RO118428B1

RO118428B1 - DERIVATI DE IMIDAZO[1,2-a]PIRIDINE ALCOXIALCHILCARBAMATI, PROCEDEE DE PREPARARE ALE ACESTORA SI COMPOZITIE FARMACEUTICA CARE II CONTINE

Info

Publication number: RO118428B1
Application number: RO96-00722A
Authority: RO
Inventors: Jorg Sennbilfinger; Gerhard Grundler; Richard Riedel; Stefan Postius; Wolfgang-Alexander Simon
Original assignee: Byk Gulden Lomberg Chem Fab
Priority date: 1993-10-11
Filing date: 1994-10-08
Publication date: 2003-05-30
Also published as: US5719161A; FI961564A0; CZ290325B6; GR3035943T3; DE59409735D1; JPH09503515A; SK283264B6; NO305864B1; NO961414D0; HUT73851A; HU220066B; FI961564A7; CN1042633C; EP0723544A1; CZ105596A3; AU685176B2; WO1995010518A1; AU7937294A; HK1011681A1; KR960704890A

Abstract

Inventia se refera la derivati de imidazo[1,2-a]piridine alcoxialchilcarbamati cu structura corespunzatoare formulei generale I: in care R1 reprezinta alchil cu 1 la 4 atomi de carbon, R2 reprezinta alchil cu 1 la 4 atomi de carbon, R3 reprezinta alcoxi cu 1 la 4 atomi de carbon - alcoxi cu 2 la 4 atomi de carbon, R4 reprezinta alchil cu 1 la 4 atomi de carbon sau hidroximetil, A reprezinta O sau NH, precum si sarurile acestora, utilizati pentru prevenirea si tratarea bolilor gastrointestinale, la procedeele de preparare a acestora si la o compozitie farmaceutica care ii contine.

Description

Invenția se referă la derivați de imidazo[1,2-a]piridine alcoxialchilcarbamați, procedee de preparare ale acestora și compoziție farmaceutică care îi conține, utilizați în medicina umană sau veterinară mai ales pentru tratarea și/sau profilaxia bolilor stomacului și/sau intestinelor, dar și pentru tratarea osteoporozei.

Se cunosc din cererea de brevet european EP-A-0033094 derivați de imidazo[1,2ajpiridină, care au în poziția 8 un substituent arii, care este de preferință un radical fenil, tienil, piridil, sau un radical fenil substituit prin clor, fluor, metil, terț-butil, trifluormetil, metoxi sau cian, ca radicali arii deosebit de interesanți fiind menționați radicalii fenil, o- sau pfluorfenil, p-clorfenil și 2,4,6-trimetilfenil, din care se preferă mai ales radicalii fenil, o- sau p-fluorfenil, și 2,4,6-trimetilfenil.

De asemenea, se cunosc din cerererile de brevet europene EP-A-0204285, EP-A0228006, EP-A-0268989 și EP-A-0308917 derivați de imidazo[1,2-a]piridină, care au în poziția 3 un radical alifatic nesaturat, mai ales un radical (substituit) de alchinil.

Se cunosc din cererea de brevet european EP-A-0266890 derivați de imidazo[1,2ajpiridină, care sunt substituiți în poziția 8 printr-un radical alchenil, alchil sau cicloalchilalchil.

De asemenea, se cunosc derivați de dialcoxi-piridinil-benzimidazol cu formula generală 1:

H (1] care inhibă secreția acidului gastric și pot fi utilizați pentru prevenirea sau tratamentul ulcerului gastric peptic (RO 110497B1).

Problema tehnică pe care o rezolvă invenția constă în realizarea unor compuși care să prezinte activitate de inhibare a secreției gastrice și o protecție remarcabilă a stomacului și intestinelor la animale cu sânge cald.

Invenția se referă la derivați de imidazo[1,2-a]piridine alcoxialchilcarbamați cu structura corespunzătoare formulei generale I:

(0 în care: R, reprezintă alchil cu 1 la 4 atomi de carbon, R₂ reprezintă alchil cu 1 la 4 atomi de carbon, R₃ reprezintă alcoxi cu 1 la 4 atomi de carbon-alcoxi cu 2 la 4 atomi de carbon, R₄ reprezintă alchil cu 1 la 4 atomi de carbon sau hidroximetil, A reprezintă O sau NH, precum și sărurile acestora.

