CZ20023116A3 - Alkylované imidazopyridinové sloučeniny - Google Patents
Alkylované imidazopyridinové sloučeniny Download PDFInfo
- Publication number
- CZ20023116A3 CZ20023116A3 CZ20023116A CZ20023116A CZ20023116A3 CZ 20023116 A3 CZ20023116 A3 CZ 20023116A3 CZ 20023116 A CZ20023116 A CZ 20023116A CZ 20023116 A CZ20023116 A CZ 20023116A CZ 20023116 A3 CZ20023116 A3 CZ 20023116A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- alkyl
- alkoxy
- radical
- hydrogen atom
- hydrogen
- Prior art date
Links
- 125000004857 imidazopyridinyl group Chemical class N1C(=NC2=C1C=CC=N2)* 0.000 title description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 147
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims abstract description 13
- 208000018522 Gastrointestinal disease Diseases 0.000 claims abstract description 8
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims abstract description 6
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 143
- -1 difluoromethoxymethyl Chemical group 0.000 claims description 121
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 95
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 69
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 57
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 57
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 53
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 52
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 43
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 42
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 40
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 claims description 32
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 29
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 29
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 23
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 20
- 125000004466 alkoxycarbonylamino group Chemical group 0.000 claims description 18
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 14
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 125000001118 alkylidene group Chemical group 0.000 claims description 12
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 12
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 11
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 10
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 10
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 8
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 7
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 7
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 5
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 5
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 5
- 230000004962 physiological condition Effects 0.000 claims description 5
- 125000000020 sulfo group Chemical group O=S(=O)([*])O[H] 0.000 claims description 5
- CYRMSUTZVYGINF-UHFFFAOYSA-N trichlorofluoromethane Chemical compound FC(Cl)(Cl)Cl CYRMSUTZVYGINF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000000954 2-hydroxyethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])O[H] 0.000 claims description 4
- 125000004200 2-methoxyethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Natural products C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 4
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 4
- 125000004397 aminosulfonyl group Chemical group NS(=O)(=O)* 0.000 claims description 3
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 claims description 3
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 125000000654 isopropylidene group Chemical group C(C)(C)=* 0.000 claims description 3
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 claims 6
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000000229 (C1-C4)alkoxy group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 105
- 125000006367 bivalent amino carbonyl group Chemical group [H]N([*:1])C([*:2])=O 0.000 description 59
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 48
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 46
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 29
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 27
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 26
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 26
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 18
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 16
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 15
- 238000000034 method Methods 0.000 description 14
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 13
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 13
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 12
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 12
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 12
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 11
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 11
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 10
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 10
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- WPWHSFAFEBZWBB-UHFFFAOYSA-N 1-butyl radical Chemical compound [CH2]CCC WPWHSFAFEBZWBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 8
- 239000000047 product Substances 0.000 description 8
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 7
- GRVDJDISBSALJP-UHFFFAOYSA-N methyloxidanyl Chemical compound [O]C GRVDJDISBSALJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 7
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 7
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 7
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 7
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 6
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 6
- 229920001577 copolymer Chemical class 0.000 description 6
- 238000006264 debenzylation reaction Methods 0.000 description 6
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 6
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 6
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 6
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 6
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 6
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 6
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 5
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 5
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 5
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 5
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 5
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 5
- WCYWZMWISLQXQU-UHFFFAOYSA-N methyl Chemical group [CH3] WCYWZMWISLQXQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- DVSDBMFJEQPWNO-UHFFFAOYSA-N methyllithium Chemical compound C[Li] DVSDBMFJEQPWNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 5
- FLBAYUMRQUHISI-UHFFFAOYSA-N 1,8-naphthyridine Chemical compound N1=CC=CC2=CC=CN=C21 FLBAYUMRQUHISI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VNHBYKHXBCYPBJ-UHFFFAOYSA-N 5-ethynylimidazo[1,2-a]pyridine Chemical compound C#CC1=CC=CC2=NC=CN12 VNHBYKHXBCYPBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 4
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 4
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 4
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 4
- 238000006266 etherification reaction Methods 0.000 description 4
- VQTUBCCKSQIDNK-UHFFFAOYSA-N iso-butene Natural products CC(C)=C VQTUBCCKSQIDNK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NUJOXMJBOLGQSY-UHFFFAOYSA-N manganese dioxide Chemical compound O=[Mn]=O NUJOXMJBOLGQSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 4
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 4
- 125000001570 methylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])[*:2] 0.000 description 4
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 4
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 4
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 4
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 4
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 4
- QOOQLKSEGVNYLA-UHFFFAOYSA-N 1-$l^{1}-oxidanylbutane Chemical compound CCCC[O] QOOQLKSEGVNYLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KTOQRRDVVIDEAA-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropane Chemical compound [CH2]C(C)C KTOQRRDVVIDEAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HNUALPPJLMYHDK-UHFFFAOYSA-N C[CH]C Chemical group C[CH]C HNUALPPJLMYHDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108010079943 Pentagastrin Proteins 0.000 description 3
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OCBFFGCSTGGPSQ-UHFFFAOYSA-N [CH2]CC Chemical group [CH2]CC OCBFFGCSTGGPSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000009858 acid secretion Effects 0.000 description 3
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 3
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 3
- 229940125898 compound 5 Drugs 0.000 description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 3
- QUPDWYMUPZLYJZ-UHFFFAOYSA-N ethyl Chemical group C[CH2] QUPDWYMUPZLYJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XFZLCTUONFKKGV-UHFFFAOYSA-N ethyl 2,3-dimethyl-8-phenylmethoxyimidazo[1,2-a]pyridine-6-carboxylate Chemical compound C12=NC(C)=C(C)N2C=C(C(=O)OCC)C=C1OCC1=CC=CC=C1 XFZLCTUONFKKGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 3
- 230000027119 gastric acid secretion Effects 0.000 description 3
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 3
- HZVOZRGWRWCICA-UHFFFAOYSA-N methanediyl Chemical compound [CH2] HZVOZRGWRWCICA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ANRIQLNBZQLTFV-DZUOILHNSA-N pentagastrin Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1[C]2C=CC=CC2=NC=1)NC(=O)CCNC(=O)OC(C)(C)C)CCSC)C(N)=O)C1=CC=CC=C1 ANRIQLNBZQLTFV-DZUOILHNSA-N 0.000 description 3
- 229960000444 pentagastrin Drugs 0.000 description 3
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 3
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 3
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 3
- IYVLJJWENFDKKI-LMMKCTJWSA-N (7r,8s,9r)-2,3,8-trimethyl-9-phenyl-9,10-dihydro-7h-imidazo[1,2-h][1,7]naphthyridine-7,8-diol Chemical compound C1([C@H]2NC=3C4=NC(=C(N4C=CC=3[C@@H](O)[C@]2(O)C)C)C)=CC=CC=C1 IYVLJJWENFDKKI-LMMKCTJWSA-N 0.000 description 2
- CRPTXKKKIGGDBX-UHFFFAOYSA-N (z)-but-2-ene Chemical compound [CH2]C=CC CRPTXKKKIGGDBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GJWHXWMUGWZNTO-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethylpropane Chemical compound [CH2]C(C)(C)C GJWHXWMUGWZNTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 2-METHOXYETHANOL Chemical compound COCCO XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YTVAVHFVWDJYTF-UHFFFAOYSA-N 6,8-dibromo-2,3-dimethylimidazo[1,2-a]pyridine Chemical compound BrC1=CC(Br)=CN2C(C)=C(C)N=C21 YTVAVHFVWDJYTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CVQJKRFLJGJENU-UHFFFAOYSA-N 6-bromo-2,3-dimethyl-8-phenylmethoxyimidazo[1,2-a]pyridine Chemical compound C=1C(Br)=CN2C(C)=C(C)N=C2C=1OCC1=CC=CC=C1 CVQJKRFLJGJENU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- MWLBRLZZMBIWIG-UHFFFAOYSA-N CC(C)=C[Mg] Chemical compound CC(C)=C[Mg] MWLBRLZZMBIWIG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UGFAIRIUMAVXCW-UHFFFAOYSA-N Carbon monoxide Chemical compound [O+]#[C-] UGFAIRIUMAVXCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ULGZDMOVFRHVEP-RWJQBGPGSA-N Erythromycin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](C)C(=O)O[C@@H]([C@@]([C@H](O)[C@@H](C)C(=O)[C@H](C)C[C@@](C)(O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](C[C@@H](C)O2)N(C)C)O)[C@H]1C)(C)O)CC)[C@H]1C[C@@](C)(OC)[C@@H](O)[C@H](C)O1 ULGZDMOVFRHVEP-RWJQBGPGSA-N 0.000 description 2
- VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N Ethene Chemical compound C=C VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000012895 Gastric disease Diseases 0.000 description 2
- 208000008469 Peptic Ulcer Diseases 0.000 description 2
- BFKVXNPJXXJUGQ-UHFFFAOYSA-N [CH2]CCCC Chemical compound [CH2]CCCC BFKVXNPJXXJUGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AQMHNCQZLQUNJI-UHFFFAOYSA-N [CH2]CCCCCC Chemical compound [CH2]CCCCCC AQMHNCQZLQUNJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 2
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 2
- 125000004448 alkyl carbonyl group Chemical group 0.000 description 2
- RMRFFCXPLWYOOY-UHFFFAOYSA-N allyl radical Chemical compound [CH2]C=C RMRFFCXPLWYOOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K aluminium trichloride Chemical compound Cl[Al](Cl)Cl VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- MDFFNEOEWAXZRQ-UHFFFAOYSA-N aminyl Chemical compound [NH2] MDFFNEOEWAXZRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 2
- 229940065524 anticholinergics inhalants for obstructive airway diseases Drugs 0.000 description 2
- 229960004099 azithromycin Drugs 0.000 description 2
- MQTOSJVFKKJCRP-BICOPXKESA-N azithromycin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](C)C(=O)O[C@@H]([C@@]([C@H](O)[C@@H](C)N(C)C[C@H](C)C[C@@](C)(O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](C[C@@H](C)O2)N(C)C)O)[C@H]1C)(C)O)CC)[C@H]1C[C@@](C)(OC)[C@@H](O)[C@H](C)O1 MQTOSJVFKKJCRP-BICOPXKESA-N 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid group Chemical group C(C1=CC=CC=C1)(=O)O WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N benzyl bromide Chemical compound BrCC1=CC=CC=C1 AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UHURJXXAXXMMLW-UHFFFAOYSA-N but-3-en-1-yl radical Chemical compound [CH2]CC=C UHURJXXAXXMMLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910002091 carbon monoxide Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 239000000812 cholinergic antagonist Substances 0.000 description 2
- MYSWGUAQZAJSOK-UHFFFAOYSA-N ciprofloxacin Chemical compound C12=CC(N3CCNCC3)=C(F)C=C2C(=O)C(C(=O)O)=CN1C1CC1 MYSWGUAQZAJSOK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940126214 compound 3 Drugs 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 238000001212 derivatisation Methods 0.000 description 2
- 150000002009 diols Chemical class 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 2
- SHFJWMWCIHQNCP-UHFFFAOYSA-M hydron;tetrabutylazanium;sulfate Chemical compound OS([O-])(=O)=O.CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC SHFJWMWCIHQNCP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- CBOIHMRHGLHBPB-UHFFFAOYSA-N hydroxymethyl Chemical compound O[CH2] CBOIHMRHGLHBPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000005234 imidazo[1,2-a]pyridines Chemical class 0.000 description 2
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 2
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000468 ketone group Chemical group 0.000 description 2
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 2
- 235000020004 porter Nutrition 0.000 description 2
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 2
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 2
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- OLRJXMHANKMLTD-UHFFFAOYSA-N silyl Chemical compound [SiH3] OLRJXMHANKMLTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ORGHESHFQPYLAO-UHFFFAOYSA-N vinyl radical Chemical compound C=[CH] ORGHESHFQPYLAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003039 volatile agent Substances 0.000 description 2
- VOLGAXAGEUPBDM-UHFFFAOYSA-N $l^{1}-oxidanylethane Chemical compound CC[O] VOLGAXAGEUPBDM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AGGKIUHIZDLLQA-UHFFFAOYSA-N (2,3-dimethyl-8-phenylmethoxyimidazo[1,2-a]pyridin-6-yl)methanol Chemical compound C=1C(CO)=CN2C(C)=C(C)N=C2C=1OCC1=CC=CC=C1 AGGKIUHIZDLLQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IFKPLJWIEQBPGG-QGZVFWFLSA-N (5s)-6-(dimethylamino)-5-methyl-4,4-diphenylhexan-3-one Chemical compound C=1C=CC=CC=1C([C@H](C)CN(C)C)(C(=O)CC)C1=CC=CC=C1 IFKPLJWIEQBPGG-QGZVFWFLSA-N 0.000 description 1
- XVZZFDAPTMFMCX-CUYJMHBOSA-N (7s,8s,9r)-8-benzyl-2,3-dimethyl-9-phenyl-9,10-dihydro-7h-imidazo[1,2-h][1,7]naphthyridine-7,8-diol Chemical compound C1([C@H]2NC=3C4=NC(=C(N4C=CC=3[C@H](O)[C@@]2(CC=2C=CC=CC=2)O)C)C)=CC=CC=C1 XVZZFDAPTMFMCX-CUYJMHBOSA-N 0.000 description 1
- HZARBZKYLFMYGP-RHSMWYFYSA-N (8r,9r)-8-hydroxy-2,3-dimethyl-9-phenyl-9,10-dihydro-8h-imidazo[1,2-h][1,7]naphthyridin-7-one Chemical compound C1([C@H]2NC=3C4=NC(=C(N4C=CC=3C(=O)[C@@H]2O)C)C)=CC=CC=C1 HZARBZKYLFMYGP-RHSMWYFYSA-N 0.000 description 1
- REFFAOXFNWGTCG-RDGATRHJSA-N (8s,9r)-8-benzyl-8-hydroxy-2,3-dimethyl-9-phenyl-9,10-dihydroimidazo[1,2-h][1,7]naphthyridin-7-one Chemical compound C1([C@H]2NC=3C4=NC(=C(N4C=CC=3C(=O)[C@@]2(CC=2C=CC=CC=2)O)C)C)=CC=CC=C1 REFFAOXFNWGTCG-RDGATRHJSA-N 0.000 description 1
- DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N (R)-(-)-Propylene glycol Chemical compound C[C@@H](O)CO DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 1
- SEHAXLDZJMQOCZ-UHFFFAOYSA-N 1,1,1-trifluoro-2-$l^{1}-oxidanylethane Chemical compound [O]CC(F)(F)F SEHAXLDZJMQOCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MXBVNILGVJVVMH-UHFFFAOYSA-N 1,7-naphthyridine Chemical compound C1=NC=CC2=CC=CN=C21 MXBVNILGVJVVMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PBRXKNKPUMMYPO-UHFFFAOYSA-N 1-$l^{1}-oxidanyl-2-methylpropane Chemical compound CC(C)C[O] PBRXKNKPUMMYPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JAVBBFXUGDCHLZ-UHFFFAOYSA-N 1-$l^{1}-oxidanylpropane Chemical compound CCC[O] JAVBBFXUGDCHLZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VSWPGAIWKHPTKX-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-10-[2-(4-methyl-1-piperazinyl)-1-oxoethyl]-5H-thieno[3,4-b][1,5]benzodiazepin-4-one Chemical compound C1CN(C)CCN1CC(=O)N1C2=CC=CC=C2NC(=O)C2=CSC(C)=C21 VSWPGAIWKHPTKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HEWZVZIVELJPQZ-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethoxypropane Chemical compound COC(C)(C)OC HEWZVZIVELJPQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DMTADULPJIAIEO-UHFFFAOYSA-N 2,3-dimethyl-6,7-dihydro-5h-imidazo[1,2-a]pyridin-8-one Chemical compound O=C1CCCN2C(C)=C(C)N=C21 DMTADULPJIAIEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SNWDDHMXXABCAO-UHFFFAOYSA-N 2,3-dimethyl-8-phenylmethoxyimidazo[1,2-a]pyridine Chemical compound C=1C=CN2C(C)=C(C)N=C2C=1OCC1=CC=CC=C1 SNWDDHMXXABCAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZOAMZFNAPHWBEN-UHFFFAOYSA-N 2-$l^{1}-oxidanylpropane Chemical compound CC(C)[O] ZOAMZFNAPHWBEN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYOOHIUJEJZCFT-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(diethylamino)ethylamino]-2-phenylacetic acid 3-methylbutyl ester Chemical compound CCN(CC)CCNC(C(=O)OCCC(C)C)C1=CC=CC=C1 RYOOHIUJEJZCFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BSOMHGMEAAOHHY-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-6,7-dihydro-5h-imidazo[1,2-a]pyridin-8-one Chemical compound C1CCC(=O)C2=NC(C)=CN21 BSOMHGMEAAOHHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PUQHMQYTXQHBND-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-8-oxo-6,7-dihydro-5h-imidazo[1,2-a]pyridine-3-carbaldehyde Chemical compound O=C1CCCN2C(C=O)=C(C)N=C21 PUQHMQYTXQHBND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IAWOZJVIXLAJEV-UHFFFAOYSA-N 2-methylimidazo[1,2-a]pyridin-8-amine Chemical compound C1=CC=C(N)C2=NC(C)=CN21 IAWOZJVIXLAJEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KRTGJZMJJVEKRX-UHFFFAOYSA-N 2-phenylethan-1-yl Chemical compound [CH2]CC1=CC=CC=C1 KRTGJZMJJVEKRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SLRMQYXOBQWXCR-UHFFFAOYSA-N 2154-56-5 Chemical compound [CH2]C1=CC=CC=C1 SLRMQYXOBQWXCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WJMJWMSWJSACSN-UHFFFAOYSA-N 3,5-dibromopyridin-2-amine Chemical compound NC1=NC=C(Br)C=C1Br WJMJWMSWJSACSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ALKYHXVLJMQRLQ-UHFFFAOYSA-N 3-Hydroxy-2-naphthoate Chemical compound C1=CC=C2C=C(O)C(C(=O)O)=CC2=C1 ALKYHXVLJMQRLQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BNBOUFHCTIFWHN-UHFFFAOYSA-N 3-bromobutan-2-one Chemical compound CC(Br)C(C)=O BNBOUFHCTIFWHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AYOLELPCNDVZKZ-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxy-3-phenylpropionic acid Chemical class OC(=O)CC(O)C1=CC=CC=C1 AYOLELPCNDVZKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QOXOZONBQWIKDA-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxypropyl Chemical compound [CH2]CCO QOXOZONBQWIKDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YCPXWRQRBFJBPZ-UHFFFAOYSA-N 5-sulfosalicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC(S(O)(=O)=O)=CC=C1O YCPXWRQRBFJBPZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FOCRDWRXUCGFAT-UHFFFAOYSA-N 6-(hydroxymethyl)-2,3-dimethyl-6,7-dihydro-5h-imidazo[1,2-a]pyridin-8-one Chemical compound O=C1CC(CO)CN2C(C)=C(C)N=C21 FOCRDWRXUCGFAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DLAUHUXHDMHSQX-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-2-methyl-6,7-dihydro-5h-imidazo[1,2-a]pyridin-8-one Chemical compound C1C(Cl)CC(=O)C2=NC(C)=CN21 DLAUHUXHDMHSQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MAMIIPMEMHXOHA-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-2-methyl-8-phenylmethoxyimidazo[1,2-a]pyridine Chemical compound C12=NC(C)=CN2C=C(Cl)C=C1OCC1=CC=CC=C1 MAMIIPMEMHXOHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XQQWQPBTQQWCAC-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-2-methyl-8-phenylmethoxyimidazo[1,2-a]pyridine-3-carbaldehyde Chemical compound C=1C(Cl)=CN2C(C=O)=C(C)N=C2C=1OCC1=CC=CC=C1 XQQWQPBTQQWCAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TVEXGJYMHHTVKP-UHFFFAOYSA-N 6-oxabicyclo[3.2.1]oct-3-en-7-one Chemical compound C1C2C(=O)OC1C=CC2 TVEXGJYMHHTVKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SEVAVHLBWZGROT-UHFFFAOYSA-N 7,8,9,10-tetrahydroimidazo[1,2-h][1,7]naphthyridine Chemical compound C1=CN2C=CN=C2C2=C1CCCN2 SEVAVHLBWZGROT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UMCPUFWAETWATC-UHFFFAOYSA-N 8-amino-2-methylimidazo[1,2-a]pyridine-3-carbaldehyde Chemical compound NC1=CC=CN2C(C=O)=C(C)N=C21 UMCPUFWAETWATC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 1
