KR20010005676A

KR20010005676A - 테트라히드로피리도 화합물

Info

Publication number: KR20010005676A
Application number: KR1019997008744A
Authority: KR
Inventors: 사이몬볼프강-알렉산더; 포스티우스스테판; 리델리차드; 센-빌핑거외르그; 그룬들러게르하르트
Original assignee: 빅 굴덴 롬베르크 케미쉐 파브릭 게엠베하
Priority date: 1997-03-24
Filing date: 1998-03-19
Publication date: 2001-01-15
Also published as: EE9900450A; BG103696A; DE69823493T2; ES2219890T3; JP2001518098A; PT971922E; BG64157B1; PL190803B1; EE03771B1; CN1251102A; HK1067365A1; DK0971922T3; NO994584D0; CZ290548B6; EA002402B1; SK283288B6; SI0971922T1; CA2284747A1; YU47499A; SK129799A3

Abstract

본 발명은 하기 화학식 1의 화합물(치환기는 명세서에 언급한 의미를 가짐)에 관한 것인데, 이 화합물은 위장 질병의 예방 및 및 치료에 적합하다:

〈화학식 1〉

Description

테트라히드로피리도 화합물{TETRAHYDROPYRIDO COMPOUNDS}

미국 특허 제4,468,400호는 이미다조피리딘 모구조상에 융합된 다양한 고리계를 가진 3고리형 이미다조[1,2-a]피리딘으로서, 소화성 궤양 질환의 치료에 적합한 화합물을 기재하고 있다.

본 발명은 약제 제조용 활성 화합물로서 약학 산업에 사용되는 신규 화합물에 관한 것이다.

본 발명은 하기 화학식 1의 화합물 및 그 염에 관한 것이다:

상기 화학식에서,

R1은 1-4C 알킬이며, R2는 1-4C-알킬 또는 히드록시-1-4C-알킬이고, R3은 수소 또는 할로겐이며, 치환기 R4a 및 R4b중 하나는 수소이고, 다른 하나는 수소, 히드록실, 1-4C-알콕시, 1-4C-알콕시-1-4C-알콕시 또는 1-4C-알킬카르보닐옥시이거나, 또는 R4a 및 R4b는 함께 O(산소)이며, 치환기 R5a 및 R5b중 하나는 수소이고, 다른 하나는 수소, 히드록실, 1-4C-알콕시, 1-4C-알콕시-1-4C-알콕시 또는 1-4C-알킬카르보닐옥시이거나 또는 R5a 및 R5b가 함께 O(산소)이거나, 또는 한편으로 치환기 R4a 및 R4b중 하나와 다른 한편으로 치환기 R5a 및 R5b중 하나가 각 경우에 수소이고, 각 경우에 다른 치환기는 함께 메틸렌디옥시 라디칼(-O-CH₂-O-) 또는 에틸렌디옥시 라디칼(-O-CH₂-CH₂-O-)을 형성하며, 이 때, R4a, R4b, R5a 및 R5b는 동시에 수소는 아니며, R6은 수소, 할로겐, 1-4C-알킬, 1-4C-알콕시, 1-4C-알콕시카르보닐아미노, 1-4C-알콕시-1-4C-알콕시카르보닐아미노 또는 트리플루오로메틸이고, R7은 수소, 할로겐, 1-4C-알킬 또는 1-4C-알콕시이다.

1-4C-알킬은 탄소수 1 내지 4개의 직쇄 또는 분지쇄 알킬 라디칼을 의미한다. 언급할 수 있는 예로는 부틸 라디칼, 이소부틸 라디칼, 2차-부틸 라디칼, 3차-부틸 라디칼, 프로필 라디칼, 이소프로필 라디칼, 에틸 라디칼 및 메틸 라디칼이 있다. 메틸 라디칼이 바람직하다.

히드록시-1-4C-알킬은 히드록실기에 의해 치환된 전술한 1-4C-알킬 라디칼을 의미한다. 언급할 수 있는 예로는 히드록시메틸 라디칼, 2-히드록시에틸 라디칼 및 3-히드록시프로필 라디칼이 있다. 히드록시메틸 라디칼이 바람직하다.

본 발명에서 할로겐은 브롬, 염소 또는 불소이다.

1-4C-알콕시는 산소 원자 외에도 탄소수 1 내지 4개의 직쇄 또는 분지쇄 알킬 라디칼을 포함하는 라디칼을 의미한다. 언급할 수 있는 예로는 부톡시 라디칼, 이소부톡시 라디칼, 2차-부톡시 라디칼, 3차-부톡시 라디칼, 프로폭시 라디칼, 이소프로폭시 라디칼이 있으며, 에톡시 라디칼 및 메톡시 라디칼이 바람직하다.

1-4C-알콕시-1-4C-알콕시는 추가의 1-4C 알콕시 라디칼로 치환되는 전술한 1-4C 알콕시 라디칼중 하나를 의미한다. 언급할 수 있는 예로는 2-(메톡시)에톡시 라디칼(CH₃-O-CH₂-CH₂-O-) 및 2-(에톡시)에톡시 라디칼(CH₃-CH₂-O-CH₂-CH₂-O-)가 있다.

1-4C-알킬카르보닐옥시는 전술한 1-4C-알킬 라디칼중 하나가 결합된 카르보닐옥시기를 의미한다. 언급할 수 있는 예로는 아세톡시 라디칼(CH₃CO-O-)이 있다.

1-4C-알콕시카르보닐은 전술한 1-4C-알콕시 라디칼중 하나가 결합된 카르보닐기를 의미한다. 언급할 수 있는 예로는 메톡시카르보닐 라디칼(CH₃O-C(O)-) 및 에톡시카르보닐 라디칼(CH₃CH₂O-C(O)-)이 있다.

1-4C-알콕시카르보닐아미노는 전술한 1-4C-알콕시카르보닐 라디칼중 하나에 의해 치환된 아미노 라디칼을 의미한다. 언급할 수 있는 예로는 에톡시카르보닐아미노 라디칼 및 메톡시카르보닐아미노 라디칼이 있다.

1-4C-알콕시-1-4C-알콕시카르보닐은 전술한 1-4C-알콕시-1-4C-알콕시 라디칼중 하나가 결합된 카르보닐기를 의미한다. 언급할 수 있는 예로는 2-(메톡시)에톡시카르보닐 라디칼(CH₃-O-CH₂CH₂-O-CO-) 및 2-(에톡시)에톡시카르보닐 라디칼 (CH₃CH₂-O-CH₂CH₂-O-CO-)이 있다.

1-4C-알콕시-1-4C-알콕시카르보닐아미노는 전술한 1-4C-알콕시-1-4C-알콕시카르보닐 라디칼중 하나에 의해 치환된 아미노 라디칼을 의미한다. 언급할 수 있는 예로는 2-(메톡시)에톡시카르보닐아미노 라디칼 및 2-(에톡시)에톡시카르보닐아미노 라디칼이 있다.

치환에 따른 화학식 1의 화합물의 적합한 염은 구체적으로 모두 산 부가염이다. 특히 약학에서 통상 사용되는 무기 및 유기산의 약리학적으로 허용 가능한 염을 들 수 있다. 적합한 예로는 염산, 브롬화수소산, 인산, 질산, 황산, 아세트산, 시트르산, D-글루콘산, 벤조산, 2-(4-히드록시벤조일)벤조산, 부티르산, 설포살리실산, 말레인산, 라우린산, 말산, 푸마르산, 숙신산, 옥살산, 타르타르산, 엠본산, 스테아르산, 톨루엔설폰산, 메탄설폰산 또는 3-히드록시-2-나프톨산과 같은 산과의 수용성 및 불수용성 산 부가염이 있는데, 이 때, 상기 산들은 1가 염기산 또는 다가 염기산중 어느 것이 관련되는가에 따라 및 어느 염이 요구되는지에 따라 등몰량의 비 또는 그와 상이한 비로 염 제조에 이용된다.

