PT723544E - Carbamatos de alcoxialquilo de imidazo¬1,2-a|piridinas - Google Patents
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Classifications
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
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- C07D471/04—Ortho-condensed systems
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- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
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- A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
- A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
Description
1~2 3> ζ k ^
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DESCRIÇÃO "CARBAMATOS DE ALCÓXÍALQUILO DE IMIDAZO [1,2-a] PIRIDINAS"
Descrição Âmbito de aplicação da invenção [0001] A presente invenção refere-se a novos compostos que devem ser utilizados na indústria farmacêutica como compostos activos para a preparação de medicamentos.
Conhecimentos de base conhecidos [0002] Na patente europeia EP-A-0 033 094 são descritas imidazo[1,2-a]piridinas, nas quais a posição 8 possui um substituinte arilo, de preferência um grupo fenilo, tienilo, piridilo, ou um grupo fenilo substituído por cloro, flúor, metilo, tert-butilo, trifluorometilo, metóxilo ou ciano. Como grupo arilo especialmente interessante, são os sugeridos na EP-A-0 033 094, fenilo, o-fluorofenilo ou p-fluorofenilo, p-clorofenilo e 2,4,β-trimetilfenilo, em que o grupo fenilo, o-fluorofenilo ou p-fluorofenilo e 2,4,6-trimetilfenilo constituem os grupos especialmente preferidos. Nas patentes europeias EP-A-0 204 285, EP-A-0 228 006, EP-A-0 268 989 e EP-A-0 308 917 são descritas imidazo[1,2-a]piridinas, que na posição 3 possuem um grupo alifático, em especial um grupo aquinílo (susbtituído). Na patente europeia EP-A-0 266 890 são descritas imidazo[1,2-a]pyridinas que na posição 8, são substituídas através de um grupo alquenilo, alquilo, ou ciclo-alquiloalquilo. 1
Descrição da invenção [0003] Foi descoberto que os compostos mais pormenorizadamente descritos de seguida, que se diferenciam dos compostos do estado da técnica, em especial através da substituição na posição 3 ou na posição 8, possuem caracteristicas surpreendentes e especialmente vantajosas.
[0004] 0 objectivo da presente invenção é constituído por compostos de fórmula I (ver folha anexa com as fórmulas) , em que RI significa l-4C-alquilo, R2 significa l-4C-alquilo, R3 significa l-4C-alcóxilo-2-4C-alcóxilo, R4 significa l-4C-alquilo ou hidróximetilo e A significa 0 (oxigénio) ou NH, e seus sais.
[0005] l-4C-alquilo significa um grupo alquilo linear ou ramificado com 1 a 4 átomos de carbono. Podem ser designados, por exemplo, os grupos butilo, isobutilo, sec-butilo, tert-butilo, propilo, isopropilo, etilo e em especial o grupo metilo.
[0006] l-4C-alcóxilo significa um átomo de oxigénio ao qual se encontra ligado iam grupo alquilo. São preferidos os grupos metóxilo. 2-4c-alcóxilo significa um átomo de oxigénio, ao qual se encontra ligado um grupo 2-4C-alquilo (escolhido entre os grupos l-4C-alquilo acima mencionados). 1-4C- alcóxilo-2-4C-alcóxilo significa um grupo 2-4C-alcóxilo ao qual se encontra ligado um grupo l-4C-alcóxilo. É preferido o grupo 2-metóxi-etóxilo.
