KR100339059B1

KR100339059B1 - 이미다조[1,2-a]피리딘의알콕시알킬카르바메이트

Info

Publication number: KR100339059B1
Application number: KR1019960701866A
Authority: KR
Inventors: 젠빌핑거 외르그; 그룬들러 게르하르트; 리델 리하르트; 포스티우스 스테판; 지몬 볼프강-알렉산더; 라이너 게오르그
Original assignee: 빅굴덴 롬베르그 케미쉐 화부리크 게엠베하
Priority date: 1993-10-11
Filing date: 1994-10-08
Publication date: 2002-11-23
Also published as: HK1011681A1; EP0723544A1; SK45096A3; CZ105596A3; BG100459A; CZ290325B6; NO305864B1; ES2157992T3; PL313941A1; RU2139288C1; EE03262B1; CA2173876A1; AU7937294A; HU9600890D0; HUT73851A; US5719161A; PT723544E; NO961414L; KR960704890A; CA2173876C

Abstract

본 발명은 신규한 하기 일반식 (I)의 화합물 및 그들의 치료적 용도에 관한 것이다:

상기 식에서,

R1은 1-4C-알킬이고, R2는 1-4C-알킬이며, R3은 1-4C-알콕시-2-4C-알콕시, R4는 1-4C-알킬 또는 히드록시메킬이며, A는 산소 또는 NH이다.

Description

이미다조(1,2-a)피리딘의 알콕시알킬 카르바메이트

발명의 분야

본 발명은 제약 산업에서 약제 제조용 활성 화합물로서 사용하고자 하는 신규 활성 화합물에 관한 것이다

종래 기술

유럽 특허 출원 제0,033,094호는 아릴 치환체, 바람직하게는 페닐 라디칼, 티에닐 라디칼. 피리딜 라디칼, 또는 염소, 불소, 메틸, t-부틸, 트리플루오로메틸, 메톡시 또는 시아노로 치환되는 페닐 라디칼을 8-위치에 보유하는 이미다조[1,2-a] 피리딘을 개시하고 있다. 상기 유럽 특허 출원 제0,033,094호에서 특별히 관심을 가지고 언급한 아릴 라디칼은 페닐, 0-플루오로페닐 또는 p-플루오로페닐, p-클로 로페닐 및 2,4,6-트리메틸페닐 라디칼이고, 이 중에서 페닐, o-플루오로페닐 또는 p-플루오로페닐 및 2,4,6-트리메틸페닐 라디칼이 특히 바람직하다. 유럽 특허 출원 제0,204,285호, 제0,228,006호, 제0,268,989호 및 제0,308,917호는 불포화 지방 족 라디칼, 특히 (치환된) 알키닐 라디칼을 3-위치에 보유하는 이미다조[1,2-a]피 리딘을 기술하고 있다. 유럽 특허 출원 제0,266,890호는 8-위치에서 알케닐, 알킬 또는 시클로알킬알킬라디칼로 치환된 이미다조[1,2-a]피리딘을 개시하고 있다.

발명의 상세한 설명

하기에 상세하게 기술된 본 화합물은 구체적으로 3-위치 또는 8-위치에 치환체에 의해 종래의 화합물과는 구별되며, 놀랍고도 상당히 이로운 성질을 보유한다.

본 발명은 하기 일반식 (I)의 화합물 및/또는 그들의 염에 관한 것이다:

상기 식에서,

R1은 1-4C-알킬이고, R2는 1-4C-알킬이며, R3은 1-4C-알콕시-2-4C-알콕시이고, R4는 1-4C-알킬 또는 히드록시메틸이며, A는 산소 또는 NH이다.

1-4C-알킬은 탄소원자가 1 내지 4개인 직쇄 또는 분지쇄 알킬 라디칼이다. 그 예로는 부틸, 이소부틸, s-부틸, t-부틸, 프로필, 이소프로필, 에틸이고, 특히 메틸 라디칼이다.

1-4C-알콕시는 상기한 1-4C-알킬 라디칼 중 하나에 산소 원자가 결합된 것을 의미한다. 메톡시 라디칼이 바람직하다. 2-4C-알콕시는 2-4C-알킬 라디칼(전술한 1-4C-알킬 라디칼에서 선택됨)에 산소 원자가 결합된 것을 의미한다. 1-4C-알콕시-2-4C-알콕시는 1-4C-알콕시 라디칼에 2-4C-알콕시 라디칼이 결합된 것을 의미한다. 2-매톡시에톡시 라디칼이 바람직하다.

