ES2219890T3 - Compuestos tetrahidropirido. - Google Patents
Compuestos tetrahidropirido.Info
- Publication number
- ES2219890T3 ES2219890T3 ES98922622T ES98922622T ES2219890T3 ES 2219890 T3 ES2219890 T3 ES 2219890T3 ES 98922622 T ES98922622 T ES 98922622T ES 98922622 T ES98922622 T ES 98922622T ES 2219890 T3 ES2219890 T3 ES 2219890T3
- Authority
- ES
- Spain
- Prior art keywords
- hydrogen
- imidazo
- alkoxy
- dimethyl
- tetrahydro
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Lifetime
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/12—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains three hetero rings
- C07D471/14—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
- A61K31/4375—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a six-membered ring having nitrogen as a ring heteroatom, e.g. quinolizines, naphthyridines, berberine, vincamine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
Abstract
Se describen compuestos de fórmula (I) en la que los sustituyentes tienen los significados mencionados en la descripción, y que son adecuados para la prevención y tratamiento de enfermedades gastrointestinales.
Description
Compuestos tetrahidropirido.
La invención se refiere a nuevos compuestos que
se emplean en la industria farmacéutica como compuestos activos para
la preparación de medicamentos.
En la patente de EE.UU. 4.468.400 se describen
imidazo[1,2-a]piridinas tricíclicas
con diversos sistemas de anillos condensados al núcleo básico de la
imidazo-piridina, que son apropiadas para el
tratamiento de enfermedades ulcerosas pépticas.
El objeto de la invención son compuestos de la
fórmula I
en la
cual
- R1
- es alquilo C1-4,
- R2
- es alquilo C1-4 o hidroxi-alquilo C1-4,
- R3
- es hidrógeno o halógeno,
uno de los sustituyentes R4a y R4b
es hidrógeno, y el otro es hidrógeno, hidroxilo, alcoxi
C1-4, alcoxi
C1-4-alcoxi C1-4 o
alquil C1-4-carboniloxi, o en la
cual R4a y R4b juntos son O
(oxígeno),
uno de los sustituyentes R5a y R5b
es hidrógeno y el otro es hidrógeno, hidroxilo, alcoxi
C1-4, alcoxi
C1-4-alcoxi C1-4 o
alquil C1-4-carboniloxi, o en la
cual R5a y R5b juntos son O
(oxígeno),
o en la
cual
uno de los sustituyentes R4a y R4b,
por una parte, y uno de los sustituyentes R5a y R5b, por otra parte,
son en cada caso hidrógeno, y los otros sustituyentes en cada caso
forman juntos un radical metilendioxi
(-O-CH_{2}-O-) o un radical
etilendioxi
(-O-CH_{2}-CH_{2}-O-),
en la que R4a, R4b, R5a y R5b no
son simultáneamente
hidrógeno,
- R6
- es hidrógeno, halógeno, alquilo C1-4, alcoxi C1-4, alcoxi C1-4-carbonilamino, alcoxi C1-4-alcoxi C1-4-carbonilamino o trifluorometilo, y
- R7
- es hidrógeno, halógeno, alquilo C1-4 o alcoxi C1-4, y sus sales.
Alquilo C1-4 representa radicales
alquilo de cadena lineal o ramificados, con 1 a 4 átomos de carbono.
Por ejemplo, pueden mencionarse los radicales butilo, isobutilo,
sec-butilo, terc-butilo, propilo,
isopropilo, etilo y metilo. Se prefiere el radical metilo.
Hidroxi-alquilo
C1-4 representa radicales alquilo
C1-4 mencionados anteriormente, que están
sustituidos con un grupo hidroxilo. Por ejemplo, pueden mencionarse
los radicales hidroximetilo, 2-hidroxietilo y
3-hidroxipropilo. Se prefiere el radical
hidroximetilo.
En el sentido de la invención, halógeno es bromo,
cloro y flúor.
Alcoxi C1-4 representa radicales
que, además del átomo de oxígeno, contienen un radical alquilo de
cadena lineal o ramificado, con 1 a 4 átomos de carbono. Por
ejemplo, pueden mencionarse los radicales butoxi, isobutoxi,
sec-butoxi, terc-butoxi, propoxi,
isopropoxi, y preferiblemente los radicales etoxi y metoxi.
Alcoxi
C1-4-alcoxi C1-4
representa uno de los radicales alcoxi C1-4
mencionados anteriormente, que está sustituido con un radical alcoxi
C1-4 adicional. Por ejemplo, pueden mencionarse los
radicales 2-(metoxi)etoxi
(CH_{3}-O-CH_{2}-CH_{2}-O-) y 2-(etoxi)etoxi (CH_{3}-CH_{2}-O-CH_{2}-CH_{2}-O-).
(CH_{3}-O-CH_{2}-CH_{2}-O-) y 2-(etoxi)etoxi (CH_{3}-CH_{2}-O-CH_{2}-CH_{2}-O-).
Alquil
C1-4-carboniloxi representa un grupo
carboniloxi, al cual está unido uno de los radicales alquilo
C1-4 mencionados anteriormente. Por ejemplo, puede
mencionarse el radical acetoxi (CH_{3}CO-O-).
Alcoxi
C1-4-carbonilo representa un grupo
carbonilo, al cual está unido uno de los radicales alcoxi
C1-4 mencionados anteriormente. Por ejemplo, pueden
citarse los radicales metoxicarbonilo
(CH_{3}O-C(O)-) y etoxicarbonilo
(CH_{3}CH_{2}O-C(O)-).
Alcoxi
C1-4-carbonilamino representa un
radical amino que está sustituido con uno de los radicales alcoxi
C1-4-carbonilo mencionados
anteriormente. Por ejemplo, pueden citarse los radicales
etoxicarbonilamino y metoxicarbonilamino.
Alcoxi
C1-4-alcoxi
C1-4-carbonilo representa un grupo
carbonilo al cual está unido uno de los radicales alcoxi
C1-4-alcoxi C1-4
mencionados anteriormente. Por ejemplo, pueden mencionarse el
radical 2-(metoxi)etoxicarbonilo
(CH_{3}-O-CH_{2}CH_{2}-O-CO-)
y 2-(etoxi)etoxicarbonilo
(CH_{3}CH_{2}-O-CH_{2}CH_{2}-O-CO-).
Alcoxi
C1-4-alcoxi
C1-4-carbonilamino representa un
radical amino que está sustituido con uno de los radicales alcoxi
C1-4-alcoxi
C1-4-carbonilo mencionados
anteriormente. Por ejemplo, pueden mencionarse el radical
2-(metoxi)etoxicarbonilamino y
2-(etoxi)etoxicarbonilamino.
Las sales de los compuestos de la fórmula I -
según la sustitución - son especialmente todas las sales de adición
de ácidos. Se mencionarán particularmente las sales
farmacológicamente tolerables de los ácidos inorgánicos y orgánicos
empleados habitualmente en galénica. Como tales son apropiadas sales
de adición de ácidos, solubles e insolubles en agua, con ácidos
tales como, por ejemplo, ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido
fosfórico, ácido nítrico, ácido sulfúrico, ácido acético, ácido
cítrico, ácido D-glucónico, ácido benzoico,
2-(4-hidroxibenzoil)-benzoico, ácido
butírico, ácido sulfosalicílico, ácido maleico, ácido láurico, ácido
málico, ácido fumárico, ácido succínico, ácido oxálico, ácido
tartárico, ácido embónico, ácido esteárico, ácido toluenosulfónico,
ácido metanosulfónico o ácido
3-hidroxi-2-naftoico,
en las que los ácidos se emplean en la preparación de la sal -
dependiendo de si está implicado un ácido monobásico o polibásico, y
dependiendo de qué sal se desee - en relación cuantitativa equimolar
o en una relación diferente de la misma.
Las sales farmacológicamente intolerables, que
pueden producirse inicialmente como productos del procedimiento, por
ejemplo, en la preparación a escala industrial de los compuestos
según la invención, se transforman, por procedimientos conocidos por
los expertos, en sales farmacológicamente tolerables.
Es conocido por los expertos que los compuestos
según la invención, así como sus sales, pueden contener, por ejemplo
cuando se aislan en forma cristalina, cantidades variables de
disolventes. La invención abarca también, por consiguiente, todos
los solvatos y particularmente todos los hidratos de los compuestos
de la fórmula I, así como todos los solvatos y particularmente todos
los hidratos de las sales de los compuestos de la fórmula I.