R0118428 Β1

Un alt obiect al invenției este un procedeu de preparare a derivaților de imidazo[1,2ajpiridine alcoxialchilcarbamați, cu formula I, în care un compus cu formula II: 50

(II] în care: R,, R₄ și A au semnificațiile de mai sus, sau sărurile acestuia, reacționează cu un compus cu formula III: 60

în care: R₂ și R₄ au semnificațiile de mai sus, iar X reprezintă o grupare scindabilă, sau sărurile acestuia, în prezența unei baze cum ar fi hidroxidul de sodiu, în prezența unui 70 catalizator cum ar fi iodura de metal alcalin sau bromura de tetrabutilamoniu și transformarea compușilor cu formula I în sărurile acestora.

Invenția constă și dintr-un procedeu de preparare a derivaților de imidazo[1,2ajpiridine alcoxialchilcarbamați cu formula I, în care compusul cu formula IV:

(IV) 85 în care: R,, R₂, R₃ și A au semnificațiile definite mai sus, se reduce, reacția având loc în solvenți inerți, cum ar fi alcooli alifatici inferiori, folosindu-se hidruri adecvate cum ar fi borohidrura de sodiu și transformarea compușilor cu formula I în sărurile acestora.

Invenția constă și într-o compoziție farmaceutică care conține între 0,1 și 95% în 90 greutate din unul dintre derivații de imidazo[1,2-a]piridine alcoxialchilcarbamați cu formula generală I definiți mai sus sau o sare a acestuia acceptabilă farmaceutic în asociere cu un purtător acceptabil farmaceutic.

Avantajele prezentei invenții constau în aceea că se obțin derivați cu formula I și sărurile acestora care prezintă solubilitate bună în mediu apos, selectivitate ridicată și o 95 durată lungă de acțiune, o activitate enterică bună, un spectru larg de acțiune și nu au efecte secundare semnificative.

RO 118428 Β1

Derivații preferați, conform invenției, sunt acei derivați cu formula generală I în care

R₄ reprezintă hidroximetil, A reprezintă O, R_n R₂, R₃ au semnificațiile de mai sus, precum și sărurile acestora.

Alți derivați preferați, conform invenției, sunt reprezentați de 8-{2-[(2-metoxietoxi)carbonilamino]-6-metilbenziloxi}-2-metilimidazo[1,2-a]piridin-3-metanol sau printr-o sare a acestuia; 8-{2-[(2-metoxietoxi)-carbonilamino]-6-metilbenzilamino)-2-metilimidazo[1,2-a] piridin-3-metanol sau printr-o sare a acestuia; 8-{2-[(2-metoxietoxi)-carbonilamino]-6-metilbenzilamino}-2,3-dimetilimidazo[1,2-a]piridină sau printr-o sare a acestuia.

în formula generală I redată mai sus, alchil cu 1 la 4 atomi de carbon reprezintă radicali de alchil cu lanț drept sau ramificat cu 1 până la 4 atomi de carbon. Se pot menționa ca exemple, radicalul butii, izobutil, sec-butil, te/ț-butil, propil, izopropil, etil și mai ales, radicalul metil. Alcoxi cu 1 la 4 atomi de carbon reprezintă un atom de oxigen, la care sunt legați câte unul din radicalii alchil cu 1 la 4 atomi de carbon menționați mai înainte. Este preferat radicalul metoxi. Alcoxi cu 2 la 4 atomi de carbon reprezintă un atom de oxigen, la care este legat un radical alchil cu 2 la 4 atomi de carbon (ales dintre radicalii alchil cu 1 la 4 atomi de carbon menționați mai înainte). Alcoxi cu 1 la 4 atomi de carbon alcoxi cu 2 la 4 atomi de carbon reprezintă un radical alcoxi cu 2 la 4 atomi de carbon, la care este legat un radical carbon alcoxi cu 1 la 4 atomi de carbon. Este preferat radicalul 2-metoxietoxi.