상기 일반식(I)로 표시되는 화합물의 적절한 염은 모든 산 부가염이 바람직하다. 특히 바람직한 것은 제약분야에 통상 사용되는 약리학적으로 허용가능한 무기산염 및 유기산염이다. 예를 들어, 산업적 규모로 본 발명의 화합물을 제조시 공정생성물로 초기에 얻어질 수 있는 약리학적으로 허용되지 않은 염은 당업자에게 공지된 방법으로 약리학적으로 허용가능한 염으로 전환시킬 수 있다. 적절한 염은 산, 예를 들어 염산, 브롬화수소산, 인산, 질산, 황산, 아세트산, 시트르산, D-글루콘산, 벤조산, 2-(4-히드록시벤조일)벤조산, 부티르산, 설포살리실산, 말레산, 라우르산, 말산, 푸마르산, 숙신산, 옥살산, 타르타르산, 엠본산, 스테아르산, 톨루엔설폰산, 메틸설폰산, 또는 3-히드록시-2-나프토산과의 수용성 및 수불용성 산부가염이며, 이때, 상기 산은 관련된 1 염기산 또는 다 염기산과 목적하는 염에 따라 염 제조시 등몰 또는 상이한 몰 비율의 정량비로 사용된다.

언급할 수 있는 예시적 화합물로는 8-{2-[(2-메톡시에톡시)카르보닐아미노]-6-메틸벤질옥시}-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-메탄올, 8-{2-[(2-메톡시에톡시)카르보닐아미노]-6-메틸벤질아미노}-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-메탄올 및 8-{2-[(2-메톡시에톡시)카르보닐아미노]-6-메틸벤질아미노}-2,3-디메틸이미다조[1,2-a]피리딘 및 그들의 염이 있다.

주목해야 하는 것은 R4가 히드록시메틸이고, A가 산소이고, R1, R2 및 R3가 전술한 바와 같은 일반식 (I)의 화합물 및 그들의 염이다.

또한, 본 발명은 일반식 (I)의 화합물 및 그들의 염을 제조하는 방법에 관한 것이다. 이 방법은

a) R1, R4 및 A가 상기 정의한 바와 같은 하기 일반식 (II)의 화합물 또는 그들의 염과, R2 및 R3이 전술한 바와 같고 X가 적절한 반응성 이탈기인 하기 일반식 (III)의 화합물 또는 그의 염을 반응시키거나,

(b) R4가 히드록시메틸인 일반식 (I)의 화합물을 제조하기 위해, R1, R2, R3, 및 A가 전술한 바와 같은 하기 일반식(IV)의 화합물을 환원시키고, 필요에 따라 상기 (a) 또는 (b)에 따라 얻은 화합물 (I)을 그들의 염으로 전환하거나, 또는 필요에 따라 화합물 (I)의 염으로부터 화합물 (I)을 유리시키는 것을 특징으로 한다.

화합물 (II)와 화합물 (III)의 반응은 당업자에게 공지된 방법으로 수행한다. 적절한 반응성 이탈기로는, 예컨대 할로겐 원자(염소나 브롬이 바람직한) 또는 메탄설포닐옥시기이다. 반응은 염기(예, 수산화나트륨 같은 무기 수산화물, 또는 탄산칼륨 같은 무기 탄산염, 또는 트리에틸아민, 피리딘, 콜리딘, 또는 4-디메틸아미노피리딘 같은 유기 질소 염기)의 존재 하에서 수행하는 것이 바람직하며, 이때 알칼리 금속의 요오드화물 또는 테트라부틸암모늄 브롬화물 같은 촉매를 첨가하여 반응을 용이하게 수행할 수 있다.

화합물 (IV)의 환원은 당업자에게 공지된 통상의 방법으로 수행한다, 이 환원 반응은, 예컨대 적절한 수소화물(예, 수소화붕소나트륨)을 사용하여 불활성 용매, 예컨대 저급 지방족 알콜 내에서, 필요에 따라 물을 첨가하여 수행한다,

당업자라면 그의 전문적인 지식을 바탕으로 상기 반응을 수행하기 위해 특히 필요한 반응 조건을 숙지할 수 있을 것이다.

