 3,39 (s, 2H), 3,46 (s, 2H), 3,57 (s, 3H), 3,60 - 3,71 (m, 2H), 4,39 (d, 1H), 4,70 - 4,78 (dd, 1H), 5,31 - 5,39 (dd, 1H), 6,48 (d, 1H), 6,77 - 6,79 (d, 1H), 7,31 (s, 5H), 7,45 - 7,50 (d, 1H).
Príklad 32 (7Ä,8Ä,9R)-7-(2-Metoxyetoxy)-8-(O-etyloxaloyloxy)-2,3-dimetyl-9-fenyl-7,8,9,10-tetrahydroimidazo[l,2-h]- [1.7] naftyridín
V nadpise uvedená zlúčenina vo forme amorfnej tuhej látky sa získala analogicky ako v príklade 8, reakciou (7R,8R,9R)-8-hydroxy-7-(2-metoxyetoxy)-2,3-dimetyl-9-fenyl-7,8,9,10-tetrahydroimidazo[l,2-h][l,7]naftyridínu s monoetyloxalylchloridom.
'H-NMR (200 MHz, CDC13): δ = 1,19 - 1,22 (m, 3H), 2,3 (s, 3H), 2,36 (s, 3H), 3,09 (s, 5H), 3,19 (s, 2H), 3,51 - 3,64 (m, 2H), 4,19 - 4,29 (dd, 2H), 4,61 (d, 1H), 4,81 - 4,90 (m, 1H), 5,50 - 5,57 (m, 1H), 6,6 (d, 1H), 6,69 - 6,71 (d, 1H), 7,21 - 7,39 (m, 5H), 7,50 - 7,52 (d, 1H).
Príklad 33 (75,8R,9R)-)-8-(O-Etyloxaloyloxy)-7-(2-metoxyetoxy)-2,3-dimetyl-9-fenyl-7,8,9,10-tetrahydroimidazo[l,2-h][l,7]naftyridín
V nadpise uvedená zlúčenina vo forme žltkastej tuhej látky sa získala analogicky ako v príklade 8, reakciou (7S, SR, 9Ä)-8-hydroxy-7-(2-metoxyetoxy)-2,3-dimetyl-9-fenyl-7,8,9,10-tetrahydroimidazo[ 1,2-h][l ,7]naftyridínu s monoetyloxalylchloridom.
'H-NMR (200 MHz, CDC13): δ = 1,20 - 1,28 (m, 3H), 2,3 (s, 3H), 2,38 (s, 3H), 3,2 (s, 3H), 3,41 - 3,49 (m, 2H), 3,60 - 3,71 (m, 2H), 4,19 - 4,29 (dd, 2H), 4,42 - 4,48 (s, 1H), 4,80 - 4,88 (dd, 1H), 5,48 - 5,51 (dd, 1H), 6,6 (d, 1H), 6,78 - 6,80 (d, 1H), 7,35 (s, 5H), 7,49 - 7,51 (d, 1H).
Príklad 34 (7 R, SR, 9R)-8-Formyloxy-(2-metoxyetoxy)-2,3-dimetyl-9-fenyl-7,8,9,10-tetrahydroimidazo[ 1,2-h] [ 1,7]naftyridín
V nadpise uvedená zlúčenina s teplotou topenia 156 až 157 °C (tetrahydroíurán/dietyléter) sa získala analogicky ako v príklade 5, reakciou (7T?,8Ä,9R)-8-hydroxy-7-(2-metoxyetoxy)-2,3-dimetyl-9-fenyl-7,8,9,10-tetrahydroimidazo[l,2-h]-[l,7]naftyridínu s fenylformiátom.
Príklad 35 (75',8R,9Ä)-8-Formyloxy-(2-metoxyetoxy)-2,3-dimetyl-9-fenyl-7,8,9,10-tetrahydroimidazo[l,2-h][l,7]naftyridín
V nadpise uvedená zlúčenina vo forme zelenkastožltej tuhej látky sa získala analogicky ako v príklade 5, reakciou (7S,8R,9R)-8-hydroxy-7-(2-metoxyctoxy)-2,3-dimctyl-9-fenyl-7,8,9,10-tetrahydroimidazo[l,2-hj- [1.7] naftyridínu s fenylformiátom.
Príklad 36 (7R,87?,9/?)-8-Benzoyloxy-2,3-dimetyl-7-(2-metoxyetoxy)-9-fenyl-7//-8,9-dihydropyrano[2,3-c]imidazo[l,2-a]pyridín
Do roztoku 0,5 g (1,36 mmol) (7R,8R,97?)-2,3-dimetyl-8-hydroxy-7-(2-metoxy-etoxy)-9-fenyl-7W-8,9-dihydropyrano[2,3-c]imidazo[l,2-a]pyridmu, 1,0 ml (6,80 mmol) trietylamínu a 1,60 mg (0,01 mmol) DMAP v dichlórmetáne (5,0 ml) sa pridalo pri 0 °C 0,48 ml (4,08 mmol) benzoylchloridu. Zmes sa zahriala na 25 °C a pri tejto teplote sa miešala 2 hodiny. Následne sa zmes uhasila pridaním nasýteného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Po oddelení organickej vrstvy sa vodná vrstva dvakrát extrahovala dichlórmetánom. Spojené organické vrstvy sa premyli soľankou, vysušili nad síranom sodným a odparili vo vákuu. Surový produkt sa prečistil pomocou stĺpcovej chromatografie (dietyléter/trietylamín: 9/1), čím sa získalo 0,59 g (1,25 mmol/91 %) v nadpise uvedenej zlúčeniny vo forme bezfarebnej tuhej látky s teplotou topenia 130 až 133 °C (dietyléter).
Príklad 37 (75,8Ä,9Ä)-8-Benzoyloxy-2,3-dimetyl-7-(2-metoxyetoxy)-9-fenyl-777-8,9-dihydropyrano[2,3-c]imidazo[l,2-a]pyridín
V nadpise uvedená zlúčenina s teplotou topenia 135 až 136 °C (dietyléter) sa získala postupom opísaným v príklade 36, reakciou (75,8Ä,9R)-2,3-dimetyl-8-hydroxy-7-(2-metoxyetoxy)-9-fenyl-7//-8,9-dihydropyrano[2,3-c]imidazo[l,2-a]pyridínu s benzoylchloridom.
Príklad 38 (77?,8R,9R)-8-[4-(Metoxykarbonyl)-benzoyloxy]-2,3-dimetyl-7-(2-metoxyetoxy)-9-fenyl-7/ŕ-8,9-dihydropyrano[2,3-c]imidazo[l,2-a]pyridín
Do roztoku 0,5 g (1,36 mmol) (7R,8R,9R)-2,3-dimetyl-8-hydroxy-7-(2-metoxy-etoxy)-9-fenyl-7/f-8,9-dihydropyrano[2,3-c]imidazo[l,2-a]pyridínu, 1,0 ml (6,8 rnmol) trietylamínu a 1,6 mg (0,01 mmol) DMAP
SK 286850 Β6 v dichlórmetáne (5,0 ml) sa pridalo pri 0 °C 0,83 g (4,08 mmol) tereftaloylchloridu. Zmes sa zahriala na 25 °C a pri tejto teplote sa miešala 2 hodiny, nasledovalo pridanie metanolu (5,0 ml) a miešanie pokračovalo ďalšie 2 hodiny. Následne sa zmes uhasila pridaním nasýteného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Po oddelení organickej vrstvy sa vodná vrstva dvakrát extrahovala dichlórmetánom. Spojené organické vrstvy sa premyli soľankou, vysušili nad síranom sodným a odparili vo vákuu. Surový produkt sa prečistil pomocou stĺpcovej chromatografie (dietyléter/trietylamín: 9/1), čím sa získalo 0,21 g (0,40 mmol/29 %) v nadpise uvedenej zlúčeniny vo forme bezfarebnej tuhej látky s teplotou topenia 156 až 160 °C (dietyléter).
