ES2243788T3 - Imidazopiridinas triciclicas. - Google Patents
Imidazopiridinas triciclicas.Info
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- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
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- A—HUMAN NECESSITIES
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- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
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Abstract
Un compuesto de la fórmula 1: donde R1 es hidrógeno, alquilo 1-4C, cicloalquilo 3-7C, cicloalquil 3-7C-alquilo 1-4C, alcoxi 1-4C, alcoxi 1-4C-alquilo R2 1-4C, alcoxi 1-4C-carbonilo, alquenilo 2-4C, alquinilo 2-4C, fluoro-alquilo 1-4C o hidroxi-alquilo 1-4C, es hidrógeno, alquilo 1-4C, cicloalquilo 3-7C, cicloalquil 3-7C-alquilo 1-4C, alcoxi 1-4C-carbonilo, hi R3 alquilo 1-4C, halógeno, alquenilo 2-4C, alquinilo 2-4C, fluoro-alquilo 1-4C o cianometilo, 1 es hidroxi-alquilo 1-4C, alcoxi 1-4C-alquilo 1-4C, alcoxi 1-4C-alcoxi 1-4C-alquilo 1-4C, alcoxi nilo, fluoro-alcoxi 1-4C-alquilo 1-4C o el radical -CO-NR31R32, donde R31 es hidrógeno, alquilo 1-7C, hidroxi-alquilo 1-4C o alcoxi 1-4C-alquilo 1-4C y R32 es hidrógeno, alquilo 1-7C, hidroxi-alquilo 1-4C o alcoxi 1-4C-alquilo 1-4C, o donde R31 y R32 juntos e incluyendo el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un radical pirrolidino, piperidino o morfolino, Arom es un radical aromático monocíclico o bicíclico, sustituido con R4, R5, R6y R7, seleccionado del grupo constituido por fenilo, naftilo, pirrolilo, pirazolilo, imidazolilo, 1, 2, 3-triazolilo, indolilo, bencimidazolilo, furanilo (furilo), benzofuranilo (benzofurilo), tiofenilo (tienilo), benzotiofenilo (benzotienilo), tiazolilo, isoxazolilo, piridinilo, pirimidinilo, quinolinilo e isoquinolinilo.
Description
Imidazopiridinas tricíclicas.
La invención se refiere a compuestos novedosos
que son utilizados en la industria farmacéutica como compuestos
activos para preparar medicamentos.
La patente estadounidense 4,468,400 describe
imidazo[1,2-a]piridinas tricíclicas
que tienen diferentes sistemas de anillos fusionados al esqueleto de
imidazopiridina, y se dice que estos compuestos son adecuados para
tratar trastornos de úlcera péptica. Las solicitudes de patente
internacional No. WO 95/27714, WO 98/42707, WO 98/54188, WO
00/17200, WO 00/26217 y WO 00/63211 describen derivados de
imidazopiridina tricíclica que tienen un patrón de sustitución muy
específico, y también se dice que tales compuestos son adecuados
para tratar trastornos gastrointestinales. Kaminski y coautores,
J. Med. Chem., 1991, 34, 533-541 y 1997, 40,
427-436 describen la síntesis de
imidazo[1,2-a]piridinas y su
utilización como agentes antiúlcera.
La invención provee compuestos de la fórmula
1:
donde
- R1
- es hidrógeno, alquilo 1-4C, cicloalquilo 3-7C, cicloalquil 3-7C-alquilo 1-4C, alcoxi 1-4C, alcoxi 1-4C-alquilo 1-4C, alcoxi 1-4C-carbonilo, alquenilo 2-4C, alquinilo 2-4C, fluoro-alquilo 1-4C o hidroxi-alquilo 1-4C,
- R2
- es hidrógeno, alquilo 1-4C, cicloalquilo 3-7C, cicloalquil 3-7C-alquilo 1-4C, alcoxi 1-4C-carbonilo, hidroxi-alquilo 1-4C, halógeno, alquenilo 2-4C, alquinilo 2-4C, fluoro-alquilo 1-4C o cianometilo,
- R3
- es hidroxi-alquilo 1-4C, alcoxi 1-4C-alquilo 1-4C, alcoxi 1-4C-alcoxi 1-4C-alquilo 1-4C, alcoxi 1-4C-carbonilo, fluoro-alcoxi 1-4C-alquilo 1-4C o el radical -CO-NR31R32,
- \quad
- donde
- R31
- es hidrógeno, alquilo 1-7C, hidroxi-alquilo 1-4C o alcoxi 1-4C-alquilo 1-4C y
- R32
- es hidrógeno, alquilo 1-7C, hidroxi-alquilo 1-4C o alcoxi 1-4C-alquilo 1-4C,
- \quad
- o donde
- \quad
- R31 y R32 juntos e incluyendo el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un radical pirrolidino, piperidino o morfolino,
- Arom
- es un radical aromático monocíclico o bicíclico, sustituido con R4, R5, R6 y R7, seleccionado del grupo constituido por fenilo, naftilo, pirrolilo, pirazolilo, imidazolilo, 1,2,3-triazolilo, indolilo, bencimidazolilo, furanilo (furilo), benzofuranilo (benzofurilo), tiofenilo (tienilo), benzotiofenilo (benzotienilo), tiazolilo, isoxazolilo, piridinilo, pirimidinilo, quinolinilo e isoquinolinilo,
- \quad
- donde
- R4
- es hidrógeno, alquilo 1-4C, hidroxi-alquilo 1-4C, alcoxi 1-4C, alqueniloxi 2-4C, alquil 1-4C-carbonilo, carboxilo, alcoxi 1-4C-carbonilo, carboxi-alquilo 1-4C, alcoxi 1-4C-carbonil-alquilo 1-4C, halógeno, hidroxilo, arilo, aril-alquilo 1-4C, ariloxi, aril-alcoxi 1-4C, trifluorometilo, nitro, amino, mono- o di-alquilamino 1-4C, alquil 1-4C-carbonilamino, alcoxi 1-4C-carbonilamino, alcoxi 1-4C-alcoxi 1-4C-carbonilamino, o sulfonilo,
- R5
- es hidrógeno, alquilo 1-4C, alcoxi 1-4C, alcoxi 1-4C-carbonilo, halógeno, trifluorometilo o hidroxilo,
- R6
- es hidrógeno, alquilo 1-4C o halógeno y
- R7
- es hidrógeno, alquilo 1-4C o halógeno,
- \quad
- donde
- arilo
- es fenilo o fenilo sustituido que tiene uno, dos o tres sustituyentes idénticos o diferentes del grupo constituido por alquilo 1-4C, alcoxi 1-4C, carboxilo, alcoxi 1-4C-carbonilo, halógeno, trifluorometilo, nitro, trifluorometoxi, hidroxilo y ciano,
- X
- es O (oxígeno) o NH,
y sus
sales.
Alquilo 1-4C denota radicales
alquilo lineales o ramificados que tienen 1 a 4 átomos de carbono.
Ejemplos que pueden mencionarse son los radicales: butilo,
isobutilo, butilo secundario, butilo terciario, propilo, isopropilo,
etilo y metilo.
Cicloalquilo 3-7C denota
ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo y cicloheptilo;
entre los cuales se prefieren: ciclopropilo, ciclobutilo y
ciclopentilo.
Cicloalquil
3-7C-alquilo 1-4C
denota uno de los radicales alquilo 1-4C mencionados
anteriormente, que está sustituido con uno o más de los radicales
cicloalquilo 3-7C mencionados anteriormente.
Ejemplos que pueden mencionarse son los radicales ciclopropilmetilo,
ciclohexilmetilo y ciclohexiletilo.
Alcoxi 1-4C denota radicales que,
además del átomo de oxígeno, contienen un radical alquilo lineal o
ramificado que tiene 1-4C. Ejemplos que pueden
mencionarse son los radicales butoxi, isobutoxi, butoxi secundario,
butoxi terciario, propoxi, isopropoxi y, con preferencia, los
radicales etoxi y metoxi.
Alcoxi
1-4C-alquilo 1-4C
denota uno de los radicales alquilo 1-4C mencionados
anteriormente, que está sustituido con uno de los radicales alcoxi
1-4C mencionados anteriormente. Ejemplos que pueden
mencionarse son los radicales metoximetilo, metoxietilo y
butoxietilo.
Alcoxi
1-4C-carbonilo
(-CO-alcoxi 1-4C) denota un grupo
carbonilo al que está unido uno de los radicales alcoxi
1-4C mencionados anteriormente. Ejemplos que pueden
mencionarse son los radicales metoxicarbonilo
(CH_{3}O-C(O)-) y etoxicarbonilo
(CH_{3}CH_{2}O-C(O)-).
Alquenilo 2-4C denota radicales
alquenilo lineales o ramificados que tienen 2 a 4 átomos de carbono.
Ejemplos que pueden mencionarse son los radicales
2-butenilo, 3-butenilo,
1-propenilo y 2-propenilo
(alilo).
Alquinilo 2-4C denota radicales
alquinilo lineales o ramificados que tienen 2 a 4 átomos de carbono.
Ejemplos que pueden mencionarse son los radicales
2-butinilo, 3-butinilo y, con
preferencia, 2-propinilo (propargilo).
Fluoro-alquilo
1-4C denota uno de los radicales alquilo
1-4C mencionados anteriormente, que está sustituido
con uno o más átomos de flúor. Un ejemplo que puede mencionarse es
el radical trifluorometilo.
Hidroxi-alquilo
1-4C denota radicales alquilo 1-4C
mencionados anteriormente, que están sustituidos con un grupo
hidroxilo. Ejemplos que pueden mencionarse son los radicales
hidroximetilo, 2-hidroxietilo y
3-hidroxi-propilo.
Para los fines de la invención, el halógeno es
bromo, cloro y flúor.