본 발명의 물질은 그 자체로서 공지된 방법, 예컨대 진공 하에서 용매를 증류제거한 후 적절한 용매로부터 생성 잔류물을 재결정화시키거나, 통상의 정제 방법, 예를 들어 적합한 지지 재료 상에서의 컬럼 크로마토크래피를 수행하여 분리 및 정제할 수 있다.

산부가염은 소정의 산을 포함하거나, 차후에 소정의 산이 첨가되는 적절한 용매, 예를 들어 메틸렌 클로라이드 또는 클로로포름 같은 염소첨가된 탄화수소, 저분자량 지방족 알콜(에탄올, 이소프로판올), 아세톤 같은 케톤, THF 또는 디이소프로필 에테르 같은 에테르 중에 유리 염기를 용해시킴으로써 얻는다.

상기 염은 부가염을 위한 용매를 사용하지 않고 여과, 재침전, 침전시키거나 또는 용매의 증말에 의해 얻는다. 얻은 염은, 예를 들어 수성 암모니아 용액을 이용하여 염기화시켜 산부가염으로 전환할 수 있는 유리 염기로 전환시킬 수 있다. 이 방법으로, 약리학적으로 허용할 수 없는 산부가염은 약리학적으로 혀용할 수 있는 산 부가염으로 전환할 수 있다.

출발 화합물(II)은 유럽 특허 출원 제0,290,003호 및 제0,299,470호에 개시되어 있다. 출발 화합물(III)은 신규한 것이다, 이들은 X가 OH인 화합물(III)에서 히드록시기를 할로겐화제(예, 티오닐 클로라이드, 티오닐 브로마이드, 삼브롬화인 또는 옥살릴 클로라이드)와 반응시켜 반응성 이탈기, 예컨대 할로겐 원자로 전환시키거나, 또는 필요에 따라 염기 존재 하에서 메탄설포닐 클로라이드와 반응시켜 메탄설포닐옥시기로 전환시킴으로써, 문헌에 공지되어 있는 방법과 유사하게 제조할 수 있다.

화합물(IV)는 신규하며, 마찬가지로 본 발명의 화합물에 포함된다. 이 화합물(IV)은 일반식 (I)의 화합물과 유사한 방식으로 R4가 CHO인 화합물(II)과화합물(III)을 전술한 바와 같이 반응시켜 제조한다.

하기 실시예는 화합물(I)의 제조방법을 더 상세하게 설명하기 위한 것이다. 약어 RT는 실온을 나타내고, h는 시간을 나타낸다.

실시예

최종 생성물 및 중간 생성물

1. 8-{2-[(2-메톡시에톡시)카르보닐아미노]-6-메틸벤질옥시}-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스알데히드

아세톤 30 ml중 8-히드록시-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스알데히드 2.0g(11.35 mmol), 무수 탄산나트륨 1.2g, 요오드화나트륨 0.17g(1.14mmol) 및 2-메톡시에틸-2-클로로메틸-3-메틸페닐카르바메이트 3.3g(12.8 mmol)의 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반하고, 빙수 200 ml에 붓는다. 침전물을 여과 건조, 톨루엔/디이소프로필 에테르로부터 재결정화한다. 융점이 119-120℃인 표제 화합물 3.9g (86.5%)을 얻는다.

2. 8-{2-[(2-메톡시에톡시)카르보닐아미노]-6-메틸벤질옥시}-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-메탄올

메탄올 40ml 중 8-{2-[(2-메톡시에톡시)카르보닐아미노]-6-메틸벤질옥시}-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스알데히드 3.7g(9.3 mmol)의 현탁액을 실온에서 97% 수소화붕소나트륨 362 mg(9.3 mmol)으로 처리하고, 75분 동안 교반하였다. 이를 얼음물에 첨가한 뒤 디클로로메탄으로 추출하고, 로타베이퍼(Rotavapor) 내에서 농축시킨다. 이소프로필 알콜 5 ml, 톨루엔 5 ml 및 디이소프로필 에테르 5 ml를 이용하여 잔류 오일을 결정화시킨다. 융점이 121-123℃인 표제 화합물 2.7g(72.7%)을 얻는다.

