ES2199810T3 - Haloalcoxi-imidazonaftiridinas. - Google Patents

Haloalcoxi-imidazonaftiridinas.

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ES2199810T3
ES2199810T3 ES00918882T ES00918882T ES2199810T3 ES 2199810 T3 ES2199810 T3 ES 2199810T3 ES 00918882 T ES00918882 T ES 00918882T ES 00918882 T ES00918882 T ES 00918882T ES 2199810 T3 ES2199810 T3 ES 2199810T3
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ES
Spain
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hydrogen
alkoxy
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alkyl
halogen
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ES00918882T
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English (en)
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Gerhard Grundler
Wolfgang-Alexander Simon
Stefan Postius
Wolfgang Kromer
Jorg Senn-Bilfinger
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Takeda GmbH
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Altana Pharma AG
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/12—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D471/14—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
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Abstract

Un compuesto de la fórmula I **(Fórmula)** en la cual R1 es hidrógeno, 1-4C-alquilo o hidroxi-1-4C-alquilo, R2 es hidrógeno, 1-4C-alquilo, hidroxi-1-4C-alquilo, halógeno, 2-4C-alquenilo o 2-4C-alquinilo, R3 es hidrógeno, halógeno, trifluorometilo, 1-4C-alquilo, 2-4C-alquenilo o 2-4C-alquinilo, uno de los sustituyentes R4a y R4b es hidrógeno y el otro es hidrógeno, hidroxilo, 1-4Calcoxi, 1-4C-alcoxi-1alcoxi, 1-4C-alquilcarboniloxi o el radical R4¿, o en la cual R4a y R4b juntos son O (oxígeno), donde R4¿ es 1-4C-alcoxi que está total o principalmente sustituido con halógeno, uno de los sustituyentes R5a y R5b es hidrógeno y el otro es hidrógeno, hidroxilo, 1-4Calcoxi, 1-4C-alcoxi-1alcoxi, 1-4C-alquilcarboniloxi o el radical R5¿, o en la cual R5a y R5b juntos son O (oxígeno), donde R5¿ es 1-4C-alcoxi que está total o principalmente sustituido con halógeno, donde uno de los sustituyentes R4a y R4b debe tener necesariamente el significado R4¿ y/o uno de los sustituyentes R5a y R5b debe tener necesariamente el significado R5¿, o en la cual uno de los sustituyentes R4a y R4b por una parte y uno de los sustituyentes R5a y R5b por otra parte en cada caso es hidrógeno, y los otros sustituyentes forman juntos en cada caso un radical 1-2C-alquilenodioxi que está total o parcialmente sustituido con halógeno, R6 es hidrógeno, halógeno, 1-4C-alquilo, 1-4C-alcoxi, 1-4C-alcoxicarbonilamino, 1-4C-alcoxi-1-4C-abonilamino o trifluorometilo y R7 es hidrógeno, halógeno, 1-4C-alquilo o 1-4C-alcoxi, o sus sales.

Description

Haloalcoxi-Imidazonaftiridinas
La invención se refiere a nuevos compuestos que se utilizan en la industria farmacéutica como compuestos reactivos para la producción de medicamentos.
Antecedentes técnicos conocidos
La patente U.S. 4.468.400 describe imidazo[1,2-a]piridinas tricíclicas que tienen diversos sistemas de anillos condensados a la estructura originaria de imidazopiridina, que tienen la finalidad de ser adecuadas para el tratamiento de las úlceras pépticas. La Solicitud de Patente Internacional WO 98/42707 describe tetrahidro-imidazonaftiridinas que tienen un patrón de sustitución muy específico, que tienen la finalidad de ser adecuadas asimismo para el tratamiento de trastornos gástricos e intestinales.
Descripción de la invención
La invención se refiere a compuestos de la fórmula I
1
en la cual
R1 es hidrógeno, 1-4C-alquilo o hidroxi-1-4C-alquilo,
R2 es hidrógeno, 1-4C-alquilo, hidroxi-1-4C-alquilo, halógeno, 2-4C-alquenilo o 2-4C-alquinilo,
R3 es hidrógeno, halógeno, trifluorometilo, 1-4C-alquilo, 2-4C-alquenilo o 2-4C-alquinilo,
uno de los sustituyentes R4a y R4b es hidrógeno y el otro es hidrógeno, hidroxilo, 1-4C-alcoxi, 1-4C-alcoxi-1-4C-alcoxi, 1-4C-alquilcarboniloxi o el radical R4', o en la cual R4a y R4b juntos son O (oxígeno),
donde R4' es 1-4C-alcoxi que está total o principalmente sustituido con halógeno,
uno de los sustituyentes R5a y R5b es hidrógeno y el otro es hidrógeno, hidroxilo, 1-4C-alcoxi, 1-4C-alcoxi-1-4C-alcoxi, 1-4C-alquilcarboniloxi o el radical R5', o en la cual R5a y R5b juntos son O (oxígeno),
donde R5' es 1-4C-alcoxi que está total o principalmente sustituido con halógeno,
donde uno de los sustituyentes R4a y R4b debe tener necesariamente el significado R4' y/o uno de los sustituyentes R5a y R5b debe tener necesariamente el significado R5',
o en la cual
uno de los sustituyentes R4a y R4b por una parte y uno de los sustituyentes R5a y R5b por otra parte en cada caso es hidrógeno, y los otros sustituyentes forman juntos en cada caso un radical 1-2C-alquilenodioxi que está total o parcialmente sustituido con halógeno,
R6 es hidrógeno, halógeno, 1-4C-alquilo, 1-4C-alcoxi, 1-4C-alcoxicarbonilamino, 1-4C-alcoxi-1-4C-alcoxi-carbonilamino o trifluorometilo y
R7 es hidrógeno, halógeno, 1-4C-alquilo o 1-4C-alcoxi,
y sus sales.
