PL190803B1 - Związki tetrahydropirydylowe, środki farmaceutyczne zawierające te związki oraz zastosowanie tych związków - Google Patents

Związki tetrahydropirydylowe, środki farmaceutyczne zawierające te związki oraz zastosowanie tych związków

Info

Publication number
PL190803B1
PL190803B1 PL335699A PL33569998A PL190803B1 PL 190803 B1 PL190803 B1 PL 190803B1 PL 335699 A PL335699 A PL 335699A PL 33569998 A PL33569998 A PL 33569998A PL 190803 B1 PL190803 B1 PL 190803B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
hydrogen
alkoxy
hydroxy
dimethyl
tetrahydroimidazo
Prior art date
Application number
PL335699A
Other languages
English (en)
Other versions
PL335699A1 (en
Inventor
Wolfgang A. Simon
Stefan Postius
Richard Riedel
Jörg Senn-Bilfinger
Gerhard Grundler
Original Assignee
Altana Pharma Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Altana Pharma Ag filed Critical Altana Pharma Ag
Priority claimed from PCT/EP1998/001615 external-priority patent/WO1998042707A1/en
Publication of PL335699A1 publication Critical patent/PL335699A1/xx
Publication of PL190803B1 publication Critical patent/PL190803B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/12—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D471/14—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/4375—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a six-membered ring having nitrogen as a ring heteroatom, e.g. quinolizines, naphthyridines, berberine, vincamine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

1. Zwiazek tetrahydropirydylowy o wzorze I w którym: R1 oznacza podstawnik alkilowy C1-4, R2 oznacza podstawnik alkilowy C1-4 lub hydroksyalkilowy-C1-4, R3 oznacza atom wodoru lub chlorowiec, Jeden z podstawników R4a lub R4b oznacza atom wodoru, podczas gdy drugi oznacza atom wodoru, podstawnik hydroksylowy, alkoksylowy C1-4, alkoksy-C1-4-alkoksylowy C1-4 lub alkilo-C1-4-karbonyloksylowy, lub w którym R4a i R4b oznaczaja jednoczesnie O (tlen), jeden z podstawników R5a lub R5b oznacza atom wodoru, podczas gdy drugi oznacza atom wodoru, podstawnik hydroksylowy, alkoksylowy C1-4, alkoksy-C1-4 alkoksylowy C1-4 lub alkilo-C1-4-karbonyloksylowy, lub w którym R5a i R5b oznaczaja jednoczesnie O (tlen), lub w którym jeden z podstawników R4a lub R4b z jednej strony i jeden z podstawników R5a lub R5b z drugiej strony oznacza zawsze atom wodoru, podczas gdy inne podstawniki razem zawsze tworza rodnik metylenodioksylowy (-O-CH 2-O-) lub etylenodioksylowy (-O-CH 2-CH 2-O-), gdzie R4a, R4b, R5a i R5b nie oznaczaja jednoczesnie atomu wodoru, R6 oznacza atom wodoru, chlorowiec, podstawnik alkilowy C1-4, alkoksylowy-C1-4 ........... PL PL PL PL PL PL PL

