EA005597B1 - Пролекарства производных имидазопиридина - Google Patents

Abstract

В изобретении описаны соединения формулы (1)в которых заместители имеют значения, указанные в описании, и которые могут быть использованы для профилактики и лечения заболеваний желудочно-кишечного тракта.

Description

Область применения изобретения

Изобретение относится к новым соединениям, которые используют в фармацевтической промышленности в качестве активных соединений для изготовления лекарственных препаратов.

Уровень техники

В патенте И8 № 4468400 описаны трициклические имидазо[1,2-а]пиридины с различными циклическими системами, конденсированными с базовой структурой, имидазопиридином, которые могут быть использованы для терапии пептической язвы. В международной заявке АО 95/27714 описаны некоторые замещенные трициклические имидазо[1,2-а]пиридины, которые, как считают, обратимо ингибируют секрецию соляной кислоты желудочного сока и используются для профилактики и лечения воспалительных заболеваний желудочно-кишечного тракта. В международной заявке АО 98/42707 описаны тетрагидроимидазо[1,2-й][1,7]нафтиридины, которые могут быть использованы для профилактики и лечения заболеваний желудочно-кишечного тракта. В АО 98/54188 описаны конденсированные дигидропираны, которые, как считают, могут быть использованы для терапии нарушений типа пептической язвы. В германском выкладном описании изобретения в неакцептованной заявке №4308095 описаны некоторые пролекарства фармацевтически активных агентов с гидроксильными группами.

Описание изобретения

Изобретение относится к соединениям формулы 1

в которых

К1 означает водород, С₁-С₄алкил или гидрокси(С₁-С₄)алкил,

К2 означает водород, С₁-С₄алкил, гидрокси(С₁-С₄)алкил, галоген, С₂-С₄алкенил или С₂-С₄алкинил,

КЗ означает водород, галоген, трифторметил, С₁-С₄алкил, С₂-С₄алкенил, С₂-С₄алкинил, карбоксил, -СО-(С₁-С₄)алкокси, гидрокси(С₁-С₄)алкил, С₁-С₄алкокси(С₁-С₄)алкил, фтор(С₁-С₄)алкокси(С₁-С₄)алкил или радикал -СО-ИКЗаКЗЬ, один из заместителей К4а и К4Ь означает водород, а другой означает гидроксил, С₁-С₄алкокси, С₁С₄алкокси(С₁-С₄)алкокси, С₁-С₄алкилкарбонилокси или радикал К4', или К4а и К4Ь вместе означают О (кислород), где К4' означает радикал, образующий гидроксильную группу в физиологических условиях, один из заместителей К5а и К5Ь означает водород, а другой означает водород, гидроксил, С₁-С₄алкокси, С₁-С₄алкокси(С₁-С₄)алкокси, С₁-С₄алкилкарбонилокси или радикал К5', или К5а и К5Ь вместе означают О (кислород), где К5' означает радикал, образующий гидроксильную группу в физиологических условиях, где один из заместителей К4а и К4Ь должен означать К4' и/или один из заместителей К5а и К5Ь должен означать К5',

К6 означает водород, галоген, С₁-С₄алкил, С₁-С₄алкокси, С₁-С₄алкоксикарбониламино, С₁-С₄алкокси(С₁-С₄)алкоксикарбониламино или трифторметил,

К7 означает водород, галоген, С₁-С₄алкил или С₁-С₄алкокси, а

Х означает О (кислород) или ΝΗ, где

КЗа означает водород, С₁-С₇алкил, гидрокси(С₁-С₄)алкил или С₁-С₄алкокси(С₁-С₄)алкил, и

КЗЬ означает водород, С₁-С₇алкил, гидрокси(С₁-С₄)алкил или С₁-С₄алкокси(С₁-С₄)алкил, или где

КЗа и КЗЬ вместе, включая атом азота, к которому они присоединены, означают радикал пирролидино, пиперидино или морфолино;

и к их солям.

С₁-С₄алкил означает прямые или разветвленные алкильные радикалы, содержащие от 1 до 4 атомов углерода, примерами которых являются радикалы бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, пропил, изо пропил, этил и метил.

Гидрокси(С₁-С₄)алкил означает вышеупомянутые С₁-С₄алкильные радикалы, замещенные гидроксильной группой. Примеры включают радикалы гидроксиметил, 2-гидроксиэтил и З-гидроксипропил.

Галоген в контексте изобретения означает бром, хлор или фтор. С2-С4алкенил означает прямые или разветвленные алкенильные радикалы, содержащие от 2 до 4 атомов углерода. Примеры включают радикалы 2-бутенил, З-бутенил,1-пропенил и 2-пропенил (аллил).

-1005597

С₂-С₄алкинил означает прямые или разветвленные алкинильные радикалы, содержащие от 2 до 4 атомов углерода. Примеры включают радикалы 2-бутинил, 3-бутинил и предпочтительно 2-пропинил (пропаргил).

С1-С₄алкокси означает радикалы, которые наряду с атомом кислорода содержат прямые или разветвленные алкильные радикалы, содержащие от 1 до 4 атомов углерода. Примеры включают радикалы бутокси, изобутокси, втор-бутокси, трет-бутокси, пропокси, изопропокси, предпочтительно этокси и метокси.

С₁-С₄алкокси(С₁-С₄)алкил означает один из вышеупомянутых С₁-С₄алкильных радикалов, замещенный одним из вышеупомянутых радикалов С₁-С₄алкокси. Примеры включают радикалы метоксиметил, метоксиэтил и бутоксиэтил.

Фтор(С₁-С₄)алкокси(С₁-С₄)алкил означает один из вышеупомянутых С₁-С₄алкильных радикалов, замещенный радикалом фтор(С₁-С₄)алкокси. В этом случае фтор(С₁-С₄)алкокси означает один из вышеупомянутых радикалов С₁-С₄алкокси, полностью или частично замещенный фтором. Примеры С₁С₄алкокси, полностью или частично замещенного фтором, включают радикалы 1,1,1,3,3,3 -гексафтор-2пропокси, 2-трифторметил-2-пропокси, 1,1,1-трифтор-2-пропокси, перфтор-трет-бутокси, 2,2,3,3,4,4,4гептафтор-1-бутокси, 4,4,4-трифтор-1-бутокси, 2,2,3,3,3-пентафторпропокси, перфторэтокси, 1,2,2трифторэтокси, прежде всего, 1,1,2,2-тетрафторэтокси, 2,2,2-трифторэтокси, трифторметокси, и предпочтительно дифторметокси.

С₁-С₄алкокси(С₁-С₄)алкокси означает один из вышеупомянутых радикалов С₁-С₄алкокси, замещенный, кроме того, радикалом С₁-С₄алкокси. Примеры включают радикалы 2-(метокси)этокси(СН₃-О-СН₂СН₂-О-) и 2-(этокси)этокси (СН₃-СН₂-О-СН₂-СН₂-О-).

С₁-С₄алкилкарбонил означает радикал, который наряду с карбонильной группой содержит один из вышеупомянутых С₁-С₄алкильных радикалов. Примером является радикал ацетил.

С₁-С₄алкилкарбонилокси означает группу С₁-С₄алкилкарбонил, присоединенную к атому кислорода. Примером является радикал ацетокси (СН₃-СО-О-).

Радикал, образующий в физиологических условиях гидроксильную группу, означает радикал -ОК', от которого группа К' удаляется гидролизом в организме человека или животного с образованием радикала -ОН и нетоксичного соединения К'ОН. Таким образом, радикал К' может также означать защитную группу гидроксильной группы или радикал пролекарство. Такие защитные группы гидроксильной группу или радикалы пролекарство описаны в патентных заявках ΌΕ 4308095, АО 95/14016, ЕР 694547, АО 95/11884, АО 94/05282 и в патенте США № 5432183. Например, можно упомянуть радикалы К' общей структуры -С(О)К, -С(О)ПКаКЬ, -Р(О)ОКаОКЬ или -8(О)₂ОК, где К, Ка и КЬ означают любые соответствующие органические радикалы, или необязательно водород. В одном из вариантов осуществления изобретения К4' и К5' содержат общую защитную группу гидроксильной группы К', которая может иметь строение, например, -СКаКЬ-, -СКа(ОКЬ)-, -С(ОКа)(ОКЬ)- или -Р(О)ОК-.

С₁-С₄алкоксикарбонил означает группу карбонил, к которой присоединен один из вышеупомянутых радикалов С₁-С₄алкокси. Примеры включают радикалы метоксикарбонил (СН₃О-С(О)-) и этоксикарбонил (СН3СН2О-С(О)-).

С₁-С₄алкоксикарбониламино означает радикал амино, замещенный одним из вышеупомянутых радикалов С₁-С₄алкоксикарбонил. Примеры включают радикалы этоксикарбониламино и метоксикарбониламино.

С₁-С₄алкокси(С₁-С₄)алкоксикарбонил означает карбонильную группу, связанную с одним из вышеупомянутых радикалов С₁-С₄алкокси(С₁-С₄)алкокси. Примеры включают радикалы 2(метокси)этоксикарбонил (СН₃-О-СН₂СН₂-О-СО-) и 2-(этокси)этоксикарбонил (СН₃СН₂-О-СН₂СН₂-ОСО-).

С1-С4алкокси(С1-С4)алкоксикарбониламино означает радикал амино, замещенный одним из вышеупомянутых радикалов С₁-С₄алкокси(С₁-С₄)алкоксикарбонил. Примеры включают радикалы 2(метокси)этоксикарбониламино и 2-(этокси)этоксикарбониламино.

Радикалы К', упомянутые в контексте изобретения, например, означают группы

-С(О)-ЛК.8К9,

-С(О)-алк-ИК8К9,

-С(О)-алк-С(О)-ИК8К9,

-Р(О)(ОН)2, -8(О)2МК8К9, -С(О)-К8, -С(О)-СбН₃К10К11, -С(О)-ОК8, -С(О)-алк-С(О)-К8, -С(О)-алк-С(О)-ОК8, -С(О)-С(О)-К8, -С(О)-С(О)-ОК8 и -СН2-ОК8, где

-2005597 алк означает С1-С₇алкилен,

В8 означает водород, С₁-С₁₀алкил или С₁-С₄алкил, замещенный группой галоген, карбоксил, гидроксил, сульфо (-8О₃Н), сульфамоил (-8Ο2ΝΗ2), карбамоил (-СОИН₂), С₁-С₄алкокси или С₁-С₄алкоксикарбонил,

В9 означает водород или С₁-С₄алкил,

В10 означает водород, галоген, нитро, С₁-С₄алкил, С₁-С₄алкокси, С₁-С₄алкоксикарбонил, С₁-С₄алкоксикарбониламино, С₁-С₄алкокси(С₁-С₄)алкоксикарбониламино или трифторметил, и

В11 означает водород, галоген, С₁-С₄алкил или С₁-С₄алкокси.

С₁-С₇алкилен означает прямые или разветвленные С₁-С₇алкиленовые радикалы, например, радикалы метилен (-СН₂-), этилен (-СН₂-СН₂-), триметилен (-СН₂-СН₂-СН₂-), тетраметилен (-СН₂-СН₂-СН₂-СН₂-), 1,2-диметилэтилен [-СН(СН₃)-СН(СН₃)-], 1,1-диметилэтилен [-С(СН₃)₂-СН₂-], 2,2-диметилэтилен [-СН₂С(СН₃)₂-], изопропилиден [-С(СН₃)₂-], 1-метилэтилен [-СН(СН₃)-СН₂-], пентаметилен (-СН₂-СН₂-СН₂СН2-СН2-), гексаметилен (-СН2-СН2-СН2-СН2-СН2-СН2-) и гептаметилен (-СН2-СН2-СН2-СН2-СН2-СН2СН2-).

С₁-С₁₀алкил, используемый в настоящем изобретении, означает прямые, разветвленные или циклические алкильные радикалы, содержащие от 1 до 10 атомов углерода. Примеры включают радикалы ментил, неоментил, изоментил, неоизоментил, октил, изооктил (6-метилгептил), гептил, изогептил (5метилгексил), гексил, изогексил (4-метилпентил), неогексил (3,3-диметилбутил), пентил, изопентил (3метилбутил), неопентил (2,2-диметилпропил), бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, пропил, изопропил, этил и метил.

В этой связи примерами предпочтительных радикалов В' являются группы -С(О)-^СН₃)₂, -С(О)N(€^5)2, -С(О)^С2Щ, -С(Ο)-СΗ2СΗ2NΗ2, -С(О)-(СН₂)зХН₂. -С(Ο)-С(СНз)2NН2, -С(О)-СНЖСНз)2, -С(О)-СН(1\1Н2)-СН(СНз)2, -С(О)-СН(1\1Н2)СН(СНз)С2Н5, -С(О)-(СН2)бС(ОЖСНз)СН2СН28ОзН,

-Р(О)(ОН)₂, -8(О)₂Ь1Н₂, -С(О)-Н, -С(О)-С(СН₃)₃, -С(О)-СН₂СН₂СООН, -С(О)-СН₃, -С(О)-С₂Н₅, -С(О)-С₆Н₅, -С(О)-СбН4-4-да2, -С(О)-СбН4-3-^2, -С(О)-СбН4-4-ОСНз, -С(О)-СбН4-4-С(О)-ОСНз, -С(О)-ОСНз, -С(О)О-ментил, -С(О)-СН2-С(О)-ОСН3, -С(О)-СН2СН2-С(О)-ОСН3, -С(О)-С(О)-ОСН3, -С(О)-С(О)-ОС2Н5 и -СН₂ОСН(СН₃)₂, или (если В4' и В5' содержат общую защитную группу гидроксильной группы) группы -С(СНз)2-, -Р(О)(ОН)- и -СН[С(СНз)з]-.

Возможными солями соединений формулы I, в зависимости от типа замещения, являются, прежде всего, все кислотно-аддитивные соли. Прежде всего, следует отметить фармакологически приемлемые соли неорганических и органических кислот, обычно используемые в фармацевтике. Эти пригодные соли являются растворимыми и нерастворимыми в воде кислотно-аддитивными солями с кислотами, такими как хлористо-водородная кислота, бромисто-водородная кислота, фосфорная кислота, азотная кислота, серная кислота, уксусная кислота, лимонная кислота, Ό-глюконовая кислота, бензойная кислота, 2-(4гидроксибензоил)бензойная кислота, масляная кислота, сульфосалициловая кислота, малеиновая кислота, лауриновая кислота, яблочная кислота, фумаровая кислота, янтарная кислота, щавелевая кислота, винная кислота, эмбоновая кислота, стеариновая кислота, толуолсульфоновая кислота, метансульфоновая кислота или 3-гидрокси-2-нафтоевая кислота, причем при получении соли кислоты используют в эквимолярном или ином соотношении, в зависимости от их основности (моно- или полиосновные) или необходимого типа соли.

Фармакологически неприемлемые соли, которые могут быть первоначально получены, например, в качестве промежуточных продуктов при получении соединений по изобретению в промышленном масштабе, превращают в фармакологически приемлемые соли способами, известными специалисту в данной области.

Специалисту в данной области известно, что соединения по изобретению и их соли, если они выделены, например, в кристаллической форме, могут содержать различные количества растворителей. Следовательно изобретение также включает все сольваты и, прежде всего, все гидраты соединений формулы I, а кроме того, все сольваты и, прежде всего, гидраты солей соединений формулы I.

Соединения формулы I имеют по меньшей мере два хиральных центра. Изобретение относится ко всем возможным стереоизомерам в любом требуемом соотношении, включая чистые энантиомеры, которые являются предпочтительным предметом изобретения.

Один вариант изобретения (вариант а) относится к соединениям формулы 1, в которых В3 означает водород.

Другой вариант изобретения (вариант б) относится к соединениям формулы 1, в которых В3 означает галоген.

Еще один вариант изобретения (вариант в) относится к соединениям формулы 1, в которых В3 означает карбоксил, -СО-(С₁-С₄)алкокси, гидрокси(С₁-С₄)алкил, С₁-С₄алкокси(С₁-С₄)алкил, фтор(С₁-С₄) алкокси(С₁-С₄)алкил или радикал -СО-МВ3аВ3Ь.