[0007] Como sais consideram-se de preferência, para os compostos de fórmula I, todos os sais de adição de ácidos. Mencionam-se especialmente os sais farmacologicamente compatíveis da adição de ácidos inorgânicos e orgânicos 2
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II I habitualmente utilizados em galénica. Os sais farmacologicamente incompatíveis, que por exemplo se podem formar em primeiro lugar durante a preparação dos compostos de acordo com a presente invenção em quantidades industriais, como produtos do processo, podem ser conduzidos a sais farmacologicamente compatíveis, através de processos conhecidos dos especialistas. Como tais, adequam-se sais de adição de ácidos solúveis em água e não solúveis em água, como por exemplo, ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido fosfórico, ácido nítrico, ácido sulfúrico, ácido acético, ácido cítrico, ácido D-glucónico, ácido benzóico, ácido 2-(4-hidróxibenzoilo)-benzóico, ácido butírico, ácido sulfosalicílico, ácido maleico, ácido laurico, ácido málico, ácido fumárico, ácido succínico, ácido oxálico, ácido tartárico, ácido embónico, ácido esteárico, ácido toluenosulfónico, ácido metanosulfónico, ou ácido 3- hidróxilo-2-naftónico, em que os ácidos durante a preparação do sal, são utilizados numa relação equimolar ou numa quantidade equilibrada, dependente de se tratar de um ácido monobásico ou multibásico, tendo em conta o sal que se deseja [0008] Como exemplos de compostos mencionam-se os compostos 8 —{2 —[(2-metóxi-etóxilo)carbonilamino]-6- metilbenzilóxilo}-2-metilimidazo-[1,2-a]piridina-3-metanol, 8-{2-[(2-2-metóxi-etóxilo)carbonilamino]-6-metil-benzilamino}- 2-metilimidazo[1,2-a]piridina-3-metanol e 8-{2-[(2-metóxi-etóxilo) -carbonilamino]-6-metilbenzilamino}-2,3-dimetilimidazo[1,2-a]piridin, e seus sais.
[0009] São de realçar os compostos de fórmula I nos quais R4 significa hidróximetilo e A 0 (oxigénio) , e Rl, R2 e R3 possuem os significados acima mencionados, e seus sais. sais.
[0010] Outro objectivo da presente invenção consiste num processo para a preparação de compostos de fórmula I e de seus sais. 0 processo é caracterizado por
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t a) se transformarem compostos de fórmula II (ver folha anexa com fórmulas), em que Rl, R2 e R3 possuem os significados acima mencionados, ou seus sais, com compostos de fórmula III (ver folha anexa com fórmulas), em que R2 e R3 possuem os significados acima mencionados e X significa um grupo abandonante reactivo adequado ou seus sais, ou por b) por se reduzirem compostos de fórmula IV (ver folha anexa com fórmulas), em que Rl, R2, R3 e A possuem os significados acima mencionados, para se prepararem compostos de fórmula I, nos quais R4 significa hidróximetilo, e em que desejavelmente de seguida se conduzem aos sais os compostos de fórmula I obtidos de acordo com a) ou b) , ou por desejavelmente de seguida se obterem os compostos I na forma livre a partir dos sais dos compostos I.
[0011] A transformação de compostos II com compostos III decorre de uma forma conhecida e de confiança do especialista. Um grupo abandonante reactivo adequado é, por exemplo, um átomo de halogénio (de preferência cloro ou bromo) ou um grupo metanosulfonilóxilo. A transformação decorre de forma vantajosa na presença de uma base (por exemplo, hidróxidos inorgânicos, como hidróxido de sódio, ou de carbonatos inorgânicos, como carbonato de potássio, ou de bases azotadas orgânicas, como trietilamina, piridina, colidina ou 4-dimetilaminopiridina, em que a reacção pode ser favorecida através da adição de catalisadores, como iodetos de alquilo ou brometo de tetrabutilamónio.
[0012] A redução de compostos IV é efectuado de forma habitual pelo especialista. Ela decorre em solventes inertes, por exemplo, álcoois alifáticos inferiores, por exemplo, sob a utilização de hidretos adequados como por exemplo, hidreto de sódio, de forma desejável sob adição de água. 4 [0013] Se as condições reaccionais para a condução do processo forem necessariamente especificas, o especialista devido ao seu conhecimento da técnica está familiarizado com elas.
[0014] 0 isolamento e purificação das substâncias de acordo com a presente invenção decorre de uma forma conhecida, por exemplo, por se destilar o solvente a vácuo, e por se recristalizar o resíduo resultante num solvente adequado, ou por se submeter a métodos de purificação habituais, como por exemplo, através de cromatografia em coluna com material de empacotamento adequado.