Los compuestos de la fórmula I poseen tres
centros de quiralidad. La invención se refiere a los ocho
estereoisómeros imaginables, en cualquier relación de mezclammiento
entre sí, incluyendo los enantiómeros puros, que constituyen el
objeto preferido de la invención.
Si uno de los sustituyentes R4a y R4b, por una
parte, y uno de los sustituyentes R5a y R5b, por otra parte, forman
juntos un radical metilendioxi o etilendioxi, entonces los dos
sustituyentes que forman los radicales metilendioxi o etilendioxi se
encuentran preferiblemente entre sí en posición cis.
Compuestos a resaltar son los de la fórmula I, en
la cual
- R1
- es alquilo C1-4,
- R2
- es alquilo C1-4 o hidroxi-alquilo C1-4,
- R3
- es hidrógeno,
uno de los sustituyentes R4a y R4b
es hidrógeno, y el otro es hidrógeno, hidroxilo o alcoxi
C1-4, o en la cual R4a y R4b juntos son O
(oxígeno),
uno de los sustituyentes R5a y R5b
es hidrógeno, y el otro es hidrógeno, hidroxilo o alcoxi
C1-4, o en la cual R5a y R5b juntos son O
(oxígeno),
en la que R4a, R4b, R5a y R5b no
son simultáneamente
hidrógeno,
- R6
- es hidrógeno, halógeno o trifluorometilo, y
- R7
- es hidrógeno o halógeno,
y sus
sales.
Una realización a resaltar de la invención son
compuestos de la formula I*
en la
cual
- R1
- es alquilo C1-4,
- R2
- es alquilo C1-4 o hidroxi-alquilo C1-4,
- R3
- es hidrógeno,
uno de los sustituyentes R4a y R4b
es hidrógeno, y el otro es hidrógeno, hidroxilo o alcoxi
C1-4,
uno de los sustituyentes R5a y R5b
es hidrógeno, y el otro es hidrógeno, hidroxilo o alcoxi
C1-4,
en la cual R4a, R4b, R5a y R5b no
son simultáneamente
hidrógeno,
- R6
- es hidrógeno, halógeno o trifluorometilo y
- R7
- es hidrógeno o halógeno,
y sus
sales.
Una realización a resaltar particularmente de la
invención son compuestos de la fórmula I*, en la cual
- R1
- es alquilo C1-4,
- R2
- es alquilo C1-4 o hidroximetilo,
- R3
- es hidrógeno,
- R4a
- es hidrógeno,
- R4b
- es hidroxilo o alcoxi C1-4,
- R5a
- es hidrógeno, hidroxilo o alcoxi C1-4,
- R5b
- es hidrógeno,
- R6
- es hidrógeno, halógeno o trifluorometilo, y
- R7
- es hidrógeno o halógeno,
y sus
sales.
Una realización preferida de la invención son
compuestos de la fórmula I*, en la cual
- R1
- es alquilo C1-4,
- R2
- es alquilo C1-4,
- R3
- es hidrógeno,
- R4a
- es hidrógeno,
- R4b
- es hidroxilo,
- R5a
- es hidroxilo,
- R5b
- es hidrógeno,
- R6
- es hidrógeno, halógeno o trifluorometilo, y
- R7
- es hidrógeno o halógeno,
y sus
sales.
Los compuestos ilustrativos siguientes según la
invención se pueden mencionar ahora concretamente, en la siguiente
Tabla 1 (Tab. 1), con ayuda de la fórmula general I* por los
significados de los sustituyentes y por las posiciones indicadas de
los sustituyentes R3, R6 y R7:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(Tabla pasa a página
siguiente)
\newpage
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
así como las sales de los
compuestos mencionados en la Tabla 1, significando el carácter
"O" (= oxígeno) entre R4a y R4b en la Tabla 1 un compuesto
7-oxo.
De este modo, los compuestos según la invención
se pueden preparar como se describe con carácter ilustrativo en los
ejemplos siguientes, o mediante la aplicación de etapas del proceso
análogas, partiendo de los compuestos iniciales
correspondientes.
Los compuestos iniciales son conocidos o pueden
prepararse de manera análoga a los compuestos conocidos.
Dependiendo del patrón de sustitución en las
posiciones 7 y 8 (R4a/R4b o R5a/R5b), los compuestos según la
invención pueden prepararse partiendo de
8-amino-imidazo[1,2-a]
piridinas protegidas en N, conocidas o que pueden prepararse de
manera conocida (véase, p.ej., el documento
EP-A-0.299.470, o Kaminski et
al., J. Med. Chem. 1985, 28, 876-892), de
acuerdo con los esquemas de reacción siguientes:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(Esquema pasa a página
siguiente)
\newpage
Esquema
1
La
8-amino-imidazo[1,2-a]piridina
protegida en N (Piv significa aquí, y en los esquemas siguientes, un
grupo protector convencional, preferiblemente el grupo pivaloílo),
desprotonizada en la posición 7, se hace reaccionar con aldehído
cinámico. El producto de adición se oxida primeramente (p.ej. con
dióxido de manganeso) y se epoxida a continuación (p.ej. con
peróxido de hidrógeno). En condiciones fuertemente básicas, y a
continuación fuertemente ácidas, tiene lugar la eliminación del
grupo protector y el cierre del anillo. La reducción subsiguiente,
en caso deseado, del grupo ceto puede realizarse, por ejemplo, con
borohidruro de sodio.
\newpage
Esquema
2
En lugar de la epoxidación de acuerdo con el
Esquema 1, el grupo protector se elimina y el anillo se cierra en
condiciones fuertemente ácidas. La reducción subsiguiente a
alcohol,vale en caso deseado, se realiza por medio de borohidruro de
sodio.
Esquema
3
El esquema que antecede representa de modo
ilustrativo una síntesis enantioselectiva, usándose como materiales
iniciales las mismas
imidazo[1,2-a]piridinas protegidas en
N que en el Esquema 1. La reacción de estas
imidazo[1,2-a]piridinas, en forma
desprotonizada, con dioxolanos enantioméricamente puros conduce en
primer lugar a un producto de condensación que puede ciclarse en
condiciones fuertemente ácidas con eliminación de los grupos
protectores. La reducción subsiguiente del grupo ceto con
borohidruro de sodio (véase también el Esquema 1) conduce al
producto final indicado con una pureza enantiomérica superior a
90%.
Esquema
4
Partiendo de las
8-amino-imidazo[1,2-a]piridinas
mencionadas anteriormente, se obtienen los compuestos sustituidos en
el grupo amino de la posición 8 por alquilación con agentes de
alquilación que llevan sustituyentes apropiados (p.ej., R8a =
hidrógeno, R8b = halógeno), o por alquilaciones reductoras con
cetonas correspondientemente sustituidas [R8a y R8b representan
juntos O (oxígeno)] con ayuda de agentes reductores tales como
cianoborohidruro de sodio, y éstos se someten al cierre de anillo
mediante catálisis ácida o básica para dar las cetonas cíclicas, las
cuales pueden transformarse por su parte mediante transformaciones
químicas apropiadas (véanse, p.ej., los Esquemas 1 y 2) en los
compuestos objetivo deseados. En caso necesario, el grupo CO_{2}R
también se puede reducir primeramente antes de la ciclación (etapa
de aldehído), formándose entonces derivados sustituidos con hidroxi
en la posición 7 que, por su parte, pueden convertirse por
oxidación/reducción en los compuestos objetivo apropiados.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(Esquema pasa a página
siguiente)
\newpage
Esquema
5
En una variante del proceso representado
anteriormente en el Esquema 4, en el que R5a y R8a = H (hidrógeno),
y R5b y R8b = juntos O (oxígeno), la
8-amino-imidazo[1,2-a]piridina
se hace reaccionar primeramente con derivados ésteres del ácido
epoxicinámico produciéndose la apertura regioselectiva del epóxido
(A). Los productos se someten a ciclación en condiciones apróticas
básicas (C). Alternativamente, se puede efectuar una hidrólisis, y
el derivado de ácido carboxílico libre puede ciclarse en condiciones
ácidas (D). En ambos casos, el grupo ceto puede reducirse
subsiguientemente a alcohol (G), como se representa en el Esquema 1,
por ejemplo con borohidruro de sodio. En el caso de que se haga
reaccionar la
8-amino-imidazo[1,2-a]piridina
con derivados del aldehído epoxicinámico protegidos (B), se deja que
los productos se cierren cíclicamente, en condiciones ácidas,
después de la eliminación del grupo protector acetal (F). Asimismo,
es posible una reducción de la función éster para dar el aldehído y
una ciclación ácida (E). No sólo la reducción de la función ceto,
sino también el cierre del anillo en la etapa de aldehído, pueden
conducirse de manera enantioselectiva, de tal modo que mediante el
empleo de los epoxiderivados enantioméricamente puros
correspondientes es posible una síntesis enantioselectiva.