Săruri adecvate ale compușilor cu formula I sunt de preferință toate sărurile de adiție cu acizi. Se menționează în mod deosebit sărurile acceptabile din punct de vedere farmacologic ale acizilor anorganici și organici utilizați în mod obișnuit în farmacie. Sărurile care nu sunt acceptabile din punct de vedere farmacologic, pot fi produse la obținerea compușilor, conform invenției, la scară industrială ca produse inițiale de procedeu, sunt transformate de către specialistul în domeniu, prin procedee cunoscute, în săruri acceptabile din punct de vedere farmacologic. Sărurile adecvate sunt sărurile de adiție de acizi solubile în apă sau insolubile în apă, cu acizi, ca de exemplu, acid clorhidric, acid bromhidric, acid fosforic, acid azotic, acid sulfuric, acid acetic, acid citric, acid D-gluconic, acid benzoic, acid 2-(4-hidroxibenzoil)-benzoic, acid butiric, acid sulfosalicilic, acid maleic, acid lauric, acid malic, acid fumărie, acid succinic, acid oxalic, acid tartric, acid embonic, acid stearic, acid toluensulfonic, acid metan-sulfonic sau acid 3-hidroxi-naftoic, acizii fiind utilizați la obținerea sării, în funcție de cazul în care se folosește un acid mono sau polibazic și în funcție de sarea care se dorește, în raport echimolar sau într-un raport care diferă de acesta.

în procedeul de obținere a derivaților cu formula generală I de mai sus, reacția compușilor cu formula II cu compușii cu formula III are loc în modul cunoscut de specialistul în domeniu. O grupă scindabilă reactivă adecvată, este, de exemplu, un atom de halogen (de preferință, clor sau brom) sau o grupă metansulfoniloxi. Reacția are loc, de preferință, în prezența unei baze (de exemplu, a unui hidroxid anorganic, cum ar fi hidroxid de sodiu, sau a unui carbonat anorganic cum ar fi carbonat de potasiu, sau a unei baze cu azot, cum ar fi trietilamină, piridină, colidină, sau 4-dimetilaminopiridină, iar efectuarea reacției poate fi favorizată prin adăugarea de catalizatori, cum ar fi iodură de metal alcalin sau bromură de tetrabutilamoniu.

în procedeul de obținere a derivaților cu formula generală I, reducerea compușilor cu formula IV se efectuează într-un mod cunoscut de specialistul în domeniu. Ea are loc în solvenți inerți, de exemplu, alcooli alifatici inferiori, de exemplu, prin utilizarea hidrurilor adecvate, ca, de exemplu, borohidrură de sodiu, dacă se dorește cu adaos de apă.

Condițiile de reacție pentru realizarea procedeului în amănunt sunt cunoscute specialistului în domeniu pe baza specializării sale.

Izolarea și purificare substanțelor, conform invenției, are loc în mod în sine cunoscut, de exemplu, prin distilarea solventului în vid și prin recristalizarea reziduului obținut dintr-un solvent adecvat sau se supune la o metodă obișnuită de purificare, ca, de exemplu, cromatografia pe coloană cu substanțe de suport adecvate.

f

R0118428 Β1

Sărurile de adiție de acizi se obțin prin dizolvarea bazei libere într-un solvent adecvat, de exemplu într-o hidrocarbură clorurată, cum ar fi clorură de metilen sau cloroform, într-un 150 alcool alifatic cu greutate moleculară mică (etanol, izopropanol), într-o cetonă, cum ar fi acetona, sau într-un eter, cum ar fi THF sau diizopropileter, care conține acidul dorit, sau la care se adaugă apoi acidul dorit.

Sărurile se obțin prin filtrare, reprecipitare, separare prin precipitare cu un agent care nu este solvent pentru sarea depusă, sau prin evaporarea solventului. Sărurile obținute pot 155 fi transformate prin alcalinizare, de exemplu, cu soluție apoasă de amoniac, în baze libere, care la rândul lor pot fi transformate în săruri de adiție de acid. în acest mod se pot transforma sărurile de adiție de acid care nu sunt acceptabile din punct de vedere farmacologic, în săruri de adiție de acid care sunt acceptabile din punct de vedere farmacologic.