[0015] Os sais de adição de ácidos, obtêm-se por dissolução das bases livres num solvente adequado, por exemplo, num hidrocarboneto clorado, como diclorometano ou clorofórmio, um ácool alifático inferior (etanol, isopropanol), uma cetona, como acetona, ou um éter, como THF ou éter di-isopropílico, que contenha o ácido desejado, ou em que se adiciona, de seguida, o ácido desejado.
[0016] Os sais são obtidos por deposição, precipitação com um não solvente para a acumulação do sal ou através da evaporação do solvente. Os sais obtidos podem ser transformados em bases livres através de alcalinização, por exemplo, com solução de amoníaco, que podem por sua vez ser transformados nos sais de adição de ácidos. Desta forma podem ser obtidos sais de adição de ácidos farmacológicos e compatíveis a partir de sais farmacológicos mas não compatíveis.
[0017] Os compostos de partida II são, entre outros, conhecidos através das patentes europeias EP-A-0 290 003 e EP-A-0 299 470. Os compostos de partida III são novos. Eles são preparados através de processos conhecidos da literatura, em que compostos III com X = OH, o grupo hidróxilo é transformado num grupo abandonante reactivo, por exemplo num átomo de halogéneo, através da transformação com um agente de halogenação, como por exemplo, cloreto de tionilo, brometo de Γ
f tionilo, tribrometo de fósforo ou cloreto de oxalilo, ou num grupo metanosulfonilo, através da transformação com cloreto de ácido metanosulfónico, desejavelmente na presença de uma base.
[0018] Os compostos de fórmula IV são novos e também constituem objectivo da presente invenção. Eles são preparados como os compostos de fórmula I através da transformação análoga de compostos II com R4 = CHO com compostos III como se descreveu anteriormente.
[0019] Os exemplos seguintes servem para elucidar melhor o processo para a preparação dos compostos I. A abreviatura RT significa temperatura ambiente, h significa hora(s).
Exemplo [0020] Produtos finais e intermediários 1. 8 —{2 —[(2-Metóxietóxilo)carbonilamino]-6-metilbenzilóxilo}-2-metilimidazo[1,2-a]piridina-3-carboxaldeído [0021] Agita-se uma mistura de 2,0 g (11,35 mmole) de 8-hidróxilo-2-metilimidazo-[1,2-a]piridina-3-carboxaldeído, 1,2 g carbonato de sódio anidro, 0,17 g (1,14 mmol) iodeto de sódio e 3,3 g (12,8 mmol) de éster (2-metóxietilo) do ácido [2-(clorometilo)-3-metilfenilo]carbamídico em 30 mL de acetona durante 24 h à RT e lançou-se sobre 200 mL de água gelada. O resíduo foi filtrado, seco e recristalizado em tolueno/éter di-isopropilico. Obtiveram-se 3,9 g (86,5%) do composto em título com um ponto de fusão de 119-120°C. 2. 8 —{2 —[(2-Metóxietóxilo)carbonilamino]-6-metilbenzilóxilo}-2-metilimidazo[1,2-a]piridina-3- metanol 6
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[0022] Adicionou-se uma suspensão de 3,7 g (9,3 mmol) de 8-{2-[(2-metóxietóxilo)carbonilamino]-6-metilbenzilóxilo}-2-metilimidazo[1,2-a]piridina-3-carboxaldeído em 40 mL de metanol à RT, com 362 g (9,3 mmole) de boro-hidreto de sódio a 97% e agitou-se durante 75 minutos. Adicionou-se gelo/água, extraiu-se com diclorometano e concentrou-se no evaporador rotativo. O óleo residual foi subsmetido a recristalização com 5 mL de álcool isopropilico, 5 mL de tolueno e éter di-isopropílico. Obtiveram-se 2,7 g (72,7%) do composto em titulo com um ponto de fusão de 121-123°C. 3. 