- 231100000699 Bacterial toxin Toxicity 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GNWUOVJNSFPWDD-XMZRARIVSA-M Cefoxitin sodium Chemical compound [Na+].N([C@]1(OC)C(N2C(=C(COC(N)=O)CS[C@@H]21)C([O-])=O)=O)C(=O)CC1=CC=CS1 GNWUOVJNSFPWDD-XMZRARIVSA-M 0.000 description 1
- 229930186147 Cephalosporin Natural products 0.000 description 1
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 description 1
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N Ethyl urethane Chemical compound CCOC(N)=O JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100021022 Gastrin Human genes 0.000 description 1
- 108010052343 Gastrins Proteins 0.000 description 1
- 208000007882 Gastritis Diseases 0.000 description 1
- CEAZRRDELHUEMR-URQXQFDESA-N Gentamicin Chemical compound O1[C@H](C(C)NC)CC[C@@H](N)[C@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O[C@@H]2[C@@H]([C@@H](NC)[C@@](C)(O)CO2)O)[C@H](N)C[C@@H]1N CEAZRRDELHUEMR-URQXQFDESA-N 0.000 description 1
- 229930182566 Gentamicin Natural products 0.000 description 1
- 238000003747 Grignard reaction Methods 0.000 description 1
- 238000007341 Heck reaction Methods 0.000 description 1
- 229940122957 Histamine H2 receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- IQPSEEYGBUAQFF-UHFFFAOYSA-N Pantoprazole Chemical compound COC1=CC=NC(CS(=O)C=2NC3=CC=C(OC(F)F)C=C3N=2)=C1OC IQPSEEYGBUAQFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000007107 Stomach Ulcer Diseases 0.000 description 1
- 239000004098 Tetracycline Substances 0.000 description 1
- WKDDRNSBRWANNC-UHFFFAOYSA-N Thienamycin Natural products C1C(SCCN)=C(C(O)=O)N2C(=O)C(C(O)C)C21 WKDDRNSBRWANNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000008629 Zollinger-Ellison syndrome Diseases 0.000 description 1
- PQGAHNJECSVDEI-UHFFFAOYSA-N [CH2]CCCCC Chemical compound [CH2]CCCCC PQGAHNJECSVDEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CIUQDSCDWFSTQR-UHFFFAOYSA-N [C]1=CC=CC=C1 Chemical compound [C]1=CC=CC=C1 CIUQDSCDWFSTQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZHDSCPNAZAJOKO-UHFFFAOYSA-N [O]C(F)F Chemical compound [O]C(F)F ZHDSCPNAZAJOKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000000683 abdominal cavity Anatomy 0.000 description 1
- 230000003187 abdominal effect Effects 0.000 description 1
- 210000003815 abdominal wall Anatomy 0.000 description 1
- TUCNEACPLKLKNU-UHFFFAOYSA-N acetyl Chemical compound C[C]=O TUCNEACPLKLKNU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 239000000362 adenosine triphosphatase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 125000005196 alkyl carbonyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 1
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 229960004821 amikacin Drugs 0.000 description 1
- LKCWBDHBTVXHDL-RMDFUYIESA-N amikacin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](N)C[C@H]([C@@H]([C@H]1O)O[C@@H]1[C@@H]([C@@H](N)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)NC(=O)[C@@H](O)CCN)[C@H]1O[C@H](CN)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O LKCWBDHBTVXHDL-RMDFUYIESA-N 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 1
- 229960003022 amoxicillin Drugs 0.000 description 1
- LSQZJLSUYDQPKJ-NJBDSQKTSA-N amoxicillin Chemical compound C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@H]3SC([C@@H](N3C2=O)C(O)=O)(C)C)=CC=C(O)C=C1 LSQZJLSUYDQPKJ-NJBDSQKTSA-N 0.000 description 1
- 229960000723 ampicillin Drugs 0.000 description 1
- AVKUERGKIZMTKX-NJBDSQKTSA-N ampicillin Chemical compound C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@H]3SC([C@@H](N3C2=O)C(O)=O)(C)C)=CC=CC=C1 AVKUERGKIZMTKX-NJBDSQKTSA-N 0.000 description 1
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 1
- 229940124599 anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 1
- 230000001262 anti-secretory effect Effects 0.000 description 1
- 230000000767 anti-ulcer Effects 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 239000003435 antirheumatic agent Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000688 bacterial toxin Substances 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- 229940049706 benzodiazepine Drugs 0.000 description 1
- 150000001557 benzodiazepines Chemical class 0.000 description 1
- 229960003328 benzoyl peroxide Drugs 0.000 description 1
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- JGTJANXYSNVLMQ-UHFFFAOYSA-N bietamiverine Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C(=O)OCCN(CC)CC)N1CCCCC1 JGTJANXYSNVLMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950005940 bietamiverine Drugs 0.000 description 1
- 229910052797 bismuth Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000036760 body temperature Effects 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- YPGPWEGDHILNAP-UHFFFAOYSA-N but-1-yne Chemical compound [CH2]CC#C YPGPWEGDHILNAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LSOBPYSQSPIQJF-UHFFFAOYSA-N but-2-yne Chemical compound [CH2]C#CC LSOBPYSQSPIQJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229960005242 camylofin Drugs 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 238000005266 casting Methods 0.000 description 1
- 229960004261 cefotaxime Drugs 0.000 description 1
- AZZMGZXNTDTSME-JUZDKLSSSA-M cefotaxime sodium Chemical compound [Na+].N([C@@H]1C(N2C(=C(COC(C)=O)CS[C@@H]21)C([O-])=O)=O)C(=O)\C(=N/OC)C1=CSC(N)=N1 AZZMGZXNTDTSME-JUZDKLSSSA-M 0.000 description 1
- 229960002682 cefoxitin Drugs 0.000 description 1
- 229940124587 cephalosporin Drugs 0.000 description 1
- 150000001780 cephalosporins Chemical class 0.000 description 1
- AOXOCDRNSPFDPE-UKEONUMOSA-N chembl413654 Chemical compound C([C@H](C(=O)NCC(=O)N[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@H](CCSC)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](CC=1C=CC=CC=1)C(N)=O)NC(=O)[C@@H](C)NC(=O)[C@@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O)C1=CC=C(O)C=C1 AOXOCDRNSPFDPE-UKEONUMOSA-N 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 1
- 150000008280 chlorinated hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- IGJWHVUMEJASKV-UHFFFAOYSA-N chloronium Chemical compound [ClH2+] IGJWHVUMEJASKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000013375 chromatographic separation Methods 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 238000011097 chromatography purification Methods 0.000 description 1
- 235000019987 cider Nutrition 0.000 description 1
- 229960001380 cimetidine Drugs 0.000 description 1
- CCGSUNCLSOWKJO-UHFFFAOYSA-N cimetidine Chemical compound N#CNC(=N/C)\NCCSCC1=NC=N[C]1C CCGSUNCLSOWKJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003405 ciprofloxacin Drugs 0.000 description 1
- 229960002626 clarithromycin Drugs 0.000 description 1
- AGOYDEPGAOXOCK-KCBOHYOISA-N clarithromycin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](C)C(=O)O[C@@H]([C@@]([C@H](O)[C@@H](C)C(=O)[C@H](C)C[C@](C)([C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](C[C@@H](C)O2)N(C)C)O)[C@H]1C)OC)(C)O)CC)[C@H]1C[C@@](C)(OC)[C@@H](O)[C@H](C)O1 AGOYDEPGAOXOCK-KCBOHYOISA-N 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 239000008139 complexing agent Substances 0.000 description 1
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 229940097362 cyclodextrins Drugs 0.000 description 1
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 1
- AAOVKJBEBIDNHE-UHFFFAOYSA-N diazepam Chemical compound N=1CC(=O)N(C)C2=CC=C(Cl)C=C2C=1C1=CC=CC=C1 AAOVKJBEBIDNHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003529 diazepam Drugs 0.000 description 1
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 208000000718 duodenal ulcer Diseases 0.000 description 1
- 201000006549 dyspepsia Diseases 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 229960003276 erythromycin Drugs 0.000 description 1
- 210000003238 esophagus Anatomy 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- KXTWAYJAWXMGGG-UHFFFAOYSA-N ethyl 8-hydroxy-2,3-dimethyl-5,6,7,8-tetrahydroimidazo[1,2-a]pyridine-6-carboxylate Chemical compound C1C(C(=O)OCC)CC(O)C2=NC(C)=C(C)N21 KXTWAYJAWXMGGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 210000003191 femoral vein Anatomy 0.000 description 1
- 229950010338 fencarbamide Drugs 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 201000000052 gastrinoma Diseases 0.000 description 1
- 208000021302 gastroesophageal reflux disease Diseases 0.000 description 1
- 239000003349 gelling agent Substances 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 208000024798 heartburn Diseases 0.000 description 1
- DMEGYFMYUHOHGS-UHFFFAOYSA-N heptamethylene Natural products C1CCCCCC1 DMEGYFMYUHOHGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 150000005232 imidazopyridines Chemical class 0.000 description 1
- 229960002182 imipenem Drugs 0.000 description 1
- GSOSVVULSKVSLQ-JJVRHELESA-N imipenem hydrate Chemical compound O.C1C(SCCNC=N)=C(C(O)=O)N2C(=O)[C@H]([C@H](O)C)[C@H]21 GSOSVVULSKVSLQ-JJVRHELESA-N 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 239000002198 insoluble material Substances 0.000 description 1
- 208000028774 intestinal disease Diseases 0.000 description 1
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 1
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 1
- 239000003589 local anesthetic agent Substances 0.000 description 1
- 229960005015 local anesthetics Drugs 0.000 description 1
- 239000003120 macrolide antibiotic agent Substances 0.000 description 1
- 229940041033 macrolides Drugs 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000006263 metalation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- XKBGEWXEAPTVCK-UHFFFAOYSA-M methyltrioctylammonium chloride Chemical compound [Cl-].CCCCCCCC[N+](C)(CCCCCCCC)CCCCCCCC XKBGEWXEAPTVCK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960000282 metronidazole Drugs 0.000 description 1
- VAOCPAMSLUNLGC-UHFFFAOYSA-N metronidazole Chemical compound CC1=NC=C([N+]([O-])=O)N1CCO VAOCPAMSLUNLGC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 1
- 210000000214 mouth Anatomy 0.000 description 1
- 150000004957 nitroimidazoles Chemical class 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- SBQLYHNEIUGQKH-UHFFFAOYSA-N omeprazole Chemical compound N1=C2[CH]C(OC)=CC=C2N=C1S(=O)CC1=NC=C(C)C(OC)=C1C SBQLYHNEIUGQKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000381 omeprazole Drugs 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 125000002524 organometallic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- LSQZJLSUYDQPKJ-UHFFFAOYSA-N p-Hydroxyampicillin Natural products O=C1N2C(C(O)=O)C(C)(C)SC2C1NC(=O)C(N)C1=CC=C(O)C=C1 LSQZJLSUYDQPKJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000020477 pH reduction Effects 0.000 description 1
- YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L palladium(ii) acetate Chemical compound [Pd+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229960005019 pantoprazole Drugs 0.000 description 1
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 150000002960 penicillins Chemical class 0.000 description 1
- RGSFGYAAUTVSQA-UHFFFAOYSA-N pentamethylene Natural products C1CCCC1 RGSFGYAAUTVSQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000000689 peptic esophagitis Diseases 0.000 description 1
- 208000011906 peptic ulcer disease Diseases 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- 239000008177 pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 239000002831 pharmacologic agent Substances 0.000 description 1
- NHKJPPKXDNZFBJ-UHFFFAOYSA-N phenyllithium Chemical compound [Li]C1=CC=CC=C1 NHKJPPKXDNZFBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RMHMFHUVIITRHF-UHFFFAOYSA-N pirenzepine Chemical compound C1CN(C)CCN1CC(=O)N1C2=NC=CC=C2NC(=O)C2=CC=CC=C21 RMHMFHUVIITRHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004633 pirenzepine Drugs 0.000 description 1
- 150000007519 polyprotic acids Polymers 0.000 description 1
- IUBQJLUDMLPAGT-UHFFFAOYSA-N potassium bis(trimethylsilyl)amide Chemical compound C[Si](C)(C)N([K])[Si](C)(C)C IUBQJLUDMLPAGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 229960004919 procaine Drugs 0.000 description 1
- MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N procaine Chemical compound CCN(CC)CCOC(=O)C1=CC=C(N)C=C1 MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DITHIFQMPPCBCU-UHFFFAOYSA-N propa-1,2-diene Chemical compound [CH]=C=C DITHIFQMPPCBCU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VMXUWOKSQNHOCA-LCYFTJDESA-N ranitidine Chemical compound [O-][N+](=O)/C=C(/NC)NCCSCC1=CC=C(CN(C)C)O1 VMXUWOKSQNHOCA-LCYFTJDESA-N 0.000 description 1
- 229960000620 ranitidine Drugs 0.000 description 1
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 1
- 238000001226 reprecipitation Methods 0.000 description 1
- BZGIPVGCJGXQTA-UHFFFAOYSA-N s-[2-(diethylamino)ethyl] n,n-diphenylcarbamothioate Chemical compound C=1C=CC=CC=1N(C(=O)SCCN(CC)CC)C1=CC=CC=C1 BZGIPVGCJGXQTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000002048 spasmolytic effect Effects 0.000 description 1
- 208000018556 stomach disease Diseases 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000002511 suppository base Substances 0.000 description 1
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 1
- 229950004351 telenzepine Drugs 0.000 description 1
- JRMUNVKIHCOMHV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium bromide Chemical compound [Br-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC JRMUNVKIHCOMHV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960002372 tetracaine Drugs 0.000 description 1
- GKCBAIGFKIBETG-UHFFFAOYSA-N tetracaine Chemical compound CCCCNC1=CC=C(C(=O)OCCN(C)C)C=C1 GKCBAIGFKIBETG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019364 tetracycline Nutrition 0.000 description 1
- 150000003522 tetracyclines Chemical class 0.000 description 1
- 229940040944 tetracyclines Drugs 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
- 238000012795 verification Methods 0.000 description 1
- 239000011782 vitamin Substances 0.000 description 1
- 229940088594 vitamin Drugs 0.000 description 1
- 229930003231 vitamin Natural products 0.000 description 1
- 235000013343 vitamin Nutrition 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
- C07D491/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains three hetero rings
- C07D491/14—Ortho-condensed systems
- C07D491/147—Ortho-condensed systems the condensed system containing one ring with oxygen as ring hetero atom and two rings with nitrogen as ring hetero atom
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/12—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains three hetero rings
- C07D471/14—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
- C07D491/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains three hetero rings
- C07D491/14—Ortho-condensed systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Description
Alkylované imidazopyridinové sloučeniny
Oblast techniky
Vynález se týká nových sloučenin, které se používají v chemickém průmyslu jako aktivní sloučeniny k výrobě léčiv.
Dosavadní stav techniky
Patent US 4 468 400 popisuje tricyklické imidazo[1,2-ajpyridiny s různými kruhovými systémy, spojenými do imidazopyridinové základní struktury, které by mohly být vhodné k léčbě peptických vředů. Mezinárodní patentová přihláška WO 95/27714 předkládá určité substituované tricyklické imidazo[1,2-ajpyridiny, o kterých se uvádí, že zvratné, reversibilně inhibují sekreci žaludeční kyseliny a hodí se k prevenci a k léčbě zánětlivých gastrointestinálních onemocnění. Mezinárodní patentová přihláška WO 98/42707 předkládá tetrahydroimidazo[1,2-h][1,7jnafthydriny, které budou vhodné k prevenci a léčbě gastrointestinálních onemocnění. WO 98/54188 popisuje spojené dihydropyrany, které mají být vhodné k léčbě poruch peptického vředu.
Podstata vynálezu
Vynález se týká sloučenin o vzorci 1
R7 • · • ·
- 2 • ·· kde
R1 je vodíkový atom, C^alkyl, C^alkoxy-C^alkyl nebo hydroxy-C1.4alkyl,
R2 je vodíkový atom, C1.4alkyl, hydroxy-C1.4alkyl, halogen, C2.4alkenyl nebo C2.4alkynyl,
R3 je vodíkový atom, halogen, trifluoromethyl, C1.4alkyl, C2.4alkenyl, C2.4alkynyl, karboxyl, -CO-C1_4alkoxyl, hydroxy-C1.4alkyl, C1.4alkoxy-C1.4alkyl, fluor-C1.4alkoxy-C1.4alkyl nebo radikál -CO-NR3aR3b, jeden ze substituentů R4a a R4b je vodíkový atom, C^alkyl,
C2.7alkenyl, fenyl nebo fen-C1.4alkyl a druhý je hydroxyl, C1.4alkoxyl, C1.4alkoxy-C1.4alkoxyl, C1_4-alkylkarbonyloxyskupina nebo radikál R4', nebo jsou R4a a R4b dohromady kyslíkový atom nebo C V7al ky liden, kde R4' je radikál, z něhož se za fyziologických podmínek vytváří hydroxylová skupina, jeden ze substituentů R5a a R5b je vodíkový atom, C1.7alkyl,
C2.7alkenyl, fenyl nebo fen-C1.4alkyl a druhý je vodíkový atom, hydroxyl, C1.4alkoxyl, C1.4alkoxy-C1.4alkoxyl, C1.4-alkylkarbonyloxyskupina nebo radikál R5', nebo jsou R5a a R5b dohromady kyslíkový atom nebo C1.7alkyliden, kde R5' je radikál, z něhož se za fyziologických podmínek vytváří hydroxylová skupina, nebo kde jeden ze substituentů R4a a R4b na jedné straně a substituentů R5a a R5b na druhé straně je v každém případě vodíkový atom, C1.7alkyl, C2.7alkenyl, fenyl nebo fen-C1.4alkyl a ostatní substituenty spolu v každém případě vytvářejí C1.4alkylendioxydový radikál, přičemž alespoň jeden ze substituentů R4a, R4b, R5a a R5b musí být C1.7alkyl, C2-7alkenyl, fenyl nebo fen-C1.4alkyl nebo buď R4a a R4b nebo R5a a R5b musí být společně C1.7alkyliden,
R6 je vodíkový atom, halogen, C1.4alkyl, C1.4alkoxyl, C1.4alkoxykarbonylaminoskupina, C1.4alkoxy-C1.4alkoxykarbonylaminoskupina nebo trifluormethyl,
R7 je vodíkový atom, halogen, C^alkyl nebo C1_4alkoxyl a
X je kyslíkový atom nebo skupina NH, přičemž
R3a je vodíkový atom, C1.7aJkyl, hydroxy-C1.4alkyl nebo C1.4alkoxy-C1.4alkyl a
R3b je vodíkový atom, C^alkyl, hydroxy-C1.4alkyl nebo C1.4alkoxy-C.,_4alkyl, nebo
R3a a R3b společně, včetně dusíkového atomu, na který jsou vázány, vytvářejí pyrrolidinový, piperidinový nebo morfolinový radikál, a jejich solí.
C1.4alkyl představuje alkylové radikály s rovným nebo rozvětveným řetězcem, mající 1 až 4 uhlíkové atomy. Příklady, které lze zmínit, jsou butylový radikál, isobutylový radikál, sekundární butylový radikál, terciární butylový radikál, propylový radikál, isopropylový radikál,ethylový radikál a methylový radikál.
C1.4alkoxyl představuje radikály, které kromě kyslíkového atomu obsahují alkylový radikál s rovným nebo rozvětveným řetězcem, mající 1 až 4 uhlíkové atomy. Příklady, které lze zmínit, jsou butoxylový radikál, isobutoxylový radikál, sekundární butoxylový radikál, terciární butoxylový radikál, propoxylový radikál, isopropoxylový radikál,ethoxylový radikál a methoxylový radikál.
C1.4alkoxy-C1.4alkyl představuje jeden z výše uvedených C1.4alkylových radikálů, který je substituovaný jedním z výše zmíněných C1.4alkoxylových radikálů. Příklady, které lze zmínit, jsou methoxymethylový radikál, methoxyethylový radikál a butoxyethylový radikál.
Hydroxy-C1.4alkyl představuje výše uvedené C1.4alkylové radikály, které jsou substituované hydroxylovou skupinou. Příklady, které lze
- 4 zmínit, představují hydroxymethylový radikál, 2-hydroxyethylový radikál a 3-hydroxypropylový radikál.
Halogenem je ve smyslu vynálezu myšlen brom, chlor nebo fluor.
C2.4alkenyl představuje alkenylové radikály s rovným nebo rozvětveným řetězcem, mající 2 až 4 uhlíkové atomy. Příklady, které lze zmínit, jsou 2-butenylový radikál, 3-butenylový radikál, 1-propenylový radikál, 2-propenylový radikál (allylový radikál) a vinylový radikál.
C2.4alkynyl představuje alkynylové radikály s rovným nebo rozvětveným řetězcem, mající 2 až 4 uhlíkové atomy. Příklady, které lze zmínit, jsou 2-butynylový radikál, 3-butynylový radikál a s výhodou 2-propynylový radikál (propargylový radikál).
Fluor-C1.4alkoxy-C1.4alkyl představuje jeden z výše uvedených C1.4alkylových radikálů, který je substituovaný fluor-C1.4alkoxylovým radikálem. Fluor-C1.4alkoxyl v tomto případě představuje jeden z výše zmíněných C^alkoxylových radikálů, který je zcela nebo jen částečně substituovaný fluorem. Příklady C14alkoxylových radikálů, zcela nebo jen částečně substituovaných fluorem, které lze zmínit, jsou 1,1,1,3,3,3-hexafluor-2-propoxyiový radikál, 2-trifluormethyl-2-propoxylový radikál,
1,1,1-trifluor-2-propoxylový radikál, perfluor-tert-butoxylový radikál,
2,2,3,3,4,4,4-heptafluor-1-butoxylový radikál, 4,4,4-trifluor-1-butoxylový radikál, 2,2,3,3,3-pentafluorpropoxylový radikál, perfluorethoxylový radikál, 1,2,2-trifluorethoxylový radikál a zejména pak
1,1,2,2-tetrafluorethoxylový radikál, 2,2,2-trifluorethoxylový radikál, trifluormethoxylový radikál a zvláště difluormethoxylový radikál.