Materiile prime cu formula II sunt dezvăluite între altele în cererile de brevet europene 160 EP-A-0290003 și EP-A-0299470. Compușii cu formula III sunt noi. Ei se prepară în mod analog cu procedeele cunoscute din literatură, prin transformarea grupei hidroxil din compușii cu formula III, în care X=OH, într-o grupă scindabilă reactivă, de exemplu, un atom de halogen, prin reacția cu un agent de halogenare, ca, de exemplu, clorură de tionil, bromură de tionil, tribromură de fosfor sau clorură de oxalil, sau într-o grupă de metansulfoniloxi, prin 165 reacție cu clorură acidului metansulfonic, dacă se dorește în prezența unei baze.

Compușii cu formula IV sunt noi și se obțin ca și compușii cu formula I prin reacția analoagă a compușilor cu formula II cu R₄=CHO cu compușii cu formula III așa cum s-a descris mai sus.

Compușii cu formula I și sărurile lor au proprietăți farmacologice utile, prezentând mai 170 ales activitate deosebită de inhibare a secreției gastrice și o protecție remarcabilă a stomacului și intestinelor la animale cu sânge cald.

Sub denumirea de “protecție a stomacului și intestinelor” se înțelege prevenirea și tratarea bolilor gastro-intestinale inflamatorii și leziunilor (ca de exemplu, ulcer gastric, ulcer duodenal, gastrită, gastropatie funcțională hiperacidă sau medicamentoasă), care pot fi pro- 175 vocate, de exemplu, de microorganisme (de exemplu, Helicobacterpylori), toxine bacteriene, medicamente (de exemplu, anumite antiinflamatoare și antireumatice), substanțe chimice (de exemplu, etanol), acid gastric sau situații de stres. Compușii conform invenției posedă și o eficacitate proprie împotriva germenului Helicobacterpylori.

Prin propietățile lor remarcabile compușii invenției se dovedesc a fi, în diferitele 180 modele, în care se determină proprietățile antiulceroase și antisecretorii, mult superiori, în mod surprinzător, în comparație cu compușii cunoscuți din stadiul tehnicii actual. Pe baza acestor proprietăți, compușii cu formula I și sărurile lor acceptabile farmacologic sunt potriviți pentru folosirea în medicina umană și veterinară, în care se utilizează mai ales pentru tratarea și/sau profilaxia bolilor stomacului și/sau intestinului, dar și pentru tratarea 185 osteoporozei.

Compoziția farmaceutică ce conține unul dintre derivații de imidazo[1,2-a]piridine alcoxialchilcarbamați, cu formula I, conform invenției, se prepară conform procedeelor cunoscute specialistului în domeniu. Pentru compoziția farmaceutică se folosesc compușii, conform invenției, eficienți din punct de vedere farmacologic (compuși activi), fie ca atare, 190 sau de preferință în combinație cu substanțe auxiliare și/sau excipiente farmaceutice adecvate, sub formă de tablete, drajeuri, capsule, supozitoare, plasturi (de exemplu TTS), emulsii, suspensii sau soluții, conținutul de substabță activă fiind în mod avantajos între 0,1 ...95% și fiind posibil ca prin alegerea substanțelor auxiliare și de suport să se realizeze o formă de administrare farmaceutică adaptată exact pentru compusul activ și/sau pentru 195 momentul de debut așa cum se dorește, al acțiunii (de exemplu, o formă cu eliberare controlată sau o formă enterică.

R0118428 Β1

Alegerea substanțelor auxiliare sau a excipientelor pentru formulările farmaceutice dorite, este familiară pentru specialistul în domeniu, pe baza cunoștiințelor sale de specialitate. Pe lângă solvenți, substanțe de formulare de gel, baze pentru supozitoare, substanțe auxiliare pentru tablete, și alte substanțe purtătoare pentru substanța activă, se mai pot utiliza de exemplu, agenți de acoperire a tabletelor, antioxidanți, agenți de dispersie, emulgatori, antispumanți, substanțe pentru corectarea aromei, agenți de conservare, agenți de dizolvare, coloranți și mai ales promotori de permeabilitate și substanțe care formează complecși (de exemplu, ciclodextrină).

Substanțele active pot fi administrate oral, parenteral sau percutanat.