8-{2-[(2-Metóxietóxilo)carbonilamino]-6-metilbenzilamino}- 2- metil-imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxaldeído [0023] Agitou-se uma mistura de 2,0 g (11,41 mmole) de 8-amino-2-metilimidazo-[1,2-a]piridina-3-carboxaldeido, 1,21 g (11,41 mmol) de carbonato de sódio anidro, 0,17 g (1,14 mmol) de iodeto de sódio e 3,5 g (13,6 mmol) de éster (2-metóxietilo) do ácido [2-(clorometil)- 3- metilfenil] carbamídico em 30 mL de acetona durante 24 h à RT, e evaporou-se no evaporador rotativo. Adicionou-se ao resíduo 100 mL de água e extraiu-se com acetato de etilo, secou-se a fase orgânica com sulfato de magnésio e concentrou-se a vácuo. O resíduo foi recristalisado em tolueno. Obtiveram-se 3,31 g (73%) do composto em título com um ponto de fusão de 153-155°C. 4. 8-{2-[(2-Metóxietóxilo)carbonilamino]-6-metilbenzilamino}-2-metil-imidazo[1,2-a]piridina-3-metanol [0024] Reduziram-se 2,8 g (7,06 mmol) de 8—{2— [ (2 — Metóxietóxilo)carbonilamino]-6-metilbenzilamino}-2-metil-imidazo [1,2-a]piridina-3-carboxaldeído com boro-hidreto de sódio de forma análoga ao Exemplo 2, destilou-se o metanol a vácuo, adicionaram-se água e acetato de etilo e ajustou-se 7 f
a mistura com uma solução de hidrogenofosfato de potássio a pH 9. Extraiu-se várias vezes com acetato de etilo, secou-se, concentrou-se a vácuo e cristalizou-se em tolueno/éter di-isopropílico. Obtiveram-se 2,28 g (81%) de composto em título com um ponto de fusão de 138-140°C. 5. 8-{2-[(2-Metóxietóxilo)carbonilamino]-6- metillbenzilamino}-2,3-dimetilimidazo[1,2-a]piridina - álcool isopropílico (1/1) [0025] Agitaram-se 3,0 g (18,6 mmole) de 8-amino-2,3-dimetilimidazo[1,2-a]piridina, 4,9 g (46,2 mrnol) carbonato de sódio anidro, 0,28 g (1,86 mmol) de iodeto de sódio e 5,8 g (22,5 mmol) de éster (2-metóxietilo) do ácido [2-(Clorometil)-3-metilfenil]carbamídico em 30 ml de acetona durante 20 g à RT. Filtrou-se, concentrou-se a vácua e adicionou-se água e acetato de etilo, ajustou-se a mistura a pH 6 com ácido clorídrico diluído e extraiu-se com acetato de etilo. A solução orgânica foi seca e concentrada a vácuo. 0 resíduo foi adicionado de 40 mL de acetona, adicionando-se depois com uma solução de 1,2 g (10,3 mmole) de ácido fumárico em 80 mL de acetona. Não decorre nenhuma cristalização. Então adiciona-se à solução novamente concentrada, tolueno e álcool isopropílico e precipita um fumarato a 0°C por adição de éter di-isopropí lico. Este fumarato foi adicionado de 50 mL de acetato de etilo e 10 mL de água, ajustou-se a mistura a pH 9 com uma solução básica de sódio, e extraiu-se a base livre com acetato de etilo. Após concentração a vácuo, dissolveu-se em toleuneo/álccol di-isopropílico e precipita-se a 0°C com éter de petróleo (p.e de 40°C) . Obtiveram-se 2,2 g (26,7%) de composto em título com um ponto de fusão de 85-86°C. 6. 8—{2 —[(2-Metóxietóxilo)carbonilaminol-6-metilbenzilóxilo-2-metilimidazo[1,2-a]piridina- 3-metanol 8 ί---- Γ [0026] Agitou-se uma mistura de 178 mg (1,0 mmol) de 8-hidróxi-2-metilimidazo-[1,2-a]piridina-3-metanol, 117 mg (1,1 mmol) de carbonato de sódio anidro, 15 mg (0,1 mmol) de iodeto de sódio e 283 mg (1,1 mmol) de éster (2-metóxietilo) do ácido [2-(clorometilo)-3-metilfenil]carbamídico em 5 ml de acetona durante 48 h à RT, procedendo-se de acordo com o Exemplo 2, e cromatografou-se com acetato de etilo/álccol isopropílico (9:1).Obtiveram-se 247 mg (62 %) do composto em titulo. 7. 8—{2—[(2-Metóxietóxilo)carbonilaminol-6-metilbenzilóxilo}-2,3-dimetilo-imidazo[1,2-a]piridina [0027] De forma análoga ao Exemplo 5, transformaram-se 2,0 g (12,4 mmol) de 8-hidróxi-2,3-dimetilimidazo[1,2-a]piridina, 3,6 g (13,9 mmol) de éster (2-metóxietilo) do ácido [2-(clorometilo)-3-metilfenil]carbamídico, 0,18 g de iodeto de sódio e 1,3 g de carbonato de sódio em 30 mL de acetona. Obtiveram-se 1,07 g (22,5 %) do composto em título com um ponto de fusão de 107-108°C.