C1_7alkyl představuje alkylové radikály s rovným nebo rozvětveným řetězcem, mající 1 až 7 uhlíkových atomů. Příklady, které lze zmínit, jsou heptylový radikál, isoheptylový radikál (5-methylhexylový radikál), • · hexylový radikál, isohexylový radikál (4-methylpentylový radikál), neohexylový radikál (3,3-dimethylbutylový radikál), pentylový radikál, isopentylový radikál (3-methylbutylový radikál), neopentylový radikál (2,2-dimethylpropylový radikál), butylový radikál, isobutylový radikál, sekundární butylový radikál, terciární butylový radikál, propylový radikál, isopropylový radikál,ethylový radikál a methylový radikál.
C2.7alkenyl představuje alkenylové radikály s rovným nebo rozvětveným řetězcem, mající 2 až 7 uhlíkových atomů. Příklady, které lze zmínit, jsou 2-butenylový radikál, 3-butenylový radikál, 1-propenylový radikál, 2-propenylový radikál (allylový radikál) a vinylový radikál. Upřednostňovány jsou výše uvedené C2.4alkenylové radikály.
Fen-G1.4alkyl představuje jeden z výše uvedených C1.4alkylových radikálů, který je substituovaný fenylovým radikálem. Upřednostňovány jsou fenethylový radikál a zejména benzylový radikál.
C1.4alkoxy-C1.4alkoxyl představuje jeden z výše uvedených alkoxylových C1.4alkoxylových radikálů, který je substituovaný dalším C1.4alkoxylovým radikálem. Příklady, které lze zmínit, jsou 2-(methoxy)ethoxylový radikál (CH3-O-CH2-CH2-O-) a 2-(ethoxy)ethoxylový radikál (CH3-CH2-O-CH2-CH2-O-).
C1.4alkylkarbonyl představuje radikál, který kromě karbonylové skupiny obsahuje jeden z výše uvedených C1.4alkylových radikálů. Příkladem, který lze zmínit, je acetylový radikál.
C1.4alkylkarbonyloxyskupina představuje C^alkylkarbonylovou skupinu, která je vázána na kyslíkový atom. Příkladem, který lze zmínit, je acetoxylový radikál (CH3CO-0-).
alkyliden představuje jeden z výše uvedených C^alkylových radikálů, ovšem vázaný dvojnou vazbou. Příklady, které lze zmínit, jsou isopropylidenový radikál ((CH3)2C=) a zejména methylenový radikál (H2C=).
Radikálem, z něhož se za fyziologických podmínek vytváří hydroxylová skupina, se rozumí radikál -OR', od něhož se skupina R' hydrolyticky oddělí v lidském nebo zvířecím těle za vzniku radikálu -OH a netoxické sloučeniny ROH. Radikál R1 může být tedy označen jako hydroxyprotektivní skupina, nebo jako radikál prekursoru léčiva (prodrug radical). Tyto hydroxyprotektivní skupiny nebo radikály prekursoru léčiva jsou známé, kromě jiného, z patentových přihlášek a patentů DE 4308095, WO 95/14016, EP 694547, WO 95/11884, WO 94/05282 a US 5 432 183. Například mohou být zmíněny radikály R', mající obecnou strukturu -C(O)R, -C(O)NRaRb, -P(O)ORaORb nebo -S(O)2OR, kde R, Ra a Rb jsou jakékoli žádoucí organické radikály nebo volitelně vodíkový atom. V jednom ztělesnění vynálezu mají R4' a R5' běžnou hydroxyprotektivní skupinu R', která může mít například jednu ze struktur -CRaRb-, -CRa(ORb)-, -C(ORa)(ORb)- nebo -P(O)OR-.
C1.4alkylen představuje C.,.4alkylenové radikály s rovným nebo rozvětveným řetězcem, například methylenový radikál (-CH2-), ethylenový radikál (-CH2-CH2-), trimethylenový radikál (-CH2-CH2-CH2-), tetramethylenový radikál (-CH2-CH2-CH2-CH2-), 1,2-dimethylethylenový radikál [-CH-(CH3)-CH(CH3)-j, 1,1-dimethylethylenový radikál [-C(CH3)2-CH2-j, 2,2-dimethylethylenový radikál [-CH2-C(CH3)2-j, isopropylidenový radikál [-C(CH3)2-j a 1-methylethylenový radikál [-CH(CH3)-CH2-].
C1.4alkylen představuje s výhodou methylendioxyradikál (-O-CH2-O-), ethylendioxyradikál (-O-CH2-CH2-O-) nebo isopropylidendioxyradikál (-O-C(CH3)2-O-).
C1.4alkoxykarbonyl představuje karbonylovou skupinu, k níž je navázán jeden z výše uvedených C1.4alkoxylových radikálů. Příklady, které lze zmínit, jsou methoxykarbonylový radikál (CH3O-C(O)-) a ethoxykarbonylový radikál (CH3CH2O-C(O)-).
444
- 7 C1.4alkoxykarbonylaminový radikál představuje aminový radikál, který je substituovaný jedním z výše uvedených C1.4alkoxykarbonylových radikálů. Příklady, které lze zmínit, jsou ethoxykarbonylaminový radikál a methoxykarbonylaminový radikál.
C1.4alkoxy-C1.4alkoxykarbonyl představuje karbonylovou skupinu, na níž je navázán jeden z výše uvedených C1.4aikoxy-C1.4alkoxylových radikálů. Příklady, které lze zmínit, jsou 2-(methoxy)ethoxykarbonylový radikál (CH3-O-CH2CH2-O-CO-) a 2-(ethoxy)ethoxykarbonylový radikál (CH3-CH2-O-CH2CH2-O-CO-).
C1.4alkoxy-C1.4alkoxykarbonylaminový radikál představuje aminový radikál, který je substituovaný jedním z výše uvedených C1.4alkoxy-C1.4alkoxykarbonylových radikálů. Příklady, které lze zmínit, jsou 2-(methoxy)ethoxykarbonylaminový radikál a 2-(ethoxy)ethoxykarbonyiaminový radikál.
Radikály R', které je třeba zmínit v kontextu tohoto vynálezu, jsou skupiny, zvýrazněné jako příklady:
-C(O)-NR8R9,
-C(O)-alk-NR8R9,
-C(O)-alk-C(O)-NR8R9,
-P(O)(OH)2,
-S(O)2NR8R9,
-C(O)-R8,
-C(O)-C6H3R10R11,
-C(O)-OR8,
-C(O)-alk-C(O)-R8,
-C(O)-alk-C(O)-OR8,
-C(0)-C(0)-R8,
-C(0)-C(0)-0R8, a
-CH2-OR8,
- 8 • ·
44 • 4 4 *· kde alk je C.,.7alkylen,
R8 je vodíkový atom, C1_10alkyl nebo C1.4alkyl substituovaný halogenem, karboxylem, hydroxylem, sulfoskupinou (-SO3H), sulfamoylovou skupinou (-SO2NH2), karbamoylovou skupinou (-CONH2), C1.4alkoxylem nebo C1.4alkoxykarbonylem,
R9 je vodíkový atom nebo C1.4alkyl,
R10 je vodíkový atom, halogen, nitroskupina, C1.4akyl, C1.4alkoxyl, C^alkoxykarbonyl, C1_4alkoxykarbonylaminoskupina, C1.4alkoxy-C1.4alkoxykarbonylaminoskupina nebo trifluormethyl a
R11 je vodíkový atom, halogen, C1.4alkyl nebo C1.4alkoxyskupina.
C1.7alkylen představuje C1.7alkylenové radikály s rovným nebo rozvětveným řetězcem, například methylenový radikál (-CH2-), ethylenový radikál (-CH2-CH2-), trimethylenový radikál (-CH2-CH2-CH2-), tetramethylenový radikál (-CH2-CH2-CH2-CH2-), 1,2-dimethylethylenový radikál [-CH-(CH3)-CH(CH3)-], 1,1-dimethylethylenový radikál [-C(CH3)2-CH2-], 2,2-dimethylethylenový radikál [-CH2-C(CH3)2-], isopropylidenový radikál [-C(CH3)2-], 1-methylethylenový radikál [-CH(CH3)-CH2-], pentamethylenový radikál (-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-), hexamethylenový radikál (-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-) a heptamethylenový radikál (-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-).
C110alkyl představuje v pojetí předkládaného vynálezu alkylové radikály s rovným, rozvětveným nebo cyklicky uspořádaným řetězcem, mající 1 až 10 atomů uhlíku. Příklady, které je třeba zmínit, představují menthylový radikál, neomenthylolový radikál, isomenthylový radikál, isooktylový radikál isoheptylový radikál isohexylový radikál neoisomenthylový radikál, (6-methylheptylový radikál) (5-methylhexylový radikál), oktylový radikál, heptylový radikál, hexylový radikál, (4-methylpentylový radikál), neohexylový radikál (3,3-dimethylbutylový radikál), pentylový radikál, isopentylový radikál (3-methylbutylový • · ·«· ··· · · radikál), neopentylový radikál (2,2-dimethylpropylový radikál), butylový radikál, isobutylový radikál, sekundární butylový radikál, terciární butylový radikál, propylový radikál, isopropylový radikál, ethylový radikál a methylový radikál.
V této souvislosti jsou radikály R', které je třeba zmínit jako zvláště zdůraznitelné příklady, skupiny -C(O)-N(CH3)2, -C(O)-N(C2H5)2, -C(O)-NHC2H5, -C(O)-CH2-CH2NH2i -C(O)-(CH2)3NH2, -C(O)-C(CH3)2NH2, -C(O)-CH2N(CH3)2, -C(O)CH(NH2)CH(CH3)2,
-C(O)CH(NH2)CH(CH3)C2H5, -C(O)-(CH2)6C(O)N(CH3)CH2CH2SO3H, -P(O)(OH)2i -S(O)2NH2i -C(O)-H, -C(O)-C(CH3)š -C(O)-CH2CH2COOH, -C(O)-CH3, -C(O)-C2H5, -C(O)-C6H5, -C(O)-C6H4-4-NO2,
-C(O)-C6H4-3-NO2, -C(O)-C6H4-4-OCH3, -C(O)-C6H4-4-C(O)-OCH3,
-C(O)-OCH3, -C(O)-O-menthyl, -C(O)-CH2-C(O)-OCH3,
-C(O)-CH2CH2-C(O)-OCH3, -C(O)-C(O)-OCH3, -C(O)-C(O)-OC2H5 a
-CH2OCH(CH3)2, nebo (pokud R4' a R5’ mají běžnou hydroxyprotektivní skupinu) skupiny -C(CH3)2-, -P(O)(OH)- a -CH[C(CH3)Š]-.
Možnými solemi sloučenin o vzorci 1, v závislosti na substituci, jsou zvláště veškeré kyselé adiční sole. Zvláště je třeba zmínit farmakologicky přijatelné, tolerovatelné, sole anorganických a organických kyselin, běžně používané ve farmacii. Vhodnými jsou vodou rozpustné a vodou nerozpustné kyselé adiční sole se kyselinami, jako jsou například kyselina chlorovodíková, bromovodíková, fosforečná, dusičná, sírová, octová, citrónová, D-glukonová, benzoová,
2- (4-hydroxybenzoyl)- benzoová, máselná, sulfosalicylová, maleinová, laurová, jablečná, fumarová, jantarová, šťavelová, vinná, embonová, stearová, toluensulfonová, methansulfonová, nebo
3- hydroxy-2-naftoová, přičemž kyseliny se při přípravě sole používají, v závislosti na tom, zda se jedná o jednosytnou nebo vícesytnou kyselinu a v závislosti na tom, jaká sůl je požadována, v ekvimolárním nebo v odlišném kvantitativním poměru.
to · • ··
Farmakologicky nepřijatelné sole, které mohou být prvotně získány jako produkty výrobního postupu, například při výrobě sloučenin podle vynálezu v průmyslovém měřítku, jsou přeměňovány na farmaceuticky přijatelné sole způsoby, které jsou odborníkům v oboru známé.
Podle znalostí odborníků mohou sloučeniny podle vynálezu, stejně jako jejich sole, obsahovat (například pokud jsou isolovány v krystalické formě) různá množství rozpouštědel. Proto jsou do rozsahu vynálezu zahrnuty i veškeré solváty a zejména veškeré hydráty sloučenin o vzorci 1, stejně jako veškeré solváty a zejména veškeré hydráty solí sloučenin o vzorci 1.
Sloučeniny o vzorci 1 mají alespoň dvě chirální centra. Vynález se týká všech případných stereoisomerů v jakémkoli žádoucím poměru smísení jednoho s dalším, včetně čistých enantiomerů, které jsou upřednostňovaným předmětem vynálezu.
Jedním ztělesněním (ztělesněním a) tohoto vynálezu jsou sloučeniny o vzorci 1, kde R3 je vodíkový atom.
Dalším ztělesněním (ztělesněním b) tohoto vynálezu jsou sloučeniny o vzorci 1, kde R3 je halogen.
Dalším ztělesněním (ztělesněním c) tohoto vynálezu jsou sloučeniny o vzorci 1, kde R3 je karboxyl, -CO-C1.4alkoxyl nebo radikál -CO-NR3aR3b.
Dalším ztělesněním (ztělesněním d) tohoto vynálezu jsou sloučeniny o vzorci 1, kde R3 je hydroxy-O1.4alkyl, C1.4alkoxy-C1.4alkyl nebo fluor-C1.4alkoxy-C1.4alkyl.
,',ΛίΛ3ύ
Dalším ztělesněním (ztělesněním e) tohoto vynálezu jsou sloučeniny o vzorci 1, kde R4a nebo R4b není radikálem R4' a současně R5a nebo R5b není radikálem R5'.
Upřednostňovaným radikálem R1 je například methylový radikál.
Upřednostňovanými radikály R2 jsou například hydroxymethylový radikál a zejména methylový radikál.
R3 je v kontextu předkládaního vynálezu s výhodou vodíkový atom, halogen, karboxyl, -CO-C1.4alkoxyl, hydroxy-C1.4alkyl, C1.4alkoxy-C1.4alkyl, fluor-C1.4alkoxy-Cv4alkyl nebo radikál
-CO-NR3aR3b.
V kontextu předkládaného vynálezu jsou zvláště třeba zmínit sloučeniny o vzorci 1, kde R1 je C1.4alkyl,
R2 je C1.4alkyl nebo hydroxy-C1.4alkyl,
R3 je je vodíkový atom, halogen, karboxyl, -CO-C1.4alkoxyl, hydroxy-C1.4alkyl, C1.4alkoxy-C1.4alkyl, fluor-C1.4alkoxy-C1.4alkyl nebo radikál -CO-NR3aR3b, jeden ze substituentů R4a a R4b je vodíkový atom, C1_7alkyl,
C2.7alkenyl, fenyl nebo fen-C1.4alkyl a druhý je hydroxyl,
C1.4alkoxyl, C1.4alkoxy-C1.4alkoxyl nebo radikál OR', nebo jsou R4a a R4b dohromady kyslíkový atom nebo C1.4alkyliden, jeden ze substituentů R5a a R5b je vodíkový atom, C^alkyl, C2.7alkenyl, fenyl nebo fen-C1_4alkyl a druhý je vodíkový atom, hydroxyl, C1.4alkoxyl, C1.4alkoxy-C1.4alkoxyl nebo radikál OR', nebo jsou R5a a R5b dohromady kyslíkový atom nebo C1.4alkyliden, nebo kde jeden ze substituentů R4a a R4b na jedné straně a substituentů R5a a R5b na druhé straně je v každém případě vodíkový atom, • 4 » ·
0
0 0 • 0 4
0 • 40
- 12 C1.7alkyl, C2_7alkenyl, fenyl nebo fen-C1.4alkyl a ostatní substituenty spolu v každém případě vytvářejí C1.4alkylendioxydový radikál, přičemž alespoň jeden ze substituentů R4a, R4b, R5a a R5b musí být C1.7alkyl, C2.7alkenyl, fenyl nebo fen-C1.4alkyl nebo buď R4a a R4b nebo R5a a R5b musí být společně C1.4alkylíden,
R6 je vodíkový atom, halogen, C1.4alkyl, C1.4alkoxyl, C1_4alkoxykarbonylaminoskupina, C1.4alkoxy-C1.4alkoxykarbonylaminoskupina nebo trifluormethyl,
R7 je vodíkový atom, halogen, C1.4alkyl nebo C1.4alkoxyl a
X je kyslíkový atom nebo skupina NH, přičemž
R3a je vodíkový atom, C1_7alkyl, hydroxy-C1.4alkyl nebo C1.4alkoxy-C1_4alkyl a
R3b je vodíkový atom, C1.7alkyl, hydroxy-C1.4alkyl nebo C1.4alkoxy-C1.4alkyl, nebo
R3a a R3b společně, včetně dusíkového atomu, na který jsou vázány, vytvářejí pyrrolidinový, piperidinový nebo morfolinový radikál, a kde
R' se zvolí ze skupiny, sestávající z
-C(O)-NR8R9,
-C(O)-alk-NR8R9,
-C(O)-alk-C(O)-NR8R9,
-P(O)(OH)2,
-S(O)2NR8R9,
-C(O)-R8,
-C(O)-C6H3R10R11,
-C(O)-OR8,
-C(O)-alk-C(O)-R8,
-C(O)-alk-C(O)-OR8,
-C(O)-C(O)-R8,
-C(O)-C(O)-OR8, a
- 13 ··· ·« ··· ·· • * « j :·
O · ·· « * ♦
·*· * ··
-CH2-OR8, kde alk je C^alkylen,
R8 je vodíkový atom, C1.10alkyl nebo C1.4alkyl substituovaný halogenem, karboxylem, hydroxylem, sulfoskupinou (-SO3H), sulfamoylovou skupinou (-SO2NH2), karbamoylovou skupinou (-CONH2), C1.4alkoxylem nebo C1.4alkoxykarbonylem,
R9 je vodíkový atom nebo C1.4alkyl,
R10 je vodíkový atom, halogen, nitroskupina, C1.4akyl, C1.4alkoxyl, C1.4alkoxykarbonyl, C1.4alkoxykarbonylaminoskupina, C1.4alkoxy-C1.4alkoxykarbonylaminoskupina nebo trifluormethyl a
R11 je vodíkový atom, halogen, C1.4alkyl nebo C1.4alkoxyskupina, a sole takových sloučenin.
Sloučeniny podle vynálezu, které je třeba zdůraznit, jsou ty o vzorci 1*,
kde
R1 je C1.4akyl,
R2 je C1.4akyl,
R3 je vodíkový atom, chlor, fluor, hydroxymethyl, difluormethoxymethyl nebo radikál -CO-NR3aR3b, ♦ 9 ···
- 14 - * jeden ze substituentů R4a a R4b je vodíkový atom, C.,_4alkyl,
C2.4alkenyl, fenyl nebo benzyl a druhý je hydroxyl, C1.4alkoxyl, C1.4alkoxy-C1.4alkoxyi nebo radikál OR', nebo jsou R4a a R4b dohromady kyslíkový atom nebo methylen, jeden ze substituentů R5a a R5b je vodíkový atom, C1_4alkyl,
C2.4alkenyl, fenyl nebo benzyl a druhý je hydroxyl, C1.4alkoxyl, C1.4alkoxy-C1.4alkoxyl nebo radikál OR', nebo jsou R5a a R5b dohromady kyslíkový atom nebo methylen, nebo kde jeden ze substituentů R4a a R4b na jedné straně a substituentů R5a a R5b na druhé straně je v každém případě vodíkový atom, C1.4alkyl, C2_4alkenyl, fenyl nebo benzyl a ostatní substituenty spolu v každém případě vytvářejí methylendioxydový, ethylendioxydový nebo isopropylidendioxydový radikál, přičemž alespoň jeden ze substituentů R4a, R4b, R5a a R5b musí. být C^alkyl, C2.4alkenyl, fenyl nebo benzyl nebo buď R4a a R4b nebo R5a a R5b musí být společně methylenen,
R6 je vodíkový atom,
R7 je vodíkový atom a
X je kyslíkový atom nebo skupina NH, přičemž
R3a je vodíkový atom, C1.4alkyl, hydroxy-C1.4alkyl nebo C^alkoxy-C1.4alkyl a
R3b je vodíkový atom, C1.4alkyl, hydroxy-C1.4aíkyl nebo C^alkoxy-C1.4alkyl, a kde
R' se zvolí ze skupiny, sestávající z
-C(O)-NR8R9,
-C(O)-alk-NR8R9,
-C(O)-alk-C(O)-NR8R9,
-P(O)(OH)2,
-S(O)2NR8R9, ·* • 00
- 15 ·· ·0 • · · ♦ * · · 0 • · ·♦· * · 0 ·· ♦»
-C(0)-R8,
-C(O)-C6H3R10R11,
-C(0)-0R8,
-C(0)-alk-C(0)-0R8,
-C(0)-C(0)-0R8, a
-CH2-OR8, kde alk je C^alkylen,
R8 je vodíkový atom, C.,.10alkyl nebo C1.4alkyl substituovaný karboxylem nebo, sulfoskupinou (-SO3H),
R9 je vodíkový atom nebo C1.4alkyl,
R10 je vodíkový atom, halogen, nitroskupina, C1.4akyl, C1.4alkoxyl, C1.4alkoxykarbonyl, C1.4alkoxykarbonylaminoskupina, C1.4alkoxy-C1.4alkoxykarbonylaminoskupina nebo trifluormethyl a
R11 je vodíkový atom, halogen, C1.4alkyl nebo C1.4alkoxyskupina, a sole takových sloučenin.