3. 8-{2-[(2-메톡시에톡시)카르보닐아미노]-6-메틸벤질아미노}-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스알데히드

아세톤 30 ml중 8-아미노-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스알데히드 2.0 g(11.41 mmol), 무수 탄산나트륨 1.21 g(11.41 mmol), 요오드화나트륨 0.17 g(1.14 mmol) 및 2-메톡시에틸-2-클로로메틸-3-메틸페닐카르바메이트 3.5 g(13.6 mmol)의 혼합물을 실온에서 24 시간 동안 교반하고, 로타베이퍼 내에서 농축시킨다, 잔류물을 물 100 ml로 처리한 뒤, 에틸 아세테이트로 추출한다. 이어서 유기상을 황산마그네슘으로 건조하고, 진공 하에서 농축시킨다. 잔류물을 톨루엔으로부터 재결정화한다. 융점이 153-155℃인 표제 화합물 3.31 g(73%)을 얻는다.

4. 8-{2-[(2-메톡시에톡시)카르보닐아미노]-6-메틸벤질아미노}-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-메탄올

8-{2-[(2-메톡시에톡시)카르보닐아미노]-6-메틸벤질아미노}-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스알데히드 2.8 g(7.06 mmol)을 실시예 2와 유사하게 수소화붕소나트륨으로 환원하고, 메탄올을 진공 하에서 증류제거한 다음, 잔류물을 물과 에틸 아세테이트로 처리한다. 이어서 인산 수소 칼튬 용액을 이용하여 pH를 9로 조정한다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 수회 추출하고, 건조한 다음, 진공 하에서 농축하고, 잔류물을 톨루엔/디이소프로필 에테르로부터 재결정화한다. 융점이 138-140℃인 표제의 화합물 2.28 g(81%)을 얻는다.

5. 8-{2-[(2-메톡시에톡시)카르보닐아미노]-6-메틸벤질아노}-2,3-디메틸이미다조[1,2-a]피리딘-이소프로필 알콜 (1/1)

아세톤 30 ml 중 8-아미노-2,3-디메틸이미다조[1,2-a]피리딘 3.0 g(18.6 mmol), 무수 탄산나트륨 4.9 g(46.2 mmol), 요오드화나트륨 0.28 g(1.86 mmol) 및 2-메톡시에틸-2-클로로메틸-3-메틸페닐카르바메이트 5.8 g(22.5 mmol)의 혼합물을 실온에서 20 시간 동안 교반한다. 상기 혼합물을 여과한 뒤, 진공 하에서 농축하고, 잔류물을 물과 에틸 아세테이트로 처리한다. 이후 묽은 염산으로 pH를 6으로 조정하고, 에틸 아세테이트로 추출한다. 유기 용액은 건조하고, 진공 하에서 농축한다. 잔류물은 아세톤 40 ml로 처리하고, 아세톤 80 ml 중 푸마르산 1.2 g(10.3 mmol) 용액으로 처리한다. 결정화는 일어나지 않는다. 따라서, 재농축시킨 용액은 톨루엔과 이소프로필 알콜로 처리하고, 푸마레이트 4.9 g을 디이소프로필 에테르를 이용하여 0℃에서 침전시킨다. 이것을 에틸 아세테이트 50 ml 및 물 10 ml로 처리하고, 혼합물은 수산화나트륨 용액을 이용하여 pH9로 조정한 후, 유리 염기는 에틸 아세테이트로 추출한다. 진공 하에서 농축한 후, 잔류물을 톨루엔 / 이소프로필 알콜에 용해시키고, 석유 에테르 (비등점: 40℃)를 이용하여 0℃에서 침전시킨다. 융점이 85-86℃인 표제의 화합물 2.2 g(26.7%)을 얻는다.

6. 8-{2-[(2-메톡시에톡시)카르보닐아미노]-6-메틸벤질옥시}-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-메탄올

아세톤 5 ml 중 8-히드록시-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-메탄올 178 mg(1.0 mmol), 무수 탄산나트륨 117 mg(1.1 mmol), 요오드화나트륨 15 mg(0.1mmol) 및 2-메톡시에틸 2-크로로메틸-3-메틸페닐카르바메이트 283 mg(1.1 mmol)의 혼합물을 실온에서 48 시간 동안 교반하고, 실시예 2와 유사한 방법으로 수행하고, 에틸 아세테이트 / 이소프로필 알콜(9:1)을 이용하여 크로마토그래피한다. 표제 화합물 247 mg(62%)을 얻는다.