1-4C-alquilo representa radicales alquilo de cadena lineal o ramificados que tienen 1 a 4 átomos de carbono. Ejemplos que se pueden mencionar son los radicales butilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, propilo, isopropilo, etilo y metilo.
Hidroxi-1-4C-alquilo representa radicales 1-4C-alquilo mencionados anteriormente que están sustituidos con un grupo hidroxilo. Ejemplos que se pueden mencionar son los radicales hidroximetilo, 2-hidroxietilo y 3-hidroxipropilo.
Dentro del significado de la invención, halógeno es bromo, cloro o flúor.
2-4C-alcanilo representa radicales alquenilo de cadena lineal o ramificados que tienen 2 a 4 átomos de carbono. Ejemplos que se pueden mencionar son los radicales 2-butenilo, 3-butenilo, 1-propenilo y 2-propenilo (radical alilo).
2-4C-alquinilo representa radicales alquinilo de cadena lineal o ramificados que tienen 2 a 4 átomos de carbono. Ejemplos que se pueden mencionar son los radicales 2-butinilo, 3-butinilo y, preferiblemente, el radical 2-propinilo (radical propargilo).
1-4C-alcoxi representa radicales que, además del átomo de oxígeno, contienen un radical alquilo de cadena lineal o ramificado que tiene 1 a 4 átomos de carbono. Ejemplos que se pueden mencionar son los radicales but-oxi, isobutoxi, sec-butoxi, terc-butoxi, propoxi, iso-propoxi y, preferiblemente, el radical etoxi y el radical metoxi.
1-4C-alcoxi-1-4C-alcoxi representa uno de los radicales 1-4C-alcoxi mencionados anteriormente que está sustituido con otro radical 1-4C-alcoxi. Ejemplos que se pueden mencionar son los radicales 2-metoxietoxi (CH_{3}-O-CH_{2}-CH_{2}-O-) y 2-etoxietoxi (CH_{3}-CH_{2}-O-CH_{2}-CH_{2}-O-).
1-4C-alquilcarbonilo representa un radical que, además del grupo carbonilo, contiene uno de los radicales 1-4C-alquilo mencionados anteriormente. Un ejemplo que se puede mencionar es el radical acetilo.
1-4C-alquilcarboniloxi representa un grupo 1-4C-alquilcarbonilo que está unido a un átomo de oxígeno. Un ejemplo que se puede mencionar es el radical acetoxi (CH_{3}CO-O-).
1-4C-alcoxi total o principalmente sustituido con halógeno que pueden mencionarse fundamentalmente son radicales 1-4C-alcoxi sustituidos con cloro y/o, en particular, sustituidos con flúor. Ejemplos de 1-4C-alcoxi sustituido con halógeno que se pueden mencionar son los radicales 2,2,2-tricloroetoxi, hexacloroisopropoxi, penta-cloroisopropoxi, 1,1,1-tricloro-3,3,3-trifluoro-2-propoxi, 1,1,1-tricloro-2-metil-2-propoxi, 1,1,1-tri-cloro-2-propoxi,
3-bromo-1,1,1-trifluro-2-propoxi, 3-bromo-1,1,1-trifluoro-2-butoxi, 4-bromo-3,3,4,4-tetra-fluoro-1-butoxi, clorodifluorometoxi, 1,1,1,3,3,3-hexa-fluoro-2-propoxi, 2-trifluorometil-2-propoxi, 1,1,1-tri-fluoro-2-propoxi, perfluoro-terc-butoxi, 2,2,3,3,4,4,4-heptafluoro-1-butoxi, 4,4,4-difluoro-1-butoxi, 2,2,3,3,3-pentafluoropropoxi, perfluoroetoxi,
1,2,2-trifluoroetoxi, en particular el 1,1,2,2-tetra-fluoroetoxi, 2,2,2-tri-fluoroetoxi, trifluorometoxi y, preferiblemente, el radical difluorometoxi.
1-2C-alquilenodioxi total o parcialmente sustituidos con halógeno que se pueden mencionar en particular son
1-2C-alquilenodioxi sustituido con flúor, por ejemplo difluoroetilenodioxi (O-CF_{2}-CH_{2}-O-), el radical tetrafluoroetilenodioxi (O-CF_{2}-CF_{2}-O-), y en particular el difluorometilenodioxi (O-CF_{2}-O-), y el radical 1,1,2-tri-fluoroetilenodioxi (O-CF_{2}-CHF-O-), así como el radical clorotrifluoroetilenodioxi.
1-4C-alcoxicarbonilo representa un grupo carbonilo al cual está unido uno de los radicales 1-4C-alcoxi mencionados anteriormente. Ejemplos que se pueden mencionar son el radical metoxicarbonilo (CH_{3}O-C(O)-) y el radical etoxicarbonilo (CH_{3}-CH_{2}O-C(O)-).
1-4C-alcoxicarbonilamino representa un radical amino que está sustituido con uno de los radicales 1-4C-alcoxicarbonilo mencionados anteriormente. Ejemplos que se pueden mencionar son el radical etoxicarbonilamino y el radical metoxicarbonilamino.
1-4C-alcoxi-1-4C-alcoxicarbonilo representa un grupo carbonilo al cual está unido uno de los radicales 1-4C-alcoxi-1-4C-alcoxi mencionados anteriormente. Ejemplos que se pueden mencionar son los radicales 2-metoxietoxi-carbonilo (CH_{3}-O-CH_{2}CH-{2}-O-CO-), y 2-etoxietoxicarbonilo (CH-{3}CH_{2}-O-CH_{2}CH_{2}-O-CO-).