Sole o vzorci 1*, které je třeba zdůraznit jako příklady, jsou ty, u nichž R' je -C(O)-N(CH3)2, -C(O)-N(C2H5)2, -C(O)-NHC2H5,
-C(O)-CH2-CH2NH2, -C(O)-(CH2)3NH2, -C(O)-C(CH3)2NH2,
-C(O)-CH2N(CH3)2, -C(O)CH(NH2)CH(CH3)2,
-C(O)CH(NH2)CH(CH3)C2H5, -C(O)-(CH2)6C(O)N(CH3)CH2CH2SO3H, -P(O)(OH)2, -S(O)2NH2, -C(O)-H, -C(O)-C(CH3)š -C(O)-CH2CH2COOH, -C(O)-CH3, -C(O)-C2H5, -C(O)-C6H5, -C(O)-C6H4-4-NO2,
-C(O)-C6H4-3-NO2, -C(O)-C6H4-4-OCH3,
-C(O)-C6H4-4-C(O)-OCH3,
-C(O)-OCH3, -C(O)-O-menthyl,
-C(O)-CH2CH2-C(O)-OCH3, -C(O)-C(O)-OCH3, -CH2OCH(CH3)2.
-C(O)-CH2-C(O)-OCH3, -C(O)-C(O)-OC2H5 a
Sloučeniny podle vynálezu, které je třeba zvláště zdůraznit , jsou takové sloučeniny o vzorci 1*, kde R1 je methyl,
- 16 R2 je methyl,
R3 je vodíkový atom, chlor, fluor, hydroxymethyl, difluormethoxymethyl nebo radikál -CO-NR3aR3b, jeden ze substituentů R4a a R4b je vodíkový atom, C1.4alkyl,
C2.4alkenyl, fenyl nebo benzyl a druhý je hydroxyl, C1.4alkoxyl,
C1.4alkoxy-C1.4alkoxyl, nebo jsou R4a a R4b dohromady kyslíkový atom nebo methylen, jeden ze substituentů R5a a R5b je vodíkový atom, C1.4alkyl,
C2.4alkenyl, fenyl nebo benzyl a druhý je hydroxyl, nebo kde jeden ze substituentů R4a a R4b na jedné straně a substituentů R5a a
R5b na druhé straně je v každém případě vodíkový atom, C1.4alkyl nebo C2.4alkenyl a ostatní substituenty spolu v každém případě vytvářejí methylendioxydový, ethylendioxydový nebo isopropylidendioxydový radikál, přičemž alespoň jeden ze substituentů R4a, R4b, R5a a R5b musí být
C1.4alkyl, C2.4alkenyl, fenyl nebo benzyl nebo R4a a R4b musí být společně methylenen,
R6 je vodíkový atom,
R7 je vodíkový atom a
X je kyslíkový atom nebo skupina NH, přičemž
R3a je vodíkový atom, methyl, ethyl, propyl, 2-hydroxyethyl nebo
2-methoxyethyl a
R3b je vodíkový atom, methyl nebo ethyl, a sole takových sloučenin.
Upřednostňovanými sloučeninami podle vynálezu jsou ty sloučeniny o vzorci 1*, kde R1 je methyl,
R2 je methyl, ·♦·
R3 je vodíkový atom, chlor, fluor, hydroxymethyl, difluormethoxymethyl, nebo radikál -CO-NR3aR3b, jeden ze substituentů R4a a R4b je vodíkový atom, C1_4alkyl,
C2.4alkenyl, fenyl nebo benzyl a druhý je hydroxyl, C.,.4alkoxyl,
C1.4alkoxy-C1.4alkoxyl, nebo jsou R4a a R4b dohromady kyslíkový atom nebo methylen,
R5a je C1.4alkyl, C2.4alkenyl, fenyl, benzyl nebo hydroxyl,
R5b je vodíkový atom nebo hydroxyl, přičemž R5a a R5b nejsou současně hydroxylem, nebo kde jeden ze substituentů R4a a R4b na jedné straně a substituentů R5a a
R5b na druhé straně je v každém případě vodíkový atom, C1.4alkyl nebo C2.4alkenyl a ostatní substituenty spolu v každém případě vytvářejí methylendioxydový, ethylendioxydový nebo isopropylidendioxydový radikál, přičemž alespoň jeden ze substituentů R4a, R4b, R5a a R5b musí být
C1.4alkyl, C2.4alkenyl, fenyl nebo benzyl nebo R4a a R4b musí být společně methylenen,
R6 je vodíkový atom,
R7 je vodíkový atom a
X je kyslíkový atom nebo skupina NH, přičemž
R3a je vodíkový atom, methyl, ethyl, propyl, 2-hydroxyethyl nebo
2-methoxyethyl a
R3b je vodíkový atom, methyl nebo ethyl, a sole takových sloučenin.
V níže uvedených příkladech byla absolutní konfigurace R pro obě polohy 8 a 9 určena takovým sloučeninám o vzorci 1*, kde R5a je hydroxyl. Sloučeniny o vzorci 1*, kde R5b je hydroxyl, byly v Příkladech popsány jako sloučeniny v konfiguraci 8S,9R.
Upřednostňovanými sloučeninami ztělesnění a podle vynálezu jsou takové sloučeniny o vzorci 1*, kde R3 je vodík.
Upřednostňovanými sloučeninami ztělesnění b podle vynálezu jsou takové sloučeniny o vzorci 1*, kde R3 je chlor nebo fluor.
Upřednostňovanými sloučeninami ztělesnění c podle vynálezu jsou takové sloučeniny o vzorci 1*, kde R3 je radikál -CO-NR3aR3b.
Upřednostňovanými sloučeninami ztělesnění d podle vynálezu jsou takové sloučeniny o vzorci 1*, kde R3 je hydroxymethyl nebo difluormethoxy methyl.
Následující příkladně upřednostňované sloučeniny podle tohoto vynálezu mohou být uvedeny svými skutečnými názvy pomocí obecného vzorce 1*, kde R1 je methyl, R2 je methyl, R6 je vodíkový atom a R7 je vodíkový atom a substituentů pro R3, R4a, R4b, R5a, R5b a X odpovídajích údajům v Tabulce 1 viz níže, kde Ph znamená fenyl:
| R3 | R4a | R4b | R5a | R5b | X |
| H | ch3 | OH | OH | H | O |
| H | Ph | OH | OH | H | 0 |
| H | PhCH2 | OH | OH | H | o |
| H | ch2=ch | OH | OH | H | 0 |
- 19 • ·* • « ·· ·* • · · · • · · ·
·· ···♦
| R3 | R4a | R4b | R5a | R5b | X |
| Η | (CH3)2C=CH | OH | OH | H | 0 |
| Η | ch3 | OH | H | OH | 0 |
| Η | Ph | OH | H | OH | 0 |
| Η | PhCH2 | OH | H | OH | o |
| Η | ch2=ch | OH | H | OH | 0 |
| Η | (CH3)2C=CH | OH | H | OH | o |
| Η | H | OH | ch3 | OH | o |
| Η | H | OH | Ph | OH | 0 |
| Η | H | OH | PhCH2 | OH | 0 |
| Η | H | OH | ch2=ch | OH | 0 |
| Η | H | OH | (CH3)2C=CH | OH | 0 |
| Η | OH | H | ch3 | OH | 0 |
| Η | OH | H | Ph | OH | o |
| Η | OH | H | PhCH2 | OH | 0 |
| Η | OH | H | ch2=ch | OH | 0 |
| Η | OH | H | (CH3)2C=CH | OH | 0 |
| Η | CH3O | H | ch3 | OH | o |
| Η | ch3o | H | Ph | OH | 0 |
| Η | ch3o | H | PhCH2 | OH | 0 |
| Η | ch3o | H | ch2=ch | OH | o |
| Η | ch3o | H | (CH3)2C=CH | OH | 0 |
| Η | ch3och2ch2o | H | ch3 | OH | 0 |
| Η | ch3och2ch2o | H | Ph | OH | 0 |
| Η | ch3och2ch2o | H | PhCH2 | OH | o |
| Η | ch3och2ch2o | H | ch2=ch | OH | o |
| Η | ch3och2ch2o | H | (CH3)2C=CH | OH | 0 |
| F | ch3 | OH | OH | H | 0 |
| F | Ph | OH | OH | H ' | 0 |
| F | PhCH2 | OH | OH | H | 0 |
| F | ch2=ch | OH | OH | H | 0 |
| F | (CH3)2C=CH | OH | OH | H | 0 |
| F | ch3 | OH | H | OH | 0 |
| F | Ph | OH | H | OH | 0 |
| F | PhCH2 | OH | H | OH | 0 |
- 20 ··» « « ··♦ ·· ·· ·· • · · ♦ • · · · • · ·«« • · · * * 99
| R3 | R4a | R4b | R5a | R5b | X |
| F | ch2=ch | OH | H | OH | O |
| F | (CH3)2C=CH | OH | H | OH | 0 |
| F | H | OH | ch3 | OH | 0 |
| F | H | OH | Ph | OH | 0 |
| F | H | OH | PhCH2 | OH | 0 |
| F | H | OH | CH2=CH | OH | 0 |
| F | H | OH | (CH3)2C=CH | OH | 0 |
| F | OH | H | ch3 | OH | 0 |
| F | OH | H | Ph | OH | 0 |
| F | OH | H | PhCH2 | OH | 0 |
| F | OH | H | ch2=ch | OH | 0 |
| F | OH | H | (CH3)2C=CH | OH | 0 |
| F | CH3O | H | ch3 | OH | 0 |
| F | ch3o | H | Ph | OH | 0 |
| F | ch3o | H | PhCH2 | OH | 0 |
| F | CH3O | H | CH2=CH | OH | 0 |
| F | CH3O | H | (CH3)2C=CH | OH | 0 |
| F | ch3och2ch2o | H | ch3 | OH | 0 |
| F | ch3och2ch2o | H | Ph | OH | 0 |
| F | ch3och2ch2o | H | PhCH2 | OH | 0 |
| F | ch3och2ch2o | H | ch2=ch | OH | 0 |
| F | ch3och2ch2o | H | (CH3)2C=CH | OH | 0 |
| (CH3OCH2CH2)NHCO | ch3 | OH | OH | H | 0 |
| (CH3OCH2CH2)NHCO | Ph | OH | OH | H | 0 |
| (CH3OCH2CH2)NHCO | PhCH2 | OH | OH | H | 0 |
| (CH3OCH2CH2)NHCO | CH2=CH | OH | OH | H | 0 |
| (CH3OCH2CH2)NHCO | (CH3)2C=CH | OH | OH | H | 0 |
| (CH3OCH2CH2)NHCO | ch3 | OH | H | OH | 0 |
| (CH3OCH2CH2)NHCO | Ph | OH | H | OH | 0 |
| (CH3OCH2CH2)NHCO | PhCH2 | OH | H | OH | 0 |
| (CH3OCH2CH2)NHCO | ch2=ch | OH | H | OH | 0 |
| (CH3OCH2CH2)NHCO | (CH3)2C=CH | OH | H | OH | 0 |
| (CH3OCH2CH2)NHCO | H | OH | ch3 | OH | 0 |
| (CH3OCH2CH2)NHCO | H | OH | Ph | OH | 0 |
•4 ·· ► 4 · « » « · « * · ·«· «4 ··
| R3 | R4a | R4b | R5a | R5b | X |
| (CH3OCH2CH2)NHCO | H | OH | PhCH2 | OH | 0 |
| (CH3OCH2CH2)NHCO | H | OH | ch2=ch | OH | 0 |
| (CH3OCH2CH2)NHCO | H | OH | (CH3)2C=CH | OH | 0 |
| (CH3OCH2CH2)NHCO | OH | H | ch3 | OH | 0 |
| (CH3OCH2CH2)NHCO | OH | H | Ph | OH | 0 |
| (CH3OCH2CH2)NHCO | OH | H | PhCH2 | OH | 0 |
| (CH3OCH2CH2)NHCO | OH | H | ch2=ch | OH | o |
| (CH3OCH2CH2)NHCO | OH | H | (CH3)2C=CH | OH | o |
| (CH3OCH2CH2)NHCO | ch3o | H | ch3 | OH | o |
| (CH3OCH2CH2)NHCO | ch3o | H | Ph | OH | 0 |
| (CH3OCH2CH2)NHCO | ch3o | H | PhCH2 | OH | 0 |
| (CH3OCH2CH2)NHCO | ch3o | H | ch2=ch | OH | 0 |
| (CH3OCH2CH2)NHCO | ch3o | H | (CH3)2C=CH | OH | 0 |
| (CH3OCH2CH2)NHCO | ch3och2ch2o | H | ch3 | OH | 0 |
| (CH3OCH2CH2)NHCO | ch3och2ch2o | H | Ph | OH | 0 |
| (CH3OCH2CH2)NHCO | ch3och2ch2o | H | PhCH2 | OH | 0 |
| (CH3OCH2CH2)NHCO | ch3och2ch2o | H | ch2=ch | OH | 0 |
| (CH3OCH2CH2)NHCO | ch3och2ch2o | H | (CH3)2C=CH | OH | 0 |
| hoch2 | ch3 | OH | OH | H | 0 |
| hoch2 | Ph | OH | OH | H | 0 |
| hoch2 | PhCHz | OH | OH | H | 0 |
| hoch2 | ch2=ch | OH | OH | H | 0 |
| hoch2 | (CH3)2C=CH | OH | OH | H | 0 |
| HOCHz | ch3 | OH | H | OH | 0 |
| hoch2 | Ph | OH | H | OH | 0 |
| hoch2 | PhCHz | OH | H | OH | 0 |
| hoch2 | ch2=ch | OH | H | OH | 0 |
| hoch2 | (CH3)2C=CH | OH | H | OH | 0 |
| hoch2 | H | OH | ch3 | OH | 0 |
| hoch2 | H | OH | Ph | OH | 0 |
| hoch2 | H | OH | PhCH2 | OH | 0 |
| hoch2 | H | OH | ch2=ch | OH | 0 |
| HOCHz | H | OH | (CH3)2C=CH | OH | 0 |
| hoch2 | OH | H | ch3 | OH | 0 |
- 22 • · »· • · · ft » · ··· ·» • · » ft ·*· ·♦ ·» r :
| R3 | R4a | R4b | R5a | R5b | X |
| HOCH2 | OH | H | Ph | OH | O |
| hoch2 | OH | H | PhCH2 | OH | 0 |
| hoch2 | OH | H | CH2=CH | OH | 0 |
| HOCH2 | OH | H | (CH3)2C=CH | OH | 0 |
| HOCH2 | CH3O | H | ch3 | OH | 0 |
| hoch2 | CH3O | H | Ph | OH | 0 |
| HOCH2 | CH3O | H | PhCH2 | OH | 0 |
| hoch2 | CH3O | H | ch2=ch | OH | 0 |
| hoch2 | CH3O | H | (CH3)2C=CH | OH | 0 |
| HOCHz | ch3och2ch2o | H | CH3 | OH | 0 |
| hoch2 | ch3och2ch2o | H | Ph | OH | 0 |
| hoch2 | ch3och2ch2o | H | PhCH2 | OH | 0 |
| hoch2 | ch3och2ch2o | H | CH2=CH | OH | 0 |
| HOCH2 | ch3och2ch2o | H | (CH3)2C=CH | OH | 0 |
| CHF2OCH2 | ch3 | OH | OH | H | 0 |
| chf2och2 | Ph | OH | OH | H | 0 |
| CHF2OCH2 | PhCH2 | OH | OH | H | 0 |
| chf2och2 | ch2=ch | OH | OH | H | 0 |
| chf2och2 | (CH3)2C=CH | OH | OH | H | 0 |
| chf2och2 | ch3 | OH | H | OH | 0 |
| chf2och2 | Ph | OH | H | OH | 0 |
| chf2och2 | PhCHz | OH | H | OH | 0 |
| chf2och2 | ch2=ch | OH | H | OH | 0 |
| chf2och2 | (CH3)2C=CH | OH | H | OH | 0 |
| chf2och2 | H | OH | CH3 | OH | 0 |
| chf2och2 | H | OH | Ph | OH | 0 |
| chf2och2 | H | OH | PhCH2 | OH | 0 |
| chf2och2 | H | OH | ch2=ch | OH | 0 |
| chf2och2 | H | OH | (CH3)2C=CH | OH | 0 |
| chf2och2 ‘ | OH | H | ch3 | OH | 0 |
| CHF2OCH2 | OH | H | Ph | OH | 0 |
| chf2och2 | OH | H | PhCH2 | OH | 0 |
| chf2och2 | OH | H | ch2=ch | OH | 0 |
| chf2och2 | OH | H | (CH3)2C=CH | OH | 0 |
• · ·
- 23 ·· ·· ·* ·· : :· i : : .· ·· ··»»
| R3 | R4a | R4b | R5a | R5b | X |
| CHF2OCH2 | CH3O | H | CH3 | OH | 0 |
| chf2och2 | CH3O | H | Ph | OH | 0 |
| chf2och2 | CH3O | H | PhCH2 | OH | 0 |
| chf2och2 | CH3O | H | ch2=ch | OH | 0 |
| chf2och2 | ch3o | H | (CH3)2C=CH | OH | 0 |
| chf2och2 | ch3och2ch2o | H | ch3 | OH | 0 |
| chf2och2 | ch3och2ch2o | H | Ph | OH | 0 |
| chf2och2 | ch3och2ch2o | H | PhCH2 | OH | 0 |
| chf2och2 | ch3och2ch2o | H | ch2=ch | OH | 0 |
| chf2och2 | ch3och2ch2o | H | (CH3)2C=CH | OH | 0 |
| H | ch3 | OH | OH | H | NH |
| H | Ph | OH | OH | H | NH |
| H | PhCH2 | OH | OH | H | NH |
| H | ch2=ch | OH | OH | H | NH |
| H | (CH3)2C=CH | OH | OH | H | NH |
| H | ch3 | OH | H | OH | NH |
| H | Ph | OH | H | OH | NH |
| H | PhCH2 | OH | H | OH | NH |
| H | ch2=ch | OH | H | OH | NH |
| H | (CH3)2C=CH | OH | H | OH | NH |
| H | H | OH | ch3 | OH | NH |
| H | H | OH | Ph | OH | NH |
| H | H | OH | PhCH2 | OH | NH |
| H | H | OH | ch2=ch | OH | NH |
| H | H | OH | (CH3)2C=CH | OH | NH |
| H | OH | H | ch3 | OH | NH |
| H | OH | H | Ph | OH | NH |
| H | OH | H | PhCH2 | OH | NH |
| H | OH | H | ch2=ch | OH | NH |
| H | OH | H | (CH3)2C=CH | OH | NH |
| H | CH3O | H | ch3 | OH | NH |
| H | ch3o | H | Ph | OH | NH |
| H | ch3o | H | PhCH2 | OH | NH |
| H | CH3O | H | CH2=CH | OH | NH |
- 24 • 9 9 ' 999
9 9
9 • 99 ·* 99 • · · 9 • 9 9 9 • 9 999 •9 9 ·· »·
9 9
9 9
9
9
9
9999
| R3 | R4a | R4b | R5a | R5b | X |
| Η | ch3o | H | (CH3)2C=CH | OH | NH |
| Η | CH3OCH2CH2O | H | ch3 | OH | NH |
| Η | ch3och2ch2o | H | Ph | OH | NH |
| Η | ch3och2ch2o | H | PhCH2 | OH | NH |
| Η | ch3och2ch2o | H | ch2=ch | OH | NH |
| Η | ch3och2ch2o | H | (CH3)2C=CH | OH | NH |
| F | ch3 | OH | OH | H | NH |
| F | Ph | OH | OH | H | NH |
| F | PhCH2 | OH | OH | H | NH |
| F | ch2=ch | OH | OH | H | NH |
| F | (CH3)2C=CH | OH | OH | H | NH |
| F | ch3 | OH | H | OH | NH |
| F | Ph | OH | H | OH | NH |
| F | PhCH2 | OH | H | OH | NH |
| F | CH2=CH | OH | H | OH | NH |
| F | (CH3)2C=CH | OH | Ή | OH | NH |
| F | H | OH | ch3 | OH | NH |
| F | H | OH | Ph | OH | NH |
| F | H | OH | PhCH2 | OH | NH |
| F | H | OH | ch2=ch | OH | NH |
| F | H | OH | (CH3)2C=CH | OH | NH |
| F | OH | H | ch3 | OH | NH |
| F | OH | H | Ph | OH | NH |
| F | OH | H | PhCH2 | OH | NH |
| F | OH | H | ch2=ch | OH | NH |
| F | OH | H | (CH3)2C=CH | OH | NH |
| F | CH3O | H | ch3 | OH | NH |
| F | ch3o | H | Ph | OH | NH |
| F | ch3o | H | PhCH2 | OH | NH |
| F | ch3o | H | ch2=ch | OH | NH |
| F | ch3o | H | (CH3)2C=CH | OH | NH |
| F | ch3och2ch2o | H | ch3 | OH | NH |
| F | ch3och2ch2o | H | Ph | OH | NH |
| F | ch3och2ch2o | H | PhCH2 | OH | NH |
• ·
- 25 ·· ·· > · ♦- 1
| R3 | R4a | R4b | R5a | R5b | X |
| F | CH3OCH2CH2O | Η | ch2=ch | OH | NH |
| F | ch3och2ch2o | H | (CH3)2C=CH | OH | NH |
| (CH3OCH2CH2)NHCO | ch3 | OH | OH | H | NH |
| (CH3OCH2CH2)NHCO | Ph | OH | OH | H | NH |
| (CH3OCH2CH2)NHCQ | PhCH2 | OH | OH | H | NH |
| (CH3OCH2CH2)NHCO | ch2=ch | OH | OH | H | NH |
| (CH3OCH2CH2)NHCO | (CH3)2C=CH | OH | OH | H | NH |
| (CH3OCH2CH2)NHCO | ch3 | OH | H | OH | NH |
| (CH3OCH2CH2)NHCO | Ph | OH | H | OH | NH |
| (CH3OCH2CH2)NHCO | PhCH2 | OH | H | OH | NH |
| (CH3OCH2CH2)NHCO | ch2=ch | OH | H | OH | NH |
| (CH3OCH2CH2)NHCO | (CH3)2C=CH | OH | H | OH | NH |
| (CH3OCH2CH2)NHCO | H | OH | ch3 | OH | NH |
| (CH3OCH2CH2)NHCO | H | OH | Ph | OH | NH |
| (CH3OCH2CH2)NHCO | H | OH | PhCH2 | OH | NH |
| (CH3OCH2CH2)NHCO | H | OH | ch2=ch | OH | NH |
| (CH3OCH2CH2)NHCO | H | OH | (CH3)2C=CH | OH | NH |
| (CH3OCH2CH2)NHCO | OH | H | ch3 | OH | NH |
| (CH3OCH2CH2)NHCO | OH | H | Ph | OH | NH |
| (CH3OCH2CH2)NHCO | OH | H | PhCH2 | OH | NH |
| (CH3OCH2CH2)NHCO | OH | H | ch2=ch | OH | NH |
| (CH3OCH2CH2)NHCO | OH | H | (CH3)2C=CH | OH | NH |
| (CH3OCH2CH2)NHCO | ch3o | H | ch3 | OH | NH |
| (CH3OCH2CH2)NHCO | ch3o | H | Ph | OH | NH |
| (CH3OCH2CH2)NHCO | ch3o | H | PhCH2 | OH | NH |
| (CH3OCH2CH2)NHCO | ch3o | H | ch2=ch | OH | NH |
| (CH3OCH2CH2)NHCO | ch3o | H | (CH3)2C=CH | OH | NH |
| (CH3OCH2CH2)NHCO | ch3och2ch2o | H | ch3 | OH | NH |
| (CH3OCH2CH2)NHCO | ch3och2ch2o | H | Ph | OH | NH |
| (CH3OCH2CH2)NHCO | ch3och2ch2o | H | PhCH2 | OH | NH |