Description

Opis wynalazku
Wynalazek dotyczy nowych związków stosowanych w przemyśle farmaceutycznym jako związki aktywne do produkcji leków.
W opisie patentowym US 4,468,400 opisano tricykliczne imidazo[1,2-a]pirydyny o różnych układach pierścieni, oparte na strukturze wyjściowej imidazopirydyny, które powinny być skuteczne w leczeniu zaburzeń typu wrzodu trawiennego.
Przedmiotem niniejszego wynalazku jest związek tetrahydropirydylowy o wzorze I
w którym:
R1oznacza podstawnik alkilowy C1-4,
R2 oznacza podstawnik alkilowyC1-4 lub hydroksyalkilowy-C1-4,
R3 oznacza atom wodoru lub chlorowiec, jeden z podstawników R4a lub R4b oznacza atom wodoru, podczas gdy drugi oznacza atom wodoru, podstawnik hydroksylowy, alkoksylowy C1-4, alkoksy-C1-4-alkoksylowy C1-4 lub alkilo-C1-4-karbonyloksylowy, lub w którym R4a i R4b oznaczają jednocześnieO (tlen), jeden z podstawników R5a lub R5b oznacza atom wodoru, podczas gdy drugi oznacza atom wodoru, podstawnik hydroksylowy, alkoksylowy C1-4, alkoksy-C1-4 alkoksylowy C1-4 lub alkilo-C1-4-karbonyloksylowy, lub w którym R5a i R5b oznaczają jednocześnie O(tlen), lub w którym jeden z podstawników R4a lub R4b z jednej strony i jeden z podstawników R5a lub R5b z drugiej strony oznacza zawsze atom wodoru, podczas gdy inne podstawniki razem zawsze tworzą rodnik metylenodioksylowy (-O-CH2-O-) lub etylenodioksylowy (-O-CH2-CH2-O-), gdzie R4a, R4b, R5a i R5b nie oznaczająjednocześnie atomu wodoru,
R6 oznacza atom wodoru, chlorowiec, podstawnik alkilowy C1-4, alkoksylowy-C1-4, al koksy-C1-4-karbonyloaminowy, alkoksy-C1-4-alkoksykarbonyloaminowyC-1-4lubtrifluorometylowy i
R7 oznacza atom wodoru, chlorowiec, podstawnik alkilowy C1-4 lub alkoksylowy C1-4; lub jego sole.
W jednym korzystnym wariancie realizacji związek tetrahydropirydylowy według wynalazku opisany jest wzorem I, w którym:
R1oznacza podstawnik alkilowy C1-4,
R2 oznacza podstawnik alkilowy C1-4 lub hydroksyalkilowy C1-4,
R3 oznacza atom wodoru, jeden z podstawników R4a lub R4b oznacza atom wodoru, podczas gdy drugi oznacza atom wodoru, podstawnik hydroksylowy lub alkoksylowy C1-4, lub w którym R4a i R4b oznaczają jednocześnie O (tlen), jeden z podstawników R5a lub R5b oznacza atom wodoru, podczas gdy drugi oznacza atom wodoru, podstawnik hydroksylowy lub alkoksylowy C1-4, lub w którym R5a i R5b oznaczająjednocześnie O (tlen), gdzie R4a, R4b, R5a i R5b nie oznaczają jednocześnieatomu wodoru,
R6 oznacza atom wodoru, chlorowiec lub podstawnik trifluorometylowy i
R7 oznacza atom wodoru lub chlorowiec; lub jegosole.
W innym korzystnym wariancie realizacji związek tetrahydropirydylowy według wynalazku jest opisany wzorem I*
PL 190 803 B1
w którym:
R1 oznacza podstawnik alkilowy C1-4,
R2 oznacza podstawnik alkilowy C1-4 lub hydroksyalkilowy C1-4, w R3 oznacza atom wodoru, jeden z podstawników R4a lub R4b oznacza atom wodoru, podczas gdy drugi oznacza atom wodoru, podstawnik hydroksylowy lub alkoksylowy C1-4, jeden z podstawników R5a lub R5b oznacza atom wodoru, podczas gdy drugi oznacza atom wodoru, podstawnik hydroksylowy lub alkoksylowy C1-4, gdzie R4a, R4b, R5a i R5b nie oznaczają jednocześnie oznacza atomu wodoru,
R6 oznacza atom wodoru, chlorowiec lub podstawnik trifluorometylowy i R7 oznacza atom wodoru lub chlorowiec;
lub jego sole.
W jeszcze innym korzystnym wariancie realizacji związek tetrahydropirydylowy według wynalazku jest opisany wzorem I*, w którym
R1 oznacza podstawnik alkilowy C1-4,
R2 oznacza podstawnik alkilowy C1-4 lub hydroksymetylowy,
R3 oznacza atom wodoru,
R4a oznacza atom wodoru,
R4b oznacza podstawnik hydroksylowy lub alkoksylowy C1-4,
R5a oznacza atom wodoru, podstawnik hydroksylowy lub alkoksylowy C1-4,
R5b oznacza atom wodoru,
R6 oznacza atom wodoru, chlorowiec lub podstawnik trifluorometylowy i R7 oznacza atom wodoru lub chlorowiec, lub jego sole.
W następnym korzystnym wariancie realizacji związek tetrahydropirydylowy według wynalazku jest opisany wzorem I*, w którym
R1 oznacza podstawnik alkilowy C1-4,
R2 oznacza podstawnik alkilowy C1-4,
R3 oznacza atom wodoru,
R4a oznacza atom wodoru,
R4b oznacza podstawnik hydroksylowy,
R5a oznacza podstawnik hydroksylowy,
R5b oznacza atom wodoru,
R6 oznacza atom wodoru, chlorowiec lub podstawnik trifluorometylowy i R7 oznacza atom wodoru lub chlorowiec, lub jego sole.
W kolejnym korzystnym wariancie realizacji związek tetrahydropirydylowy według wynalazku jest wybrany z następującej grupy związków:
2,3-dimetylo-9-fenylo-7,8,9,10-tetrahydroimidazo[1,2-h][1,7]naftyrydyn-7-on,
9-2-chlorofenylo)-2,3-dimetylo-7,8,9,10-tetrahydroimidazo[1,2h][1,7]naftyrydyn-7-on,
9-(2,6-dichlorofenylo)-2,3-dimetylo-7,8,9,10-tetrahydroimidazo[1,2-h][1,7]naftyrydyn-7-on,
9-(2-trifluorometylofenylo)-2,3-dimetylo-7,8,9,10-tetrahydroimidazo[1,2-h][1,7]naftyrydyn-7-on,
7-hydroksy-2,3-dimetylo-9-fenylo-7,8,9,10-tetrahydroimidazo[1,2-h][1,7]naftyrydyna,
9-(2-chlorofenylo)-7-hydroksy-2,3-dimetylo-7,8,9,10-tetrahydroimidazo[1,2-h][1,7]naftyrydyna,
9-(2,6-dichlorofenylo)-7-hydroksy-2,3-dimetylo-7,8,9,10-tetrahydroimidazo[1,2-h][1,7]naftyrydyna,
PL 190 803 B1
9-(2-trifluorometylofenylo)-7-hydroksy-2,3-dimetylo-7,8,9,10-tetrahydroimidazo[1,2-h][1,7]naftyrydyna,
8-hydroksy-2,3-dimetylo-9-fenylo-7,8,9,10-tetrahydroimidazo[1,2-h][1,7]naftyrydyn-7-on, lub soli tych związków, przy czym szczególnie korzystnie związek tetrahydropirydylowy według wynalazku lub jego sól posiada konfigurację 9R.
W dalszym korzystnym wariancie realizacji związek tetrahydropirydylowy według wynalazku jest 7,8-dihydroksy-2,3-dimetylo-9-fenylo-7,8,9,10-tetrahydroimidazo[1,2-h][1,7]naftyrydyną lub jej solą, przy czym szczególnie korzystnie związek tetrahydropirydylowy według wynalazku lub jego sól posiada konfigurację 9R.
W następnym korzystnym wariancie realizacji związek tetrahydropirydylowy według wynalazku jest wybrany z następującej grupy związków:
(7S,8R,9R)-2,3-dimetylo-7,8-dihydroksy-9-fenylo-7,8,9,10-tetrahydroimidazo[1,2-h][1,7]naftyrydyna, (8R,9R)-3-formylo-8-hydroksy-2-metylo-7-okso-9-fenylo-7,8,9,10-tetrahydroimidazo[1,2-h][1,7]naftyrydyna, (7R,8R,9R)-3-hydroksymetylo-7,8-dihydroksy-2-metylo-9-fenylo-7,8,9,10-tetrahydroimidazo[1,2-h][1,7]naftyrydyna, i (7S,8R,9R)-7,8-izopropylidenodioksy-2,3-dimetylo-9-fenylo-7,8,9,10-tetrahydroimidazo[1,2-h][1,7]naftyrydyna, lub soli tych związków, przy czym szczególnie korzystnie związek tetrahydropirydylowy według wynalazku lub jego sól posiada konfigurację 9R.
W innym korzystnym wariancie realizacji związek tetrahydropirydylowy według wynalazku jest (7R,8R,9R)-7,8-dihydroksy-2,3-dimetylo-9-fenylo-7,8,9,10-tetrahydroimidazo[1,2-h][1,7]naftyrydyną lub jej solą.
Przedmiotem wynalazku jest również środek farmaceutyczny zawierający dopuszczalne farmakologicznie zaróbki i/lub nośniki, który jako substancję czynną zawiera związek tetrahydropirydylowy o wzorze I, w którym:
R1 oznacza podstawnik alkilowy C1-4,
R2 oznacza podstawnik alkilowy C1-4 lub hydroksyalkilowy C1-4,
R3 oznacza atom wodoru lub chlorowiec, jeden z podstawników R4a lub R4b oznacza atom wodoru, podczas gdy drugi oznacza atom wodoru, podstawnik hydroksylowy, alkoksylowy C1-4, alkoksy-C1-4-alkoksylowy C1-4 lub alkilo-C1-4-karbonyloksylowy, lub w którym R4a i R4b oznaczają jednocześnie O (tlen), jeden z podstawników R5a lub R5b oznacza atom wodoru, podczas gdy drugi oznacza atom wodoru, podstawnik hydroksylowy, alkoksylowy C1-4, alkoksy-C-1-4 alkoksylowy C1-4 lub alkilo-C1-4-karbonyloksylowy, lub w którym R5a i R5b oznaczają jednocześnie O (tlen), lub w którym jeden z podstawników R4a lub R4b z jednej strony i jeden z podstawników R5a lub R5b z drugiej strony oznacza zawsze atorn wodoru, podczas gdy inne podstawniki razem zawsze tworzą rodnik metylenodioksylowy (-O-CH2-O-) lub etylenodiokśylowy (-O-CH2-CH2-O-), gdzie R4a, R4b, R5a i R5b nie oznaczają jednocześnie atomu wodoru,
R6 oznacza atom wodoru, chlorowiec, podstawnik alkilowy C1-4, alkoksylowy C1-4, alkoksyC1-4-karbonyloaminowy, alkoksy-C1-4-alkoksykarbonyloaminowy C1-4 lub trifluorometylowy i
R7 oznacza atom wodoru, chlorowiec, podstawnik alkilowy C1-4 lub alkoksylowy C1-4, i/lub sole związków tetrahydropirydylowych.
Kolejnym przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania środków farmaceutycznych stosowanych w zapobieganiu i leczeniu chorób żołądkowo-jelitowych, w którym jako substancję czynną stosuje się związek o wzorze I, w którym:
R1 oznacza podstawnik alkilowy C1-4,
R2 oznacza podstawnik alkilowy C1-4 lub hydroksyalkilowy C1-4,
R3 oznacza atom wodoru lub chlorowiec, jeden z podstawników R4a lub R4b oznacza atom wodoru, podczas gdy drugi oznacza atom wodoru, podstawnik hydroksylowy, alkoksylowy C1-4, alkoksy-C1-4-alkoksylowy C1-4 lub alkilo-C1-4-karbonyloksylowy, lub w którym R4a i R4b oznaczają jednocześnie O (tlen), jeden z podstawników R5a lub R5b oznacza atom wodoru, podczas gdy drugi oznacza atom wodoru, podstawnik hydroksylowy, alkoksylowy C1-4, alkoksy-C-1-4 alkoksylowy C1-4 lub alkilo-C1-4-karbonyloksylowy, lub w którym R5a i R5b oznaczają jednocześnie O (tlen), lub w którym:
PL 190 803 B1 jeden z podstawników R4a lub R4b z jednej strony i jeden z podstawników R5a lub R5b z drugiej strony oznacza zawsze atom wodoru, podczas gdy inne podstawniki razem zawsze tworzą rodnik metylenodioksylowy (-O-CH2-O-) lub etyłenodioksylowy (-O-CH2-CH2-O-), gdzie R4a, R4b, R5a i R5b nie oznaczają jednocześnie atomu wodoru,
R6 oznacza atom wodoru, chlorowiec, podstawnik alkilowy C1-4, alkoksylowy C1-4, alkoksyC1-4-karbonyloaminowy, alkoksy-C1-4-alkoksykarbonyloaminowy C1-4 lub trifluorometylowy i
R7 oznacza atom wodoru, chlorowiec, podstawnik alkilowy C1-4 lub alkoksylowy C1-4; albo jego farmaceutycznie dopuszczalne sole.
Podstawnik alkilowy C1-4 oznacza rodniki alkilowe o prostym lub rozgałęzionym łańcuchu składające się z1 do 4 atomów węgla. Jako przykłady można wymienić następujące rodniki: rodnik butylowy, rodnik izobutylowy, rodnik sec-butylowy, rodnik tert-butylowy, rodnik propylowy, rodnik izopropylowy, rodnik etylowy i rodnik metylowy.
Najkorzystniejszy jest rodnik metylowy.
Podstawnik hydroksyalkilowy C1-4 oznacza wymienione powyżej rodniki alkilowe C1-4 podstawione grupą hydroksylową. Jako przykłady można wymienić następujące rodniki: rodnik hydroksymetylowy, rodnik 2-hydroksyetylowy i rodnik 3-hydroksypropyl. Najkorzystniejszy jest rodnik hydroksymetylowy.
Chlorowiec w zakresie niniejszego wynalazku oznacza brom, chlor lub fluor.
Podstawnik alkoksylowy C1-4 oznacza rodniki, które oprócz atomu tlenu zawierają prosty lub rozgałęziony rodnik alkilowy składający się z 1 do 4 atomów węgla. Jako przykłady można wymienić następujące rodniki: rodnik butoksylowy, rodnik izobutoksylowy, rodnik sec-butoksylowy, rodnik tertbutoksylowy, rodnik propoksylowy, rodnik izopropoksylowy i korzystnie rodnik etoksylowy oraz rodnik metoksylowy.