공정 생성물로서 예컨대, 본 발명에 따른 화합물의 제조시에 산업적 규모로 초기에 얻을 수 있는 약리학적으로 허용될 수 없는 염은 당업자에게 공지된 방법으로 약리학적으로 허용 가능한 염으로 전환시킨다.

전문가의 지식에 따르면, 본 발명의 화합물 및 그 염은 예컨대, 결정형으로 분리할 때, 다양한 양의 용매를 함유할 수 있다. 그러므로, 본 발명의 범위내에는 화학식 1의 화합물의 모든 용매화물 및 구체적으로 모든 수화물 뿐만 아니라, 화학식 1의 화합물의 염의 모든 용매화물 및 구체적으로 모든 수화물을 함유할 수 있다.

화학식 1의 화합물은 3개의 키랄 중심을 가진다. 본 발명은 임의의 목적 혼합비로 서로 혼합된 상상할 수 있는 모두 8개의 입체이성질체에 관한 것으로서, 본 발명의 바람직한 대상인 순수한 거울상 이성질체를 포함한다.

한편으로 치환기 R4a 및 R4b중 하나 및 다른 한편으로 R5a 및 R5b중 하나가 함께 메틸렌디옥시 라디칼 또는 에틸렌디옥시 라디칼을 이루는 경우, 메틸렌디옥시 라디칼 또는 에틸렌디옥시 라디칼을 형성하는 두 개의 치환기는 서로 시스형인 것이 바람직하다.

특히 바람직한 화합물은 R1이 1-4C-알킬이며, R2가 1-4C-알킬 또는 히드록시-1-4C-알킬이고, R3이 수소이며, 치환기 R4a 및 R4b중 하나는 수소이고, 다른 하나는 수소, 히드록실 또는 1-4C-알콕시이거나 또는 R4a 및 R4b가 함께 O(산소)이며, 치환기 R5a 및 R5b중 하나는 수소이고, 다른 하나는 수소, 히드록실 또는 1-4C-알콕시이거나 또는 R5a 및 R5b가 함께 O(산소)이며, 이 때, R4a, R4b, R5a 및 R5b가 동시에 수소는 아니며, R6은 수소, 할로겐 또는 트리플루오로메틸이고, R7은 수소 또는 할로겐인 화학식 1의 화합물 및 그 염이다.

특히 바람직한 본 발명의 한 가지 구체적 화합물은 하기 화학식 1a의 화합물이다:

상기 화학식에서,

R1은 1-4C 알킬이며, R2는 1-4C-알킬 또는 히드록시-1-4C-알킬이고, R3은 수소이며, 치환기 R4a 및 R4b중 하나는 수소이고, 다른 하나는 수소, 히드록실, 1-4C-알콕시이며, 치환기 R5a 및 R5b중 하나는 수소이고, 다른 하나는 수소, 히드록실, 1-4C-알콕시이며, 이 때, R4a, R4b, R5a 및 R5b가 동시에 수소는 아니며, R6은 수소, 할로겐, 또는 트리플루오로메틸이고, R7은 수소 또는 할로겐이다.

특히 바람직한 본 발명의 구체적인 화합물은 R1이 1-4C-알킬이며, R2가 1-4C-알킬 또는 히드록시메틸이고, R3이 수소이며, R4a가 수소이고, R4b가 히드록실 또는 1-4C-알콕시이며, R5a가 수소, 히드록실 또는 1-4C 알콕시이고, R5b가 수소이며, R6이 수소, 할로겐 또는 트리플루오로메틸이고, R7은 수소 또는 할로겐인 화학식 1a의 화합물 및 그 염이다.

특히 바람직한 본 발명의 구체적인 화합물은 R1이 1-4C-알킬이며, R2가 1-4C-알킬이고, R3이 수소이며, R4a가 수소이고, R4b가 히드록실이며, R5a가 히드록실이고, R5b가 수소이며, R6이 수소, 할로겐 또는 트리플루오로메틸이고, R7은 수소 또는 할로겐인 화학식 1a의 화합물 및 그 염이다.

화학식 1a에 따라, 본 발명에 따른 다음과 같은 화합물의 예는 실제로 치환기에 의해 및 하기 표 1에 치환기 R3, R6 및 R7에 대해 나타낸 위치에 의해 및 표 1에 언급한 화합물의 염에 의해 언급할 수 있으며, 표 1에서 R4a와 R4b 사이의 문자 "O"는 7-옥소 화합물을 나타낸다.

표 1A

표 1B

따라서, 본 발명에 따른 화합물은 하기 실시예에서 예시하는 대로 또는 적합한 출발 화합물로부터 개시하여 유사한 공정 단계를 사용하여 제조할 수 있다.

출발 화합물은 공지된 것이거나 또는 공지된 화합물과 유사하게 제조할 수 있다.

위치 7 및 8에서의 치환 유형(R4a/R4b 또는 R5a/R5b)에 따라, 본 발명에 따른 화합물은 공지되었거나 또는 공지의 방법으로 제조될 수 있는 N-보호된 8-아미노이미다조[1,2-a]피리딘을 출발 물질로 하여 다음 반응식에 따라 제조할 수 있다 (EP-A-0299470호 또는 문헌[Kaminski 등, J. Med. Chem. 1985, 28, 876-892] 참조):

N-보호되고(상기 반응식 및 하기 반응식에서 Piv는 통상의 보호기, 바람직하게는 피발로일기를 나타냄) 7-위치에서 양성자 제거된 8-아미노이미다조[1,2-a]피리딘을 신남알데히드와 반응시킨다. 부가 생성물은 초기에 산화시킨(예컨대, 이산화망간으로) 다음, 에폭시화한다(예컨대, 과산화수소로). 강염기 조건 및 그 후 강산 조건하에, 보호기의 제거 및 폐환 반응을 일으켰다. 필요에 따라 후속하는 케토기의 환원은 예컨대, 나트륨 보로하이드리드를 사용하여 수행할 수 있다.

반응식 1에 따른 에폭시드화 대신에, 보호기를 제거하고, 강산 조건하에 폐환시킨다. 필요에 따라 후속하는 알코올로의 환원은 나트륨 보로하이드리드에 의해 수행한다.

상기 반응식은 거울상 선택적인 합성의 예를 나타내며, 반응식 1에서와 동일한 N-보호된 이미다조[1,2-a]피리딘을 출발 물질로 사용한다. 양성자 제거된 형태의 이들 이미다조[1,2-a]피리딘과 거울상 이성질체로 순수한 디옥소란의 반응은 처음에 축합 생성물을 생성시키고, 이 생성물을 보호기의 제거와 함께 강산 조건하에 고리화할 수 있다. 나트륨 보로하이드리드를 사용한 케토기의 후속 환원(역시 반응식 1 참조)은 90% 이상의 거울상 이성질체 순도로 본원에 나타낸 최종 생성물을 생성시킨다.

전술한 8-아미노이미다조[1,2-a]피리딘을 출발물질로 하여, 적합한 알킬화제 보유 치환기(예컨대, R8a= 수소, R8b= 할로겐)을 사용하여 알킬화하거나, 또는 적합하게 치환된 케톤[R8a 및 R8b는 함께 O(산소)임]과 함께 나트륨 시아노보로하이드리드와 같은 환원제를 사용하여 환원적 알킬화 반응에 의해 8-아미노기상에 치환된 화합물을 얻고, 이들은 염기 또는 산 촉매하에 폐환 반응시켜 고리형 케톤을 얻는데, 이 케톤은 대부분 적합한 화학적 변형(예컨대, 반응식 1 및 2)에 의해 목적하는 표적 화합물로 전환시킬 수 있다. 필요에 따라, CO₂R기는 또한 고리화 반응전에 먼저 환원시키면(알데히드 단계) 7-히드록시-치환된 유도체가 형성되고, 그 대부분은 산화/환원에 의해 적합한 표적 화합물로 전환시킬 수 있다.