| (CH3OCH2CH2)NHCO | ch3och2ch2o | H | ch2=ch | OH | NH |
| (CH3OCH2CH2)NHCO | ch3och2ch2o | H | (CH3)2C=CH | OH | NH |
| hoch2 | ch3 | OH | OH | H | NH |
| HOCHz | Ph | OH | OH | H | NH |
| R3 | R4a | R4b | R5a | R5b | X |
| hoch2 | PhCH2 | OH | OH | H | NH |
| hoch2 | ch2=ch | OH | OH | H | NH |
| hoch2 | (CH3)2C=CH | OH | OH | H | NH |
| hoch2 | ch3 | OH | H | OH | NH |
| hoch2 | Ph | OH | H | OH | NH |
| hoch2 | PhCH2 | OH | H | OH | NH |
| hoch2 | ch2=ch | OH | H | OH | NH |
| hoch2 | (CH3)2C=CH | OH | H | OH | NH |
| hoch2 | H | OH | ch3 | OH | NH |
| hoch2 | H | OH | Ph | OH | NH |
| HOCHz | H | OH | PhCH2 | OH | NH |
| hoch2 | H | OH | ch2=ch | OH | NH |
| HOCHz | H | OH | (CH3)2C=CH | OH | NH |
| hoch2 | OH | H | ch3 | OH | NH |
| HOCHz | OH | H | Ph | OH | NH |
| HOCH2 | OH | H | PhCH2 | OH | NH |
| HOCH2 | OH | H | ch2=ch | OH | NH |
| HOCH2 | OH | H | (CH3)2C=CH | OH | NH |
| HOCH2 | CH3O | H | ch3 | OH | NH |
| HOCH2 | ch3o | H | Ph | OH | NH |
| HOCH2 | ch3o | H | PhCH2 | OH | NH |
| HOCHz | ch3o | H | CH2=CH | OH | NH |
| hoch2 | ch3o | H | (CH3)2C=CH | OH | NH |
| HOCHz | ch3och2ch2o | H | ch3 | OH | NH |
| HOCH2 | ch3och2ch2o | H | Ph | OH | NH |
| HOCHz | ch3och2ch2o | H | PhCH2 | OH | NH |
| HOCH2 | ch3och2ch2o | H | ch2=ch | OH | NH |
| HOCH2 | ch3och2ch2o | H | (CH3)2C=CH | OH | NH |
| CHF2OCH2 | ch3 | OH | OH | H | NH |
| CHF2OCH2 | Ph | OH | OH | H | NH |
| chf2och2 | PhCHz J | OH | OH | H | NH |
| CHF20CH2 | ch2=ch | OH | OH | H | NH |
| CHF2OCH2 | (CH3)2C=CH | OH | OH | H | NH |
| chf2och2 | ch3 | OH | H | OH | NH |
• · • ·- 27 • · · ··
| R3 | R4a | R4b | R5a | R5b | X |
| CHF2OCH2 | Ph | OH | H | OH | NH |
| CHF2OCH2 | PhCH2 | OH | H | OH | NH |
| CHF2OCH2 | ch2=ch | OH | H | OH | NH |
| CHF2OCH2 | (CH3)2C=CH | OH | H | OH | NH |
| CHF2OCH2 | H | OH | ch3 | OH | NH |
| CHF2OCH2 | H | OH | Ph | OH | NH |
| CHF2OCH2 | H | OH | PhCH2 | OH | NH |
| CHF2OCH2 | H | OH | ch2=ch | OH | NH |
| CHF2OCH2 | H | OH | (CH3)2C=CH | OH | NH |
| CHF2OCH2 | OH | H | ch3 | OH | NH |
| CHF2OCH2 | OH | H | Ph | OH | NH |
| CHF2OCH2 | OH | H | PhCH2 | OH | NH |
| CHF2OCH2 | OH | H | ch2=ch | OH | NH |
| CHF2OCH2 | OH | H | (CH3)2C=CH | OH | NH |
| CHF2OCH2 | CH3O | H | ch3 | OH | NH |
| CHF2OCH2 | ch3o | H | Ph | OH | NH |
| CHF2OCH2 | ch3o | H | PhCH2 | OH | NH |
| CHF2OCH2 | CH3O | H | ch2=ch | OH | NH |
| CHF2OCH2 | CH3O | H | (CH3)2C=CH | OH | NH |
| CHF2OCH2 | CH3OCH2CH2O | H | ch3 | OH | NH |
| CHF2OCH2 | ch3och2ch2o | H | Ph | OH | NH |
| CHF2OCH2 | ch3och2ch2o | H | PhCH2 | OH | NH |
| CHF2OCH2 | ch3och2ch2o | H | ch2=ch | OH | NH |
| CHF2OCH2 | οη3οοη2οη2ο | H | (CH3)2C=CH | OH | NH |
stejně jako sole těchto sloučenin.
Sloučeniny podle vynálezu mohou být tedy připraveny tak, jak je příkladně popsáno v následujících Příkladech provedení vynálezu, nebo za použití kroků analogického postupu, přičemž se vychází z odpovídajících výchozích sloučenin (viz například WO 98/42707., WO 98/54188, EP-A-299470 nebo Kaminski se spoluautory, J. Med. Chem. 28, 876-892, 1985 a Angew. Chem. 108, 589-591, 1996). Výchozí sloučeniny jsou známé nebo mohou být připraveny analogickým • ·
- 28 způsobem vzhledem ke známým sloučeninám. Sloučeniny podle vynálezu mohou být připraveny například podle následujících reakčních schémat.
Schéma 1
V následujícím Schématu je příkladně popsána příprava základní (matečné) struktury sloučenin o vzorci 1 podle vynálezu, kde R1 = CH3, R2 = CH3, R4a či R4b a R5a či R5b = hydroxyl a X = O (kyslíkový atom).
CH,
skupiny a cyklizace
- 29 ··· ·
Výše uvedené Schéma 1 ukazuje jako příklad enantiomerně selektivní syntézu 7,8-diolu (R4a nebo R4b a R5a nebo R5b jsou v každém případě hydroxylová skupina), který poté může být dále alkylován a, pokud je to žádoucí, může být nadto etherifikován vhodným způsobem či opatřen radikálem prekursoru.
Skupinou Y je ve výše uvedené sloučenině 3 vhodná uvolnitelná skupina, například halogenový atom, s výhodou chlor. Acylace se provádí způsobem, který je dobře známý odborníkovi v oboru, s výhodou za použití amidu bis(trimethylsilyl)sodného nebo draselného, pokud je odstranitelnou skupinou atom chlóru.
Oxidace, následující po acylaci, se podobně provádí za podmínek, které jsou samy o sobě obvyklé, za použití chloraniiu, atmosférického kyslíku nebo oxidu manganičitého jako oxidačního činidla. Pro následující odstranění chránící skupiny a cyklizaci musejí být splněny určité podmínky, týkající se použité pomocné kyseliny. S výhodou se podle vynálezu jako pomocná kyselina používá kyselina mravenčí.
Redukce na diol se podobně provádí za standardních podmínek (viz například WO98/54188), kdy se například jako redukční činidlo používá borohydrid sodný, za jehož použití může být uvedený
7,8-transdiol získán ve více než 90% diastereomerní čistotě. Etherifikace, která následuje pokud je to žádoucí a která je podobně prováděna za podmínek, které jsou samy o sobě známé, poskytuje sloučeniny o vzorci 1* podle vynálezu, u nichž jsou R4a a R5b vodíkový atom.
K přípravě sloučenin o vzorci 1, kde R5a a R5b jsou vodíkový atom, se jako výchozí látky používají místo sloučeniny 3 deriváty kyseliny 3-hydroxy-3-fenylpropionové (vhodně chráněné na hydroxylové
skupině), u nichž je Y (analogicky výše uvedenému schématu) vhodná uvolnitelná skupina.
Schéma 2
V následujícím Schématu je příkladně popsána příprava základní (matečné) struktury sloučenin o vzorci 1 podle vynálezu, kde R1 = CH3, R2 = CH3, R4a či R4b = hydroxyl a X = NH, přičemž se vychází ze sloučenin o vzorci 2 (viz schéma 1):
Výše uvedené schéma 2 je rovněž příkaldem enantiomerně selektivní syntézy. Y je opět vhodná uvolnitelná skupina, například methoxyskupina. Skupina G, v závislosti na tom, zda je požadována sloučenina, kde R5a a R5B = vodíkový atom nebo sloučenina, kde R5a * t • « a R5b = hydroxyl, je buď vodíkový atom nebo hydroxylová skupina (například chráněná vhodným silylovým radikálem).
Redukce ketoskupiny borohydridem sodným, která následuje po cyklizaci, poskytuje, v případě, že G je hydroxylová skupina, 7,8-trans diol ve více než 90% diastereomerní čistotě. Pokud je to žádoucí, následuje etherifikace, která se provádí známými postupy a vede ke konečným produktům o vzorci 1*, kde R4a a R5b jsou vodíkový atom. Odpovídající sloučenina v konfiguraci 7,8-cis se získá chromatografickým čištěním z matečného výluhu, který zbývá po oddělení sloučeniny v konfiguraci 7,8-trans.
Zavedení prekursorového radikálu R' se provádí ve smyslu acylační reakce, vycházející ze sloučenin o vzorci 1, u nichž alespoň jeden z radikálů R4a, R4b, R5a a R5b je hydroxylovou skupinou, reakcí se sloučeninami o vzorci R'-Z, kde Z je vhodnou uvolnitelnou skupinou, například halogenovým atomem. Reakce se provádí způsobem, který je sám o sobě známý, například tak, jak je popsáno v příkladech, s výhodou pak v přítomnosti vhodné pomocné báze.
Pro přípravu sloučenin o vzorci 1, kde R4a nebo R4b je C1.4alkoxyl nebo C1.4alkoxy-C1.4alkoxyl a R5a nebo R5b je radikál R5', se sloučeniny o vzorci 1, kde R4a nebo R4b je C^alkoxyl nebo C1_4alkoxy-C1.4alkoxyl a R5a neno R5b je hydroxyl, ponechají reagovat se sloučeninami R'-Z. Pro přípravu sloučenin o vzorci 1, kde R4a nebo R4b je hydroxyl a R5a nebo R5b je radikál R5', se sloučeniny o vzorci 1, kde R4a a R4b jsou dohromady kyslíkovým atomem a R5a nebo R5b je hydroxyl, ponechají reagovat se sloučeninami R'-Z. Redukce ketoskupiny na hydroxylovou skupinu se provádí následovně. Podobným způsobem se získají sloučeniny o vzorci 1, kde prekursorový radikál je v poloze 7 a hydroxyl nebo C1.4alkoxylový nebo C1.4alkoxy-C1.4alkoxylový radikál je v poloze 8.
* 9
- 32 9 9 9*
9 9·
Alkylace sloučenin, získaných podle schématu 1 a schématu 2, k poskytnutí sloučenin o vzorci 1, kde R4a, R4b, R5a nebo R5b jsou C^yalkyl, C2.7alkenyl, fenyl nebo fen-C1.4alkyl, se provádí tak, jak je popsáno v Příkladech provedení vynálezu nebo obecně podle schémat 3 a 4, uvedených níže.
Schéma 3
Schéma 3 obecně znázorňuje přípravu sloučenin, kde R4a či R4b jsou C^alkyl, C2.7alkenyl, fenyl nebo fen-C1.4alkyl.
Zavedení radikálu R4a nebo R4b (krátce označených jako R4) do polohy 7 se provádí reakcí s vhodnou organokovovou (M = kov) sloučeninou (např. methyllithiem, fenyllithiem, bromidem
2,2-dimethylvinylhořečnatým a podobně) způsobem, který je sám o sobě známý. Skupina 8-OH se volitelně může chránit, například vhodným silylovým radikálem. Místo 7-oxosloučeniny je možné jako výchozí sloučeninu použít také (volitelně chráněnou) 7-hydroxysloučeninu. Získaný alkylovaný produkt pak může, pokud je to žádoucí, dále reagovat tak, jak bylo popsáno, nebo způsobem, který je sám o sobě známý (etherifikace, zavedení prekursorového radikálu a podobně).
- 33 Schéma 4
Schéma 4 obecně znázorňuje přípravu sloučenin, kde R5a nebo R5b jsou C^alkyl, C2.7alkenyl, fenyl nebo fen-C1.4alkyl.
Zavedení radikálu R5a nebo R5b (zkráceně R5) do polohy 8 se provádí například reakcí s vhodným halogenem (Hal = halogen) jako je methyljodid, benzylbromid a podobně za vhodných, s výhodou bazických (zásaditých) podmínek způsobem, který je sám o sobě známý. S výhodou je možné reakci provádět také za podmínek fázového přesunu (phase-transfer). Získaný alkylovaný produkt může, pokud je to žádoucí, dále reagovat tak, jak bylo popsáno nebo způsobem, který je sám o sobě známý (redukce 7-oxoskupiny, etherifikace, zavedení prekursoreového radikálu a podobně).
Isolace a vyčištění sloučenin podle vynálezu se provádí způsobem, který je sám o sobě známý, například oddestilováním rozpouštědla pod vakuem a re.krystalizací získaného zbytku z vhodného rozpouštědla nebo jeho podrobení jednomu z obvyklých způsobů čištění, jako je sloupcová chromatografie na vhodném nosičovém materiálu.
Sole se získají rozpuštěním volné sloučeniny ve vhodném rozpouštědle, například ve chlorovaném uhlovodíku, jako je methyienchlorid nebo chloroform, nebo v alifatickém alkoholu o nízké molekulové hmotnosti (ethanol, isopropanol), obsahujícím požadovanou kyselinu, nebo do kterého se požadovaná kyselina následně přidá. Sole se získají filtrací, opětovným vysrážením, vysrážením s látkou, která se vzhledem k adiční soli nechová jako rozpouštědlo nebo odpařením rozpouštědla. Získané sole mohou být přeměněny, konvertovány alkalizací nebo okyselením na volné sloučeniny, z nichž mohou být opět připraveny sole. Tímto způsobem je možné přeměnit sole farmakologicky nepřijatelné, netolerovatelné na sole farmakologicky přijatelné.
Čisté enantiomery, zvláště čisté enantiomery o vzorci 1*, jichž se vynález s výhodou týká, mohou být získány způsobem, který je odborníkovi v oboru známý, například enantiomerně selektivní syntézou (viz například schémata), chromatografickým oddělením na chirálních separačních sloupcích, derivatizací s chirálními přídavnými reakčními činidly, následným oddělením diastereomerů a odstraněním chirální přídavné skupiny, tvorbou sole s chirálními kyselinami, následným oddělením solí a uvolněním požadované sloučeniny ze sole, nebo (frakční) krystalizací z vhodného rozpouštědla. Získané produkty v konfiguraci trans (například sloučeniny 1*, kde R4a a R5b = vodíkový atom) mohou být přeměněny (alespoň částečně) na odpovídající produkty v konfiguraci cis (kde R4b a R5b = vodíkový atom) odstátím za okyselujících podmínek (například s 2 ekvivalenty kyseliny, jako je kyselina sírová) v odpovídajícím alkoholu R4a-OH. Podobně může být získaný produkt v konfiguraci cis přeměněn na pdpovídající produkt v konfiguraci trans. Cis- a trans-produkty se oddělují například chromatografií nebo krystalizací.
• · ··< · · « · • · · · « · • · · · · * a* ·
Výchozí sloučeniny o vzorci 2 mohou být připraveny tak, že se vychází ze sloučenin známých z literatury nebo se způsoby známé z literatury (např. Kaminski se spoluautory, J. Med. Chem. 28, 876-892, 1985) použijí analogicky, například podle obecného schématu 5, uvedeného níže.
Schéma 5
Níže uvedené schéma znázorňuje jako příklad přípravu výchozí sloučeniny 2, kde R3 = -COOC2H5.
Reakce k poskytnutí sloučeniny 4 se provádí způsobem, který je odborníkovi v oboru známý. Reakce sloučeniny 4 na sloučeninu 5 se může uskutečnit různými cestami, například za použití Heckovy reakce (s dvojmocným palladiem, karbonmonoxidem a ethanolem), nebo
- 36 • ·*· · • ·
zavedením kovu (metallation) do polohy 6 (s lithiem nebo hořčíkem) a následnou Grignardovou reakcí. Zavedení kovu také nabízí možnost zavedení jiných požadovaných skupin R3 do polohy 6, například fluoru, chloru nebo karboxylu. Debenzylace/redukce sloučeniny 5 se rovněž provádí způsobem, který je sám o sobě známý, například za použití vodíku/Pd(0). Pokud jsou požadovány sloučeniny, kde R3 = -CO-NR5R6, může se příslušná derivatizace provádět způsobem, který je sám o sobě známý (konverzí esteru na amid) ve stádiu sloučeniny 5 nebo po debenzylaci/redukci.
Následující příklady slouží k dalšímu ozřejmění vynálezu, aniž by ho omezovaly. Podobně další sloučeniny o vzorci 1, jejichž příprava není explicitně popsána, mohou být připraveny obdobně, nebo způsobem známým odborníkovi v oboru, za použití běžných technických postupů. Použité zkratky jsou: min pro minuty, h pro hodiny a ee pro nadbytek enantiomeru.
Příklady provedení vynálezu
Konečné produkty
1. (8S, 9R)-2,3)8-trimethyl-8-hydroxy-9-fenyl-7,8,9,10-tetrahydroimidazo[1,2-h][1,7]naftyndin-7-on g (8R, 9R)-2,3-dimethyl-8-hydroxy-9-fenyl-7,8,9,10-tetrahydroimidazo[1,2-h][1,7]naftyridin-7-onu (WO 98/42707) se rozpustí ve 100 ml dichlormethanu a na roztok se působí 4 g hydrogensulfátu tetrabutylamonia, 70 ml 50% vodného roztoku hydroxidu sodného a 5 ml methyljodidu. Roztok se důkladně míchá při teplotě místnosti po dobu 16h, pH se za ochlazování upraví pomocí koncentrované kyseliny chlorovodíkové na hodnotu 7 a provede se trojnásobná extrakce vždy 100 ml dichlormethanu. Organické fáze se spojí, dvojnásobně se
- 37 promyjí malým množstvím vody a se zahustí do sucha na rotační odparce. Získaný zbytek se dvojnásobně čistí na silikagelu (gelu kyseliny křemičité) (první eluent: dichlormethan/methanol 100/3; druhý eluent dichlormethan/methanol 100/1). Získá se tak 7,9 g v nadpisu uvedené sloučeniny ve formě žlutavého krystalizátu o teplotě tání 240 °C.