în general, s-a dovedit a fi avantajos în medicina umană, sa se administreze compusul activ sau compușii activi pe cale orală într-o doză de administrare zilnică de circa 0,01 până la circa 20, de preferință 0,05 până la 5, mai ales 0,1 până la 1,5 mg/kg greutate corporală, dacă este adecvat, sub forma mai multor doze individuale de preferință 1 până la 4 doze de administrare, pentru a ajunge la rezultatul dorit. La o tratare parenterală (mai ales la administrarea intravenoasă a compușilor activi) se pot folosi doze similare de regulă mai reduse. Stabilirea dozelor și a modului de aplicare a substanțelor active se face de către specialistul în domeniu, pe baza cunoștiințelor sale de specialitate.

Când compușii, conform invenției, și sărurile lor se folosesc pentru tratamentul bolilor menționate mai sus, compozițiile farmaceutice mai pot conține și unul sau mai mulți componenți activi din punct de vedere farmacologic din alte grupe farmaceutice, ca antiacide, de exemplu, hidroxid de aluminiu, aluminat de magneziu; tranchilizante ca benzodiazepine, de exemplu, diazepam; spasmolitice ca de exemplu, bietamiverin, camilofin; anticolinergice, ca, de exemplu, oxifenciclimin, fencarbamid; anestezice locale, ca, de exemplu, tetracain, procain; și dacă se dorește enzime, vitamine sau aminoacizi.

în legătură cu aceasta, trebuie subliniat, în special, combinația compușilor, conform invenției ,cu substanțe farmaceutice care inhibă secreția acidă, ca, de exemplu, substanțele de blocare H₂ (de exemplu, cimetidin, ranitidina), substanțe de inhibare H7K⁺-AT Pase (de exemplu omeprazol, pentoprazol), sau mai departe cu așa numitele anticolinergice periferice (de exemplu, pirenzepin, telenzepin) precum și antagoniștii de gastrină cu scopul de a intensifica în sens aditiv și super-aditiv efectul principal și/sau să se elimine efectele secundare sau să se micșoreze aceste efecte secundare (ca, de exemplu, cefalosporine, tetracicline, acid nalidixinic, penicilinele și chiar săruri de bismut) pentru controlul Helicobacterpylori.

Se dau, în continuare, 9 exemple de realizare a compușilor, conform invenției.

Materii prime

Exemplul 1. (2-metoxietil) esterul acidului [2-(hidroximetil)-3-metilfenil]-carbamidic La o soluție de 33 g (0,24 mol) de alcool 2-amino-6-metilbenzilic și 19,4 ml (0,24 mol) piridină în 600 ml alcool izopropilic se picură sub agitare 33,2 g (0,24 mol) de acid clor-formic sub formă de (2-metoxietil) esterul acestuia. Amestecul se agită încă 2 h la 0°C, se tratează cu apă și acetat de izopropil și se extrage de mai multe ori cu acetat de izopropil. Faza organică se usucă pe sulfat de magneziu și se concentrează la 50°C în Rotavapor. Reziduul se cromatografiază pe o coloană cu silicagel cu acetat de etil. După concentrare în vid se obțin 36 g (68%) din compusul din titlu, ca un ulei.

Exemplul 2. (2-metoxietil) esterul acidului [2-(clormetil)-3-metilfenil]-carbamidic

La o soluție de 18,0 g (0,075 mol) din compusul de mai sus în 80 ml toluen se picură sub agitare și răcire 9,4 g (0,079 mol) de clorură de tionil la 17...20°C și amestecul se lasă să stea peste noapte la temperatura camerei. Se răcește în baie cu gheață, se triturează și se obțin 11,2 g (57,7%) din compusul din titlu, cu punctul de topire de 100...102°C. Prin concentrarea soluției mumă și cristalizare din toluen/eter de petrol (punct de fierbere 40°C) se obține un al doilea precipitat de 4,8 g (24,7%) cu punct de topire asemănător.

RO 118428 Β1

250

Exemplul 3. 8-hidroxi-2-metilimodazo[ 1,2-a]piridin-3-carboxaldehidă

Se agită 4,77 g (0,02 mol) de 8-benziloxi-2-metilimidazo[1,2-a]piridină într-un amestec Vilsmeier din 20 ml dimetilformamidă și 2,3 ml oxiclorură de fosfor, 2,5 h la 60°C și se prelucrează în modul obișnuit cu gheață/apă și carbonat acid de potasiu. Se obține 8benziloxi-2-metilimidazo[1,2-a]piridin-3-carboxaldehidă cu punctul de topire 105...106°C (din eter diizoprpilic). Acest compus se debenzilează în mod analog cu Kaminski și alții, J. Med. Chem., 28,876 (1985), metoda H, pentru a se obține compusul din titlu, cu punctul de topire de 251...252°C.