Alcoxi
1-4C-alcoxi 1-4C
denota uno de los radicales alcoxi 1-4C mencionados
anteriormente, que está sustituido con otro radical alcoxi
1-4C. Ejemplos que pueden mencionarse son los
radicales 2-(metoxi)etoxi
(CH_{3}-O-CH_{2}-CH_{2}-O-)
y 2-(etoxi)etoxi
(CH_{3}-CH_{2}-O-CH_{2}-CH_{2}-O-).
Alcoxi
1-4C-alcoxi
1-4C-alquilo 1-4C
denota uno de los radicales alcoxi
1-4C-alquilo 1-4C
mencionados anteriormente que está sustituido con uno de los
radicales alcoxi 1-4C mencionados anteriormente. Un
ejemplo que puede ser mencionado es el radical
2-(metoxi)etoxi-metilo
(CH_{3}-O-CH_{2}-CH_{2}-O-CH_{2}-).
Fluoro-alcoxi
1-4C-alquilo 1-4C
denota uno de los radicales alquilo 1-4C mencionados
anteriormente, que está sustituido con un radical
fluoro-alcoxi 1-4C. Aquí,
fluoro-alcoxi 1-4C denota uno de los
radicales alcoxi 1-4C mencionados anteriormente, que
está sustituido total o predominantemente con flúor. Ejemplos de
alcoxi 1-4C total o predominantemente sustituido con
flúor que pueden mencionarse son los radicales
1,1,1,3,3,3-hexafluoro-2-propoxi,
2-trifluorometil-2-propoxi,
1,1,1-trifluoro-2-propoxi,
perfluoro-terbutoxi,
2,2,3,3,4,4,4-heptafluoro-1-butoxi,
4,4,4-trifluoro-1-butoxi,
2,2,3,3,3-pentafluoropropoxi, perfluoroetoxi,
1,2,2-trifluoroetoxi, en particular
1,1,2,2-tetrafluoroetoxi,
2,2,2-trifluoroetoxi, trifluorometoxi y, con
preferencia difluorometoxi.
Alquilo 1-7C denota radicales
alquilo lineales o ramificados que tienen 1 a 7 átomos de carbono.
Ejemplos que pueden mencionarse son los radicales heptilo,
isoheptilo, (5-metilhexilo), hexilo, isohexilo,
(4-metil-pentilo), neohexilo,
(3,3-dimetilbutilo), pentilo, isopentilo,
(3-metilbutilo), neopentilo,
(2,2-dimetilpropilo), butilo, isobutilo, butilo
secundario, butilo terciario, propilo, isopropilo, etilo y
metilo.
Alquil
1-4C-carbonilo denota un radical
que, además del grupo carbonilo, contiene uno de los radicales
alquilo 1-4C mencionados anteriormente. Un ejemplo
que se puede mencionar es el radical acetilo.
Carboxi-alquilo
1-4C denota, por ejemplo, el radical carboximetilo
(-CH_{2}COOH) o carboxietilo (-CH_{2}CH_{2}COOH).
Alcoxi
1-4C-carbonil-alquilo
1-4C denota uno de los radicales alquilo
1-4C mencionados anteriormente, que está sustituido
con uno de los radicales alcoxi
1-4C-carbonilo mencionados
anteriormente. Un ejemplo que puede ser mencionado es el radical
etoxicarbonilmetilo
(CH_{3}CH_{2}OC(O)CH_{2}-).
Dialquilamino 1-4C denota un
radical amino que está sustituido con dos radicales alquilo
1-4C, idénticos o diferentes, mencionados
anteriormente. Los ejemplos que se pueden mencionar son los
radicales dimetilamino, dietilamino y diisopropilamino.
Alcoxi
1-4C-carbonilamino denota un radical
amino que está sustituido con uno de los radicales alcoxi
1-4C-carbonilo mencionados
anteriormente. Ejemplos que pueden mencionarse son los radicales
etoxicarbonilamino y metoxicarbonilamino.
Alcoxi
1-4C-alcoxi
1-4C-carbonilo denota un grupo
carbonilo al que está unido uno de los radicales alcoxi
1-4C-alcoxi 1-4C
mencionados anteriormente. Ejemplos que pueden mencionarse son los
radicales 2-(metoxi)etoxi-carbonilo
(CH_{3}-O-CH_{2}CH_{2}-O-CO-)
y 2-(etoxi)-etoxicarbonilo
(CH_{3}CH_{2}-O-CH_{2}CH_{2}-O-CO-).
Alcoxi
1-4C-alcoxi
1-4C-carbonilamino denota un radical
amino que está sustituido con uno de los radicales alcoxi
1-4C-alcoxi
1-4C-carbonilo mencionados
anteriormente. Ejemplos que pueden mencionarse son los radicales
2-(metoxi)etoxicarbonilamino y
2-(etoxi)etoxi-carbonilamino.
Alqueniloxi 2-4C denota un
radical que, además del átomo de oxígeno, contiene un radical
alquenilo 2-4C. Un ejemplo que puede ser mencionado
es el radical aliloxi.
Aril-alquilo 1-4C
denota un radical alquilo 1-4C sustituido con arilo.
Un ejemplo que puede ser mencionado es el radical bencilo.
Aril-alcoxi 1-4C
denota un radical alcoxi 1-4C sustituido con arilo.
Un ejemplo que puede ser mencionado es el radical benciloxi.
Los radicales mono- o dialquilamino
1-4C contienen, además del átomo de nitrógeno, uno o
dos de los radicales alquilo 1-4C mencionados
anteriormente. Se da preferencia a di-alquilamino
1-4C y, en particular, a dimetil-, dietil- ó
diisopropilamino.
Alquil
1-4C-carbonilamino denota un grupo
amino al que está unido un radical alquil
1-4C-carbonilo. Ejemplos que pueden
mencionarse son los radicales propionilamino
(C_{3}H_{7}C(O)NH-) y acetilamino (acetamido,
CH_{3}C(O)NH-).
Radicales Arom que pueden mencionarse son, por
ejemplo, los sustituyentes siguientes:
4-acetoxifenilo, 4-acetamidofenilo,
2-metoxifenilo, 3-metoxifenilo,
4-metoxifenilo, 3-benciloxifenilo,
4-benciloxifenilo,
3-benciloxi-4-metoxifenilo,
4-benciloxi-3-metoxifenilo,
3,5-bis(trifluorometil)fenilo,
4-butoxifenilo, 2-clorofenilo,
3-clorofenilo, 4-clorofenilo,
2-cloro-6-fluorofenilo,
3-cloro-4-fluorofenilo,
2-cloro-5-nitrofenilo,
4-cloro-3-nitrofenilo,
3-(4-clorofenoxi)fenilo,
2,4-diclorofenilo,
3,4-difluorofenilo,
2,4-dihidroxifenilo,
2,6-dimetoxifenilo,
3,4-dimetoxi-5-hidroxifenilo,
2,5-dimetilfenilo,
3-etoxi-4-hidroxifenilo,
2-fluorofenilo, 4-fluorofenilo,
4-hidroxifenilo,
2-hidroxi-5-nitrofenilo,
3-metoxi-2-nitrofenilo,
3-nitrofenilo, 2,3,5-triclorofenilo,
2,4,6-trihidroxifenilo,
2,3,4-trimetoxifenilo,
2-hidroxi-1-naftilo,
2-metoxi-1-naftilo,
4-metoxi-1-naftilo,
1-metil-2-pirrolilo,
2-pirrolilo,
3-metil-2-pirrolilo,
3,4-dimetil-2-pirrolilo,
4-(2-metoxicarboniletil)-3-metil-2-pirrolilo,
5-etoxicarbonil-2,4-dimetil-3-pirrolilo,
3,4-dibromo-5-metil-2-pirrolilo,
2,5-dimetil-1-fenil-3-pirrolilo,
5-carboxi-3-etil-4-metil-2-pirrolilo,
3,5-dimetil-2-pirrolilo,
2,5-dimetil-1-(4-trifluorometilfenil)-3-pirrolilo,
1-(2,6-dicloro-4-trifluorometilfenil)-2-pirrolilo,
1-(2-nitrobencil)-2-pirrolilo,
1-(2-fluorofenil)-2-pirrolilo,
1-(4-trifluorometoxifenil)-2-pirrolilo,
1-(2-nitrobencil)-2-pirrolilo,
1-(4-etoxicarbonil)-2,5-dimetil-3-pirrolilo,
5-cloro-1,3-dimetil-4-pirazolilo,
5-cloro-1-metil-3-trifluorometil-4-pirazolilo,
1-(4-clorobencil)-5-pirazolilo,
1,3-dimetil-5-(4-clorofenoxi)-4-pirazolilo,
1-metil-3-trifluorometil-5-(3-trifluorometilfenoxi)-4-pirazolilo,
4-metoxicarbonil-1-(2,6-diclorofenil)-5-pirazolilo,
5-aliloxi-1-metil-3-trifluorometil-4-pirazolilo,
5-cloro-1-fenil-3-trifluorometil-4-pirazolilo,
3,5-dimetil-1-fenil-4-imidazolilo,
4-bromo-1-metil-5-imidazolilo,
2-butilimidazolilo,
1-fenil-1,2,3-triazol-4-ilo,
3-indolilo, 4-indolilo,
7-indolilo,
5-metoxi-3-indolilo,
5-benciloxi-3-indolilo,
1-bencil-3-indolilo,
2-(4-clorofenil)-3-indolilo,
7-benciloxi-3-indolilo,
6-benciloxi-3-indolilo,
2-metil-5-nitro-3-indolilo,
4,5,6,7-tetrafluoro-3-indolilo,
1-(3,5-difluorobencil)-3-indolilo,
1-metil-2-(4-trifluorofenoxi)-3-indolilo,
1-metil-2-bencimidazolilo,
5-nitro-2-furilo,
5-hidroximetil-2-furilo,
2-furilo, 3-furilo,
5-(2-nitro-4-trifluorometilfenil)-2-furilo,
4-etoxicarbonil-5-metil-2-furilo,
5-(2-trifluorometoxifenil)-2-furilo,
5-(4-metoxi-2-nitrofenil)-2-furilo,
4-bromo-2-furilo,
5-dimetilamino-2-furilo,
5-bromo-2-furilo,
5-sulfo-2-furilo,
2-benzofurilo, 2-tienilo,
3-tienilo,
3-metil-2-tienilo,
4-bromo-2-tienilo,
5-bromo-2-tienilo,
5-nitro-2-tienilo,
5-metil-2-tienilo,
5-(4-metoxifenil)-2-tienilo,
4-metil-2-tienilo,
3-fenoxi-2-tienilo,
5-carboxi-2-tienilo,
2,5-dicloro-3-tienilo,
3-metoxi-2-tienilo,
2-benzotienilo,
3-metil-2-benzotienilo,
2-bromo-5-cloro-3-benzotienilo,
2-tiazolilo,
2-amino-4-cloro-5-tiazolilo,
2,4-dicloro-5-tiazolilo,
2-dietilamino-5-tiazolilo,
3-metil-4-nitro-5-isoxazolilo,
2-piridilo, 3-piridilo,
4-piridilo,
6-metil-2-piridilo,
3-hidroxi-5-hidroximetil-2-metil-4-piridilo,
2,6-dicloro-4-piridilo,
3-cloro-5-trifluorometil-2-piridilo,
4,6-dimetil-2-piridilo,
4-(4-clorofenil)-3-piridilo,
2-cloro-5-metoxicarbonil-6-metil-4-fenil-3-piridilo,
2-cloro-3-piridilo,
6-(3-trifluorometilfenoxi)-3-piridilo,
2-(4-clorofenoxi)-3-piridilo,
2,4-dimetoxi-5-pirimidina,
2-quinolinilo, 3-quinolinilo,
4-quinolinilo,
2-cloro-3-quinolinilo,
2-cloro-6-metoxi-3-quinolinilo,
8-hidroxi-2-quinolinilo
y 4-isoquinolinilo.