Примером предпочтительного радикала В1 является радикал метил.

Примерами предпочтительных радикалов В2 являются радикал гидроксиметил, и, прежде всего, радикал метил.

-3005597

В контексте настоящего изобретения КЗ предпочтительно означает водород, галоген, карбоксил, -СО-(С1 -С₄)алкокси, гидрокси(С₁ -С₄)алкил, С _гС₄алкокси(С _гС₄)алкил, фтор(С _гС₄)алкокси(С _гС₄)алкил или радикал -СО-№3аК3Ь.

В контексте настоящего изобретения, прежде всего, целесообразно упомянуть соединения формулы 1, в которых

К1 означает С₁-С₄алкил,

К2 означает С₁-С₄алкил или гидрокси(С₁-С₄)алкил,

КЗ означает водород, галоген, карбоксил, -СО-(С₁-С₄)алкокси, гидрокси(С₁-С₄)алкил, С₁-С₄ алкокси(С₁-С₄)алкил, фтор(С₁-С₄)алкокси(С₁-С₄)алкил или радикал -СО-№3аК3Ь, один из заместителей К4а и К4Ь означает водород, а другой означает гидроксил, С₁-С₄алкокси, С₁-С₄алкокси(С₁-С₄)алкокси или радикал -ОК', или К4а и К4Ь вместе означают О (кислород), один из заместителей К5а и К5Ь означает водород, а другой означает водород, гидроксил, С₁-С₄алкокси, С₁-С₄алкокси(С₁-С₄)алкокси или радикал -ОК', или К5а и К5Ь вместе означают О (кислород), где один из заместителей К4а и К4Ь должен иметь значение -ОК' и/или один из заместителей К5а и К5Ь должен иметь значение -ОК',

К6 означает водород, галоген, С₁-С₄алкил, С₁-С₄алкокси, С₁-С₄алкоксикарбониламино, С₁-С₄алкокси(С₁-С₄)алкоксикарбониламино или трифторметил,

К7 означает водород, галоген, С₁-С₄алкил или С₁-С₄алкокси, а

Х означает О (кислород) или ΝΗ, где

К3а означает водород, С₁-С₇алкил, гидрокси(С₁-С₄)алкил или С₁-С₄алкокси(С₁-С₄)алкил, и

К3Ь означает водород, С₁-С₇алкил, гидрокси(С₁-С₄)алкил или С₁-С₄алкокси(С₁-С₄)алкил, или где

К3а и К3Ь вместе, включая атом азота, к которому они присоединены, означают радикал пирролидино, пиперидино или морфолино, и где радикал К' выбирают из группы, включающей

-С(О)^К8К9,

-С(О)-алк^К8К9,

-С(О)-алк-С(О)^К8К9,

-Р(О)(ОН)2, -8(о)₂ЯК8К9, -С(О)-К8, -С(О)-СбН3К10К11, -С(О)-ОК8, -С(О)-алк-С(О)-К8, -С(О)-алк-С(О)-ОК8, -С(О)-С(О)-К8, -С(О)-С(О)-ОК8 и -СН₂-ОК8, где алк означает С₁-С₇алкилен,

К8 означает водород, С₁-С₁₀алкил или С₁-С₄алкил, замещенный группой галоген, карбоксил, гидроксил, сульфо (-8О₃Н), сульфамоил (-8Ο₂ΝΗ₂), карбамоил (-ί.ΌΝΙΙ₂), С₁-С₄алкокси или С₁-С₄алкоксикарбонил,

К9 означает водород или С₁-С₄алкил,

К10 означает водород, галоген, нитро, С₁-С₄алкил, С₁-С₄алкокси, С₁-С₄алкоксикарбонил, С₁-С₄алкоксикарбониламино, С₁-С₄алкокси(С₁-С₄)алкоксикарбониламино или трифторметил, и

К11 означает водород, галоген, С₁-С₄алкил или С₁-С₄алкокси;

и соли указанных соединений.

Из соединений по изобретению следует отметить соединения формулы 1*

К2

К7 в которых

К1 означает С1-С4алкил,

К2 означает С1-С4алкил,

К3 означает водород, хлор, фтор, гидроксиметил, дифторметоксиметил или радикал -СО^К3аК3Ь,

-4005597 один из заместителей Н4а и Н4Ь означает водород, а другой означает гидроксил, С1-С₄алкокси, С₁С₄алкокси(С1-С₄)алкокси или радикал -ОН', или Н4а и Н4Ь вместе означают О (кислород), один из заместителей Н5а и Н5Ь означает водород, а другой означает гидроксил, С₁-С₄алкокси, С₁С₄алкокси(С₁-С₄)алкокси или радикал -ОН', или Н5а и Н5Ь вместе означают О (кислород), где один из заместителей Н4а и Н4Ь должен иметь значение -ОН' и/или один из заместителей Н5а и Н5Ь должен иметь значение -ОН',

Н6 означает водород,

Н7 означает водород, и

Х означает О (кислород) или ΝΗ, где

Н3а означает водород, С₁-С₄алкил, гидрокси(С₁-С₄)алкил или С₁-С₄алкокси(С₁-С₄)алкил, и

Н3Ь означает водород, С₁-С₄алкил, гидрокси(С₁-С₄)алкил или С₁-С₄алкокси(С₁-С₄)алкил, и где

Н' выбирают из группы, включающей

-С(О)-МК8Н9,

-С(О)-алк-МК8Н9,

-С(О)-алк-С(О)-МК8Н9,

-Р(О)(ОН)₂,

-8(О)^Н8Н9,

-С(О)-Н8,

-С(О)-СбНзН1ОН11,

-С(О)-ОН8,

-С(О)-алк-С(О)-ОН8,

-С(О)-С(О)-ОН8, и

-СН₂-ОН8, где алк означает С1-С7алкилен,

Н8 означает водород, С₁-С₁₀алкил или С^С₄алкил, замещенный группой карбоксил или сульфо (·8Θ₃Η),

Н9 означает водород или С1-С4алкил,

Н10 означает водород, галоген, нитро, С1-С4алкил, С1-С4алкокси, С1-С4алкоксикарбонил, С1-С4алкоксикарбониламино, С1-С4алкокси(С1-С4)алкоксикарбониламино или трифторметил, и

Н11 означает водород, галоген, С₁-С₄алкил или С₁-С₄алкокси.

и соли указанных соединений.

Из соединений по изобретению, прежде всего, следует отметить соединения формулы 1*, в которых

Н1 означает метил,

Н2 означает метил,

Н3 означает водород, хлор, фтор, гидроксиметил, дифторметоксиметил или радикал -СО-NΚ3аΚ3Ь, один из заместителей Н4а и Н4Ь означает водород, а другой означает С₁-С₄алкокси или С₁-С₄алкокси(С₁ -С₄)алкокси, один из заместителей Н5а и Н5Ь означает водород, а другой означает радикал -ОН',

Н6 означает водород, Н7 означает водород, а

Х означает О (кислород) или ΝΗ, где

Н3а означает водород, метил, этил, пропил, 2-гидроксиэтил или 2-метоксиэтил, а

Н3Ь означает водород, метил или этил, и где

Н' выбирают из группы, включающей

-Ο(Θ)-ΝΚ.8Κ.9,

-С(О)-алк-МК8Н9,

-С(О)-алк-С(О)^Н8Н9,

-Р(О)(ОН)2,

-8(О)^Н8Н9,

-С(О)-Н8,

-С(О)-СбН₃Н1ОН11,

-С(О)-ОН8,

-С(О)-алк-С(О)-ОН8,

-С(О)-С(О)-ОН8, и

-СН2-ОН8, где алк означает С₁-С₇алкилен,

Н8 означает водород, С₁-С₁₀алкил или С^С₄алкил, замещенный группой карбоксил или сульфо (-8О₃Н),

Н9 означает водород или С1-С4алкил,

Н10 означает водород, галоген, нитро, С1-С4алкил, С1-С4алкокси, С1-С4алкоксикарбонил или трифторметил, и

-5005597

Я11 означает водород или галоген, и соли указанных соединений.

Примерами соединений формулы 1*, прежде всего, являются соединения, в которых радикал Я' означает -С(О)-М(СН₃)₂, -С(О)-Н(С₂Н₅)₂, -С(О)-\НС;11,. -С(О)-СН;СН;\Н_;. -С(О)-(СН₂)₃ЫН₂,

-С(О)-С(СН₃)₂ЫН₂, -С(О)-СН₂Ы(СН₃)₂, -С(О)-СН(ЯН₂)-СН(СН₃)₂, -С(О)-СН(ИН₂)СН(СН₃)С₂Н₅, -С(О)-(СН2)₆С(О)П(СНз)СН2СН2§ОзН, -Р(О)(ОН)2, -8(О)2ПН2, -С(О)-Н, -С(О)-С(СНэ)э,

-С(О)-СН2СН2СООН, -С(О)-СН3, -С(О)-С2Н5, -С(О)-СбН5, -С(О)-Сб1Р-4-\С), -С(О)-СбН 4-3-ХО,

-С(О)-СбНд-4-ОСН3, -С(О)-СбН4-4-С(О)-ОСН3, -С(О)-ОСЩ, -С(О)-О-ментил, -С(О)-СЩ-С(О)-ОСН3, -С(О)-СН2СН2-С(О)-ОСН3, -С(О)-С(О)-ОСН3, -С(О)-С(О)-ОС2Н5 или -СН2ОСН(СН3)2.

Предпочтительными соединениями по изобретению являются такие соединения формулы 1*, в которых

Я1 означает метил,

Я2 означает метил,

Я3 означает водород, хлор, фтор, гидроксиметил, дифторметоксиметил или радикал -СО-ИК3аК3Ь, один из заместителей Я4а и Я4Ь означает водород, а другой означает С1-С₄алкокси или С1-С₄алкокси(С1-С4)алкокси,

Я5а означает радикал -ОЯ',

Я5Ь означает водород,

Я6 означает водород,

Я7 означает водород, а

Х означает О (кислород) или ΝΗ, где

Я3а означает водород, метил, этил, пропил, 2-гидроксиэтил или 2-метоксиэтил, а

Я3Ь означает водород, метил или этил, и где

Я' выбирают из группы, включающей

-С(О)^8Я9,

-С(О)-алк^8Я9,

-С(О)-Я8,

-С(О)-С₆Н₃Я10Я11,

-С(О)-ОЯ8,

-С(О)-алк-С(О)-ОЯ8,

-С(О)-С(О)-ОЯ8, и где алк означает С1-С₄алкилен,

Я8 означает водород, С1-С₄алкил или ментил,

Я9 означает водород или С1-С₄алкил,

Я10 означает водород, галоген, нитро, С1-С₄алкил, С1-С₄алкокси, С1-С₄алкоксикарбонил или трифторметил, и

Я11 означает водород или галоген, и соли указанных соединений.

В нижеописанных примерах абсолютную конфигурацию Я в положениях 8 и 9 имеют те предпочтительные соединения формулы 1*, в которых Я5а означает радикал -ОЯ', а Я5Ь означает водород.

В варианте (а) осуществления изобретения предпочтительны те соединения формулы 1*, в которых Я3 означает водород.

В варианте (б) осуществления изобретения предпочтительны те соединения формулы 1*, в которых Я3 означает хлор или фтор.

В варианте (в) осуществления изобретения с предпочтительны те соединения формулы 1*, в которых Я3 означает гидроксилметил, дифторметоксиметил или радикал -СО-NЯ3аЯ3Ь.

Типичные предпочтительные соединения по изобретению (и соли указанных соединений) могут быть представлены, прежде всего, с использованием общей формулы 1*, в которой Я1 означает метил, Я2 означает метил, Я5Ь означает водород, Я6 означает водород и Я7 означает водород, а заместители Я3, Я4а, Я4Ь, Я5а и X имеют значения, указанные в табл. 1, причем Рй означает фенил.

-6005597

Таблица 1

КЗ	К4а	К4Ь	К5а	X
н	н	СН3О	СНзСОО	ΝΗ
н	н	СН3ОСН2СН2О	СН3СОО	ΝΗ
н	н	СН3О	(СН3)3ССОО	ΝΗ
н	н	СН3ОСН2СН2О	(СН3)3ССОО	ΝΗ
н	н	СН3О	РЬСОО	ΝΗ
н	н	СН3ОСН2СН2О	РЬСОО	ΝΗ
н	н	СН3О	(С2Н5)2ЦСОО	ΝΗ
н	н	СН3ОСН2СН2О	(С2Н5)21ЧСОО	ΝΗ
н	н	СН3О	СНзОСОО	ΝΗ
н	н	СН3ОСН2СН2О	СНзОСОО	ΝΗ
н	н	СН3О	(СН3)2ЫСН2СОО	ΝΗ
н	н	СН3ОСН2СН2О	(СН3)2ЫСН2СОО	ΝΗ
н	н	СН3О	СН3ОСОСН2СН2СОО	ΝΗ
н	н	СН3ОСН2СН2О	СН3ОСОСН2СН2СОО	ΝΗ
С1	н	СН3О	СНзСОО	ΝΗ
С1	н	СН3ОСН2СН2О	СНзСОО	ΝΗ
С1	н	СН3О	(СНз)зССОО	ΝΗ
С1	н	СН3ОСН2СН2О	(СНз)зССОО	ΝΗ
С1	н	СН3О	РЬСОО	ΝΗ
С1	н	СН3ОСН2СН2О	РЬСОО	ΝΗ
С1	н	СН3О	(С2Н5)2РГСОО	ΝΗ
С1	н	СН3ОСН2СН2О	(С2Н5)2Р[СОО	ΝΗ
С1	н	СН3О	СНзОСОО	ΝΗ
С1	н	СН3ОСН2СН2О	СНзОСОО	ΝΗ
С1	н	СН3О	(СНз)2ЦСН2СОО	ΝΗ
С1	н	СН3ОСН2СН2О	(СН3)2НСН2СОО	ΝΗ
С1	н	СН3О	СН3ОСОСН2СН2СОО	ΝΗ
С1	н	СН3ОСН2СН2О	СН3ОСОСН2СН2СОО	ΝΗ
Р	н	СН3О	СНзСОО	ΝΗ
Р	н	СН3ОСН2СН2О	СНзСОО	ΝΗ
Р	н	СН3О	(СНз)зССОО	ΝΗ
Р	н	СН3ОСН2СН2О	(СНз)зССОО	ΝΗ

-7005597

Р	н	СН3О	РЬСОО	ΝΗ
Р	н	СН3ОСН2СН2О	РЬСОО	ΝΗ
Р	н	СНзО	(С2Н5)2ЫСОО	ΝΗ
Р	н	СНзОСН2СН2О	(С2Н5)2ЫСОО	ΝΗ
Р	н	СНзО	СНзОСОО	ΝΗ
Р	н	СНзОСН2СН2О	СНзОСОО	ΝΗ
Р	н	СНзО	(СНз)2Р1СН2СОО	ΝΗ
Р	н	СН3ОСН2СН2О	(СНз)2ЫСН2СОО	ΝΗ
Р	н	СНзО	СНзОСОСН2СН2СОО	ΝΗ
Р	н	СНзОСН2СН2О	СНзОСОСН2СН2СОО	ΝΗ
носн2	н	СНзО	СНзСОО	ΝΗ
носн2	н	СНзОСН2СН2О	СНзСОО	ΝΗ
носн2	н	СНзО	(СНз)зССОО	ΝΗ
носн2	н	СНзОСН2СН2О	(СНз)зССОО	ΝΗ
носн2	н	СНзО	РЬСОО	ΝΗ
носн2	н	СНзОСН2СН2О	РЬСОО	ΝΗ
носн2	н	СНзО	(02Η5)2ΝΟΟΟ	ΝΗ
носн2	н	СН3ОСН2СН2О	(С2Н5)2ЫСОО	ΝΗ
носн2	н	СНзО	СНзОСОО	ΝΗ
носн2	н	СНзОСН2СН2О	СНзОСОО	ΝΗ
носн2	н	СНзО	(СНз)2ЫСН2СОО	ΝΗ
носн2	н	СН3ОСН2СН2О	(СН3)2ЫСН2СОО	ΝΗ
носн2	н	СНзО	СН3ОСОСН2СН2СОО	ΝΗ
носн2	н	СН3ОСН2СН2О	СНзОСОСН2СН2СОО	ΝΗ
СНР2ОСН2	н	СНзО	СНзСОО	ΝΗ
СНР2ОСН2	н	СН3ОСН2СН2О	СНзСОО	ΝΗ
СНР2ОСН2	н	СНзО	(СНз)зССОО	ΝΗ
СНР2ОСН2	н	СН3ОСН2СН2О	(СНз)зССОО	ΝΗ
СНР2ОСН2	н	СНзО	РЬСОО	ΝΗ
СНР2ОСН2	н	СНзОСН2СН2О	РЬСОО	ΝΗ
СНР2ОСН2	н	СНзО	(С2Н5)2ЫСОО	ΝΗ
СНР2ОСН2	н	СН3ОСН2СН2О	(С2Н5)2ЦСОО	ΝΗ
СНР2ОСН2	н	СНзО	СНзОСОО	ΝΗ
СНР2ОСН2	н	СНзОСН2СН2О	СНзОСОО	ΝΗ
СНР2ОСН2	н	СНзО	(СНз)2МСН2СОО	ΝΗ
СНР2ОСН2	н	СНзОСН2СН2О	(СНз)2ИСН2СОО	ΝΗ