Produse finale și intermediare

Exemplul 4. 8-{2-[(2-metoxietoxi)-carbonilamino]-6-metilbenziloxi}-2-metilimidazo [ 1,2-a]piridin-3-carboxaldehidă

Se agită un amestec de 2,0 g (11,35 mmol) de 8-hidroxi-2-metilimidazo[1,2-a]-piridin-

3-carboxaldehidă, 1,2 g carbonat de sodiu anhidru, 0,17 g (1,14 mmol) de iodură de sodiu și 3,3 g (12,8 mmol) de (2-metoxietil) ester al acidului [2-(clormetil)-3-metilfenil]-carbamic în 30 ml acetonă, 24 h la temperatura camerei și se toarnă pe 200 ml apă cu gheață. Precipitatul se filtrează, se usucă și se recristalizează din toluen/diizopropileter. Se obțin 3,9 g (86,5%) din compusul din titlu, cu punctul de topire de 119...120°C.

Exemplul 5. 8-{2-[(2-metoxietoxi)-carbonilamino]-6-metilbenziloxi}-2-metilimidazo [ 1,2-a]piridin-3-metanol

Se tratează o suspensie de 3,7 g (9,3 mmol) de 8{2-[(2-metoxietoxi)-carbonilamino]6-metilbenziloxi}-2-metilimidazo[1,2-a]piridin-3-carboxaldehidă în 40 ml metanol, la temperatura camerei, cu 362 mg (9,3 mmol) borohidrură de sodiu 97% și se agită 75 min. Se toarnă pe gheață/apă, se extrage cu diclormetan și se concentrează în Rotavapor. Uleiul care rămâne se cristalizează cu 5 ml izopropilalcool, 5 ml de toluen și diizopropileter. Se obțin 2,7 g (72,7%) din compusul din titlu, cu punctul de topire de 121...123°C.

Exemplul 6.8-{2-[(2-metoxietoxi)-carbonilamino]-6-metilbenzilamino}-2-metilimidazo [ 1,2-a]piridin-3-carboxaldehidă

Se agită un amestec din 2,0 g (11,41 mmol) de 8-amino-2-metilimidazo[1,2-a]-piridin-

3-carboxaldehidă, 1,21 g (11,41 mmol) de carbonat de sodiu anhidru, 0,17 g (1,14 mmol) de iodură de sodiu și 3,5 g (13,6 mmol) de (2-metoxietil) esterul acidului [2-(clormetil)-3metilfenilj-carbamic în 30 ml acetonă, 24 h la temperatura camerei și se concentrează în Rotavapor. Se tratează reziduul cu 100 ml apă și se extrage cu acetat de etil, se usucă faza organică pe sulfat de magneziu și se concentrează în vid. Reziduul se recristalizează din toluen. Se obțin 3,31 g (73%) din compusul din titlu, cu punctul de topire de 153...155°C.

Exemplul 7.8-{2-[(2-metoxîetoxi)-carbonilamino]-6-metilbenzilamino}-2-metilimidazo [1,2-a]piridin-3-metanol

Se reduc 2,8 g (7,06 mmol) de 8-{2-[(2-metoxietoxi)-carbonilamino]-6-metilbenzilamino}-2-metilimidazo[1,2-a]piridin-3-carboxaldehidă cu borohidrură de sodiu în mod analog cu exemplul 5, se distilă metanolul în vid, și reziduul se tratează cu apă și acetat de etil și se aduce valoarea pH-ului la 9 cu soluție de fosfat acid de potasiu. Se extrage de mai multe ori cu acetat de etil, se usucă, se concentrează în vid și reziduul se se recristalizează din toluen/diizopropileter. Se obțin 2,28 g (81%) din compusul din titlu, cu punctul de topire de

138...140°C.