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema
6
\vskip1.000000\baselineskip
En una variante adicional del Esquema 4, se
representa más arriba una síntesis enantioselectiva. El derivado de
ácido dihidroxicinámico se activa en la posición bencílica, sea
directamente o después de la introducción de un grupo protector en
el segundo grupo hidroxilo. Los productos así obtenidos se hacen
reaccionar con la
8-amino-imidazo[1,2-a]piridina.
A continuación, se realiza el cierre del anillo, p.ej. en
condiciones básicas. La etapa subsiguiente (reducción), en caso
deseado, se realiza análogamente al Esquema 3.
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema
7
\vskip1.000000\baselineskip
Las
8-halo-imidazo[1,2-a]piridinas
(X = halógeno) se hacen reaccionar con
\beta-fenil-\beta-aminoácidos
adecuadamente sustituidos bajo catálisis con metales pesados
(preferiblemente Pd) para dar las aminas sustituidas, que se ciclan
a su vez de acuerdo con el Esquema 4. En lugar de los grupos COOR,
pueden incorporarse también (como se ha mencionado ya en el Esquema
4) grupos aldehído, en caso deseado, en forma del acetal. Y es H
(hidrógeno) o un grupo protector, que se puede eliminar antes o
después del cierre del anillo.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(Esquema pasa a página
siguiente)
\newpage
Esquema
8
Partiendo del imidazol conocido o que puede
prepararse de manera análoga, el cierre del anillo resultante
(opcionalmente con protección del grupo hidroxilo) se favorece por
la presencia de una estructura de enamina (¡equilibrio!). Después de
la incorporación del enlace doble por oxidación, la reducción del
grupo ceto para dar el alcohol puede realizarse como se representa
en el Esquema 1.
En los esquemas anteriores, "R" representa
alquilo C1-4. En los grupos éster mencionados de
modo ilustrativo (-COOR o -CO_{2}R) puede haber, en lugar del
radical -OR, otro grupo de partida, o en lugar del grupo éster puede
haber también otro grupo que por su funcionalidad pueda emplearse
análogamente al mismo.
Los compuestos de la fórmula I, en la cual
R4a/R4b o R5a/R5b son alcoxi C1-4, alcoxi
C1-4-alcoxi C1-4 o
alquil C1-4-carboniloxi, pueden
prepararse por medidas de derivatización convencionales, tales como
las que merecen la confianza de los expertos (p.ej. por alquilación
o acilación) a partir de los compuestos respectivos en los cuales
R4a/R4b o R5a/R5b son hidroxilo.
Los compuestos de la fórmula I, en la cual R2 es
hidroxi-alquilo C1-4, o los
compuestos de partida respectivos de los Esquemas 1 a 8, pueden
prepararse de manera conocida a partir de los ésteres o aldehídos
correspondientes por reducción, por ejemplo con borohidruro de sodio
o hidruro de litio y aluminio (véase, p.ej., el documento WO
94/18199). En caso deseado, la reducción para dar el grupo
hidroxi-alquilo C1-4 puede
realizarse simultáneamente con la reducción del grupo ceto en la
posición 8 y especialmente en la posición 7 (R4a y R4b son juntos
O).
El aislamiento y la purificación de las
sustancias según la invención se realizan de una manera conocida en
sí misma, p.ej. separando el disolvente por destilación a vacío y
recristalizando en un disolvente apropiado el residuo obtenido, o
sometiéndolo a uno de los métodos de purificación convencionales,
como por ejemplo la cromatografía en columna sobre un material
soporte apropiado.
Las sales se obtienen disolviendo el compuesto
libre en un disolvente apropiado, p.ej. en un hidrocarburo clorado,
tal como cloruro de metilo o cloroformo, o un alcohol alifático de
peso molecular bajo (etanol, isopropanol), que contiene el ácido
deseado, o al que se añade posteriormente el ácido deseado. Las
sales se obtienen por filtración, reprecipitación, precipitación con
una sustancia no disolvente de la sal de adición, o por evaporación
del disolvente. Las sales obtenidas pueden transformarse por
alcalinización o por acidificación en los compuestos libres, los
cuales a su vez pueden transformarse en sales. De este modo, sales
farmacológicamente intolerables se pueden transformar en sales
farmacológicamente tolerables.
Los enantiómeros puros, particularmente los
enantiómeros puros de la fórmula I*, que son el objeto preferido de
la invención, pueden obtenerse de la manera acostumbrada para el
experto en la técnica, por ejemplo por síntesis enantioselectiva
(véase, p.ej., el Esquema 3), por fraccionamiento cromatográfico en
columnas de separación quirales, por derivatización con reactivos
adyuvantes quirales, separación subsiguiente de los
diastereoisómeros, y eliminación del grupo adyuvante quiral, por
formación de sal con ácidos quirales, separación subsiguiente de las
sales y liberación del compuesto deseado a partir de la sal, o por
cristalización (fraccionada) a partir de un disolvente adecuado.
Objeto adicional de la invención son los procesos
descritos en los esquemas anteriores, así como los productos
intermedios de los procesos, particularmente aquellos productos
intermedios de los procesos de los Esquemas 1, 2, 3, 4, 5, 6, y 7,
que pueden aislarse antes de la etapa de ciclación.
Los ejemplos subsiguientes sirven para la
ilustración adicional de la invención sin limitar la misma.
Asimismo, compuestos adicionales de la fórmula I, cuya preparación
no se describe explícitamente, pueden prepararse de manera análoga,
o de cualquier manera familiar para los expertos, con empleo de
técnicas de proceso convencionales. La abreviatura min representa
minuto(s), h representa hora(s) y ee "exceso
enantiomérico" (del inglés "enantiomeric excess").
Una solución de 4,5 g de
2,3-dimetil-7-(3-fenil-1-oxo-2-propenil)-8-pivaloilamino-imidazo[1,2-a]piridina
en 30 ml de dioxano se mezcla con 20 ml de ácido clorhídrico
concentrado, se hierve a reflujo durante 8 h, se ajusta a pH 7,0
bajo enfriamiento con sosa cáustica 2 N, y se extrae tres veces con
50 ml de acetato de etilo. Los extractos reunidos se lavan con agua,
se secan sobre carbonato de potasio y se concentran a vacío hasta
sequedad. El aceite viscoso que queda se cromatografía sobre gel de
sílice con acetato de etilo/éter de petróleo (1:1) como eluyente. Se
obtienen 2,6 g del compuesto del título con punto de fusión
138-40ºC.
El compuesto del título, con punto de fusión
80-2ºC, se obtiene con rendimiento de 73%
análogamente al Ejemplo 1, a partir de
7-[3-(2-clorofenil)-1-oxo-2-propenil]-8-pivaloilamino-2,3-dimetil-imidazo[1,2-a]piridina.
El compuesto del título, con punto de fusión
248-9ºC, se obtiene con rendimiento de 41%
análogamente al Ejemplo 1, a partir de
7-[3-(2,6-diclorofenil)-1-oxo-2-propenil]-8-pivaloilamino-2,3-dimetil-imidazo[1,2-a]piridina.
El compuesto del título, con punto de fusión
184-5ºC, se obtiene con rendimiento de 41%
análogamente al Ejemplo 1, a partir de
7-[3-(2-trifluorometilfenil)-1-oxo-2-propenil]-8-pivaloilamino-2,3-dimetil-imidazo[1,2-a]piridina.
Una suspensión de 1 g de
2,3-dimetil-9-fenil-7,8,9,10-tetrahidro-imidazo[1,2-h][1,7]naftiridin-7-ona
en 15 ml de metanol se mezcla en pequeñas porciones con 450 mg de
borohidruro de sodio a la temperatura ambiente. La solución
amarillenta obtenida se agita durante 2 h y se diluye a continuación
con agua y hielo. El precipitado producido se filtra con succión y
se lava con un poco de 2-propanol frío. Se obtienen
800 mg del compuesto del título con punto de fusión
210-12ºC.
El compuesto del título, con punto de fusión
150-2ºC, se obtiene con rendimiento de 73%
análogamente al Ejemplo 5, a partir de
9-(2-clorofenil)-2,3-dimetil-7,8,9,10-tetrahidro-imidazo[1,2-h][1,7]naftiridin-7-ona.