Produtos de partida [0028]
Aa. Éster (2-metóxietilo) do ácido [2-(hidrôximetilo)-3-metilfenil]carbamídico A uma solução de 33 g (0,24 mol) 2-amino-6-metilbenzilalcool e 19,4 ml (0,24 mol) de piridina em 600 ml de álcool isopropílico, adicionaram-se, gota a gota a 10°C sob agitação e arrfecimento, 33,2 g (0,24 mol) de éster (2-metóxietilo) do ácido clorofórmico. Agitou-se ainda durante 2 h a 0°C, adicionou-se água e acetato de isopropilo e extraiu- 9 Γ
se várias vezes com acetato de isopropilo. A fase orgânica foi seca sobre sulfato de magnésio e concentrada num evaporador rotativo. 0 resíduo foi cromatografado numa coluna de silica-gel com acetato de etilo. Após concentração a vácuo, obtiveram-se 36 g (68 %) do composto em título na forma de um óleo.
Ab. Éster (2-metóxietilo) do ácido [2-(clorometilo)-3-metilfenil]carbamídico A uma solução de 18,0 g (0, 075 mol) do composto acima mencionado em 80 mL de tolueno, adicionaram-se gota-a-gota sob agitação e arrefecimento, 9,4 (0,079 mol) de cloreto de tionilo a 17-20°C e deixou-se em repouso durante a noite. Arrefece-se em banho de gelo, friciona-se e obtêm-se 11,2 g (57,7 %) de composto em título com um ponto de fusão de 100-102°C. Através da concentração das águas mães e cristalização em tolueno/éter de petróleo (p.e. 40°C), obtem-se uma segunda precipitação de 4,8 g (24,7%) com o mesmo ponto de fusão. B. 8-Hidróxi-2-metilimidazo[1,2-a]piridina-3-carboxaldeído 4,77 g (0,02 mol) de 8-benzilóxilo-2-metilimidazo[1,2-ajpiridina foram agitados numa mistura de Vilsmeier em 20 mL de dimetilformamida e 2,3 mL de oxicloreto de fósforo durante 2,5 h a 60°C, e processados de forma habitual com gelo/água e carbonato de potássio. Obteve-se 8-benzilóxilo-2-metilimidazo-[1,2-a]piridina-3-carboxaldeído com ponto de fusão de 105-106°C(em éter di-isopropílico) . Este composto foi desbenzilado de acordo com o método H de Kaminski et al., J.Med.Chem. 28, 876(1985), originando o composto em título com ponto de fusão de 251-252°C.