-8005597

СНР2ОСН2	н	СН3О	СН3ОСОСН2СН2СОО	ΝΗ
СНР2ОСН2	н	СН3ОСН2СН2О	СН3ОСОСН2СН2СОО	ΝΗ
(НОСН2СН2)МНСО	н	СН3О	СНзСОО	ΝΗ
(НОСН2СН2)ЫНСО	н	СН3ОСН2СН2О	СНзСОО	ΝΗ
(НОСН2СН2)ЫНСО	н	СН3О	(СНз)зССОО	ΝΗ
(НОСН2СН2)ЫНСО	н	СН3ОСН2СН2О	(СНз)зССОО	ΝΗ
(НОСН2СН2)?ШСО	н	СН3О	РЬСОО	ΝΗ
(НОСН2СН2)ЦНСО	н	СН3ОСН2СН2О	РЬСОО	ΝΗ
(НОСН2СН2)ЦНСО	н	СНзО	(02Η5)2ΝΟΟΟ	ΝΗ
(НОСН2СН2)ИНСО	н	СН3ОСН2СН2О	(С2Н5)2ЫСОО	ΝΗ
(НОСН2СН2)Ь[НСО	н	СН3О	СНзОСОО	ΝΗ
(НОСН2СН2)ЫНСО	н	СН3ОСН2СН2О	СНзОСОО	ΝΗ
(НОСН2СН2)14НСО	н	СН3О	(СН3)2ЫСН2СОО	ΝΗ
(НОСН2СН2)ННСО	н	СН3ОСН2СН2О	(СНз)2ЫСН2СОО	ΝΗ
(НОСН2СН2)ЫНСО	н	СН3О	СН3ОСОСН2СН2СОО	ΝΗ
(НОСН2СН2)ЫНСО	н	СН3ОСН2СН2О	СН3ОСОСН2СН2СОО	ΝΗ
(СН3ОСН2СН2)ННСО	н	СН3О	СНзСОО	ΝΗ
(СН3ОСН2СН2)ННСО	н	СН3ОСН2СН2О	СНзСОО	ΝΗ
(СН3ОСН2СН2)1ЧНСО	н	СН3О	(СНз)зССОО	ΝΗ
(СН3ОСН2СН2)ЦНСО	н	СН3ОСН2СН2О	(СНз)зССОО	ΝΗ
(СН3ОСН2СН2)ЦНСО	н	СН3О	РЬСОО	ΝΗ
(СН3ОСН2СН2)ЫНСО	н	СН3ОСН2СН2О	РЬСОО	ΝΗ
(СН3ОСН2СН2)14НСО	н	СНзО	(С2Н5)2НСОО	ΝΗ
(СН3ОСН2СН2)ЫНСО	н	СН3ОСН2СН2О	(02Η5)2ΝΟΟΟ	ΝΗ
(СН3ОСН2СН2)ННСО	н	СНзО	СНзОСОО	ΝΗ
(СН3ОСН2СН2)ЫНСО	н	СН3ОСН2СН2О	СНзОСОО	ΝΗ
(СН3ОСН2СН2)ЫНСО	н	СНзО	(СН3)2ЫСН2СОО	ΝΗ
(СН3ОСН2СН2)ННСО	н	СН3ОСН2СН2О	(СН3)2ЫСН2СОО	ΝΗ
(СН3ОСН2СН2)ННСО	н	СНзО	СН3ОСОСН2СН2СОО	ΝΗ
(СНзОСН2СН2)ЦНСО	н	СН3ОСН2СН2О	СН3ОСОСН2СН2СОО	ΝΗ
н	н	СНзО	СНзСОО	о
н	н	СН3ОСН2СН2О	СНзСОО	о
н	н	СНзО	(СНз)зССОО	о
н	н	СН3ОСН2СН2О	(СНз)зССОО	о
н	н	СНзО	РЬСОО	о
н	н	СН3ОСН2СН2О	РЬСОО	О

-9005597

Η	Η	СН3О	(С2Н5)2ЫСОО	О
Η	Η	СН3ОСН2СН2О	(02Η5)2ΝΟΟΟ	О
Η	Η	СНзО	СНзОСОО	О
Η	Η	СНзОСН2СН2О	СНзОСОО	о
Η	Η	СНзО	(СНз)2ЫСН2СОО	О
Η	Η	СНзОСН2СН2О	(СНз)2ЫСН2СОО	О
Η	Η	СНзО	СН3ОСОСН2СН2СОО	О
Η	Η	СНзОСН2СН2О	СНзОСОСН2СН2СОО	о
С1	Η	СНзО	СНзСОО	о
С1	Η	СНзОСН2СН2О	СНзСОО	о
С1	Η	СНзО	(СНз)зССОО	0
С1	Η	СНзОСН2СН2О	(СНз)зССОО	о
С1	Η	СНзО	РЬСОО	о
С1	Η	СНзОСН2СН2О	РЬСОО	0
С1	Η	СНзО	(С2Н5)2ЫСОО	О
С1	Η	СНзОСН2СН2О	(02Η5)2ΝΟΟΟ	О
С1	Η	СНзО	СНзОСОО	о
С1	Η	СН3ОСН2СН2О	СНзОСОО	о
С1	Η	СНзО	(СНз)214СН2СОО	о
С1	Η	СН3ОСН2СН2О	(СНз)2ЯСН2СОО	о
С1	Η	СНзО	СН3ОСОСН2СН2СОО	о
С1	Η	СНзОСН2СН2О	СНзОСОСН2СН2СОО	о
Ρ	Η	СНзО	СНзСОО	0
Ρ	Η	СН3ОСН2СН2О	СНзСОО	О
Ρ	Η	СНзО	(СНз)зССОО	О
Ρ	Η	СН3ОСН2СН2О	(СНз)зССОО	о
Ρ	Η	СНзО	РЬСОО	о
Ρ	Η	СНзОСН2СН2О	РЬСОО	о
Ρ	Η	СНзО	(02Η5)2ΝΟΟΟ	0
Ρ	Η	СНзОСН2СН2О	(02Η5)2ΝΟΟΟ	0
Ρ	Η	СНзО	СНзОСОО	0
Ρ	Η	СН3ОСН2СН2О	СНзОСОО	0
Ρ	Η	СНзО	(СНз)2ЫСН2СОО	0
Ρ	Η	СН3ОСН2СН2О	(СНз)2ЫСН2СОО	о
Ρ	Η	СНзО	СН3ОСОСН2СН2СОО	о
Ρ	Η	СНзОСН2СН2О	СН3ОСОСН2СН2СОО	О

-10005597

носн2	н	СНзО	СНзСОО	о
носн2	н	СН3ОСН2СН2О	СНзСОО	О
носн2	н	СН3О	(СНз)зССОО	о
носн2	н	СН3ОСН2СН2О	(СНз)зССОО	о
носн2	н	СН3О	РЬСОО	о
носн2	н	СН3ОСН2СН2О	РЬСОО	о
носн2	н	СН3О	(С2Н5)2ЦСОО	О
носн2	н	СНзОСН2СН2О	(С2Н5)2ЫСОО	О
носн2	н	СНзО	СНзОСОО	о
носн2	н	СН3ОСН2СН2О	СНзОСОО	о
носн2	н	СНзО	(СНз)214СН2СОО	о
носн2	н	СН3ОСН2СН2О	(СНз)2ЫСН2СОО	о
носн2	н	СНзО	СН3ОСОСН2СН2СОО	о
носн2	н	СН3ОСН2СН2О	СН3ОСОСН2СН2СОО	о
СНР2ОСН2	н	СНзО	СНзСОО	о
СНР2ОСН2	н	СН3ОСН2СН2О	СНзСОО	О
СНР2ОСН2	н	СНзО	(СНз)зССОО	О
СНР2ОСН2	н	СН3ОСН2СН2О	(СНз)зССОО	О
СНР2ОСН2	н	СНзО	РЬСОО	О
СНР2ОСН2	н	СН3ОСН2СН2О	РЬСОО	О
СНР2ОСН2	н	СНзО	(С2Н5)2ЫСОО	о
СНР2ОСН2	н	СН3ОСН2СН2О	(С2Н5)2ЫСОО	О
СНР2ОСН2	н	СНзО	СНзОСОО	О
СНР2ОСН2	н	СН3ОСН2СН2О	СНзОСОО	о
СНР2ОСН2	н	СНзО	(СНз)2ЫСН2СОО	о
СНР2ОСН2	н	СН3ОСН2СН2О	(СНзкЫСЩСОО	о
СНР2ОСН2	н	СНзО	СН3ОСОСН2СН2СОО	о
СНР2ОСН2	н	СН3ОСН2СН2О	СНзОСОСН2СН2СОО	О
(НОСН2СН2)ЫНСО	н	СНзО	СНзСОО	О
(НОСН2СН2)ЫНСО	н	СН3ОСН2СН2О	СНзСОО	О
(НОСН2СН2)К1НСО	н	СНзО	(СНз)зССОО	О
(НОСН2СН2)ЦНСО	н	СН3ОСН2СН2О	(СНз)зССОО	О
(НОСН2СН2)ЦНСО	н	СНзО	РЬСОО	О
(НОСН2СН2)ННСО	н	СН3ОСН2СН2О	РЬСОО	о
(НОСН2СН2)ЫНСО	н	СНзО	(С2Н5)2ЦСОО	О
(НОСН2СН2)ЫНСО	н	СН3ОСН2СН2О	(С2Н5)2Р1СОО	О

-11005597

(НОСН2СН2)ЦНСО	н	СН3О	СНзОСОО	о
(НОСН2СН2)ЫНСО	н	СН3ОСН2СН2О	СНзОСОО	о
(НОСН2СН2)ЫНСО	н	СН3О	(СН3)2ЦСН2СОО	О
(НОСН2СН2)1ЧНСО	н	СН3ОСН2СН2О	(СН3)2ЫСН2СОО	О
(НОСН2СН2ЖНСО	н	СН3О	СН3ОСОСН2СН2СОО	О
(НОСНгСНЦИНСО	н	СН3ОСН2СН2О	СН3ОСОСН2СН2СОО	о
(СН3ОСН2СН2)ЦНСО	н	СН3О	СН3СОО	о
(СН3ОСН2СН2)МНСО	н	СН3ОСН2СН2О	СН3СОО	о
(СН3ОСН2СН2)МНСО	н	СН3О	(СН3)3ССОО	О
(СН3ОСН2СН2)14НСО	н	СН3ОСН2СН2О	(СН3)3ССОО	О
(СН3ОСН2СН2)МНСО	н	СН3О	Р11СОО	о
(СН3ОСН2СН2)14НСО	н	СН3ОСН2СН2О	РЬСОО	о
(СН3ОСН2СН2)14НСО	н	СН3О	(С2Н5)2ЦСОО	О
(СН3ОСН2СН2)1ЧНСО	н	СН3ОСН2СН2О	(Ό2Η5)2ΝΌΟΟ	о
(СН3ОСН2СН2)1ШСО	н	СН3О	СНзОСОО	О
(СН3ОСН2СН2)14НСО	н	СН3ОСН2СН2О	СНзОСОО	О
(СН3ОСН2СН2)ННСО	н	СН3О	(СН3)2ЫСН2СОО	О
(СН3ОСН2СН2)ННСО	н	СН3ОСН2СН2О	(СНз)2НСН2СОО	о
(СН3ОСН2СН2)МНСО	н	СН3О	СН3ОСОСН2СН2СОО	о
(СН3ОСН2СН2ЖНСО	н	СН3ОСН2СН2О	СН3ОСОСН2СН2СОО	О

Таким образом, соединения по изобретению могут быть получены, как описано в следующих примерах, или с использованием аналогичных стадий способа, из соответствующих исходных соединений (см. например, ШО 98/42707, ШО 98/54188, ЕР-А-299470 или статьи Каттзк1 и др., 1. Ме4. СЬет., 28, 876-892 (1985) и Апде\ СЬет. 108, 589-591 (1996)). Исходные соединения известны или они могут быть получены аналогично получению известных соединений. Соединения по изобретению могут быть получены, например, по следующим схемам реакций.

Схема 1.

На следующей схеме показан пример получения соединений формулы I по изобретению, в которых К.1 означает СН₃, К2 означает СН₃, К4а или К4Ь и К5а или К5Ь означают гидроксил, а Х означает О (кислород).

На вышеуказанной схеме 1 показан пример энантиоселективного синтеза 7,8-диола (К4а или К4Ь и К5а или К5Ь в каждом случае означают гидроксил), который затем может быть, если необходимо, дополнительно этерифицирован соответствующим способом.

В вышеупомянутом соединении 3 группа Υ означает соответствующую уходящую группу, например, атом галогена, предпочтительно хлора. Если уходящая группа означает атом хлора, ацилирование проводят общепринятым способом, известным специалистам в данной области, предпочтительно с использованием бис(триметилсилил)амида натрия или аналогичного производного амида калия.

-12005597

Следующее за ацилированием окисление также проводят в обычных условиях с использованием в качестве окислителя хлоранила, кислорода воздуха или диоксида марганца. При последующем удалении защитной группы и циклизации должны выполняться определенные условия в зависимости от используемой вспомогательной кислоты. В качестве вспомогательной кислоты по изобретению предпочтительно используют муравьиную кислоту.

Восстановление в диол также проводят в стандартных условиях (см., например, \¥О 98/54188), где, например, в качестве восстанавливающего агента используют боргидрид натрия, при этом указанный 7,8-трансдиол может быть получен в виде диастереомера с чистотой более 90%. Последующая в случае необходимости этерификация, которую также проводят с использованием известных методов, приводит к образованию соединений формулы 1*, в которых К4а и К4Ь означают водород.

Для получения вместо соединения 3 соединений формулы 1, в которых К5а и К5Ь означают водород, необходимо в качестве исходных материалов использовать производные 3-гидрокси-3фенилпропионовой кислоты, содержащей соответственно защищенную гидроксильную группу, в которых Υ (аналогично вышеуказанной схеме) означает соответствующую уходящую группу.

Схема 2.

На нижеуказанной схеме 2 показан пример получения соединений формулы 1, в которых К.1 означает СН₃, К2 означает СН₃, К4а или К4Ь означают гидроксил, а Х означает ΝΗ, из соединений формулы 2 ( см. схему 1).

На вышеуказанной схеме 2 также показан пример энантиоселективного синтеза. Υ также означает соответствующую уходящую группу, например, группу метокси. Группа С (в зависимости от типа необходимого соединения, такого, где К5а и К5Ь означают водород, или такого, где К5а или К5Ь означают гидроксил) означает водород или гидроксильную группу (например, защищенную соответствующим силильным радикалом).