Exemplul 8. 8-{2-[(2-metoxietoxi)-carbonilamino]-6-metilbenzilamino}-2,3-dimetilimidazo[ 1,2-a]piridin-izopropilalcool (1/1)

Se agită un amestec de 3,0 g (18,6 mmol) de 8-amino-2,3-dimetilimidazo[1,2-a] piridină, 4,9 g (46,2 mmol) de carbonat de sodiu anhidru, 0,28 g (1,86 mmol) iodură de sodiu și 5,8 g (22,5 mmol) de 2-metoxietil-2-clormetil-3-metilfenil-carbamat în 30 ml acetonă, 20 h

255

260

265

270

275

280

285

290

RO 118428 Β1 la temperatura camerei. Se filtrează, se concentrează în vid, se tratează cu apă și acetat de etil și se aduce valoarea pH-ului la 6 cu acid clorhidric diluat și se extrage cu acetat de etil. Soluția organică se usucă și se concentrează în vid. Reziduul se tratează cu 40 ml acetonă și se tratează cu o soluție de 1,2 g (10,3 mmol) acid fumărie în 80 ml acetonă. Nu are loc nici o cristalizare. Astfel că se tratează soluția evaporată din nou pentru concentrare, cu toluen și alcool izopropilic și se precipită la 0°C cu eter diizopropilic, și 4,9 g dintr-un fumarat. Acesta se tratează cu 50 ml acetat de etil și 10 ml apă, se aduce cu leșie caustică la pH=9 și se extrage baza liberă cu acetat de etil. După concentrarea în vid, reziduul se dizolvă în toluen/alcool izopropilic și se precipită la 0°C cu eter de petrol (punct de fierbere 40°C). Se obțin 2,2 g (26,7%) din compusul din titlu, cu punctul de topire 85,..86°C.

Exemplul 9. 8-{2-[(2-metoxietoxi)-carbonilamino]-6-metilbenziloxi}-2-metilimidazo [ 1,2-a]piridin-3-metanol

Se agită un amestec de 178 mg (1,0 mmol) de 8-hidroxi-2-metilimidazo[1,2-a]piridin-

3-metanol, 117 mg (1,1 mmol) de carbonat de sodiu anhidru, 15 mg (0,1 mmol) de iodură de sodiu și 283 mg (1,1 mmol) de acid [2-(clormetil)-3-metilfenil]-carbamic sub formă de 2metoxietil esterul acestuia, în 5 ml acetonă 48 h la temperatura camerei. Se lucrează analog cu exemplul 5 și se cromatografiază cu acetat de etil/alcool izopropilic (9:1).

Acțiunea remarcabilă de protecție a stomacului și de inhibiție a secreției de acid gastric a compușilor, conform invenției, poate fi demonstrată prin cercetări experimentale pe modele de animale. Compușii, conform invenției, cercetați în modelul descris în cele ce urmează, sunt prevăzuți cu numere care corespund numerelor acestor compuși din exemple.

Testul A. Testarea acțiunii de inhibiție a secreției la stomacul de șobolan perfuzionat în tabelul 1 care urmează se arată influența compușilor, conform invenției, după administrare intravenoasă asupra secreției acide stimulată cu pentagastrin a stomacului de șobolan perfuzionat.

Tabelul 1

Nr.	Doza (pmol/kg) i.v.	Maximul inhibiției secreției de acid în timp de 3,5 h comparativ cu valoarea preliminară în %
2	1	97
4	1	83
5	1	80
7	1	92

Metodică

După traheotomie, se deschide abdomenul șobolanilor anesteziați (șobolani CD, femele, 200...250 g; 1,5 g/kg i.m. de uretan) printr-o incizie mediană în partea superioară și se fixează transoral în esofag un cateter din PVC precum și un altul prin pilor în așa fel, încât capetele furtunului mai pătrund încă în lumenul stomacului. Cateterul din pilor iese în afară printr-o deschidere latrerală în peretele drept al abdomenului.

După o spălare minuțioasă (circa 50...10 ml) prin stomac se trec în mod continuu 0,5 ml/min, pH=6,8...6,9 de soluție fiziologică de NaCI la temperatura de 37°C (Braun-Unita I).