Príklad 39 (7S,8R,97?)-8-[4-(Metoxykarbonyl)-benzoyloxy]-2,3-dimetyl-7-(2-metoxyetoxy)-9-fenyl-7//-8,9-dihydropyrano[2,3-c]imidazo[l ,2-a]pyridín
V nadpise uvedená zlúčenina s teplotou topenia 71 °C (spekanie) sa získala analogicky ako v príklade 38, reakciou (75,8Ä,9Ä)-2,3-dimetyl-8-hydroxy-7-(2-metoxyetoxy)-9-fenyl-7//-8,9-dihydropyrano[2,3-c]imidazo[l,2-a]pyridínu s monometyltereftaloylchloridom.
Príklad 40 (7S,8/?,9Ä)-2,3-Dimetyl-7-metoxy-8-metoxyacetyloxy-9-fenyl-7,8,9,10-tetrahydroimidazo[l,2-h][l,7]naítyridín
V nadpise uvedená zlúčenina s teplotou topenia 73 až 75 °C sa získala analogicky ako v príklade 6 po čistení na silikagéli.
Príklad 41 (7Ä,8Ä,9Ä)-8-(A/A-Dietylaminokarbonyloxy)-2,3-dimetyl-7-metoxy-9-fenyl-7,8,9,10-tetrahydroimidazo[l,2-h] [1,7] naftyridin
V nadpise uvedená zlúčenina s teplotou topenia 123 až 124 °C sa získala analogicky ako v príklade 6 po čistení na silikagéli.
Príklad 42 (75,8Ä,9Ä)-8-(/V,N-Dietylaminokarbonyloxy)-2,3-dimetyl-7-metoxy-9-fenyl-7,8,9,10-tetrahydroimidazo[l,2-h][l,7]naftyridín
V nadpise uvedená zlúčenina s teplotou topenia 97 až 98 °C sa získala analogicky ako v príklade 6 po čistení na silikagéli.
Príklad 43 (77?,8Ä,9Ä)-7-Metoxy-8-metoxykarbonyloxy-2,3-dimetyl-9-fenyl-7,8,9,10-tetrahydroimidazo[l,2-h][l,7]naftyridin
V nadpise uvedená zlúčenina s teplotou topenia 178 až 179 °C sa získala analogicky ako v príklade 6 po čistení na silikagéli.
Príklad 44 (75’,8/?,9/?)-7-Metoxy-8-metoxykarbonyloxy-2,3-dimetyl-9-fenyl-7,8,9,10-tetrahydroimidazo[l,2-h][l,7]naftyridin
V nadpise uvedená zlúčenina s teplotou topenia 90 až 91 °C sa získala analogicky ako v príklade 6 po čistení na silikagéli.
Príklad 45 (7Ä,8A9A)-2,3-Dimetyl-8-formyloxy-7-metoxy-9-fenyl-7,8,9,10-tetrahydroimidazo[l,2-h][l,7]naftyridín
V nadpise uvedená zlúčenina s teplotou topenia 152 až 153 °C sa získala analogicky ako v príklade 6 po čistení na silikagéli.
Príklad 46 (7S,8Ä,9Ä)-2,3-Dimetyl-8-formyloxy-7-metoxy-9-fenyl-7,8,9,10-tetrahydroimidazo[l,2-h][l,7]naftyridín
V nadpise uvedená zlúčenina vo forme žltkastej tuhej látky sa získala analogicky ako v príklade 6 po čistení na silikagéli.
Príklad 47 (7Ä,8A,9Ä)-8-Benzoyloxy-2,3-dimetyl-7-metoxy-9-fenyl-7,8,9,10-tetrahydroimidazo[l,2-h][l,7]naftyridín
V nadpise uvedená zlúčenina s teplotou topenia 92 až 93 °C sa získala analogicky ako v príklade 6 po čistení na silikagéli.
SK 286850 Β6
Východiskové zlúčeniny
Príklad A
6,8-Dibróm-2,3-dimetylimidazo[l,2-a]pyridín
Zmes 31,8 g 2-amino-3,5-dibrómpyridínu, 22 g 3-bróm-2-butanónu a 350 ml tetrahydrofuránu sa zahrievala do refluxu 9 dní a vytvorená zrazenina sa odfiltrovala a sušila vo vákuu. Tá sa potom dispergovala v 11 vody a pH sa upravilo na 8 použitím 6M vodného roztoku hydroxidu sodného. Tu vytvorená zrazenina sa znova odfiltrovala a premyla vodou. Získalo sa 28 g v nadpise uvedenej zlúčeniny s teplotou topenia približne 90 °C (spekanie).
Príklad B
8-Benzyloxy-6-bróm-2,3-dimetylimidazo[ 1,2-a]pyridín
K suspenzii 13,5 g hydridu sodného (60 %-ná suspenzia v parafíne) v 510 ml dimetylformamidu sa po kvapkách pri chladení ľadom pridalo 34,8 ml benzylalkoholu a zmes sa miešala 1 hodinu, až kým neprestal vývoj plynu. Potom sa k zmesi po malých častiach pridalo 51,2 g 6,8-dibróm-2,3-dimetylimidazo[l,2-a]-pyridínu a zmes sa miešala pri teplote miestnosti 40 hodín. Zmes sa potom naliala do 1 1 ľadovo studenej vody a extrahovala sa trikrát po 100 ml dichlórmetánu. Spojené organické extrakty sa potom premyli nasýteným chloridom amónnym a dvakrát vodou a potom sa koncentrovali do sucha vo vákuu a zvyšok sa zmiešal s malým množstvom etylacetátu. Získaná zrazenina sa odfiltrovala a vysušila vo vákuu. Získalo sa 43,2 g v nadpise uvedenej zlúčeniny s teplotou topenia 151 až 153 °C (etylacetát).
Príklad C
8-Benzyloxy-6-etoxykarbonyl-2,3-dimetylimidazo[ 1,2-a]pyridín
Zmes 4 g 8-benzyloxy-6-bróm-2,3-dimetylimidazo[l,2-a]pyridmu, 0,4 g octanu paladnatého, 1,33 g trifenylfosfmu, 10 ml trietylamínu a 50 ml etanolu sa zahrievala v atmosfére oxidu uhoľnatého v autokláve (0,5 MPa) 16 hodín, prchavé zložky sa odstránili vo vákuu a zvyšok sa chromatografoval na silikagéli (eluent: etylacetát). Získalo sa 2,4 g v nadpise uvedenej zlúčeniny s teplotou topenia 140 až 141 °C (dietyléter).