Aplicação comercial [0029] Os compostos de fórmula I e seus sais possuem características farmacológicas muito importantes, que os 10 (Ρ ^ ^ tornam utilizáveis comercialmente. Eles possuem, em especial, uma actividade inibidora de secreção gástrica e um extraordinário efeito protector no estômago e intestino relativamente a hemorragias. Aqui os compostos de acordo com a presente invenção, ao mesmo tempo que possuem uma boa solubilidade em meio aquoso em virtude de uma elevada actividade selectiva, possuem comparavelmente um efeito de duração mais prolongado, uma boa actividade enteral, não se registando significativos efeitos secundários, para um largo espectro de utilização terapêutica.
[0030] Neste resumo, sob a designação de "protecção de estômago e intestino" entende-se a protecção e o tratamento de doenças gastrointestinais, em especial doenças inflamatórias gastrointestinais e lesões (como por exemplo,
Ulcus ventriculi, Ulcus duodeni, Gastritis, hiperacidez ou irritação medicamentosa do estômago), que por exemplo, podem ser originadas por microorganismos (por exemplo,
Helicobacter pylori) , toxinas de bactérias, medicamentos (por exemplo, determinados antiflogísticos e antireumáticos), compostos químicos (por exemplo, etanol), ácidos do estômago ou situações de stress. Os compostos de acordo com a presente invenção possuem também uma actividade particular relativamente Helicobacter pylori germinativa.
[0031] Nas suas características extraoordinárias, os compostos de acordo com a presente invenção apresentam surpreendentemente, em diferentes modelos onde as características anti-ulcerogéneas e antisecretóricas são determinadas, características significativamente superiores aquelas apresentadas pelos compostos conhecidos do estado da técnica. Devido a estas características, os compostos de fórmula I e os seus sais farmacologicamente compatíveis são extraordinariamente adequados para serem introduzidos na medicina humana e veterinária, em que são utilizados especialmente para o tratamento e/ou profilaxia de doenças do estômago e/ou intestino, mas também para o tratamento de 11 Γ
Lc, ^ osteoporose.
[0032] Outros objectivos da presente invenção são assim, os compostos de acordo com a presente invenção a serem utilizados para o tratamento e/ou profilaxia das doenças acima mencionadas.
[0033] Concomitantemente, a presente invenção abrange a utilização dos compostos de acordo com a presente invenção para a preparação de medicamentos, que são utilizados para o tratamento e/ou profilaxia das doenças acima mencionadas.
[0034] Para além disso, a presente invenção abrange a utilização dos compostos de acordo com a presente invenção para o tratamento e/ou profilaxia das doenças acima mencionadas.
[0035] Um outro objectivo da presente invenção consiste em medicamentos, que possuem um ou mais compostos de fórmula I e/ou seus sais farmacologicamente compatíveis.
[0036] Os medicamentos são preparados de forma conhecida, através de processos habituais para o especialista. Como medicamentos, são utilizados os compostos (= princípio activo) farmacologicamente activos de acordo com a presente invenção, ou como tal, ou, de preferência, em combinação com agentes farmacêuticos auxiliares e/ou veiculares adequados, na forma de comprimidos, drageias, cápsulas, supositórios, emplastros (por exemplo TTS), emulsões, suspensões ou soluções, em que o teor em composto activo, de forma vantajosa, é de 0,1 a 95%, e em que através da escolha do agente auxiliar e/ou veicular se consegue atingir uma grau de adequação exacto ao composto activo e/ou actividade tendo em conta a forma de administração (por exemplo uma forma retardada ou uma forma resistente ao suco gástrico).
[0037] Os agentes auxiliares, em particular os agentes veiculares adequados para as formulações de medicamentos desejadas são do conhecimento do especialista devido ao seu conhecimento da matéria. Ao lado de agentes auxiliares como 12 u Γ solventes, formadores de gel, base de supositórios, comprimidos, podem por exemplo ser utilizados, agentes de revestimento de comprimidos, anti-oxidantes, dispersantes, emulsionantes, desespumantes, correctores de sabor, conservantes, mediadores de solubilidade, corantes ou, em especial, promotores de permeação e formadores de complexos (por exemplo, ciclodextrinas).
[0038] Os compostos activos podem ser aplicados de forma oral, parenteral ou percutânea.