Las sales adecuadas de los compuestos de la
fórmula 1 son, -dependiendo de la sustitución-, en particular, todas
las sales de adición de ácido. Se puede hacer mención particular de
las sales farmacológicamente aceptables de los ácidos inorgánicos y
orgánicos utilizados corrientemente en farmacia. Las que son
adecuadas son las sales de adición de ácido solubles en agua e
insolubles en agua con ácidos tales como, por ejemplo: ácido
clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido fosfórico, ácido nítrico,
ácido sulfúrico, ácido acético, ácido cítrico, ácido
D-glucónico, ácido benzoico, ácido
2-(4-hidroxibenzoil)benzoico, ácido butírico,
ácido sulfosalicílico, ácido maleico, ácido láurico, ácido málico,
ácido fumárico, ácido succínico, ácido oxálico, ácido tartárico,
ácido embónico, ácido esteárico, ácido toluenosulfónico, ácido
metanosulfónico o ácido
3-hidroxi-2-naftoico,
donde los ácidos se emplean en la preparación de la sal en una razón
equimolar o en una ración diferente de ella, dependiendo de si el
ácido es un ácido monobásico o un ácido polibásico, y de qué sal se
desee.
Las sales farmacológicamente inaceptables, que
pueden ser obtenidas inicialmente, por ejemplo, como productos de
proceso en la preparación de los compuestos de acuerdo con la
invención a escala industrial, se convierten en sales
farmacológicamente aceptables por medio de procesos conocidos por
las personas expertas en la materia.
Los expertos en la materia saben que los
compuestos de acuerdo con la invención y sus sales pueden
comprender, por ejemplo cuando se aíslan en forma cristalina,
cantidades variables de disolventes. Por esta razón, la invención
comprende también todos los solvatos y, en particular, todos los
hidratos de los compuestos de la fórmula 1, y todos los solvatos y,
en particular, todos los hidratos de las sales de los compuestos de
la fórmula 1.
Los compuestos de la fórmula 1 tienen por lo
menos un centro de quiralidad en el esqueleto. De esta manera, la
invención provee todos los enantiómeros factibles en cualquier
proporción de mezcla, incluyendo los enantiómeros puros, que son el
asunto preferido de la presente invención.
Se puede hacer mención particular de aquellos
compuestos de la fórmula 1, en los que:
- R1
- es hidrógeno, alquilo 1-4C, cicloalquilo 3-7C, alcoxi 1-4C-alquilo 1-4C, alquinilo 2-4C o fluoro-alquilo 1-4C,
- R2
- es hidrógeno, alquilo 1-4C, halógeno, alquenilo 2-4C, alquinilo 2-4C o fluoro-alquilo 1-4C,
- R3
- es hidroxi-alquilo 1-4C, alcoxi 1-4C-alquilo 1-4C, alcoxi 1-4C-alcoxi 1-4C-alquilo 1-4C, alcoxi 1-4C-carbonilo, o el radical -CO-NR31R32,
- \quad
- donde
- R31
- es hidrógeno, alquilo 1-7C, hidroxi-alquilo 1-4C, o alcoxi 1-4C-alquilo 1-4C, y
- R32
- es hidrógeno, alquilo 1-7C, hidroxi-alquilo 1-4C o alcoxi 1-4C-alquilo 1-4C,
- \quad
- o donde
- \quad
- R31 y R32 juntos e incluyendo el átomo de nitrógeno al que están unidos, son un radical pirrolidino, piperidino o morfolino,
- Arom
- es un radical aromático monocíclico o bicíclico, sustituido con R4, R5, R6 y R7, seleccionado del grupo constituido por fenilo, furanilo (furilo) y tiofenilo (tienilo),
- \quad
- donde
- R4
- es hidrógeno, alquilo 1-4C, hidroxi-alquilo 1-4C, alcoxi 1-4C, alquil 1-4C-carbonilo, carboxilo, alcoxi 1-4C-carbonilo, halógeno, hidroxilo, trifluorometilo, alquil 1-4C-carbonilamino, alcoxi 1-4C-carbonilamino, alcoxi 1-4C-alcoxi 1-4C-carbonilamino, o sulfonilo,
- R5
- es hidrógeno, alquilo 1-4C, alcoxi 1-4C, alcoxi 1-4C-carbonilo, halógeno, trifluorometilo o hidroxilo,
- R6
- es hidrógeno o alquilo 1-4C, y
- R7
- es hidrógeno,
- X
- es O (oxígeno) o NH,
y sus
sales.
Compuestos que deben resaltarse son aquellos
compuestos de la fórmula 1 en los que:
- R1
- es alquilo 1-4C,
- R2
- es alquilo 1-4C, halógeno o fluoro-alquilo 1-4C,
- R3
- es hidroxi-alquilo 1-4C, alcoxi 1-4C-alquilo 1-4C, alcoxi 1-4C-alcoxi 1-4C-alquilo 1-4C, alcoxi 1-4C-carbonilo, o el radical -CO-NR31R32,
- \quad
- donde
- R31
- es hidrógeno, alquilo 1-4C, hidroxi-alquilo 1-4C o alcoxi 1-4C-alquilo 1-4C, y
- R32
- es alquilo 1-4C, hidroxi-alquilo 1-4C o alcoxi 1-4C-alquilo 1-4C,
- \quad
- o donde
- \quad
- R31 y R32 juntos, e incluyendo el átomo de nitrógeno al que están unidos, son un radical pirrolidino, piperidino o morfolino,
- Arom
- es fenilo sustituido con R4, R5, R6 y R7,
- \quad
- donde
- R4
- es hidrógeno o alquilo 1-4C,
- R5
- es hidrógeno o alquilo 1-4C,
- R6
- es hidrógeno o alquilo 1-4C, y
- R7
- es hidrógeno,
- X
- es O (oxígeno) o NH,
y sus
sales.
Deben resaltarse particularmente los compuestos
de la fórmula 1 en los que:
- R1
- es metilo,
- R2
- es metilo, cloro o difluorometilo,
- R3
- es hidroximetilo, metoximetilo, metoxi-etoximetilo, alcoxi 1-4C-carbonilo o el radical -CO-NR31R32,
- \quad
- donde
- R31
- es metilo o etilo, y
- R32
- es metilo o etilo,
- \quad
- o donde
- \quad
- R31 y R32 juntos, e incluyendo el átomo de nitrógeno al que están unidos, son un radical morfolino,
- Arom
- es fenilo, 2-metilfenilo, 2-isopropilfenilo, 2,6-dimetilfenilo, 2,6-diisopropilfenilo, 2,4,6-trimetilfenilo o 2,4,6-triisopropilfenilo y
- X
- es O (oxígeno) o NH,
y sus
sales.
Deben resaltarse también particularmente aquellos
compuestos de la fórmula 1 en los que:
- R1
- es alquilo 1-4C,
- R2
- es alquilo 1-4C,
- R3
- es alcoxi 1-4C-carbonilo o el radical -CO-NR31R32,
- \quad
- donde
- R31
- es alquilo 1-4C y
- R32
- es alquilo 1-4C,
- Arom
- es fenilo y
- X
- es O (oxígeno),
y sus
sales.
Deben resaltarse además particularmente aquellos
compuestos de la fórmula 1 en los que:
- R1
- es alquilo 1-4C,
- R2
- es alquilo 1-4C,
- R3
- es alcoxi 1-4C-carbonilo o el radical -CO-NR31R32,
- \quad
- donde
- R31
- es alquilo 1-4C, y
- R32
- es alquilo 1-4C,
- Arom
- es fenilo o 2-metil-6-etilfenilo, y
- X
- es O (oxígeno),
y sus
sales.