Príklad D
6-Etoxykarbonyl-2,3-dimetyl-5,6,7,8-tetrahydroimidazo[l,2-a]pyridin-8-ón
Na 3 g 8-benzyloxy-6-etoxykarbonyl-2,3-dimetylimidazo[l,2-a]pyridínu, dispergovaných v 50 ml etanolu sa pôsobilo 0,5 g 10 % paládium/aktívne uhlie a zmes sa hydrogenovala pod tlakom vodíka 5 MPa 20 hodín pri teplote olejového kúpeľa 75 °C. Po ochladení sa katalyzátor odfiltroval, filtráty sa skoncentrovali vo vákuu na 1/5 objemu a vytvorená bezfarebná zrazenina sa odfiltrovala. Filtrát zo zrazeniny sa koncentroval do sucha a chromatografoval na silikagéli (eluent: metylénchlorid/-metanol 100/3). Získalo sa 0,32 g 6-etoxykarbonyl-8-hydroxy-2,3-dimetyl-5,6,7,8-tetrahydroimidazo[l,2-a]pyridínu. Aby sa uskutočnila konverzia na v nadpise uvedenú zlúčeninu, vytvorený produkt sa rozpustil v chloroforme, pridalo sa 1,6 g oxidu manganičitého a zmes sa miešala pri teplote miestnosti 20 hodín. Tuhé látky sa potom odfiltrovali a filtrát sa skoncentroval vo vákuu do sucha a vzniknutý zvyšok sa čistil na silikagéli (eluent: metylénchlorid/metanol 13/1). Získalo sa 0,2 g v nadpise uvedenej zlúčeniny s teplotou topenia 138 až 140 °C (dietyléter).
Príklad E 8-Benzyloxy-6-hydroxymetyl-2,3-dimetylimidazo[ 1,2-a]pyridín
Do roztoku 1,2 g 8-benzyloxy-6-etoxykarbonyl-2,3-dimetylimidazo[l,2-a]-pyridmu v 20 ml tetrahydrofuránu sa pridalo v malých porciách pri teplote miestnosti 0,2 g hydridu hlinitolítneho a zmes sa miešala 1 hodinu, postupne sa pridalo 0,2 ml vody, 0,2 ml 6M roztoku hydroxidu sodného a 0,6 ml vody. Zmes sa potom extrahovala dvakrát vždy 50 ml metylénchloridu, spojené organické fázy sa skoncentrovali do sucha vo vákuu a zvyšok sa čistil na silikagéli (eluent: metylénchlorid/metanol 13/1). Získalo sa 0,4 g v nadpise uvedenej zlúčeniny s teplotou topenia 213 až 215 °C (acetón).
Príklad F
6-Hydroxykarbonyl-2,3-dimetyl-5,6,7,8-tetrahydroimidazo[l,2-a]pyridin-8-ón
V nadpise uvedená zlúčenina sa získalo analogickým spôsobom, ako je uvedené v príklade D z 8-benzyloxy-6-hydroxymetyl-2,3-dimetylimidazo[l,2-a]-pyridínu ako východiskovej zlúčeniny pomocou debenzylácie/hydrogenácie použitím paládia na aktívnom uhlí.
Príklad G
2,3-Dimetyl-6,7-dihydro-5/f-imidazo[l,2-a]pyridin-8-ón
a) 500 g (2,35 mol) 8-amino-2,3-dimetylimidazo[l,2-a]pyridínu (pozri EP-A-299470) a 150 g paládia na aktívnom uhlí (10 % Pd), dispergovaných v 5,0 1 6N kyseline chlorovodíkovej, sa miešalo pri 50 °Č 24 hodín pod tlakom vodíka 1 MPa. Katalyzátor sa odfiltroval a reakčná zmes sa vo vákuu skoncentrovala na 2,0 1. Získaný roztok sa extrahoval s dichlórmetánom. pH vodnej fázy sa upravilo na 4,8 až 5,0 použitím koncentrovaného roztoku amoniaku a roztok sa znova extrahoval s dichlórmetánom. Tento postup sa opakoval desaťkrát. Spojené organické fázy sa vysušili nad síranom sodným a skoncentrovali. Surový produkt sa vykryštalizoval z izopropanolu. Získalo sa 334,1 g v nadpise uvedenej zlúčeniny vo forme svetlo-hnedých kryštálov s teplotou topenia 178,5 °C (izopropanol).
Alternatívne sa v nadpise uvedená zlúčenina získala nasledujúcim postupom:
b) Zmes 252 g 8-benzyloxy-2,3-dimetylimidazol[ 1,2-a]pyridínu, 84 g hydrogenuhličitanu sodného, 27 g katalyzátora paládium/aktívne uhlie v 500 ml metanolu sa spočiatku hydrogenovala vodíkom (0,5 MPa) v autokláve pri 40 °C (20 hodín). Teplota sa potom znížila na 20 °C, tlak vodíka na 0,2 MPa a hydrogenácia pokračovala, až kým sa neukončila pomalá absorpcia vodíka (približne 10 hodín, overenie pomocou TLC). Katalyzátor sa potom odfiltroval, filtračný koláč sa premyl 200 ml metanolu, filtrát sa skoncentroval vo vákuu dosucha, zvyšok sa zmiešal s 200 ml chloroformu a nerozpustný materiál sa potom odfiltroval. Filtračný koláč sa premyl celkom 150 ml chloroformu a filtrát sa skoncentroval vo vákuu dosucha. Získalo sa 142 g v nadpise uvedenej zlúčeniny s teplotou topenia 178 až 179 °C (2-propanol).
Príklad H
2- Metyl-6,7-dihydro-5//-imidazo[ 1,2-a]pyridin-8-ón
V nadpise uvedená zlúčenina sa pripravila analogicky, ako je uvedené v príklade Ga z 8-amino-2-metylimidazo[l,2-a]pyridmu opísaného v EP-A-299470.
Príklad I
3- Formyl-2-metyl-6,7-dihydro-5H-imidazo[ 1,2-a]pyridin-8-ón
V nadpise uvedená zlúčenina sa pripravila analogicky, ako je uvedené v príklade Ga z 8-amino-2-formyl-2-metylimidazo[l,2-a]pyridínu opísaného v EP-A-299470.
Príklad J
6-Chlór-2-metyl-6,7-dihydro-5H-imidazo[ 1,2-a]pyridm-8-ón
V nadpise uvedená zlúčenina sa pripravila analogicky, ako je uvedené v príklade D z 8-benzyloxy-6-chlór-2-metylimidazo[l,2-a]pyridínu opísaného v EP-A-299470 pomocou debenzylácie/hydrogenácie s použitím paládium/aktívne uhlie.
Príklad K
6-Chlór-3-formyl-2-metyl-6,7-dihydro-5/7-imidazo[l,2-a]pyridin-8-ón
V nadpise uvedená zlúčenina sa pripravila analogicky ako je uvedené v príklade D z 8-benzyloxy-6-chlór-3-formyl-2-metylimidazo[l,2-a]pyridínu opísaného v EP-A-299470 pomocou debenzylácie/hydrogenácie s použitím paládium/aktívne uhlie.
Príklad L (7R, 8R,9R)-2,3-Dimetyl-8-hydroxy-7 -metoxy-9-fenyl-7,8,9,10-tetrahydroimidazo[ 1,2-h] [ 1,7]naftyridín
Spôsob a) g (65 mmol) (7Ä,8R,9R)-2,3-dimetyl-7,8-dihydroxy-9-fenyl-7,8,9,10-tetrahydroimidazo[l,2-h][l,7]naftyridínu (WO 98/42707) sa rozpustilo v 350 ml metanolu. Pridalo sa 13,5 g kyseliny sírovej a roztok sa miešal pri 50 °C 48 hodín. Po ochladení sa reakčná zmes naliala do 250 ml vody. pH sa upravilo na neutrálnu hodnotu pridaním nasýteného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Zrazenina sa zozbierala a čistila na silikagéli (eluent: dietyléter). Získalo sa 2,5 g v nadpise uvedenej zlúčeniny vo forme bezfarebných kryštálov s teplotou topenia 164 až 165 °C (2-propanol).