Podstawnik alkoksy-C1-4-alkoksylowy C1-4 oznacza jeden z wymienionych powyżej rodników alkoksylowych C1-4 podstawiony przez następny rodnik alkoksylowy C1-4. Jako przykłady można wymienić następujące rodniki: rodniki 2-(metoksy)etoksylowe (CH3-O-CH2-CH2-O-) i 2-(etoksy)etoksy (CH3-CH2-O-CH2-CH2-O-).
Podstawnik alkilo-C1-4-karbonyloksylowy oznacza grupę karbonyloksylową, z którą związany jest jeden z wymienionych powyżej rodników alkilowych C1-4. Jako przykład można wymienić rodnik acetoksylowy (CH3CO-O-).
Podstawnik alkoksy-C1-4-karbonylowy oznacza grupę karbonylową, z którą związany jest jeden z wymienionych powyżej rodników alkoksylowych C1-4. Jako przykłady można wymienić następujące rodniki: rodnik metoksykarbonylowy (CH3O-C(O)-) i rodnik etoksykarbonylowy (CH3CH2O-C(O)-).
Podstawnik alkoksy-C1-4-karbonyloaminowy oznacza rodnik aminowy, podstawiony przez jeden z wymienionych powyżej rodników alkoksy-C1-4-karbonylowych. Jako przykłady można wymienić następujące rodniki: rodnik etoksykarbonyloaminowy i rodnik metoksykarbonyloaminowy.
Podstawnik alkoksy-C1-4-alkoksykarbonylowy C1-4 oznacza grupę karbonylową, z którą związany jest jeden z wymienionych powyżej rodników alkoksy-C1-4-alkoksylowych C1-4. Jako przykłady można wymienić następujące rodniki: rodnik 2-(metoksy)etoksykarbonylowy (CH3-O-CH2CH2-O-CO-) i rodnik 2-(etoksy)etoksykarbonylowy (CH3CH2-O-CH2CH2-O-CO-).
Podstawnik alkoksy-C1-4-alkoksykarbonyloaminowy C1-4 oznacza rodnik aminowy podstawiony jednym z wymienionych powyżej rodników alkoksy-C1-4-alkoksykarbonylowych C1-4. Jako przykłady można wymienić następujące rodniki: rodnik 2-(metoksy)etoksykarbonyloaminowy i rodnik 2-(etoksy)etoksykarbonyloaminowy.
Do odpowiednich soli związków o wzorze I, w zależności od podstawienia, należą zwłaszcza wszystkie kwasowe sole addycyjne. Zwłaszcza można wymienić farmakologicznie dopuszczalne sole kwasów organicznych i nieorganicznych zazwyczaj używane w farmacji. Takimi odpowiednimi solami są addycyjne sole kwasów rozpuszczalnych i nierozpuszczalnych w wodzie, na przykład: kwas solny, kwas bromowodorowy, kwas fosforowy, kwas azotowy, kwas siarkowy, kwas octowy, kwas cytrynowy, kwas D-glukonowy, kwas benzoesowy, kwas 2-(4-hydroksybenzoilo)benzoesowy, kwas masłowy, kwas sulfosalicylowy, kwas maleinowy, kwas laurynowy, kwas jabłkowy, kwas fumarowy, kwas bursztynowy, kwas szczawiowy, kwas winowy, kwas embonowy, kwas stearynowy, kwas toluenosulfonowy, kwas metanosulfonowy lub 3-hydroksy-2-naftoesowy, przy czym kwasy te, stosowane są do otrzymywania soli, w zależności czy mają one jedną czy więcej reszt kwasowych i w zależności od rodzaju żądanej soli, w stosunkach równo- lub różnomolowych.
Sole niedopuszczalne farmakologicznie, które mogą być wstępnie otrzymywane na przykład jako produkty procesu produkcji w trakcie otrzymywania związków zgodnie z opisem wynalazku
PL 190 803 B1 na skalę przemysłową, są przekształcane w sole dopuszczalne farmakologicznie, przy użyciu sposobów znanych specjalistom w dziedzinie.
Zgodnie z wiedzą specjalisty związki będące przedmiotem wynalazku jak i ich sole mogą zawierać (np. jeśli zostały wyizolowane w formie krystalicznej) różne ilości rozpuszczalników. Dlatego w zakres wynalazku włączono również wszystkie solwaty, a w szczególności wszystkie wodziany związków o wzorze I jak i wszystkie solwaty, a w szczególności wszystkie wodziany soli związków o wzorze I.
Związki o wzorze I mają trzy centra chiralne. Wynalazek obejmuje wszystkie osiem oczywistych stereoizomerów w każdej żądanej mieszaninie o dowolnym stosunku ilościowym poszczególnych izomerów. Wynalazek obejmuje również czyste enancjomery, które stanowią korzystną odmianę wynalazku.
Jeśli jeden z podstawników R4a lub R4b z jednej strony oraz jeden z podstawników R5a lub R5b z drugiej strony razem tworzą, a rodnik metylenodioksylowy lub rodnik etylenodioksylowy, dwa podstawniki, które tworzą rodnik metylenodioksylowy lub rodnik etylenodioksylowy korzystnie znajdują się w konfiguracji cis względem siebie.
Stosując wzór ogólny I*, można przedstawić następujące przykłady związków według wynalazku przy pomocy poniższej tabeli, zawierającej podstawniki oraz pozycje określone dla podstawników R3, R6 i R7 (tabela 1):
Tabela 1
R7
R1 R3 R4a._ ..... R4h R5a R5h R6 R7
ch3 CH, H O H :M H H
CHj CHj H H OK H H H H
ch3 CHj H O H H 2Ό1 H
ch3 CHj H H OH H H 2· Cl H
CHj ch3 Η 0 H H 2-CI 6-CI
chł ch3 H H OH H H 2-0 e-cr
ch, CHj H H OCK3 H H H H
CH, CH, Η H' OCgHjj H H H H
CH, CH, H 0 H H 2-Cr3 H
CH, CH, H H OH H 5H 2-CF» H
CHj CHj H 0 OH H H H
CH, CHj H K OH OH H H H
CHj CHj 6-Br O H H H H
ch, ch3 6-Br H OH H H H H
CH, CH, 6-0 H OH H H H H
CH, CH, 6-CI W OH OH H H H
ch3 CHj H H OH OH H *> /*! ŁW H
CHj CHj H H OH OH H 2-C1 601
CHj CHj H H OH OH H 4-0 H
CHj CH, H H OH. OH H 2-CFa H
ch3 ch3 H H OH OH H 2-NHCQ-0CH, 6OH,
CHj CHj H H OH OH H 2-NHCO-OC2H,~QCH3 6-CH,
CHj CH,OH H 0 H H H H
ch3 CHjOH H H OH H H H H
PL 190 803 B1
c.d tabeli 1
Rl...... R? ...S3_R4ą___RJb_RSą RSb R6............. .R7
ch. CHjOH Η O Η H H
CHj. ch2oh W H GM Η H 2.ΌΙ H
CHg CMpH H 0 Η H 2-CJ S-Ci
ch3 CH^GM H H OH Η H 2-0 S-Ci
CH, CHzOH H H OCH, Η H M H
0¾ CHaOH H H OG2H;5 Η H H n
ch3 CHgOR H O Η H 2-CF, M
CM, CHżOH M H OH Η H 2-CF, H
CH, CH2OH H 0 OH H H K
ch3 CHjOH H B OH OK hi H H
CH, CH,0H O Η H M H
CH, CHżOH ea Η OM Η H H H
0¾ CH3OH s-ci H OH Η H H H
CH;j ch2:oh s-ci H OH OM H H H
CH, CH^OH H H OH OH H 2-CI H
CHj CHgOH H H OH GH H 2-0 S-Ci
CHa ch2ch H H OH OH H 4-Cl H
CH, ch2oh H H OH OH H 2*CF3 H
CHi CHOH H H OH OH H 241HCOxOCHs βΟΗ3
CH3 ch3oh Η H OH OM H 2^MiMCO-OC2HrOC 5*CH3
ch, CHżOH H O H h W H
CHj. ch2oh H H GM H Hi 2~CI H
ch3 ch2oh H 0 Η H 2-Ci S-Ci
CM3 CKgGH Η H OH Η H 2-Q S-Ci
CH;, CHZQH H H OCH, Η Η H H
CHj CHaOH H H OG^Hg Η H 1 H n
ch3 CH3OR H O Η H 2-CF, M
CH, CHżOH H H OM Η H 2-CF, H
CH, CH2OH H 0 OH 1 H H
ch3 CHjOH H W OH OK hi H H
CH, CH,0H 0 H f Η H H
CH, CHŹOH Η OM Η Η H H
CH, CH2OH S-CI H OH Η Η H H
CH;j ch2:oh s-Ci H OH OM Η H H
CH, CH^OH H H OH OH H 2-Ci H
CHj CHgOH H Hi OH GH H 2-Cl; SOI
CK, ch2oh H K OH OH H 4-Cl H
CH, CH2OH H H OH OH H 2*CF3 H
CH, CHOH H H OH OH H 241HCOxOOH3 S’CH3
ch. CHgOH Η H OH OM H 244iMCO-OC2Hr· 00¾ s*ch3
PL 190 803 B1 i sole związków wymienionych w tabeli 1, przy czym znak „O (= tlen) pomiędzy R4a i R4b w tabeli 1, oznacza związek zawierający grupę 7-okso-.
Związki według wynalazku mogą być otrzymywane jak przykładowo przedstawiono w następujących przykładach, lub stosując analogiczne etapy procesu otrzymywania, rozpoczynając syntezę z odpowiednich związków wyjściowych.
Związki wyjściowe są znane lub mogą być otrzymywane analogicznie do znanych związków.
W zależności od wzoru podstawień, podstawienia w pozycji 7 i 8 (R4a/R4b lub R5a/R5b), związki będące przedmiotem wynalazku mogą być otrzymywane wychodząc z 8-aminoimidazo[1,2-a]pirydyn o zabezpieczonym atomie azotu, które są znane lub które mogą być otrzymane w znany sposób (patrz na przykład, EP-A-0 299 470 lub Kaminski i wsp., J. Med. Chem. 1985, 28, 876-892) zgodnie z przedstawionymi poniżej schematami reakcji:
8-aminoimidazo[1,2-a]pirydynę o zabezpieczonym atomie azotu (Piv tutaj i poniższych schematach oznacza zwykle stosowaną grupę zabezpieczającą, korzystnie grupę piwalilową, zdeprotonowaną w pozycji 7, poddano reakcji z aldehydem kwasu cynamonowego. Produkt addycji wstępnie utleniono (np. dwutlenkiem manganu), po czym otrzymano odpowiedni epoksyd (np. działając nadtlenkiem wodoru). Usuwanie grupy zabezpieczającej i zamykanie pierścienia przeprowadza się w warunkach silnie zasadowych, a następnie silnie kwaśnych. Następnie, jeśli jest to konieczne, prowadzono redukcję grupy ketonowej przy pomocy borowodorku sodowego.
PL 190 803 B1
Schemat 2
R7
Zamiast reakcji otrzymywania epoksydu prowadzonej według schematu 1, usuwanie grupy zabezpieczającej i zamykanie pierścienia prowadzi się w warunkach silnie kwasowych. Następnie, jeśli jest to konieczne prowadzi się redukcję związku do alkoholu przy pomocy borowodorku sodowego.
PL 190 803 B1
Przedstawiony powyżej schemat stanowi przykład syntezy enancjoselektywnej. Jako związek wyjściowy zastosowano imidazo[1,2-a]pirydynę o zabezpieczonym atomie azotu podobnie jak w schemacie 1. Reakcja tych imidazo[1,2-a]pirydyny w postaci zdeprotonowanej z czystym enancjomerem dioksolanów początkowo prowadzi do produktu kondensacji, który następnie można wykrystalizować w warunkach silnie kwasowych wraz z usuwaniem grup zabezpieczających. Przeprowadzona następnie redukcja grupy ketonowej przy użyciu borowodorku sodu (patrz również schemat 1) prowadzi do otrzymania ponad 90% czystości enancjomerycznej wskazanego produktu końcowego.
Schemat 4
Wychodząc z wymienionych powyżej 8-aminoimidazo[1,2-a]pirydyn, otrzymuje się związki podstawione w grupie aminowej, w pozycji 8 zarówno poprzez alkilację, stosując odpowiednie czynniki alkilujące, niosące podstawniki (np. R8a = atom wodoru, R8b = chlorowiec); lub na drodze alkilacji redukcyjnej stosując odpowiednio podstawione ketony [R8a i R8b oznaczają jednocześnie O (tlen)], przy pomocy reduktorów takich jak cyjanoborowodorek sodowy i reakcje te powodują zamknięcie pierścienia w warunkach katalizy zasadowej lub kwasowej, w wyniku czego otrzymuje się cykliczne ketony, które w swojej części mogą być przekształcone w żądane związki docelowe na drodze odpowiednich chemicznych przekształceń (patrz np. Schematy 1 i 2). Jeśli jest to konieczne grupa CO2R może również zostać wstępie zredukowana (etap aldehydu) przed przeprowadzeniem cyklizacji, następnie tworzone są pochodne podstawione grupą hydroksylową w pozycji 7, które częściowo mogą zostać przekształcone w odpowiednie związki docelowe na drodze utleniania/redukcji.
PL 190 803 B1
Schemat 5
W odmianie procesu przedstawionego pokrótce powyżej na schemacie 4, gdzie R5a i R5a = H (atom wodoru) a R5b i R8b razem = O (tlen), prowadzi się reakcję wstępną 8-aminoimidazo[1,2-a]pirydyny z pochodnymi estru kwasu epoksycynamonowego z selektywnym pod względem miejsca otwarciem epoksydowym (A). Następnie prowadzi się cyklizację produktów w obecności zasady aprotonowej (C). W innym rozwiązaniu do opisanego powyżej prowadzi się hydrolizę mieszaniny i cyklizację pochodnej wolnego kwasu karbonylowego w warunkach kwasowych (D). W obu przypadkach grupa ketonowa może zostać zredukowana do alkoholu (G), jak przedstawiono pokrótce na schemacie 1, na przykład stosując borowodorek sodowy. Jeśli prowadzi się reakcje 8-aminoimidazo[1,2-a]pirydyny z zabezpieczoną pochodną aldehydu epoksycynamonowego (B), to zamykanie pierścienia w produktach można prowadzić w warunkach kwasowych po usunięciu acetylowej grupy zabezpieczającej (F). Również możliwe jest przeprowadzenie redukcji estrowej grupy funkcyjnej do aldehydu i cyklizacja w warunkach kwasowych (E). Zarówno redukcja ketonowej grupy funkcyjnej jak i zamknięcie pierścienia na etapie aldehydu może być prowadzone w warunkach enencjoselektywności, w ten sposób, że możliwa jest synteza enancjoselektywna jeśli zastosowane zostaną odpowiednie enancjomerycznie czyste pochodne epoksydowe