2. (7R,8S, 9R)-2,3,8-trimethyl-7,8-dihydroxy-9-fenyl-7,8,9,10-tetrahydroimidazo[1,2-h] [1,7]naftyridin g sloučeniny (8S, 9R) - 2,3,8 - trimethyl - 8 - hydroxy - 9 - fenyl
- -7,8,9,10- tetrahydroimidazo[1,2-h][1,7]naftyridin-7-onu se suspenduje ve 160 ml bezvodého methanolu a na suspenzi se působí, za použití stěrky, 2 g borohydridu sodného. Poté se míchá 24 h při teplotě místnosti až do vytvoření roztoku. Ten se pak zahustí do sucha na rotační odparce a získaný zbytek se rozdělí mezi vodu a dichlormethan (50 ml každého z roztoků). Hodnota pH vodné fáze se prostřednictvím zředěné kyseliny chlorovodíkové upraví na 8,0 a roztok se dvakrát extrahuje vždy 200 ml dichlormetanu. Organické fáze se spojí, promyjí se malým množstvím vody a vysuší se nad bezvodým síranem sodným. Rozpouštědlo se odstraní pod vakuem a získaný zbytek se za míchání promyje v acetonu. Získá se tak 5,3 g v nadpisu uvedené sloučeniny ve formě bezbarvých krystalů o teplotě tání 180 °C.
3. (8S, 9R)-2,3-dimethyl-8-benzyl-8-hydroxy-9-fenyl-7,8,9,10-tetrahydroimidazo[1,2-h] [1,7]naftyridin-7-on g (8S,9R) - 2,3 - dimethyl - 8 - hydroxy - 9 - fenyl-7,8,9,10-tetra
- hydroimidazo[1,2-h][1,7]naftyridin-7-onu, 1 g Adogenu 464, 7 ml 50% vodného roztoku hydroxidu sodného a 0,8 ml benzylbromidu se 16 h intensivně míchá při teplotě místnosti v 10 ml dichlormethanu. Hodnota pH směsi se poté za chlazení upraví prostřednictvím koncentrované • · • 44
- 38 4« •
> 4 • 44 • 4 «
• 4 • ·
4«
-4 4 *
444 4 kyseliny chlorovodíkové na 7,0 a směs se trojnásobně extrahuje vždy 100 ml dichlormethanu. Organické fáze se spojí a dvojnásobně se promyjí vždy malým množstvím vody. Po odstranění těkavých složek pod vakuem se získaný zbytek podrobí chromatografii na silikagelu (eluent: dichlormethan/methanol 100/3). Získá se tak 1,2 g v nadpisu uvedené sloučeniny ve formě žlutavých krystalů o teplotě tání 248 až 251 °C.
4. (7S,8S,9R)-2,3-dimethyl-8-benzyl-7,8-dihydroxy-9-fenyl7,8,9,10-tetrahydroimidazo[1,2-h][1,7]naftyridin
Směs 0,8 g (8S,9R)-2,3-dimethyl-8-benzyl-8-hydroxy-9-fenyl7,8,9,10-tetrahydroimidazo[1,2-h][1,7]naftyridin-7-onu, suspendovaného ve 20 ml methanolu, se po částech ovlivňuje 3,3 g borohydridu sodného (30 minut), 20 h se míchá při teplotě místnosti a poté se 5 h udržuje za varu pod zpětným chladičem (refluxuje). Pak se pod vakuem zahustí do sucha a vmíchá se do směsi 20 ml vody a 20 ml dichlormethanu. Hodnota pH směsi se prostřednictvím zředěné kyseliny chlorovodíkové za ochlazování upraví na 8,0. Vodná fáze se oddělí a trojnásobně se extrahuje vždy 50 ml dichlormethanu. Organické fáze se spojí, promyjí se malým množstvím vody a pod vakuem se odpaří do sucha na rotační odparce. Získaný zbytek se čistí na silikagelu (eluent: dichlormethan/methanol 13/1). Získá se tak 0,3 g v nadpisu uvedené sloučeniny o teplotě tání 115-122 °C (diisopropylether).
5. (7R,8S,9R)-2,3,8-trimethyl>7,8-O,O-isopropyliden-9-fenyl·
7,8,9,10-tetrahydroimidazo[1,2-h][1,7]naftyridin
0,5 g (7R,8S, 9R)-2,3,8-trimethyl-7,8-dihydroxy- 9-fenyl-7,8,9,10 - -tetrahydroimidazo[1,2-hj[1,7]naftyridinu se suspenduje v 20 ml
2,2-dimethoxypropanu a na suspenzi se působí 2,0 g kyseliny p-toluensulfonové. Směs se míchá 18 hodin pří teplotě místnosti, těkavé
- 39 složky se oddělí pod vakuem, na získaný zbytek se působí 100 ml nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a poté je trojnásobně extrahován vždy 50 ml dichlormethanu. Spojené organické fáze se pod vakuem zahustí do sucha a získaný zbytek se podrobí chromatografii na silikagelu (eluent:dichlormethan/methanol 13/1). Získá se tak 0,28 g v nadpisu uvedené sloučeniny ve formě žlutavých krystalů o teplotě tání 236-237 °C (diethylether).
6. (7S,8S,9R)-2,3,8-trimethyl-7-(2-methoxyethoxy)-8-hydroxy-9-f enyl-7,8,9,10-tetrahydroimidazo[1,2-h] [1,7]naftyridin
Směs 0,5 g (7R,8S,9R)-2,3,8-trimethyl-7,8-dihydroxy-9-fenyl7,8,9,10-tetrahydroimidazo[1,2-h][1,7]naftyridinu a 0,2 ml koncentrované kyseliny sírové v 10 ml 2-methoxyethanolu se po dobu 24 hodin zahřívá v olejové lázni na teplotu 60 °C a poté se 40 hodin míchá při teplotě místnosti. Reakční roztok se se vlije do směsi 50 ml nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a 50 ml dichlormethanu a důkladně se míchá. Po oddělení organické fáze se vodná fáze extrahuje trojnásobnou extrakcí vždy 50 ml dichlormethanu. Organické fáze se spojí, rozpouštědlo se odstraní pod vakuem a získaný zbytek se podrobí chromatografii na silikagelu (eluent:diethylether/diethylamin 1/1). Získá se tak 0,3 g v nadpisu uvedené sloučeniny ve formě bezbarvých krystalů o teplotě tání 173 - 174 °C (diethylether).
7. (7SR,8S, 9R)-2,3,8-trimethyl-7-methoxy-8-hydroxy-9-fenyl7,8,9,10-tet rahydroimidazo[1,2-h][1,7]naftyridin
V nadpisu uvedená sloučenina o teplotě tání 190 °C (slévání) se získá analogicky Příkladu 6, přičemž se na (7R,8S,9R)-2,3,8-trimethyl-7,8-dihydroxy - 9 - fenyl-7,8,9,10-tetrahydroimidazo[1,2-h][1,7]naftyridin působí methanolem.
»·
- 40 8. (7R,8R,9 R)-2,3,7-trimethyl-7,8-d i hydroxy-9-feny 1-7,8,9,10tetrahydroimidazo[1,2-h] [ 1,7]naftyridin
3,5 g sloučeniny (8R,9R)-2,3-dimethyl-8-hydroxy-9-fenyl-7,8,9,10-tetrahydroimidazo[1,2-h][1,7]naftyridin-7-onu se suspenduje v 70 ml tetrahydrofuranu pod argonem a po kapkách se při teplotě -50 °C ovlivňuje roztokem methyllithia (1,6 mol.I'1 roztokem v diethyletheru). Poté se teplota ponechá stoupnout na teplotu místnosti, směs se vlije do nasyceného vodného roztoku chloridu amonného a trojnásobně se extrahuje, vždy 100 ml dichlormethanu. Spojené organické fáze se promyjí malým množstvím vody, vysuší se nad síranem sodným a pod vakuem se zahustí do sucha. Získaný olejovitý zbytek se podrobí chromatografií na silikagelu (eluent: dichlormethan/methanol, 13/1). Získá se tak 1,66 g v nadpisu uvedené sloučeniny ve formě bezbarvých krystalů o bodu tání 137-138 °C (diethylether).
9. (7R,8R,9R)-2,3,7-trimethyl-7,8-[1,3]dioxolo-9-fenyl7,8,9,10-tetrahydroimidazo[1,2-h][1,7]naftyridin
Směs 0,5 g sloučeniny (7R,8S,9R)-2,3,7-trimethyl-7,8-dihydroxy-9-fenyl-7,8,9,10-tetrahydroimidazo[1,2-h][1,7jnaftyridinu, 0,1 g tetrabutylamoniumbromidu, 10 ml 50% vodného roztoku hydroxidu sodného a 10 ml dichlormethanu se důkladně míchá při teplotě místnosti po dobu 2 dnů. Hodnota pH směsi se za ochlazování upraví prostřednictvím zředěné kyseliny chlorovodíkové na 8,7 a směs se trojnásobně extrahuje vždy 50 ml dichlormethanu. Spojené organické fáze se promyjí malým množstvím vody, vysuší se nad bezvodým síranem sodným a rozpouštědlo se odstraní pod vakuem. Získaný olejovitý zbytek se čistí na silikagelu (eluent: dichlormethan/methanol, 100:3). Získá se tak 0,07 g v nadpisu uvedené sloučeniny ve formě světle žlutých krystalů o teplotě tání 145-148 °C (diethylether).
» 99 • ♦ · • · · • *·♦ • * »·
•99 ·* ♦···
10. (SS^Rj-Z^-dimethyl-S-hydroxy-J-methyliden-g-fenyl7,8,9,10-tetrahydroimidazo[1,2-h][1,7]nafty ridi η
Směs 1,0 g (7R,8R,9R)-2,3,7-trimethyl-7,8-dihydroxy-9-fenyl 7,8,9,10-tetrahydroimidazo[1,2-h][1,7]naftyridinu a 0,45 g koncentrované kyseliny sírové v 15 ml 2-methoxyethanolu se 48 hodin důkladně míchá při teplotě místnosti, poté se reakční směs vlije do 50 ml nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného, trojnásobně se extrahuje vždy 50 ml dichlormethanu a organické fáze se spojí a promyjí se malým množstvím vody. Po odstranění rozpouštědla pod vakuem se získaný olejovitý zbytek čistí na silikagelu (eluent: dichlormethan/methanol, 100/1). Získá se tak 0,22 g v nadpisu uvedené sloučeniny ve formě světle žlutých krystalů o teplotě tání 199-202 °C (diethylether).
11. (7S,8R,9R)-2,3,7-trimethyl-7,8-dihydroxy-9-fenyl-7H-8,9dihydropyrano[2,3-c]imidazo[1,2-a]-pyridin
2,40 ml (2,39 mmol/1 mol.l'1 v tetrahydrofuranu) methyllithia se pomalu, po kapkách při teplotě -78 °C přidá k roztoku 0,40 g (1,19 mmol) (7R,8R,9R)-2,3-dimethyl-7,8-dihydroxy-9-fenyl-7H-8,9-dihydropyrano[2,3-c]imidazo[1,2-a]-pyridinu (WO 98/54188) v tetrahydrofuranu (10 ml) a směs se při této teplotě míchá po další 2 hodiny. Poté se pomalu ohřeje na 0 °C. Reakce se ukončí přídavkem nasyceného roztoku NH4CI. Reakční směs se extrahuje dichlormethanem. Spojené organické fáze se vysuší nad síranem sodným a zahustí se pod vakuem. Surový produkt se čistí sloupcovou chromatografií. Získaná diastereomerní směs se rozdělí prostřednictvím HPLC. Získá se tak 80,0 mg (0,25 mmol/21%) v nadpisu uvedené sloučeniny ve formě světle hnědé pevné látky o teplotě tání vyšší než 203 °C.
- 42 ·· <· «9 ·« ·· » 9 9 f • 9 9 9 * 9 · ·« ·* 99 • 9 9 I » « - I » 9 9 » · 9 ·· 9··α
12. (7R,8R,9R)-2,3,7-trimethyl-7,8-dihyclroxy-9-fenyI-7H-8,9dihydropyrano[2,3-c]imidazo[1,2-a]-pyridin
2,40 ml (2,39 mmol/1 mol.l'1 v tetrahydrofuranu) methyllithia se pomalu, po kapkách při teplotě -78 °C přidá k roztoku 0,40 g (1,19 mmol) (7R,8R,9R)-2,3-dimethyl-7,8-dihydroxy-9-fenyl-7H-8,9-dihydropyrano[2,3-c]imidazo[1,2-a]-py rid i nu v tetrahydrofuranu (10 ml) a směs se při této teplotě míchá po další 2 hodiny. Poté se pomalu ohřeje na 0 °C. Reakce se ukončí přídavkem nasyceného roztoku NH4CI. Reakční směs se extrahuje dichlormethanem. Spojené organické fáze se vysuší nad síranem sodným a zahustí se pod vakuem. Surový produkt se čistí sloupcovou chromatografií. Získaná diastereomerní směs se rozdělí prostřednictvím HPLC. Získá se tak 65,0 mg (0,20 mmol/17%) v nadpisu uvedené sloučeniny ve formě světle hnědé pevné látky o teplotě tání vyšší než 205 °C.
13. (7S,8R,9R)-2,3-dimethyl-7,8-dihydroxy-7,9-difenyl-7H-8,9dihydropyrano[2,3-c]imidazo[1,2-a]-pyridin
11,90 ml (11,90 mmol/1 mol.l'1 v tetrahydrofuranu) methyllithia se pomalu, po kapkách při teplotě -78 °C přidá k roztoku 2,00 g (5,95 mmol) (7R,8R,9R)-2,3-dimethyl-7,8-dihydroxy-9-fenyl-7H-8,9-dihydropyrano[2,3-c]imidazo[1,2-a]-py rid i n u (WO 98/54188) v tetrahydrofuranu (10 ml) a směs se při této teplotě míchá po další 2 hodiny. Poté se pomalu ohřeje na 25 °C a míchá se dalších 8 hodin. Reakce se ukončí přídavkem nasyceného roztoku NH4CI. Reakční směs se extrahuje dichlormethanem. Spojené organické fáze se vysuší nad síranem sodným a zahustí se pod vakuem. Surový produkt se čistí sloupcovou chromatografií. Získaná diastereomerní směs se rozdělí prostřednictvím HPLC. Získá se tak 1,66 g (4,29 mmol/72%) v nadpisu uvedené sloučeniny ve formě bezbarvé pevné látky o teplotě tání 281 °C.
Lϊ*'<«κύ «/ώϋιώ.
- 43 »# • ΒΒ • · • ·
Β · «« * · Β « · Β • ··* * Β • Β • Β
Β· ·· •
Β
Β •
ΒΒΒΒ
14. (7S,8R,9R)-2,3-dimethyl-7(2',2'-dimethylvinyl)-7,8-dihydroxy-9-fenyl-7H-8,9-dihydropyrano[2,3-c]imidazo- [1,2-a]pyridin
23,80 ml (11,90 mmoi/lmol.l·1 v tetrahydrofuranu) bromidu
2,2-dimethylvinylhořečnatého se při teplotě -78 °C pomalu, po kapkách, přidá k roztoku 0,40 g (1,19 mmol) (7R,8R,9R)-2,3-dimethyl-7,8-dihydroxy-9-fenyl-7H-8,9-dihydropyrano[2,3-cjimidazo[1,2-aj-pyridinu v tetrahydrofuranu (10 ml) a směs se při této teplotě míchá po další 2 hodiny. Poté se pomalu ohřeje na 25 °C a míchá se dalších 5 hodin. Reakce se ukončí přídavkem nasyceného roztoku NH4CI. Reakční směs se extrahuje dichlormethanem. Spojené organické fáze se vysuší nad síranem sodným a zahustí se pod vakuem. Surový produkt se čistí sloupcovou chromatografií. Získaná diastereomerní směs se rozdělí prostřednictvím HPLC. Získá se tak 1,23 g (3,37 mmol/57%) v nadpisu uvedené sloučeniny ve formě bezbarvé pevné látky.
15. (7R,8R,9R)-2,3-dimethyl-7,8-0-isopropyliden-9-fenyl-7-vinyl-7H-8,9-dihydropyrano[2,3-c]imidazo[1,2-a]-pyridin
0,40 g (3,03 mmol) chloridu hlinitého, rozpuštěného v etheru (5,0 ml) se po kapkách přidá k suspenzi 0,34 g (1,01 mmol) (7R,8R,9R)-2,3-dimethyl-7,8-dihydroxy-9-fenyl-7-vinyl-7H-8,9-dihydropyrano[2,3-cjimidazo[1,2-a]-pyridinu v acetonu (10 ml) a směs se při teplotě 25 °C míchá 18 hodin. Reakce se ukončí přídavkem nasyceného roztoku NaHCO3. Reakční směs se extrahuje ethyfacetátem. Spojené organické fáze se promyjí solným roztokem, vysuší nad síranem sodným a zahustí se pod vakuem. Zbytek se oddělí a čistí se sloupcovou chromatografií. Získaná diastereomerní směs se rozdělí prostřednictvím HPLC. Získá se tak 0,05 g (0,12 mmol/12%) v nadpisu uvedené sloučeniny ve formě bezbarvé pevné látky o teplotě tání 207 °C.
- 44 * ·« ·» · • ««· • » * » ·*· w« ·· ··· · • 0 »♦ • · * 4 ·' »
··♦«
Výchozí sloučeniny
A. 6,8-dibrom-2,3-dimethylimidazo[1,2-a]pyridin
Směs 31,8 g 2-amíno-3,5-dibrompyridínu, 22 g 3-brom-2-butanonu a 350 ml tetrahydrofuranu se zahřívá k varu pod zpětným chladičem (při refluxu) po dobu 9 dnů, vzniklá sraženina se odfiltruje a vysuší pod vakuem. Poté se suspenduje v 1 I vody a vzniklá suspenze se upraví na hodnotu pH 8,0 prostřednictvím 6 mol.I’1 vodného roztoku hydroxidu sodného. Vzniklá sraženina se odfiltruje a promyje vodou. Získá se tak 28 g v nadpisu uvedené sloučeniny o teplotě tání vyšší než 90 °C (slévání).
B. 8-benzyloxy-6-brom-2,3-dimethylimidazo[1,2-aj pyridin
34,8 ml benzylalkoholu se za chlazení v ledu po kapkách přidá k suspenzi 13,5 g hydridu sodného (60% suspenze v parafínu) v 510 ml dimethylformamidu a směs se míchá 1 h až do ukončení vývoje plynu. Poté se po malých dávkách přidá 51,2 g 6,8-dibrom-2,3-dimethylímidazo[1,2-a)pyridinu a směs se míchá při teplotě místnosti 40 hodin. Pak se vlije do 1 I ledové vody, trojnásobně se extrahuje vždy 100 ml dichlormethanu, spojené organické extrakty se promyjí nasyceným vodným roztokem chloridu amonného a dvakrát vodou. Zahustí se pod vakuem a zbytek se pak míchá s malým množstvím ethylacetátu. Takto získaná sraženina se odfiltruje a vysuší pod vakuem. Získá se tak 43,2 g v nadpisu uvedené sloučeniny o teplotě tání 151 až 153 °C (ethylacetát).
C. 8-benzyloxy-6-ethoxy karbony l-2,3-d i methyl i midazo[1,2-a]pyridin
Stí9C«»a9W5C·:
- 45 ·· 9 • 49«
9
9 9 • 9F 99 «*>
· • 9
9« •
• 99 •
9« •9 ·· • · ·
9 • · 9 ••9 ·· ··9·
Směs 4 g 8-benzyloxy-6-brom-2,3-dimethylimidazo[1,2-a]pyridinu, 0,4 g acetátu palladia, 1,33 g trifenylfosfinu, 10 ml triethylaminu a 50 ml ethanolu se zahřívá 16 hodin v autoklávu v atmosféře karbonmonoxidu při tlaku 500 kPa (5 bar), těkavé součásti se odstraní pod vakuem a zbytek se podrobí chromatografii na silikagelu (eluent: ethylacetát). Získá se tak 2,4 g v nadpisu uvedené sloučeniny o teplotě tání 140 až 141 °C (diethylether).
D. 6-ethoxy karbony I-2,3-dimethy 1-5,6,7,8-tetrahy droimidazo[1,2-a]pyridin-8-on g sloučeniny 8-benzyloxy-6-ethoxykarbonyl-2,3-dimethylimidazo[1,2-ajpyridinu, suspendovaného v 50 ml ethanolu, se ovlivní 0,5 g 10% palladia na aktivním uhlíku a hydrogenují se za tlaku vodíku 5 000 kPa (50 bar) po dobu 20 hodin v olejové lázni při teplotě 75 °C. Po ochlazení se katalyzátor odfiltruje, filtrát se zahustí pod vakuem na 1/5 objemu a vzniklá bezbarvá sraženina se odfiltruje. Získaný filtrát se zahustí do sucha a podrobí se chromatografii na silikagelu (eluent:methylenchlorid/methanol, 100/3). Získá se tak 0,32 g
6-ethoxykarbonyl - 8 - hydroxy - 2,3 -dimethyl-5,6,7,8-tetrahydroimidazo[1,2-ajpyridinu. Pro konverzi na sloučeninu uvedenou v nadpisu se rozpustí v chloroformu, ovlivní se 1,6 g oxidu manganičitého a míchá se 20 hodin při teplotě místnosti. Pak se odfiltruje, filtrát se zahustí do sucha pod vakuem a získaný zbytek se čistí na silikagelu (eluent:methylenchlorid/methanol, 13/1). Získá se 0,2 g v nadpisu uvedené sloučeniny o teplotě tání 138 až140 °C (diethylether).