Spôsob b) g (7R,8R,9R)-2,3-dimetyl-7,8-dihydroxy-9-fenyl-7,8,9,10-tetrahydroimidazo[l,2-h][l,7]naftyridinu sa rozpustilo v 200 ml suchého dimetylformamidu. K roztoku sa pridalo po malých dávkach pri teplote miestnosti 1,9 g komerčne dostupného hydridu sodného v petroleji (80 %). Po 1 hodine sa pridalo 9,1 g (65 mmol) metylj odídu rozpusteného v 4 ml dimetylformamidu a zmes sa miešala ďalšiu hodinu. Reakčná zmes sa potom naliala do studenej vody. Potom sa pridalo 20 ml nasýteného vodného roztoku chloridu amónneho a žltá zrazenina sa zozbierala a odložila. Filtrát sa extrahoval niekoľkokrát s etylacetátom, spojené organické fázy sa premyli niekoľkokrát vodou a rozpúšťadlo sa odstránilo vo vákuu. Tuhý zvyšok sa čistil na silikagéli (dietyléter). Získali sa 2 g v nadpise uvedenej zlúčeniny vo forme bezfarebných kryštálov s teplotou topenia 164 až 165 °C (2-propanol).
Príklad M (7S,8Ä,9Ä)-2,3-Dimetyl-8-hydroxy-7-metoxy-9-fenyl-7,8,9,10-tetrahydroimidazo[l,2-h][l,7]naftyridín
Podľa príkladu L, spôsob a) sa zo (7 S,8Ä,9Ä)-2,3-dimetyl-7,8-dihydroxy-9-fenyl-7,8,9,1O-tetrahydroimidazo[l,2-h](l,7]naftyridínu po čistení na silikagéli získalo 6 g v nadpise uvedenej zlúčeniny vo forme bezfarebného prášku s teplotou topenia 108 až 110 °C.
Príklad N (77?,8A,9Ä)-2,3-Dimetyl-7-etoxy-8-hydroxy-9-fenyl-7,8,9,10-tetrahydroimidazo[l,2-h][l,7]naftyridin
Podľa príkladu L, spôsob a) sa zo (7Ä,8R,9R)-2,3-dimetyl-7,8-dihydroxy-9-fenyl-7,8,9,10-tetrahydroimidazo[l,2-h][l,7]naftyridínu po čistení na silikagéli získalo 500 mg v nadpise uvedenej zlúčeniny (eluent: dietyléter). Teplota topenia 188 až 190 °C.
Príklad O (7S,87?,9Ä)-2,3-Dimetyl-7-etoxy-8-hydroxy-9-fenyl-7,8,9,10-tetrahydroimidazo[ 1,2-h] [ 1,7]naftyridin
Ďalšou purifikáciou materského lúhu z príkladu N na silikagéli sa získalo 800 mg v nadpise uvedenej zlúčeniny s teplotou topenia 143 až 144 °C ako tuhej látky.
Príklad P (7Ä,8R,9R)-2,3-Dimetyl-8-hydroxy-7-(2-metoxyetoxy)-9-fenyl-7,8,9,10-tetrahydroimidazo[l,2-h][l,7]naftyridín
Podľa príkladu L, spôsob a) sa reakciou (7R,8R,9R)-2,3-dimetyl-7,8-di-hydroxy-9-fenyl-7,8,9,10-tetrahydroimidazo[l,2-h][l,7]naftyridínu s 2-metoxy-etanolom získalo 5 g v nadpise uvedenej zlúčeniny s teplotou topenia 130 až 131 °C.
Príklad Q (75,87?,9Ä)-2,3-Dimetyl-8-hydroxy-7-(2-metoxyetoxy)-9-fenyl-7,8,9,10-tetrahydroimidazo[l,2-h][l,7]naftyridín
Ďalšou purifikáciou materského lúhu z príkladu P na silikagéli (eluent: dietyléter) sa získalo 7,8 g v nadpise uvedenej zlúčeniny s teplotou topenia 131 až 132 °C ako tuhej látky.
Príklad R (7R,8R,9R)-2,3-Dimetyl-8-hydroxy-7-(2-metoxyetoxy)-9-fenyl-7/7-8,9-dihydropyrano[2,3-h]imidazo[l,2-ajpyridín
K suspenzii 1,50 g (4,83 mmol) (7Ä,8R,9A)-2,3-dimetyl-7,8-dihydroxy-9-fenyl-7//-8,9-dihydropyrano[2,3-c]imidazo[l,2-a]pyridínu (WO 98/54188) v 2-metoxy-etanole (7,0 ml) sa po kvapkách pridalo 0,51 ml (9,67 mmol) kyseliny sírovej. Zmes sa potom miešala 6 hodín pri teplote 120 °C. Zmes sa potom zriedila 100 ml vody, neutralizovala sa nasýteným vodným roztokom hydrogenuhličitanu sodného a extrahovala sa dvakrát s dichlórmetánom. Spojené organické fázy sa premyli slanou vodou, sušili nad síranom sodným a koncentrovali vo vákuu. Surový produkt sa čistil stĺpcovou chromatografiou (dietyléter/trietylamín 1 :1), čím sa poskytlo 0,40 g (1,08 mmol/22 %) v nadpise uvedenej zlúčeniny ako bezfarebnej tuhej látky s teplotou topenia 155 až 157 °C (dietyléter).
Priemyselná využiteľnosť
Zlúčeniny všeobecného vzorca (I) a ich soli majú cenné farmakologické vlastnosti, ktoré ich robia komerčne použiteľnými. Zvlášť vykazujú zreteľnú inhibíciu sekrécie žalúdočnej kyseliny a výborný gastrický a intestinálny ochranný účinok u teplokrvných zvierat, najmä u človeka. V tejto súvislosti sa zlúčeniny podľa vynálezu vyznačujú vysokou selektivitou účinku, výhodnou dobou trvania účinku a najmä dobrým enterálnym účinkom, neprítomnosťou významných vedľajších účinkov a rozsiahlym terapeutickým rozsahom.
„Gastrická a intestinálna ochrana“ sa v tejto súvislosti rozumie prevencia a liečba gastrointestinálnych ochorení, najmä gastrointestinálnych zápalových ochorení a lézií a žalúdočných ochorení spojených so žalúdočnou kyselinou u cicavcov vrátane človeka (ako sú napríklad žalúdočné vredy, dvanástnikové vredy, gastritída, hyperkyslá alebo s liekmi spojená funkčná gastropatia, refluxná ezofagitída, Zollinger-Ellisonov syndróm, pálenie záhy), ktoré môžu byť spôsobené napríklad mikroorganizmami (napríklad Helicobacter pylorí), bakteriálnymi toxínmi, liekmi (napríklad určitými protizápalovými a antireumatickými liekmi), chemikáliami (napríklad etanolom), žalúdočnými kyselinami alebo stresovými situáciami.
S ich výbornými vlastnosťami sa zlúčeniny podľa vynálezu ukázali byť výrazne lepšími, ako sú zlúčeniny známe z doterajšieho stavu techniky v rôznych situáciách, v ktorých sú protivredové a protisekrečné vlastnosti určujúce. Vzhľadom na tieto vlastnosti sú zlúčeniny všeobecného vzorca (I) a ich farmakologicky prija teľné soli výnimočne vhodné na použitie v humánnej aj veterinárnej medicíne, kde sa používajú najmä na liečenie a/alebo profylaxiu porúch žalúdka a/alebo čreva.
Vynález sa preto ďalej týka zlúčenín podľa vynálezu na použitie na liečenie a/alebo profylaxiu uvedených ochorení.