PL 190 803 B1
Pr = grupa zabezpieczająca
Lg = grupa opuszczająca
Y = H, OR, NR2, chlorowiec itp.
Powyżej przedstawiono pokrótce kolejną odmianę, schematu 4, obejmującą syntezę enancjoselektywną. Pochodną kwasu dihydroksycynamonowego aktywowano w pozycji benzylowej bądź bezpośrednio, bądź po wprowadzeniu grupy zabezpieczającej drugą grupę hydroksylową. Następnie prowadzono reakcję otrzymanych w ten sposób produktów z 8-aminoimidazo[1,2-a]pirydyną. Po czym przeprowadzono zamknięcie pierścienia np. w warunkach zasadowych. Etap (redukcja) reakcji, który prowadzono, jeśli jest to konieczne, przebiega analogicznie jak przedstawiono na schemacie 3.
PL 190 803 B1
Schemat 7
R2 MHY
Prowadzi się reakcje 8-chlorowcoimidazo[1,2-a]pirydyny (X = chlorowiec) z odpowiednio podstawionym b-fenylo-b-aminokwasem w obecności metali ciężkich jako katalizatora (korzystnie Pd) otrzymując podstawione aminy, które z kolei mogą być poddane cyklizacji według schematu 4. Zamiast grupy COOR, może również być stosowana grupa aldehydowa (jak wcześniej wspomniano przy schemacie 4) jeśli jest to pożądane, w postaci acetalu. Y oznacza H (atom wodoru) lub grupę zabezpieczającą, którą można usunąć przed lub po zamknięciu pierścienia.
PL 190 803 B1
Wychodząc z imidazoli, które są znane lub mogą być otrzymywane w sposób analogiczny, zamknięcie pierścienia może być prowadzone (ewentualnie w obecności grupy zabezpieczającej grupę hydroksylową) w obecności struktury enaminy (równowaga!), która jest korzystna dla przebiegu reakcji. Po wprowadzeniu podwójnego wiązania w wyniku reakcji utleniania, można przeprowadzić redukcję grupy ketonowej do alkoholu tak, jak przedstawiono pokrótce na schemacie l.
Na przedstawionych powyżej schematach, „R oznacza podstawnik alkilowy C1-4.
W grupach estrowych wymienionych przykładowo (-COOR lub -CO2R), może być obecna inna grupa opuszczająca, zamiast rodnika -OR lub zamiast grupy estrowej może zostać zastosowana również inna grupa, jeśli jej funkcjonalność jest odpowiednia dla danego typu reakcji.
Związki o wzorze I w których R4a/R4b lub R5a/R5b oznaczają podstawnik alkoksylowy C-1-4, alkoksy-C1-4-alkoksylowy C-1-4, lub alkilo-C1-4-karbonyloksylowy można otrzymać poprzez zwykłe sposoby tworzenia pochodnych, takie jakie są znane dla specjalisty w dziedzinie (na przykład poprzez alkilację lub acylację), z odpowiadających związków, w których R4a/R4b lub R5a/R5b oznacza grupę hydroksylową.
Związki o wzorze I w których R2 oznacza podstawnik hydroksyalkilowy C1-4 lub odpowiednie wyjściowe związki przedstawione na schematach 1 do 8 mogą być otrzymywane z odpowiadających estrów i aldehydów w reakcji redukcji, na przykład z borowodorkiem sodowym lub glinowodorkiem litu, w tradycyjny sposób (na przykład jak w opisie WO 94/18199). Jeśli jest to korzystne, redukcja w celu otrzymania grupy hydroksyalkilowej C1-4, może być prowadzona równocześnie z redukcją grupy ketonowej w pozycji 8, a w szczególności w pozycji 7 (R4a i R4b oznaczają jednocześnie O).
PL 190 803 B1
Substancje będące przedmiotem wynalazku wyizolowuje się i oczyszcza stosując sposoby znane ze stanu techniki, np. na drodze oddestylowania rozpuszczalnika w próżni i ponownego wykrystalizowania otrzymanego osadu z odpowiedniego rozpuszczalnika, lub oczyszczając daną substancję jednym ze znanych sposobów oczyszczania, takim jak na przykład chromatografia kolumnowa prowadzona na odpowiednim złożu.
Sole otrzymuje się poprzez rozpuszczanie wolnego związku w odpowiednim rozpuszczalniku na przykład w chloropochodnej węglowodoru, takiej jak chlorek metylowy lub chloroform, lub alkoholu alifatycznym o niskiej masie cząsteczkowej (etanol, izopropanol), który to rozpuszczalnik zawiera żądany kwas lub do którego żądany kwas jest następnie dodawany. Sole otrzymuje się przez sączenie, ponowne wytrącanie, wytrącanie w obecności substancji nie będącej rozpuszczalnikiem dla soli addycyjnej lub na drodze odparowywania rozpuszczalnika. Otrzymane sole mogą być przekształcone na drodze alkalizacji lub przez dodanie odpowiedniego kwasu w wolne związki, które ponownie można przekształcić w sole. W ten sposób można przekształcić sole niedopuszczalne farmakologicznie w sole dopuszczalne farmakologicznie.
Czyste enancjomery, w szczególności czyste enancjomery związku o wzorze I*, które stanowią korzystną odmianę wynalazku, mogą być otrzymywane w sposób znany specjalistom w dziedzinie, na przykład przy zastosowaniu syntezy enancjoselektywnej (patrz na przykład, schemat 3), rozdzielenia chromatograficznego na kolumnie do rozdzielania związków chiralnych, tworzenia pochodnych z chiralnymi odczynnikami orientującymi, późniejszego rozdzielenia diastereoizomerów i usunięcia grup chiralnych, poprzez tworzenie soli z chiralnymi kwasami, następnie rozdzielenia soli i oddzielenia żądanych związków od soli, lub przez (frakcyjną) krystalizację z odpowiedniego rozpuszczalnika.
Wynalazek dotyczy ponadto sposobów i związków pośrednich opisanych w przedstawionych powyżej schematach, w szczególności związków pośrednich przedstawionych na schematach: 1, 2, 3, 4, 5, 6 i 7, które mogą być wyizolowane przed przeprowadzeniem etapu cyklizacji.
Przykłady przedstawione poniżej służą zilustrowaniu wynalazku, nie ograniczając jego zakresu. Podobnie, dalsze związki o wzorze I, których otrzymywanie nie zostało poniżej przedstawione bezpośrednio, mogą być otrzymywane analogicznie do przedstawionych poniżej lub w sposób znany specjalistom w dziedzinie, stosując tradycyjne techniki otrzymywania.
Przykłady
Produkty końcowe
1,2,3-dimetylo-9-fenylo-7,8,9,10-tetrahydroimidazolo[1,2-h][1,7]naftyrydyn-7-on
Roztwór 4,5 g 2,3-dimetylo-7-(3-fenylo-1-okso-2-propenylo)-8-piwaloilo-aminoimidazo[1,2-a]pirydyny w 30 ml dioksanu poddaje się działaniu 20 ml stężonego kwasu solnego, pod chłodnicą zwrotną przez 8 godzin, podczas chłodzenia doprowadzono pH do wartości 7,0 stosując 2N roztwór wodorotlenku sodowego i ekstrahowano trzykrotnie przy pomocy 50 ml octanu etylowego. Połączone ekstrakty przemyto wodą, wysuszono w obecności węglanu potasu i zatężono do suchości w próżni. Pozostały lepki olej oczyszczono chromatograficznie na żelu silikonowym stosując jako eluent octan etylu/eter naftowy (1:1). Otrzymano 2,6 g związku wymienionego w tytule, o temperaturze topnienia 138-40°C.
2. 9-(2-chlorofenylo)-2,3-dimetylo-7,8,9,10-tetrahydroimidazo[1,2-h][1,7]naftyrydyn-7-on
Związek wymieniony w tytule o temperaturze topnienia 80-2°C otrzymano z 7-[3-(2-chlorofenylo)-1-okso-2-propenylo]-8-piwaloiloamino-2,3-dimetyloimidazo[1,2-a]pirydyny z wydajnością 73% analogicznie jak w przykładzie 1.
3. 9-(2,6-dichlorofenylo)-2,3-dimetylo-7,8,9,10-tetrahydroimidazo[1,2-h][1,7]naftyrydyn-7-on
Związek wymieniony w tytule o temperaturze topnienia 248-9°C otrzymano z 7-[3-(2,6-dichlorofenylo)-1-okso-2-propenylo]-8-piwaloiloamino-2,3-dimetyloimidazo[1,2-a]pirydyny z wydajnością 41% analogicznie jak w przykładzie 1.
4. 9-(2-trifluorometylofenylo)-2,3-dimetylo-7,8,9,10-tetrahydroimidazo[1,2-h][1,7]naftyrydyn-7-on
Związek wymieniony w tytule o temperaturze topnienia 184-5°C otrzymano z 7-[3-(2-trifluorometylofenylo)-1-okso-2-propenylo]-8-piwaloilamino-2,3-dimetyloimidazo[1,2-a]pirydyny z wydajnością 41% analogicznie jak w przykładzie 1.
5. 7-hydroksy-2,3-dimetylo-9-fenylo-7,8,9,10-tetrahydroimidazo[1,2-h][1,7]naftyrydyna
Zawiesiną 1 g 2,3-dimetylo-9-fenylo-7,8,9,10-tetrahydroimidazo[1,2-h][1,7]naftyrydyn-7-onu w 15 ml metanolu poddano działaniu borowodorku sodowego w temperaturze pokojowej 450 mg w małych porcjach. Otrzymany żółtawy roztwór mieszano przez 2 godziny, a następnie rozcieńczono wodą schłodzoną w lodzie. Powstały osad przesączono pod zmniejszonym ciśnieniem i przemyto
PL 190 803 B1 małą ilością zimnego propanolu-2. Otrzymano 800 mg związku wymienionego w tytule o temperaturze topnienia 210-12°C.
6. 9-(2-chlorofenylo)-7-hydroksy-2,3-dimetylo-7,8,9,10-tetrahydroimidazo[1,2-h][1,7]-naftyrydyna
Związek wymieniony w tytule o temperaturze topnienia 150-2°C otrzymano z 9-(2-chlorofenylo)-2,3-dimetylo-7,8,9,10-tetrahydroimidazo[1,2-h][1,7]naftyrydyno-7-onu z wydajnością 73% analogicznie jak w przykładzie 5.
7. 9-(2,6-dichforofenylo)-7-hydroksy-2,3-dimetylo-7,8,9,10-tetrahydroimidazo[1,2-h][1,7]naftyrydyna
Związek wymieniony w tytule o temperaturze topnienia 155-7°C otrzymano z 9-(2,6-di-chlorofenylo)-2,3-dimetylo-7,8,9,10-tetrahydroimidazo[1,2-h][1,7]naftyrydyno-7-onu z wydajnością 72% analogicznie jak w przykładzie 5.
8. 9-(2-trifluorometylofenylo)-7-hydroksy-2,3-dimetylo-7,8,9,10-tetrahydroimidazo[1,2-h][1,7]-naftyrydyna
Związek wymieniony w tytule o temperaturze topnienia 145-7°C otrzymano z 9-(2-trifluorometylofenylo)-2,3-dimetylo-7,8,9,10-tetrahydroimidazo[1,2-h][1,7]naftyrydyno-7-onu z wydajnością 72% analogicznie jak w przykładzie 5.
9. 8-hydroksy-2,3-dimetylo-9-fenylo-7,8,9,10-tetrahydroimidazo[1,2-h][1,7]naftyrydyno-7-on
Roztwór 500 mg 2,3-dimetylo-7-(2,3-epoksy-1-okso-3-fenylopropylo)-8-piwaloilo-aminoimidazo[1,2-a]pirydyny w5 ml suchego etanolu poddano działaniu 95 mg wodorotlenku litu silnie mieszając, a następnie po mieszaniu przez 2 godziny w temperaturze pokojowej, mieszaninę reakcyjną schłodzono do 0°C w lodzie. Powstałe kryształy odsączono pod zmniejszonym ciśnieniem i przemyto niewielką ilością zimnego etanolu. Po wysuszeniu w wysokiej próżni, ciało stałe wprowadzono do 5 ml 90% kwasu siarkowego w temperaturze pokojowej i mieszano przez 1 godziną. Następnie mieszaninę zobojętniono 40% schłodzonym roztworem wodorotlenku sodowego jednocześnie chłodząc lodem. Powstały w tym procesie osad przesączono i suszono w próżni. Otrzymano 145 mg związku wymienionego w tytule o temperaturze topnienia 232-4°C.
10. 7,8-dihydroksy-2,3-dimetylo-9-fenylo-7,8,9,10-tetrahydroimidazo[1,2-h][1,7]naftyrydyna
700 mg 8-hydroksy-2,3-dimetylo-9-fenylo-7,8,9,10-tetrahydroimidazo[1,2-h][1,7]-naftyrydyno-7-onu zawieszono w 15 ml metanolu i poddawano działaniu 200 mg borowodorku sodowego dodawanego w porcjach, w temperaturze pokojowej ciągle mieszając. Po 2 godzinach mieszania, mieszaninę przelano do 100 ml wody schłodzonej lodem. Powstały osad odsączono, krótko suszono w próżni i przeprowadzono ponowną krystalizację z niewielkiej ilości propanolu-2. Otrzymano 500 mg związku wymienionego w tytule o temperaturze topnienia 150-2°C.
11. (8R,9R)-2,3-dimetylo-8-hydroksyfenylo-7,8,9,10-tetrahydroimidazo[1,2-h][1,7]naftyrydyno-7-one