[0039] Em geral, determinou-se que na medicina humana de forma vantajosa, que a dose oral de composto activo ou compostos activos, deve ser administrada diariamnete numa dose de cerca de 0,01 a cerca de 20, de preferência de 0,05 a 5, em especial de 0,1 a 1,5 mg/kg de peso de corpo, eventualmente na forma de mais que uma administração, de preferência 1 a 4 doses unitárias, para se atingirem os resultados desejados. Para um tratamento parenteral podem ser utilizadas doses semelhantes, em particular (em especial para uma administração intravenosa do principio activo), em geral mais baixas. A determinação da dose óptima necessária e a forma de aplicação do composto activo pode ser facilmente alcançada pelo especialista, devido ao seu conhecimento da matéria.
[0040] Se os compostos de acordo com a presente invenção e/ou seus sais forem utilizados para o tratamento das doenças acima mencionadas, então os preparados farmacêuticos podem conter um ou mais agentes farmaceuticamente activos de outros grupos de medicamentos, como antiácidos, por exemplo, hidróxido de alumínio, aluminato de magnésio; tranquilizantes, como benzodiazepinas, por exemplo diazepam; espasmolíticos, como por exemplo, bietamiverin, camylofin, antocolinérgicos, como por exemplo, oxifenilciclimina, fencarbamida; anestésicos locais, como por exemplo, tetracaína, procaína; eventualmente também fermentos, vitaminas ou aminoácidos. 13 Γ
[0041] De realçar neste resumo, é especialmente o facto da combinação dos compostos de acordo com a presente invenção aumentar a actividade principal, no sentido aditivo ou sobreaditivo, com fármacos, que inibam a secreção de ácidos, como por exemplo, bloqueadores H2 (por exemplo, cimetidin, ranitidih), compostos inibidores da ATPase H+/K+ (por exemplo, Omeprazol, Pantoprazol), ou para além disso, com os designados antocolinérgicos periféricos (por exemplo Pirenzepin, Telenzepin) bem como com antagonistas de gastrina, ao mesmo tempo que estas combinações eliminam ou diminuem os efeitos secundários, ou para além disso, a combinação com agentes activos antibacterianos (como por exemplo cefalosporinas, tetraciclinas, ácidos nalidixinos, penincilinas ou sais de bismuto), para combater a Helicobacter pylori.
Farmacologia [0042] 0 extraoordinário efeito de protecção do estômago, e a actividade inibidora das secreções de ácidos no estômago, dos compostos de acordo com a presente invenção, podem ser estudadas em modelos experimentais com animais. Nos modelos efectuados abaixo, os compostos de acordo com a presente invenção estudados, estão indicados com um número, em que o número corresponde aos Exemplos correspondentes.
Determinação da actividade de inibição de secreção em estômagos de ratos [0043] Na Tabela 1 seguinte, está representada a influência dos compostos de acordo com a presente invenção, após uma administração intravenosa, numa secreção de ácidos estimulada por pentagastrina em estômagos de ratos in vivo. 14
t
Tabela 1
Nr Dose (μπιοΐ/kg) i . v. Inibição máxima da libertação de ácidos durante 3,5, relativamente ao valor prévio em % 2 1 97 4 1 83 5 1 80 7 1 92 Método [0044] A ratos narcotizados (ratos CD, fêmeas, 200-250 g; 1,5 g/kg im uretano) foi efectuada uma traqueotomia no abdómen com um corte médio no alto ventre, sendo fixado um catéter de PVC transoral no esófago bem como outro via o pirolo, de forma que a zona terminal do tubo se encontre exactamente no lúmen do estômago. 0 catéter introduzido pelo pirolo é conduzido para fora através de uma abertura lateral para a parede direita do ventre.