Vynález tiež zahrnuje použitie zlúčenín podľa vynálezu na výrobu liekov, ktoré sa používajú na liečenie a/alebo profylaxiu uvedených ochorení.
Vynález sa ďalej týka použitia zlúčenín podľa vynálezu na liečenie a/alebo profylaxiu uvedených ochorení.
Vynález sa ďalej týka farmaceutických prostriedkov, ktoré obsahujú jednu alebo viac zlúčenín všeobecného vzorca (I) a/alebo ich farmakologicky prijateľných solí.
Lieky sa pripravujú spôsobmi, ktoré sú známe per se a sú dobre známe odborníkom v danej oblasti techniky. Ako lieky sa farmakologicky účinné zlúčeniny (= účinné zlúčeniny) podľa vynálezu používajú samotné alebo výhodne spolu s vhodnými farmaceutickými excipientmi alebo vehikulami vo forme tabliet, poťahovaných tabliet, kapsúl, čapíkov, náplastí (ako je napríklad TTS), emulzií, suspenzií alebo roztokov, kde je obsah účinnej zlúčeniny výhodne medzi 0,1 až 95 %, a kde sa forma farmaceutického podávania, (napríklad forma s oneskoreným uvoľňovaním alebo enterická forma) vhodná pre danú účinnú zlúčeninu a/alebo požadovaný začiatok účinku, a/alebo trvanie účinku, môže získať vhodnou voľbou excipientov alebo vehikúl.
Odborník v danej oblasti techniky vie na základe svojich odborných znalostí, ktoré excipienty a vehikulá sú vhodné pre požadovaný farmaceutický prostriedok. Okrem rozpúšťadiel, gélotvomých činidiel, čapíkových základov, tabletových excipientov a iných nosičov aktívnej zlúčeniny je možné použiť, napríklad, antioxidanty, disperzné činidlá, emulzifikátory, protipenivé činidlá, činidlá na úpravu chuti, konzervačné činidlá, rozpúšťacie činidlá, farbivá alebo najmä permeačné promótory a komplexotvomé činidlá (napríklad cyklodextríny).
Účinné zlúčeniny sa môžu podávať orálne, parenterálne alebo perkutánne.
Vo všeobecnosti sa ukázalo byť výhodným v humánnej medicíne podávať účinnú zlúčeninu(y) v prípade orálneho podávania v dennej dávke približne 0,01 až 20, výhodne 0,05 až 5, výhodnejšie 0,1 až 1,5 mg/kg telesnej hmotnosti, ak je to vhodné vo forme niekoľkých, výhodne 1 až 4 jednotlivých dávok na dosiahnutie požadovaného výsledku. V prípade parenterálnej liečby sa môžu použiť podobné alebo (najmä v prípade intravenózneho podávania účinnej zlúčeniny) podľa predpisu nižšie dávky. Ktorýkoľvek odborník v danej oblasti techniky môže ľahko určiť na základe svojich odborných znalostí optimálnu dávku a spôsob podávania účinnej zlúčeniny potrebnej v každom prípade.
Ak sa zlúčeniny podľa vynálezu a/alebo ich soli použijú na liečenie uvedených ochorení, môžu farmaceutické prostriedky obsahovať tiež jednu alebo viac farmakologicky účinných zložiek iných farmaceutických skupín. Môžu byť uvedené nasledujúce príklady: transkvilizéry (napríklad z benzodiazepínových skupín, napríklad diazepam), spazmolytiká (napríklad bietamiverín alebo camylofín), anticholinergiká (napríklad oxyfencyklimín alebo fenkarbamid), lokálne anestetiká (napríklad tetrakaín alebo prokaín) a ak je to vhodné, tiež enzýmy, vitamíny alebo aminokyseliny.
Je potrebné v tejto súvislosti zdôrazniť kombináciu zlúčeniny podľa vynálezu s farmaceutikami, ktoré inhibujú sekréciu kyseliny, ako sú H2 blokátory (napríklad cimetidín, ranitidín), H+/K+ ATPázové inhibitory (napríklad omeprazol, pantoprazol), alebo ďalej s takzvanými periférnymi anticholinergikami (napríklad pirenzepín, telenzepín) a so žalúdočnými antagonistmi so zameraním sa na zvýšenie hlavného účinku v aditívnom alebo superaditívnom zmysle a/alebo na elimináciu alebo zníženie vedľajších účinkov, alebo ďalej kombinácia s antibakteriálne účinnými látkami (ako sú cefalosporíny, tetracyklíny, penicilíny, makrolidy, nitroimidazoly alebo alternatívne soli bizmutu) na kontrolu Helicobacter pylori. Príkladmi antibakteriálne účinných zložiek na kombináciu sú mezlocilín, ampicilín, amoxicilín, cefalotín, cefoxitín, cefotaxím, imipeném, gentamycín, amikacín, erytromycín, ciprofloxacín, metronidazol, klaritromycín, azitromycin a ich kombinácie (napríklad klaritromycín + metronidazol).
Farmakológia
Vynikajúci žalúdočný ochranný účinok a inhibičný účinok na sekréciu žalúdočnej kyseliny zlúčenín podľa vynálezu môže byť demonštrovaný testami na zvieracích experimentálnych modeloch. Zlúčeniny podľa vynálezu, ktoré sa testovali v uvedenom modeli, boli označené číslami, ktoré sa zhodujú s číslami týchto zlúčenín v príkladoch uskutočnenia vynálezu.
Testovanie sekrečného inhibičného účinku na žalúdku potkana, na ktorom sa uskutočnila perfuzia
V tabuľke A je znázornený vplyv zlúčenín podľa vynálezu po intravenóznom podaní na pentagastrínom stimulovanú sekréciu kyseliny žalúdka potkana, na ktorom sa uskutočnila perfuzia.
SK 286850 Β6
Tabuľka A
Číslo Dávka (pmol/kg) i. v. Inhibícia sekrécie kyseliny (%)
1 3 100
2 3 100
3 3 100
Metodológia
Brucho anestetizovaných potkanov (CD potkany, samičky, 200 až 250 g; 1,5 g/kg i. m. uteránu) sa otvorilo po tracheotómii pomocou stredného vrchného abdominálneho rezu a PVC katéter sa transorálne upevnil do pažeráka a ďalší cez pylorus tak, aby konce trubice ešte vyčnievali do žalúdočnej dutiny. Katéter vedúci z pyloru viedol von cez bočný otvor v pravej abdominálnej stene.
Po dôkladnom prepláchnutí (približne 50 až 100 ml) súvislo prechádzal cez žalúdok nepretržitý prúd fyziologického roztoku NaCl (0,5 ml/min., pH 6,8 až 6,9; Braun-Unita I) pri teplote 37 °C. Vo výtoku zozbieranom vždy v intervale 15 minút sa určilo pH (pH meter 632, sklenená elektróda EA 147; φ = 5 mm, Metrohm) a vylúčená HC1 sa určila titráciou s čerstvo pripraveným 0,0 IN roztokom NaOH na pH 7 (Dosimat 665 Metrohm).
Žalúdočná sekrécia sa stimulovala nepretržitou infúziou 1 pg/kg (= 1,65 ml/h) i. v. pentagastrínu (ľavá stehenná žila) približne 30 minút po skončení operácie (t. j. po určení 2 predbežných frakcií). Testované zlúčeniny sa podali intravenózne v kvapalnom objeme 1 ml/kg 60 minút po začatí pentagastrínovej nepretržitej infúzie.
Teplota tela zvierat sa držiavala pri konštantnej teplote 37,8 až 38 °C pomocou infračerveného žiarenia a vyhrievacích vankúšov (automatická, bezkroková kontrola pomocou senzora rektálnej teploty).