R5a 및 R8a= H(수소)이고, R5b 및 R8b는 함께 O(산소)인 반응식 4의 방법의 변형예에서는, 8-아미노이미다조[1,2-a]피리딘을 먼저 위치 선택적인 에폭사이드를 가진 에폭시신남산 에스테르 유도체와 반응시킨다(A). 생성물은 반양성자성 염기 조건하에 고리화한다(C). 이의 대안으로, 혼합물을 가수분해할 수 있고, 유리 카르복실산 유도체를 산성 조건하에 고리화할 수 있다(D). 두 경우 모두, 그 후 예컨대, 나트륨 보로하이드리드를 사용하는 반응식 1에 기재한 바와 같이 케토기를 알코올로 환원시킬 수 있다(G). 8-아미노이미다조[1,2-a]피리딘을 보호된 에폭시신남알데히드 유도체와 반응시키면(B), 생성물은 아세탈 보호기의 제거후에 산성 조건하에 폐환 반응시킬 수 있다(F). 에스테르기의 알데히드기로의 환원 및 산성 고리화도 역시 가능하다(E). 케토기의 환원 및 알데히드 단계에서의 폐환 반응은 둘다 거울상 선택적으로 수행함으로써, 상응하는 거울상 이성질체적으로 순수한 에폭시 유도체를 사용할 경우 거울상 선택적 합성이 가능하게 할 수 있다.

상기 반응식에서, Pr= 보호기이고, Lg= 이탈기이며, Y= H, OR, NR₂, 할로겐 등이다.

반응식 4의 또 다른 변형예에서, 거울상 선택성 합성은 상기한 바와 같다. 디히드록시신남산 유도체는 직접 또는 제2 히드록실기상에 보호기를 도입한 후에 벤질 위치에서 활성화된다. 이렇게 얻은 생성물을 8-아미노이미다조[1,2-a]피리딘과 반응시킨다. 그 후, 폐환 반응을 예컨대, 염기성 조건하에 수행한다. 필요에 따라, 이에 후속하는 단계를 반응식 3과 유사하게 수행한다.

중금속 촉매(Pd가 바람직함)를 사용하여 8-할로이미다조[1,2-a]피리딘(X=할로겐)을 적합하게 치환된 β-페닐-β-아미노산과 반응시켜 치환된 아민을 얻는데, 이 아민의 대부분은 반응식 4에 따라 고리화한다. COOR기 대신에, 알데히드기를 필요에 따라 아세탈 형태로 사용할 수도 있다(반응식 4에서 언급함). Y는 폐환 반응 전후에 제거될 수 있는 H(수소) 또는 보호기이다.

공지되었거나 또는 유사한 방법으로 제조할 수 있는 이미다졸을 출발 물질로 하여, 엔아민 구조가 존재하면(평형!) 폐환 반응이 바람직하게 수행된다(경우에 따라서는 히드록시기의 보호하에). 산화에 의한 이중 결합의 도입후에, 케토기의 알코올로의 환원 반응은 반응식 1에 기재한 바와 같이 수행할 수 있다.

상기 반응식들에서, "R"은 1-4C-알킬이다. 예로서 언급한 에스테르기(-COOR 또는 -CO₂R)에는, -OR 라디칼 대신에 또 다른 이탈기가 있거나 또는 그 작용성이 에스테르기 대신에 관여하는 것인 한 사용할 수 있는 또 다른 기도 있을 수 있다.

R4a/R4b 또는 R5a/R5b가 1-4C-알콕시, 1-4C-알콕시-1-4C-알콕시 또는 1-4C-알킬카르보닐옥시인 화학식 1의 화합물은 통상적인 유도 수단, 예컨대, 당업자에게는 친숙한 수단(예컨대, 알킬화 또는 아실화)으로 R4a/R4b 또는 R5a/R5b가 히드록실인 상응하는 화합물로부터 제조할 수 있다.

R2가 히드록시-1-4C-알킬인 화학식 1의 화합물 또는 반응식 1 내지 8의 상응하는 출발 화합물은 통상적인 방법(WO94/18199호 참조)으로 상응하는 에스테르 및 알데히드로부터 환원, 예컨대 나트륨 보로하이드리드 또는 리튬 알루미늄 하이드리드에 의한 환원 반응에 의해 제조할 수 있다. 필요한 경우, 히드록시-1-4C-알킬기를 얻기 위한 환원 반응은 위치 8 및 특히 위치 7(R4a 및 R4b가 함께 O임)에서 케토기의 환원과 동시에 수행할 수 있다.

본 발명에 따른 물질을 자체 공지된 방법으로, 예컨대, 진공하에 용매를 증류시키고, 적합한 용매로부터 얻은 잔류물을 재결정화하거나 또는 그것을 통상적인 정제 방법중 하나, 예컨대, 적합한 지지 재료상에서의 칼럼 크로마토그래피로 처리함으로써 분리 및 정제할 수 있다.

염은 목적하는 산을 함유하거나 또는 목적하는 산이 이어서 첨가되는 적합한 용매, 예컨대, 염소화된 탄화수소(예컨대, 메틸 클로라이드 또는 클로로포름) 또는 저분자량의 지방족 알코올(에탄올 또는 이소프로판올)에서 유리 화합물을 용해시켜서 얻는다. 염은 여과, 재침전, 부가염용 비용매에 의한 침전에 의해 또는 용매의 증발에 의해 얻는다. 얻은 염은 알킬화 또는 산성화에 의해 유리 화합물로 전환시키고, 이것은 다시 염으로 전환시킬 수 있다. 이러한 방식으로, 약리학적으로 허용될 수 없는 염을 약리학적으로 허용 가능한 염으로 전환시킬 수 있다.

순수한 거울상 이성질체, 구체적으로 본 발명의 바람직한 화학식 1a의 순수한 거울상 이성질체는 당업자에게는 친숙한 방법으로, 예컨대, 거울상 선택적 합성(예컨대, 반응식 3 참조), 키랄 분리용 칼럼상에서의 크로마토그래피적 분리, 키랄 보조 시약을 사용한 유도 반응과 그에 이은 부분입체 이성질체의 분리 및 키랄 보조기의 제거, 키랄산을 사용한 염의 형성과 그에 이은 염의 분리 및 염으로부터의 목적 화합물의 방출, 또는 적합한 용매로부터의 (분별) 결정화에 의해 얻을 수 있다.

본 발명은 또한 상기 반응식에 기재한 공정 및 그 중간체, 구체적으로 고리화 단계전에 분리할 수 있는 반응식 1, 2, 3, 4, 5, 6 및 7의 공정 중간체에 관한 것이다.

하기 실시예는 본 발명을 제한하지 않으면서 본 발명을 예시하기 위한 것이다. 마찬가지로, 제조 방법이 명확하게 기재되지 않은 화학식 1의 또 다른 화합물들은 유사하게 또는 통상적인 공정 기법들을 사용하는 당업자에게는 친숙한 방법으로 제조할 수 있다. 약어 min은 분, h는 시간 및 ee는 거울상 이성질체 과잉을 의미한다.

최종 생성물

1. 2,3-디메틸-9-페닐-7,8,9,10-테트라히드로이미다조[1,2-h][1,7]나프티리딘-7-온

디옥산 30 ㎖중의 2,3-디메틸-7-(3-페닐-1-옥소-2-프로페닐)-8-피발로일아미노이미다조[1,2-a]피리딘 4.5g의 용액을 진한 염산 20 ㎖로 처리하고, 8h 동안 환류시키고, 냉각하면서 2N 수산화나트륨 용액으로 pH7.0으로 조정하고, 에틸 아세테이트 50 ㎖로 3회 수출하였다. 배합된 추출물은 물로 세척하고, 탄산칼륨으로 건조시키고, 진공하에 농축 건조시켰다. 잔류 점성 오일은 에틸 아세테이트/석유 에테르(1:1)를 용출제로 사용하여 실리카겔상에서 크로마토그래피하였다. 융점 138 내지 140℃의 표제 화합물 2.6g을 얻었다.