El compuesto del título, con punto de fusión
155-7ºC, se obtiene con rendimiento de 72%
análogamente al Ejemplo 5, a partir de
9-(2,6-diclorofenil)-2,3-dimetil-7,8,9,10-tetrahidro-imidazo[1,2-h][1,7]naftiridin-7-ona.
El compuesto del título, con punto de fusión
145-7ºC, se obtiene con rendimiento de 72%
análogamente al Ejemplo 5, a partir de
9-(2-trifluorometilfenil)-2,3-dimetil-7,8,9,10-tetrahidro-imidazo[1,2-h][1,7]-naftiridin-7-ona.
Una solución de 500 mg de
2,3-dimetil-7-(2,3-epoxi-1-oxo-3-fenilpropil)-8-pivaloilamino-imidazo[1,2-a]piridina
en 5 ml de etanol seco se mezcla, bajo agitación intensa, con 95 mg
de hidróxido de litio y, después de dos horas de agitación a la
temperatura ambiente, se enfría en el baño de hielo a 0ºC. Los
cristales precipitados se separan por filtración con succión, y se
lavan con un poco de etanol frío. Después de secar con un vacío
elevado, las materias sólidas se incorporan en 5 ml de ácido
sulfúrico de 90% a la temperatura ambiente, y se agitan durante 1 h.
Después de ello, se neutraliza, bajo enfriamiento con hielo, con
sosa cáustica al 40% enfriada. El precipitado que se produce de este
modo se separa por filtración y se seca a vacío. Se obtienen 145 mg
del compuesto del título con punto de fusión
232-4ºC.
Se suspenden 700 mg de
8-hidroxi-2,3-dimetil-9-fenil-7,8,9,10-tetrahidro-imidazo[1,2-h][1,7]naftiridin-7-ona
en 15 ml de metanol, y se mezclan poco a poco con agitación a la
temperatura ambiente con 200 mg de borohidruro de sodio. Después de
dos horas de agitación, se vierte el todo en 100 ml de agua con
hielo. El precipitado que se produce se separa por filtración, se
seca brevemente a vacío y se recristaliza en un poco de
2-propanol. Se obtienen 500 mg del compuesto del
título con punto de fusión 150-2ºC.
Se incorporan 10,8 g (24 milimoles) de
2,3-dimetil-7-[(2S,3R)-2,3-O-isopropiliden-3-fenilpropan-1-on-1-il]-8-pivaloilamino-imidazo[1,2-a]piridina
(ee >95%, HPLC Daicel Chiralcel) en 50 ml de ácido sulfúrico al
70% bajo enfriamiento con hielo durante 4 min. De este modo se forma
una suspensión, que se convierte después de 30 min en una solución
anaranjada. Después de terminada la adición, se retira el baño de
hielo y se agita adicionalmente a la temperatura ambiente. Después
de 50 h, la solución de reacción se introduce en agua con hielo y se
añade diclorometano, y a continuación se ajusta a pH 8 con sosa
cáustica 6 N y solución saturada de hidrogenocarbonato de sodio. La
fase orgánica se separa. La fase acuosa se extrae dos veces con
diclorometano. Las fases orgánicas se reúnen y se lavan con un poco
de agua destilada. A continuación, se seca sobre sulfato de sodio
anhidro, se filtra y se concentra en el evaporador rotativo de
vacío. El residuo concentrado se somete a cromatografía sobre gel de
sílice (fase móvil: diclorometano/metanol, 100/1). La fracción
principal se concentra y se mezcla con acetato de etilo, con lo que
cristaliza el compuesto del título como una materia sólida amarilla.
Este precipitado se filtra con succión y se seca en un horno de
secado a vacío a 50ºC hasta que el peso es constante. Se obtienen
4,22 g (57%, ee >95% HPLC Daicel Chiralcel) del compuesto del
título de punto de fusión: 231-4ºC.
Se suspenden 6 g (19,52 milimoles) de
(8R,9R)-2,3-dimetil-8-hidroxi-9-fenil-7,8,9,10-tetrahidro-imidazo[1,2-h][1,7]naftiridin-7-ona
(ee: >90%, HPLC Daicel Chiralcel) en 60 ml de metanol, y se
enfrían en el baño de metanol-hielo a -5ºC hasta
0ºC. A esta temperatura, se añade durante 0,5 h borohidruro de sodio
(0,81 g, 21,47 milimoles) por medio de una espátula (desprendimiento
de gas). Después de que la adición está terminada, la mezcla se
agita durante 10 min adicionales, y a continuación se concentra en
el evaporador giratorio a vacío, a una temperatura del baño de 40ºC.
El residuo oleoso obtenido se recoge en agua destilada y se extrae
tres veces con cloroformo. Las fases orgánicas se reúnen y se lavan
con un poco de agua, se secan a continuación con sulfato de sodio
anhidro, y se filtran. El filtrado se concentra en el evaporador
giratorio a vacío y se coevapora con acetona, con lo que cristaliza
el compuesto del título. El precipitado se filtra, se lava con
acetona y se seca en un horno de secado a vacío, a 50ºC hasta
constancia de peso. Se obtienen 5,15 g (85,3%, ee >90%, HPLC
Daicel Chiralcel) del compuesto del título como cristales incoloros
de punto de fusión: 206-9ºC.
2 g de las aguas madres del ejemplo 12 se
cromatografían sobre gel de sílice (fase móvil: acetato de
etilo/metanol, 19/1) y proporcionan 0,35 g del compuesto del título
como un aceite, que cristaliza después de la adición de acetato de
etilo. Punto de fusión: 199-200ºC (acetato de
etilo).
1 g de
(8R,9R)-8-hidroxi-2,3-dimetil-7-oxo-9-fenil-7,8,9,10-tetrahidro-imidazo[1,2-h][1,7]naftiridina
se disuelve en 20 ml de cloroformo seco, y se añaden 5 g de
permanganato de potasio. Después de agitación de la mezcla de
reacción durante 40 días a la temperatura ambiente, se separan por
filtración las materias sólidas. El filtrado se cromatografía dos
veces sobre gel de sílice (fase móvil: diclorometano/metanol, 13/1)
y proporciona 0,07 g del compuesto del título como una materia
semisólida.
0,07 g de
(8R,9R)-3-formil-8-hidroxi-2-metil-7-oxo-9-fenil-7,8,9,10-tetrahidro-imidazo[1,2-h][1,7]-naftiridina
se disuelven en 5 ml de metanol seco, y se añaden 0,1 g de
borohidruro de sodio. La mezcla se agita durante 30 min y se
concentra a vacío. El residuo oleoso se reparte entre agua y
cloroformo. La fase orgánica se separa, se seca sobre sulfato de
sodio anhidro y se concentra. El producto se purifica por
cromatografía instantánea sobre gel de sílice (fase móvil:
diclorometano/metanol, 9/1) y proporciona 0,05 g del compuesto del
título como una materia semisólida.
1H-NMR (CD3OH, 400 MHz) \delta=
1,90 (s, 3H, 2-CH3), 3,87 (dd, J 8,9 = 9,5 Hz, J 8,7
= 8,0 Hz, 1H, 8-H), 4,45 (d, J 9,8 = 9,4 Hz, 1H,
9-H), 4,79 (bs, 2H, 3-CH2), 5,42 (d,
J 7,8 = 8,0 Hz, 1H, 7-H), 7,03 (d, J 6,5 = 6,9 Hz,
1H, 6-H), 7,35-7,42 (m, 3H,
9-Ph), 7,55 (d, J = 7,0 Hz, 2H,
9-Ph), 7,77 (d, J 5,6 = 7,0 Hz, 1H,
5-H).
0,3 g de
(7S,8R,9R)-2,3-dimetil-7,8-dihidroxi-9-fenil-7,8,9,10-tetrahidro-imidazo[1,2-h][1,7]naftiridina
se disuelven en 5 ml de acetona seca y 10 ml de
N,N-dimetilformamida seca. Se añaden
2,2-dimetoxipropano (20 ml) y ácido
p-toluenosulfónico monohidratado (0,68 g), y la
mezcla se agita durante 20 h a la temperatura ambiente. La mezcla de
reacción se reparte entre agua y diclorometano. La fase orgánica se
separa, se lava con agua y se seca sobre sulfato de sodio anhidro.
Después de la evaporación del disolvente, el residuo se
cromatografía sobre gel de sílice (fase móvil: acetato de
etilo/metanol, 20/1) y proporciona 0,2 g del compuesto del título
como agujas incoloras. Punto de fusión: 231-232ºC
(descomposición, éter dietílico).