7. 8-{2-[(2-메톡시에톡시)카르보닐아미노]-6-메틸벤질옥시}-2.3-디메틸이미다조[1,2-a]피리딘

실시예 5와 유사한 방법으로 8-히드록시-2.3-메틸이미다조[1,2-a]피리딘 2.0 g(12.4 mmol), 2-메톡시에틸 2-클로로메틸-3-메틸페닐카르바메이트 3.6 g(13.9 mmol), 요오드화나트륨 0.18 g 및 탄산나트륨 1.3 g을 아세톤 30 ml 내에서 반응시킨다. 융점이 107-108℃인 표제 화합물 1.07 g(22.5%)을 얻는다.

출발물질

Aa. 2-메톡시에틸 2-히드록시메틸-3-메틸페닐카르바메이트

2-메톡시에틸 클로로포르메이트 33.2 g(0.24 mol)을 10℃에서 교반 및 냉각하면서 이소프로필 알콜 600 ml 중 2-아미노-6-메틸벤질알콜 33 g(0.24 mol) 및 피리딘 19.4 ml(0.24 mol) 용액에 적가한다. 상기 혼합물을 0℃에서 추가로 2시간 동안 교반하고, 물과 이소프로필 아세테이트로 처리하며, 이소프로필 아세테이트로 수회 추출한다. 황산마그네슘으로 유기상을 건조하고, 50℃의 로타베이퍼 내에서 농축시킨다. 잔류물은 실리카 겔 상에서 에틸 아세테이트를 이용하여 크로마토그래피하였다. 진공 하에서 농축시킨 후, 표제의 화합물 36 g(68%)를 오일로서 얻는다.

Ab. 2-메톡시에틸 2-클로로메틸-3-메틸페닐카르바메이트

티오닐 클로라이드 9.4 g(0.079 mol)을 17-20℃에서 톨루엔 80 ml 중 전술한 화합물 18.0 g(0.075 mol)용액에 교반 및 냉각하면서 적가하고, 상시 혼합물을 실온에서 밤새 정치한다. 빙조 내에서 냉각하고, 저작하여 융점이 100-102℃인 표제의 화합물 11.2 g(57.7%)을 얻는다. 모액을 농축시키고, 톨루엔/석유 에테르(비등점: 40℃)로부터 결정화하여, 융점이 유사한 두번째 침전물 4.8 g(24.7%)을 얻었다.

B. 8-히드록시-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스알데히드

디메틸포름아미드 20 ml와 옥시염화인 2.3 ml로 이루어진 빌스메이에르(Vilsmeier) 혼합물에서 8-벤질옥시-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘 4.77 g(0.02 mol)을 60℃에서 2.5 시간 동안 교반하고, 상기 혼합물을 빙/수 및 탄산수소칼륨을 이용하는 통상의 방법으로 처리한다. (디이소프로필 에테로로부터) 융점이 105-106℃인 8-벤질옥시-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스알데히드를 얻는다. 이 화합물을 문헌[참조: Kaminski 등, J. Med. Chem. 28, 876 (1985), 방법 H]에 기술된 방법과 유사한 방법으로 탈벤질화시켜 융점이 251-252℃인 표제의 화합물을 얻는다.

상업적 유용성

일반식 (I)의 화합물 및 그들의 염은 상업적으로 이용할 만한 유용한 약리학적 특징을 보유하고 있다. 구체적으로, 상기 화합물과 그들의 염은 온혈 동물에서 현저한 위산 분비 억제 효과와 우수한 위 및 장 보호 작용을 나타낸다. 이와 연계하여, 본 발명에 따른 화합물은 수성 매질에서 용해도가 양호하다는 것 이외의 작용 선택성이 높고, 작용의 지속기간이 비교적 길며, 장내 활성이 우수하고, 눈에 띠는 부작용이 없다는 것과 치료범위가 광범위하다는 점에서 타화합물과 구별된다.

본 명세서에서 사용한 용어 "위 및 장 보호"는 위장 질환, 특히 미생물[예, 헤리코박터 파이로리(Helicobacter pylori)], 세균성 독소, 약제(예, 임의의 소염제 및 류마티스치료제), 케미칼(예, 에탄올), 위산 또는 스트레스 상테에 의해 유발될 수 있는 위장의 염증성 질환과 병변(예, 위궤양, 십이지장 궤양, 위염, 과산 또는 약제 관련 기능성 위장 질환)의 예방 및 치료를 의미한다. 또한, 본 발명의 화합물은 미생물인 헤리코박터 파이로리에 대한 본래의 작용을 보유하고 있다.