Claims (9)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Prekurzory imidazopyridínových derivátov všeobecného vzorca (I) kde
    R1 je l-4C-alkyl,
    R2 je l-4C-alkyl alebo hydroxy-l-4C-alkyl
    R3 je vodík, halogén, karboxyl, -CO-l-4C-alkoxy, hydroxy-l-4C-alkyl, l-4C-alkoxy-l-4C-alkyl, fluór-l-4C-alkoxy-l-4C-alkyl alebo radikál -CO-NR3aR3b, jeden zo substituentov R4a a R4b je vodík a druhý je hydroxyl, l-4C-alkoxy, l-4C-alkoxy-l-4C-alkoxy alebo radikál -OR', alebo R4a a R4b spolu sú O (kyslík), jeden zo substituentov R5a a R5b je vodík a druhý je hydroxyl, l-4C-alkoxy, l-4C-alkoxy-l-4C-alkoxy alebo radikál -OR', alebo R5a a R5b spolu sú O (kyslík), kde jeden zo substituentov R4a a R4b musí mať význam -OR' a/alebo jeden zo substituentov R5a a R5b musí mať význam -OR',
    R6 je vodík, halogén, l-4C-alkyl, l-4C-alkoxy, 1-4C-alkoxykarbonylamino, l-4C-alkoxy-l-4C-alkoxykarbonylamino alebo trifluórmetyl,
    R7 je vodík, halogén, l-4C-alkyl alebo l-4C-alkoxy, a
    X je O (kyslík) alebo NH, kde
    R3a je vodík, l-7C-alkyl, hydroxy-l-4C-alkyl alebo l-4C-alkoxy-l-4C-alkyl, a
    R3b je vodík, l-7C-alkyl, hydroxy-l-4C-alkyl alebo l-4C-alkoxy-l-4C-alkyl,
    SK 286850 Β6 alebo kde
    R3a a R3b spolu, včítane dusíkového atómu, na ktorý sú naviazané, sú pyrolidino, piperidino alebo morfolinoradikál, a kde
    R' sú vybrané zo skupiny zahrnujúcej:
    C(O)-NR8R9,
    C(O)-alk-NR8R9,
    C(O)-alk-C(O)-NR8R9,
    P(O)(OH)2,
    S(O)2NR8R9,
    C(O)-R8,
    C(O)-C6H3R10Rll,
    C(O)-OR8,
    C(O)-alk-C(O)-R8,
    C(O)-alk-C(O)-OR8,
    -C(O)-C(O)-R8,
    -C(O)-C(O)-OR8, a
    -CH2-OR8, kde alkje l-7C-alkylén,
    R8 je vodík, l-10C-alkyl alebo l-4C-alkyl substituovaný halogénom, skupinou karboxyl, hydroxyl, sulfo(-SO3H), sulfamoyl (-SO2NH2), karbamoyl (-CONH2), l-4C-alkoxy alebo l-4C-alkoxykarbonyl,
    R9 je vodík alebo l-4C-alkyl,
    RIO je vodík, halogén, nitro, l-4C-alkyl, l-4C-alkoxy, l-4C-alkoxykarbonyl, l-4C-alkoxykarbonylamino, l-4C-alkoxy-l-4C-alkoxykarbonylamino alebo trifluórmetyl, a
    R11 je vodík, halogén, l-4C-alkyl alebo l-4C-alkoxy.
    alebo ich soli.
  2. 2. Prekurzory imidazopyridínových derivátov podľa nároku 1 všeobecného vzorca (I*)
    R2
    R7 kde
    R1 je l-4C-alkyl,
    R2je l-4C-alkyl,
    R3 je vodík, chlór, fluór, hydroxymetyl, difluórmetoxymetyl alebo radikál -CO-NR3aR3b, jeden zo substituentov R4a a R4b je vodík a druhý je hydroxyl, l-4C-alkoxy, l-4C-alkoxy-l-4C-alkoxy alebo radikál -OR', alebo R4a a R4b spolu sú O (kyslík), jeden zo substituentov R5a a R5b je vodík a druhý je hydroxyl, l-4C-alkoxy, l-4C-alkoxy-l-4C-alkoxy alebo radikál -OR', alebo R5a a R5b spolu sú O (kyslík), kde jeden zo substituentov R4a a R4b musí mať význam -OR' a/alebo jeden zo substituentov R5a a R5b musí mať význam -OR',
    R6 je vodík,
    R7 je vodík, a
    X je O (kyslík) alebo NH, kde
    R3a je vodík, l-4C-alkyl, hydroxy-l-4C-alkyl alebo l-4C-alkoxy-l-4C-alkyl, a
    R3b je vodík, l-4C-alkyl, hydroxy-l-4C-alkyl alebo l-4C-alkoxy-l-4C-alkyl, a kde
    R' sú vybrané zo skupiny zahrnujúcej:
    -C(O)-NR8R9, -C(O)-alk-NR8R9, -C(O)-alk-C(O)-NR8R9, -P(O)(OH)2,
    -S(O)2NR8R9,
    -C(O)-R8,
    -C(O)-C6H3R10Rll,
    -C(O)-OR8, -C(O)-alk-C(O)-OR8, -C(O)-C(O)-OR8, a -CH2-OR8, kde alkje l-7C-alkylén,
    R8 je vodík, l-10C-alkyl alebo l-4C-alkyl substituovaný skupinou karboxyl alebo sulfo (-SO3H),
    R9 je vodík alebo l-4C-alkyl,
    RIO je vodík, halogén, nitro, l-4C-alkyl, l-4C-alkoxy, l-4C-alkoxykarbonyl, l-4C-alkoxykarbonylamino, l-4C-alkoxy-l-4C-alkoxykarbonylamino alebo trifluórmetyl, a
    R11 je vodík, halogén, l-4C-alkyl alebo l-4C-alkoxy, alebo soli týchto zlúčenín.
  3. 3. Prekurzory imidazopyridínových derivátov podľa nároku 2 všeobecného vzorca (I*), kde R1 je metyl,
    R2 je metyl,
    R3 je vodík, chlór, fluór, hydroxymetyl, diíluórmetoxymetyl alebo radikál -CO-NR3aR3b, jeden zo substituentov R4a a R4b je vodík a druhý je l-4C-alkoxy alebo l-4C-alkoxy-l-4C-alkoxy, jeden zo substituentov R5a a R5b je vodík a druhý je radikál -OR',
    R6 je vodík,
    R7 je vodík, a
    X je O (kyslík) alebo NH, kde
    R3a je vodík, metyl, etyl, propyl, 2-hydroxyetyl alebo 2-metoxyetyl, a
    R3b je vodík, metyl alebo etyl, a kde
    R' sú vybrané zo skupiny zahrnujúcej:
    -C(O)-NR8R9, -C(O)-alk-NR8R9, -C(O)-alk-C(O)-NR8R9, -P(O)(OH)2, -S(O)2NR8R9,
    -C(O)-R8,
    -C(O)-C6H3R10Rll,
    -C(O)-OR8, -C(O)-alk-C(O)-OR8, -C(O)-C(O)-OR8, a -CH2-OR8, kde alkje l-7C-alkylén,
    R8 je vodík, l-10C-alkyl alebo l-4C-alkyl substituovaný skupinou karboxyl alebo sulfo (-SO3H),
    R9 je vodík alebo l-4C-alkyl,
    RIO je vodík, halogén, nitro, l-4C-alkyl, l-4C-alkoxy, l-4C-alkoxykarbonyl alebo trifluórmetyl, a R11 je vodík alebo halogén, a soli týchto zlúčenín.