Método
A
Una solución de 1 g de
2,3-dimetil-8-pivaloilamino-imidazo[1,2-a]piridina
en 40 ml de éter dietílico se mezcla a -78ºC gota a gota con 8 ml de
una solución 1,5 molar de
terc-butil-litio en
n-pentano. La mezcla se agita 15 min y se mezcla a
continuación con 3,3 ml de cloruro de
tri-n-butilestaño. Después de ello
se deja que la temperatura interna se eleve hasta la temperatura
ambiente, se vierte sobre agua con hielo, se extrae tres veces con
acetato de etilo, se lavan los extractos reunidos con un poco de
agua, se secan sobre carbonato de potasio, se separa el disolvente a
vacío y se cromatografía el aceite obtenido sobre gel de sílice con
acetato de etilo/éter de petróleo (1:3) como eluyente. Se obtienen
1,3 g de
7-tributilestannil-2,3-dimetil-8-pivaloilamino-imidazo[1,2-a]piridina
como aceite viscoso.
Una solución de 1 g de
7-tributilestannil-2,3-dimetil-8-pivaloilamino-imidazo[1,2-a]piridina
en 15 ml de tetrahidrofurano se mezcla sucesivamente con 85 mg de
cloruro de litio, 60 mg de cloruro de
bis-(acetonitrilo)-paladio (II) y 340 mg de cloruro
del ácido cinámico. La mezcla se agita durante 3h a 60ºC. El
precipitado amarillento se filtra con succión después del
enfriamiento a 0ºC y se lava con un poco de tetrahidrofurano y éter
dietílico. Después del secado a vacío, se obtienen 720 mg del
compuesto del título como sal hidrocloruro de punto de fusión
263-5ºC (con descomposición).
Método
B
Una solución fuertemente agitada de 41 g de
8-pivaloilamino-2,3-dimetil-imidazo[1,2-a]piridina
se mezcla gota a gota a -78ºC en atmósfera protectora de argón con
320 ml de una disolución 1,5 molar, disponible a la venta, de
terc-butil-litio en
n-pentano, de tal manera que la temperatura no
sobrepase -70ºC. Después de 15 minutos adicionales de agitación a
-78ºC, se añade gota a gota una solución de 61 g de aldehído
cinámico en 50 ml de éter dietílico seco (temperatura interna <
-68ºC). A continuación se deja calentar a la temperatura ambiente,
se vierte cuidadosamente sobre agua con hielo, se extrae tres veces
con un total de 500 ml de acetato de etilo, se lava la fase orgánica
de color rojizo con agua destilada, se seca sobre sulfato de sodio y
se separa el disolvente a vacío. La suspensión amarillenta que queda
se mezcla con éter dietílico. Los cristales que se producen se
filtran con succión. Se obtienen 30 g de
2,3-dimetil-7-(3-fenil-1-hidroxi-2-propenil)-8-pivaloilamino-imidazo[1,2-a]piridina
con punto de fusión
194-5ºC.
194-5ºC.
Una solución de 35,5 g de
2,3-dimetil-7-(3-fenil-1-hidroxi-2-propenil)-8-pivaloilamino-imidazo[1,2-a]piridina
en 900 ml de triclorometano se mezcla con 60 g de dióxido de
manganeso, y se agita fuertemente durante 20 h a la temperatura
ambiente. A continuación se filtra, el filtrado se concentra a vacío
hasta sequedad, y el aceite obtenido se mezcla con una pequeña
cantidad de éter diisopropílico. Los cristales obtenidos de este
modo se filtran con succión. Se obtienen 31,5 g del compuesto del
título con punto de fusión 108-10ºC.
El compuesto del título, con punto de fusión
158-60ºC, se obtiene con rendimiento de 42% en forma
de hidrocloruro, análogamente al Ejemplo A, Método A, por
transformación correspondiente con cloruro de
2-clorocinamoilo.
El compuesto del título, con punto de fusión
218-19ºC, se obtiene con rendimiento de 51% en forma
de hidrocloruro, análogamente al Ejemplo A, Método A, por
transformación correspondiente con cloruro de
2,6-diclorocinamoilo.
El compuesto del título, con punto de fusión
206-8ºC, se obtiene con rendimiento de 12% en forma
de hidrocloruro, análogamente al Ejemplo A, Método A, por
transformación correspondiente con cloruro de
2-trifluorometilcinamoilo.
Una mezcla de 4 g de
2,3-dimetil-7-(3-fenil-1-oxo-2-propenil)-8-pivaloilamino-imidazo[1,2-a]piridina
en 60 ml de acetona y 400 mg de hidróxido de sodio en 12 ml de agua
se mezcla gota a gota con agitación intensa a 30ºC con 5,6 ml de
peróxido de hidrógeno acuoso al 30%, disponible a la venta (20 min).
Después de agitación adicional durante 30 minutos a 30ºC, se enfría
a 0ºC y se mezcla con una mezcla de 60 ml de agua, 13 g de
tiosulfato de sodio y 30 ml de acetato de etilo. Después de la
separación de fases, la fase acuosa se extrae con 20 ml de acetato
de etilo. Las fases orgánicas se reúnen, se lavan con una pequeña
cantidad de agua y se secan sobre carbonato de potasio. Después de
la separación del disolvente a vacío, el aceite que queda se seca a
un vacío elevado. Se obtienen 4 g del compuesto del título como masa
amorfa.
60 g (0,245 moles) de
2,3-dimetil-8-pivaloilamino-imidazo[1,2-a]piridina
se disuelven en ausencia de humedad y en atmósfera de argón en 1,5 l
de éter dietílico anhidro, y se enfrían a -75ºC. Por medio de una
aguja flexible se introducen gota a gota 408 ml (0,612 moles) de
disolución de terc-butil-litio (1,5
M en n-pentano), de tal manera que la temperatura no
sobrepasa -65ºC (30 min). Se forma una suspensión roja. Después de
la adición completa, la suspensión se agita a -75ºC durante 30 min
adicionales. Se vierte luego lentamente gota a gota durante 30 min
1/3 de una disolución constituida por 145 g de
(2S,3R)-2,3-O-isopropiliden-fenil-(3)-propionato
de metilo (ee: 99,05%, HPLC Daicel Chiralcel) en 150 ml de THF
absoluto a una temperatura inferior a -65ºC. A continuación se añade
gota a gota rápidamente (5 min) la cantidad restante, con lo que se
produce una subida de temperatura hasta -60ºC. Una vez terminada la
adición, se retira el baño de enfriamiento. Cuando se alcanza una
temperatura interna de -30ºC, se añaden 20 ml de metanol, y a una
temperatura interna de 0ºC se agregan 200 ml de agua destilada. La
fase acuosa se separa en el embudo de decantación, y la fase
orgánica se lava cinco veces con 100 ml de agua destilada cada vez,
después de lo cual la fase orgánica se extrae tres veces con ácido
sulfúrico al 10% (200 ml, 50 ml, 50 ml). Las fases de ácido
sulfúrico se reúnen, se mezclan con 200 ml de diclorometano y se
ajustan a pH 2,3 con sosa cáustica 10 N bajo enfriamiento con hielo
y agitación intensa. La fase orgánica se separa. La fase acuosa se
extrae con 30 ml de diclorometano. Las fases de diclorometano
reunidas se lavan dos veces con una pequeña cantidad de agua
destilada. A continuación, se seca sobre sulfato de sodio anhidro y
se elimina completamente el disolvente a vacío. Se obtiene un aceite
pardo, que se mezcla con 50 ml de éter dietílico. Después de
sembrar, se forman cristales que, después de dejar reposar toda la
noche, se separan por filtración y se lavan con éter dietílico.
Después del secado a vacío, se obtienen 57,7 g (52,5%, ee >99%,
HPLC Daicel Chiralcel) del compuesto del título como un polvo
amarillo claro de punto de fusión 76-80ºC.
Los compuestos de la fórmula I y sus sales poseen
propiedades farmacológicas valiosas, que les hacen utilizables
técnicamente. Dichos compuestos exhiben particularmente una
inhibición acusada de la secreción de ácido gástrico y un efecto
excelente de protección del estómago y del intestino en los animales
homeotermos, particularmente en seres humanos. Al mismo tiempo, los
compuestos correspondientes a la invención se caracterizan por una
alta selectividad de acción, una duración ventajosa de acción, una
actividad enteral particularmente satisfactoria, la ausencia de
efectos secundarios esenciales y una gran amplitud terapéutica.
Bajo "protección del estómago y del
intestino" se entiende en este contexto la prevención y el
tratamiento de enfermedades gastrointestinales, particularmente
enfermedades y lesiones gastrointestinales inflamatorias (como p.ej.