Compuestos ilustrativos de acuerdo con la
invención son, por ejemplo:
2,3-dimetil-9-fenil-7H-8,9-dihidro-pirano[2,3-c]-imidazo[1,2-a]piridin-6-(N,N-dimetil)-carbamida,
2,3-dimetil-9-(2-etil-6-metil-fenil)-7H-8,9-dihidro-pirano[2,3-c]-imidazo[1,2-a]piridin-6-(N,N-dimetil)carbami-
da,
da,
2,3-dimetil-9-(2-etil-6-metil-fenil)-7H-8,9-dihidro-pirano[2,3-c]-imidazo[1,2-a[piridin-6-(N,N-dietil)carbamida,
2,3-dimetil-9-fenil-7H-8,9-dihidro-pirano[2,3-c]-imidazo[1,2-a]piridin-6-(N,N-dietil)carbamida,
2,3-dimetil-9-fenil-7H-8,9-dihidro-pirano[2,3-c]-imidazo[1,2-a]piridin-6-carboxilato
de etilo,
2,3-dimetil-9-fenil-7H-8,9-dihidro-pirano[2,3-c]-imidazo[1,2-a]piridin-6-carboxilato
de metilo,
2,3-dimetil-9-(2-etil-6-metil-fenil)-7H-8,9-dihidro-pirano[2,3-c]-imidazo[1,2-a]piridin-6-carboxilato
de etilo, y
2,3-dimetil-9-(2-etil-6-metil-fenil)-7H-8,9-dihidro-pirano[2,3-c]-imidazo[1,2-a]piridin-6-carboxilato
de metilo,
y las sales de estos
compuestos.
Los compuestos de acuerdo con la invención pueden
prepararse como se describe de manera ilustrativa en los ejemplos
que vienen posteriormente, o a partir de los materiales de partida
apropiados, utilizando pasos de proceso análogos (véase, por
ejemplo, la patente estadounidense 4,468,400 o WO 95/27714), o como
se ilustra de manera muy general en los esquemas que siguen.
\newpage
Esquema
1
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación de compuestos 1,
donde X = O, con cualesquiera sustituyentes R1, R2, R3 y
Arom
\vskip1.000000\baselineskip
Los pasos individuales del proceso se llevan a
cabo de una manera conocida per se para las personas expertas
en la materia, por ejemplo, como se describe con mayor detalle en el
documento WO 95/27714.
Los compuestos de la fórmula 1 en los que X = NH
pueden obtenerse de acuerdo con el siguiente esquema 2:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(Esquema pasa a página
siguiente)
\newpage
Esquema
2
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación de compuestos 1 en
los que X = NH, con cualesquiera sustituyentes R1, R2, R3 y
Arom
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
Los materiales de partida mostrados en los
esquemas 1 y 2 pueden prepararse, por ejemplo, de acuerdo con los
procedimientos ilustrados en el Esquema 3 siguiente:
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema
3
Preparación ilustrativa de los
materiales de partida necesarios para los Esquemas 1 y 2, aquí con
R1, R2 = metilo y diversos sustituyentes
R3
La preparación de las
8-benciloxi-6-bromoimidazopiridinas
se lleva a cabo de una manera conocida per se para las
personas expertas en la materia. La conversión del átomo de bromo a
un radical éster etílico puede ser efectuada por diversas rutas, por
ejemplo, utilizando la carbonilación de Heck [con Pd(II),
monóxido de carbono y etanol] o por medio de metalación en la
posición 6 (con litio o magnesio) y reacción de Grignard
subsiguiente. La metalación ofrece también la opción de introducir
otros grupos R3 deseados en la posición 6. A partir del grupo
éster, es posible introducir otros grupos R3 deseados en la posición
6, por ejemplo, radicales hidroxi-alquilo
1-4C (en particular el radical hidroximetilo),
reduciendo el radical éster con hidruro de litio y aluminio, o
radicales alcoxi 1-4C-alquilo
1-4C (en particular radicales alcoximetilo
1-4C), mediante eterificación subsiguiente, como se
ilustra en el Esquema 3.
Para obtener los compuestos de la fórmula 2, los
compuestos 8-benciloxi preparados de acuerdo con el
Esquema 3 tienen que ser desbencilados. La desbencilación/reducción
de estos compuestos 8-benciloxi se lleva a cabo
análogamente de manera conocida per se, por ejemplo
utilizando hidrógeno/Pd(0).
Si se desean los compuestos de la fórmula 2, en
los que R3 = -CO-NR31R32, es posible llevar a cabo
una derivatización correspondiente de una manera conocida per
se (conversión de un éster en una amida, o introducción directa
del radical amida, partiendo del compuesto bromado en posición
6).
Los materiales de partida que llevan diversos
sustituyentes R1 y R2 son conocidos, o pueden prepararse de manera
conocida, análogamente a compuestos conocidos, por ejemplo,
basándose en el Esquema 3. Alternativamente, las derivatizaciones
pueden efectuarse también en la etapa de los compuestos 1. Así,
utilizando compuestos en los que R2 = H, es posible preparar, por
ejemplo, compuestos en los que R2 = CH_{2}OH (mediante reacción de
Vilsmaier y reducción subsiguiente), en los que R2 = Cl o Br (por
cloración o bromación), en los que R2 = propinilo (a partir del
compuesto bromado correspondiente, utilizando la reacción de
Sonogashira) o en los que R2 = alcoxicarbonilo (a partir del
compuesto bromado correspondiente, por carbonilación de Heck).
Los ejemplos siguientes sirven para ilustrar la
invención con mayor detalle sin limitarla. Otros compuestos
adicionales de la fórmula 1, cuya preparación no se describe de
manera explícita, pueden prepararse también de manera análoga, o de
una manera conocida per se para las personas expertas en la
materia, utilizando técnicas de proceso habituales. Los compuestos
citados expresamente como ejemplos, y las sales de estos compuestos,
son objeto preferido de la invención. La abreviatura "min"
significa minuto(s); la abreviatura "h" significa
hora(s), y la abreviatura "p.f." significa punto de
fusión.
Se añaden gota a gota, a 25ºC, 3 ml de eterato de
trifluoruro de boro, con agitación, a una solución de 1,00 g (2,53
mmol) de
2,3-dimetil-8-hidroxi-7-[(3-fenil-3-hidroxi)propanil]-N-(dietil)-imidazo-[1,2-a]piridin-6-carboxamida
en diclorometano. Se agita la mezcla de reacción a 25ºC durante
otras cuatro horas y luego se vierte en solución saturada de
bicarbonato de sodio y se extrae repetidas veces con diclorometano.
Las fases orgánicas combinadas se concentran bajo presión reducida.
Se separa el producto bruto resultante por cromatografía en columna
(diclorometano/metanol: 13/1) y se purifica. Esto da 0,90 g (2,38
mmol) del compuesto del título como una espuma incolora.
^{1}H-NMR (200 MHz [D_{6}]-DMSO,
100ºC): \delta = 1,19 (t, 6H), 2,17-2,30 (m, 2H),
2,35 (s, 3H), 2,43 (s, 3H), 2,55-2,69 (m, 1H),
2,77-2,93 (m, 1H), 3,42 (dd, 4H), 5,35 (dd, 1H),
7,43-7,57 (m, 5H), 7,73 (s, 1H).
En un matraz secado a la llama, mantenido bajo
argón, se trata una solución de 250 mg (0,68 mmol) de
2,3-dimetil-8-hidroxi-7-(3'-hidroxi-3'-fenilpropil)-imidazo[1,2-a]piridin-6-carboxilato
de etilo en 15 ml de diclorometano con un exceso de 1,71 ml (13,6
mmol) de eterato de trifluoruro de boro. Se agita la solución
durante cuatro horas a la temperatura ambiente. Se enfría la mezcla
de reacción a 0ºC añadiendo 20 ml de solución saturada de cloruro de
amonio. Se ajusta el pH a 7 utilizando 3 ml de solución 6 N de
hidróxido de sodio. Se extrae la fase acuosa con 3 x 20 ml de
diclorometano. Se lavan las fases orgánicas combinadas con 20 ml de
agua y se secan sobre sulfato de sodio. Después de evaporar el
disolvente se purifica el residuo (245 mg de un sólido incoloro) por
cromatografía súbita (gel de sílice, sistema disolvente: éter de
petróleo/acetato de etilo = 1:1 (volumen/volumen)). Se obtienen
164 mg (69%) del compuesto del título como un sólido incoloro (punto
de fusión 146-147ºC); 99,1% de pureza, según
análisis por HPLC.
En un matraz lleno de argón se disuelven 2,00 g
(5,4 mmol) de
2,3-dimetil-8-hidroxi-7-(3'-hidroxi-3'-fenilpropil)-imidazo-[1,2-a]piridin-6-(N,N-dimetil)carbamida
en 200 ml de diclorometano absoluto. Se agita la solución a la
temperatura ambiente y se añaden 1,4 ml (11 mmol) de eterato de
trifluoruro de boro. Se forma gradualmente un precipitado incoloro
que recubre la pared del matraz. Se añaden porciones adicionales de
eterato de trifluoruro de boro después de un tiempo de reacción de
una hora (2,8 ml, 22 mmol) y 2 horas (1,4 ml, 11 mmol). Después de
un tiempo de reacción total de cinco horas, se vierte la solución
sobrenadante sobre 10 ml de solución saturada y enfriada de cloruro
de amonio. Se neutraliza la mezcla resultante a 0ºC. con solución 2
N de hidróxido de sodio. Se separan las fases y se extrae la fase
acuosa con 3 x 20 ml de diclorometano. Se lavan con 20 ml de agua
las fases orgánicas combinadas y se concentran por evaporación
rotativa. El sólido remanente (800 mg) se lava con 15 ml de acetona
y éter dietílico. Se obtienen 0,46 g (24%) del compuesto del
título como un sólido incoloro, con punto de fusión
245-247ºC; puro según espectroscopia
^{1}H-NMR y según HPLC (99,6%).