în efluentul colectat la intervale de 15 min (cilindru de măsurare de 25 ml) se determină valoarea pH-ului (pH-metru 632, electrod de sticlă EA 147; φ=5 mm, Metrohm) precum și

HCI secretat, prin titrare cu o soluție propaspăt preparată de NaOH 0,01 N până la pH=7 (Dosimat 655 Metrohm).

R0118428 Β1

Stimularea secreției gastrice se realizează prin perfuzie continuă a 1 pg/kg (=1,65 ml/h) i.v. de pentagastrin (vena femurală stângă) circa 30 min după terminarea operației (adică după determinarea a 2 fracțiuni preliminare). Substanțele de testat se administrează intravenos într-un volum de lichid de 1 ml/kg, 60 min după începerea perfuziei cu pentagastrin. Temperatura corpului animalelor este menținută constant la 37,8...38°C prin 345 iradiere în infraroșu și perne de încălzire (reglare automată fără trepte prin detector de temperatură rectal).

Claims

1. Derivați de imidazo[1,2-a]piridine alcoxialchilcarbamați cu structura corespunzătoare formulei generale I:

355

360 (I)

365 caracterizați prin aceea că,

R, reprezintă alchil cu 1 la 4 atomi de carbon,

R₂ reprezintă alchil cu 1 la 4 atomi de carbon,

R₃ reprezintă alcoxi cu 1 la 4 atomi de carbon-alcoxi cu 2 la 4 atomi de carbon,

R₄ reprezintă alchil cu 1 la 4 atomi de carbon sau hidroximetil, 370

A reprezintă O sau NH, precum și sărurile acestora.

2. Derivați, conform revendicării 1, caracterizați prin aceea că, în formula I,

R₄ reprezintă hidroximetil,

A reprezintă O, iar 375

Ri, R₂, R₃ au semnificațiile din revendicarea 1, precum și sărurile acestora.

3. Derivați, conform revendicării 1, caracterizați prin aceea că sunt reprezentați prin 8-{2-[(2-metoxietoxi)-carbonilamino]-6-metilbenziloxi)-2-metilimidazo[1,2-a]piridin-3-metanol sau printr-o sare a acestuia.

4. Derivați, conform revendicării 1, caracterizați prin aceea că sunt reprezentați prin 380 8-{2-[(2-metoxietoxi)-carbonilamino]-6-metilbenzilamino)-2-metilimidazo[1,2-a]piridin-3metanol sau printr-o sare a acestuia.

5. Derivați .conform revendicării 1, caracterizați prin aceea că sunt reprezentați prin 8-{2-[(2-metoxietoxi)-carbonilamino]-6-metilbenzilamino}-2,3-dimetilimidazo[1,2-a]piridină sau printr-o sare a acestuia. 385

6. Derivați, conform revendicării 1, caracterizați prin aceea că se utilizează în prevenirea și tratarea bolilor gastrointestinale.

RO 118428 Β1

7. Procedeu de obținere a derivaților cu formula I, caracterizat prin aceea că un compus cu formula II:

(II] în care: R_v R₄ și A au semnificațiile din revendicarea 1, sau sărurile acestuia, reacționează cu un compus cu formula III:

(HI) în care: R₂ și R₄ au semnificațiile din revendicarea 1, iar X reprezintă o grupare scindabilă, sau cu sărurile acestuia, în prezența unei baze cum ar fi hidroxidul de sodiu, sau prezența unui catalizator cum ar fi iodura de metal alcalin sau bromura de tetrabutilamoniu și transformarea compușilor cu formula I în sărurile acestora.

8. Procedeu de obținere a derivaților cu formula I, caracterizat prin aceea că, compusul cu formula IV:

(IV) în care: R_n R₂, R₃ și A au semnificațiile din revendicarea 1;

se reduce, reacția având loc în solvenți inerți, cum ar fi alcooli alifatici inferiori, folosindu-se hidruri adecvate cum ar fi borohidrura de sodiu și transformarea compușilor cu formula I în sărurile acestora.

9. Compoziție farmaceutică, caracterizată prin aceea că, aceasta conține între 0,1 și 95% în greutate din unul dintre derivații de imidazo[1,2-a]piridine alcoxialchilcarbamați cu formula I, definiți în revendicarea 1, și/sau o sare a acestuia acceptabilă farmaceutic în asociere cu un purtător acceptabil farmaceutic.