Восстановление кетогруппы боргидридом натрия и последующая циклизация приводят, в случае, если С означает гидроксильную группу, к получению 7,8-трансдиола в виде диастереомера с чистотой более 90%. Последующая в случае необходимости этерификация, которую проводят с использованием известных методов, приводит к образованию конечных продуктов формулы 1*, в которых К5а и К5Ь означают водород. Соответствующее 7,8-цис-соединение получают из маточного раствора, который остается после выделения 7,8-транс-соединения, с использованием хроматографической очистки.

По зовершению синтеза введение радикала пролекарства К' по схемам 1 и 2 проводят ацилированием исходных соединений формулы 1, в которых по меньшей мере один из радикалов К4а, К4Ь, К5а и К5Ь означает гидроксильную группу, соединениями формулы К'-Ζ, где Ζ означает соответствующую уходящую группу, например, атом галогена. Реакцию проводят известным способом, например, как описано в примерах, предпочтительно в присутствии соответствующего вспомогательного основания. Для получения соединений формулы 1, в которых К4а или К4Ь означает С1-С4алкокси или С1-С4алкокси(С1С₄)алкокси, а К5а или К5Ь означает радикал К5', соединения формулы 1, в которых К4а или К4Ь означает С1-С4алкокси или С1-С4алкокси(С1-С4)алкокси, а К5а или К5Ь означает гидроксил, вводят в реакцию с соединениями формулы К'-Ζ. Для получения соединений формулы 1, в которых К4а или К4Ь означает гидроксил, К5а или К5Ь означает радикал К5', соединения формулы 1, в которых К4а и К4Ь вместе означают О (кислород), а К5а или К5Ь означает гидроксил, вводят в реакцию с соединениями формулы К'-Ζ. Затем проводят восстановление кетогруппы до гидроксильной группы. Аналогичным способом получают соединения формулы 1, в которых радикал пролекарство находится в положении 7, а гидроксильная группа или радикал С1-С4алкокси или С1-С4алкокси(С1-С4)алкокси находится в положении 8.

-13005597

Выделение и очистку соединений по изобретению проводят известными методами, например, упариванием растворителя в вакууме и перекристаллизацией полученного остатка в соответствующем растворителе, или с использованием одного из обычных методов очистки, например, такого, как хроматография на колонке с соответствующим материалом-носителем.

Соли получают растворением свободного соединения в соответствующем растворителе, например, хлорированном углеводороде, таком, как хлористый метилен или хлороформ, или низкомолекулярном алифатическом спирте (этаноле, изопропаноле), содержащем необходимую кислоту, или в который затем добавляют соответствующую кислоту. Соли получают фильтрованием, переосаждением, осаждением осадителем кислотно-аддитивной соли или выпариванием растворителя. Полученные соли могут быть превращены подкислением или подщелачиванием в свободные соединения, из которых в свою очередь могут быть получены соли. Таким способом фармакологически неприемлемые соли могут быть превращены в фармакологически приемлемые соли.

Чистые энантиомеры, прежде всего, чистые энантиомеры формулы 1*, которые являются предпочтительным предметом изобретения, могут быть получены способами, известными специалисту в данной области, например, энантиоселективным синтезом (см. например, приведенные схемы), хроматографическим разделением на колонках с хиральным сорбентом, получением производных с хиральными вспомогательными реагентами, последущим отделением диастереомера и удалением хиральной вспомогательной группы, образованием солей с хиральными кислотами, последующим разделением солей и высвобождением необходимого соединения из его соли, или (фракционной) кристаллизацией из соответствующего растворителя. Полученные транс-изомеры (например, соединения формулы 1*, в которых К4а и К5Ь означают водород) могут быть превращены, по меньшей мере частично, в соответствующие цисизомеры (например, в которых К4Ь и К5Ь означают водород) обработкой кислотами (например, двумя эквивалентами кислоты, такой, как серная кислота) в соответствующем спирте К4а-ОН. Аналогичным образом, цис-изомеры могут быть превращены в соответствующие трансизомеры. Цис- и транс-изомеры разделяют, например, хроматографией или кристаллизацией.

Исходные соединения формулы 2 могут быть получены из соединений, известных в литературе или аналогичным использованием способов, известных в литературе (например, см. статью Каштккт и др., 1. Меб. СНет.. 28, 876-892 (1885)), например, по общей схеме 3, приведенной ниже.

Схема 3.

На схеме показан пример получения исходного соединения 2, в котором К.3 означает -СООС₂Н₅.

Для получения соединения 4 реакцию проводят способом, известным специалисту в данной области. Соединение 5 может быть получено из соединения 4 различными способами, например, с использованием реакции Хека (в присутствии Рб(11), монооксида углерода и этанола) или металлированием в положение 6 (литием или магнием) и последующей реакции Гриньяра. Металлирование также позволяет ввести еще одну необходимую группу КЗ в положение 6, например, фтор, хлор или карбоксильную группу. Дебензилирование/восстановление соединения 5 также проводят известным способом, например, с использованием водорода/Рб(0). Если необходимы соединения, в которых КЗ означает -СО-ПК5К6, получение соответствующего производного может быть проведено известным способом (превращение сложного эфира в амид) на стадии соединения 5 или после дебензилирования/восстановления.

Следующие примеры иллюстрируют изобретение, не ограничивая его объем. Более того, аналогичным способом или способом, известным специалисту в данной области, с использованием обычных методов, могут быть получены другие соединения формулы 1, получение которых описано недостаточно подробно.

-14005597

Примеры

Конечные продукты

1. (7§,8К,9К)-8-Ацетокси-7-(2-метоксиэтокси)-2,3-диметил-9-фенил-7,8,9,10-тетрагидроимидазо [1,2-Ь][1,7] нафтиридин.

Смесь 1 г (78,8К,9К)-8-гидрокси-7-(2-метоксиэтокси)-2,3-диметил-9-фенил-7,8,9,10-тетрагидроимидазо|1.2-11||1.7|нафтиридина. 0,1 г ацетата натрия (безводного) и 12 мл уксусного ангидрида тщательно перемешивали при комнатной температуре в течение 4 ч, затем выливали в ледяную воду, нейтрализовали 2 М водным раствором гидроксида натрия и трижды порциями по 50 мл экстрагировали этилацетатом, объединенные органические экстракты сушили над карбонатом калия, растворитель выпаривали в вакууме и остаток тщательно сушили в высоком вакууме, при этом получали 0,9 г указанного в заголовке соединения.

’Н-ЯМР (200 МГц, СОС1₃): δ 1,9 (₈, 3Н), 2,26 (₈, 3Н), 2,35 (₈, 3Н), 3,21 (₈, 3Н), 3,48 (б, 2Н), 3,65 (т, 2Н), 4,35 (б, 1Н), 4,72 (бб, 1Н), 5,3 (бб, 1Н), 6,5 (б, 1Н), 6,76 (б, 1Н), 7,33 (8, 5Н), 7,45 (б, 1Н).

2. (7К,8К,9К)-8-Ацетокси-7-(2-метоксиэтокси)-2,3-диметил-9-фенил-7,8,9,10-тетрагидроимидазо [1,2-й][1,7]нафтиридин.

Указанное в заголовке соединение, 1_пл. 129-131°С (диэтиловый эфир), получали аналогично тому, как описано в примере 1, по реакции (7К,8К,9К)-8-гидрокси-7-(2-метоксиэтокси)-2,3-диметил-9-фенил-

7,8,9,10-тетрагидроимидазо[1,2-й][1,7]нафтиридина с уксусным ангидридом.

3. (7К,8К,9К)-8-Ацетокси-7-метокси-2,3-диметил-9-фенил-7,8,9,10-тетрагидроимидазо[1,2-й][1,7] нафтиридин.

Указанное в заголовке соединение, 1_пл. 197-199°С (диэтиловый эфир), получали аналогично тому, как описано в примере 1, по реакции (7К,8К,9К)-8-гидрокси-7-метокси-2,3-диметил-9-фенил-7,8,9,10тетрагидроимидазо[1,2-й][1,7]нафтиридина с уксусным ангидридом.

4. (7К,8К,9К)-8-Ацетокси-7-этокси-2,3-диметил-9-фенил-7,8,9,10-тетрагидроимидазо[1,2-й][1,7] нафтиридин.

Указанное в заголовке соединение, 1_пл. 182-184°С (диэтиловый эфир), получали аналогично тому, как описано в примере 1, по реакции (7К,8К,9К)-8-гидрокси-7-этокси-2,3-диметил-9-фенил-7,8,9,10тетрагидроимидазо[1,2-й][1,7]нафтиридина с уксусным ангидридом.

5. (7К,8К,9К)-7-(2-Метоксиэтокси)-2,3-диметил-9-фенил-8-пропионилокси-7,8,9,10-тетрагидроимидазо [1,2-й][1,7] нафтиридин.

Смесь 2 г (7К,8К,9К)-8-гидрокси-7-(2-метоксиэтокси)-2,3-диметил-9-фенил-7,8,9,10-тетрагидроимидазо[1,2-й][1,7]нафтиридина и 24 мл пропионового ангидрида нагревали при 60°С в течение 6 ч, после охлаждения выливали в ледяную воду, добавляли разбавленный водный раствор гидроксида натрия до рН 7,5 и трижды порциями по 50 мл экстрагировали этилацетатом, объединенные органические фазы сушили над карбонатом калия и летучие компоненты отгоняли в вакууме. Полученный маслообразный остаток тщательно сушили в высоком вакууме и затем растирали в небольшом количестве циклогексана, при этом получали 1,2 г указанного в заголовке соединения в виде бесцветных кристаллов, 1_пл. 106-107°С (циклогексан).

6. (7К,8К,9К)-8-Бензоилокси-7-(2-метоксиэтокси)-2,3-диметил-9-фенил-7,8,9,10-тетрагидроимидазо [1,2-й][1,7] нафтиридин.

Смесь 5 г (7К,8К,9К)-8-гидрокси-7-(2-метоксиэтокси)-2,3-диметил-9-фенил-7,8,9,10-тетрагидроимидазо[1,2-й][1,7]нафтиридина, 2,1 г бензоилхлорида и 1,5 г триэтиламина в 60 мл сухого тетрагидрофурана нагревали при 60°С в течение 4 ч, после охлаждения выливали в ледяную воду и трижды порциями по 50 мл экстрагировали этилацетатом, объединенные органические фазы промывали небольшим количеством воды, сушили над карбонатом калия и растворитель выпаривали в вакууме. Полученный маслообразный остаток очищали хроматографией на силикагеле (элюент: диэтиловый эфир), при этом получали

2,5 г указанного в заголовке соединения в виде бесцветного пенообразного вещества.

^!Н-ЯМР (200 МГц, СОС1₃): δ 2,3 (8, 3Н), 2,4 (8, 3Н), 3,1 (8, 3Н), 3,12 (бб, 3Н), 3,4-3,58 (т, 3Н), 4,71 (б, 1Н), 4,92 (бб, 1Н), 5,7 (бб, 1Н), 6,55 (б, 1Н), 6,72 (б, 1Н), 7,22 (т, 3Н), 7,40-7,50 (т, 5Н), 7,6 (б, 1Н), 7,82 (б, 2Н).

7. (78,8К,9К)-8-Бензоилокси-7-(2-метоксиэтокси)-2,3-диметил-9-фенил-7,8,9,10-тетрагидроимидазо [1,2-й][1,7] нафтиридин.

Указанное в заголовке соединение (1,1 г), 1_пл. 78-80°С (диэтиловый эфир), получали аналогично тому, как описано в примере 6, по реакции (78,8К,9К)-8-гидрокси-7-(2-метоксиэтокси)-2,3-диметил-9фенил-7,8,9,10-тетрагидроимидазо[1,2-й][1,7]нафтиридина с бензоилхлоридом.

^!Н-ЯМР (200 МГц, СОС1₃): δ 2,3 (8, 3Н), 2,38 (8, 3Н), 3,12 (8, 3Н), 3,40-3,45 (т, 2Н), 3,58-3,8 (т, 2Н), 4,55 (б, 1Н), 4,89-4,92 (бб, 1Н), 5,50-5,55 (бб, 1Н), 6,5 (б, 1Н), 6,79-6,80 (б, 1Н), 7,18-7,50 (т, 5Н), 5,58-5,62 (т, 1Н), 7,78-7,80 (б, 2Н).

8. (7К,8К,9К)-8-Метоксикарбонилокси-7-(2-метоксиэтокси)-2,3-диметил-9-фенил-7,8,9,10-тетрагидроимидазо [1,2-й][1,7] нафтиридин.

-15005597

Суспензию 2 г (7К,8К,9К)-8-гидрокси-7-(2-метоксиэтокси)-2,З-диметил-9-фенил-7,8,9,10тетрагидроимидазо[1,2-й][1,7]нафтиридина в З0 мл сухого тетрагидрофурана обрабатывали небольшими порциями 0,З4 г суспензии гидрида натрия (80% в парафине) и перемешивали при комнатной температуре в течение З0 мин, затем по каплям добавляли 0,66 г метилхлорформиата и смесь перемешивали в течение З ч. Затем реакционную смесь выливали в ледяную воду, нейтрализовали разбавленной вдвое конц. соляной кислотой и трижды экстрагировали небольшими количествами этилацетата, объединенные органические фазы промывали небольшим количеством воды и сушили над карбонатом калия. Летучие компоненты отгоняли в вакууме и твердый остаток очищали хроматографией на силикагеле (элюент: диэтиловый эфир), при этом получали 1,2 г указанного в заголовке соединения, 1_пл. 176-177°С (диэтиловый эфир).

9. (7Б,8К,9К)-8-Метоксикарбонилокси-7-(2-метоксиэтокси)-2,З-диметил-9-фенил-7,8,9,10-тетрагидроимидазо [1,2-й] [ 1,7]нафтиридин.

Указанное в заголовке соединение получали, аналогично тому, как описано в примере 8, по реакции (7Б,8К,9К)-8-гидрокси-7-(2-метоксиэтокси)-2,З-диметил-9-фенил-7,8,9,10-тетрагидроимидазо[1,2-й][1,7] нафтиридина с метилхлорформиатом.

Ή-ЯМР (200 МГц, СОС1_З): δ 2,28 (8, ЗН), 2,З2 (8, ЗН), З,2 (₈, ЗН), З,41 (тр, 2Н), З,65 (тр, 2Н), 4,З8 (б, 1Н), 4,75-4,80 (бб, 1Н), 5,19-5,22 (бб, 1Н), 6,59 (б, 1Н), 6,71-6,78 (бб, 1Н), 7,2З-7,З9 (тр, 5Н), 7,42-7,50 (б, 1Н).

10. (7К,8К,9К)-8-Бензоилокси-7-метокси-2,З-диметил-9-фенил-7,8,9,10-тетрагидроимидазо[1,2-й] [1,7] нафтиридин.

Указанное в заголовке соединение, 1_пл. 82-84°С (этилацетат), получали аналогично тому, как описано в примере 6, по реакции (7К,8К,9К)-8-гидрокси-7-метокси-2,З-диметил-9-фенил-7,8,9,10-тетрагидроимидазо[1,2-й][1,7]нафтиридина с бензоилхлоридом.

11. (7Б,8К,9К)-8-Бензоилокси-7-метокси-2,З-диметил-9-фенил-7,8,9,10-тетрагидроимидазо[1,2-й] [1,7] нафтиридин.

Указанное в заголовке соединение, 1_пл. 78-80°С (этилацетат), получали аналогично тому, как описано в примере 6, по реакции (7Б,8К,9К)-8-гидрокси-7-метокси-2,З-диметил-9-фенил-7,8,9,10-тетрагидроимидазо[1,2-й][1,7]нафтиридина с бензоилхлоридом.

12. (7К,8К,9К)-7-(2-Метоксиэтокси)-2,З-диметил-8-(4-нитробензоилокси)-9-фенил-7,8,9,10-тетрагидроимидазо [1,2-й][1,7]нафтиридин.