Se calienta a reflujo durante nueve días una
mezcla de 31,8 g de
2-amino-3,5-di-bromopiridina,
22 g de
3-bromo-2-butanona y
350 ml de tetrahidrofurano, y el precipitado resultante se separa
por filtración y se seca a presión reducida. Se suspende luego el
precipitado en 1 litro de agua y se ajusta la suspensión a pH 8,
utilizando solución acuosa 6 M de hidróxido de sodio. Se separa por
filtración el precipitado resultante y se lava con agua. Esto da 28
g del compuesto del título, de p.f. mayor que 90ºC (se
sintetiza).
Se añaden gota a gota, enfriando con hielo, 34,8
ml de alcohol bencílico a una suspensión de 13,5 g de hidruro de
sodio (suspensión al 60% en parafina) en 510 ml de dimetilformamida,
y se agita la mezcla durante una hora hasta que haya cesado el
desprendimiento de gas. Se introducen luego 51,2 g de
6,8-dibromo-2,3-dimetilimidazo[1,2-a]piridina
en pequeñas porciones y se agita la mezcla a la temperatura ambiente
durante 40 horas. A continuación se vierte la mezcla en un litro de
agua con hielo y se extrae tres veces con 100 ml de diclorometano
cada vez; se lavan los extractos orgánicos combinados con solución
acuosa saturada de cloruro de amonio y dos veces con agua, y se
concentra hasta sequedad a presión reducida, después de lo cual se
tritura el residuo con un poco de acetato de etilo. Se separa por
filtración el precipitado resultante y se seca a presión reducida.
Esto da 43,2 g del compuesto del título, de p.f.
151-3ºC (acetato de etilo).
Se suspenden 7,50 g (22,6 mmol) de
8-benciloxi-6-bromo-2,3-dimetilimidazo[1,2-a]piridina,
0,75 g (3,34 mmol) de acetato de paladio-II, 2,63 g
(10,02 mmol) de trifenilfosfina y 7,50 ml (53,81 mmol) de
trietilamina, en 120 ml de dietilamina y, a 120ºC y bajo una presión
de CO de 6 bar, se agitan en un autoclave durante 16 horas. Después
de enfriar, se separa por filtración el catalizador y el producto
bruto se concentra a presión reducida y luego se separa y se
purifica por cromatografía en columna (diclorometano/metanol:
100/1). Esto da 5,58 g (15,88 mmol/70%) del compuesto del título
como cristales incoloros, de p.f. 146-148ºC
(acetona/éter dietílico).
Se agitan a 78ºC 4,30 g (12,2 mmol) de
2,3-dimetil-8-benciloxi-N-(dietil)-imidazo[1,2-a]piridin-6-carboxamida,
5,00 ml (54,0 mmol) de
ciclohexa-1,4-dieno y 0,43 g (4,04
mmol) de paladio (al 10% sobre carbono), en 43 ml de etanol durante
cuatro horas. Se separa luego el catalizador por filtración y el
residuo concentrado se tritura con acetona. Esto da 2,50 g (9,57
mmol/78%) del compuesto del título como cristales incoloros de p.f.
215-218ºC (acetona/descomposición).
Se añaden con agitación 1,75 g (9,26 mmol) de
yoduro de N,N-dimetilmetilenamonio poco a poco a una solución
de 2,20 g (8,42 mmol) de
2,3-dimetil-8-hidroxi-N-(dietil)-imidazo-[1,2-a]piridin-6-carboxamida
en 100 ml de diclorometano. Se agita la mezcla durante otras 16
horas, y luego se detiene la reacción añadiendo bicarbonato de
sodio. A continuación se extrae repetidas veces la mezcla con
diclorometano. Se lavan las fases orgánicas combinadas con un poco
de agua y se concentran a presión reducida. Esto da 2,60 g (8,17
mmol/97%) del compuesto del título, como una espuma incolora.
^{1}H-NMR (200 MHz
[d_{6}]-DMSO): \delta = 1,13 (t, 6H), 2,32 (s,
3H), 2,37 (s, 3H), 3,41 (m, 4H), 6,38 (d, 1H), 7,74 (d, 1H).
Se añaden gota a gota con agitación a 80ºC 2,40 g
(7,50 mmol) de
2,3-dimetil-7-dimetilaminometil-8-hidroxi-N-(dietil)imidazo-[1,2-a]piridin-6-carboxamida,
disueltos en 35,0 ml de tolueno, a una solución de 4,50 g (10,0
mmol) de
1-fenil-1-N-morfolinoetileno
en 35,0 ml de tolueno, y luego se agita la mezcla a 90ºC durante
otra hora. Se concentra a presión reducida la mezcla de reacción
enfriada, y el producto bruto se separa y se purifica por
cromatografía en columna (diclorometano/metanol: 13/1). Esto da
1,60 g (4,07 mmol/54%) del compuesto del título como cristales
incoloros de p.f. 218-220ºC
(acetona/descomposición).
Se añaden 0,31 g (8,20 mmol) de borohidruro de
sodio, poco a poco y con agitación, a 1,40 g (3,55 mmol) de
2,3-dimetil-8-hidroxi-7-[(3-fenil-3-oxo)propanil]-N-(dietil)-imidazo[1,2-a]piridin-6-carboxamida,
disueltos en 30 ml de diclorometano. Se agita la mezcla de reacción
durante otros 30 min y a continuación se concentra a presión
reducida y se añade solución saturada de cloruro de amonio. Se
extrae luego la mezcla repetidamente con diclorometano. Se
concentran a presión reducida las fases orgánicas combinadas. Se
separa el producto bruto resultante y se purifica por cromatografía
en columna (diclorometano/metanol: 13/1). Esto da 1,23 g (3,10
mmol/ 88%) del compuesto del título como cristales incoloros de p.f.
210-213ºC (dicloro-metano/
descomposición).
En un autoclave de acero revestido con Teflón se
disuelven 4,0 g (12 mmol) de
8-benciloxi-6-bromo-2,3-dimetilimidazo[1,2-a]piridina,
400 mg (1,78 mmol) de acetato de paladio, 1,33 g (5,1 mmol) de
trifenilfosfina y 10 ml de trietilamina, en 50 ml de etanol. Se
purga con monóxido de carbono el autoclave, se presuriza a 5 bar y
se calienta a 100ºC durante 16 horas. Se concentra la mezcla de
reacción por evaporación rotativa y se purifica por cromatografía
súbita (gel de sílice, sistema disolvente: acetato de etilo). Se
purifica adicionalmente el sólido cristalino lavándolo con éter
dietílico. Se obtienen 2,37 g (61%) de agujas incoloras del
compuesto del título, que exhiben un punto de fusión de
140-141ºC. La concentración de las aguas madres
produce 1,1 g adicionales (28%) del compuesto del título.
Se disuelven en una atmósfera inerte 8,14 g (25,1
mmol) de
8-O-bencil-2,3-dimetilimidazo[1,2-a]piridin-6-carboxilato
de etilo en 80 ml de etanol. Se trata la solución con 11,9 ml (126
mmol) de 1,4-ciclohexadieno y 0,8 g de paladio al
10% sobre carbón vegetal. Se calienta la mezcla de reacción a 80ºC
y se agita a esta temperatura durante 18 horas. Se enfría la
solución a la temperatura ambiente, se añaden 10 g de gel de sílice
y se evapora el disolvente. Se añade el residuo a una columna llena
con gel de sílice. La elución con una mezcla de diclorometano y
metanol [15:1 (volumen/ volumen)] proporciona 4,73 g (80%) del
compuesto del título, puro según espectroscopia
^{1}H-NMR. El sólido incoloro exhibe un punto de
fusión de 241ºC (con descomposición).
Se añaden durante un periodo de 30 minutos, 435
mg (2,35 mmol) de yoduro de N,N-dimetilmetilenamonio (sal de
Eschenmoser) a una solución de 500 mg (2,14 mmol) de
2,3-dimetil-8-hidroxi-imidazo[1,2-a]piridin-6-carboxilato
de etilo en 15 ml de diclorometano. Se agita la mezcla de reacción
durante 2,5 horas a la temperatura ambiente y se observa la
formación de un precipitado incoloro. Se añaden a la mezcla de
reacción porciones de 20 ml de solución saturada de bicarbonato de
sodio y diclorometano. Se extrae la fase acuosa con 3 x 20 ml de
diclorometano. Se lavan las fases orgánicas combinadas con 20 ml de
agua, se secan sobre sulfato de sodio y se evaporan hasta sequedad.
Se aíslan 578 mg (93%) del compuesto del título como una espuma
verdosa que contiene trazas de impurezas.
^{1}H-NMR (CDCl_{3}, 200
MHz): \delta = 1,41 (t, 3H), 2,40 (s, 12H), 4,19 (s, 2H), 4,37 (q,
2H), 8,04 (s, 1H).