10,8 g (24 mmoli) 2,3-dimetylo-7-[(2S,3R)-2,3-O-izopropylideno-3-fenylopropano-1-on-1-ylo]-8-piwaloiloaminoimidazo[1,2-a]pirydyny (nadmiar enancjomeru > 95%, Daicel Chiralcel HPLC) w czasie 4 minut wprowadzono do 50 ml 70% kwasu siarkowego jednocześnie chłodząc lodem. W tym czasie utworzyła się zawiesina, która po 30 minutach zmieniła się w roztwór o barwie pomarańczowej. Po zakończeniu dodawania, pojemnik z lodem usuwano i mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej. Mieszaniną reakcyjną dodano po 50 godzinach do wody schłodzonej w lodzie i dodano dichlorometan, następnie pH mieszaniny doprowadzono do wartości 8, stosując 6N roztwór wodorotlenku sodowego i nasycony roztwór wodorowęglanu sodowego. Fazę organiczną oddzielono. Fazę wodną ekstrahowano dwukrotnie dichlorometanem. Fazy organiczne połączono i przemyto małą ilością destylowanej wody. Warstwę organiczną następnie wysuszono w obecności bezwodnego siarczanu sodowego, przesączono i zatężono na próżniowej wyparce obrotowej. Zatężony osad oczyszczono chromatograficznie na żelu silikonowym (eluent: dichlorometan/metanol 100/1). Główną frakcję zatężono i poddano działaniu octanu etylowego, a związek tytułowy wykrystalizowano w wyniku powyższej procedury w postaci żółtego ciała stałego. Otrzymany osad przesączono pod zmniejszonym ciśnieniem i wysuszono do stałej masy w próżniowym piecu suszarniczym w temperaturze 50°C. Otrzymano 4,22 g (57%, przewaga jednego enancjomeru > 95%, Daicel Chiralcel HPLC) związku wymienionego w tytule o temperaturze topnienia 231-4°C.
12. (7R,8R,9R)-2,3-dimetylo-7,8-dihydroksy-9-fenylo-7,8,9,10-tetrahydroimidazo[1,2-h][1,7]-naftyrydyna g (19,52 mmoli) (8R,9R)-2,3-dimetylo-8-hydroksy-9-fenylo-7,8,9,10-tetrahydroimidazo[1,2-h][1,7]naftyrydyno-7-onu (przewaga jednego enancjomeru > 90%, Daice) Chiralcel HPLC) zawieszono w 60 ml metanolu i schłodzono do temperatury od - 5° do 0°C w łaźni metanol-lód. W tej temperaturze szpatułką dodano borowodorek sodowy (0,81 g, 21,47 mmoli), w czasie 0,5 godziny (wydzielanie się
PL 190 803 B1 gazu). Po zakończeniu dodawania, mieszaninę mieszano przez kolejne 10 min, a następnie zatężono w próżniowej wyparce obrotowej w łaźni o temperaturze 40°C. Otrzymaną oleistą pozostałość przeniesiono do destylowanej wody i ekstrahowano trzykrotnie przy pomocy chloroformu. Fazy organiczne połączono i przemyto małą ilością wody. Następnie wysuszono w obecności bezwodnego siarczanu sodowego i przesączono. Przesącz zatężono w próżniowej wyparce obrotowej i odparowywano wspólnie z acetonem; w wyniku powyższego procesu wykrystalizowano związek tytułowy. Otrzymany osad przesączono, przemyto acetonem i wysuszono do stałej masy w 50°C w próżniowym piecu suszarniczym. Otrzymano 5,15 g (85,3%, przewaga jednego enancjomeru > 90%, Daicel Chiraicel HPLG) związku wymienionego w tytule w postaci bezbarwnych kryształów o temperaturze topnienia 206-9°C.
13. (7S,8R,9R)-2,3-dimetylo-7,8-dihydroksy-9-fenylo-7,8,9,10-tetrahydro-imidazo[1,2-h][1,7]naftyrydyna g roztworu macierzystego z przykładu 12 oczyszczono chromatograficznie na żelu silikonowym (eluent: octan etylu/metanol 19/1) otrzymując 0,35 g związku wymienionego w tytule w postaci oleju, który krystalizuje po dodaniu octanu etylowego. Temperatura topnienia: 199-200°C (octan etylowy).
14. (8R,9R)-3-formylo-8-hydroksy-2-metylo-7-okso-9-fenylo-7,8,9,10-tetrahydroimidazo[1,2-h][1.7] naftyrydyna (8R,9R)-8-hydroksy-2,3-dimetylo-7-okso-9-fenylo-7,8,9,10-tetrahydroimidazo[1,2-h][1,7]naftyrydynę (1 g) rozpuszczono w 20 ml wysuszonego chloroformu i dodano 5 g nadmanganianu potasowego. Po mieszaniu przez 40 dni mieszaniny reakcyjnej w temperaturze pokojowej, otrzymane ciało stałe odsączono. Przesącz oczyszczono chromatograficznie dwukrotnie na żelu silikonowym (eluent: dichlorometan/metanol 13/1) otrzymując 0,07 g związku wymienionego w tytule w postaci półstałej.
15. (7R,8R,9R)-3-hydroksymetylo-7,8-dihydroksy-2-metylo-9-fenylo-7,8,9,10-tetrahydroimidazolo[1,2-h][1,7]naftyrydyna
0,07 g (8R,9R)-3-formylo-8-hydroksy-2-metylo-7-okso-9-fenylo-7,8,9,10-tetrahydroimidazo[1,2-h][1.7] naftyrydyny rozpuszczono w 5 ml suchego metanolu, i dodano 0,1 g borowodorku sodowego. Mieszaninę, mieszano przez 30 minut i zatężono w próżni. Oleistą pozostałość rozdzielono pomiędzy wodę a chloroform. Warstwę organiczną oddzielono i wysuszono w obecności bezwodnego siarczanu sodowego i zatężono. Produkt oczyszczano stosując chromatografię równowagową na żelu silikonowym (eluent: dichlorometan/metanol 9/1) otrzymując 0,05 g związku wymienionego w tytule w postaci półstałej.
1H-NMR (CD3OH, 400 MHz) d = 1,90 (s, 3H, 2-CH3), 3,87 (dd, J8,9 = 9,5 Hz, J8,7 = 8,0 Hz, 1 H, 8-H), 4,45 (d, J9,8 = 9,4 Hz, 1 H, 9-H), 4,79 (bs, 2H, 3-CH2), 5,42 (d, J7,8 = 8,0 Hz, 1 H, 7-H), 7,03 (d, J6,5 = 6,9 Hz, 1 H, 6-H), 7,35 - 7,42 (m, 3H 9-Ph), 7,55 (d, J = 7,0 Hz, 2H, 9-Ph), 7,77 (d, J5,6 = 7,0 Hz, 1 H, 5-H).
16. (7S,8R,9R)-7,8-izopropylidenodioksy-2,3-dimetylo-9-fenylo-7,8,9,10-tetrahydroimidazo[1,2-h][1.7] naftyrydyna 0,3 g (7S,8R,9R)-2,3-dimetylo-7,8-dihydroksy-9-fenylo-7,8,9,10-tetrahydroimidazo[1,2-h][1,7]naftyrydyny rozpuszczono w 5 ml suchego acetonu i 10 ml suchego formamidu N,N-dimetylowego. Dodano 2,2-dlmetoksypropan (20 ml) i monohydrat kwasu p-toluenosulfonowego (0,68 g), i mieszaninę mieszano przez 20 godzin w temperaturze pokojowej. Mieszaninę, reakcyjną rozdzielono pomiędzy wodę i dichlorometan. Warstwę organiczną oddzielono, przemyto wodą i wysuszono w obecności bezwodnego siarczanu sodu. Po odparowaniu roztworu, pozostały osad oczyszczono chromatograficznie na żelu silikonowym (eluent: octan etylowy/metanol 20/1) otrzymując 0,2 g związku wymienionego w tytule w postaci bezbarwnych igieł, temperatura topnienia: 231-232°C (dek., eter dietylowy).
Związki wyjściowe
A. 2,3-dimetylo-7-(3-fenylo-1-okso-2-propenylo)-8-piwaloiloaminoimidazo[1,2a]pirydyna
Sposób A
a) 7-tributylostannylo-2,3-dimetylo-8-piwaloiloaminoimidazo[1,2-a]pirydyna
Roztwór 1 g 2,3-dimetylo-8-piwaloiloaminoimidazo[1,2-a]pirydyny w 40 ml eteru dietylowego poddano działaniu dodawanym po kropli 8 ml 1,5 molowego roztworu t-butylolitu w n-pentanie, w temperaturze -78°C. Mieszaninę mieszano przez 15 minut, a następnie poddawano działaniu 3,3 ml chlorku tri-n-butylocynowego. Następnie pozwolono na wzrost temperatury wewnętrznej do temperatury pokojowej, mieszaninę przelano do wody schłodzonej lodem i ekstrahowano trzykrotnie octanem etylowym. Połączone ekstrakty przemyto niewielką ilością wody i wysuszono w obecności węglanu potasu, rozpuszczalnik odpędzono w próżni, a otrzymany olej oczyszczono chromatograficznie
PL 190 803 B1 na żelu silikonowym stosując octan etylu/eter naftowy (1:3) jako eluent. Otrzymano 1,3 g 7-tributylostannylo-2,3-dimetylo-8-piwaloilaminoimidazo[1,2-a]pirydyny w postaci lepkiego oleju.
b) 2,3-dimetylo-7-(3-fenylo-1-okso-2-propenylo)-8-piwaloiloaminoimidazo[1,2-a]pirydyna
Roztwór 1 g 7-tributylstannyl-2,3-dimetylo-8-piwaloiloaminoimidazo[1,2a]pirydyny w 15 ml tetrahydrofuranu stopniowo poddawano działaniu 85 mg chlorku litu, 60 mg chlorku bis(acetonitrilo)palladu(II) i 340 mg chlorku cynamoilu. Mieszaninę mieszano w 60°C przez 3 godziny. Otrzymany żółtawy osad przesączono pod zmniejszonym ciśnieniem po schłodzeniu do 0°C i przemyto niewielką ilością tetrahydrofuranu i eteru dietylowego. Po wysuszeniu w próżni, otrzymano 720 mg związku wymienionego w tytule w postaci soli chlorowodorowej o temperaturze topnienia 263-5°C (rozkład).
Sposób B
a) 2,3-dimetylo-7-(3-fenylo-1-hydroksy-2-propenylo)-8-piwaloiloaminoimidazo[1,2-a]pirydyna
Silnie mieszany roztwór 41 g 8-piwaloiloamino-2,3-dimetyloimidazo[1,2-a]pirydyny poddano działaniu, dodając po kropli, 320 ml dostępnego komercyjnie, 1,5 molowego roztworu t-butylolitu w n-pentanie, w temperaturze -78°C w atmosferze argonu jako gazu zabezpieczającego, przy czym temperatura nie przekraczała -70°C. Po dalszych 15 minutach mieszania w -78°C, dodano po kropli roztwór 61 g aldehydu cynamonowego w 50 ml suchego eteru dietylowego (temperatura wewnętrzna < -68°C). Mieszaninę następnie pozostawiono do ocieplenia do temperatury pokojowej i ostrożnie przelano do wody schłodzonej w lodzie i ekstrahowano trzykrotnie przy pomocy 500 ml (całkowita ilość) octanu etylowego. Fazę organiczną, barwy czerwonawej, przemyto wodą destylowaną i wysuszono w obecności siarczanu sodowego, rozpuszczalnik odpędzono w próżni. Pozostałą, żółtawą zawiesinę poddano działaniu eteru dietylowego. Otrzymane kryształy odsączono pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymano 30 g 2,3-dimetylo-7-(3-fenylo-1-hydroksy-2-propenylo)-8-piwaloiloaminoimidazo[1,2-a]pirydynę o temperaturze topnienia 194-5°C.
b) 2,3-dimetylo-7-(3-fenylo-1-okso-2-propenylo)-8-piwaloiloaminoimidazo[1,2-ajpirydyna
Roztwór 35,5 g 2,3-dimetylo-7-(3-fenylo-1-hydroksy-2-propenylo)-8piwaloiloaminoimidazo[1,2-a]pirydyny w 900 ml trichlorometanu poddano działaniu 60 g dwutlenku manganu i silnie mieszano w temperaturze pokojowej przez 20 godzin. Mieszaninę następnie przesączono. Przesącz zatężono do suchości w próżni i otrzymany olej poddano działaniu małej ilości eteru diizopropylowego. Otrzymane w tym procesie kryształy odsączono pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymano 31,5 g związku wymienionego w tytule o temperaturze topnienia 108-10°C.
B. 7-[3-(2-chlorofenylo)-1-okso-2-propenylo]-8-piwaloiloamino-2,3-dimetyloimidazo[1,2-a]pirydyna
Związek wymieniony w tytule, o temperaturze topnienia 158-60°C otrzymano z wydajnością 42% w postaci chlorowodorku analogicznie jak w przykładzie A, sposób A, na drodze odpowiedniej reakcji z chlorkiem 2-chlorocynamoilu.
C. 7-[3-(2,6-dichlorofenylo)-1-okso-2-propenylo]-8-piwaloilamino-2,3-dimetyloimidazo[1,2-a]pirydyna
Związek wymieniony w tytule o temperaturze topnienia 218-19°C otrzymano z wydajnością 51% w postaci chlorowodorku analogicznie jak w przykładzie A, sposób A, na drodze odpowiedniej reakcji z chlorkiem 2,6-dichlorocynamoilu.
D. 7-[3-(2-trifluorometylofenylo)-1-okso-2-propenylo]-8-piwaloilamino-2,3-dimetyloimidazo[1,2-a]pirydyna
Związek wymieniony w tytule o temperaturze topnienia 206-8°C otrzymano z12% wydajnością w postaci chlorowodorku analogicznie jak w przykładzie A, sposób A, na drodze odpowiedniej reakcji z chlorkiem 2-trifluorometylocynamoilu.
E. 2,3-dimetylo-7-(2,3-epoksy-1-okso-3-fenylopropylo)-8-piwaloiloaminoimidazo[1,2-a]pirydyna
Mieszaninę 4 g 2,3-dimetylo-7-(3-fenylo-1-okso-2-propenylo)-8-piwaloiloaminoimidazo[1,2-a]pirydyny w 60 ml acetonu i 400 mg wodorotlenku sodowego w 12 ml wody poddano działaniu, dodając po kropli i silnie mieszając, 5,6 ml dostępnego komercyjnie, 30% wodnego roztworu nadtlenku wodoru, w temperaturze 30°C (20 min). Po następnych 30 minutach mieszania w 30°C, mieszaninę schłodzono do 0°C i poddano działaniu mieszaniny 60 ml wody, 13 g tiosiarczanu sodu i 30 ml octanu etylowego. Po rozdzieleniu faz, fazę wodną ekstrahowano 20 ml octanu etylowego. Fazy organiczne połączono, przemyto małą ilością wody i wysuszono w obecności węglanu potasu. Po odpędzeniu w próżni rozpuszczalnika, pozostały olej wysuszono w wysokiej próżni. Otrzymano 4 g związku wymienionego w tytule w postaci amorficznej.