Указанное в заголовке соединение, 1_пл. 1ЗЗ-1З4°С (диэтиловый эфир), получали аналогично тому, как описано в примере 8, по реакции (7К,8К,9К)-8-гидрокси-7-(2-метоксиэтокси)-2,З-диметил-9-фенил-

7,8,9,10-тетрагидроимидазо [1,2-й] [ 1,7] нафтиридина с пара-нитробензоилхлоридом.

13. (7Б,8К,9К)-7-(2-Метоксиэтокси)-2,З-диметил-8-(4-нитробензоилокси)-9-фенил-7,8,9,10-тетрагидроимидазо [1,2-й][1,7] нафтиридин.

Указанное в заголовке соединение получали в виде бесцветного пенообразного вещества аналогично тому, как описано в примере 6, по реакции (7Б,8К,9К)-8-гидрокси-7-(2-метоксиэтокси)-2,З-диметил-9фенил-7,8,9,10-тетрагидроимидазо [1,2-й][1,7] нафтиридина с пара-нитробензоилхлоридом.

Ή-ЯМР (200 МГц, СОС1_З): δ 2,29 (8, ЗН), 2,З8 (8, ЗН), З,11 (б, ЗН), З,З8-З,42 (т, 2Н), З,61-З,78 (т, 2Н), 4,52 (б, 1Н), 4,9-4,92 (бб, 1Н), 5,58-5,6 (бб, 1Н), 6,59 (б, 1Н), 6,79-6,82 (б, 1Н), 7,22-7,48 (т, 5Н), 7,457,50 (б, 1Н), 8,00-8,05 (б, 2Н), 8,З0-8,З5 (б, 2Н).

14. (7Б,8К,9К)-7-(2-Метоксиэтокси)-2,З-диметил-8-(З-нитробензоилокси)-9-фенил-7,8,9,10-тетрагидроимидазо [1,2-й][1,7] нафтиридин.

Указанное в заголовке соединение получали в виде бесцветного вязкого маслообразного вещества аналогично тому, как описано в примере 6, по реакции (7Б,8К,9К)-8-гидрокси-7-(2-метоксиэтокси)-2,Здиметил-9-фенил-7,8,9,10-тетрагидроимидазо[1,2-й][1,7]нафтиридина с З-нитробензоилхлоридом.

Ή-ЯМР (200 МГц, СОС1_З): δ 2,З (8, ЗН), 2,З9 (8, ЗН), З,15 (8, ЗН), З,З9-З,47 (т, 2Н), З,61-З,80 (т, 2Н), 4,55-4,59 (б, 1Н), 4,91-4,99 (бб, 1Н), 5,55-5,61 (бб, 1Н), 6,57-6,58 (б, 1Н), 6,80-6,82 (б, 1Н), 7,25-7,52 (т, 5Н), 7,69-7,88 (т, 1Н), 8,15-8.З1 (б, 1Н), 8,42-8,50 (т, 2Н).

15. (7К,8К,9К)-7-(2-Метоксиэтокси)-2,З-диметил-8-(З-нитробензоилокси)-9-фенил-7,8,9,10-тетрагидроимидазо [1,2-й] [ 1,7]нафтиридин.

Указанное в заголовке соединение, 1_пл. 7З-75°С (диэтиловый эфир), получали аналогично тому, как описано в примере 6, по реакции (7К,8К,9К)-8-гидрокси-7-(2-метоксиэтокси)-2,З-диметил-9-фенил7,8,9,10-тетрагидроимидазо [1,2-й] [ 1,7] нафтиридина с З-нитробензоилхлоридом.

16. (7Б,8К,9К)-7-Метокси-2,З-диметил-8-(З-нитробензоилокси)-9-фенил-7,8,9,10-тетрагидроимидазо [1,2-й][1,7]нафтиридин.

Указанное в заголовке соединение, 1_пл. 120-122°С (ацетон), получали аналогично тому, как описано в примере 6, по реакции (7Б,8К,9К)-8-гидрокси-7-метокси-2,З-диметил-9-фенил-7,8,9,10-тетрагидроимидазо[1,2-й][1,7]нафтиридина с З-нитробензоилхлоридом.

17. (7К,8К,9К)-7-Метокси-2,З-диметил-8-(З-нитробензоилокси)-9-фенил-7,8,9,10-тетрагидроимидазо [1,2-й][1,7] нафтиридин.

-16005597

Указанное в заголовке соединение, 1_пл. 80-84°С (диэтиловый эфир), получали аналогично тому, как описано в примере 6, по реакции (7К,8К,9К)-8-гидрокси-7-метокси-2,3-диметил-9-фенил-7,8,9,10тетрагидроимидазо[1,2-й][1,7]нафтиридина с 3-нитробензоилхлоридом.

18. (78,8К,9К)-7-(2-Метоксиэтокси)-2,3-диметил-8-(4-метоксибензоилокси)-9-фенил-7,8,9,10-тетрагидроимидазо [1,2-й] [ 1,7]нафтиридин.

Указанное в заголовке соединение, 1_пл. 82-83°С (диэтиловый эфир), получали аналогично тому, как описано в примере 6, по реакции (78,8К,9К)-8-гидрокси-7-(2-метоксиэтокси)-2,3-диметил-9-фенил-

7.8.9.10- тетрагидроимидазо [1,2-й] [ 1,7] нафтиридина с 4-метоксибензоилхлоридом.

19. (7К,8К,9К)-7-(2-Метоксиэтокси)-2,3-диметил-8-(4-метоксибензоилокси)-9-фенил-7,8,9,10-тетрагидроимидазо [1,2-й] [ 1,7]нафтиридин.

Указанное в заголовке соединение, 1_пл. 150-151°С (диэтиловый эфир), получали аналогично тому, как описано в примере 6, по реакции (7К,8К,9К)-8-гидрокси-7-(2-метоксиэтокси)-2,3-диметил-9-фенил-

7.8.9.10- тетрагидроимидазо[1,2-й][1,7]нафтиридина с 4-метоксибензоилхлоридом.

20. (7К,8К,9К)-7-(2-Метоксиэтокси)-2,3-диметил-8-(Ы,М-диметиламинометилкарбонилокси)-9фенил-7,8,9,10-тетрагидроимидазо [1,2-й][1,7]нафтиридин.

Указанное в заголовке соединение, 1_пл. 114-115°С (диэтиловый эфир), получали аналогично тому, как описано в примере 8, по реакции (7К,8К,9К)-8-гидрокси-7-(2-метоксиэтокси)-2,3-диметил-9-фенил-

7,8,9,10-тетрагидроимидазо[1,2-й][1,7]нафтиридина с гидрохлоридом Ν,Ν-диметилглицинхлорида, полученным 1П 8ЙИ.

21. (78,8К,9К)-7-(2-Метоксиэтокси)-2,3-диметил-8-Щ,№диметиламинометилкарбонилокси)-9фенил-7,8,9,10-тетрагидроимидазо [1,2-й] [1,7]нафтиридин.

Указанное в заголовке соединение, 1_пл. 206-207°С (диэтиловый эфир), получали аналогично тому, как описано в примере 8, по реакции (78,8К,9К)-8-гидрокси-7-(2-метоксиэтокси)-2,3-диметил-9-фенил-

7.8.9.10- тетрагидроимидазо[1,2-й][1,7]нафтиридина с гидрохлоридом Ν,Ν-диметилглицинхлорида, полученным ίη 8ЙИ.

22. (78,8К,9К)-7-(2-Метоксиэтокси)-8-Щ,№диэтиламинокарбонилокси)-2,3-диметил-9-фенил-

7.8.9.10- тетрагидроимидазо [ 1,2-й][ 1,7] нафтиридин.

Указанное в заголовке соединение, 1_пл. 50-52°С (диэтиловый эфир), получали аналогично тому, как описано в примере 8, по реакции (78,8К,9К)-8-гидрокси-7-(2-метоксиэтокси)-2,3-диметил-9-фенил7,8,9,10-тетрагидроимидазо [1,2-й] [ 1,7] нафтиридина с Ν,Ν-диэтилкарбамоилхлоридом.

23. (7К,8К,9К)-7-(2-Метоксиэтокси)-8-Щ,№диэтиламинокарбонилокси)-2,3-диметил-9-фенил7,8,9,10-тетрагидроимидазо [1,2-й] [ 1,7] нафтиридин.

Указанное в заголовке соединение получали в виде пенообразного вещества желтоватого цвета аналогично тому, как описано в примере 8, по реакции (7К,8К,9К)-8-гидрокси-7-(2-метоксиэтокси)-2,3диметил-9-фенил-7,8,9,10-тетрагидроимидазо [1,2-й] [ 1,7] нафтиридина с Ν,Ν-диэтилкарбамоилхлоридом.

Ή-ЯМР (200 МГц, СОС1₃): δ 0,9 (т, 6Н), 2,3 (₈, 3Н), 2,4 (₈, 3Н), 3,08 (т, 4Н), 3,1 (₈, 3Н), 3,12 (т, 2Н), 3,29-3,50 (т, 2Н), 4,5 (6, 1Н), 4,76 (66, 1Н), 5,38 (66, 1Н), 6,43 (6, 1Н), 6,7 (6, 1Н), 7,3 (т, 5Н), 7,46 (6, 1Н).

24. (7К,8К,9К)-8-Этиламинокарбонилокси-7-(2-метоксиэтокси)-2,3-диметил-9-фенил-7,8,9,10-тетрагидроимидазо [1,2-й] [ 1,7]нафтиридин.

Указанное в заголовке соединение получали в виде твердого вещества желтоватого цвета аналогично тому, как описано в примере 5, по реакции (7К,8К,9К)-8-гидрокси-7-(2-метоксиэтокси)-2,3-диметил-9фенил-7,8,9,10-тетрагидроимидазо[1,2-й][1,7]нафтиридина с этилизоцианатом.

Ή-ЯМР (200 МГц, СОС1₃): δ 0,91-1,0 (т, 3Н), 2,29 (8, 3Н), 2,32 (8, 3Н), 3,02 (т, 5Н), 3,32-3,45 (т, 4Н), 4,38 (6, 1Н), 4,8 (8, 1Н), 5,39 (т, 1Н), 6,62-6,70 (6, 2Н), 7,12-7,32 (т, 5Н), 7,40-7,45 (6, 1Н).

25. (78,8К,9К)-8-Этиламинокарбонилокси-7-(2-Метоксиэтокси)-2,3-диметил-9-фенил-7,8,9,10-тетрагидроимидазо [1,2-й][1,7]нафтиридин.

Указанное в заголовке соединение получали в виде твердого вещества светло-коричневого цвета аналогично тому, как описано в примере 5, по реакции (78,8К,9К)-8-гидрокси-7-(2-метоксиэтокси)-2,3диметил-9-фенил-7,8,9,10-тетрагидроимидазо [1,2-й] [ 1,7] нафтиридина с этилизоцианатом.

Ή-ЯМР (200 МГц, СОС1₃): δ 0,90-0,99 (т, 5Н), 2,29 (8, 3Н), 2,35 (8, 3Н), 2,9-3,0 (т, 2Н), 3,21 (8, 3Н), 3,39-3,50 (т, 4Н), 4,31 (6, 1Н), 4,69-4,76 (66, 1Н), 5,2-5,28 (66, 1Н), 6,4-6,45 (6, 1Н), 6,75-7,90 (6, 1Н), 7,097,14 (т, 1Н), 7,26-7,4 (т, 5Н), 7,41-7,45 (6, 1Н).

26. (7К,8К,9К)-8-[(+)-Ментилоксикарбонилокси]-7-(2-метоксиэтокси)-2,3-диметил-9-фенил-7,8,9,10тетрагидроимидазо [1,2-й][1,7]нафтиридин.

Указанное в заголовке соединение, 1_пл. 127-129°С получали аналогично тому, как описано в примере 6, по реакции (7К,8К,9К)-8-гидрокси-7-(2-метоксиэтокси)-2,3-диметил-9-фенил-7,8,9,10-тетрагидроимидазо[1,2-й][1,7]нафтиридина с ментил(+)-хлорформиатом.

27. (78,8К,9К)-8-[(+)-Ментилоксикарбонилокси]-7-(2-метоксиэтокси)-2,3-диметил-9-фенил-7,8,9,10тетрагидроимидазо [1,2-й] [1,7]нафтиридин.

-17005597

Указанное в заголовке соединение, !_пл. 63-65°С (диэтиловый эфир), получали аналогично тому, как описано в примере 6, по реакции (78,8К,9К)-8-гидрокси-7-(2-метоксиэтокси)-2,3-диметил-9-фенил-

7.8.9.10- тетрагидроимидазо [1,2-й] [ 1,7] нафтиридина с ментил(+)-хлорформиатом.

28. (7К,8К,9К)-7-(2-Метоксиэтокси)-8-(О-метилсукциноилокси)-2,3-диметил-9-фенил-7,8,9,10тетрагидроимидазо [1,2-й] [1,7]нафтиридин.

Указанное в заголовке соединение, !_пл. 73-74°С (диизопропиловый эфир), получали аналогично тому, как описано в примере 8, по реакции (7К,8К,9К)-8-гидрокси-7-(2-метоксиэтокси)-2,3-диметил-9фенил-7,8,9,10-тетрагидроимидазо[1,2-й][1,7]нафтиридина с монометилсукцинилхлоридом.

29. (78,8К,9К)-7-(2-Метоксиэтокси)-8-(О-метилсукциноилокси)-2,3-диметил-9-фенил-7,8,9,10тетрагидроимидазо [1,2-й] [1,7]нафтиридин.

Указанное в заголовке соединение, !_пл. 50-51°С (диэтиловый эфир), получали аналогично тому, как описано в примере 8, по реакции (78,8К,9К)-8-гидрокси-7-(2-метоксиэтокси)-2,3-диметил-9-фенил-

7.8.9.10- тетрагидроимидазо[1,2-й][1,7]нафтиридина с монометилсукцинилхлоридом.

30. (7К,8К,9К)-7-(2-Метоксиэтокси)-8-(О-метилмалонилокси)-2,3-диметил-9-фенил-7,8,9,10-тетрагидроимидазо [1,2-й][1,7]нафтиридин.

Указанное в заголовке соединение, !_пл. 70-71°С (диэтиловый эфир/диизопропиловый эфир), получали аналогично тому, как описано в примере 8, по реакции (7К,8К,9К)-8-гидрокси-7-(2-метоксиэтокси)-

2,3-диметил-9-фенил-7,8,9,10-тетрагидроимидазо [1,2-й][1,7]нафтиридина с монометилмалонилхлоридом.

31. (78,8К,9К)-7-(2-Метоксиэтокси)-8-(О-метилмалонилокси)-2,3-диметил-9-фенил-7,8,9,10-тетрагидроимидазо [1,2-Н][1,7]нафтиридин.

Указанное в заголовке соединение получали в виде аморфного твердого вещества аналогично тому, как описано в примере 8, по реакции (78,8К,9К)-8-гидрокси-7-(2-метоксиэтокси)-2,3-диметил-9-фенил-

7.8.9.10- тетрагидроимидазо [1,2-й] [ 1,7] нафтиридина с монометилмалонилхлоридом.

Ή-ЯМР (200 МГц, СОС1₃): δ 2,1 (5, 3Η), 2,35 (5, 3Н), 3,21 (5, 3Η), 3,39 (5, 2Н), 3,46 (5. 2Η), 3,57 (5, 3Н), 3,60-3,71 (т, 2Н), 4,39 (б, 1Η), 4,70-4,78 (бб, 1Η), 5,31-5,39 (бб, 1Η), 6,48 (б, 1Η), 6,77-6,79 (б, 1Η), 7,31 (5, 5Η), 7,45-7,50 (б, 1Η).

32. (7К,8К,9К)-7-(2-Метоксиэтокси)-8-(О-этилоксалоилокси)-2,3-диметил-9-фенил-7,8,9,10-тетрагидроимидазо [1,2-й] [ 1,7] нафтиридин.