[0045] Depois de uma limpeza (cerca de 50-100 mL), o estômago foi submetido a uma corrente contínua de solução fisiológica de NaCl quente a 37°C (0,5 ml/min, pH 6,8-6,9/ Braun-Unita I) . Em cada 15 minutos de efluente recolhido (cilindro de medição de 25 mL) , o valor de HC1 excretado foi medido, medido o pH (pH-Meter 632, electrodo de vidro EA 147; f = 5 mm, Metrohm) bem como através de titulação com uma solução preparada de fresco de 0,01 N de NaOH até pH 7 (Dosimat 655 Metrohm).
[0046] O estimulo da secreção no estômago decorreu através de infusão prolongada de 1 mg/kg (= 1,65 ml/h) i.v. de
Pentagastrina (V. fem. sin.) cerca de 30 minutos após o fim da operação (isto é depois da determinação das 2 fracções anteriores). As susbtâncias em teste foram administradas em 15 volumes de 1 ml/kg, 60 minutos após o início da infusão prolongada de pentagastrina.
[0047] A temperatura do corpo dos animais foi mantida constante a 37,8°C-38°C através de radiação infravermelha e cestos aquecidos (regulação automática e por estágios através de um medidor rectal).
Lisboa, 4 de Julho de 2001
0 AGENTE OFICIAL DA PROPRIEDADE INDUSTRIE
16
Claims (9)
- VREIVINDICAÇÕES 1. Compostos de fórmula I, R4 <R1 NHCO-R3 (D em que RI significa l-4C-alquilo, R2 significa l-4C-alquilo, R3 significa l-4C-alcóxilo-2-4C-alcóxilo, R4 significa l-4C-alquilo ou hidróximetilo e A significa 0 (oxigénio) ou NH, e seus sais.
- 2. Compostos de fórmula I de acordo com a reivindicação 1, em que R4 significa hidróximetilo e A significa 0 (oxigénio) e Rl, R2 e R3 possuem os significados mencionados de acordo com a reivindicação 1, e seus sais.
- 3. 8-{2-[(2-Metóxietóxilo)carbonilamino]-6-metilbenzilóxilo}-2-metilimidazo[1,2-a]piridina-3-metanol e seus sais.
- 4. 8 —{2 —[(2-Metóxietóxilo)carbonilamino]-6-metilbenzilamino}-2-metil-imidazo[1,2-a]piridina-3-metanol e seus sais.
- 5. 8—{2—[(2— Metóxietóxilo)carbonilamino]-6- metilbenzilamino}-2,3-dimetilimidazo[1,2-a]piridina e seus sais.
- 6. Processo para a preparação de compostos de fórmula I, de acordo com a reivindicação 1, e seus sais, caracterizado por se transformar a) compostos de fórmula II R4R1 (II) AH em que Rl, R4 e A possuem os significados de acordo com a reivindicação 1, ou seus sais, com compostos de fórmula IIIch2-x (III) NHCO-R3 em que R2 e R3 possuem os significados de acordo com a reivindicação 1, e X constitui um grupo abandonante reactivo adequado, ou seus sais, ou por b) para se prepararem compostos de fórmula I, nos quais R4 significa hidróximetilo, serem reduzidos compostos de fórmula IV 2 (iv) CHOR1 NHCO-R3 em que Rl, R2, R3 e A possuem os significados de acordo com a reivindicação 1, e por se converterem de seguida desejavelmente os compostos obtidos de acordo com a) ou b) nos seus sais, ou por, desejavelmente de seguida os sais obtidos dos compostos I nos compostos I livres correspondentes.
- 7. Medicamento contendo um composto de fórmula I de acordo com a reivindicação 1 e/ou um sal farmacologicamente compatível desse composto.
- 8. Compostos de acordo com a reivindicação 1 e seus sais farmacologicamente compatíveis para serem utilizados na prevenção e tratamento de doenças gastrointestinais.
- 9. Utilização de compostos de acordo com a reivindicação 1 e seus sais farmacologicamente compatíveis, para a preparação de medicamentos para a prevenção e tratamento de doenças gastrointestinais. Lisboa, 4 de Julho de 2001 Ο AGENTE OFICIAL DA PROPRIEDADE INDUSTRIAL3Folha das fórmulas R4R1 (l)(II) R2(III)R1 (IV) 4
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