PL 190 803 B1
F. 2,3-dimetylo-7-[(2S,3R)-2,3-O-izopropylideno-3-fenylopropan-1-on-1-ylo]-8-piwaloiloaminoimidazo[1,2-a]pirydyna g (0,245 mola) 2,3-dimetylo-8-piwaloiloaminoimidazo[1,2-a]pirydyny rozpuszczono w 1,5 l bezwodnego eteru dietylowego z odprowadzeniem wilgoci i w atmosferze argonu, i schłodzono do -75°C. Poprzez giętką igłę dodano po kropli, 408 ml (0,612 mola) roztworu (1,5 M w n-pentanie) tertbutylolitu, tak aby temperatura nie przekroczyła -65°C (30 min). Utworzyła się czerwona zawiesina. Po zakończeniu dodawania, zawiesinę mieszano w 75°C przez następne 30 min. Następnie powoli dodano po kropli 1/3 roztworu 145 g metylo(2S,3R)-2,3-O-izopropylideno-3-fenylopropionianu (nadmiar enancjomeru: 99,05%, Daicel Chiralcel HPLC) w 150 ml bezwodnego THF, w temperaturze poniżej - 65°C w czasie 30 minut. Pozostałą ilość następnie szybko dodano po kropli (5 min), czemu towarzyszył wzrost temperatury do -60°C. Po zakończeniu dodawania łaźnię usunięto. W momencie osiągnięcia przez mieszaninę reakcyjną temperatury wewnętrznej -30°C, dodano 20 ml metanolu, a gdy temperatura wewnętrzna osiągnęła wartość 0°C dodano 200 ml wody destylowanej. Fazę wodną oddzielono w rozdzielaczu, fazę organiczną przemyto pięć razy, po 100 ml wody destylowanej za każdym razem, a następnie fazę organiczną ekstrahowano trzykrotnie przy pomocy 10% roztworu kwasu siarkowego (200 ml, 50 ml, 50 ml). Fazy kwasu siarkowego połączono, poddano działaniu 200 ml dichlorometanu i odczyn mieszaniny doprowadzono do wartości pH=2,3, przy pomocy 10N roztworu wodorotlenku sodowego, jednocześnie chłodząc lodem i silnie mieszając. Fazę organiczną oddzielono. Fazę wodną ekstrahowano 30 ml dichlorometanu. Połączone fazy dichlorometanu przemyto dwukrotnie małą ilością destylowanej wody. Fazę organiczną następnie wysuszono w obecności bezwodnego siarczanu sodowego i rozpuszczalnik odpędzono całkowicie w próżni. Otrzymany brązowy olej poddano działaniu 50 ml eteru dietylowego. Po zaszczepieniu, utworzyły się kryształy, które pozostawiono na noc i następnie po przemyciu eterem dietylowym odsączono. Po wysuszeniu w próżni, otrzymano 57,7 g (52,5%, przewaga jednego enancjomeru > 99%. Daicel Chiralcel HPLC) związku wymienionego w tytule, o temperaturze topnienia 76-80°C w postaci bladożółtego proszku.
Związki o wzorze I i ich sole mają użyteczne właściwości farmakologiczne, które powodują, że związki te mają zastosowanie handlowe. W szczególności, związki te wykazują znaczące hamowanie wydzielania soku żołądkowego i doskonałe działanie ochronne żołądka i jelit u zwierząt stałocieplnych, zwłaszcza u łudzi. W tym zakresie związki będące przedmiotem wynalazku są rozpoznawane dzięki ich wysokiej selektywności działania, korzystnemu okresowi ich działania, wyjątkowo dobrej aktywności jelitowej, brakowi znaczących skutków ubocznych i znacznemu zakresowi stosowania w lecznictwie.
„Ochrona żołądka i jelit w niniejszym odniesieniu oznacza zapobieganie i leczenie chorób żołądkowo-jelitowych, w szczególności żołądkowo-jelitowych chorób zapalnych i zmian chorobowych organicznych (takich jak na przykład: wrzód żołądka, wrzód dwunastnicy, zapalenie żołądka, nadkwasota lub czynnościowe zaburzenia żołądkowe związane z pobieraniem leków), które mogą być spowodowane na przykład przez mikroorganizmy (np. Helicobacter pylori), toksyny bakteryjne, leki (na przykład pewne środki przeciwzapalne i przeciwreumatyczne), chemikalia (np. etanol), kwas żołądkowy lub sytuacje stresowe.
W swoich nadzwyczajnych właściwościach, związki według wynalazku niespodziewanie wykazują wyraźną przewagę nad związkami znanymi ze stanu techniki po przeprowadzeniu badań na różnych modelach, w których określa się właściwości przeciwwrzodowe i przeciwwydzielnicze. W zakres tych właściwości wchodzi niezwykła stabilność związków o wzorze I i ich farmakologicznie dopuszczalnych soli przy stosowaniu w medycynie i weterynarii, a w szczególności do leczenia i/lub profilaktyki chorób brzucha i/lub jelit.
Dlatego wynalazek dotyczy związków według wynalazku, stosowanych w leczeniu lub profilaktyce wymienionych powyżej chorób.
Podobnie wynalazek dotyczy również zastosowania związków według wynalazku do produkcji środków farmaceutycznych, które stosuje się w leczeniu i/lub profilaktyce wymienionych powyżej chorób, oraz zastosowania związków według wynalazku do leczenia lub profilaktyki chorób wymienionych powyżej.
Wynalazek dotyczy również środków farmaceutycznych, które zawierają jeden lub większą liczbę związków o wzorze I i/lub ich farmakologicznie dopuszczalnych soli.
PL 190 803 B1
Środki farmaceutyczne otrzymuje się w procesie znanym ze stanu techniki, który jest znany specjaliście w dziedzinie. Jako środki farmaceutyczne, związki farmakologicznie czynne według wynalazku (= substancje czynne) stosuje się bądź same, bądź w połączeniu z farmakologicznie odpowiednimi nośnikami lub zarobkami w postaci tabletek, powlekanych tabletek, kapsułek, czopków, plastrów (np. takich jak TTS), emulsji, zawiesin lub roztworów, w których zawartość substancji czynnej zawiera się korzystnie pomiędzy 0,1 a 95%, a także, w których dzięki wybraniu odpowiedniego nośnika lub zaróbki, farmaceutyczna forma podawania środka farmaceutycznego (np. postaci o opóźnionym uwalnianiu lub w postaci jelitowej) może być osiągnięte dokładne dopasowanie formy do substancji czynnej i/lub do rozpoczęcia żądanego działania.
Specjalista w dziedzinie na podstawie wiedzy z danej dziedziny jest doskonale zaznajomiony z nośnikami i zarobkami, które są odpowiednie dla żądanej formy farmaceutycznej. Oprócz rozpuszczalników, czynników tworzących żele, podłoży czopków, zarobek do formowania tabletek i innych nośników substancji czynnych, możliwe jest zastosowanie na przykład: przeciwutleniaczy, środków rozpraszających, emulgatorów, środków przeciw pienieniu, środków korygujących smak leku, konserwantów, rozcieńczaczy, środków barwiących lub w szczególności środków zwiększających przepuszczalność i czynników kompleksu]ących (np. cyklodekstryn).
Substancje czynne mogą być podawane doustnie, dojelitowo lub przezskórnie.
Ogólnie dowiedziono, że korzystne jest stosowanie w medycynie podawania uzyskanego(-ych) związku(-ów) w przypadku podawania doustnego w dawkach dziennych od około 0,01 do około 20, korzystniej 0,05 do 5, a w szczególności od 0,1 to 1,5, mg/kg masy ciała, jeśli jest to odpowiednie, w postaci kilku, korzystnie 1 do 4, poszczególnych dawek, w celu uzyskania odpowiednich rezultatów. W przypadku leczenia pozajelitowego, podobnie lub (w szczególności w przypadku podawania substancji czynnej dożylnie), z zasady, mogą być stosowane niższe dawki. Optymalne dawki i sposób podawania związków aktywnych odpowiednie w każdym przypadku, może z łatwością określić każdy specjalista w dziedzinie na podstawie posiadanej wiedzy specjalistycznej.
Jeśli związki będące przedmiotem wynalazku i/lub ich sole są przeznaczone do stosowania w leczeniu wymienionych powyżej chorób, to kompozycje farmaceutyczne mogą również zawierać jeden lub więcej składnik farmakologicznie czynny z innych grup farmaceutycznych. Jako przykłady można wymienić następujące związki: lek uspokajający (na przykład z grupy benzodiazapin, np. diazepam), środek znoszący skurcz (np. bietamiweryna lub kamylofyn), czynnik przeciwcholinergiczny (np. oksyfencyklimina lub fenkarbamid), czynnik znieczulający miejscowo (np. tetrakaina lub prokaina), i jeśli jest to odpowiednie również enzymy, witaminy lub aminokwasy.
Należy podkreślić w tym kontekście, w szczególności, połączenie związków według wynalazku ze środkami farmaceutycznymi, które hamują wydzielanie kwasów, takimi jak na przykład: blokery H2 (np. cymetydyna, ranitydyna), inhibitorami ATPazy H+/K+ (np. omeprazole, pantoprazole), lub ponadto z tak zwanymi obwodowymi środkami przeciwcholinergicznymi (np. pirenzepina, telenzepina), i z antagonistami gastryny, których celem jest ogólne zwiększenie działania bądź w wyniku działania zwielokrotnienia działania i/lub w wyniku usunięcia lub zmniejszenia skutków ubocznych, lub ponadto połączenie z substancjami aktywnymi przeciwbakteryjnie (np. cefalosporyny, tetracykłiny, penicyliny, makrolidy, nitroimidazole lub w innym rozwiązaniu sole bizmutu) w celu opanowania rozwoju Helicobacter pylori. Składniki o aktywności przeciwbakteryjnej, które mogą być łączone to na przykład, mezlocylina, ampicylina, amoksycylina, cefalotyna, cefoksytyna, cefotaksyma, imipenem, gentamycyna, amikacyna, erytromycyna, ciprofloksacyna, metronidazol, klarytromycyna, azytromycyna i ich połączenia (np. klarytromycyna + metronidazol).
Doskonała aktywność ochraniająca żołądek oraz aktywność hamująca wydzielanie kwasów żołądkowych związków według wynalazku może zostać wykazana w doświadczeniach prowadzonych na modelach zwierzęcych. Związki będące przedmiotem wynalazku, które badano na modelach wymienionych poniżej ponumerowano odpowiednio do numerów tych związków w przykładach.
Badanie hamowania aktywności wydzielniczej żołądka szczura poddanego perfuzji.
Tabela A poniżej przedstawia wpływ związków będących przedmiotem wynalazku na stymulowane pentagastryną wydzielanie kwasów przez żołądek poddany perfuzji in vivo po podaniu dożylnym.
PL 190 803 B1
Tabel a A
Nr Dawka (μτΌΐ/kg) i.v. Hamowanie wydzielania kwasu (%)
5 3 100
6 3 100
10 3 100
12 3 100
13 3 100
Sposób przeprowadzenia doświadczeń
Brzuch uśpionych szczurów (szczur CD, samica, 200-250 g; 1,5 g/kg uratanu) otworzono po tracheotomii, poprzez cięcie środkowe górne brzuszne i do przełyku, poprzez jamę ustną wprowadzono cewnik PCV, a drugi cewnik przez odźwiernik, tak aby końce rurki prowadziły dokładnie do światła żołądka. Cewnik prowadzący z odźwiernika jest wyprowadzony na zewnątrz prawej ściany brzusznej poprzez otwarcie boczne.
Po dokładnym przemyciu (około 50-100 ml), podawano stale przez żołądek (0,5 ml/min, pH 6,8-6,9; Braun-Unita I) ciepły roztwór fizjologiczny NaCl o temperaturze 37°C. W wypływającym płynie, zbieranym każdorazowo w okresie 15 minut, oznaczano wartość pH (pH-metr 632, elektroda szklana EA 147; f = 5 mm, Metrohm) i wydzielony HCl, przez miareczkowanie do pH 7 świeżo przygotowanym 0,01 N roztworem NaOH (Dosimat 665 Metrohm).
Wydzielanie żołądkowe stymulowano poprzez ciągłe wprowadzanie dożylnie 1 mg/kg (= 1,65 ml/h) dożylnie pentagastryny (lewa żyła udowa) w około 30 minut po zakończeniu operacji (czyli po określeniu 2 wstępnych frakcji). Badane substancje podawano dożylnie w ilości 1 ml/kg objętości płynu w 60 minut po rozpoczęciu stałego podawania pentagastryny.
Utrzymywano stałą temperaturę ciała zwierząt, w zakresie 37,8-38°C przez napromieniowywanie podczerwone i poduszki grzejne (kontrola automatyczna, bezstopniowa poprzez czujnik temperatury umieszczony w odbycie zwierzęcia).