2. 9-(2-클로로페닐)-2,3-디메틸-7,8,9,10-테트라히드로이미다조[1,2-h] [1,7]나프티리딘-7-온

실시예 1과 유사하게 7-[3-(2-클로로페닐)-1-옥소-2-프로페닐]-8-피발로일아미노-2,3-디메틸이미다조[1,2-a]피리딘으로부터 융점 80 내지 82℃의 표제 화합물을 73%의 수율로 얻었다.

3. 9-(2,6-디클로로페닐)-2,3-디메틸-7,8,9,10-테트라히드로이미다조[1,2-h] [1,7]나프티리딘-7-온

실시예 1과 유사하게 7-[3-(2,6-디클로로페닐)-1-옥소-2-프로페닐]-8-피발로일아미노-2,3-디메틸이미다조[1,2-a]피리딘으로부터 융점 248 내지 249℃의 표제 화합물을 41%의 수율로 얻었다.

4. 9-(2-트리플루오로메틸페닐)-2,3-디메틸-7,8,9,10-테트라히드로이미다조 [1,2-h][1,7]나프티리딘-7-온

실시예 1과 유사하게 7-[3-(2-트리플루오로메틸페닐)-1-옥소-2-프로페닐]-8-피발로일아미노-2,3-디메틸이미다조[1,2-a]피리딘으로부터 융점 184 내지 185℃의 표제 화합물을 41%의 수율로 얻었다.

5. 7-히드록시-2,3-디메틸-9-페닐-7,8,9,10-테트라히드로이미다조[1,2-h] [1,7]나프티리딘

메탄올 15 ㎖중의 2,3-디메틸-9-페닐-7,8,9,10-테트라히드로이미다조[1,2-h] [1,7]나프티리딘-7-온 1g의 현탁액을 소분획으로 나누어 나트륨 보로하이드리드 450 ㎎으로 실온에서 처리하였다. 생성된 황색 용액을 2h 시간 동안 교반한 다음 빙수로 희석하였다. 침착된 침전물을 흡인 여과하고 약간의 냉 2-프로판올로 세척하였다. 융점 210 내지 212℃의 표제 화합물 800 ㎎을 얻었다.

6. 9-(2-클로로페닐)-7-히드록시-2,3-디메틸-7,8,9,10-테트라히드로이미다조 [1,2-h][1,7]나프티리딘

실시예 5와 유사하게 9-(2-클로로페닐)-2,3-디메틸-7,8,9,10-테트라히드로이미다조[1,2-h][1,7]나프티리딘-7-온으로부터 융점 150 내지 152℃의 표제 화합물을 73%의 수율로 얻었다.

7. 9-(2,6-디클로로페닐)-7-히드록시-2,3-디메틸-7,8,9,10-테트라히드로이미다조 [1,2-h][1,7]나프티리딘

실시예 5와 유사하게 9-(2,6-디클로로페닐)-2,3-디메틸-7,8,9,10-테트라히드로이미다조[1,2-h][1,7]나프티리딘-7-온으로부터 융점 155 내지 157℃의 표제 화합물을 72%의 수율로 얻었다.

8. 9-(2-트리플루오로메틸페닐)-7-히드록시-2,3-디메틸-7,8,9,10-테트라히드로이미다조[1,2-h][1,7]나프티리딘

실시예 5와 유사하게 9-(2-트리플루오로메틸페닐)-2,3-디메틸-7,8,9,10-테트라히드로이미다조[1,2-h][1,7]나프티리딘-7-온으로부터 융점 145 내지 147℃의 표제 화합물을 72%의 수율로 얻었다.

9. 8-히드록시-2,3-디메틸-9-페닐-7,8,9,10-테트라히드로이미다조[1,2-h] [1,7]나프티리딘-7-온

무수 에탄올 5 ㎖중 2,3-디메틸-7-(2,3-에폭시-1-옥소-3-페닐프로필)-8-피발로일아미노이미다조[1,2-a]피리딘 500 ㎎의 용액을 격렬히 교반하면서 수산화리튬 95 ㎎으로 처리하고, 실온에서 2 시간 동안 교반한 후, 빙조에서 0℃로 냉각시켰다. 침착된 결정을 흡인 여과하고, 약간의 냉 에탄올로 세척하였다. 고진공하에서 건조시킨 후, 그 고체를 실온에서 90% 강도의 황산 5 ㎖내에 넣고, 1h 동안 교반하였다. 그것을 빙냉하면서 40% 강도의 냉각된 수산화나트륨 용액으로 중화시켰다. 이 과정에서 침착된 침전물을 여과하고, 진공에서 건조시켰다. 융점 232 내지 234℃의 표제 화합물 145 ㎎을 얻었다.

10. 7,8-디히드록시-2,3-디메틸-9-페닐-7,8,9,10-테트라히드로이미다조[1,2-h][1,7]나프티리딘

8-히드록시-2,3-디메틸-9-페닐-7,8,9,10-테트라히드로이미다조[1,2-h][1,7]나프티리딘-7-온 700 ㎎을 메탄올 15 ㎖중에 현탁시키고, 교반하면서 실온에서 일부분씩 나트륨 보로하이드리드 200 ㎎으로 처리하였다. 2 시간 동안 교반한 후, 혼합물을 빙수 100 ㎖상에 부었다. 침착된 침전물을 여과하고, 진공에서 일시적으로 건조시키고, 약간의 2-프로판올로부터 재결정화하였다. 융점 150 내지 152℃의 표제 화합물 500 ㎎을 얻었다.

11. (8R,9R)-2,3-디메틸-8-히드록시-9-페닐-7,8,9,10-테트라히드로이미다조 [1,2-h][1,7]나프티리딘-7-온

2,3-디메틸-7-[(2S,3R)-2,3-O-이소프로필리덴-3-페닐프로판-1-온-1-일]-8-피발로일아미노이미다조[1,2-a]피리딘(ee〉95%, 다이셀 키랄셀 HPLC) 10.8g(24 mmol)을 4 min 경과중에 빙냉하면서 70% 강도의 황산 50 ㎖내로 넣었다. 이 과정에서 현탁액이 형성되어 30 min후에 오렌지색 용액으로 변했다. 첨가가 완료된 후, 빙조를 제거하고, 그 혼합물을 실온에서 교반하였다. 반응 용액을 50 h후에 빙수에 첨가하고, 디클로로메탄을 첨가한 다음, 그 혼합물을 6N 수산화나트륨 용액 및 포화 탄산수소나트륨 용액을 사용하여 pH8로 조정하였다. 유기상을 분리해냈다. 수성상을 디클로로메탄으로 2회 추출하였다. 유기상들을 합치고, 약간의 증류수로 세척하였다. 그 후, 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 진공 회전식 기화기상에서 농축하였다. 농축된 잔류물을 실리카겔(용출제: 디클로로메탄/메탄올 100/1)상에서 크로마토그래피하였다. 주분획을 농축하고, 에틸 아세테이트로 처리하고, 이 과정에서 표제의 화합물이 황색 고체로서 결정화되었다. 이 침전물을 흡인 여과하고, 50℃의 진공 건조 오븐에서 일정한 중량이 되게 건조시켰다. 융점 231 내지 234℃의 표제 화합물 4.22g(57%, ee〉95%, 다이셀 키랄셀 HPLC)을 얻었다.