úlceras de estómago, úlceras duodenales, gastritis, irritación del
estómago condicionada por hiperacidez o medicamentosa), que pueden
ser provocadas por ejemplo por microorganismos (p.ej. Helicobacter
pylori), toxinas bacterianas, medicamentos (p.ej. determinados
fármacos antiflogísticos y antirreumáticos), productos químicos
(p.ej. etanol), ácido gástrico o situaciones de estrés.
Los compuestos correspondientes a la invención se
comprueban, en lo referente a sus propiedades destacadas, con
arreglo a diferentes modelos, en los cuales se determinan las
propiedades antiulcerógenas y antisecretorias, que superan
sorprendentemente con claridad a las de los compuestos conocidos de
la técnica anterior. Debido a estas propiedades, los compuestos de
la fórmula I y sus sales farmacológicamente compatibles son muy
adecuados para uso en medicina humana y veterinaria, empleándose
particularmente para el tratamiento y/o la profilaxis de
enfermedades del estómago y/o del intestino.
Un objeto adicional de la invención son, por
consiguiente, los compuestos correspondientes a la invención para
aplicación en el tratamiento y/o la profilaxis de las enfermedades
mencionadas anteriormente.
Asimismo, la invención abarca la aplicación de
los compuestos correspondientes a la invención para la preparación
de medicamentos, que se emplean para el tratamiento y/o la
profilaxis de las enfermedades mencionadas anteriormente.
Adicionalmente, la invención abarca la aplicación
de los compuestos correspondientes a la invención para el
tratamiento y/o la profilaxis de las enfermedades mencionadas
anteriormente.
Un objeto adicional de la invención son
medicamentos que contienen uno o más compuestos de la fórmula I y/o
sus sales farmacológicamente tolerables.
Los medicamentos se preparan según procesos
conocidos en sí mismos, habituales para los expertos. Como
medicamentos se emplean los compuestos farmacológicamente activos
correspondientes a la invención (= materiales activos) como tales, o
preferiblemente en combinación con materias adyuvantes o vehículos
farmacéuticamente adecuados en forma de tabletas, grageas, cápsulas,
supositorios, parches (p.ej. como TTS), emulsiones, suspensiones o
soluciones, en los cuales el contenido de material activo está
comprendido ventajosamente entre 0,1 y 95%, y en los cuales por la
elección respectiva de los materiales adyuvantes y vehículos se
puede conseguir una forma de presentación galénica exactamente
ajustada al material activo y/o a la entrada en acción deseada
(p.ej. una forma retardada o una forma resistente al jugo
gástrico).
Qué materiales adyuvantes y vehículos son
apropiados para las formulaciones de medicamentos deseadas es una
cuestión habitual para los expertos debido a su experiencia. Además
de disolventes, formadores de gel, bases para supositorios,
materiales adyuvantes para tabletas y otros vehículos del material
activo, pueden emplearse por ejemplo antioxidantes, agentes
dispersantes, emulsionantes, antiespumantes, correctores del sabor,
agentes conservantes, agentes de disolución, colorantes o
especialmente promotores de la permeación y formadores de complejos
(p.ej. ciclodextrinas).
Los materiales activos pueden aplicarse por vía
oral, parenteral o percutánea.
Por lo general, en la medicina humana se ha
comprobado ventajoso administrar el o los agentes activos en el caso
de la toma por vía oral en una dosis diaria de aproximadamente 0,01
a aproximadamente 20, preferiblemente 0,05 a 5, y especialmente 0,1
a 1,5 mg/kg de peso corporal, opcionalmente en forma de varias,
preferiblemente 1 a 4, dosis simples para la obtención de los
resultados deseados. En el caso de un tratamiento parenteral, pueden
emplearse dosificaciones análogas o (especialmente en el caso de la
administración intravenosa de los agentes activos) por regla general
dosificaciones inferiores. El establecimiento de la dosificación
óptima necesaria en cada caso y la modalidad de aplicación de los
materiales activos pueden ser determinados fácilmente por cada
experto en virtud de su experiencia.
En caso de que los compuestos correspondientes a
la invención y/o sus sales se empleen para el tratamiento de las
enfermedades mencionadas anteriormente, las preparaciones
farmacéuticas pueden contener también uno o varios componentes
farmacológicamente activos de otros grupos de medicamentos. Por
ejemplo, se pueden citar tranquilizantes (por ejemplo del grupo de
las benzodiazepinas, p.ej. diazepam), espasmolíticos (p.ej.
Bietamiverín o Camilofín), anticolinérgicos (p.ej. Oxifenciclimín o
Fencarbamid), anestésicos locales (p.ej. Tetracaína o Procaína), y
opcionalmente fermentos, vitaminas o aminoácidos.
En este contexto debe subrayarse particularmente
la combinación de los compuestos correspondientes a la invención con
fármacos, que inhiben la secreción de ácido, como por ejemplo
bloqueantes H2 (p.ej. Cimetidina, Ranitidina), inhibidores de
H^{+}/K^{+}-ATPasa (p.ej. Omeprazol,
Pantoprazol), o adicionalmente con los denominados anticolinérgicos
periféricos (p.ej. Pirenzepina, Telenzepina) así como con
antagonistas de la gastrina, con objeto de reforzar el efecto
principal en sentido aditivo o superaditivo y/o eliminar o reducir
los efectos secundarios, o adicionalmente la combinación con
sustancias antibacterialmente activas (como p.ej. cefalosporinas,
tetraciclinas, penicilinas, macrólidos, nitroimidazoles o incluso
sales de bismuto) para la lucha contra Helicobacter pylori. Como
componente de la combinación con actividad antibacteriana se pueden
citar por ejemplo Mezlocilina, Ampicilina, Amoxicilina, Cefalotina,
Cefoxitina, Cefotaximo, Imipenem, Gentamicina, Amikacina,
Eritromicina, Ciprofloxacín, Metronidazol, Claritromicina,
Azitromicina y sus combinaciones (p.ej. Claritromicina +
Metronidazol).
El excelente efecto de protección gástrica y el
efecto inhibidor de la secreción de ácido gástrico de los compuestos
correspondientes a la invención puede demostrarse en ensayos
realizados sobre modelos experimentales en animales. Los compuestos
correspondientes a la invención ensayados en los modelos mencionados
a continuación se han identificado con números que corresponden a
los números de estos compuestos en los ejemplos.
En la tabla A siguiente se presenta la influencia
de los compuestos correspondientes a la invención después de
administración intravenosa sobre la secreción de ácido estimulada
con pentagastrina del estómago de la rata perfundido in
vivo.
| Nº | Dosis (\mumol/kg) i.v. | Inhibición de la secreción de ácido (%) |
| 5 | 3 | 100 |
| 6 | 3 | 100 |
| 10 | 3 | 100 |
| 12 | 3 | 100 |
| 13 | 3 | 100 |
Después de traqueotomía, se abrió el abdomen de
ratas narcotizadas (ratas CD, hembras, 200-250 g;
1,5 g/kg de uretano por vía intramuscular) por una incisión
epigástrica media, y se fijó un catéter de PVC transoral en el
esófago y otro catéter adicional por vía pilórica, de tal manera que
los extremos de la sonda flexible penetraban justamente en el lumen
del estómago. El catéter procedente del píloro conducía al exterior
a través de una abertura lateral practicada en la pared abdominal
derecha.
Después de lavado concienzudo (aproximadamente
50-100 ml) se hizo fluir continuamente a través del
estómago una solución fisiológica de NaCl calentada a 37ºC (0,5
ml/min, pH 6,8-6,9; Braun-Unita I).
En el eluyente recogido en cada caso en un intervalo de 15 minutos,
se determinó el valor del pH (pH-Meter 632,
electrodo de vidrio EA 147; diámetro interior = 5 mm, Metrohm) y,
por valoración con una solución de NaOH 0,01 N recién preparada
hasta pH 7 (Dosimat 665 Metrohm), se determinó el HCl secretado.
La estimulación de la secreción gástrica se
realizó por infusión prolongada de 1 \mug/kg (= 1,65 ml/h) por vía
intravenosa de pentagastrina (vena femoral izquierda)
aproximadamente 30 min después del final de la operación (es decir,
después de la determinación de 2 fracciones previas). Las sustancias
a ensayar se administraron por vía intravenosa en 1 ml de volumen de
líquido/kg 60 min después del comienzo de la infusión prolongada de
pentagastrina.