Claims (12)

1. Związek tetrahydropirydylowy o wzorze I w którym:
R1 oznacza podstawnik alkilowy C1-4,
R2 oznacza podstawnik alkilowy C1-4 lub hydroksyalkilowy-C1-4, R3 oznacza atom wodoru lub chlorowiec,
PL 190 803 B1
Jeden z podstawników R4a lub R4b oznacza atom wodoru, podczas gdy drugi oznacza atom wodoru, podstawnik hydroksylowy, alkoksylowy C1-4, alkoksy-C1-4-alkoksylowy C1-4 lub alkilo-C1-4-karbonyloksylowy, lub w którym R4a i R4b oznaczają jednocześnie O (tlen), jeden z podstawników R5a lub R5b oznacza atom wodoru, podczas gdy drugi oznacza atom wodoru, podstawnik hydroksylowy, alkoksylowy C1-4, alkoksy-C1-4 alkoksylowy C1-4 lub alkilo-C1-4-karbonyloksylowy, lub w którym R5a i R5b oznaczają jednocześnie O (tlen), lub w którym jeden z podstawników R4a lub R4b z jednej strony i jeden z podstawników R5a lub R5b z drugiej strony oznacza zawsze atom wodoru, podczas gdy inne podstawniki razem zawsze tworzą rodnik metylenodioksylowy (-O-CH2-O-) lub etylenodioksylowy (-O-CH2-CH2-O-), gdzie R4a, R4b, R5a i R5b nie oznaczają jednocześnie atomu wodoru,
R6 oznacza atom wodoru, chlorowiec, podstawnik alkilowy C1-4, alkoksylowy-C1-4, alkoksyC1-4-karbonyloaminowy, alkoksy-C1-4-alkoksykarbonyloaminowy C-1-4 lub trifluorometylowy i
R7 oznacza atom wodoru, chlorowiec, podstawnik alkilowy C1-4 lub alkoksylowy C1-4; lub jego sole.
2. Związek tetrahydropirydylowy według zastrz. 1, znamienny tym, że opisany jest wzorem I, w którym:
R1 oznacza podstawnik alkilowy C1-4,
R2 oznacza podstawnik alkilowy C1-4 lub hydroksyalkilowy C1-4,
R3 oznacza atom wodoru, jeden z podstawników R4a lub R4b oznacza atom wodoru, podczas gdy drugi oznacza atom wodoru, podstawnik hydroksylowy lub alkoksylowy C1-4, lub w którym R4a i R4b oznaczają jednocześnie O (tlen), jeden z podstawników R5a lub R5b oznacza atom wodoru, podczas gdy drugi oznacza atom wodoru, podstawnik hydroksylowy lub alkoksylowy C1-4, lub w którym R5a i R5b oznaczają jednocześnie O (tlen), gdzie R4a, R4b, R5a i R5b nie oznaczają jednocześnie atomu wodoru,
R6 oznacza atom wodoru, chlorowiec lub podstawnik trifluorometylowy i
R7 oznacza atom wodoru lub chlorowiec; lub jego sole.
3. Związek tetrahydropirydylowy według zastrz. 1, znamienny tym, że jest opisany wzorem I*
R7 w którym:
R1 oznacza podstawnik alkilowy C1-4,
R2 oznacza podstawnik alkilowy C1-4 lub hydroksyalkilowy C1-4,
R3 oznacza atom wodoru, jeden z podstawników R4a lub R4b oznacza atom wodoru, podczas gdy drugi oznacza atom wodoru, podstawnik hydroksylowy lub alkoksylowy C1-4, jeden z podstawników R5a lub R5b oznacza atom wodoru, podczas gdy drugi oznacza atom wodoru, podstawnik hydroksylowy lub alkoksylowy C1-4, gdzie R4a, R4b, R5a i R5b nie oznaczają jednocześnie oznacza atomu wodoru,
R6 oznacza atom wodoru, chlorowiec lub podstawnik trifluorometylowy i R7 oznacza atom wodoru lub chlorowiec;
lub jego sole.
PL 190 803 B1
4. Związek tetrahydropirydylowy według zastrz. 3, znamienny tym, że jest opisany wzorem I*, w którym
R1 oznacza podstawnik alkilowy C1-4,
R2 oznacza podstawnik alkilowy C1-4 lub hydroksymetylowy,
R3 oznacza atom wodoru,
R4a oznacza atom wodoru,
R4b oznacza podstawnik hydroksylowy lub alkoksylowy C1-4,
R5a oznacza atom wodoru, podstawnik hydroksylowy lub alkoksylowy C1-4,
R5b oznacza atom wodoru,
R6 oznacza atom wodoru, chlorowiec lub podstawnik trifluorometylowy i R7 oznacza atom wodoru lub chlorowiec, lub jego sole.
5. Związek tetrahydropirydylowy według zastrz. 3, znamienny tym, że jest opisany wzorem I*, w którym
R1 oznacza podstawnik alkilowy C1-4,
R2 oznacza podstawnik alkilowy C1-4,
R3 oznacza atom wodoru, R4a oznacza atom wodoru,
R4b oznacza podstawnik hydroksylowy,
R5a oznacza podstawnik hydroksylowy,
R5b oznacza atom wodoru,
R6 oznacza atom wodoru, chlorowiec lub podstawnik trifluorometylowy i R7 oznacza atom wodoru lub chlorowiec, lub jego sole.
6. Związek tetrahydropirydylowy według zastrz. 1, znamienny tym, że jest wybrany z następującej grupy związków:
2,3-dimetylo-9-fenylo-7,8,9,10-tetrahydroimidazo[1,2-h][1,7]naftyrydyn-7-on,
9-(2-chlorofenylo)-2,3-dimetylo-7,8,9,10-tetrahydroimidazo[1,2h][1,7]naftyrydyn-7-on,
9-(2,6-dichlorofenylo)-2,3-dimetylo-7,8,9,10-tetrahydroimidazo[1,2-h][1,7]naftyrydyn-7-on,
9-(2-trifluorometylofenylo)-2,3-dimetylo-7,8,9,10-tetrahydroimidazo[1,2-h][1,7]naftyrydyn-7-on,
7-hydroksy-2,3-dimetylo-9-fenylo-7,8,9,10-tetrahydroimidazo[1,2-h][1,7]naftyrydyna,
9-(2-chlorofenylo)-7-hydroksy-2,3-dimetylo-7,8,9,10-tetrahydroimidazo[1,2-h][1,7]naftyrydyna,
9-(2,6-dichlorofenylo)-7-hydroksy-2,3-dimetylo-7,8,9,10-tetrahydroimidazo[1,2-h][1,7]naftyrydyna,
9-(2-trifluorometylofenylo)-7-hydroksy-2,3-dimetylo-7,8,9,10-tetrahydroimidazo[1,2-h][1,7]naftyrydyna,
8-hydroksy-2,3-dimetylo-9-fenylo-7,8,9,10-tetrahydroimidazo[1,2-h][1,7]naftyrydyn-7-on, lub soli tych związków.
7. Związek tetrahydropirydylowy według zastrz. 1, znamienny tym, że jest 7,8-dihydroksy-2,3dimetylo-9-fenylo-7,8,9,10-tetrahydroimidazo[1,2-h][1,7]naftyrydyną lub jej solą.
8. Związek tetrahydropirydylowy według zastrz. 1, znamienny tym, że jest wybrany z następującej grupy związków:
(7S,8R,9R)-2,3-dimetylo-7,8-dihydroksy-9-fenylo-7,8,9,10-tetrahydroimidazo[1,2-h][1,7]naftyrydyna, (8R,9R)-3-formylo-8-hydroksy-2-metylo-7-okso-9-fenylo-7,8,9,10-tetrahydroimidazo[1,2-h][1,7]naftyrydyna, (7R,8R,9R)-3-hydroksymetylo-7,8-dihydroksy-2-metylo-9-fenylo-7,8,9,10-tetrahydroimidazo[1,2-h][1,7]naftyrydyna, i (7S,8R,9R)-7,8-izopropylidenodioksy-2,3-dimetylo-9-fenylo-7,8,9,10-tetrahydroimidazo[1,2-h][1,7]naftyrydyna, lub soli tych związków.
9. Związek tetrahydropirydylowy według zastrz. 6 albo 7, albo 8, znamienny tym, że posiada konfigurację 9R, lub jego sól.
10. Związek tetrahydropirydylowy według zastrz. 1, znamienny tym, że jest (7R,8R,9R)-7,8-dihydroksy-2,3-dimetylo-9-fenylo-7,8,9,10-tetrahydroimidazo[1,2-h][1,7]naftyrydyną lub jej solą.
11. Środek farmaceutyczny zawierający dopuszczalne farmakologicznie zaróbki i/lub nośniki, znamienny tym, że jako substancję, czynną zawiera związek tetrahydropirydylowy o wzorze I, w którym:
PL 190 803 B1
R1 oznacza podstawnik alkilowy C1-4,
R2 oznacza podstawnik alkilowy C1-4 lub hydroksyalkilowy C1-4,
R3 oznacza atom wodoru lub chlorowiec, jeden z podstawników R4a lub R4b oznacza atom wodoru, podczas gdy drugi oznacza atom wodoru, podstawnik hydroksylowy, alkoksylowy C1-4, alkoksy-C1-4-alkoksylowy C1-4 lub alkilo-C1-4karbonyloksylowy, lub w którym R4a i R4b oznaczają jednocześnie O (tlen), jeden z podstawników R5a lub R5b oznacza atom wodoru, podczas gdy drugi oznacza atom wodoru, podstawnik hydroksylowy, alkoksylowy C1-4, alkoksy-C-1-4 alkoksylowy C1-4 lub alkilo-C1-4-karbonyloksylowy, lub w którym R5a i R5b oznaczają jednocześnie O (tlen), lub w którym jeden z podstawników R4a lub R4b z jednej strony i jeden z podstawników R5a lub R5b z drugiej strony oznacza zawsze atom wodoru, podczas gdy inne podstawniki razem zawsze tworzą rodnik metylenodioksylowy (-O-CH2-O-) lub etylenodioksylowy (-O-CH2-CH2-O-), gdzie R4a, R4b, R5a i R5b nie oznaczają jednocześnie atomu wodoru,
R6 oznacza atom wodoru, chlorowiec, podstawnik alkilowy C1-4, alkoksylowy C1-4, alkoksy-C1-4-karbonyloaminowy, alkoksy-C1-4-alkoksykarbonyloaminowy C1-4 lub trifluorometylowy i
R7 oznacza atom wodoru, chlorowiec, podstawnik alkilowy C1-4 lub alkoksylowy C1-4, i/lub sole związków tetrahydropirydylowych.
12. Zastosowanie związków o wzorze I określonych w zastrz. 1 do wytwarzania środków farmaceutycznych stosowanych w zapobieganiu i leczeniu chorób żołądkowo-jelitowych.
PL335699A 1997-03-24 1998-03-19 Związki tetrahydropirydylowe, środki farmaceutyczne zawierające te związki oraz zastosowanie tych związków PL190803B1 (pl)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP97104961 1997-03-24
DE19747929 1997-10-30
PCT/EP1998/001615 WO1998042707A1 (en) 1997-03-24 1998-03-19 Tetrahydropyrido compounds