12. (7R,8R,9R)-2,3-디메틸-7,8-디히드록시-9-페닐-7,8,9,10-테트라히드로이미다조[1,2-h][1,7]나프티리딘

(8R,9R)-2,3-디메틸-8-히드록시-9-페닐-7,8,9,10-테트라히드로이미다조[1,2-h][1,7]나프티리딘-7-온(ee〉90%, 다이셀 키랄셀 HPLC) 6g(19.52 mmol)을 메탄올 60 ㎖중에 현탁시키고, 메탄올-빙조에서 -5℃ 내지 0℃로 냉각시켰다. 이 온도에서, 0.5h 경과중에(기체 발생) 주걱으로 나트륨 보로하이드리드(0.81g, 21.47 mmol)를 첨가하였다. 첨가가 완료된 후, 혼합물을 추가 10분 동안 건조시킨 다음, 빙조 온도 40℃에서 진공 회전식 기화기에서 농축시켰다. 얻은 유상 잔류물을 증류수에 취하고, 클로로포름으로 3회 추출하였다. 유기상들을 합치고, 약간의 물로 세척한 다음, 무수 황산나트륨을 사용하여 건조시키고, 여과하였다. 여과액을 진공 회전식 기화기상에서 농축시키고, 아세톤으로 동시 증발시켰다; 이 과정에서 표제의 화합물이 결정화된다. 침전물을 여과하고, 아세톤으로 세척하고 진공 건조 오븐에서 50℃하에 일정 중량이 되기까지 건조시켰다. 표제의 화합물 5.15g(85.3%, ee〉90%, 다이셀 키랄셀 HPLC)을 융점 206 내지 209℃의 무색 결정질로서 얻었다.

13. (7R,8R,9R)-2,3-디메틸-7,8-디히드록시-9-페닐-7,8,9,10-테트라히드로이미다조[1,2-h][1,7]나프티리딘

실시예 12의 모액 2g을 실리카겔(용출제: 에틸 아세테이트/메탄올 19/1)상에서 크로마토그래피하여 표제의 화합물 0.35g을 오일로서 얻었는데, 이 오일은 에틸 아세테이트의 첨가시에 결정화되었다. 융점: 199 내지 200℃(에틸 아세테이트).

14. (8R,9R)-3-포밀-8-히드록시-2-메틸-7-옥소-9-페닐-7,8,9,10-테트라히드로이미다조[1,2-h][1,7]나프티리딘

(8R,9R)-8-히드록시-2,3-디메틸-7-옥소-9-페닐-7,8,9,10-테트라히드로이미다조[1,2-h][1,7]나프티리딘(1g)을 건조된 클로로포름 20 ㎖중에 용해시키고, 과망간산칼륨 5g을 첨가하였다. 실온에서 반응 혼합물을 40일 동안 교반한 후, 고체를 여과해 냈다. 여과액을 실리카겔상에서 2회 크로마토그래피하여(용출제: 디클로로메탄/메탄올 13/1) 표제의 화합물 0.07g을 반고체로서 얻었다.

15. (7R,8R,9R)-3-히드록시메틸-7,8-디히드록시-2-메틸-9-페닐-7,8,9,10-테트라히드로이미다조[1,2-h][1,7]나프티리딘

(8R,9R)-8-포밀-8-히드록시-2-메틸-7-옥소-9-페닐-7,8,9,10-테트라히드로이미다조[1,2-h][1,7]나프티리딘 0.07g을 무수 메탄올 5 ㎖중에 용해시키고, 나트륨 보로하이드리드 0.1g을 첨가하였다. 그 혼합물을 30 min 동안 교반하고, 진공에서 농축하였다. 유상 잔류물을 물과 클로로포름 사이에서 분배하였다. 유기층을 분리하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 농축하였다. 생성물은 실리카겔상에서의 플래시 크로마토그래피(용출제: 디클로로메탄/메탄올 9/1)로 정제하여 표제의 화합물 0.05g을 반고체로서 얻었다.

1H-NMR(CD₃OH, 400 MHz)δ=1.90(s, 3H, 2-CH₃), 3.87(dd, J8,9=9.5 Hz, J8,7=8.0 Hz, 1H, 8-H), 4.45(d, J9,8=9.4 Hz, 1H, 9-H), 4.79(bs, 2H, 3-CH₂), 5.42(d, J7,8=8.0 Hz, 1H, 7-H), 7.03(d, J6,5=6.9 Hz, 1H, 6-H), 7.35-7.42(m, 3H, 9-Ph), 7.55(d, J=7.0 Hz, 2H, 9-Ph), 7.77(d, J5,6=7.0 Hz, 1H, 5-H).

16. (7S,8R,9R)-7,8-이소프로필리덴디옥시-2,3-디메틸-9-페닐-7,8,9,10-테트라히드로이미다조[1,2-h][1,7]나프티리딘

(7S,8R,9R)-2,3-디메틸-7,8-디히드록시-9-페닐-7,8,9,10-테트라히드로이미다조[1,2-h][1,7]나프티리딘을 무수 아세톤 5 ㎖ 및 무수 N,N-디메틸 포름아미드 10 ㎖중에 용해시켰다. 2,2-디메톡시프로판(20 ㎖) 및 p-톨루엔설폰산 1수화물(0.68g)을 첨가하고, 그 혼합물을 실온에서 20h 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물과 디클로로메탄 사이에서 분배하였다. 유기층을 분리하고, 물로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 증발시킨 후, 잔류물을 실리카겔상에서 크로마토그래피(용출제: 에틸 아세테이트/메탄올 20/1)하여 표제의 화합물 0.2g을 융점 231 내지 232℃ (분해 온도, 디에틸 에테르)의 무색 침상체로서 얻었다.

출발 화합물

A. 2,3-디메틸-7-(3-페닐-1-옥소-2-프로페닐)-8-피발로일아미노이미다조[1, 2-a]피리딘

방법 A

a) 7-트리부틸스타닐-2,3-디메틸-8-피발로일아미노이미다조[1,2-a]피리딘

디에틸 에테르 40 ㎖중의 2,3-디메틸-8-피발로일아미노이미다조[1,2-a]피리딘 1g 용액을 n-펜탄중의 t-부틸리튬의 1.5 몰 용액 8 ㎖로 -78℃에서 적가하여 처리하였다. 이 혼합물을 15 min 동안 교반한 다음, 트리-n-부틸틴 클로라이드 3.3 ㎖로 처리하였다. 그 후, 내부 온도를 실온으로 상승시키고, 혼합물을 빙수에 부어 넣고, 에틸 아세테이트로 3회 추출하고, 합친 추출물을 약간의 물로 세척하고, 탄산칼륨으로 건조시키고, 용매를 진공에서 제거하며, 얻은 오일을 용출제로 에틸 아세테이트/석유 에테르(1:3)를 사용하는 실리카겔상에서 크로마토그래피하였다. 7-트리부틸스타닐-2,3-디메틸-8-피발로일아미노이미다조[1,2-a]피리딘을 점성 오일로서 얻었다.

b) 2,3-디메틸-7-(3-페닐-1-옥소-2-프포페닐)-8-피발로일아미노이미다조[1, 2-a]피리딘

테트라히드로퓨란 15 ㎖중의 7-트리부틸스타닐-2,3-디메틸-8-피발로일아미노이미다조[1,2-a]피리딘 1g의 용액을 염화리튬 85 ㎎, 비스(아세토니트릴) 팔라듐(II) 클로라이드 60 ㎎ 및 신나모일 클로라이드 340 ㎎으로 연속적으로 처리하였다. 이 혼합물을 60℃에서 3h 동안 교반하였다. 0℃로 냉각시킨 후에 황색 침전물을 흡인 여과하고, 약간의 테트라히드로퓨란 및 디에틸 에테르로 세척하였다. 진공에서 건조시킨 후, 표제의 화합물 720 ㎎을 융점 263 내지 265℃(분해)의 염화수소염으로서 얻었다.