  4. 4. Prekurzory imidazopyridínových derivátov podľa nároku 3, v ktorých R' ma význam -C(O)-N(CH3)2, -C(O)-N(C2H5)2, -C(O)-NHC2H5, -C(O)-CH2CH2NH2, -C(O)-(CH2)3NH2, -C(O)-C(CH3)2NH2, -C(O)-CH2N(CH3)2, -C(O)-CH(NH2)-CH(CH3)2, -C(O)-CH(NH2)CH(CH3)C2H5, -C(O)-(CH2)6C(O)N(CH3)CH2CH2SO3H, -P(O)(OH)2j -S(O)2NH2, -C(O)-H, -C(O)-C(CH3)3, -C(O)-CH2CH2COOH, -C(O)-CH3j -C(O)-C2H5, -C(O)-CH2OCH3, -C(O)-C6H5, -C(O)-C6H4-4-NO2, -C(O)-C6H4-3-NO2, -C(O)-C6H4-4-OCH3, -C(O)-C6H4-4-C(O)-OCH3, -C(O)-OCH3, -C(0)-O-mentyl, -C(O)-CH2-C(O)-OCH3, -C(O)-CH2CH2-C(O)-OCH3, -C(O)-C(O)-OCH3, -C(O)-C(O)-OC2H5 alebo -CH2OCH(CH3)2.
  5. 5. Prekurzory imidazopyridínových derivátov podľa nároku 2 všeobecného vzorca (I*), kde R1 je metyl,
    R2 je metyl,
    R3 je vodík, chlór, fluór, hydroxymetyl, difluórmetoxymetyl alebo radikál -CO-NR3aR3b, jeden zo substituentov R4a a R4b je vodík a druhý je l-4C-alkoxy alebo l-4C-alkoxy-l-4C-alkoxy, R5a je radikál -OR',
    R5b je vodík,
    R6 je vodík,
    R7 je vodík, a
    Xje O (kyslík) alebo NH, kde
    R3a je vodík, metyl, etyl, propyl, 2-hydroxyetyl alebo 2-metoxyetyl, a
    R3b je vodík, metyl alebo etyl, a kde
    R' sú vybrané zo skupiny zahrnujúcej:
    -C(O)-NR8R9, -C(O)-alk-NR8R9,
    -C(O)-R8,
    -C(O)-C6H3R10Rll,
    -C(O)-OR8,
    -C(O)-alk-C(O)-OR8, a
    -C(O)-C(O)-OR8, kde alkje l-4C-alkylén,
    R8 j e vodík, l-10C-alkyl alebo l-4Calkyl substituovaný l-4C-alkoxyskupinou,
    R9 je vodík alebo l-4C-alkyl,
    RIO je vodík, halogén, nitro, l-4C-alkyl, l-4C-alkoxy, l-4C-alkoxykarbonyl alebo trifluórmetyl, a
    R11 je vodík alebo halogén, alebo soli týchto zlúčenín.
  6. 6. Prekurzory imidazopyridŕnových derivátov podľa nároku 1 všeobecného vzorca (I*), kde
    R1 je metyl,
    R2 je metyl,
    R3 je vodík, jeden zo substituentov R4a a R4b je vodík a druhý je l-4C-alkoxy alebo l-4C-alkoxy-l-4C-alkoxy,
    R5a je radikál -OR',
    R5b je vodík,
    R6je vodík,
    R7 je vodík, a
    Xje O (kyslík) alebo NH, kde
    R' sú vybrané zo skupiny zahrnujúcej:
    -C(O)-NR8R9, -C(O)-alk-NR8R9, -C(O)-R8,
    -C(O)-C6H3R10Rll,
    -C(O)-OR8, -C(O)-alk-C(O)-OR8, a -C(O)-C(O)-OR8, kde alkje 1 -4C-alkylén,
    R8 je vodík, l-10C-alkyl alebo l-4Calkyl substituovaný l-4C-alkoxyskupinou,
    R9 je vodík alebo l-4C-alkyl,
    RIO je vodík, nitro, l-4C-alkoxy alebo l-4C-alkoxykarbonyl, a
    Rll je vodík, alebo soli týchto zlúčenín.
  7. 7. Prekurzory imidazopyridmových derivátov podľa nároku 6, kde R' má význam -C(O)-N(CH3)2, -C(O)-N(C2H5)2, -C(O)-NHC2H5, -C(O)-CH2N(CH3)2, -C(O)-H, -C(O)-CH3, -C(O)-C2H5j -C(O)-CH2OCH3, -C(O)-C6H5, -C(O)-C6H4-4-NO2, -C(O)-C6H4-3-NO2, -C(O)-C6H4-4-OCH3, -C(O)-C6H4-4-C(O)-OCH3, -C(O)-OCH3, -C(O)-O-mentyl, -C(O)-CH2-C(O)-OCH3, -C(O)-CH2CH2-C(O)-OCH3, -C(O)-C(O)-OCH3 alebo -C(O)-C(O)-OC2H5.
    SK 286850 Β6
  8. 8. Farmaceutický prostriedok, vyznačujúci sa tým, že obsahuje prekurzor imidazopyridínových derivátov podľa nároku 1 a/alebo jeho farmaceutický prijateľnú soľ spolu s bežným farmaceutickým excipientom a/alebo vehikulom.
  9. 9. Použitie prekurzorov imidazopyridínových derivátov podľa nároku 1 a ich farmaceutický prijateľných 5 solí na výrobu lieku na prevenciu a liečenie gastrointestinálnych chorôb.
SK1385-2002A 2000-03-29 2001-03-28 Prekurzory imidazopyridínových derivátov, farmaceutický prostriedok s ich obsahom a ich použitie SK286850B6 (sk)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP00106695 2000-03-29
PCT/EP2001/003514 WO2001072756A1 (en) 2000-03-29 2001-03-28 Prodrugs of imidazopyridine derivatives

Publications (2)

Publication Number Publication Date
SK13852002A3 SK13852002A3 (sk) 2003-02-04
SK286850B6 true SK286850B6 (sk) 2009-06-05

Family

ID=8168271

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK1385-2002A SK286850B6 (sk) 2000-03-29 2001-03-28 Prekurzory imidazopyridínových derivátov, farmaceutický prostriedok s ich obsahom a ich použitie

Country Status (26)

Country Link
US (2) US20030125327A1 (sk)
EP (1) EP1313740B1 (sk)
JP (1) JP2003528878A (sk)
KR (1) KR100860627B1 (sk)
CN (1) CN1214030C (sk)
AT (1) ATE311389T1 (sk)
AU (1) AU783633B2 (sk)
BR (1) BR0109483A (sk)
CA (1) CA2404474A1 (sk)
CZ (1) CZ20023194A3 (sk)
DE (1) DE60115466T2 (sk)
DK (1) DK1313740T3 (sk)
EA (1) EA005597B1 (sk)
ES (1) ES2253376T3 (sk)
HK (1) HK1056175A1 (sk)
HR (1) HRP20020854A2 (sk)
HU (1) HUP0302331A2 (sk)
IL (2) IL151200A0 (sk)
MX (1) MXPA02009551A (sk)
NO (1) NO20024662D0 (sk)
NZ (1) NZ520837A (sk)
PL (1) PL365116A1 (sk)
SI (1) SI1313740T1 (sk)
SK (1) SK286850B6 (sk)
WO (1) WO2001072756A1 (sk)
ZA (1) ZA200207637B (sk)

Families Citing this family (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CZ20023116A3 (cs) * 2000-03-29 2003-01-15 Altana Pharma Ag Alkylované imidazopyridinové sloučeniny
CA2426616A1 (en) 2000-10-25 2002-05-02 Altana Pharma Ag Polysubstituted imidazopyridines as gastric secretion inhibitors
EP1453493A2 (en) * 2001-11-19 2004-09-08 ALTANA Pharma AG Reversible proton pump inhibitors for the treatment of airway disorders
KR20040081204A (ko) 2002-02-15 2004-09-20 알타나 파마 아게 트리시클릭 ｎ-아실 화합물
TWI295575B (en) * 2002-04-24 2008-04-11 Altana Pharma Ag Nitrosated imidazopyridines
AU2003227710A1 (en) * 2002-05-07 2003-11-11 Altana Pharma Ag New combination of reversible proton pump inhibitors and airway therapeutics for treating airway disorders
EP1565465A1 (en) 2002-11-19 2005-08-24 ALTANA Pharma AG 8-substituted imidazopyridines
MXPA05006349A (es) * 2002-12-20 2005-08-26 Altana Pharma Ag 8-trialquisiloxi -2-metil -9-fenil -7- oxo-7, 8, 9, 10- tetrahidroimidazo [1, 2h] [1, 7].