1-4C-alcoxi-1-4C-alcoxicarbonilamino representa un radical amino que está sustituido con uno de los radicales
1-4C-alcoxi-1-4C-alcoxicarbonilo mencionados anteriormente. Ejemplos que se pueden mencionar son los radicales
2-metoxietoxicarbonilamino y 2-etoxietoxi-carbonilamino.
Sales posibles de los compuestos de la fórmula I -dependiendo de la sustitución- son especialmente todas las sales de adición de ácido. Puede hacerse mención particular a las sales farmacológicamente tolerables de los ácidos inorgánicos y orgánicos utilizados habitualmente en farmacia. Aquéllas que son adecuadas son sales de adición de ácido solubles en agua e insolubles en agua con ácidos tales como, por ejemplo, ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido fosfórico, ácido nítrico, ácido sulfúrico, ácido acético, ácido cítrico, ácido D-glucónico, ácido benzoico, ácido 2-(4-hidroxibenzoil)benzoico, ácido butírico, ácido sulfosalicílico, ácido maleico, ácido láurico, ácido málico, ácido fumárico, ácido succínico, ácido oxálico, ácido tartárico, ácido embónico, ácido esteárico, ácido toluenosulfónico, ácido metanosulfónico o ácido 3-hidroxi-2-naftoico, en las cuales los ácidos se emplean en la preparación de la
sal -dependiendo de si se trata de un ácido mono- o polibásico y dependiendo de la sal que se desee- en una relación cuantitativa equimolar o una diferente de ésta.
Las sales farmacológicamente intolerables, que se pueden obtener inicialmente, por ejemplo, como productos del proceso en la preparación de los compuestos de acuerdo con la invención en escala industrial, se convierten en sales farmacológicamente tolerables por procesos conocidos por las personas expertas en la técnica.
Es conocido por las personas expertas en la técnica que los compuestos de acuerdo con la invención y sus sales pueden contener diversas cantidades de disolventes si los mismos se aíslan, por ejemplo, en forma cristalina. La invención comprende también, por consiguiente, todos los solvatos y en particular todos los hidratos de los compuestos de la fórmula I, y todos los solvatos y en particular todos los hidratos de las sales de los compuestos de la fórmula I.
Los compuestos de la fórmula I tienen al menos dos centros quirales. La invención se refiere a todos los estereoisómeros posibles en cualquier relación de mezcla deseada de uno a otro, con la inclusión de los enantiómeros puros, que constituyen un asunto preferido de la invención.
Un radical R1 ilustrativo preferido es el radical metilo.
Radicales R2 ilustrativos preferidos son el radical metilo y el radical hidroximetilo.
En el contexto de la presente invención, R3 es preferiblemente hidrógeno.
Compuestos dignos de mención son aquéllos de la fórmula I, en la cual
R1 es 1-4C-alquilo,
R2 es 1-4C-alquilo o hidroxi-1-4C-alquilo,
R3 es hidrógeno,
uno de los sustituyentes R4a y R4b es hidrógeno y el otro es hidrógeno, hidroxilo, 1-4C-alcoxi, 1-4C-alcoxi-1-4C-alcoxi o el radical R4',
donde
R4' es 1-4C-alcoxi total o principalmente sustituido con halógeno sustituido con halógeno,
uno de los sustituyentes R5a y R5b es hidrógeno y el otro es hidrógeno, hidroxilo, 1-4C-alcoxi, 1-4C-alcoxi-1-4C-alcoxi o el radical R5',
donde
R5' es 1-4C-alcoxi total o principalmente sustituido con halógeno,
donde uno de los sustituyentes R4a y R4b debe tener necesariamente el significado de R4' y/o uno de los sustituyentes R5a y R5b debe tener necesariamente el significado de R5',
o en la cual
uno de los sustituyentes R4a y R4b por una parte y uno de los sustituyentes R5a y R5b por la otra parte es en cada caso hidrógeno, y los otros sustituyentes forman juntos en cada caso un radical 1-2C-alquilenodioxi total o parcialmente sustituido con halógeno,
R6 es hidrógeno, halógeno o trifluorometilo, y
R7 es hidrógeno o halógeno,
y sus sales.
\newpage
Compuestos de la invención a resaltar son aquéllos de la fórmula I*
2
en la cual
R1 es 1-4C-alquilo,
R2 es 1-4C-alquilo o hidroxi-1-4C-alquilo,
R3 es hidrógeno,
uno de los sustituyentes R4a y R4b es hidrógeno y el otro es hidrógeno, hidroxilo, 1-4C-alcoxi, 1-4C-alcoxi-1-4C-alcoxi o el radical R4',
donde
R4' es 1-4C-alcoxi total o principalmente sustituido con flúor o clorodifluorometoxi,
uno de los sustituyentes R5a y R5b es hidrógeno y el otro es hidrógeno, hidroxilo, 1-4C-alcoxi, 1-4C-alcoxi-1-4C-alcoxi o el radical R5',
donde
R5' es 1-4C-alcoxi total o principalmente sustituido con flúor o clorodifluorometoxi,
donde uno de los sustituyentes R4a y R4b debe tener necesariamente el significado R4' y/o uno de los sustituyentes R5a y R5b debe tener necesariamente el significado R5',
o en la cual
uno de los sustituyentes R4a y R4b por una parte y uno de los sustituyentes R5a y R5b por la otra parte es en cada caso hidrógeno, y los otros sustituyentes forman juntos en cada caso un radical 1-2C-alquilenodioxi total o parcialmente sustituido con flúor o un radical clorotrifluoroetilenodioxi,
R6 es hidrógeno, halógeno o trifluorometilo, y
R7 es hidrógeno o halógeno,
y sus sales.