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL335699A1 PL335699A1 (en) 2000-05-08
PL190803B1 true PL190803B1 (pl) 2006-02-28

Family

ID=26041204

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL335699A PL190803B1 (pl) 1997-03-24 1998-03-19 Związki tetrahydropirydylowe, środki farmaceutyczne zawierające te związki oraz zastosowanie tych związków

Country Status (29)

Country Link
US (1) US6197783B1 (pl)
JP (1) JP4138022B2 (pl)
KR (1) KR100523422B1 (pl)
CN (2) CN1251102A (pl)
AT (1) ATE265455T1 (pl)
AU (1) AU740578B2 (pl)
BG (1) BG64157B1 (pl)
BR (1) BR9807883A (pl)
CA (1) CA2284747A1 (pl)
CU (1) CU23088A3 (pl)
CY (1) CY2538B1 (pl)
CZ (1) CZ290548B6 (pl)
DE (1) DE69823493T2 (pl)
DK (1) DK0971922T3 (pl)
EA (1) EA002402B1 (pl)
EE (1) EE03771B1 (pl)
ES (1) ES2219890T3 (pl)
ID (1) ID22718A (pl)
IL (1) IL131407A0 (pl)
IS (1) IS2077B (pl)
NO (1) NO314084B1 (pl)
NZ (1) NZ337325A (pl)
PL (1) PL190803B1 (pl)
PT (1) PT971922E (pl)
RS (1) RS49617B (pl)
SI (1) SI0971922T1 (pl)
SK (1) SK283288B6 (pl)
TR (1) TR199902257T2 (pl)
UA (1) UA61102C2 (pl)

Families Citing this family (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ATE231862T1 (de) * 1998-09-23 2003-02-15 Altana Pharma Ag Tetrahydropyridoether
JP2002528548A (ja) * 1998-11-03 2002-09-03 ビイク グルデン ロンベルク ヒエーミツシエ フアブリーク ゲゼルシヤフト ミツト ベシユレンクテル ハフツング イミダゾナフチリジン
DE10001037C1 (de) * 2000-01-13 2001-12-13 Byk Gulden Lomberg Chem Fab Verfahren und Zwischenprodukte zur Herstellung von Imidazopyridinen
ES2253376T3 (es) * 2000-03-29 2006-06-01 Altana Pharma Ag Profarmacos de derivados de imidazopiridina.
CN1221553C (zh) * 2000-03-29 2005-10-05 奥坦纳医药公司 三环咪唑并吡啶类化合物及药物组合物
ES2267737T3 (es) * 2000-03-29 2007-03-16 Altana Pharma Ag Derivados de imidazopiridinas alquiladas.
WO2002034749A1 (en) * 2000-10-25 2002-05-02 Altana Pharma Ag Polysubstituted imidazopyridines as gastric secretion inhibitors
EA007683B1 (ru) * 2001-08-10 2006-12-29 Алтана Фарма Аг Трициклические имидазопиридины
EA008304B1 (ru) * 2002-11-19 2007-04-27 Алтана Фарма Аг 8-замещённые имидазопиридины
TW200503783A (en) * 2003-04-11 2005-02-01 Altana Pharma Ag Oral pharmaceutical preparation for proton pump antagonists
JP4638438B2 (ja) * 2003-10-08 2011-02-23 バイエル・シエーリング・ファーマ アクチエンゲゼルシャフト テトラヒドロナフタレン誘導体類、それらの生成方法及び抗−炎症剤としてのそれらの使用
US7638515B2 (en) * 2003-10-08 2009-12-29 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Tetrahydronaphthalene derivatives, process for their production and their use as anti-inflammatory agents
US7662821B2 (en) 2003-10-08 2010-02-16 Bayer Schering Pharma Ag Tetrahydronaphthalene derivatives, process for their production and their use as anti-inflammatory agents
US20080153859A1 (en) * 2004-04-05 2008-06-26 Hartmut Rehwinkel Multiply-substituted tetrahydronaphthalene derivatives, process for their production and their use as anti-inflammatory agents
US20060084652A1 (en) * 2004-09-09 2006-04-20 Stefan Baeurle Alkylidene-tetrahydronaphthalene derivatives, process for their production and their use as anti-inflammatory agents
US20060229305A1 (en) * 2005-03-22 2006-10-12 Markus Berger Tetrahydronaphthalene derivatives, process for their production and their use as anti-inflammatory agents
EP1834948A1 (de) * 2006-03-15 2007-09-19 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Tetrahydronaphthalinderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Entzündungshemmer

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4468400A (en) * 1982-12-20 1984-08-28 Schering Corporation Antiulcer tricyclic imidazo [1,2-a]pyridines
ATE145907T1 (de) 1987-07-16 1996-12-15 Byk Gulden Lomberg Chem Fab Imidazo(1,2-a>pyridine
IL108520A (en) * 1993-02-15 1997-09-30 Byk Gulden Lomberg Chem Fab 2, 3, 8-TRISUBSTITUTED IMIDAZO £1, 2-a| PYRIDINE DERIVATIVES, PROCESSES FOR THE PREPARATION THEREOF AND PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS CONTAINING THEM

Also Published As

Publication number Publication date
EA199900777A1 (ru) 2000-06-26
BG103696A (bg) 2000-06-30
HK1067365A1 (en) 2005-04-08
CN1508136A (zh) 2004-06-30
CN1251102A (zh) 2000-04-19
EE9900450A (et) 2000-04-17
KR100523422B1 (ko) 2005-10-25
AU7520898A (en) 1998-10-20
EE03771B1 (et) 2002-06-17
CY2538B1 (en) 2006-06-28
IL131407A0 (en) 2001-01-28
RS49617B (sr) 2007-08-03
IS5161A (is) 1999-08-23
CA2284747A1 (en) 1998-10-01
SK129799A3 (en) 2000-05-16
NZ337325A (en) 2001-06-29
JP4138022B2 (ja) 2008-08-20
TR199902257T2 (xx) 1999-12-21
CZ339799A3 (cs) 2000-04-12
AU740578B2 (en) 2001-11-08
SK283288B6 (sk) 2003-05-02
JP2001518098A (ja) 2001-10-09
BR9807883A (pt) 2000-02-22
SI0971922T1 (en) 2004-12-31
ATE265455T1 (de) 2004-05-15
US6197783B1 (en) 2001-03-06
CZ290548B6 (cs) 2002-08-14
IS2077B (is) 2006-02-15
PT971922E (pt) 2004-09-30
CN1250546C (zh) 2006-04-12
NO994584D0 (no) 1999-09-21
DE69823493T2 (de) 2009-09-24
CU23088A3 (es) 2005-10-19
ID22718A (id) 1999-12-09
DK0971922T3 (da) 2004-08-16
BG64157B1 (bg) 2004-02-27
NO994584L (no) 1999-11-23
EA002402B1 (ru) 2002-04-25
UA61102C2 (uk) 2003-11-17
YU47499A (sh) 2000-03-21
KR20010005676A (ko) 2001-01-15
ES2219890T3 (es) 2004-12-01
DE69823493D1 (de) 2004-06-03
NO314084B1 (no) 2003-01-27
PL335699A1 (en) 2000-05-08

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US6436953B1 (en) Tetrahydropyridoethers
EP0971922B1 (en) Tetrahydropyrido compounds
US5665730A (en) Pharmaceutically useful imidazopyridines
PL190803B1 (pl) Związki tetrahydropirydylowe, środki farmaceutyczne zawierające te związki oraz zastosowanie tych związków
HU220066B (hu) Imidazo[1,2-a]piridinek alkoxi-alkil-karbamátjai, alkalmazásuk, eljárás előállításukra és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények
KR20020082494A (ko) 위장 질환 치료용피라노[2,3-씨]이미다조[1,2-에이]피리딘 유도체
ZA200102107B (en) Tetrahydropyridoethers.
MXPA99008736A (en) Tetrahydropyrido compounds
HRP980147A2 (en) Tetrahydropyrido compounds

Legal Events

Date Code Title Description
LAPS Decisions on the lapse of the protection rights

Effective date: 20100319