Указанное в заголовке соединение получали в виде аморфного твердого вещества аналогично тому, как описано в примере 8, по реакции (7К,8К,9К)-8-гидрокси-7-(2-метоксиэтокси)-2,3 -диметил-9-фенил-

7.8.9.10- тетрагидроимидазо[1,2-й][1,7]нафтиридина с моноэтилоксалилхлоридом.

Ή-ЯМР (200 МГц, СОС1₃): δ 1,19-1,22 (т, 3Н), 2,3 (5, 3Н), 2,36 (5, 3Η), 3,09 (5, 5Η), 3,19 (5, 2Η), 3,513,64 (т, 2Η), 4,19-4,29 (бб, 2Η), 4,61 (б, 1Η), 4,81-4,90 (т, 1Η), 5,50-5,57 (т, 1Η), 6,6 (б, 1Η), 6,69-6,71 (б, 1Η), 7,21-7,39 (т, 5Η), 7,50-7,52 (б, 1Η).

33. (78,8К,9К)-8-(О-Этилоксалоилокси)-7-(2-метоксиэтокси)-2,3-диметил-9-фенил-7,8,9,10-тетрагидроимидазо [1,2-й][1,7]нафтиридин.

Указанное в заголовке соединение получали в виде твердого вещества желтоватого цвета аналогично тому, как описано в примере 8, по реакции (78,8К,9К)-8-гидрокси-7-(2-метоксиэтокси)-2,3-диметил-9фенил-7,8,9,10-тетрагидроимидазо[1,2-й][1,7]нафтиридина с моноэтилоксалилхлоридом.

Ή-ЯМР (200 МГц, СОС1₃): δ 1,20-1,28 (т, 3Η), 2,3 (5, 3Н), 2,38 (5, 3Η), 3,2 (5, 3Н), 3,41-3,49 (т, 2Н), 3,60-3,71 (т, 2Η), 4,19-4,29 (бб, 2Η), 4,42-4,48 (5, 1Η), 4,80-4,88 (бб, 1Η), 5,48-5,51 (бб, 1Η), 6,6 (б, 1Η), 6,78-6,80 (б, 1Η), 7,35 (5, 5Η), 7,49-7,51 (б, 1Η).

34. (7К,8К,9К)-8-Формилокси-(2-метоксиэтокси)-2,3-диметил-9-фенил-7,8,9,10-тетрагидроимидазо [1,2-й][1,7]нафтиридин.

Указанное в заголовке соединение, !_пл. 156-157°С (тетрагидрофуран/диэтиловый эфир), получали аналогично тому, как описано в примере 5, по реакции (7К,8К,9К)-8-гидрокси-7-(2-метоксиэтокси)-2,3диметил-9-фенил-7,8,9,10-тетрагидроимидазо[1,2-й][1,7]нафтиридина с фенилформиатом.

35. (78,8К,9К)-8-Формилокси-(2-метоксиэтокси)-2,3-диметил-9-фенил-7,8,9,10-тетрагидроимидазо [1,2-й][1,7]нафтиридин.

Указанное в заголовке соединение получали в виде твердого вещества зеленовато-желтого цвета аналогично тому, как описано в примере 5, по реакции (78,8К,9К)-8-гидрокси-7-(2-метоксиэтокси)-2,3диметил-9-фенил-7,8,9,10-тетрагидроимидазо [1,2-й][1,7]нафтиридина с фенилформиатом.

36. (7К,8К,9К)-8-Бензоилокси-2,3-диметил-7-(2-метоксиэтокси)-9-фенил-7Н-8,9-дигидропирано[2,3с] имидазо [1,2-а] пиридин.

К раствору 0,50 г (1,36 ммоля) (7К,8К,9К)-2,3-диметил-8-гидрокси-7-(2-метоксиэтокси)-9-фенил7Н-8,9-дигидропирано[2,3-с]имидазо[1,2-а]пиридина, 1,0 мл (6,80 ммоля) триэтиламина и 1,60 г (0,01 ммоля) диметиламинопиридина (ДМАП) в дихлорметане (5,0 мл) при 0°С добавляли 0,48 мл (4,08 ммоля) бензоилхлорида. Смесь нагревали до 25°С и перемешивали при указанной температуре в течение 2 ч. Затем реакцию останавливали добавлением насыщенного водного раствора гидрокарбоната натрия. После отделения органического слоя водный слой дважды экстрагировали дихлорметаном. Объединенные органические слои промывали солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и упаривали в вакууме.

-18005597

Неочищенный продукт очищали хроматографией на колонке (диэтиловый эфир/триэтиламин, 9:1), при этом получали 0,59 г (1,25 ммоля, 91%) указанного в заголовке соединения в виде бесцветного твердого вещества, 1_пл. 130-133°С (диэтиловый эфир).

37. (78,8Н,9Н)-8-Бензоилокси-2,3-диметил-7-(2-метоксиэтокси)-9-фенил-7Н-8,9-дигидропирано[2,3с]имидазо [1,2-а]пиридин.

Указанное в заголовке соединение, 1_пл. 135-136°С (диэтиловый эфир), получали аналогично тому, как описано в примере 36, по реакции (7Н,8Н,9Н)-2,3-диметил-8-гидрокси-7-(2-метоксиэтокси)-9-фенил7Н-8,9-дигидропирано[2,3-с]имидазо[1,2-а]пиридина с бензоилхлоридом.

38. (7Н,8Н,9Н)-8-[4-(Метоксикарбонил)бензоилокси]-2,3-диметил-7-(2-метоксиэтокси)-9-фенил-7Н8,9-дигидропирано[2,3-с]имидазо[1,2-а]пиридин.

К раствору 0,50 г (1,36 ммоля) (7Н,8Н,9Н)-2,3-диметил-8-гидрокси-7-(2-метоксиэтокси)-9-фенил7Н-8,9-дигидропирано[2,3-с]имидазо[1,2-а]пиридина, 1,0 мл (6,80 ммоля) триэтиламина и 1,60 г (0,01 ммоля) ДМАП в дихлорметане (5,0 мл) при 0°С добавляли 0,83 г (4,08 ммоля) терефталоилхлорида. Смесь нагревали до 25°С и перемешивали при указанной температуре в течение 2 ч, затем добавляли метанол (5,0 мл) и перемешивали в течение дополнительных 2 ч. Затем реакцию останавливали добавлением насыщенного водного раствора гидрокарбоната натрия. После отделения органического слоя водный слой дважды экстрагировали дихлорметаном. Объединенные органические слои промывали солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и упаривали в вакууме. Неочищенный продукт очищали хроматографией на колонке (диэтиловый эфир/триэтиламин, 9:1), при этом получали 0,21 г (1,40 ммоля, 29%) указанного в заголовке соединения в виде бесцветного твердого вещества, 1_пл. 156-160°С (диэтиловый эфир).

39. (78,8Н,9Н)-8-[4-(Метоксикарбонил)бензоилокси]-2,3-диметил-7-(2-метоксиэтокси)-9-фенил-7Н8,9-дигидропирано[2,3-с]имидазо[1,2-а]пиридин.

Указанное в заголовке соединение, 1_пл. 71°С (спекание), получали аналогично тому, как описано в примере 38, по реакции (78,8Н,9Н)-2,3-диметил-8-гидрокси-7-(2-метоксиэтокси)-9-фенил-7Н-8,9-дигидропирано[2,3-с]имидазо[1,2-а]пиридина с монометилтерефталоилхлоридом.

40. (78,8Н,9Н)-2,3-Диметил-7-метокси-8-метоксиацетилокси-9-фенил-7,8,9,10-тетрагидроимидазо [1,2-й][1,7]нафтиридин.

Указанное в заголовке соединение, 1_пл. 73-75°С, получали аналогично тому, как описано в примере 6, после очистки на силикагеле.

41. (7Κ.8Κ.9Κ)-8-(Ν.Ν-Диэтиламинокарбонилокси)-2,3-диметил-7-метокси-9-фенил-7,8,9,10-тетрагидроимидазо [1,2-й] [ 1,7]нафтиридин.

Указанное в заголовке соединение, 1_пл. 123-124°С, получали аналогично тому, как описано в примере 6, после очистки на силикагеле.

42. (78,8Н,9Н)-8-(Ц№Диэтиламинокарбонилокси)-2,3-диметил-7-метокси-9-фенил-7,8,9,10-тетрагидроимидазо [1,2-й][1,7]нафтиридин.

Указанное в заголовке соединение, 1_пл. 97-98°С, получали аналогично тому, как описано в примере 6, после очистки на силикагеле.

43. (7Н,8Н,9Н)-7-Метокси-8-метоксикарбонилокси-2,3-диметил-9-фенил-7,8,9,10-тетрагидроимидазо [1,2-й][1,7] нафтиридин.

Указанное в заголовке соединение, 1_пл. 178-179°С, получали аналогично тому, как описано в примере 6, после очистки на силикагеле.

44. (78,8Н,9Н)-7-Метокси-8-метоксикарбонилокси-2,3-диметил-9-фенил-7,8,9,10-тетрагидроимидазо [1,2-й][1,7] нафтиридин.

Указанное в заголовке соединение, 1_пл. 90-91°С, получали аналогично тому, как описано в примере 6, после очистки на силикагеле.

45. (7Н,8Н,9Н)-2,3-Диметил-8-формилокси-7-метокси-9-фенил-7,8,9,10-тетрагидроимидазо[1,2-й] [1,7] нафтиридин.

Указанное в заголовке соединение, 1_пл. 152-153°С, получали аналогично тому, как описано в примере 6, после очистки на силикагеле.

46. (78,8Н,9Н)-2,3-Диметил-8-формилокси-7-метокси-9-фенил-7,8,9,10-тетрагидроимидазо[1,2-й] [1,7] нафтиридин.

Указанное в заголовке соединение получали в виде твердого вещества желтоватого цвета аналогично тому, как описано в примере 6, после очистки на силикагеле.

47. (7Н,8Н,9Н)-8-Бензоилокси-2.3-диметил-7-метокси-9-фенил-7,8,9,10-тетрагидроимидазо[1,2-й] [1,7] нафтиридин.

Указанное в заголовке соединение, 1_пл. 92-93°С, получали аналогично тому, как описано в примере 6, после очистки на силикагеле.

Исходные соединения

А. 6,8-Дибром-2,3-диметилимидазо [1,2-а] пиридин.

Смесь 31,8 г 2-амино-3,5-дибромпиридина, 22 г 3-бром-2-бутанона и 350 мл тетрагидро фурана кипятили с обратным холодильником в течение 9 сут, полученный осадок отделяли фильтрованием и су

-19005597 шили в вакууме. Затем осадок суспендировали в 1 л воды и добавляли 6 М гидроксид натрия до рН 8. Полученный осадок отделяли фильтрованием и промывали водой. При этом получали 28 г указанного в заголовке соединения, 1_пл. >90°С (спекание).

Б. 8-Бензилокси-6-бром-2,3-диметилимидазо [1,2-а]пиридин.

34,8 мл бензилового спирта при охлаждении льдом по каплям добавляли к суспензии 13,5 г гидрида натрия (60% суспензия в парафине) в 510 мл диметилформамида и смесь перемешивали в течение 1 ч до завершения выделения газа. Затем небольшими порциями добавляли 51,2 г 6,8-дибром-2,3диметилимидазо[1,2-а]пиридина и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 40 ч. Смесь выливали в 1 л ледяной воды и трижды порциями по 100 мл экстрагировали дихлорметаном. Объединенные органические экстракты промывали насыщенным раствором хлорида аммония и дважды водой, концентрировали досуха в вакууме, полученный остаток перемешивали с небольшим количеством этилацетата. Полученный осадок отделяли фильтрованием и сушили в вакууме. При этом получали 43,2 г указанного в заголовке соединения, 1_пл. 151-153°С (этилацетат).

В. 8-Бензилокси-6-этоксикарбонил-2,3-диметилимидазо[1,2-а]пиридин.

Смесь 4 г 8-бензилокси-6-бром-2,3-диметилимидазо[1,2-а]пиридина, 0,4 г ацетата палладия (II), 1,33 г трифенилфосфина, 10 мл триэтиламина и 50 мл этанола нагревали в атмосфере монооксида углерода в автоклаве (5 бар) в течение 16 ч, летучие компоненты отгоняли в вакууме и остаток хроматографировали на силикагеле (элюент: этилацетат). При этом получали 2,4 г указанного в заголовке соединения, 1_пл. 140141°С (диэтиловый эфир).

Г. 6-Эгоксикарбонил-2,3-диметил-5,6,7,8-тетрагидроимидазо[1,2]пиридин-8-он.

г 8-Бензилокси-6-этоксикарбонил-2,3-диметилимидазо[1,2-а]пиридина, суспендированного в 50 мл этанола, обрабатывали 0,5 г 10% палладия на активированном угле и гидрировали при давлении водорода 50 бар в течение 20 ч при нагревании на масляной бане при температуре 75°С. После охлаждения катализатор отделяли фильтрованием, фильтрат концентрировали до 1/5 объема в вакууме и отфильтровывали образующийся бесцветный осадок. Фильтрат концентрировали досуха и хроматографировали на силикагеле (элюент: хлористый метилен/метанол, 100:3). При этом получали 0,32 г 6-этоксикарбонил-8гидрокси-2,3-диметил-5,6,7,8-тетрагидроимидазо[1,2-а]пиридина. Для превращения в указанное в заголовке соединение вещество растворяли в хлороформе, обрабатывали 1,6 г диоксида марганца и перемешивали при комнатной температуре в течение 20 ч. Твердое вещество отделяли фильтрованием, фильтрат концентрировали досуха в вакууме, полученный остаток очищали хроматографией на силикагеле (элюент: хлористый метилен/метанол, 13:1). При этом получали 0,2 г указанного в заголовке соединения, 1_пл. 138-140°С (диэтиловый эфир).

Д. 8-Бензилокси-6-гидроксиметил-2,3-диметилимидазо[1,2-а]пиридин.

Раствор 1,2 г 8-бензилокси-6-этоксикарбонил-2,3-диметилимидазо[1,2-а]пиридина в 20 мл тетрагидрофурана обрабатывали небольшими порциями 0,2 г алюмогидрида лития при комнатной температуре, перемешивали в течение 1 ч и последовательно обрабатывали 0,2 мл воды, 0,2 мл 6 М раствора гидроксида натрия и 0,6 мл воды. Затем смесь дважды порциями по 50 мл экстрагировали хлористым метиленом , объединенные органические фазы концентрировали досуха в вакууме, остаток очищали хроматографией на силикагеле (элюент: хлористый метилен/метанол, 13:1). При этом получали 0,4 г указанного в заголовке соединения, 1_пл. 213-215°С (ацетон).

Е. 6-Гидроксиметил-2,3-диметил-5,6,7,8-тетрагидроимидазо[1,2-а]пиридин-8-он.

Указанное в заголовке соединение получали аналогично тому, как описано в примере Г, дебензилированием/гидрированием 8-бензилокси-6-гидроксиметил-2,3-диметилимидазо[1,2-а]пиридина в присутствии палладия на активированном угле.

Ж. 2,3-Диметил-6,7-дигидро-5Н-имидазо[1,2-а]пиридин-8-он.

а) 500 г (2,35 моля) 8-амино-2,3-диметилимидазо[1,2-а]пиридина (см. ЕР-А-299470) и 150 г палладия на активированном угле (10% Рб), суспендированных в 5,0 л 6н. соляной кислоты, перемешивали при 50°С в течение 24 ч при давлении водорода 10 бар. Катализатор отделяли фильтрованием и реакционную смесь концентрировали до 2,0 л в вакууме. Полученный раствор экстрагировали дихлорметаном. К водной фазе добавляли конц. раствор аммиака до рН 4,8-5,0 и снова экстрагировали дихлорметаном. Данную процедуру повторяли 10 раз. Объединенные органические фазы сушили над сульфатом натрия и концентрировали. Неочищенный продукт кристаллизовали из изопропанола, при этом получали 334,1 г указанного в заголовке соединения в виде кристаллов светло-коричневого цвета, 1_пл. 178,5°С (изопропанол).