En un matraz secado a la llama bajo argón se
disuelven 1,17 g (4,0 mmol) de
2,3-dimetil-7-(N,N-dimetilaminome-
til)-8-hidroxi-imidazo[1,2-a]piridin-6-carboxilato de etilo y 1,06 g (5,2 mmol) de pirrolidina-enamina (preparación de acuerdo con W. A. White, H. Weingarten, J. Org. Chem., 1967, 32, 213-214), en 20 ml de tolueno absoluto. Se calienta la solución a 100ºC. Después de 40 minutos se evapora hasta sequedad la mezcla de reacción. Se purifican 1,89 g del producto bruto, como un sólido rojo, por cromatografía súbita [gel de sílice, sistema disolvente: diclorometano/ metanol = 15:1 (volumen/volumen)]. Se obtienen 1,23 g (84%) del compuesto del título como una espuma pardusca (pureza de 90% según análisis ^{1}H-NMR). ^{1}H-NMR (CDCl_{3}, 200 MHz): \delta = 1,39 (t, 3H), 2,39 (s, 6H), 3,46 (m_{c}, 4H), 4,39 (q, 2H), 7,46 (m_{c}, 3H), 8,03 (d, 2H), 8,10 (s, 1H).
til)-8-hidroxi-imidazo[1,2-a]piridin-6-carboxilato de etilo y 1,06 g (5,2 mmol) de pirrolidina-enamina (preparación de acuerdo con W. A. White, H. Weingarten, J. Org. Chem., 1967, 32, 213-214), en 20 ml de tolueno absoluto. Se calienta la solución a 100ºC. Después de 40 minutos se evapora hasta sequedad la mezcla de reacción. Se purifican 1,89 g del producto bruto, como un sólido rojo, por cromatografía súbita [gel de sílice, sistema disolvente: diclorometano/ metanol = 15:1 (volumen/volumen)]. Se obtienen 1,23 g (84%) del compuesto del título como una espuma pardusca (pureza de 90% según análisis ^{1}H-NMR). ^{1}H-NMR (CDCl_{3}, 200 MHz): \delta = 1,39 (t, 3H), 2,39 (s, 6H), 3,46 (m_{c}, 4H), 4,39 (q, 2H), 7,46 (m_{c}, 3H), 8,03 (d, 2H), 8,10 (s, 1H).
Se trata una solución de 714 mg (1,95 mmol) de
2,3-dimetil-8-hidroxi-7-(3'-oxo-3'-fenilpropil)-imidazo[1,2-a]piridin-6-carboxilato
de etilo en 20 ml de etanol con 74 mg (1,95 mmol) de borohidruro de
sodio. Se agita la mezcla de reacción durante 2,75 horas a la
temperatura ambiente. Se añaden a 0ºC 20 ml de solución saturada de
cloruro de amonio. Se evapora la solución hasta que se haya
eliminado la mayor parte del etanol, y se extrae con 3 x 20 ml de
diclorometano. Se secan las fases orgánicas combinadas sobre
sulfato de sodio, y se evaporan hasta sequedad. Se obtienen 692 mg
de una espuma pardusca que se purifica por cromatografía súbita (gel
de sílice; sistema disolvente: diclorometano/metanol = 15:1
(volumen/volumen)). Se aíslan 540 mg (75%) del compuesto del título
como una espuma casi incolora, 90% de pureza según análisis
^{1}H-NMR. ^{1}H-NMR
(CDCl_{3}, 200 MHz) \delta = 1,40 (t, 3H), 2,13 (m_{c}, 2H),
2,40 (s, 3H), 2,52 (s, 3H), 3,26 (m_{c}, 1H), 3,50 (m_{c}, 1H),
4,39 (q, 2H), 4,61 (dd, 1H), 7,24 (m_{c}, 5H), 7,95 (s, 1H).
Se añaden a un autoclave 13,5 g (40 mmol) de
8-benciloxi-6-bromo-2,3-dimetilimidazo[1,2-a]piridina,
200 ml (400 mmol) de solución 2M de dimetilamina en THF, 1,4 g (6
mmol) de acetato de paladio y 6,2 g (23 mmol) de trifenilfosfina.
Se presuriza el sistema a 6 bar con monóxido de carbono, y se
calienta a 120ºC durante veinte horas. Se concentra la solución de
color amarillo-pardo por evaporación rotativa. Se
añaden al residuo porciones de 100 ml de agua y diclorometano. Se
extrae la fase acuosa con 3 x 20 ml de diclorometano. Se lavan las
fases orgánicas combinadas con 2 x 20 ml de agua y se evaporan
hasta sequedad. Se purifica el producto bruto por cromatografía
súbita (gel de sílice, sistema disolvente: diclorometano). Se aísla
el compuesto del título como un sólido
amarillo-pardo con punto de fusión
160-161ºC. En el espectro
^{1}H-NMR son visibles trazas de impurezas.
Se disuelven en atmósfera inerte 13,0 g (40
mmol) de
8-O-bencil-2,3-dimetilimidazo-[1,2-a]piridin-6-(N,N-dimetil)carbamida
en 200 ml de etanol. Se trata la solución con 30,0 ml (317 mmol)
de 1,4-ciclohexadieno y 1,3 g de paladio al 10%
sobre carbón vegetal. Se calienta la mezcla de reacción a 80ºC y se
agita a esta temperatura durante tres horas. Se añade otra porción
de 500 mg de catalizador de paladio y 10 ml (106 mmol) de
1,4-ciclohexadieno, y se lleva a reflujo la solución
durante 18 horas. Se enfría la mezcla de reacción a la temperatura
ambiente y se disuelve el precipitado añadiendo 150 ml de
diclorometano. Se separa por filtración el catalizador y se
concentra el filtrado mediante evaporación rotativa. El residuo
amarillo se lava con acetona y éter dietílico, y se seca. Se
obtienen 6,2 g (66%) del compuesto del título como un sólido
incoloro espectroscópicamente puro.
^{1}H-NMR
(DMSO-d_{6}, 200 MHz): \delta = 2,31 (s, 3H),
2,37 (s, 3H), 2,99 (s, 6H), 6,42 (d, 1H), 7,80 (d, 1H).
Se añaden durante un periodo de 30 minutos 5,6 g
(30 mmol) de yoduro de N,N-dimetilmetilenamonio (sal de
Eschenmoser) a una solución de 5,5 g (24 mmol) de
2,3-dimetil-8-hidroxi-imidazo[1,2-a]piridin-6-(N,N-dimetil)-carbamida
en 100 ml de diclorometano. Se agita la mezcla de reacción durante
70 minutos a la temperatura ambiente, y se observa la formación de
un precipitado amarillo. Se vierte luego el mismo en 50 ml de
solución saturada y enfriada de bicarbonato de sodio. Se extrae la
fase acuosa con 6 x 20 ml de diclorometano. Se lavan las fases
orgánicas combinadas con 30 ml de agua, se secan sobre sulfato de
sodio y se evaporan hasta sequedad. Se aíslan 6,5 g (95%) del
compuesto del título, como un sólido incoloro espectroscópicamente
puro, con punto de fusión 210ºC (con descomposición).
En un matraz secado a la llama bajo argón, se
disuelven 3,2 g (11 mmol) de
2,3-dimetil-7-(N,N-dimetilaminometil)-8-hidroxi-imidazo[1,2-a]piridin-6-(N,N-dimetil)carbamida
y 3,1 g (18 mmol) de pirrolidina-enamina
(preparación de acuerdo con W. A. White, H. Weingarten, J, Org.
Chem., 1967, 32, 213-214) en 50 ml de tolueno
absoluto. Se calienta la solución a 105ºC. Después de 15 minutos
se enfría la mezcla de reacción a 0ºC y se vierte sobre una mezcla
de 50 ml de agua con hielo y 50 ml de diclorometano. Se separa la
fase orgánica parda y la fase acuosa se extrae con diclorometano. Se
lavan con 20 ml de agua las fases orgánicas combinadas, se secan
sobre sulfato de sodio y se evaporan hasta sequedad. Se purifican 5
g del producto bruto (como un sólido pardo) por cromatografía súbita
(gel de sílice, sistema disolvente: diclorometano). Se obtienen
3,2 g (79%) del compuesto del título como una espuma pardusca. En
el espectro ^{1}H-NMR de este compuesto son
visibles trazas de impurezas. ^{1}H-NMR
(DMSO-d_{6} , 200 MHz): \delta = 2,32 (s, 3H),
2,36 (s, 3H), 2,82 (m_{c} 2H), 2,89 (s, 3H), 3,01 (s, 3H), 3,21
(m_{c}, 2H), 7,59 (m_{c}, 3H), 7,95 (d, 2H), 7,99 (s, 1H).
Se añaden durante un periodo de 20 minutos 0,40 g
(10,6 mmol) de borohidruro de sodio a una solución de 3,10 g (8,5
mmol) de
2,3-dimetil-8-hidroxi-7-(3'-oxo-3'-fenilpropil)-imidazo[1,2-a]piridin-6-(N,N-dimetil)carbamida
en 30 ml de metanol. Se agita durante cuarenta minutos la mezcla de
reacción a la temperatura ambiente. Se añade otra porción de 0,10 g
(2,6 mmol) de borohidruro de sodio, y se agita la solución durante
otros 30 minutos. Se vierte luego la mezcla de reacción sobre una
mezcla de 50 ml de solución saturada de cloruro de amonio, 20 g de
hielo y 100 ml de diclorometano. Se separan las fases y se extrae
la fase acuosa con 3 x 20 ml de diclorometano. Se lavan las fases
orgánicas combinadas con 2 x 20 ml de solución saturada de cloruro
de amonio y 2 x 20 ml de agua; se secan sobre sulfato de sodio y se
evaporan hasta sequedad. Se trata el residuo con 12 ml de acetona.
Se forma un precipitado incoloro que se lava con acetona y éter
dietílico y se seca. Se aíslan 2,10 g (67%) del compuesto del
título, como un sólido incoloro (p.f. 148-150ºC),
puro según espectroscopia ^{1}H-NMR. Las aguas
madres (0,8 g) se purifican por cromatografía súbita [gel de sílice,
sistema disolvente: diclorometano/isopropanol = 20:1
(volumen/volumen)], obteniéndose otros 0,29 g (9%) del compuesto del
título.
Los compuestos de la fórmula 1 y sus sales tienen
propiedades farmacológicas valiosas que los hacen utilizables en
aplicaciones comerciales. En particular, aquéllos exhiben
inhibición notable de la secreción de ácido gástrico, y una
excelente acción protectora gástrica e intestinal en animales de
sangre caliente, particularmente en los humanos. En este contexto,
los compuestos de acuerdo con la invención se distinguen por una
elevada selectividad de acción, una duración de acción ventajosa,
actividad entérica particularmente buena, ausencia de efectos
colaterales importantes, y un rango terapéutico amplio.