방법 B

a) 2,3-디메틸-7-(3-페닐-1-히드록시-2-프로페닐)-8-피발로일아미노이미다조 [1,2-a]피리딘

8-피발로일아미노-2,3-디메틸이미다조[1,2-a]피리딘 41g을 격렬히 교반한 용액을 아르곤 보호 기체하의 -78℃에서, 시판되는 n-펜탄중의 t-부틸리튬 1.5 몰 용액 320 ㎖로 온도가 -70℃를 초과하지 않도록 적가하여 처리하였다. -78℃에서 추가로 15 min 동안 교반한 후, 무수 디에틸 에테르 50 ㎖중의 신남알데히드 61g의 용액을 적가하였다(내부 온도 〈 -68℃). 그 혼합물을 실온으로 가온시키고, 빙수에 주의깊게 부어 넣고, 에틸 아세테이트 총 500 ㎖로 3회 추출하고, 적색의 유기상을 증류수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 용매를 진공에서 제거하였다. 잔류 황색 현탁액을 디에틸 에테르로 처리하였다. 얻은 결정을 흡인 여과하였다. 융점 194 내지 195℃의 2,3-디메틸-7-(3-페닐-1-히드록시-2-프로페닐)-8-피발로일아미노이미다조[1,2-a]피리딘 30g을 얻었다.

b) 2,3-디메틸-7-(3-페닐-1-옥소-2-프로페닐)-8-피발로일아미노이미다조[1, 2-a]피리딘

트리클로로메탄 900 ㎖중의 2,3-디메틸-7-(3-페닐-1-히드록시-2-프로페닐)-8-피발로일아미노이미다조[1,2-a]피리딘 35.5g의 용액을 이산화망간 60g으로 처리하고, 실온에서 20h 동안 격렬히 교반하였다. 그 후, 이 혼합물을 여과하고, 여과액을 진공하에 농축 건조시키고, 얻어진 오일을 약간의 디이소프로필 에테르로 처리하였다. 이 과정에서 얻은 결정을 흡인 여과하였다. 융점 108 내지 110℃의 표제의 화합물 31.5g을 얻었다.

B. 7-[3-(2-클로로페닐)-1-옥소-2-프로페닐]-8-피발로일아미노-2,3-디메틸이미다조[1,2-a]피리딘

실시예 A, 방법 A와 유사하게 2-클로로신나모일 클로라이드와의 상응하는 반응에 의해 융점 158 내지 160℃의 표제의 화합물을 염화수소염으로서 42%의 수율로 얻었다.

C. 7-[3-(2,6-디클로로페닐)-1-옥소-2-프로페닐]-8-피발로일아미노-2,3-디메틸이미다조[1,2-a]피리딘

실시예 A, 방법 A와 유사하게 2,6-디클로로신나모일 클로라이드와의 상응하는 반응에 의해 융점 218 내지 219℃의 표제의 화합물을 염화수소염으로서 51%의 수율로 얻었다.

D. 7-[3-(2-트리플루오로메틸페닐)-1-옥소-2-프로페닐]-8-피발로일아미노-2,3-디메틸이미다조[1,2-a]피리딘

실시예 A, 방법 A와 유사하게 2-트리플루오로메틸신나모일 클로라이드와의 상응하는 반응에 의해 융점 206 내지 208℃의 표제의 화합물을 염화수소염으로서 12%의 수율로 얻었다.

E. 2,3-디메틸-7-(2,3-에폭시-1-옥소-3-페닐프로필)-8-피발로일아미노이미다조[1,2-a]피리딘

아세톤 60 ㎖중의 2,3-디메틸-7-(3-페닐-1-옥소-2-프로페닐)-8-피발로일아미노이미다조[1,2-a]피리딘 4g 및 물 12 ㎖중의 수산화나트륨 400 ㎎의 혼합물을 30 ℃에서 격렬히 교반하면서 시판되는 30%의 강도의 수성 과산화수소 5.6 ㎖로 적가하여 처리하였다(20 min). 30℃에서 추가 30분 동안 교반한 후에, 그 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 물 60 ㎖, 티오황산나트륨 13g 및 에틸 아세테이트 30 ㎖의 혼합물로 처리하였다. 상 분리후, 수성상을 에틸 아세테이트 20 ㎖로 추출하였다. 유기상을 합치고, 약간의 물로 세척하고, 탄산칼륨으로 건조시켰다. 진공에서 용매를 제거한 후, 잔류 오일을 고진공에서 건조시켰다. 표제의 화합물 4g을 무정형 덩어리로서 얻었다.

F. 2,3-디메틸-7-[(2S,3R)-2,3-O-이소프로필리덴-3-페닐프로판-1-온-1-일]-8-피발로일아미노이미다조[1,2-a]피리딘

2,3-디메틸-8-피발로일아미노이미다조[1,2-a]피리딘 60g(0.245 몰)을 습기를 제거한 무수 디에틸 에테르 1.5ℓ중에 아르곤 대기하에서 용해시키고, -75℃로 냉각시켰다. 가요성 바늘에 의해, 3차-부틸리튬 용액(n-펜탄중에 1.5M) 408 ㎖(0.612 몰)을 온도가 -65℃를 초과하지 않도록 적가하였다(30 min). 적색의 현탁액이 형성되었다. 첨가가 완료된 후, 현탁액을 -75℃에서 추가 30 min 동안 교반하였다. 무수 THF 150 ㎖중의 메틸 (2S,3R)-2,3-O-이소프로필리덴-3-페닐프로피오네이트(ee: 99.05%, 다이셀 키랄셀 HPLC) 145g의 용액 ⅓을 30 min 동안 -65℃ 이하의 온도에서 서서히 적가하였다. 그 후, 잔류량을 활발하게 적가하자(5 min), 온도는 -60℃로 상승하였다. 첨가가 완료된 후, 냉각조를 제거하였다. 내부 온도가 -30℃에 이르렀을 때, 메탄올 20 ㎖을 첨가하고, 내부 온도 0℃에서 증류수 200 ㎖을 첨가하였다. 수성상을 분리용 깔때기에서 분리하고, 유기상을 매번 증류수 100 ㎖로 5회 세척한 다음, 유기상을 10% 강도의 황산(200 ㎖, 50 ㎖, 50 ㎖)으로 3회 추출하였다. 황산상을 합치고, 디클로로메탄 200 ㎖로 처리하고, 빙냉시키고 격렬히 교반하면서 10 N 수산화나트륨 용액으로 pH 2.3으로 조정하였다. 유기상을 분리해 냈다. 수성상을 디클로로메탄 30 ㎖로 추출하였다. 합친 디클로로메탄상을 약간의 증류수로 2회 세척하였다. 그 다음, 유기상을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 용매를 진공에서 완전히 제거하였다. 갈색 오일을 얻고, 디에틸 에테르 50 ㎖로 처리하였다. 시드 형성후, 결정이 형성되었고, 이 결정을 하루밤 동안 정치시킨 후, 여과하고, 디에틸 에테르로 세척하였다. 진공에서 건조시킨 후, 융점 76 내지 80℃의 표제의 화합물 57.7g(52.5%, ee〉99%, 다이셀 키랄셀 HPLC)을 연황색 분말로서 얻었다.

상업적 용도

화학식 1의 화합물 및 그 염은 이들을 상업적으로 이용할 수 있게 하는 유용한 약리학적 성질을 가진다. 구체적으로, 이들은 위산 분비의 현저한 저해 및 온혈 동물, 특히 인간에서 우수한 위장 보호 작용을 나타낸다. 이와 관련하여, 본 발명에 따른 화합물은 높은 작용 선택성, 유용한 작용의 지속시간, 특히 양호한 장활성, 유의 수준의 부작용의 부재 및 넓은 치료 범위에 의해 구별된다.