Указанное в заголовке соединение может быть получено также по следующеей методике:

б) Смесь 252 г 8-бензилокси-2,3-диметилимидазо[1,2-а]пиридина, 84 г гидрокарбоната натрия, 27 г палладия на угле (10%) в качестве катализатора в 500 мл метанола сначала гидрировали водородом (5 бар) в автоклаве при 40°С (20 ч). Затем температуру понижали до 20°С и давление водорода до 2 бар, и гидрирование продолжали до завершения медленного поглощения водорода (около 10 ч, контроль методом ТСХ). Катализатор отделяли фильтрованием, осадок на фильтре промывали 200 мл метанола, фильтрат концентрировали досуха в вакууме, остаток перемешивали с 200 мл хлороформа и нерастворимое вещество отфильтровывали. Осадок на фильтре тщательно промывали 150 мл хлороформа и фильт

-20005597 рат концентрировали досуха в вакууме. При этом получали 142 г указанного в заголовке соединения, 1_пл. 178-179°С (2-пропанол).

З. 2-Метил-6,7-дигидро-5Н-имидазо[1,2-а]пиридин-8-он.

Указанное в заголовке соединение получали аналогично тому, как описано в примере Жа), из 8амино-2-метилимидазо[1,2-а]пиридина, описанного в ЕР-А-299470.

И. 3-Формил-2-метил-6,7-дигидро-5Н-имидазо [1,2-а]пиридин-8-он.

Указанное в заголовке соединение получали аналогично тому, как описано в примере Жа), из 8амино-2-формил-2-метилимидазо[1,2-а]пиридина, описанного в ЕР-А-299470.

К. 6-Хлор-2-метил-6,7-дигидро-5Н-имидазо [1,2-а]пиридин-8-он.

Указанное в заголовке соединение получали аналогично тому, как описано в примере Г, дебензилированием/гидрированием 8-бензилокси-2-хлор-2-метилимидазо[1,2-а]пиридина (ЕР-А-299470) в присутствии палладия на активированном угле.

Л. 6-Хлор-3 -формил-2-метил-6,7-дигидро-5Н-имидазо [1,2-а]пиридин-8-он.

Указанное в заголовке соединение получали аналогично тому, как описано в примере Г, дебензилированием/гидрированием 8-бензилокси-2-хлор-3-формил-2-метилимидазо[1,2-а]пиридина (ЕР-А-299470) в присутствии палладия на активированном угле.

М. (7К,8К,9К)-2,3-Диметил-8-гидрокси-7-метокси-9-фенил-7,8,9,10-тетрагидроимидазо[1,2-й][1,7] нафтиридин.

Методика а.

г (65 ммолей) (7К,8К,9К)-2,3-диметил-7,8-дигидрокси-9-фенил-7,8,9,10-тетрагидроимидазо[1,211||1.7|нафтиридина (\УО 98/42707) растворяли в 350 мл метанола. К смеси добавляли 13,5 г серной кислоты и раствор перемешивали при 50°С в течение 48 ч. После охлаждения реакционную смесь выливали в 250 мл воды и нейтрализовали добавлением насыщенного водного раствора гидрокарбоната натрия. Осадок собирали и очищали хроматографией на силикагеле (элюент: диэтиловый эфир). При этом получали 2,5 г указанного в заголовке соединения в виде бесцветных кристаллов, 1_пл. 164-165°С (2-пропанол).

Методика б.

г (32,5 ммоля) (7К,8К,9К)-2,3-диметил-7,8-дигидрокси-9-фенил-7,8,9,10-тетрагидроимидазо[1,2й][1,7]нафтиридина растворяли в 200 мл сухого диметилформамида. К смеси набольшими порциями при комнатной температуре добавляли 1,9 г коммерчески доступного гидрида натрия в парафине (80%). Через 1 ч добавляли 9,1 г (65 ммолей) метилиодида, растворенного в 4 мл диметилформамида, и смесь перемешивали в течение 1 ч. Затем реакционную смесь выливали в холодную воду и добавляли 20 мл насыщенного водного раствора хлорида аммония, образующийся осадок желтого цвета собирали и отбрасывали. Фильтрат несколько раз экстрагировали этилацетатом, объединенные органические фазы промывали несколько раз водой и растворитель выпаривали в вакууме. Остаток в виде твердого вещества очищали хроматографией на силикагеле (диэтиловый эфир). При этом получали 2 г указанного в заголовке соединения в виде бесцветных кристаллов, 1_пл. 164-165°С (2 пропанол).

Н. (78,8К,9К)-2,3-Диметил-8-гидрокси-7-метокси-9-фенил-7,8,9,10-тетрагидроимидазо[1,2-й][1,7] нафтиридин.

Указанное в заголовке соединение (6 г) получали в виде бесцветного порошка, 1_пл. 108-110°С, из (78,8К,9К)-2,3-диметил-7,8-дигидрокси-9-фенил-7,8,9,10-тетрагидроимидазо[1,2-й][1,7]нафтиридина после очистки хроматографией на силикагеле аналогично тому, как описано в примере М (методика а).

O. (7К,8К,9К)-2,3-Диметил-7-этокси-8-гидрокси-9-фенил-7,8,9,10-тетрагидроимидазо[1,2-й][1,7] нафтиридин.

Указанное в заголовке соединение, 500 мг, 1_пл. 188-190°С, получали аналогично тому, как описано в примере М (методика а), по реакции (7К,8К,9К)-2,3-диметил-7,8-дигидрокси-9-фенил-7,8,9,10тетрагидроимидазо[1,2-й][1,7]нафтиридина с метанолом и серной кислотой с последующей очисткой хроматографией на силикагеле (элюент: диэтиловый эфир).

П. (78,8К,9К)-2,3-Диметил-7-этокси-8-гидрокси-9-фенил-7,8,9,10-тетрагидроимидазо[1,2-й][1,7] нафтиридин.

Указанное в заголовке соединение получали в виде твердого вещества, 800 мг, 1_пл. 143-144°С, после дальнейшей очистке маточного раствора, полученного в примере О, хроматографией на силикагеле.

P. (7К,8К,9К)-2,3-Диметил-8-гидрокси-7-(2-метоксиэтокси)-9-фенил-7,8,9,10-тетрагидроимидазо [1,2-й][1,7] нафтиридин.

Указанное в заголовке соединение, 5 г, 1_пл. 130-131°С, получали аналогично тому, как описано в примере М (методика а), по реакции 20 г (7К,8К,9К)-2,3-диметил-7,8-дигидрокси-9-фенил-7,8,9,10тетрагидроимидазо[1,2-й][1,7]нафтиридина с 2-метоксиэтанолом.

С. (78,8К,9К)-2,3-Диметил-8-гидрокси-7-(2-метоксиэтокси)-9-фенил-7,8,9,10-тетрагидроимидазо [1,2-й][1,7] нафтиридин.

Указанное в заголовке соединение получали в виде твердого вещества, 7,8 г, 1_пл. 131-132°С, из маточного раствора, полученного в примере Р, после очистки хроматографией на силикагеле (элюент: диэтиловый эфир).

-21005597

Т. (7К,8К,9К)-2,3-Диметил-8-гидрокси-7-(2-метоксиэтокси)-9-фенил-7Н-8,9-дигидропирано[2,3-Ь] имидазо [1,2-а] пиридин.

0,51 мл (9,67 ммоля) серной кислоты добавляли по каплям к суспензии 1,50 г (4,83 ммоля) (7Е,8Е,9К)-2,3-диметил-7,8-дигидрокси-9-фенил-7Н-8,9-дигидропирано[2,3-с]имидазо[1,2-а]пиридина (см. \νϋ 98/54188) в 2-метоксиэтаноле (7,0 мл). Затем смесь перемешивали при 120°С в течение 6 ч, разбавляли 100 мл воды, нейтрализовали насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и дважды экстрагировали дихлорметаном. Объединенные органические фазы промывали солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт очищали хроматографией на колонке (диэтиловый эфир/триэтиламин, 1:1), при этом получали 0,40 г (1,08 ммоля, 22%) указанного в заголовке соединения в виде бесцветного твердого вещества, !_пл. 155-157°С (диэтиловый эфир).

Промышленная применимость

Соединения формулы 1 и их соли обладают ценными фармакологическими свойствами, что определяет их коммерческое применение. Прежде всего, они проявляют резко выраженное ингибирование секреции соляной кислоты желудочного сока и обладают чрезвычайно сильным защитным действием в желудочно-кишечном тракте у теплокровных животных, прежде всего, человека. В связи с этим, соединения по настоящему изобретению характеризуются высокой селективностью, благоприятной продолжительностью действия, прежде всего, достаточно высокой энтеральной активностью, отсутствием заметного побочного действия и широким спектром терапевтического использования.

Термин «защитное действие в желудочно-кишечном тракте» в данном контексте означает профилактику и лечение желудочно-кишечных заболеваний: прежде всего, воспалительных процессов и поражений желудочно-кишечного тракта, а также заболеваний, вызванных соляной кислотой желудочного сока, (например таких, как язва желудка, язва двенадцатиперстной кишки, гастриты, гиперкислотная или вызванная медикаментозным лечением функциональная гастропатия, рефлюкс-эзофагит (воспаление пищевода), синдром Золлингера-Эллисона, изжога), у млекопитающих, включая человека, причем упомянутые заболевания могут быть вызваны, например, микроорганизмами (например, НсНсоЬас1сг ρνίοπ). бактериальными токсинами, лекарственными средствами (например, определенными противовоспалительными и антиревматическими средствами), химикатами (например, этанолом), соляной кислотой желудочного сока или стрессовыми ситуациями.

Неожиданно оказалось, что по своим чрезвычайно полезным свойствам, соединения по настоящему изобретению значительно превосходят соединения, известные в предшествующем уровне техники, при испытании на различных моделях, с использованием которых определяли их противоязвенные и противосекреторные свойства. Благодаря этим свойствам соединения формулы 1 и их фармацевтически приемлемые соли, прежде всего, наиболее пригодны для использования в ветеринарной практике и медицине, где они используются, прежде всего, для лечения и/или профилактики нарушений в желудочном и/или кишечном тракте.

Следовательно, изобретение, кроме того, относится к соединениям по настоящему изобретению для использования при лечении и/или профилактике вышеупомянутых заболеваний.

Изобретение включает также использование соединений по настоящему изобретению для получения лекарственных препаратов, используемых для лечения и/или профилактики вышеупомянутых заболеваний.

Изобретение, кроме того, включает использование соединений по настоящему изобретению для лечения и/или профилактики вышеупомянутых заболеваний.

Изобретение, кроме того, относится к лекарственным препаратам, которые содержат одно или более соединений формулы 1 и/или их фармацевтически приемлемых солей.

Лекарственные препараты получают с использованием известных способов, в том числе способов, известных специалистам в данной области техники. Фармакологически активные соединения (=активные соединения) по настоящему изобретению могут быть использованы в качестве лекарственных средств в отдельности или предпочтительно в смеси с соответствующими фармацевтическими эксципиентами и носителями в форме таблеток, таблеток с покрытием, капсул, суппозиториев, дисков (например, таких, как трансдерм, !гапзбегта1 Шегареийс зуз!ет, ТТ8), эмульсий, суспензий или растворов, причем содержание активного соединения предпочтительно составляет от 0,1 до 95%, а фармацевтическая форма для введения (например, пролонгированная форма или энтеральная форма), созданная специально для активного соединения и/или с необходимым началом действия и/или с необходимой продолжительностью действия, может быть получена с использованием соответствующего набора эксципиентов и носителей.

Специалисту в данной области техники на основании его/ее квалификации известно, какие эксципиенты и носители приемлемы для соответствующих фармацевтических составов. Кроме того, наряду с растворителями, гелеобразователями, основами для суппозиториев, эксципиентами для таблеток и другими носителями активного соединения можно использовать, например, антиоксиданты, диспергирующие агенты, эмульгаторы, пеногасители, ароматизаторы, консерванты, солюбилизирующие агенты, красители или, прежде всего, стимуляторы всасывания через кожу и комплексообразователи (например, циклодекстрины).

-22005597

Активные соединения могут быть введены пероральным, парентеральным или чрескожным способом.

В основном, как показано в медицинской практике, при лечении человека для получения требуемого результата при пероральном введении целесообразно вводить активное соединение (=активные соединения) в суточной дозе от приблизительно 0,01 до приблизительно 20 мг/кг, предпочтительно от 0,05 до 5 мг/кг, прежде всего, от 0,1 до 1,5 мг/кг массы тела, в соответствующих случаях в виде нескольких, предпочтительно от 1 до 4, отдельных доз. При парентеральном введении могут быть использованы аналогичные или, прежде всего, при внутривенном введении, как правило, более низкие дозы. Оптимальная доза и способ введения активного соединения в каждом конкретном случае легко определяется специалистом в данной области на основании его/ее квалификации.

Если соединения по настоящему изобретению и/или их соли используют для лечения вышеупомянутых заболеваний, фармацевтические препараты могут также содержать один или более фармацевтически активных составляющих из других фармацевтических групп. В качестве примеров можно привести транквилизаторы (например, группа бензодиазепинов, например диазепам), спазмолитики (например, биетамиверин или камилофин), антихолинергические средства (например, оксифенциклимин или фенкарбамид), местные обезболивающие средства (например, тетракаин или прокаин) и, в соответствующих случаях, также ферменты, витамины или аминокислоты.

В связи с этим, прежде всего, следует отметить, что, с целью потенциирования (усиления) основного действия в качестве добавок или супердобавок и/или исключения или снижения побочного действия используют комбинацию соединений по настоящему изобретению с фармацевтическими средствами, которые ингибируют кислотную секрецию, такие как, блокаторы Н₂-рецепторов (например, циметидин, ранитидин), ингибиторы Н⁺/К⁺-АТФазы (например, омепразол, пантопразол) или, кроме того, с так называемыми периферическими антихолинергическими средствами (например, пирензепин, телензепин), а также с желудочными антагонистами или, кроме того, с целью подавления Не11соЬас1ет ру1огу в комбинации с антибактериальными соединениями (такими, как, цефалоспорины, тетрациклины, пенициллины, макролиды, нитроимидазолы или в другом варианте соли висмута). В качестве примеров антибактериальных активных компонентов, используемых в комбинации, можно упомянуть мезлоциллин, ампициллин, амоксициллин, цефалотин, цефокситин, цефотаксим, имипинем, гентамицин, амикацин, эритромицин, ципрофлоксацин, метронидазол, кларитромицин, азитромицин, и их комбинации (например, кларитромицин+метронидазол).

Фармакология

Чрезвычайно высокое защитное и ингибирующее действие соединений по настоящему изобретению в отношении секреции соляной кислоты желудочного сока можно продемонстрировать при испытаниях на экспериментальных моделях животных. Для соединений по настоящему изобретению, исследованных в нижеупомянутых моделях, сохранена нумерация, приведенная в примерах.

Определение ингибирующего действия на секрецию соляной кислоты желудочного сока на перфузионном желудке крысы

В табл. А ниже показано влияние соединений по настоящему изобретению после внутривенного введения (в/в) на секрецию соляной кислоты в перфузионном желудке крысы, индуцированную пентагастрином.

Таблица А

Соединение №	Доза (мкмоль/кг) в/в	Ингибирование секреции соляной кислоты (%)
1	3	100
2	3	100
3	3	100

Методика

Брюшную полость анестезированных крыс (крысы СО, самки, 200-250 г, после введения 1,5 г/кг уретана внутримышечно) вскрывали после трахеотомии, делая надрез в центре верхнего отдела брюшины, и в пищевод через рот вводили катетер из ПВХ. Другой катетер вводили через привратник таким образом, чтобы концы трубок катетеров слегка входили в полость желудка, причем катетер из привратника выходил на поверхность через боковое отверстие в правой стенке брюшины.