Una realización (realización a) de los compuestos de la fórmula I* a resaltar es aquélla en la cual uno de los sustituyentes R4a y R4b es hidrógeno y el otro es el radical R4' y
uno de los sustituyentes R5a y R5b es hidrógeno y el otro es hidroxilo.
Una realización adicional (realización b) de los compuestos de la fórmula I* a resaltar es aquélla en la cual uno de los sustituyentes R4a y R4b es hidrógeno y el otro es el radical R4' y
uno de los sustituyentes R5a y R5b es hidrógeno y el otro es 1-4C-alcoxi o 1-4C-alcoxi-1-4C-alcoxi.
Una realización adicional (realización c) de los compuestos de la fórmula I* a resaltar es aquélla en la cual uno de los sustituyentes R4a y R4b es hidrógeno y el otro es el radical R4' y
uno de los sustituyentes R5a y R5b es hidrógeno y el otro es el radical R5'.
Una realización adicional (realización d) de los compuestos de la fórmula I* a resaltar es aquélla en la cual uno de los sustituyentes R4a y R4b es hidrógeno y el otro es 1-4C-alcoxi o 1-4C-alcoxi-1-4C-alcoxi, y uno de los sustituyentes R5a y R5b es hidrógeno y el otro es el radical R5'.
Compuestos I* de las realizaciones a, b, c y d a resaltar particularmente son aquéllos en los cuales
R1 es 1-4C-alquilo,
R2 es 1-4C-alquilo,
R3 es hidrógeno,
R4' es 14Calcoxi total o principalmente sustituido con flúor o clorodifluorometoxi,
R5' es 1-4C-alcoxi total o principalmente sustituido con flúor o clorodifluorometoxi,
R6 es hidrógeno y
R7 es hidrógeno,
y sus sales.
Compuestos I* preferidos de la realización a son aquéllos en los cuales
R1 es 1-4C-alquilo,
R2 es 1-4C-alquilo,
R3 es hidrógeno,
uno de los sustituyentes R4a y R4b es hidrógeno y el otro es R4',
donde
R4' es 1-4C-alcoxi total o principalmente sustituido con flúor o clorodifluorometoxi,
uno de los sustituyentes R5a y R5b es hidrógeno y el otro es hidroxilo,
R6 es hidrógeno y
R7 es hidrógeno,
y sus sales.
Compuestos I* preferidos de la realización b son aquéllos en los cuales
R1 es 1-4C-alquilo,
R2 es 1-4C-alquilo,
R3 es hidrógeno,
uno de los sustituyentes R4a y R4b es hidrógeno y el otro es R4',
donde
R4' es 1-4C-alcoxi total o principalmente sustituido con flúor o clorodifluorometoxi,
uno de los sustituyentes R5a y R5b es hidrógeno y el otro es 1-4C-alcoxi o 1-4C-alcoxi-1-4C-alcoxi,
R6 es hidrógeno y
\newpage
R7 es hidrógeno,
y sus sales.
Compuestos I* preferidos de la realización c son aquéllos en los cuales
R1 es 1-4C-alquilo,
R2 es 1-4C-alquilo,
R3 es hidrógeno,
uno de los sustituyentes R4a y R4b es hidrógeno y el otro es R4',
donde
R4' es 1-4C-alcoxi total o principalmente sustituido con flúor o clorodifluorometoxi,
uno de los sustituyentes R5a y R5b es hidrógeno y el otro es R5',
donde
R5' es 1-4C-alcoxi total o principalmente sustituido con flúor o clorodifluorometoxi,
R6 es hidrógeno y
R7 es hidrógeno,
y sus sales.
Compuestos I* preferidos de la realización d son aquéllos en los cuales
R1 es 1-4C-alquilo,
R2 es 1-4C-alquilo,
R3 es hidrógeno,
uno de los sustituyentes R4a y R4b es hidrógeno y el otro es 1-4C-alcoxi o 1-4C-alcoxi-1-4C-alcoxi,
uno de los sustituyentes R5a y R5b es hidrógeno y el otro es R5',
donde
R5' es 1-4C-alcoxi total o principalmente sustituido con flúor o clorodifluorometoxi,
R6 es hidrógeno y
R7 es hidrógeno,
y sus sales.
Compuestos I* preferidos seleccionados son aquéllos de las realizaciones a, b, c y d en los cuales R5b es hidrógeno.
Compuestos I* particularmente preferidos seleccionados son aquéllos de las realizaciones a, b, c y d en los cuales R5b es hidrógeno y R4a es hidrógeno.
Radicales R4' y R5' preferidos seleccionados son el radical 2,2,2-trifluoroetoxi y el radical difluorometoxi.