이와 같은 우수한 특성으로 인해, 본 발명의 화합물은 항궤양원성 및 항분비 특성이 측정된 각종 모델에서 당업계에 공지된 화합물에 비해 훨씬 뛰어난 것으로 입증되었다. 이들 특성 때문에, 일반식(I)의 화합물 및 그들의 약리학적으로 허용가능한 염은 인간 및 수의학용 약제, 구체적으로 위 및/또는 장 질환의 치료 및 /또는 예방 뿐만 아니라 골다공증의 치료에 매우 적합하다.

따라서, 본 발명은 전술한 질병들의 치료 및/또는 예방에 사용하기 위한 본 발명의 화합물에 관한 것이다.

또한, 본 발명은 상기한 질병을 치료 및/또는 예방하기 위한 약제의 제조에 본 발명의 화합물을 사용하는 방법에 관한 것이다.

나아가, 본 발명은 상기한 질병을 치료 및/또는 예방하기 위한 본발명의 화합물의 용도에 관한 것이다.

추가로, 본 발명은 1종 이상의 일반식 (I)의 화합물 및/또는 그들의 약리학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약제에 관한 것이다.

약제는 공지된 방법 및 당업자에게 친숙한 방법으로 제조된다. 본발명의 약리학적 활성 화합물(활성 화합물)은 약제 단독으로 사용하거나, 바람직하게는 정제, 피복 정제, 캡슐, 좌약, 플러스터(예, TTS), 유화액, 현화액 또는 용제의 형태로 적절한 약학적 보조성분 및/또는 부형제와 함께 사용할 수 있으며, 이때 활성 화합물의 함량은 0.1 내지 95%가 유리하며, 이 함량은 활성 화합물 및 /또는 목적하는 작용개시에 정확하게 맞춰진 약학적 투여 형태[예를 들어, 서방형 또는 장용(腸溶)형]를 수득하기 위한 보조 성분 및 부형제의 선택에 의해 가능할 것이다.

소정의 약학 제제에 적합한 보조성분 또는 부형제는 당업자의 전문적인 지식을 고려하면 친숙한 것이다. 예를 들어, 정제-피복 조성물, 산화방지제, 분산제, 유화제, 소포제, 향미 조정제, 방부제, 용해제, 착색제 또는 구제적으로 투과 촉진제 및 복합체 형성제(예를 들어, 시클로덱스트린)가 용제, 겔 형성제, 좌약 기재, 정제 보조성분 및 기타 활성 화합물 부형제 이외에 추가로 사용될 수 있다.

활성 화합물은 경구, 비경구 또는 경피 투여할 수 있다.

일반적으로, 경구 투여시 일일 투여량은 체중 1kg당 활성 화합물(들) 약 0.01 내지 20, 바람직하게는 0.05 내지 5, 구체적으로 0.1 내지 1.5 mg이며, 소정의 결과를 획득하기 위해서는 개별 투여량으로 일일 수회, 바람직하게는, 1 내지 4회 투여하는 것이 인간용 약제의 경우에 유리한 것으로 판명되었다. 비경구 치료의 경우, 이와 유사하거나 또는 (특히, 활성 화합물을 정맥내 투여하는 경우) 일반적으로 더 적은 양을 사용할 수 있다. 당업자라면 그의 전문적인 지식을 바탕으로 각각의 경우마다 필요한 활성 화합물의 최적 투여량과 투여 형태를 용이하게 결정할 수 있을 것이다.

본 발명의 화합물 및/또는 염을 상기한 질병 치료를 위해 사용하는 경우, 약학 제제는 제산제, 예를 들어 수산화알루미늄, 알루미늄산마그네슘; 벤조디아제핀 같은 안정제, 예를 들어 디아제팜; 진경제(鎭痙濟), 예를 들어 비에타미베린, 카밀로핀; 항콜린성 제제, 예를 들어 옥시펜시클리민, 펜카르바미드; 국부 마취제, 예를 들어 테트라카인, 프로카인; 및 필요에 따라 효소, 비타민 또는 아미노산과 같은 기타 약학군의 1종 이상의 약리학적 활성 성분을 포함할 수 있다.