E. 8-benzyloxy-6-hydroxymethyl-2,3-dimethy lim idazo[1,2-ajpyridin
Na roztok 1,2 g 8-benzyloxy-6-ethoxykarbonyl-2,3-dimethylimidazo[1,2-ajpyridinu v 20 ml tetrahydrofuranu se v malých dávkách působí
- 46 •a
AAA • · • · • ·· *
• · •·
Μ»· • ΑΑ · • A • A
AAA A při teplotě místnosti 0,2 g hydridu hlinitolithného, jednu hodinu se míchá a následně se na něj působí 0,2 ml vody, pak 0,2 ml 6 mol.I1 vodného roztoku hydroxidu sodného a opět 0,6 ml vody. Pak se dvojnásobně extrahuje methylenchloridem (vždy 50 ml), spojené organické fáze se zahustí do sucha pod vakuem a získaný zbytek se čistí na silikagelu (eluent: methylenchlorid/methanol, 13/1). Získá se tak 0,4 g v nadpisu uvedené sloučeniny o teplotě tání 213 až 215 °C (aceton).
F. 6-hydroxymethyl-2,3-dimethy 1-5,6,7,8-tetrahydroimidazo[1,2-a]pyridin-8-on
V nadpisu uvedená sloučenina se získá analogicky postupu uvedenému v Příkladu D, debenzylací/hydrogenací s palladiem na aktivním uhlíku, přičemž se vychází z 8-benzyloxy-6-hydroxymethyl-2,3-dimethylimidazo[1,2-a]pyridinu.
G. 2,3-dimethyl-6,7-dihydro-5H-imidazo[1,2-a]pyridin-8-on
a) 500 g (2,35 mol) 8-amino-imidazo[1,2-a]pyridin-8-onu (viz EP-A-299470) a 150 g palladia na aktivním uhlíku (10% Pd), suspendovaného v 5,0 I 6 mol.l'1 kyseliny chlorovodíkové, se míchá 24 h při teplotě 50 °C pod tlakem vodíku 1000 kPa (10 bar). Katalyzátor se odfiltruje a reakční směs se zahustí pod vakuem na objem 2,0 I. Získaný roztok se extrahuje dichlormethanem. Hodnota pH vodné fáze se upraví na 4,8 až 5,0 prostřednictvím koncentrovaného roztoku amoniaku a opět se extrahuje dichlormethanem. Tento postup se opakuje desetkrát. Spojené organické fáze se vysuší nad síranem sodným a zahustí se. Surový produkt krystalizuje z isopropanolu. Získá se tak 334,1 g v nadpisu uvedené sloučeniny ve formě světle hnědých krystalů o teplotě tání 178,5 °C (isopropanol).
Alternativně může být v nadpisu uvedená sloučenina připravena následovně:
b) Směs 252 g 8-benzyloxy-2,3-dimethylimidazo[1,2-a]pyridinu, 84 g hydrogenuhličitanu sodného a 27 g katalyzátoru paladia na aktivním uhlíku (10%) v 500 ml methanolu se nejprve hydrogenuje při 40 °C vodíkem (500 kPa; 5 bar) v autoklávu (20 hodin). Teplota je pak snížena na 20 °C a tlak vodíku na 200 kP a hydrogenace pokračuje, dokud není pomalá absorpce vodíku skončena (přibližně 10 hodin, ověření pomocí TLC, chromatografie na tenké vrstvě). Pak se katalyzátor odfiltruje, filtrací získaný koláč se promyje 200 ml methanolu a filtrát se pod vakuem zahustí do sucha. Získaný zbytek se míchá s 200 ml chloroformu a nerozpustný materiál se odfiltruje. Filtrací získaný koláč se dobře promyje 150 ml chloroformu a filtrát se pod vakuem zahustí do sucha. Získá se tak 142 g v nadpisu uvedené sloučeniny o teplotě tání 178 až 179 °C (2-propanol).
H. 2-methyl-6,7-dihydro-5H-imidazo[1,2-a]pyridin-8-on
Analogicky postupu, popsanému v příkladu Ga a za použití sloučeniny 8-amino-2-methylimidazo[1,2-ajpyridin, popsané v EP-A-299470, jako výchozí látky se získá v nadpisu uvedená sloučenina ve formě světle hnědé pevné látky o teplotě tání 147 až 149 °C.
I. 3-formyl-2-methyl-6,7-dihydro-5H-imidazo[1,2-a]pyridin-8-on
V nadpisu uvedená sloučenina se získá analogicky postupu, popsanému v příkladu Ga a za použití sloučeniny
8-amino-3-formyl-2-methylimidazo[1,2-ajpyridin, popsané v
EP-A-299470, jako výchozí látky.
- 48 • · · · · · » · · ··· ···· * · · • · · · ······ · · • · · ·· · · ······
J. 6-chlor-2-methyl-6,7“dihydro-5H-imidazo[1,2-a]pyridin-8-on
V nadpisu uvedená sloučenina se získá analogicky postupu, popsanému v příkladu D, debenzylací/hydrogenací s palladiem na aktivním uhlíku, za použití sloučeniny 8-benzyloxy-6-chlor-2-methylimidazo[1,2-a]pyridin, popsané v EP-A-299470, jako výchozí látky.
K. 6-chlor-3-formyl-2-methyl-6,7-dihydro-5H-imidazo[1,2-]pyridin-8-on
V nadpisu uvedená sloučenina se získá analogicky postupu, popsanému v příkladu D, debenzylací/hydrogenací s palladiem na aktivním uhlíku, za použití sloučeniny 8-benzyloxy-6-chlor-3-formyl-2-methylimidazo[1,2-ajpyridin, popsané v
EP-A-299470, jako výchozí látky.
L. 6-methoxymethyl-2,3-dimethyl-6,7-dihydro-5H-imidazo[1,2-]pyridin-8-on
V nadpisu uvedená sloučenina o teplotě tání 103 až 104 °C se získá analogicky postupu, popsanému v příkladu D, debenzylací/hydrogenací s palladiem na aktivním uhlíku, za použití sloučeniny 8-benzyloxy-6-methoxymethyl-2,3-dimethylimidazo[1,2-a]pyridinu jako výchozí látky.
Komerční využitelnost
Sloučeniny o vzorci 1 a jejich sole mají vhodné farmaceutické vlastnosti, které je činí obchodně využitelnými. Vykazují zejména značnou inhibici sekrece žaludeční kyseliny a vynikající ochranný účinek v žaludku a ve střevech teplokrevných živočichů, zejména pak u • ·
- 49 ···· · · · · ·· · • » · · · ······ · · • · · ·· · · · · ··· ·· ·· ·· ·· ···· lidí. V tomto kontextu se sloučeniny podle vynálezu vyznačují vysokou selektivností působení, výhodným trváním účinku, zvláště dobrou enterální aktivitou, nepřítomností významných vedlejších účinků a širokým léčebným záběrem.
Žaludeční a střevní ochranou se v této spojitosti myslí prevence a léčba gastrointestinálních onemocnění, zejména zánětlivých gastrointestinálních onemocnění a poruch a s žaludkem souvisejících onemocnění savců včetně člověka (jako například žaludečních vředů, dvanáctníkových vředů, gastritidy, hyperacidické nebo s léky spojené funkční gastropatie, refluxní esofagitidy (zánětu jícnu), Zollinger-Ellisonova syndromu, pálení žáhy), které mohou být způsobeny například mikroorganismy (např. Heliobacter pylori), bakteriálními toxiny, léčivy (například některými protizánětlivými léky a antirevmatiky), chemickými látkami (např. ethanolem), žaludeční kyselinou nebo stresovými situacemi.
Překvapivě bylo zjištěno, že sloučeniny podle tohoto vynálezu jsou díky svým vynikajícím vlastnostem u různých modelů, na nichž se stanovuje protivředové působení a antisekreční vlastnosti, lepší než sloučeniny dosud známé z dosavadního stavu techniky. Vzhledem k těmto svým vlastnostem jsou sloučeniny o vzorci 1 a jejich farmakologicky tolerovatelné, přijatelné sole výjimečně vhodné pro použití v humání i veterinární medicíně, kde se především používají k léčbě a/nebo profylaxi poruch žaludku a/nebo střev.
Tento vynález se proto dále týká sloučenin podle vynálezu pro použití k léčbě a/nebo profylaxi výše uvedených onemocnění.
Podobně vynález zahrnuje použití sloučenin podle vynálezu k výrobě léčiv, která se používají k léčbě a/nebo profylaxi výše uvedených onemocnění.
- 50 • * · · 0 0 0 0 0 • 0 · ···· · « 0 • · · · 0 0 0 0 0 0 0 0
0 ·· 00 00 0 0 000 0
Vynález nadto zahrnuje použití sloučenin podle vynálezu pro léčbu a/nebo profylaxi výše uvedených onemocnění.
Dále se vynález týká léčiv, která obsahují jednu nebo více ze sloučenin o vzorci 1 a/nebo jejich farmaceuticky přijatelných solí.
Léčiva jsou vyráběna způsoby, které jsou samy o sobě známé a se kterými jsou odborníci v oboru obeznámeni. Jako léčiva se používají farmakologicky aktivní sloučeniny podle vynálezu (= aktivní sloučeniny), buď jako takové, nebo s výhodou v kombinaci s vhodnými farmaceutickými doplňkovými či pomocnými látkami ve formě tablet, potahovaných tablet, tobolek, čípků, náplastí, emulzí, sespenzí nebo roztoků, přičemž obsah aktivní látky je s výhodou mezi 0,1 a 95 % a vhodným výběrem doplňkových a pomocných látek může být dosaženo takové farmaceutické formy podávání (například formy s prodlouženým uvolňováním aktivní sloučeniny nebo enterické formy), která se pro aktivní sloučeninu přesně hodí, a/nebo požadovaného nástupu a trvání akce.
Odborník v oboru je na základě svých odborných znalostí obeznámen s pomocnými nebo doplňkovými látkami, které jsou vhodné pro požadované farmaceutické prostředky. Kromě rozpouštědel, gelotvorných činidel, čípkových základů, tabletových pomocných látek a jiných nosičů aktivní sloučeniny je možné použít například antioxidanty, disperzní činidla, emulgátory, protipěnící činidla, činidla upravující příchuť, konzervační látky, solubilizační činidla, barviva a zejména činidla napomáhající prostupování (permeační činidla) a komplexační činidla (například cyklodextriny).
Aktivní sloučeniny mohou být podávány orálně, parenterálně nebo perkutáně.
- 51 • · 9 · · • · · · · · · • · · · ······ « « ·· ·· · · · ·
Jako výhodné bylo v humání medicíně obecně ověřeno podávat k dosažení požadovaného účinku aktivní sloučeninu (sloučeniny), v případě orálního podávání, v denní dávce přibližně od 0,01 do 20, lépe od 0,05 do 5 a zvláště od 0,1 do 1,5 mg/kg tělesné hmotnosti, pokud je to vhodné, ve formě několika, s výhodou 1 až 4, jednotlivých dávek. V případě parenterálního podávání je možné použít podobné, nebo zvláště v případě intravenozního podávání aktivních sloučenin, jako pravindlo, nižší dávky. Optimální dávkování a způsob podávání aktivních sloučenin nezbytných pro každý případ mohou být snadno stanoveny odborníkem na základě jeho odborných znalostí.
Pokud mají být sloučeniny podle vynálezu a/nebo jejich sole použity k léčbě výše uvedených onemocnění, mohou farmaceutické prostředky rovněž obsahovat jednu nebo více farmakologicky aktivních složek jiných farmaceutických skupin. Příklady, které lze zmínit, jsou: uklidňující prostředky, trankvilizéry (například ze skupiny benzodiazepinů, jako diazepam), spasmolytika (bietamiverin nebo camylofin), anticholinergika (např. oxyfencyclimin nebo fenkarbamid), lokální anestetika (např. tetrakain nebo prokain) a pokud je to žádoucí, také enzymy, vitamíny nebo aminokyseliny.
V této souvislosti je třeba zdůraznit zejména kombinaci sloučenin podle vynálezu s farmaceutickými látkami, které inhibují sekreci, vylučování kyseliny, jako například s H2 blokátory (např. cimetidinem, ranitidinem), s H+/K+ -ATPázovými inhibitory (např. omeprazolem, pantoprazolem), nebo nadto s tak zvanými periferními anticholinergiky (např. pirenzepinem, telenzepinem) a s antagonisty gastrinu, přičemž cílem takové kombinace je zvýšení hlavního působení v přídavném, tj. aditivním nebo superaditivním smyslu, anebo odstranění či snížení vedlejších účinků. Dále je třeba zdůraznit kombinaci s protibakteriálně aktivními látkami (např. cefalosporiny, tetracykliny, peniciliny, makrolidy, nitroimidazoly nebo alternativně se solemi bizmutu) ke
- 52 ••· · · · · * « * · ♦ 9 · · ·«·· 9 · » ·· ··« 999999 9 9
9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 99 9 kontrole mikroorganismu Heliobacter pylori. Složky protibakteriálně aktivních kombinací, které lze zmínit, jsou například mezlocilin, ampicilin, amoxycilin, sefalothin, cefoxitin, cefotaxim, imipenem, gentamycin, amikacin, erythromycin, ciprofloxacin, metronidazol, clarithromycin, azithromycin a jejich kombinace (například clarithromycin + metronidazol).
Farmakologie
Vynikající ochranné působení sloučenin podle vynálezu vzhledem k žaludku a inhibiční působení na sekreci žaludeční kyseliny může být prokázáno na pokusných zvířecích modelech. Sloučeniny podle vynálezu, testované v níže uvedeném modelu, byly opatřeny čísly, které odpovídají číslům těchto sloučenin v Příkladech.
Testování inhibičního působení na sekreci v perfundovaném žaludku potkanů albínů
Tabulka A, viz níže, znázorňuje účinek sloučenin podle vynálezu na pentagastrinem stimulovanou sekreci kyseliny v perfundovaném žaludku potkanů albínů in vivo po intravenózním podání.
Tabulka A
| číslo sloučeniny | dávka (pmol/kg), i.v. | inhibice sekrece kyseliny (%) |
| 2 | 1 | 100 |
| 8 | 1 | 100 |
| 10 | 1 | 100 |
| 12 | 1 | 100 |
- 53 • · ♦ ·«·· té « · • · ·· · » · · · « > • · · · · ·····« · » ··· ·· ·· ·· ·· ·*··
Metodologie
Břišní dutina potkanů albínů pod anestezí (kmen CD, samice, 200 - 250 g; 1,5 g/kg i.m. urethan) byla po tracheotomii otevřena pomocí středového svrchního břišního řezu. Katetr z PVC byl upevněn transorálně (ústní dutinou) v jícnu a jiný vrátníkem tak, že konec hadičky právě přečníval do žaludeční dutiny. Katetr vedoucí z vrátníku byl veden vně vedlejším otvorem do pravé břišní stěny.
Po důkladném promytí (přibližně 50-100 ml) byl žaludek nepřetržitě promýván teplým fyziologickým roztokem NaCl při 37 °C (0,5 ml/min, pH 6,8 - 6,9; Braun-Unita I). V efluentu, shromážďovaném v intervalu každých 15 minut, byly stanovovány hodnota pH (pH metr 632, skleněná elektroda EA 147, průměr 5 mm, Metrohm) a prostřednictvím títrace čerstvě připraveným 0,01 mol . I'1 roztoku NaOH na pH 7,0 (Dosimat 665 Metrohm) i vyloučená HCI.
Žaludeční sekrece byla stimulována nepřetržitou infuzí 1pg/kg (= 1,65 ml/h) intravenózně podávaného pentagastrinu (do levé femorální žíly) přibližně 30 minut po skončení operace (tj. po stanovení 2 předběžných podílů). Testované sloučeniny byly podávány intravenózně v objemech kapaliny 1 ml/kg, 60 minut po začátku nepřetržité infuze pentagastrinu.
Tělesná teplota zvířat byla udržována jako stálá v tozmezí 37,8 až 38 °C ozařováním infračerveným světlem a zahřívanými podložkami (automaticky, plynulé řízení prostřednictvím rektálního teplotního senzoru).
Claims (9)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Sloučenina o vzorci 1R1 je vodíkový atom, C1.4alkyl, C1.4alkoxy-C1.4alkyl nebo hydroxy-C1.4alkyl,R
- 2 je vodíkový atom, C1.4alkyl, hydroxy-C1.4alkyl, halogen, C2.4alkenyl nebo C2.4alkynyl,R3 je vodíkový atom, halogen, trifluoromethyl, C1.4alkyl, C2.4alkenyl, C2.4alkynyl, karboxyl, -CO-C1_4alkoxyl, hydroxy-C1.4alkyl, C1.4alkoxy-C1.4alkyl, fluor-C1.4alkoxy-C1.4alkyl nebo radikál -CO-NR3aR3b, jeden ze substituentů R4a a R4b je vodíkový atom, C^alkyl,C2.7alkenyl, fenyl nebo fen-C1.4alkyl a druhý je hydroxyl, C1.4alkoxyl, C1.4alkoxy-C1.4alkoxyl, C1.4-alkylkarbonyloxyskupina nebo radikál R4', nebo jsou R4a a R4b dohromady kyslíkový atom nebo C^alkyliden, kde R4' je radikál, z něhož se za fyziologických podmínek vytváří hydroxylová skupina, jeden ze substituentů R5a a R5b je vodíkový atom, C^alkyl,C2.7alkenyl, fenyl nebo fen-C1.4alkyl a druhý je vodíkový atom, hydroxyl, C1.4alkoxyl, C1.4alkoxy-C1.4alkoxyl, C1.4-alkylkarbonyloxyskupina nebo radikál R5', nebo jsou R5a a R5b dohromady kyslíkový atom nebo C1.7alkyliden,- 55 • * * * · * ř · * «·· · · · · » « « • · · · «···*· φ · kde R5' je radikál, z něhož se za fyziologických podmínek vytváří hydroxylová skupina, nebo kde jeden ze substituentů R4a a R4b na jedné straně a substituentů R5a a R5b na druhé straně je v každém případě vodíkový atom, C^alkyl, C2.7alkenyl, fenyl nebo fen-C1.4alkyl a ostatní substituenty spolu v každém případě vytvářejí C1.4alkylendioxydový radikál, přičemž alespoň jeden ze substituentů R4a, R4b, R5a a R5b musí být C1.7alkyl, C2.7alkenyl, fenyl nebo fen-C1.4alkyl nebo buď R4a a R4b nebo R5a a R5b musí být společně C1_7alkyliden,R6 je vodíkový atom, halogen, C1.4alkyl, C.,.4alkoxyl, C1.4alkoxykarbonylaminoskupina, C1_4alkoxy-C1.4alkoxykarbonylaminoskupina nebo trifluormethyl,R7 je vodíkový atom, halogen, C1.4alkyi nebo C1.4alkoxyl aX je kyslíkový atom nebo skupina NH, přičemžR3a je vodíkový atom, C1.7alkyl, hydroxy-C1.4alkyl nebo C1_4alkoxy-C1.4alkyl aR3b je vodíkový atom, C1.7alkyl, hydroxy-C1.4alkyl nebo C^alkoxy-C1.4alkyl, neboR3a a R3b společně, včetně dusíkového atomu, na který jsou vázány, vytvářejí pyrrolidinový, piperidinový nebo morfolinový radikál, nebo její sole.