Los compuestos siguientes ilustrativos preferidos seleccionados de acuerdo con la invención pueden mencionarse explícitamente con la ayuda de la fórmula I** siguiente que tiene los significados de los sustituyentes para R4a, R4b y R5a indicados en la Tabla 1 siguiente (Tab. 1):
3
TABLA 1
R4a R4b R5a
H -OCF_{3} -OH
H -OCF_{2}CHF_{2} -OH
H -OCH_{2}CF_{3} -OH
H -OCClF_{2} -OH
H -OCHF_{2} -OH
-OCF_{3} H -OH
-OCF_{2}CHF_{2} H -OH
-OCH_{2}CF_{3} H -OH
-OCClF_{2} H -OH
-OCHF_{2} H -OH
H -OCF_{3} -OCH_{3}
H -OCF_{2}CHF_{2} -OCH_{3}
H -OCH_{2}CF_{3} -OCH_{3}
H -OCClF_{2} -OCH_{3}
H -OCHF_{2} -OCH_{3}
H -OCF_{3} -OCH_{2}CH_{2}OCH_{3}
H -OCF_{2}CHF_{2} -OCH_{2}CH_{2}OCH_{3}
H -OCH_{2}CF_{3} -OCH_{2}CH_{2}OCH_{3}
H -OCClF_{2} -OCH_{2}CH_{2}OCH_{3}
H -OCHF_{2} -OCH_{2}CH_{2}OCH_{3}
-OCF_{3} H -OCH_{3}
-OCF_{2}CHF_{2} H -OCH_{3}
-OCH_{2}CF_{3} H -OCH_{3}
TABLA 1 (continuación)
R4a R4b R5a
-OCClF_{2} H -OCH_{3}
-OCHF_{2} H -OCH_{3}
-OCF_{3} H -OCH_{2}CH_{2}OCH_{3}
-OCF_{2}CHF_{2} H -OCH_{2}CH_{2}OCH_{3}
-OCH_{2}CF_{3} H -OCH_{2}CH_{2}OCH_{3}
-OCClF_{2} H -OCH_{2}CH_{2}OCH_{3}
-OCHF_{2} H -OCH_{2}CH_{2}OCH_{3}
-OCF_{3} H -OCF_{3}
-OCF_{2}CHF_{2} H -OCF_{2}CHF_{2}
-OCH_{2}CF_{3} H -OCH_{2}CF_{3}
-OCClF_{2} H -OCClF_{2}
-OCHF_{2} H -OCHF_{2}
H -OCF_{3} -OCF_{3}
H -OCF_{2}CHF_{2} -OCF_{2}CHF_{2}
H -OCH_{2}CF_{3} -OCH_{2}CF_{3}
H -OCClF_{2} -OCClF_{2}
H -OCHF_{2} -OCHF_{2}
H -OCH_{3} -OCF_{3}
H -OCH_{3} -OCF_{2}CHF_{2}
H -OCH_{3} -OCH_{2}CF_{3}
H -OCH_{3} -OCClF_{2}
H -OCH_{3} -OCHF_{2}
H -OCH_{2}CH_{2}OCH_{3} -OCF_{3}
H -OCH_{2}CH_{2}OCH_{3} -OCF_{2}CHF_{2}
H -OCH_{2}CH_{2}OCH_{3} -OCH_{2}CF_{3}
H -OCH_{2}CH_{2}OCH_{3} -OCClF_{2}
H -OCH_{2}CH_{2}OCH_{3} -OCHF_{2}
-OCH_{3} H -OCF_{3}
-OCH_{3} H -OCF_{2}CHF_{2}
-OCH_{3} H -OCH_{2}CF_{3}
-OCH_{3} H -OCClF_{2}
TABLA 1 (continuación)
R4a R4b R5a
-OCH_{3} H -OCHF_{2}
-OCH_{2}CH_{2}OCH_{3} H -OCF_{3}
-OCH_{2}CH_{2}OCH_{3} H -OCF_{2}CHF_{2}
-OCH_{2}CH_{2}OCH_{3} H -OCH_{2}CF_{3}
-OCH_{2}CH_{2}OCH_{3} H -OCClF_{2}
-OCH_{2}CH_{2}OCH_{3} H -OCHF_{2}
Los compuestos de acuerdo con la invención se preparan, por ejemplo, a partir de los compuestos de la fórmula I descrita en el documento WO98/42707, en la cual al menos uno de los sustituyentes R4a, R4b, R5a y R5b tiene el significado hidroxilo (denominados en lo sucesivo "compuestos de partida"). Partiendo de estos compuestos de partida, la preparación de los compuestos de acuerdo con la invención -dependiendo del producto final que se
desee- puede llevarse a cabo de diversas maneras, por ejemplo por eterificación catalizada por ácido de los compuestos de partida con compuestos de la fórmula R4'-H o R5'-H, por ejemplo como se describe más adelante.
Las sustancias de acuerdo con la invención se aíslan y purifican de una manera conocida per se, por ejemplo por destilación del disolvente a vacío y recristalización del residuo resultante a partir de un disolvente adecuado o sometiéndolo a uno de los métodos de purificación habituales, tales como, por ejemplo, cromatografía en columna sobre un material soporte adecuado.
Las sales se obtienen por disolución del compuesto libre en un disolvente adecuado, v.g. en un hidrocarburo clorado, tal como cloruro de metileno o cloroformo, o un alcohol alifático de peso molecular bajo (etanol, isopropanol) que contiene el ácido deseado, o al cual se añade luego el ácido deseado. Las sales se obtienen por filtración, reprecipitación, precipitación con una sustancia no disolvente para la sal de adición o por evaporación del disolvente. Las sales obtenidas se pueden convertir en los compuestos libres, los cuales pueden convertirse a su vez en sales, por alcalinización o por acidificación. De esta manera, las sales farmacológicamente intolerables se pueden convertir en sales farmacológicamente tolerables.
Los enantiómeros puros, en particular los enantiómeros puros de la fórmula I*, que constituyen un asunto preferido de la invención, se pueden obtener de una manera familiar para las personas expertas en la técnica, por ejemplo por síntesis enantioselectiva, por resolución cromatográfica en columnas de separación quirales, por derivatización con reactivos quirales adyuvantes, separación subsiguiente de diastereoisómeros y escisión del grupo quiral auxiliar, por formación de sales con ácidos quirales, resolución subsiguiente de las sales y liberación del compuesto deseado de la sal, o por cristalización (fraccionada) a partir de un disolvente adecuado.
Los ejemplos siguientes ilustran la invención con mayor detalle, sin limitarla. Los compuestos de acuerdo con la invención se pueden preparar de manera análoga a la descrita en los ejemplos. La abreviatura TA significa temperatura ambiente, h significa hora(s), min minuto(s), p.f. punto de fusión y desc. descomposición.