상기 "위장 보호"란 미생물(예컨대, 헬리코박터 필로리), 박테리아 독소, 약제(예컨대, 특정 항염증제 및 항류머티스제), 화학물질(예컨대, 에탄올), 위산 또는 스트레스 상황 등에 의해 야기될 수 있는 위장 질병, 특히 위장 염증 질병 및 병변(예컨대, 위궤양, 십이지장 궤양, 위염, 위산 과다 관련 또는 약제 관련 기능성 위질환)의 예방 또는 치료를 의미한다.

그 우수한 성질에 있어서, 본 발명에 따른 화합물은 놀랍게도 궤양 형성 방지성 및 항분비성을 측정하는 다양한 모델에서 종래 기술로부터 공지된 화합물보다 명백히 우수한 것으로 입증되었다. 이들 성질을 고려하여, 화학식 1의 화합물 및 그 약리학적으로 허용 가능한 염은 구체적으로 위 및/또는 장 질환의 치료 및/또는 예방용으로 사용하는 경우인 인체 및 수의 분야의 약에 사용하기에 매우 적합하다.

그러므로, 본 발명은 또한 전술한 질병들의 치료 및/또는 예방에 사용하는 본 발명에 따른 화합물에 관한 것이다.

본 발명은 또한 전술한 질병들의 치료 및/또는 예방에 이용되는 약제의 제조에 본 발명에 따른 화합물을 사용하는 용도를 포함한다.

본 발명은 또한 전술한 질병들의 치료 및/또는 예방에 본 발명에 따른 화합물을 사용하는 용도를 포함한다.

본 발명은 또한 화학식 1의 하나 이상의 화합물 및/또는 그 약리학적으로 허용 가능한 염을 함유하는 약제에 관한 것이다.

약제는 당업자에게는 친숙한 자체 공지된 방법으로 제조된다. 약제로서, 본 발명에 따른 약리학적으로 활성이 있는 화합물(=활성 화합물)은 그 자체로서 또는 바람직하게는 정제, 피복된 정제, 캡슐, 좌약, 패치(예컨대, TTS), 에멀션, 현탁액 또는 용액의 형태인 적합한 약제 보조제 또는 부형제와의 배합물로서 이용되는데, 여기서, 활성 화합물의 함량은 0.1 내지 95%가 유용하며, 보조제 및 부형제의 적합한 선택에 의해 활성 화합물 및/또는 목적하는 작용 개시에 정확히 들어 맞는 약제 투여 형태(예컨대, 서방성 형태 또는 장용 형태)를 얻을 수 있다.

당업자는 그 전문적 지식에 기초하여 목적하는 약학 제제에 적합한 보조제 또는 부형제를 잘 알 수 있다. 용매, 겔 형성제, 좌약 기제, 정제 보조제 및 기타 활성 화합물 담체 외에도, 예컨대, 산화 방지제, 분산제, 유화제, 발포 방지제, 향미 교정제, 방부제, 용해제, 착색제 또는 특히 침투 촉진제 및 착물 형성제(예컨대, 시클로덱스트린)를 사용할 수 있다.

활성 화합물은 경구, 비경구 또는 피하 경로로 투여할 수 있다.

일반적으로, 인체 의약 분야에서는 활성 화합물(들)을 경구 투여의 경우에 일일 투여량이 체중 1 ㎏당 약 0.01 내지 약 20, 바람직하게는 0.05 내지 5, 특히 0.1 내지 1.5 ㎎으로, 적당한 경우에는 목적하는 결과를 얻기 위하여 여러 가지, 바람직하게는 1 내지 4회의 개별 투여 형태로 투여하는 것이 유용한 것으로 입증되어 왔다. 비경구적 치료의 경우에, 유사한 또는 (특히, 활성 화합물의 정맥내 투여의 경우에) 대체로 보다 적은 투여량을 사용할 수 있다. 각 경우에 필요한 활성 화합물의 최적 투여량 및 투여 방식은 당업자의 전문적 지식에 기초하여 용이하게 결정할 수 있다.

본 발명에 따른 화합물 및/또는 그 염을 전술한 질병의 치료에 이용하고자 하는 경우에, 약학 제제는 또한 기타 약제군의 1종 이상의 약리학적으로 활성인 성분을 함유할 수도 있다. 그 예로는 신경안정제(예컨대, 벤조디아자핀군에서 유래한 것, 예컨대, 디아제팜), 진경제(예컨대, 비에타미베린 또는 카밀로핀), 항콜린 작용제(예컨대, 옥시펜시클리민 또는 펜카르바미드), 국부 마취제(예컨대, 테트라카인 또는 프로카인) 및 적당한 경우에는 또한 효소, 비타민 또는 아미노산이 있다.

이와 관련하여 특히 바람직한 것은 산 분비를 저해하는 약제, 예컨대, H2 차단제(예컨대, 시메티딘, 라니티딘), H⁺/K⁺-ATPase 저해제(예컨대, 오메프라졸, 판토프라졸)와, 또는 소위 말초 항콜린 작용제(예컨대, 피렌제핀, 텔렌제핀)와, 그리고 가스트린 길항제와의 본 발명에 따른 화합물의 배합물이 있는데, 이 때, 이들 작용제는 첨가제 또는 초첨가제의 의미에서 주요한 작용을 증가시키고/증가시키거나 부작용을 제거 또는 감소시키는 것이며, 상기 배합물로는 또한 헬리코박터 필로리의 방제용 항균 활성 물질(예컨대, 세팔로스포린, 테트라사이클린, 페니실린, 마크로라이드, 니트로이미다졸 또는 비스무트 염)과의 배합물도 있다. 항균 활성 배합물 성분의 예로는 메즐로실린, 암피실린, 아목실린, 세팔로틴, 세폭시틴, 세포탁심, 이미페넴, 젠타마이신, 아미카신, 에리트로마이신, 시프로플록사신, 메트로니다졸, 클라리트로마이신, 아지트로마이신 및 이들의 조합(예컨대, 클라리트로마이신 + 메트로니다졸)이 있다.

약리학

본 발명에 따른 화합물의 우수한 위 보호 작용 및 위산 분비 저해 작용은 동물 실험 모델에서 입증할 수 있다. 후술하는 모델에서 조사되는 본 발명에 따른 화합물은 실시예에서의 이들 화합물 번호에 해당하는 번호가 부여되어 있다.

관류된 쥐 위에 대한 분비 저해 작용의 시험

표 A는 본 발명에 따른 화합물이 정맥 투여후 관류된 쥐 위의 생체내 펜타가스트린 자극된 산 분비에 미치는 효과를 나타내는 것이다.

번호	투여량(μmol/㎏, 정맥 투여)	산 분비의 저해율(%)
5	3	100
6	3	100
10	3	100
12	3	100
13	3	100

방법론

중앙 상복부 절개에 의한 기관 절개수술후에, 마취된 쥐(CD쥐, 암컷, 200 내지 250g; 1.5g/㎏, 근내 투여, 우레탄)의 복부를 개방하고, PVC 카테테르를 식도내에 경구 고정시키고, 다른 하나는 유문을 통해 고정시켜, 튜브의 말단이 위강내로 직접 돌출되게 하였다. 유문으로부터 나온 카테테르는 외부로 유도되어 측공을 통해 오른쪽 복부 벽내로 이르게 된다.

완전히 세정한 후에(약 50 내지 100 ㎖), 37℃의 따뜻한 생리적 NaCl 용액을 위에 연속적으로 통과시켰다(0.5 ㎖/min, pH 6.8 내지 6.9; 브라운-유니타 I). pH(pH 미터 632, 유리 전극 EA 147; φ= 5 ㎜, 메트롬)를 측정하고, 새로이 준비한 0.01 N NaOH 용액으로 적정하여 pH 7(도시매트 665 메트롬)로 만듬으로써 분비된 HCl은 15 분 간격으로 수집된 각 경우의 유출물에서 측정하였다.