BRPI0407541A (pt) * 2003-02-17 2006-02-14 Altana Pharma Ag combinações e uso de compostos farmaceuticamente ativos selecionados
AR044129A1 (es) 2003-05-06 2005-08-24 Altana Pharma Ag Compuestos intermedios de imidazopiridina. proceso de preparacion.
SA04250092B1 (ar) * 2003-05-14 2008-05-04 التانا فاروا ايه جي مركب وسيط جديد لتحضير مركبات إيميدازوبيريدين imidazopyridines فعالة علاجياً
CA2526566A1 (en) * 2003-05-27 2004-12-09 Altana Pharma Ag Pharmaceutical combinations of a proton pump inhibitor and a compound which modifies gastrointestinal motility
WO2005041961A1 (en) 2003-11-03 2005-05-12 Astrazeneca Ab Imidazo [1,2-a] pyridine derivatives for the treatment of silent gastro-esophageal reflux
AR046893A1 (es) * 2003-12-16 2005-12-28 Altana Pharma Ag Bencimidazoles triciclicos
WO2005058894A1 (en) 2003-12-19 2005-06-30 Altana Pharma Ag Intermediates for the preparation of tricyclic dihydropyrano -imidazo -pyridines derivatives
WO2006008170A1 (en) * 2004-07-23 2006-01-26 Dsm Ip Assets B.V. Process for the preparation of (2r, 3r)-2-hydroxy-3-amino-3-aryl-propionamide and (2r, 3r)-2-hydroxy-3-amino-3-aryl-propionic acid alkyl ester
AU2005291284A1 (en) * 2004-10-01 2006-04-13 Altana Pharma Ag Substituted tricyclic benzimidazoles
CA2765529C (en) 2009-07-09 2017-02-07 Raqualia Pharma Inc. Acid pump antagonist for the treatment of diseases involved in abnormal gastrointestinal motility

Family Cites Families (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4468400A (en) 1982-12-20 1984-08-28 Schering Corporation Antiulcer tricyclic imidazo [1,2-a]pyridines
US4673679A (en) 1986-05-14 1987-06-16 E. I. Du Pont De Nemours And Company Use of prodrugs of 3-hydroxymorphinans to prevent bitter taste upon buccal, nasal or sublingual administration
CA2102116A1 (en) 1991-05-31 1992-12-01 Gary R. Schulte Use of rapamycin prodrugs as immunosuppressant agents
DE4308095A1 (de) * 1993-03-13 1994-09-15 Hoechst Ag Prodrug-Derivate von Arzneimittelwirkstoffen mit Hydroxylgruppen, Verfahren zu deren Herstellung und ihre Verwendung
SE9401197D0 (sv) * 1994-04-11 1994-04-11 Astra Ab Active compounds
US6073004A (en) 1996-12-17 2000-06-06 Ericsson Inc. Emergency call initiator
PL190803B1 (pl) 1997-03-24 2006-02-28 Altana Pharma Ag Związki tetrahydropirydylowe, środki farmaceutyczne zawierające te związki oraz zastosowanie tych związków
EP0984969B1 (en) 1997-05-28 2008-07-09 Nycomed GmbH Fused dihydropyrans
HUP0001555A3 (en) * 1997-10-30 2001-01-29 Altana Pharma Ag Tetrahydro-imidazo-naphthyridine derivatives, pharmaceutical compositions thereof and process for their preparation
DE69905178T2 (de) * 1998-09-23 2003-07-17 Altana Pharma Ag Tetrahydropyridoether
CA2349476A1 (en) * 1998-11-03 2000-05-11 Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh Imidazonaphthyridines
CZ20023116A3 (cs) * 2000-03-29 2003-01-15 Altana Pharma Ag Alkylované imidazopyridinové sloučeniny

Also Published As

Publication number Publication date
HRP20020854A2 (en) 2004-12-31
HUP0302331A2 (hu) 2003-12-29
KR20020084262A (ko) 2002-11-04
KR100860627B1 (ko) 2008-09-29
SI1313740T1 (sl) 2006-04-30
NZ520837A (en) 2005-01-28
ZA200207637B (en) 2004-04-08
EP1313740B1 (en) 2005-11-30
CZ20023194A3 (cs) 2003-01-15
NO20024662L (no) 2002-09-27
NO20024662D0 (no) 2002-09-27
CA2404474A1 (en) 2001-10-04
EP1313740A1 (en) 2003-05-28
HK1056175A1 (en) 2004-02-06
SK13852002A3 (sk) 2003-02-04
MXPA02009551A (es) 2004-05-14
AU6016601A (en) 2001-10-08
EA005597B1 (ru) 2005-04-28
JP2003528878A (ja) 2003-09-30
CN1426414A (zh) 2003-06-25
US20040198764A1 (en) 2004-10-07
AU783633B2 (en) 2005-11-17
BR0109483A (pt) 2003-06-10
DE60115466D1 (de) 2006-01-05
ATE311389T1 (de) 2005-12-15
CN1214030C (zh) 2005-08-10
IL151200A (en) 2009-11-18
US20030125327A1 (en) 2003-07-03
US7189736B2 (en) 2007-03-13
IL151200A0 (en) 2003-04-10
WO2001072756A1 (en) 2001-10-04
DE60115466T2 (de) 2006-07-20
PL365116A1 (en) 2004-12-27
EA200200875A1 (ru) 2003-04-24
DK1313740T3 (da) 2006-04-03
ES2253376T3 (es) 2006-06-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SK286850B6 (sk) Prekurzory imidazopyridínových derivátov, farmaceutický prostriedok s ich obsahom a ich použitie
EP1313739B1 (en) Alkylated imidazopyridine derivatives
EP1127059A1 (en) Imidazonaphthyridines
KR100823761B1 (ko) 트리시클릭 이미다조피리딘
SK13862002A3 (sk) Pyrano[2,3-c]imidazo[1,2-a]pyridínové deriváty, farmaceutický prostriedok s ich obsahom a ich použitie
US20070244173A1 (en) 6,7-Dihydroxy-8-Phenyl-3,6,7,8-Tetrahydro-Chromeno [7,8-d] Imidazole Derivatives and Their Use as Gastric Acid Secretion Inhibitors

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Patent lapsed due to non-payment of maintenance fees

Effective date: 20090420