Ejemplos 1. (7R,8R,9R)-2,3-Dimetil-8-hidroxi-7-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-9-fenil-7,8,9,10-tetrahidroimidazo[1,2-h]-[1,7]-naftiridina
Se disuelven 4 g de (7R,8R,9R)-2,3-dimetil-7,8-dihidroxi-9-fenil-7,8,9,10-tetrahidroimidazo[1,2-h][1,7]-naftiridina en 40 ml de 2,2,2-trifluoroetanol y se tratan gota a gota con 1,5 g de ácido sulfúrico concentrado. Después de agitar a TA durante 15 min, la mezcla se vierte sobre 60 ml de agua con hielo, se añaden 0,6 g de hidróxido de sodio sólido y se extrae la mezcla 3 veces con 40 ml de diclorometano cada vez a pH = 7,5. Los extractos orgánicos recogidos se reúnen y se lavan con un poco de agua. Después de eliminar el disolvente por destilación de las materias volátiles a vacío, el aceite viscoso residual se purifica sobre gel de sílice (acetato de etilo/metanol = 20:1). Se obtienen 2,8 g de la mezcla de diastereoisómeros del compuesto del título (aproximadamente 20% de 7-R, aproximadamente 80% de
7-S). Se purifican 200 mg de esta mezcla sobre gel de sílice (cromatografía en capa gruesa, éter de petróleo/tri-etilamina 1:1). Se obtienen 20 mg del compuesto del título, con p.f. 178-180ºC.
\newpage
2. (7S,8R,9R)-2,3-Dimetil-8-hidroxi-7-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-9-fenil-7,8,9,10-tetrahidroimidazo[1,2-h][1,7]-naftiridina
Se obtienen 20 mg del compuesto del título de p.f. 158-160ºC análogamente al Ejemplo 1 después de purificación dos veces sobre gel de sílice.
Utilidad comercial
Los compuestos de la fórmula I y sus sales tienen propiedades farmacológicas valiosas que los hacen comercialmente utilizables. En particular, dichos compuestos exhiben una inhibición acusada de la secreción de ácido gástrico y una protección gástrica e intestinal excelente en animales de sangre caliente, en particular humanos. Los compuestos de acuerdo con la invención se distinguen en este contexto por una alta selectividad de acción, una duración de acción ventajosa, una actividad enteral particularmente satisfactoria, la ausencia de efectos secundarios significativos y un margen terapéutico amplio.
En este contexto, debe entenderse que "protección gástrica e intestinal" significa la prevención y el tratamiento de enfermedades gastrointestinales, en particular enfermedades gastrointestinales inflamatorias y lesiones (tales como, por ejemplo, úlcera de estómago, úlcera duodenal, gastritis, gastropatía funcional debida a hiperacidez o medicamentos), que pueden estar causadas, por ejemplo, por microorganismos (v.g. Helicobacter pylori), toxinas bacterianas, medicamentos (v.g. ciertos anti-inflamatorios y antirreumáticos), productos químicos, (v.g. etanol), ácido gástrico o situaciones de estrés.
De manera sorprendente, los compuestos de acuerdo con la invención demuestran ser claramente superiores a los compuestos conocidos de la técnica anterior en sus excelentes propiedades en diversos modelos en los cuales se determinan las propiedades antiulcerógenas y antisecretoras. Teniendo en cuenta estas propiedades, los compuestos de la fórmula I y sus sales farmacológicamente tolerables son extraordinariamente adecuados para uso en medicina humana y veterinaria, utilizándose en particular para el tratamiento y/o la profilaxis de trastornos del estómago y/o intestino.
Un asunto adicional de la invención está constituido por consiguiente por los compuestos de acuerdo con la invención para el uso en el tratamiento y/o la profilaxis de las enfermedades mencionadas anteriormente.
La invención comprende análogamente el uso de los compuestos de acuerdo con la invención para la producción de medicamentos que se emplean para el tratamiento y/o la profilaxis de las enfermedades mencionadas anteriormente.
La invención comprende adicionalmente el uso de los compuestos de acuerdo con la invención para el tratamiento y/o la profilaxis de las enfermedades mencionadas anteriormente.
Un objeto adicional de la invención está constituido por medicamentos que contienen uno o más compuestos de la fórmula I y/o sus sales farmacológicamente tolerables.
Los medicamentos se preparan por métodos que son conocidos per se y familiares para las personas expertas en la técnica. Como medicamentos, los compuestos farmacológicamente activos (= compuestos activos) de acuerdo con la invención se emplean, o bien como tales, o preferiblemente en combinación con excipientes o vehículos farmacéuticos adecuados en la forma de tabletas, tabletas recubiertas, cápsulas, supositorios, parches (v.g. como TTSs), emulsiones, suspensiones o soluciones, en las cuales el contenido de compuesto activo puede estar comprendido ventajosamente entre 0,1 y 95% y en las cuales por la elección apropiada de los excipientes y vehículos puede conseguirse una forma de administración farmacéutica (v.g. una forma de liberación prolongada o una forma provista de recubrimiento entérico) adaptada exactamente para el compuesto activo y/o para el comienzo de acción deseado.
Las personas expertas en la técnica están familiarizadas, sobre la base de su experiencia, con excipientes y vehículos que son adecuados para las formulaciones farmacéuticas deseadas. Además de disolventes, agentes formadores de gel, bases de supositorios, excipientes de tabletas y otros vehículos de los compuestos activos, es posible utilizar, por ejemplo, antioxidantes, dispersantes, emulsionantes, antiespumantes, correctores del sabor, conservantes, solubilizantes, colorantes o, en particular, promotores de la permeación y agentes complejantes (v.g. ciclodextrinas).
Los compuestos activos se pueden administrar por vía oral, parenteral o percutánea.