수술이 끝난지 약 30 min후(즉, 2개의 예비 분획의 측정후에)에, 펜타가스트린 1 ㎍/㎏(=1.65 ㎖/h)을 정맥내로(좌 대퇴 정맥) 연속 주입하여 위 분비를 자극하였다. 시험할 물질은 펜타가스트린 연속 주입을 개시한 지 60 min후에 1 ㎖/㎏의 액체 부피로 정맥내 투여하였다.

동물의 체온을 적외선 및 열 패드(직장 온도 센서에 의한 자동의 무단계 제어)에 의해 37.8 내지 38℃로 일정하게 유지하였다.

Claims

하기 화학식 1의 화합물 또는 그 염:

〈화학식 1〉

상기 화학식에서,

R1은 1-4C 알킬이며, R2는 1-4C-알킬 또는 히드록시-1-4C-알킬이고, R3은 수소 또는 할로겐이며, 치환기 R4a 및 R4b중 하나는 수소이고, 다른 하나는 수소, 히드록실, 1-4C-알콕시, 1-4C-알콕시-1-4C-알콕시 또는 1-4C-알킬카르보닐옥시이거나, 또는 R4a 및 R4b는 함께 O(산소)이며, 치환기 R5a 및 R5b중 하나는 수소이고, 다른 하나는 수소, 히드록실, 1-4C-알콕시, 1-4C-알콕시-1-4C-알콕시 또는 1-4C-알킬카르보닐옥시이거나 또는 R5a 및 R5b가 함께 O(산소)이거나, 또는 한편으로 치환기 R4a 및 R4b중 하나와 다른 한편으로 치환기 R5a 및 R5b중 하나가 각 경우에 수소이고, 각 경우에 다른 치환기는 함께 메틸렌디옥시 라디칼(-O-CH₂-O-) 또는 에틸렌디옥시 라디칼(-O-CH₂-CH₂-O-)을 형성하며, 이 때, R4a, R4b, R5a 및 R5b가 동시에 수소는 아니며, R6은 수소, 할로겐, 1-4C-알킬, 1-4C-알콕시, 1-4C-알콕시카르보닐아미노, 1-4C-알콕시-1-4C-알콕시카르보닐아미노 또는 트리플루오로메틸이고, R7은 수소, 할로겐, 1-4C-알킬 또는 1-4C-알콕시이다.
제1항에 있어서, R1이 1-4C-알킬이고, R2가 1-4C-알킬 또는 히드록시-1-4C-알킬이며, R3이 수소이고, 치환기 R4a 및 R4b중 하나는 수소이고 다른 하나는 수소, 히드록실 또는 1-4C-알콕시이거나 또는 R4a 및 R4b가 함께 O(산소)이며, 치환기 R5a 및 R5b중 하나는 수소이고 다른 하나는 수소, 히드록실 또는 1-4C-알콕시이거나 또는 R5a 및 R5b가 함께 O(산소)이며, 여기서, R4a, R4b, R5a 및 R5b가 동시에 수소는 아니며, R6이 수소, 할로겐 또는 트리플루오로메틸이고, R7이 수소 또는 할로겐인 화학식 1의 화합물 또는 그 염.
제1항에 있어서, 하기 화학식 1a의 화합물 또는 그 염:

〈화학식 1a〉

상기 화학식에서,

R1은 1-4C-알킬이고, R2는 1-4C-알킬 또는 히드록시-1-4C-알킬이며, R3은 수소이고, 치환기 R4a 및 R4b중 하나는 수소이고 다른 하나는 수소, 히드록실 또는 1-4C-알콕시이며, 치환기 R5a 및 R5b중 하나는 수소이고 다른 하나는 수소, 히드록실 또는 1-4C-알콕시이며, 여기서, R4a, R4b, R5a 및 R5b가 동시에 수소는 아니며, R6은 수소, 할로겐 또는 트리플루오로메틸이고, R7은 수소 또는 할로겐이다.
제3항에 있어서, R1이 1-4C-알킬이고, R2가 1-4C-알킬 또는 히드록시메틸이며, R3이 수소이고, R4a가 수소이며, R4b가 히드록시 또는 1-4C-알콕시이고, R5a가 수소, 히드록실 또는 1-4C-알콕시이며, R5b가 수소이고, R6이 수소, 할로겐 또는 트리플루오로메틸이며, R7이 수소 또는 할로겐인 화학식 1a의 화합물 또는 그 염.
제3항에 있어서, R1이 1-4C-알킬이고, R2가 1-4C-알킬이며, R3이 수소이고, R4a가 수소이며, R4b가 히드록실이고, R5a가 히드록실이며, R5b가 수소이고, R6이 수소, 할로겐 또는 트리플루오로메틸이며, R7이 수소 또는 할로겐인 화학식 1a의 화합물 또는 그 염.
제1항에 있어서, 7,8-디히드록시-2,3-디메틸-9-페닐-7,8,9,10-테트라히드로이미다조[1,2-h][1,7]나프티리딘, 2,3-디메틸-9-페닐-7,8,9,10-테트라히드로이미다조[1,2-h][1,7]나프티리딘-7-온, 9-(2-클로로페닐)-2,3-디메틸-7,8,9,10-테트라히드로이미다조[1,2-h][1,7]나프티리딘-7-온, 9-(2,6-디클로로페닐)-2,3-디메틸-7,8,9,10-테트라히드로이미다조[1,2-h][1,7]나프티리딘-7-온, 9-(2-트리플루오로메틸페닐)-2,3-디메틸-7,8,9,10-테트라히드로이미다조[1,2-h][1,7]나프티리딘-7-온, 7-히드록시-2,3-디메틸-9-페닐-7,8,9,10-테트라히드로이미다조[1,2-h] [1,7]나프티리딘, 9-(2-클로로페닐)-7-히드록시-2,3-디메틸-7,8,9,10-테트라히드로이미다조 [1,2-h][1,7]나프티리딘, 9-(2,6-디클로로페닐)-7-히드록시-2,3-디메틸-7,8,9,10-테트라히드로이미다조[1,2-h][1,7]나프티리딘, 9-(2-트리플루오로메틸페닐)-7-히드록시-2,3-디메틸-7,8,9,10-테트라히드로이미다조[1,2-h][1,7]나프티리딘, 8-히드록시-2,3-디메틸-9-페닐-7,8,9,10-테트라히드로이미다조[1,2-h][1,7]나프티리딘-7-온, (7R,8R,9R)-2,3-디메틸-7,8-디히드록시-9-페닐-7,8,9,10-테트라히드로이미다조 [1,2-h][1,7]나프티리딘, (8R,9R)-3-포밀-8-히드록시-2-메틸-7-옥소-9-페닐-7,8,9,10-테트라히드로이미다조[1,2-h][1,7]나프티리딘, (7R,8R,9R)-3-히드록시메틸-7,8-디히드록시-2-메틸-9-페닐-7,8,9,10-테트라히드로이미다조[1,2-h][1,7]나프티리딘 및 (7S,8R,9R)-7,8-이소프로필리덴디옥시-2,3-디메틸-9-페닐-7,8,9,10-테트라히드로이미다조[1,2-h][1,7]나프티리딘으로 구성된 군에서 선택되는 화학식 1의 화합물 또는 그 염.
제6항에 있어서, 9R-입체 형태를 가진 화학식 1의 화합물 또는 그 염.
제1항에 있어서, 화합물 명칭이 (7R,8R,9R)-7,8-디히드록시-2,3-디메틸-9-페닐-7,8,9,10-테트라히드로이미다조[1,2-h][1,7]나프티리딘인 화학식 1의 화합물 또는 그 염.
통상의 약제 보조제 및/또는 부형제와 함께 제1항에 따른 화합물 및/또는 그것의 약리학적으로 허용 가능한 염을 함유하는 약제.
제1항의 화합물 및 그들의 약학적으로 허용 가능한 염을 위장 질병의 예방 및 치료용 약제의 제조에 사용하는 용도.