이와 관련하여 특히 산 분비를 억제하는 약제, 예를 들어 H₂차단제(예를 들어, 시메티딘, 라디티딘), H/K-ATPase 억제제(예를 들어, 오메프라졸, 판토프라졸), 또는 소위 말초 항콜린성 제제(예를 들어, 피렌제핀, 텔렌제핀) 및 첨가물 또는 과첨가물(superadditive)로서 주 작용을 증강시키고/시키거나, 부작용을 제거 또는 완화시킴을 목적으로 하는 가스트린 길항물질, 또는 추가로 헤리코박터 파이로리의 억제를 목적으로 하는 항균성 활성 물질(예를 들어, 세팔로스포린, 테트라사이클린, 날리딕산, 페니실린 또는 대안적으로 비스무스 염)과 본 발명의 화합물의 조합이 중요하다.

약리학

본 발명의 화합물의 우수한 위 보호 작용 및 위산 분비 억제 작용은 실험 종물 모델을 조사함으로써 입증할 수 있다. 다음에 제시하는 모델에서 조사된 본 발명에 따른 화합물은 실시예의 화합물 번호에 상응하는 번호를 부여하였다.

관류된 래트 위에 대한 분비 억제 효과의 조사

하기 표 1은 본 발명의 화합물을 정맥 투여한 후, 이 화합물이 관류된 래트 위의 생체내 펜타가스트린에 의해 촉진된 산 분비에 미치는 영향을 나타낸 것이다.

방법론

마취된 래트(CD 래트, 암컷, 200-250 g; 우레탄 1.5 g/kg, 근육내 주입)의 복부를 중앙 상복부 절개에 의한 기관절개 후 개방하고, PVC 카테터를 식도 내에서 경구를 가로질러 고정시킨다. 다음에 유문(幽門)을 경유하여 하나를 더 고정시켜 관의 단부가 위의 루멘 내로 조금 돌출되도록 하였다. 유문으로부터 유도되는 카테터는 우측 복부 벽의 측면 개구부를 경유하여 외부로 유도하였다.

철저한 관주법(약 50-100 ml)을 수행한 후, 37℃의 가온된 생리적 NaCl 용액의 흐름을 위를 통해 연속적으로 통과시켰다(0.5 ml/분, pH 6.8-6.9; 브라운-우니타 I). pH는(pH 미터 632, 유리 전극 EA 147; Ø-5 mm, 메트롬) 매 경우마다 15분 간격으로 수거한 용출액(25 ml 측정 실린더) 내에서 측정하고, 분비된 HCl은 새롭게 제조한 0.01 N NaOH[라쿠나]를 이용하여 pH 7로적정하였다(도시마트 655 메트롬).

수술 종료 후(즉, 2회 예비 분획을 측정한 후) 약 30분에 정맥(좌측 대퇴부 정맥)내로 펜타가스트린 1 ㎍/kg (= 1.65 ml/시간)을 연속 주입함으로써 위액 분비를 자극하였다. 시험하고자 하는 물질은 연속적인 펜타가스트린 주입 개시 후 60분이 경과한 후에 액체 부피 1 kg당 1 ml를 정맥내로 투여하였다.

적외선 조사 및 가열 패드(직장 온도 감지기를 이용하는 무단계 자동 조절)를 이용하여 동물의 체온을 37.8-38℃로 일정하게 유지하였다.

Claims

하기 일반식 (I)의 화합물 및 그들의 염:

상기 식에서,

R1은 1-4C-알킬이고, R2는 1-4C-알킬이며, R3은 1-4C-알콕시-2-4C-알콕시이고, R4는 1-4C-알킬 또는 히드록시메틸이며, A는 산소 또는 NH이다.
제1항에 있어서,

R4는 히드록시메틸이고, A는 산소이며, R1, R2 및 R3은 제1항에 기재한 바와 동일한 것이 특징인 일반식 (I)의 화합물 및 그들의 염.
8-{2-[(2-메톡시에톡시)카르보닐아미노]-6-메틸벤질옥시}-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-메탄올 및 이의 염.
제1항에 기재된 일반식 (I)의 화합물; 또는 이외 약리적 허용 염; 또는 제1항에 기재된 일반식 (I)의 화합물 및 이의 약리적 허용의 염을 포함하는 위장 질환의 예방 및 치료를 위한 약제.