En general, se ha demostrado que es ventajoso en medicina humana administrar el o los compuestos activos en el caso de la administración oral en una dosis diaria de aproximadamente 0,01 a aproximadamente 20, preferiblemente 0,05 a 5, en particular 0,1 a 1,5, mg/kg de peso corporal, en caso apropiado en forma de varias, preferiblemente 1 a 4, dosis individuales para alcanzar el resultado deseado. En el caso de tratamiento parenteral, pueden utilizarse dosis similares o (en particular en el caso de la administración intravenosa de los compuestos activos), como regla, dosis menores. Cualquier persona experta en la técnica puede fijar la dosis óptima y el tipo de administración necesario en cada caso sobre la base de su experiencia.
Si los compuestos de acuerdo con la invención y/o sus sales deben emplearse para el tratamiento de las enfermedades mencionadas anteriormente, la preparación farmacéutica puede contener también uno o más constituyentes farmacológicamente activos de otros grupos farmacéuticos. Ejemplos que se pueden mencionar son: tranquilizantes (por ejemplo del grupo de las benzodiazepinas, v.g. diazepam), espasmolíticos (v.g. bietamiverina o camilofina), anticolinérgicos (v.g. oxifenciclimina o fencarbamida), anestésicos locales (v.g. tetracaína o procaína), y en caso apropiado también enzimas, vitaminas o aminoácidos.
A resaltar particularmente en este contexto es la combinación de los compuestos de acuerdo con la invención con productos farmacéuticos que inhiben la secreción de ácido, tales como, por ejemplo, bloqueantes H_{2} (v.g. cimetidina, ranitidina), inhibidores de la H^{+}/K^{+} ATPasa (v.g. omeprazol, pantoprazol), o adicionalmente con los denominados anticolinérgicos periféricos (v.g. pirenzepina, telenzepina) y también con antagonistas de la gastrina con el objetivo de aumentar la acción principal en un sentido aditivo o superaditivo y/o eliminar o reducir los efectos secundarios, o adicionalmente la combinación con sustancias antibacterialmente activas (v.g., por ejemplo, cefalosporinas, tetraciclinas, penicilinas, macrólidos, nitroimidazoles o por lo demás sales de bismuto) para el control de Helicobacter pylori. Copartícipes de combinación antibacterialmente activas que se pueden mencionar son, por ejemplo, mezlocilina, ampicilina, amoxicilina, cefalotina, cefoxitina, cefotaximo, imipenem, gentamicina, amikacina, eritromicina, ciprofloxazín, metronidazol, claritromicina, azitromicina y sus combinaciones (v.g. claritromicina + metronidazol).
Farmacología
La excelente acción protectora gástrica y la acción gástrica y antisecretora de los compuestos de acuerdo con la invención se pueden demostrar en investigaciones en modelos animales experimentales. Los compuestos de acuerdo con la invención investigados en el modelo mencionado a continuación se han provisto de números que corresponden a los números de estos compuestos en los ejemplos.
Ensayo de la acción antisecretora en estómagos perfundidos de rata
La influencia de los compuestos de acuerdo con la invención después de administración intravenosa sobre la secreción de ácido estimulada por pentagastrina de estómagos perfundidos de rata in vivo se muestra en la Tabla A que sigue.
TABLA A
No. Dosis (\mumol/kg) i.v. Inhibición de la
secreción de ácido (%)
1 3 100
Metodología
El abdomen de ratas anestesiadas (rata CD, hembra, 200-250 g; 1,5 g/kg i.m. uretano) se abrió después de traqueotomía por medio de una incisión abdominal superior en la línea media y se fijó transoralmente un catéter de PVC en el esófago y otro por la vía del píloro, de tal modo que de los extremos de los tubos se proyectaban exactamente en el lumen gástrico. El catéter procedente del píloro salía al exterior por la pared abdominal derecha a través de una abertura lateral.
Después de lavado concienzudo (aproximadamente 50-100 ml), se hizo pasar continuamente solución fisiológica de NaCl templada (37ºC) a través del estómago (0,5 ml/min, pH 6,8-6,9, Braun-Unita I). El pH (medidor de pH 632, electrodo de vidrio EA 147; \Phi = 5 mm, Metrohm) y, por titulación con una solución de NaOH 0,01N recién preparada hasta pH 7 (dosimat 665 Metrohm), se determinó el HCl secretado en el efluente, recogido en cada caso con intervalos de 15 minutos.
Se estimuló la secreción gástrica por infusión continua de 1 \mug/kg (= 1,65 ml/h) de pentagastrina i.v. (vena femoral izquierda) aproximadamente 30 min después del final de la operación (es decir, después de la determinación de 2 fracciones preliminares). Las sustancias a ensayar se administraron por vía intravenosa en 1 ml/kg de volumen líquido 60 min después del comienzo de la infusión continua de pentagastrina.
La temperatura corporal de los animales se mantuvo en un intervalo constante de 37,8-38ºC por irradiación infrarroja y almohadillas caloríficas (control automático continuo por medio de un sensor de temperatura rectal).