En este contexto, se entiende que "protección
gástrica e intestinal" tiene el significado de prevención y
tratamiento de enfermedades gastrointestinales, en particular de
enfermedades inflamatorias y lesiones gastrointestinales (tales
como, por ejemplo: úlcera gástrica, úlcera duodenal, gastritis,
dispepsia hiperácida o funcional relacionada con medicamentos), que
pueden ser provocadas, por ejemplo, por microorganismos (v.g.,
Helicobacter pylori), toxinas bacterianas, medicamentos
(v.g., ciertos antiinflamatorios y antirreumáticos), productos
químicos (v.g., etanol), ácido gástrico o situaciones de estrés.
En sus excelentes propiedades, los compuestos de
acuerdo con la invención demuestran, sorprendentemente, ser
claramente superiores a los compuestos conocidos de la técnica
anterior en varios modelos en los que se determinan las propiedades
antiulcerogénicas y antisecretoras. Teniendo en cuenta estas
propiedades, los compuestos de la fórmula 1 y sus sales
farmacológicamente aceptables son extraordinariamente adecuados para
utilización en medicina humana y veterinaria, utilizándose en
particular para el tratamiento y/o la profilaxis de trastornos
estomacales y/o intestinales.
Otro objetivo de la invención lo constituyen por
tanto los compuestos de acuerdo con la invención, para uso en el
tratamiento y/o la profilaxis de las enfermedades mencionadas
anteriormente.
De igual manera, la invención incluye la
utilización de los compuestos de acuerdo con la invención para la
producción de medicamentos que se emplean para el tratamiento y/o la
profilaxis de las enfermedades mencionadas anteriormente.
La invención incluye adicionalmente la
utilización de los compuestos de acuerdo con la invención para el
tratamiento y/o la profilaxis de las enfermedades mencionadas
anteriormente.
Otro objetivo de la invención son medicamentos
que comprenden uno o más compuestos de la fórmula 1 y/o sus sales
aceptables farmacológicamente aceptables.
Los medicamentos se preparan mediante procesos
que son conocidos per se y familiares para las personas con
experiencia en la técnica. Como medicamentos, los compuestos
farmacológicamente activos de la invención (= compuestos activos) se
emplean como tales, o con preferencia en combinación con adyuvantes
o excipientes farmacéuticos adecuados, en la forma de tabletas,
tabletas revestidas, cápsulas, supositorios, parches (por ejemplo,
como TTS), emulsiones, suspensiones o soluciones; siendo
ventajosamente el contenido de compuesto activo entre 0,1 y 95%, y
siendo posible obtener una forma para administración farmacéutica
adaptada exactamente al compuesto activo y/o al inicio y/o la
duración de acción deseados (v.g., una forma de liberación sostenida
o una forma entérica) por medio de la selección apropiada de los
adyuvantes y excipientes.
Los adyuvantes y excipientes adecuados para las
formulaciones farmacéuticas deseadas son conocidos por las personas
expertas en técnica sobre la base de su conocimiento y experiencia.
Además de disolventes, agentes formadores de gel, bases para
supositorios, adyuvantes para tabletas y otros excipientes del
compuesto activo, es posible utilizar, por ejemplo, antioxidantes,
dispersantes, emulsionantes, antiespumantes, correctores de sabor,
conservantes, solubilizantes, colorantes o, en particular,
promotores de permeación y agentes formadores de complejos (por
ejemplo, ciclodextrinas).
Los compuestos activos se pueden administrar por
vía oral, parenteral o percutánea.
En general, se ha demostrado que es ventajoso en
medicina humana administrar el o los compuestos activos en el caso
de administración oral a una dosis diaria aproximada de 0,01 a 20,
con preferencia de 0,05 a 5, en particular de 0,1 a 1,5 mg/kg de
peso corporal, en caso apropiado en la forma de varias dosis
individuales, preferiblemente 1 a 4, para obtener el resultado
deseado. En el caso de un tratamiento parenteral, se pueden
utilizar dosis similares o (en particular en el caso de
administración intravenosa de los compuestos activos), como regla,
dosis menores. El establecimiento de la dosis óptima y la manera de
administrar los compuestos activos necesarios en cada caso puede
llevarse a cabo fácilmente por cualquier persona con experiencia en
la materia, sobre la base de su conocimiento y experiencia.
Si los compuestos de acuerdo con la invención y/o
sus sales deben utilizarse para el tratamiento de las enfermedades
mencionadas anteriormente, las preparaciones farmacéuticas pueden
contener también uno o más constituyentes farmacológicamente activos
de otros grupos de medicamentos, por ejemplo: tranquilizantes (por
ejemplo, del grupo de las benzodiazepinas, por ejemplo, diazepam),
espasmolíticos (por ejemplo, bietamiverina o camilofina),
anticolinérgicos (por ejemplo, oxifenciclimina o fencarbamida),
anestésicos locales (por ejemplo, tetracaína o procaína) y, en caso
apropiado, también enzimas, vitaminas o aminoácidos.
En este contexto, debe resaltarse particularmente
la combinación de los compuestos de acuerdo con la invención con
productos farmacéuticos que inhiben la secreción de ácido, tales
como, por ejemplo, los bloqueantes de H_{2} (v.g., cimetidina,
ranitidina), los inhibidores de las H^{+}/K^{+} ATPasas (por
ejemplo, omeprazol, pantoprazol) o adicionalmente con los llamados
anticolinérgicos periféricos (v.g., pirenzepina, tetenzepina) y con
antagonistas de la gastrina, con la finalidad de incrementar la
acción principal en un sentido aditivo o superaditivo, y/o de
eliminar o disminuir los efectos colaterales, o adicionalmente la
combinación con sustancias activas como antibacterianos (tales como,
por ejemplo: cefalosporinas, tetraciclinas, penicilinas, macrólidos,
nitroimidazoles o, alternativamente, sales de bismuto) para el
control de Helicobacter pylori.
Co-componentes antibacterianos adecuados que pueden
mencionarse son, por ejemplo: mezlocilina, ampicilina, amoxicilina,
cefalotina, cefoxitina, cefotaximo, imipenem, gentamicina,
amikacina, eritromicina, ciprofloxacina, metronidazol,
claritromicina, azitromicina, y combinaciones de los mismos (por
ejemplo, claritromicina + metronidazol).
La excelente acción gastroprotectora y la acción
inhibidora de la secreción de ácido gástrico de los compuestos de
acuerdo con la invención, puede demostrarse en investigaciones sobre
modelos animales experimentales. Los compuestos de acuerdo con la
invención investigados en el modelo mencionado a continuación se han
identificado por números que corresponden a los números de estos
compuestos en los ejemplos.
En la tabla A que sigue, se muestra la influencia
de los compuestos de acuerdo con la invención sobre la secreción de
ácido estimulada con pentagastrina del estómago perfundido de la
rata después de administración intraduodenal in vivo.
| No. | Dosis (\mumol/kg) i.d. | Inhibición de la secreción de |
| ácido (%) | ||
| 1 | 3,0 | 100 |
| 2 | 3,0 | 100 |
| 3 | 3,0 | 100 |
Se abrió el abdomen de ratas anestesiadas (ratas
CD, hembras, de 200-250 g; 1,5 g/kg de uretano
intramuscular), después de traqueotomía mediante una incisión
abdominal mediana superior, y se fijó un catéter de PVC
transoralmente en el esófago y otro a través del píloro, de tal
manera que los extremos de los tubos se proyectaran exactamente
dentro del lumen gástrico. El catéter emergente del píloro se
condujo hacia fuera dentro de la pared abdominal derecha, a través
de una abertura lateral.
Después de enjuagar concienzudamente (alrededor
de 50-100 ml), se hizo pasar continuamente solución
fisiológica de NaCl tibia (37ºC) a través del estómago (0,5 ml/min,
pH 6,8-6,9; Braun-Unita I). Se
determinaron el pH (medidor de pH Metrohm 632, electrodo de vidrio
EA 147; diámetro, 5 mm) y, por titulación con una solución 0,01 N de
NaOH recién preparada hasta pH 7 (Dosimat 665 Metrohm) el HCl
secretado en el efluente, recogido en cada caso a intervalos de 15
minutos.
Se estimuló la secreción gástrica por infusión
continua de 1 \mug/kg ( = 1,65 ml/h) de pentagastrina intravenosa
(vena femoral izquierda), aproximadamente 30 minutos después de
finalizar la operación (es decir, después de la determinación de dos
fracciones preliminares). Se administraron por vía intraduodenal
las sustancias que iban a ensayar, en un volumen líquido de 2,5
ml/kg, 60 minutos después del comienzo de la infusión continua de
pentagastrina.
Se mantuvo constante la temperatura corporal de
los animales a 37,8-38ºC por irradiación infrarroja
y compresas térmicas (control automático continuo por medio de un
sensor de la temperatura rectal).