La temperatura corporal de los animales se
mantuvo en un valor constante de 37,8-38ºC por medio
de radiación infrarroja y almohadas eléctricas (regulación
automática continua por un sensor de temperatura rectal).
Claims (10)
1. Compuesto de la fórmula I
en la
cual
- R1
- es alquilo C1-4,
- R2
- es alquilo C1-4 o hidroxi-alquilo C1-4,
- R3
- es hidrógeno o halógeno,
uno de los sustituyentes R4a y R4b
es hidrógeno, y el otro es hidrógeno, hidroxilo, alcoxi
C1-4, alcoxi
C1-4-alcoxi C1-4 o
alquil C1-4-carboniloxi, o en la
cual R4a y R4b juntos representan O
(oxígeno),
uno de los sustituyentes R5a y R5b
es hidrógeno, y el otro es hidrógeno, hidroxilo, alcoxi
C1-4, alcoxi
C1-4-alcoxi C1-4 o
alquil C1-4-carboniloxi, o en la
cual R5a y R5b juntos representan O
(oxígeno),
o en la
cual
uno de los sustituyentes R4a y R4b,
por una parte, y uno de los sustituyentes R5a y R5b, por otra parte,
es en cada caso hidrógeno, y los otros sustituyentes en cada caso
forman juntos un radical metilendioxi
(-O-CH_{2}-O-) o un radical
etilendioxi
(-O-CH_{2}-CH_{2}-O-),
en la que R4a, R4b, R5a y R5b no
son simultáneamente
hidrógeno,
- R6
- es hidrógeno, halógeno, alquilo C1-4, alcoxi C1-4, alcoxi C1-4-carbonilamino, alcoxi C1-4-alcoxi C1-4-carbonilamino o trifluorometilo, y
- R7
- es hidrógeno, halógeno, alquilo C1-4 o alcoxi C1-4,
y sus
sales.
2. Compuesto de la fórmula I de acuerdo con la
reivindicación 1, en la cual
- R1
- es alquilo C1-4,
- R2
- es alquilo C1-4 o hidroxi-alquilo C1-4,
- R3
- es hidrógeno,
uno de los sustituyentes R4a y R4b
es hidrógeno, y el otro es hidrógeno, hidroxi o alcoxi
C1-4, o en la cual R4a y R4b representan juntos O
(oxígeno),
uno de los sustituyentes R5a y R5b
es hidrógeno, y el otro es hidrógeno, hidroxi o alcoxi
C1-4, o en la cual R5a y R5b representan juntos O
(oxígeno),
en la que R4a, R4b, R5a y R5b no
son simultáneamente
hidrógeno,
- R6
- es hidrógeno, halógeno o trifluorometilo y
- R7
- es hidrógeno o halógeno,
y sus
sales.
3. Compuesto de acuerdo con la reivindicación 1,
caracterizados por la fórmula I*
en la
cual
- R1
- es alquilo C1-4,
- R2
- es alquilo C1-4 o hidroxi-alquilo C1-4,
- R3
- es hidrógeno,
uno de los sustituyentes R4a y R4b
es hidrógeno, y el otro es hidrógeno, hidroxilo o alcoxi
C1-4,
uno de los sustituyentes R5a y R5b
es hidrógeno, y el otro es hidrógeno, hidroxilo o alcoxi
C1-4,
en la que R4a, R4b, R5a y R5b no
son simultáneamente
hidrógeno,
- R6
- es hidrógeno, halógeno o trifluorometilo, y
- R7
- es hidrógeno o halógeno,
y sus
sales.
4. Compuesto de la fórmula I* de acuerdo con la
reivindicación 3,
en la
cual
- R1
- es alquilo C1-4,
- R2
- es alquilo C1-4 o hidroximetilo,
- R3
- es hidrógeno,
- R4a
- es hidrógeno,
- R4b
- es hidroxilo o alcoxi C1-4,
- R5a
- es hidrógeno, hidroxilo o alcoxi C1-4,
- R5b
- es hidrógeno,
- R6
- es hidrógeno, halógeno o trifluorometilo, y
- R7
- es hidrógeno o halógeno,
y sus
sales.
5. Compuesto de la fórmula I* de acuerdo con la
reivindicación 3, en la cual
- R1
- es alquilo C1-4,
- R2
- es alquilo C1-4,
- R3
- es hidrógeno,
- R4a
- es hidrógeno,
- R4b
- es hidroxilo,
- R5a
- es hidroxilo,
- R5b
- es hidrógeno,
- R6
- es hidrógeno, halógeno o trifluorometilo, y
- R7
- es hidrógeno, halógeno
y sus
sales.
6. Compuesto de acuerdo con la reivindicación 1,
seleccionados del grupo formado por
7,8-dihidroxi-2,3-dimetil-9-fenil-7,8,9,10-tetrahidro-imidazo[1,2-h][1,7]naftiridina,
2,3-dimetil-9-fenil-7,8,9,10-tetrahidro-imidazo[1,2-h]-[1,7]naftiridin-7-ona,
9-(2-clorofenil)-2,3-dimetil-7,8,9,10-tetrahidro-imidazo-[1,2-h][1,7]naftiridin-7-ona,
9-(2,6-diclorofenil)-2,3-dimetil-7,8,9,10-tetrahidro-imidazo[1,2-h][1,7]naftiridin-7-ona,
9-(2-trifluorometilfenil)-2,3-dimetil-7,8,9,10-tetrahidro-imidazo[1,2-h][1,7]naftiridin-7-ona,
7-hidroxi-2,3-dimetil-9-fenil-7,8,9,10-tetrahidro-imidazo[1,2-h][1,7]naftiridina,
9-(2-clorofenil)-7-hidroxi-2,3-dimetil-7,8,9,10-tetrahidro-imidazo[1,2-h][1,7]naftiridina,
9-(2,6-diclorofenil)-7-hidroxi-2,3-dimetil-7,8,9,10-tetrahidro-imidazo[1,2-h][1,7]naftiridina,
9-(2-trifluorometilfenil)-7-hidroxi-2,3-dimetil-7,8,9,10-tetrahidro-imidazo[1,2-h][1,7]naftiridina,
8-hidroxi-2,3-dimetil-9-fenil-7,8,9,10-tetrahidro-imidazo[1,2-h][1,7]naftiridin-7-ona,
(7S,8R,9R)-2,3-dimetil-7,8-dihidroxi-9-fenil-7,8,9,10-tetrahidro-imidazo[1,2-h][1,7]naftiridina,
(8R,9R)-3-formil-8-hidroxi-2-metil-7-oxo-9-fenil-7,8,9,10-tetrahidro-imidazo[1,2-h][1,7]naftiridina,
(7R,8R,9R)-3-hidroximetil-7,8-dihidroxi-2-metil-9-fenil-7,8,9,10-tetrahidro-imidazo[1,2-h][1,7]naftiridina
y
(7S,8R,9R)-7,8-isopropilidendioxi-2,3-dimetil-9-fenil-7,8,9,10-tetrahidro-imidazo[1,2-h][1,7]naftiridina,
o una de sus
sales.
7. El compuesto de acuerdo con la reivindicación
6, con configuración 9R, o una de sus sales.
8. El compuesto de acuerdo con la reivindicación
1 con la denominación química
(7R,8R,9R)-7,8-dihidroxi-2,3-dimetil-9-fenil-7,8,9,10-tetrahidro-imidazo[1,2-h][1,7]-naftiridina,
o una de sus sales.
9. Medicamento que contiene un compuesto de
acuerdo con la reivindicación 1 y/o una de sus sales
farmacológicamente tolerables, junto con materiales adyuvantes y/o
vehículos farmacéuticos convencionales.
10. Uso de compuestos de acuerdo con la
reivindicación 1 y sus sales farmacológicamente tolerables, para la
preparación de medicamentos destinados a la prevención y el
tratamiento de enfermedades gastrointestinales.