После тщательной промывки (приблизительно 50-100 мл) через желудок пропускали непрерывный поток теплого физиологического раствора ХаС1 (0,5 мл/мин, рН 6,8-6,9, фирмы Вганп-ЕпПа I) при 37°С. Затем определяли рН в каждой фракции вытекающего потока, которые собирали через интервал, равный 15 мин (рН-метр 632, стеклянный электрод ЕА 147, диаметр 5 мм, фирма Мейгойот), а секретированную НС1 определяли титрованием свежеприготовленным 0,01 н. раствором ХаОН до рН 7 (дозатор Оодта! 665, фирма Мейгойот).

Желудочную секрецию стимулировали непрерывным внутривенным вливанием пентагастрина (в левую бедренную вену) в дозе 1 мкг/кг (1,65 мл/ч) в течение приблизительно 30 мин после завершения

-23005597 операции (то есть после анализа двух предварительных фракций). Анализируемые соединения вводили внутривенно в объеме раствора 1 мл/кг через 60 мин после начала непрерывного вливания пентагастрина.

Температуру тела животных поддерживали постоянной на уровне 37,8-38°С с использованием инфракрасного излучения и электрогрелки (автоматическая плавная регулировка с помощью ректального температурного датчика).

Claims (10)

1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

   1. Соединение формулы 1 в котором

   К.1 означает водород, С₁-С₄алкил или гидрокси(С₁-С₄)алкил,

   К2 означает водород, С1-С₄алкил, гидрокси(С1-С₄)алкил, галоген, С₂-С₄алкенил или С₂-С₄алкинил,

   КЗ означает водород, галоген, трифторметил, С1-С₄алкил, С₂-С₄алкенил, С₂-С₄алкинил, карбоксил, -СО-(С1-С₄)алкокси, гидрокси(С1-С₄)алкил, С1-С₄алкокси(С1-С₄)алкил, фтор(С1-С₄)алкокси(С1-С₄)алкил или радикал -СО-НКЗаКЗЬ, один из заместителей К4а и К4Ь означает водород, а другой означает гидроксил, С₁-С₄алкокси, С₁С₄алкокси(С₁-С₄)алкокси, С₁-С₄алкилкарбонилокси или радикал К4', или К4а и К4Ь вместе означают О (кислород), где К4' означает радикал, образующий гидроксильную группу в физиологических условиях, один из заместителей К5а и К5Ь означает водород, а другой означает водород, гидроксил, С₁-С₄алкокси, С₁-С₄алкокси(С₁-С₄)алкокси, С₁-С₄алкилкарбонилокси или радикал К5', или К5а и К5Ь вместе означают О (кислород), где К5' означает радикал, образующий гидроксильную группу в физиологических условиях, где один из заместителей К4а и К4Ь должен означать К4' и/или один из заместителей К5а и К5Ь должен означать К5',

   К6 означает водород, галоген, С₁-С₄алкил, С₁-С₄алкокси, С₁-С₄алкоксикарбониламино, С₁-С₄алкокси(С₁-С₄)алкоксикарбониламино или трифторметил,

   К7 означает водород, галоген, С₁-С₄алкил или С₁-С₄алкокси, а

   Х означает О (кислород) или ΝΗ, где КЗа означает водород, С₁-С₇алкил, гидрокси(С₁-С₄)алкил или С₁-С₄алкокси(С₁-С₄)алкил и

   КЗЬ означает водород, С₁-С₇алкил, гидрокси(С₁-С₄)алкил или С₁-С₄алкокси(С₁-С₄)алкил, или где

   КЗа и КЗЬ вместе, включая атом азота, к которому они присоединены, означают радикал пирролидино, пиперидино или морфолино;

   или его соли.
2. 2. Соединение формулы 1 по п.1, в котором

   К1 означает С₁-С₄алкил,

   К2 означает С₁-С₄алкил или гидрокси(С₁-С₄)алкил,

   КЗ означает водород, галоген, карбоксил, -СО-(С₁-С₄)алкокси, гидрокси(С₁-С₄)алкил, С₁-С₄алкокси (С₁-С₄)алкил, фтор(С₁-С₄)алкокси(С₁-С₄)алкил или радикал -ΟΟ-ΝΚΒαΚΒ^ один из заместителей К4а и К4Ь означает водород, а другой означает гидроксил, С₁-С₄алкокси, С₁С₄алкокси(С₁-С₄)алкокси или радикал -ОК', или К4а и К4Ь вместе означают О (кислород), один из заместителей К5а и К5Ь означает водород, а другой означает водород, гидроксил, С₁-С₄алкокси, С₁-С₄алкокси(С₁-С₄)алкокси или радикал -ОК', или К5а и К5Ь вместе означают О (кислород), где один из заместителей К4а и К4Ь должен иметь значение -ОК' и/или один из заместителей К5а и К5Ь должен иметь значение -ОК',

   К6 означает водород, галоген, С₁-С₄алкил, С₁-С₄алкокси, С₁-С₄алкоксикарбониламино, С₁-С₄алкокси(С1-С4)алкоксикарбониламино или трифторметил,

   К7 означает водород, галоген, С₁-С₄алкил или С₁-С₄алкокси, а

   Х означает О (кислород) или ΝΗ, где КЗа означает водород, С₁-С₇алкил, гидрокси(С₁-С₄)алкил или С₁-С₄алкокси(С₁-С₄)алкил, и

   КЗЬ означает водород, С₁-С₇алкил, гидрокси(С₁-С₄)алкил или С₁-С₄алкокси(С₁-С₄)алкил, или где

   -24005597

   Я3а и Я3Ь вместе, включая атом азота, к которому они присоединены, означают радикал пирролидино, пиперидино или морфолино и где радикал Я' выбирают из группы, включающей

   -С(О)^Я8Я9, -С(О)-алк^Я8Я9,

   -с(ο)-алк-С(О)-NЯ8Я9,

   -Р(О)(ОН)2,

   -8(О)^Я8Я9,

   -С(О)-Я8,

   -С(О)-СбН3Я10Я11,

   -С(О)-ОЯ8,

   -С(О)-алк-С(О)-Я8,

   -С(О)-алк-С(О)-ОЯ8,

   -С(О)-С(О)-Я8, -С(О)-С(О)-ОЯ8 и

   -СН2-ОЯ8, где алк означает С1-С7алкилен,

   Я8 означает водород, С1-С10алкил или С1-С4алкил, замещенный группой галоген, карбоксил, гидроксил, сульфо (-8О₃Н), сульфамоил (-8Θ₂ΝΗ₂), карбамоил (^ΘΝΗ₂), С₁-С₄алкокси или С₁-С₄алкоксикарбонил,

   Я9 означает водород или С1-С4алкил,

   Я10 означает водород, галоген, нитро, С1-С4алкил, С1-С4алкокси, С1-С4алкоксикарбонил, С1-С4алкоксикарбониламино, С₁-С₄алкокси(С₁-С₄)алкоксикарбониламино или трифторметил, и

   Я11 означает водород, галоген, С₁-С₄алкил или С₁-С₄алкокси, и его соли.
3. 3. Соединение по п.1 формулы 1*

   К2

   В7 в котором

   Я1 означает С1-С4алкил,

   Я2 означает С1-С4алкил,

   Я3 означает водород, хлор, фтор, гидроксиметил, дифторметоксиметил или радикал -СО-ККЗаЯ3Ь, один из заместителей Я4а и Я4Ь означает водород, а другой означает гидроксил, С₁-С₄алкокси, С₁С₄алкокси(С₁-С₄)алкокси или радикал -ОЯ', или Я4а и Я4Ь вместе означают О (кислород), один из заместителей Я5а и Я5Ь означает водород, а другой означает гидроксил, С₁-С₄алкокси, С₁С₄алкокси(С₁-С₄)алкокси или радикал -ОЯ', или Я5а и Я5Ь вместе означают О (кислород), где один из заместителей Я4а и Я4Ь должен иметь значение -ОЯ' и/или один из заместителей Я5а и Я5Ь должен иметь значение -ОЯ',

   Я6 означает водород,

   Я7 означает водород, и

   Х означает О (кислород) или ΝΗ, где Я3а означает водород, С₁-С₄алкил, гидрокси(С₁-С₄)алкил или С₁-С₄алкокси(С₁-С₄)алкил, и

   Я3Ь означает водород, С₁-С₄алкил, гидрокси(С₁-С₄)алкил или С₁-С₄алкокси(С₁-С₄)алкил, и где

   Я' выбирают из группы, включающей

   -С(О)^Я8Я9,

   -С(О)-алк-Ж8Я9,

   -С(Θ)-алк-С(Θ)-NΚ8Я9,

   -Р(О)(ОН)2,

   -8(О)^Я8Я9,

   -С(О)-Я8,

   -С(О)-СбН3Я10Я11,

   -С(О)-ОЯ8,

   -25005597

   -С(О)-алк-С(О)-ОК8,

   -С(О)-С(О)-ОК8, и

   -СН₂-ОК8, где алк означает С₁-С₇алкилен,

   К8 означает водород, С₁-С₁₀алкил или С₁-С₄алкил, замещенный группой карбоксил или сульфо (-8О₃Н),

   К9 означает водород или С₁-С₄алкил,

   К10 означает водород, галоген, нитро, С₁-С₄алкил, С₁-С₄алкокси, С₁-С₄алкоксикарбонил, С₁-С₄алкоксикарбониламино, С₁-С₄алкокси(С₁-С₄)алкоксикарбониламино или трифторметил, и

   К11 означает водород, галоген, С₁-С₄алкил или С₁-С₄алкокси, или его соли.
4. 4. Соединение по п.1 формулы 1* по п.3, в котором

   К1 означает метил,

   К2 означает метил,

   КЗ означает водород, хлор, фтор, гидроксиметил, дифторметоксиметил или радикал -СО-ИК3аК3Ь, один из заместителей К4а и К4Ь означает водород, а другой означает С₁-С₄алкокси или С₁-С₄алкокси(С₁ -С₄)алкокси, один из заместителей К5а и К5Ь означает водород, а другой означает радикал -ОК',

   К6 означает водород,

   К7 означает водород, а

   Х означает О (кислород) или ΝΗ, где К3а означает водород, метил, этил, пропил, 2-гидроксиэтил или 2-метоксиэтил, а

   К3Ь означает водород, метил или этил и где К' выбирают из группы, включающей

   -С(О)-МК8К9,

   -С(О)-алк-МК8К9,

   -С(О)-алк-С(О)-МК8К9,

   -Р(О)(ОН)2,

   -8(О)^К8К9,

   -С(О)-К8,

   -С(О)-СбН3К10К11,

   -С(О)-ОК8,

   -С(О)-алк-С(О)-ОК8,

   -С(О)-С(О)-ОК8, и

   -СН2-ОК8, где алк означает С1-С7алкилен,

   К8 означает водород, С1-С10алкил или С1-С4алкил, замещенный группой карбоксил или сульфо (-8О₃Н),

   К9 означает водород или С1-С4алкил,

   К10 означает водород, галоген, нитро, С1-С4алкил, С1-С4алкокси, С1-С4алкоксикарбонил или трифторметил, и

   К11 означает водород или галоген, или его соли.
5. 5. Соединение по п.4, в котором К' означает -С(О)-^СН₃)₂, -С(О)-МС₂Н₅)₂. -С(О)-ХНС₂Н₅,

   -С(О)-СН2СН2МН2, -С(О)-(СН2)3МН2, -С(О)-С(СН3)2МН2, -С(О)-СН2ЖСЩ)2, -С(О)-СН(^2)-СН(СН3)2, -С(О)-СН(МН2)СН(СН3)С2Н5, -С(О)-(СН2)бС(ОМСН3)СН2СН28О3Н, -Р(О)(ОН)2, -8(О)2МН2, -С(О)-Н, -С(О)-С(СН3)3, -С(О)-СН2СН2СООН, -С(О)-СН3, -С(О)-С2Н5, -С(О)-СН2ОСН3, -С(О)-С6Н5,

   -С(О)-С(5Н₄-4^О₂, -С(О)-С₆Н₄-3^О₂, -С(О)-С₆Н₄-4-ОСН₃, -С(О)-С₆Н₄-4-С(О)-ОСН₃, -С(О)-ОСН₃,

   -С(О)-О-ментил, -С(О)-СН2-С(О)-ОСН3, -С(О)-СН2СН2-С(О)-ОСН3, -С(О)-С(О)-ОСН3, -С(О)-С(О)-ОС2Н5 или -СН2ОСН(СН3)2.
6. 6. Соединение по п.1 формулы 1* по п.3, в котором

   К1 означает метил,

   К2 означает метил,

   К3 означает водород, хлор, фтор, гидроксиметил, дифторметоксиметил или радикал -СО-ХК3аК3Ь, один из заместителей К4а и К4Ь означает водород, а другой означает С₁-С₄алкокси или С₁-С₄алкокси(С₁ -С₄)алкокси,

   К5а означает радикал -ОК',

   К5Ь означает водород,

   К6 означает водород,

   К7 означает водород, а

   Х означает О (кислород) или N4, где К3а означает водород, метил, этил, пропил, 2-гидроксиэтил или 2-метоксиэтил, а

   К3Ь означает водород, метил или этил и где

   -26005597

   В' выбирают из группы, включающей

   -Ο(Θ)-ΝΒ8Β9,

   -С(О)-алк-МВ8В9,

   -С(О)-В8,

   -С(О)-С₆Н₃В10В11,

   -С(О)-ОВ8,

   -С(О)-алк-С(О)-ОВ8, и

   -С(О)-С(О)-ОВ8, где алк означает С₁-С₄алкилен,

   В8 означает водород, С₁-С₁₀алкил или С₁-С₄алкил, замещенный группой С₁-С₄алкокси,

   В9 означает водород или С₁-С₄алкил,

   В10 означает водород, галоген, нитро, С₁-С₄алкил, С₁-С₄алкокси, С₁-С₄алкоксикарбонил или трифторметил и

   В11 означает водород или галоген, или его соли.
7. 7. Соединение по п.1 формулы 1* по п.3, в котором

   В1 означает метил,

   В2 означает метил,

   В3 означает водород, один из заместителей В4а и В4Ь означает водород, а другой означает С₁-С₄алкокси или С₁-С₄алкокси(С₁ -С₄)алкокси,

   В5а означает радикал -ОВ',

   В5Ь означает водород,

   В6 означает водород,

   В7 означает водород, а

   Х означает О (кислород) или ΝΗ, где В' выбирают из группы, включающей

   -С(О)-МВ8В9,

   -С(О)-алк-МВ8В9,

   -С(О)-В8,

   -С(О)-СбНзВ1ОВ11,

   -С(О)-ОВ8,

   -С(О)-алк-С(О)-ОВ8, и

   -С(О)-С(О)-ОВ8, где алк означает С1-С4алкилен,

   В8 означает водород, С₁-С₁₀алкил или С₁-С₄алкил, замещенный группой С₁-С₄алкокси,

   В9 означает водород или С₁-С₄алкил,

   В10 означает водород, нитро, С₁-С₄алкокси или С₁-С₄алкоксикарбонил, и В11 означает водород, или его соли.
8. 8. Соединение по п.7, в котором В' означает -С(О)-^СН₃)₂, -С(О)-МС₂Н₅)₂. -^Θ^ΝΗί^Κ,

   -С(О)-СЩ^СНз)2, -С(О)-Н, -С(О)-СНз, -ССОХНз, -С(О)-СН2ОСНз, -С(О)-СбН5, -С(О)-СбН4-4-^2, -С(О)-СбН4-3-^2, -С(О)-СбН4-4-ОСНз, -С(О)-СбЩ-4-С(О)-ОСНз, -С(О)-ОСНз, -С(О)-О-ментил,

   -С(О)-СН2-С(О)-ОСН3, -С(О)-СН2СН2-С(О)-ОСН3, -С(О)-С(О)-ОСН3 или -С(О)-С(О)-ОС2Н5.
9. 9. Лекарственный препарат, включающий соединение по п.1 и/или его фармакологически приемлемую соль в смеси с обычными фармацевтическими эксципиентами и/или наполнителями.
10. 10. Применение соединений по п.1 и их фармакологически приемлемых солей для профилактики и лечения заболеваний желудочно-кишечного тракта.