Claims (10)
1. Un compuesto de la fórmula 1:
donde
- R1
- es hidrógeno, alquilo 1-4C, cicloalquilo 3-7C, cicloalquil 3-7C-alquilo 1-4C, alcoxi 1-4C, alcoxi 1-4C-alquilo 1-4C, alcoxi 1-4C-carbonilo, alquenilo 2-4C, alquinilo 2-4C, fluoro-alquilo 1-4C o hidroxi-alquilo 1-4C,
- R2
- es hidrógeno, alquilo 1-4C, cicloalquilo 3-7C, cicloalquil 3-7C-alquilo 1-4C, alcoxi 1-4C-carbonilo, hidroxi-alquilo 1-4C, halógeno, alquenilo 2-4C, alquinilo 2-4C, fluoro-alquilo 1-4C o cianometilo,
- R3
- es hidroxi-alquilo 1-4C, alcoxi 1-4C-alquilo 1-4C, alcoxi 1-4C-alcoxi 1-4C-alquilo 1-4C, alcoxi 1-4C-carbonilo, fluoro-alcoxi 1-4C-alquilo 1-4C o el radical -CO-NR31R32,
- \quad
- donde
- R31
- es hidrógeno, alquilo 1-7C, hidroxi-alquilo 1-4C o alcoxi 1-4C-alquilo 1-4C y
- R32
- es hidrógeno, alquilo 1-7C, hidroxi-alquilo 1-4C o alcoxi 1-4C-alquilo 1-4C,
- \quad
- o donde
- \quad
- R31 y R32 juntos e incluyendo el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un radical pirrolidino, piperidino o morfolino,
- Arom
- es un radical aromático monocíclico o bicíclico, sustituido con R4, R5, R6 y R7, seleccionado del grupo constituido por fenilo, naftilo, pirrolilo, pirazolilo, imidazolilo, 1,2,3-triazolilo, indolilo, bencimidazolilo, furanilo (furilo), benzofuranilo (benzofurilo), tiofenilo (tienilo), benzotiofenilo (benzotienilo), tiazolilo, isoxazolilo, piridinilo, pirimidinilo, quinolinilo e isoquinolinilo,
- \quad
- donde
- R4
- es hidrógeno, alquilo 1-4C, hidroxi-alquilo 1-4C, alcoxi 1-4C, alqueniloxi 2-4C, alquil 1-4C-carbonilo, carboxilo, alcoxi 1-4C-carbonilo, carboxi-alquilo 1-4C, alcoxi 1-4C-carbonil-alquilo 1-4C, halógeno, hidroxilo, arilo, aril-alquilo 1-4C, ariloxi, aril-alcoxi 1-4C, trifluorometilo, nitro, amino, mono- o di-alquilamino 1-4C, alquil 1-4C-carbonilamino, alcoxi 1-4C-carbonil-amino, alcoxi 1-4C-alcoxi 1-4C-carbon-ilamino, o sulfonilo,
- R5
- es hidrógeno, alquilo 1-4C, alcoxi 1-4C, alcoxi 1-4C-carbonilo, halógeno, trifluorometilo o hidroxilo,
- R6
- es hidrógeno, alquilo 1-4C o halógeno y
- R7
- es hidrógeno, alquilo 1-4C o halógeno,
- \quad
- donde
- arilo
- es fenilo o fenilo sustituido que tiene uno, dos o tres sustituyentes idénticos o diferentes del grupo constituido por alquilo 1-4C, alcoxi 1-4C, carboxilo, alcoxi 1-4C-carbonilo, halógeno, trifluorometilo, nitro, trifluorometoxi, hidroxilo y ciano,
- X
- es O (oxígeno) o NH,
y sus
sales.
2. Un compuesto de la fórmula 1 de acuerdo con la
reivindicación 1, donde:
- R1
- es hidrógeno, alquilo 1-4C, cicloalquilo 3-7C, alcoxi 1-4C-alquilo 1-4C, alquinilo 2-4C o fluoro-alquilo 1-4C,
- R2
- es hidrógeno, alquilo 1-4C, halógeno, alquenilo 2-4C, alquinilo 2-4C o fluoro-alquilo 1-4C,
- R3
- es hidroxi-alquilo 1-4C, alcoxi 1-4C-alquilo 1-4C, alcoxi 1-4C-alcoxi 1-4C-alquilo 1-4C, alcoxi 1-4C-carbonilo, o el radical -CO-NR31R32,
- \quad
- donde
- R31
- es hidrógeno, alquilo 1-7C, hidroxi-alquilo 1-4C o alcoxi 1-4C-alquilo 1-4C y
- R32
- es hidrógeno, alquilo 1-7C, hidroxi-alquilo 1-4C o alcoxi 1-4C-alquilo 1-4C,
- \quad
- o donde
- \quad
- R31 y R32 juntos e incluyendo el átomo de nitrógeno al que están unidos, son un radical pirrolidino, piperidino o morfolino,
- Arom
- es un radical aromático monocíclico o bicíclico, sustituido con R4, R5, R6 y R7, seleccionado del grupo constituido por fenilo, furanilo (furilo) y tiofenilo (tienilo),
- \quad
- donde
- R4
- es hidrógeno, alquilo 1-4C, hidroxi-alquilo 1-4C, alcoxi 1-4C, alquil 1-4C-carbonilo, carboxilo, alcoxi 1-4C-carbonilo, halógeno, hidroxilo, trifluorometilo, alquil 1-4C-carbonilamino, alcoxi 1-4C-carbonilamino, alcoxi 1-4C-alcoxi 1-4C-carbonilamino, o sulfonilo,
- R5
- es hidrógeno, alquilo 1-4C, alcoxi 1-4C-carbonilo, halógeno, trifluorometilo o hidroxilo,
- R6
- es hidrógeno o alquilo 1-4C y
- R7
- es hidrógeno,
- X
- es O (oxígeno) o NH,
y sus
sales.
3. Un compuesto de la fórmula 1 de acuerdo con la
reivindicación 1, donde:
- R1
- es alquilo 1-4C,
- R2
- es alquilo 1-4C, halógeno o fluoro-alquilo 1-4C,
- R3
- es hidroxi-alquilo 1-4C, alcoxi 1-4C-alquilo 1-4C, alcoxi 1-4C-alcoxi 1-4C-alquilo 1-4C, alcoxi 1-4C-carbonilo, o el radical -CO-NR31R32,
- \quad
- donde
- R31
- es hidrógeno, alquilo 1-4C, hidroxi-alquilo 1-4C o alcoxi 1-4C-alquilo 1-4C, y
- R32
- es alquilo 1-4C, hidroxi-alquilo 1-4C o alcoxi 1-4C-alquilo 1-4C,
- \quad
- donde
- \quad
- R31 y R32 juntos e incluyendo el átomo de nitrógeno al que están unidos, son un radical pirrolidino, piperidino o morfolino,
- Arom
- es fenilo sustituido con R4, R5, R6 y R7,
- \quad
- donde
- R4
- es hidrógeno o alquilo 1-4C,
- R5
- es hidrógeno o alquilo 1-4C,
- R6
- es hidrógeno o alquilo 1-4C y
\global\parskip0.970000\baselineskip
- R7
- es hidrógeno,
- X
- es O (oxígeno) o NH,
y sus
sales.
4. Un compuesto de la fórmula 1 de acuerdo con la
reivindicación 1, donde:
- R1
- es metilo,
- R2
- es metilo, cloro o difluorometilo,
- R3
- es hidroximetilo, metoximetilo, metoxi-etoximetilo, alcoxi-carbonilo 1-4C, o el radical -CO-NR31R32,
- \quad
- donde
- R31
- es metilo o etilo y
- R32
- es metilo o etilo,
- \quad
- o donde
- \quad
- R31 y R32 juntos e incluyendo el átomo de nitrógeno al que están unidos, son un radical morfolino,
- Arom
- es fenilo, 2-metilfenilo, 2-isopropilfenilo, 2,6-dimetilfenilo, 2,6-diisopropilfenilo, 2,4,6-trimetilfenilo o 2,4,6-triisopropilfenilo y
- X
- es O (oxígeno) o NH,
y sus
sales.
5. Un compuesto de la fórmula 1, de acuerdo con
la reivindicación 1, donde:
- R1
- es alquilo 1-4C,
- R2
- es alquilo 1-4C,
- R3
- es alcoxi 1-4C-carbonilo o el radical -CO-NR31R32,
- \quad
- donde
- R31
- es alquilo 1-4C y
- R32
- es alquilo 1-4C,
- Arom
- es fenilo y
- X
- es O (oxígeno),
y sus
sales.
6. Un compuesto de la fórmula 1 de acuerdo con la
reivindicación 1, donde:
- R1
- es alquilo 1-4C,
- R2
- es alquilo 1-4C,
- R3
- es alcoxi 1-4C-carbonilo, o el radical-CO-NR31R32,
- \quad
- donde
- R31
- es alquilo 1-4C y
- R32
- es alquilo 1-4C,
- Arom
- es fenilo o 2-metil-6-etilfenilo y
- X
- es O (oxígeno),
y sus
sales.
7. Un compuesto de la fórmula 1 de acuerdo con la
reivindicación 1, que se selecciona del grupo constituido por
2,3-dimetil-9-fenil-7H-8,9-dihidro-pirano-[2,3-c]-N-(dietil)imidazo[1,2-a]piridin-6-carboxamida,
2,3-dimetil-9-fenil-7H-8,9-dihidro-pirano[2,3-c]-imidazo[1,2-a]piridin-6-carboxilato
de etilo y
2,3-dimetil-9-fenil)-7H-8,9-dihidro-pirano[2,3-c]-imidazo[1,2-a]piridin-6-(N,N-dimetil)carbamida,
y sus sales.
8. Un compuesto de la fórmula 1 de acuerdo con la
reivindicación 1, que es
2,3-dimetil-9-fenil-7H-8,9-dihidro-pirano-[2,3-c]-imidazo[1,2-a]piridin-6-(N,N-dimetil)carbamida,
y sus sales.
9. Un medicamento que comprende un compuesto de
acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8 y/o una sal
farmacológicamente aceptable del mismo, junto con adyuvantes y/o
excipientes farmacéuticos habituales.
10. La utilización de un compuesto de acuerdo con
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, y sus sales
farmacológicamente aceptables, para la prevención y el tratamiento
de trastornos gastrointestinales.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP01119321 | 2001-08-10 | ||
| EP01119321 | 2001-08-10 |
Publications (1)
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