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP97104961 | 1997-03-24 | ||
| EP97104961 | 1997-03-24 | ||
| DE19747929 | 1997-10-30 | ||
| DE19747929 | 1997-10-30 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| ES2219890T3 true ES2219890T3 (es) | 2004-12-01 |
Family
ID=26041204
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| ES98922622T Expired - Lifetime ES2219890T3 (es) | 1997-03-24 | 1998-03-19 | Compuestos tetrahidropirido. |
Country Status (30)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6197783B1 (es) |
| JP (1) | JP4138022B2 (es) |
| KR (1) | KR100523422B1 (es) |
| CN (2) | CN1250546C (es) |
| AT (1) | ATE265455T1 (es) |
| AU (1) | AU740578B2 (es) |
| BG (1) | BG64157B1 (es) |
| BR (1) | BR9807883A (es) |
| CA (1) | CA2284747A1 (es) |
| CU (1) | CU23088A3 (es) |
| CY (1) | CY2538B1 (es) |
| CZ (1) | CZ290548B6 (es) |
| DE (1) | DE69823493T2 (es) |
| DK (1) | DK0971922T3 (es) |
| EA (1) | EA002402B1 (es) |
| EE (1) | EE03771B1 (es) |
| ES (1) | ES2219890T3 (es) |
| HK (1) | HK1067365A1 (es) |
| ID (1) | ID22718A (es) |
| IL (1) | IL131407A0 (es) |
| IS (1) | IS2077B (es) |
| NO (1) | NO314084B1 (es) |
| NZ (1) | NZ337325A (es) |
| PL (1) | PL190803B1 (es) |
| PT (1) | PT971922E (es) |
| RS (1) | RS49617B (es) |
| SI (1) | SI0971922T1 (es) |
| SK (1) | SK283288B6 (es) |
| TR (1) | TR199902257T2 (es) |
| UA (1) | UA61102C2 (es) |
Families Citing this family (17)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| TR200100805T2 (tr) * | 1998-09-23 | 2001-08-21 | Byk Gulden Lomberg Chemische Fabr�K Gmbh | Tetrahidropiridoeterler |
| DE69938192D1 (en) * | 1998-11-03 | 2008-04-03 | Nycomed Gmbh | Imidazonaphthyridine |
| DE10001037C1 (de) * | 2000-01-13 | 2001-12-13 | Byk Gulden Lomberg Chem Fab | Verfahren und Zwischenprodukte zur Herstellung von Imidazopyridinen |
| CA2404477A1 (en) * | 2000-03-29 | 2001-10-04 | Altana Pharma Ag | Tricyclic imidazopyridines |
| CZ20023116A3 (cs) * | 2000-03-29 | 2003-01-15 | Altana Pharma Ag | Alkylované imidazopyridinové sloučeniny |
| SK286850B6 (sk) * | 2000-03-29 | 2009-06-05 | Altana Pharma Ag | Prekurzory imidazopyridínových derivátov, farmaceutický prostriedok s ich obsahom a ich použitie |
| EP1332143A1 (en) * | 2000-10-25 | 2003-08-06 | ALTANA Pharma AG | Polysubstituted imidazopyridines as gastric secretion inhibitors |
| IL159554A0 (en) * | 2001-08-10 | 2004-06-01 | Altana Pharma Ag | Tricyclic imidazopyridine derivatives and pharmaceutical compositions containing the same |
| PL375567A1 (en) * | 2002-11-19 | 2005-11-28 | Altana Pharma Ag | 8-substituted imidazopyridines |
| TW200503783A (en) * | 2003-04-11 | 2005-02-01 | Altana Pharma Ag | Oral pharmaceutical preparation for proton pump antagonists |
| US7662821B2 (en) | 2003-10-08 | 2010-02-16 | Bayer Schering Pharma Ag | Tetrahydronaphthalene derivatives, process for their production and their use as anti-inflammatory agents |
| WO2005034939A1 (de) * | 2003-10-08 | 2005-04-21 | Schering Aktiengesellschaft | Tetrahydronaphthalinderivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als entzündungshemmer |
| US7638515B2 (en) * | 2003-10-08 | 2009-12-29 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | Tetrahydronaphthalene derivatives, process for their production and their use as anti-inflammatory agents |
| US20080153859A1 (en) * | 2004-04-05 | 2008-06-26 | Hartmut Rehwinkel | Multiply-substituted tetrahydronaphthalene derivatives, process for their production and their use as anti-inflammatory agents |
| US20060084652A1 (en) * | 2004-09-09 | 2006-04-20 | Stefan Baeurle | Alkylidene-tetrahydronaphthalene derivatives, process for their production and their use as anti-inflammatory agents |
| US20060229305A1 (en) * | 2005-03-22 | 2006-10-12 | Markus Berger | Tetrahydronaphthalene derivatives, process for their production and their use as anti-inflammatory agents |
| EP1834948A1 (de) * | 2006-03-15 | 2007-09-19 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | Tetrahydronaphthalinderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Entzündungshemmer |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4468400A (en) * | 1982-12-20 | 1984-08-28 | Schering Corporation | Antiulcer tricyclic imidazo [1,2-a]pyridines |
| JP2656101B2 (ja) | 1987-07-16 | 1997-09-24 | ビイク グルデン ロンベルク ヒエーミツシエ フアブリーク ゲゼルシヤフト ミツト ベシユレンクテル ハフツング | 新規ジアゾール |
| IL108520A (en) * | 1993-02-15 | 1997-09-30 | Byk Gulden Lomberg Chem Fab | 2, 3, 8-TRISUBSTITUTED IMIDAZO £1, 2-a| PYRIDINE DERIVATIVES, PROCESSES FOR THE PREPARATION THEREOF AND PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS CONTAINING THEM |
-
1998
- 1998-03-19 EE EEP199900450A patent/EE03771B1/xx not_active IP Right Cessation
- 1998-03-19 NZ NZ337325A patent/NZ337325A/en unknown
- 1998-03-19 KR KR10-1999-7008744A patent/KR100523422B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1998-03-19 SI SI9830668T patent/SI0971922T1/xx unknown
- 1998-03-19 CZ CZ19993397A patent/CZ290548B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1998-03-19 PT PT98922622T patent/PT971922E/pt unknown
- 1998-03-19 CU CU1999140A patent/CU23088A3/es not_active IP Right Cessation
- 1998-03-19 EA EA199900777A patent/EA002402B1/ru not_active IP Right Cessation
- 1998-03-19 JP JP54442498A patent/JP4138022B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1998-03-19 AT AT98922622T patent/ATE265455T1/de not_active IP Right Cessation
- 1998-03-19 DK DK98922622T patent/DK0971922T3/da active
- 1998-03-19 ID IDW990927A patent/ID22718A/id unknown
- 1998-03-19 AU AU75208/98A patent/AU740578B2/en not_active Ceased
- 1998-03-19 BR BR9807883-6A patent/BR9807883A/pt not_active IP Right Cessation
- 1998-03-19 CN CNB2003101013227A patent/CN1250546C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1998-03-19 ES ES98922622T patent/ES2219890T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1998-03-19 IL IL13140798A patent/IL131407A0/xx not_active IP Right Cessation
- 1998-03-19 SK SK1297-99A patent/SK283288B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1998-03-19 DE DE69823493T patent/DE69823493T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1998-03-19 US US09/381,617 patent/US6197783B1/en not_active Expired - Fee Related
- 1998-03-19 CN CN98803636A patent/CN1251102A/zh active Pending
- 1998-03-19 CA CA002284747A patent/CA2284747A1/en not_active Abandoned
- 1998-03-19 UA UA99105774A patent/UA61102C2/uk unknown
- 1998-03-19 TR TR1999/02257T patent/TR199902257T2/xx unknown
- 1998-03-19 PL PL335699A patent/PL190803B1/pl not_active IP Right Cessation
-
1999
- 1999-03-19 RS YUP-474/99A patent/RS49617B/sr unknown
- 1999-08-23 IS IS5161A patent/IS2077B/is unknown
- 1999-08-30 BG BG103696A patent/BG64157B1/bg unknown
- 1999-09-21 NO NO19994584A patent/NO314084B1/no not_active IP Right Cessation
-
2004
- 2004-12-28 HK HK04110284A patent/HK1067365A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2005
- 2005-09-14 CY CY0500050A patent/CY2538B1/xx unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| ES2219890T3 (es) | Compuestos tetrahidropirido. | |
| EP0971922B1 (en) | Tetrahydropyrido compounds | |
| JP4145492B2 (ja) | テトラヒドロピリドエーテル | |
| US5665730A (en) | Pharmaceutically useful imidazopyridines | |
| KR100823762B1 (ko) | 알킬화된 이미다조피리딘 유도체 | |
| HU220066B (hu) | Imidazo[1,2-a]piridinek alkoxi-alkil-karbamátjai, alkalmazásuk, eljárás előállításukra és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények | |
| ES2283408T3 (es) | Imidazopiridinas triciclicas. | |
| US6124313A (en) | Imidazopyridine azolidinones | |
| KR20020082494A (ko) | 위장 질환 치료용피라노[2,3-씨]이미다조[1,2-에이]피리딘 유도체 | |
| MXPA99008736A (es) | Compuestos de tetrahidropiridina | |
| ZA200102107B (en) | Tetrahydropyridoethers. |