Claims (10)

1. Un compuesto de la fórmula I
4
en la cual
R1 es hidrógeno, 1-4C-alquilo o hidroxi-1-4C-alquilo,
R2 es hidrógeno, 1-4C-alquilo, hidroxi-1-4C-alquilo, halógeno, 2-4C-alquenilo o 2-4C-alquinilo,
R3 es hidrógeno, halógeno, trifluorometilo, 1-4C-alquilo, 2-4C-alquenilo o 2-4C-alquinilo,
uno de los sustituyentes R4a y R4b es hidrógeno y el otro es hidrógeno, hidroxilo, 1-4C-alcoxi, 1-4C-alcoxi-1-4C-alcoxi, 1-4C-alquilcarboniloxi o el radical R4', o en la cual R4a y R4b juntos son O (oxígeno),
donde R4' es 1-4C-alcoxi que está total o principalmente sustituido con halógeno,
uno de los sustituyentes R5a y R5b es hidrógeno y el otro es hidrógeno, hidroxilo, 1-4C-alcoxi, 1-4C-alcoxi-1-4C-alcoxi, 1-4C-alquilcarboniloxi o el radical R5', o en la cual R5a y R5b juntos son O (oxígeno),
donde R5' es 1-4C-alcoxi que está total o principalmente sustituido con halógeno,
donde uno de los sustituyentes R4a y R4b debe tener necesariamente el significado R4' y/o uno de los sustituyentes R5a y R5b debe tener necesariamente el significado R5',
o en la cual
uno de los sustituyentes R4a y R4b por una parte y uno de los sustituyentes R5a y R5b por otra parte en cada caso es hidrógeno, y los otros sustituyentes forman juntos en cada caso un radical 1-2C-alquilenodioxi que está total o parcialmente sustituido con halógeno,
R6 es hidrógeno, halógeno, 1-4C-alquilo, 1-4C-alcoxi, 1-4C-alcoxicarbonilamino, 1-4C-alcoxi-1-4C-alcoxi-carbonilamino o trifluorometilo y
R7 es hidrógeno, halógeno, 1-4C-alquilo o 1-4C-alcoxi, o sus sales.
\newpage
2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, que tiene la fórmula I*
5
en la cual
R1 es 1-4C-alquilo,
R2 es 1-4C-alquilo o hidroxi-1-4C-alquilo,
R3 es hidrógeno,
uno de los sustituyentes R4a y R4b es hidrógeno y el otro es hidrógeno, hidroxilo, 1-4C-alcoxi, 1-4C-alcoxi-14C-alcoxi o el radical R4',
donde
R4' es 1-4C-alcoxi total o principalmente sustituido con flúor o clorodifluorometoxi,
uno de los sustituyentes R5a y R5b es hidrógeno y el otro es hidrógeno, hidroxilo, 1-4C-alcoxi, 1-4C-alcoxi-1-4C-alcoxi o el radical R5',
donde
R5' es 1-4C-alcoxi total o principalmente sustituido con flúor o clorodifluorometoxi,
donde uno de los sustituyentes R4a y R4b debe tener necesariamente el significado R4' y/o uno de los sustituyentes R5a y R5b debe tener necesariamente el significado R5',
o en la cual
uno de los sustituyentes R4a y R4b por una parte y uno de los sustituyentes R5a y R5b por la otra parte es en cada caso hidrógeno, y los otros sustituyentes forman juntos en cada caso un radical 1-2C-alquilenodioxi total o parcialmente sustituido con flúor o un radical clorotrifluoroetilenodioxi,
R6 es hidrógeno, halógeno o trifluorometilo, y
R7 es hidrógeno o halógeno,
o sus sales.
3. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 2, en el cual
R1 es 1-4C-alquilo,
R2 es 1-4C-alquilo,
R3 es hidrógeno,
uno de los sustituyentes R4a y R4b es hidrógeno y el otro es R4',
donde
R4' es 1-4C-alcoxi total o principalmente sustituido con flúor o clorodifluorometoxi,
uno de los sustituyentes R5a y R5b es hidrógeno y el otro es hidroxilo,
R6 es hidrógeno y
R7 es hidrógeno,
o sus sales.
4. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 2, en el cual
R1 es 1-4C-alquilo,
R2 es 1-4C-alquilo,
R3 es hidrógeno,
uno de los sustituyentes R4a y R4b es hidrógeno y el otro es R4',
donde
R4' es 1-4C-alcoxi total o principalmente sustituido con flúor o clorodifluorometoxi,
uno de los sustituyentes R5a y R5b es hidrógeno y el otro es 1-4C-alcoxi o 1-4C-alcoxi-1-4C-alcoxi,
R6 es hidrógeno y
R7 es hidrógeno,
o sus sales.
5. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 2, en el cual
R1 es 1-4C-alquilo,
R2 es 1-4C-alquilo,
R3 es hidrógeno,
uno de los sustituyentes R4a y R4b es hidrógeno y el otro es R4',
donde
R4' es 1-4C-alcoxi total o principalmente sustituido con flúor o clorodifluorometoxi,
uno de los sustituyentes R5a y R5b es hidrógeno y el otro es R5',
donde
R5' es 1-4C-alcoxi total o principalmente sustituido con flúor o clorodifluorometoxi,
R6 es hidrógeno y
R7 es hidrógeno,
o sus sales.
6. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 2, en el cual
R1 es 1-4C-alquilo,
R2 es 1-4C-alquilo,
R3 es hidrógeno,
uno de los sustituyentes R4a y R4b es hidrógeno y el otro es 1-4C-alcoxi o 1-4C-alcoxi-1-4C-alcoxi,
uno de los sustituyentes R5a y R5b es hidrógeno y el otro es R5',
donde
R5' es 1-4C-alcoxi total o principalmente sustituido con flúor o clorodifluorometoxi,
R6 es hidrógeno y
R7 es hidrógeno,
o sus sales.
7. Un compuesto I* de acuerdo con la reivindicación 2, 3, 4, 5 ó 6, en el cual R5b es hidrógeno.
8. Un compuesto I* de acuerdo con la reivindicación 2, 2, 3, 4, 5 ó 6, en el cual R5b es hidrógeno y R4a es hidrógeno.
9. Un medicamento que comprende un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 y/o una sal farmacológicamente tolerable del mismo junto con excipientes y/o vehículos farmacéuticos habituales.
10. El uso de compuestos de acuerdo con la reivindicación 1 y sus sales farmacológicamente tolerables para la producción de medicamentos para la prevención y el tratamiento de enfermedades gastrointestinales.
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