2. Sloučenina o vzorci 1 podle nároku 1, kde R1 je C1.4alkyl, R2 je C1_4alkyl nebo hydroxy-C^alkyl, R3 je je vodíkový atom, halogen, karboxyl, -CO-C1.4alkoxyl, hydroxy-Cv4alkyl, C1.4alkoxy-C1.4alkyl, fluor-C1.4alkoxy-C1.4alkyl nebo radikál -CO-NR3aR3b, - 56 « « · · % φ φ • · · · · * • φφφ φφφ φ • φ · · φ ·· ·· ··»· jeden ze substituentů R4a a R4b je vodíkový atom, C^alkyl, C2.7alkenyl, fenyl nebo fen-C1.4alkyl a druhý je hydroxyl, C1.4alkoxyl, C1.4alkoxy-C1.4alkoxyl nebo radikál OR', nebo jsou R4a a R4b dohromady kyslíkový atom nebo C1.4alkyliden, jeden ze substituentů R5a a R5b je vodíkový atom, C^alkyl,C2.7alkenyl, fenyl nebo fen-C1.4aikyl a druhý je vodíkový atom, hydroxyl, C1.4alkoxyl, C1.4alkoxy-C1.4alkoxyl nebo radikál OR', nebo jsou R5a a R5b dohromady kyslíkový atom nebo C1.4alkyliden, nebo kde jeden ze substituentů R4a a R4b na jedné straně a substituentů R5a a R5b na druhé straně je v každém případě vodíkový atom,C1.7alkyl, C2.7alkenyl, fenyl nebo fen-C1.4alkyl a ostatní substituenty spolu v každém případě vytvářejí C1.4alkylendioxydový radikál, přičemž alespoň jeden ze substituentů R4a, R4b, R5a a R5b musí být C1.7alkyl, C2.7alkenyl, fenyl nebo fen-C1.4alkyl nebo buď R4a a R4b nebo R5a a R5b musí být společně C1.4alkyliden,R6 je vodíkový atom, halogen, C1.4alkyl, C1.4alkoxyl, C1.4alkoxykarbonylaminoskupina, C1.4alkoxy-C1.4alkoxykarbonylaminoskupina nebo trifluormethyl,R7 je vodíkový atom, halogen, C1.4alkyl nebo C^alkoxyl aX je kyslíkový atom nebo skupina NH, přičemžR3a je vodíkový atom, C1.7alkyl, hydroxy-C1.4alkyl nebo C1.4alkoxy-C1.4alkyl aR3b je vodíkový atom, C1.7alkyl, hydroxy-C1.4alkyl nebo C1.4alkoxy-C1.4alkyl, neboR3a a R3b společně, včetně dusíkového atomu, na který jsou vázány, vytvářejí pyrrolidinový, piperidinový nebo morfolinový radikál, a kdeR' se zvolí ze skupiny, sestávající z-C(O)-NR8R9,-C(O)-alk~NR8R9,-C(O)-alk-C(O)-NR8R9,-P(O)(OH)2,-S(O)2NR8R9,-C(0)-R8,-C(O)-C6H3R10R11,-C(0)-0R8,-C(0)-alk-C(0)-R8,-C(0)-alk-C(0)-0R8,-C(0)-C(0)-R8,-C(0)~C(0)-0R8, a-CH2-OR8, kde alk je C^alkylen,R8 je vodíkový atom, C1.10alkyl nebo C1.4alkyl substituovaný halogenem, karboxylem, hydroxylem, sulfoskupinou (-SO3H), sulfamoylovou skupinou (-SO2NH2), karbamoylovou skupinou (-CONH2), C1.4alkoxylem nebo C1.4alkoxykarbonylem,R9 je vodíkový atom nebo C1.4alkyl,R10 je vodíkový atom, halogen, nitroskupina, C1.4akyl, Cv4alkoxyl, C1.4alkoxykarbonyl, C1.4alkoxykarbonylaminoskupina, C1.4alkoxy-C1.4alkoxykarbonylaminoskupina nebo trifluormethyl aR11 je vodíkový atom, halogen, C1.4alkyl nebo C1.4alkoxyskupina, nebo sole takové sloučeniny. - 3. Sloučenina podle nároku 1 o vzorci 1* '4 4- 58 *4 44
- 4 44 4 4 4 ··4 4 4 4 44 4 4 4 •4 44 4444
kde R1 je CV4akyl, R2 je C^akyl, 4 R3 je vodíkový atom, chlor, fluor, hydroxymethyl, difluormethoxymethyl nebo radikál -CO-NR3aR3b, jeden ze substituentů R4a a R4b je vodíkový atom, C.,.4alkyl,C2.4alkenyl, fenyl nebo benzyl a druhý je hydroxyl, C1.4alkoxyl, C1.4alkoxy-C1.4alkoxyl nebo radikál OR', nebo jsou R4a a R4b dohromady kyslíkový atom nebo methylen, jeden ze substituentů R5a a R5b je vodíkový atom, C1.4alkyl,C2.4alkenyl, fenyl nebo benzyl a druhý je hydroxyl, C1.4alkoxyl, C1.4alkoxy-C1.4alkoxyl nebo radikál OR', nebo jsou R5a a R5b dohromady kyslíkový atom nebo methylen, nebo kde jeden ze substituentů R4a a R4b na jedné straně a substituentů R5a a R5b na druhé straně je v každém případě vodíkový atom, C1.4alkyl, C2.4alkenyl, fenyl nebo benzyl a ostatní substituenty spolu v každém případě vytvářejí methylendioxydový, ethylendioxydový nebo isopropyiidendioxydový radikál, přičemž alespoň jeden ze substituentů R4a, R4b, R5a a R5b musí být C1.7alkyl, C2.4alkenyl, fenyl nebo benzyl nebo buď R4a a R4b nebo R5a a R5b musí být společně methylenen,R6 je vodíkový atom,R7 je vodíkový atom aX je kyslíkový atom nebo skupina NH, přičemžR3a je vodíkový atom, C1.4alkyl, hydroxy-C1.4alkyl nebo C1.4alkoxy-C1.4alkyl aR3b je vodíkový atom, C1.4alkyl, hydroxy-CV4alkyl nebo C1.4alkoxy-C1.4alkyl, a kdeR' se zvolí ze skupiny, sestávající z- 59 • · 0 0 • 0 0 0 • · 000 0 • · W0 0 0 00· 00 0 ·· 0 • 0 ·0 0 0 • 0 000 0000-C(O)-NR8R9,-C(O)-alk-NR8R9,-C(O)-alk-C(O)-NR8R9,-P(O)(OH)2,-S(O)2NR8R9,-C(0)-R8,-C(O)-C6H3R10R11,-C(0)-0R8,-C(0)-alk-C(0)-0R8,-C(O)-C(O)-OR8, a-CH2-OR8, kde alk je C^alkylen,R8 je vodíkový atom, C^^alkyl nebo C1.4alkyl substituovaný karboxylem nebo, sulfoskupinou (-SO3H),R9 je vodíkový atom nebo C1.4alkyl,R10 je vodíkový atom, halogen, nitroskupina, C^akyl, C1.4alkoxyl, C1.4alkoxykarbonyl, C1.4alkoxykarbonylaminoskupina, C1.4alkoxy-C1.4alkoxykarbonylaminoskupina nebo trifluormethyl aR11 je vodíkový atom, halogen, C1.4alkyl nebo C1.4alkoxyskupina, nebo sole takové sloučeniny.4. Sloučenina podle nároku 1, mající v nároku 3 vzorec 1*, kdeR1 je methyl,R2 je methyl,R3 je vodíkový atom, chlor, fluor, hydroxymethyl, difluormethoxymethyl nebo radikál -CO-NR3aR3b, jeden ze substituentů R4a a R4b je vodíkový atom, C1.4alkyI,C2.4alkenyl, fenyl nebo benzyl a druhý je hydroxyl, C^alkoxyl, Cl.4alkoxy-C1.4alkoxyl, nebo jsou R4a a R4b dohromady kyslíkový atom nebo methylen,4 4 4- 60 4 4 4 4 444 444 «4 44 4 44 4 44 4 444 4444 jeden ze substituentů R5a a R5b je vodíkový atom, C^alkyl,C2.4alkenyl, fenyl nebo benzyl a druhý je hydroxyl, nebo kde jeden ze substituentů R4a a R4b na jedné straně a substituentů R5a a R5b na druhé straně je v každém případě vodíkový atom, C1.4alkyl nebo C2.4alkenyl a ostatní substituenty spolu v každém případě vytvářejí methylendioxydový, ethylendioxydový nebo isopropylidendioxydový radikál, přičemž alespoň jeden ze substituentů R4a, R4b, R5a a R5b musí být C1.4alkyl, C2.4alkenyl, fenyl nebo benzyl nebo R4a a R4b musí být společně methylenemR6 je vodíkový atom,R7 je vodíkový atom aX je kyslíkový atom nebo skupina NH, přičemžR3a je vodíkový atom, methyl, ethyl, propyl, 2-hydroxyethyl nebo 2-methoxyethyl aR3b je vodíkový atom, methyl nebo ethyl, nebo sole takové sloučeniny. - 5. Sloučenina podle nároku 1, mající v nároku 3 vzorec 1*, kdeR1 je methyl,R2 je methyl,R3 je vodíkový atom, chlor, fluor, hydroxymethyl, difluormethoxymethyl, nebo radikál -CO-NR3aR3b, jeden ze substituentů R4a a R4b je vodíkový atom, C^alkyl,C2.4alkenyl, fenyl nebo benzyl a druhý je hydroxyl, C1.4alkoxyl, C1.4alkoxy-C1.4alkoxyl, nebo jsou R4a a R4b dohromady kyslíkový atom nebo methylen,R5a je C1.4alkyl, C2.4alkenyl, fenyl, benzyl nebo hydroxyl,R5b je vodíkový atom nebo hydroxyl, přičemž R5a a R5b nejsou současně hydroxylem, * * · · • · · « • « · · • · *·· ·99 999 9 9 99 9 99 9 99 9 9999 nebo kde jeden ze substituentů R4a a R4b na jedné straně a substituentů R5a a R5b na druhé straně je v každém případě vodíkový atom, C^alkyl nebo C2.4alkenyl a ostatní substituenty spolu v každém případě vytvářejí methylendioxydový, ethylendioxydový nebo isopropylidendioxydový radikál, přičemž alespoň jeden ze substituentů R4a, R4b, R5a a R5b musí být C1.4alkyl, C2.4alkenyl, fenyl nebo benzyl nebo R4a a R4b musí být společně methylenen,R6 je vodíkový atom,R7 je vodíkový atom aX je kyslíkový atom nebo skupina NH, přičemžR3a je vodíkový atom, methyl, ethyl, propyl, 2-hydroxyethyl nebo 2-methoxyethyl aR3b je vodíkový atom, methyl nebo ethyl, nebo sole takové sloučeniny.
- 6. Sloučenina podle nároku 1, mající v nároku 3 vzorec 1*, kdeR1 je methyl,R2 je methyl,R3 je vodíkový atom, jeden ze substituentů R4a a R4b je vodíkový atom, C1.4alkyl,C2.4alkenyl, fenyl nebo benzyl a druhý je hydroxyl, C1.4alkoxyl, C1.4alkoxy-C1.4alkoxyl, nebo jsou R4a a R4b dohromady kyslíkový atom nebo methylen,R5a je C1„4alkyl, C2.4alkenyl, fenyl, benzyl nebo hydroxyl,R5b je vodíkový atom nebo hydroxyl, přičemž R5a a R5b nejsou současně hydroxylem, nebo kde jeden ze substituentů R4a a R4b na jedné straně a substituentů R5a a R5b na druhé straně je v každém případě vodíkový atom, C^alkyl- 62 4 · *» 44 • 4 44 4 44 » · 444- «4 • 4 4 4 • · 4 • 444 4 444 4444 nebo C2.4alkenyl a ostatní substituenty spolu v každém případě vytvářejí methylendioxydový, ethylendioxydový nebo isopropylidendioxydový radikál, • přičemž alespoň jeden ze substituentů R4a, R4b, R5a a R5b musí býtC1.4alkyl, C2.4alkenyl, fenyl nebo benzyl nebo R4a a R4b musí být společně methylenen,R6 je vodíkový atom,R7 je vodíkový atom aX je kyslíkový atom nebo skupina NH, nebo sole takové sloučeniny.
- 7. Léčivo, vyznačující se tím, že obsahuje sloučeninu podle nároku 1 a/nebo její farmakologicky přijatelnou sůl spolu s běžnými farmaceutickými přídavnými a/nebo pomocnými látkami.
- 8. Použití sloučeniny podle nároku 1 a jejích farmakologicky přijatelných solí k výrobě léčiv pro prevenci a léčbu gastrointestinálních onemocnění.
- 9. Použití sloučeniny podle nároku 1 a jejích farmakologicky *přijatelných solí k prevenci a léčbě gastrointestinálních onemocnění.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP00106696 | 2000-03-29 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ20023116A3 true CZ20023116A3 (cs) | 2003-01-15 |
Family
ID=8168272
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ20023116A CZ20023116A3 (cs) | 2000-03-29 | 2001-03-28 | Alkylované imidazopyridinové sloučeniny |
Country Status (24)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6916825B2 (cs) |
| EP (1) | EP1313739B1 (cs) |
| JP (1) | JP2003528876A (cs) |
| KR (1) | KR100823762B1 (cs) |
| CN (1) | CN1213049C (cs) |
| AT (1) | ATE332302T1 (cs) |
| AU (1) | AU783764B2 (cs) |
| BR (1) | BR0109542A (cs) |
| CA (1) | CA2404460A1 (cs) |
| CZ (1) | CZ20023116A3 (cs) |
| DE (1) | DE60121345T2 (cs) |
| EA (1) | EA005215B1 (cs) |
| ES (1) | ES2267737T3 (cs) |
| HK (1) | HK1056173A1 (cs) |
| HR (1) | HRP20020853A2 (cs) |
| HU (1) | HUP0300578A3 (cs) |
| IL (1) | IL151201A0 (cs) |
| MX (1) | MXPA02009552A (cs) |
| NO (1) | NO20024597D0 (cs) |
| NZ (1) | NZ520835A (cs) |
| PL (1) | PL357811A1 (cs) |
| SK (1) | SK13872002A3 (cs) |
| WO (1) | WO2001072754A1 (cs) |
| ZA (1) | ZA200207636B (cs) |
Families Citing this family (20)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| SK286850B6 (sk) * | 2000-03-29 | 2009-06-05 | Altana Pharma Ag | Prekurzory imidazopyridínových derivátov, farmaceutický prostriedok s ich obsahom a ich použitie |
| JP2003528877A (ja) * | 2000-03-29 | 2003-09-30 | アルタナ ファルマ アクチエンゲゼルシャフト | 胃腸疾患の処置のためのピラノ［２，３−ｃ］イミダゾ［−１，２−ａ］ピリジン誘導体 |
| EP1332143A1 (en) * | 2000-10-25 | 2003-08-06 | ALTANA Pharma AG | Polysubstituted imidazopyridines as gastric secretion inhibitors |
| BR0211620A (pt) * | 2001-08-03 | 2004-08-24 | Altana Pharma Ag | Imidazopiridinas substituìdas por alquila para o tratamento de distúrbios gastrointestinais |
| DE10145457A1 (de) * | 2001-09-14 | 2003-04-03 | Basf Ag | Substituierte Imidazo[1,2-a]-5,6,7,8-tetrahydropyridin-8-one, Verfahren zu ihrer Herstellung, sowie deren Verwendung zur Herstellung von Imidazo[1,2,-a]pyridinen |
| JP2005519933A (ja) | 2002-02-15 | 2005-07-07 | アルタナ ファルマ アクチエンゲゼルシャフト | 三環式ｎ−アシル化合物 |
| PL375567A1 (en) | 2002-11-19 | 2005-11-28 | Altana Pharma Ag | 8-substituted imidazopyridines |
| EP1585516A2 (en) * | 2002-12-20 | 2005-10-19 | ALTANA Pharma AG | 8-trialkylsiloxy-2-methyl-9-phenyl-7-oxo-7,8,9,10-tetrahydroimidazo[1,2-h][1,7]naphthyridines |
| JP2006517952A (ja) * | 2003-02-17 | 2006-08-03 | アルタナ ファルマ アクチエンゲゼルシャフト | 新規の組合せ物及び選択された医薬有効化合物の新規の使用 |
| AR044129A1 (es) | 2003-05-06 | 2005-08-24 | Altana Pharma Ag | Compuestos intermedios de imidazopiridina. proceso de preparacion. |
| AU2004285394B2 (en) | 2003-11-03 | 2009-01-08 | Astrazeneca Ab | Imidazo (1,2-A) pyridine derivatives for the treatment of silent gastro-esophageal reflux |
| CA2549860A1 (en) | 2003-12-19 | 2005-06-30 | Altana Pharma Ag | Intermediates for the preparation of tricyclic dihydropyrano -imidazo -pyridines derivatives |
| US7215655B2 (en) * | 2004-01-09 | 2007-05-08 | Interdigital Technology Corporation | Transport format combination selection in a wireless transmit/receive unit |
| AR047605A1 (es) * | 2004-02-17 | 2006-01-25 | Altana Pharma Ag | Imidazopiridinas triciclicas e intermediarios en la sintesis de las mismas,sus procesos de preparacion,composiciones farmaceuticas que los contienen y usos. |
| AU2005291284A1 (en) * | 2004-10-01 | 2006-04-13 | Altana Pharma Ag | Substituted tricyclic benzimidazoles |
| EP1934215A1 (en) * | 2005-09-22 | 2008-06-25 | Nycomed GmbH | Isotopically substituted imidazopyridine derivatives for the treatment of gastrointestinal disorders |
| WO2008058990A1 (en) * | 2006-11-16 | 2008-05-22 | Nycomed Gmbh | 7,7-disubstituted pyrano-[2,3-c]-imidazo-[1,2-a]-pyridine derivatives and their use as gastric acid secretion inhibitors |
| JP5519645B2 (ja) | 2008-05-20 | 2014-06-11 | ニューロジェシックス， インコーポレイテッド | カーボネートプロドラッグおよびそれを使用する方法 |
| CA2724877C (en) * | 2008-05-20 | 2016-09-13 | Neurogesx, Inc. | Water-soluble acetaminophen analogs |
| JP6608933B2 (ja) * | 2014-12-06 | 2019-11-20 | イントラ−セルラー・セラピーズ・インコーポレイテッド | 有機化合物 |
Family Cites Families (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4468400A (en) | 1982-12-20 | 1984-08-28 | Schering Corporation | Antiulcer tricyclic imidazo [1,2-a]pyridines |
| SE9401197D0 (sv) * | 1994-04-11 | 1994-04-11 | Astra Ab | Active compounds |
| EE03771B1 (et) * | 1997-03-24 | 2002-06-17 | Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh | Tetrahüdropüridoühendid, neid sisaldav ravim ja nende kasutamine |
| CN101255164A (zh) * | 1997-05-28 | 2008-09-03 | 奥坦纳医药公司 | 稠合的二氢吡喃类化合物及其用途 |
| HUP0001555A3 (en) * | 1997-10-30 | 2001-01-29 | Altana Pharma Ag | Tetrahydro-imidazo-naphthyridine derivatives, pharmaceutical compositions thereof and process for their preparation |
| CA2404477A1 (en) * | 2000-03-29 | 2001-10-04 | Altana Pharma Ag | Tricyclic imidazopyridines |
| SK286850B6 (sk) * | 2000-03-29 | 2009-06-05 | Altana Pharma Ag | Prekurzory imidazopyridínových derivátov, farmaceutický prostriedok s ich obsahom a ich použitie |
| JP2003528877A (ja) * | 2000-03-29 | 2003-09-30 | アルタナ ファルマ アクチエンゲゼルシャフト | 胃腸疾患の処置のためのピラノ［２，３−ｃ］イミダゾ［−１，２−ａ］ピリジン誘導体 |
-
2001
- 2001-03-28 CZ CZ20023116A patent/CZ20023116A3/cs unknown
- 2001-03-28 NZ NZ520835A patent/NZ520835A/en unknown
- 2001-03-28 WO PCT/EP2001/003507 patent/WO2001072754A1/en active IP Right Grant
- 2001-03-28 BR BR0109542-0A patent/BR0109542A/pt not_active Application Discontinuation
- 2001-03-28 AU AU44225/01A patent/AU783764B2/en not_active Ceased
- 2001-03-28 EA EA200200876A patent/EA005215B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2001-03-28 KR KR1020027012843A patent/KR100823762B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2001-03-28 HU HU0300578A patent/HUP0300578A3/hu unknown
- 2001-03-28 ES ES01917121T patent/ES2267737T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2001-03-28 DE DE60121345T patent/DE60121345T2/de not_active Expired - Fee Related
- 2001-03-28 IL IL15120101A patent/IL151201A0/xx unknown
- 2001-03-28 SK SK1387-2002A patent/SK13872002A3/sk unknown
- 2001-03-28 MX MXPA02009552A patent/MXPA02009552A/es active IP Right Grant
- 2001-03-28 PL PL01357811A patent/PL357811A1/xx not_active Application Discontinuation
- 2001-03-28 JP JP2001570663A patent/JP2003528876A/ja not_active Withdrawn
- 2001-03-28 CA CA002404460A patent/CA2404460A1/en not_active Abandoned
- 2001-03-28 US US10/240,039 patent/US6916825B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2001-03-28 EP EP01917121A patent/EP1313739B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-03-28 AT AT01917121T patent/ATE332302T1/de not_active IP Right Cessation
- 2001-03-28 CN CNB018071619A patent/CN1213049C/zh not_active Expired - Fee Related
-
2002
- 2002-09-23 ZA ZA200207636A patent/ZA200207636B/xx unknown
- 2002-09-25 NO NO20024597A patent/NO20024597D0/no not_active Application Discontinuation
- 2002-10-28 HR HR20020853A patent/HRP20020853A2/hr not_active Application Discontinuation
-
2003
- 2003-11-20 HK HK03108469A patent/HK1056173A1/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP1115725B1 (en) | Tetrahydropyridoethers | |
| CZ20023116A3 (cs) | Alkylované imidazopyridinové sloučeniny | |
| US5665730A (en) | Pharmaceutically useful imidazopyridines | |
| EP0971922B1 (en) | Tetrahydropyrido compounds | |
| CZ20023194A3 (cs) | Prekursory imidazopyridinových derivátů | |
| US6197783B1 (en) | Tetrahydropyrido compounds | |
| KR100823761B1 (ko) | 트리시클릭 이미다조피리딘 | |
| CZ20023210A3 (cs) | Pyrano(2,3-)imidazo(-1,2-a)pyridinová sloučenina |