MXPA05010310A - Bencimidazoles ciclicos. - Google Patents

Abstract

La invencion se refiere a bencimidazoles ciclicos de formula (1), en la cual los sustituyentes y simbolos tienen los significados indicados en la descripcion. Los compuestos tienen excelentes propiedades de accion inhibitoria de la secrecion gastrica y de accion protectora gastrica e intestinal.

Description

FOT nvo-letter cades and other abbreviations, refer lo the "Guid-ance Notes on Codes and Abbreviations" appearíng at the begin-ning ofea h regular issue of the PCT Gazelw.. 1 BENC1MIDAZ0LES CICLICOS Campo técnico La invención se refiere a compuestos novedosos, que son utilizados en la industria farmacéutica como compuestos activos para la producción de medicamentos.

Ténica Anterior En la solicitud de patente europea 266326 (que corresponde a la patente de E.U.A. 5.106.862), se describen derivados de bencimidazol que tienen una muy amplia variedad de sustituyentes, de los cuales se dice que son activos como agentes contra las úlceras. En J. ed. Chem. 1991, 34, 533-541 (Kaminski y col.), se describe la inhibición de H+/K+-ATPasa gástrica mediante ciertas imidazo[1 ,2-a]piridinas sustituidas. Kaminski y col. describen en una publicación posterior (J. Med. Chem. 1997, 40, 427-436) los resultados de un análisis detallado de las mismas imidazo[1,2-a]piridinas y similares. lmidazo[1 ,2-a]piridinas tricíclicas con un diagrama de sustitución específico se describen en la solicitud internacional de patente WO 95/27714 (Astra AB). En la solicitud internacional de patente WO 03/014123 (ALTANA Pharma AG), se describen nuevas imidazo[1 ,2-a]piridinas con un cierto diagrama de sustitución. En la solicitud internacional de patente WO 97/47603 (Astra AB) se desccriben bencimidazoles con una sustitución específica con benciloxi o bencilamino.

Compendio de la Invención La invención se refiere a bencimidazoles condensados de la fórmula 1 en la cual R1 es hidrógeno, halógeno, hidroxilo, C1 -4-alquilo, C3-7- cicloalquilo, C3-7-cicloalquilo-C1 -4-alquilo, C1-4-alcoxi, C1-4- alcoxi-C1-4-alquilo, C1 -4-alcoxicarbonilo, C2-4-alquenilo, C2-4- alquinilo, fluoro-C1 -4-alquilo, hidroxi-C1 -4-alquilo o mono- o di- C1 -4-alquilamino, R2 es hidrógeno, C1 -4-alquilo, C1-4-alcoxi, C1-4-alcoxi-C1-4- alquilo, arilo, C3-7-cicloalquilo, C3-7-cicloalquil-C1 -4-alquilo, C1 -4-alcoxicarbonilo, mono- o di-C1-4-alquilamino-C1-4- alquilcarbonilo, hidroxi-C1 -4-alquilo, fluoro-C2-4-alquilo, R3 es hidrógeno, halógeno, fluoro-C1 -4-alquilo, carboxilo, C1-4- alcoxicarbonilo, hidroxi-C1 -4-alquilo, C 1 -4-alcoxi-C1 -4-alquilo, C1-4-alcoxi-C1 -4-alcoxi-C1 -4-alquilo, fluoro-C1 -4-alcoxi-C1 -4- alquilo, C1 -4-alcoxi-C1 -4-alcoxilo, C1-4-alquilcarbonilamino, C1 -4-alquilcarbonil-N-C1 -4-alquilamino, C1 -4-alcoxi-C1 -4- alquilcarbonilamino o el grupo -CO-NR31R32, en donde R31 es hidrógeno, hidroxilo, C1 -7-alquílo, C3-7-cicloalquilo, hidroxi-C1 -4-alquilo o C1 -4-alcoxi-C1-4-alquilo y R32 es hidrógeno, C1-7-alquilo, C3-7-cicloalquilo, hidroxi-C1- 4-alquilo o C1 -4-alcoxi-C1 -4-alquilo, o en donde R31 y R32 juntos, incluyendo el átomo de nitrógeno al cual ambos están unidos, son un grupo pirrolidino, hidroxi-pirrolidino, aziridino, azetidino, piperidino, piperazino, N-C1-4-alquilpiperazino o morfolino, es O (oxígeno) o NH y es un residuo aromático mono- o bicíclico, sustituido por R4, R5, R6 y R7, el cual está seleccionado del grupo que consiste de fenilo, naftilo, pirrolilo, pirazolilo, imidazolilo, 1,2,3-triazolilo, indolilo, bencimidazolilo, furilo, benzofurilo, tienilo, benzotienilo, tiazolilo, isoxazolilo, piridinilo, pirimidinilo, quinolinilo y isoquinolinilo, . en donde R4 es hidrógeno, C1 -4-alquilo, hidroxi-C1-4-alquilo, C1-4- alcoxi, C2-4-alqueniloxi, C1 -4-alquilcarbonilo, carboxi, C1-4- alcoxicarbonilo, carboxi-C1 -4-alquilo, C1 -4-alcoxicarbonil-C1 - 4-alquilo, halógeno, hidroxi, arilo, ari l-C 1 -4-alquilo, ariloxi, aril-CI-4-alcoxi, trifluorometilo, nitro, amino, mono- o di-C1- 4-alquilamino, C1 -4-alquilcarbonilamino, C1-4- alcoxicarbonilamino, C1-4-alcoxi-C1-4-alcoxicarbonilamino o sulfonilo, R5 es hidrógeno, C1 -4-alquilo, C1-4-alcox¡, C1-4- alcoxicarbonilo, halógeno, trifluorometilo o hidroxi, R6 es hidrógeno, C1-4-alquilo o halógeno y R7 es hidrógeno, C1-4-alquilo o halógeno, y en donde arilo es fenilo o feniio sustituido con uno, dos o tres sustituyentes iguales o diferentes del grupo de C1-4-alquilo, CI-4-alcoxi, carboxi, C1 -4-alcoxicarboniIo, halógeno, trifluorometilo, nitro, trifluorometoxi, hidroxi y ciano, y las sales de estos compuestos. Halógeno dentro del significado de la invención es bromo, cloro y flúor. Cl-4-Alquilo representa un grupo alquilo de cadena recta o ramificada que tiene 1 a 4 átomos de carbono. Ejemplos de los mismos que pueden ser mencionados son el grupo butilo, isobutilo, sec-butilo, ter-butilo, propilo, isopropilo, etilo y metilo. C3-7-Cicloalquilo representa ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo y cicloheptilo, de los cuales son preferidos el ciclopropilo, ciclobutilo y ciclopentilo. C3-7-Cicloalquilo-C1-4-alquilo representa uno de los grupos C1-4-alquilo anteriormente mencionados, el cual está sustituido con uno o de los grupos C3-7-cicloalquilo anteriormente mencionados. Ejemplos de los mismos que pueden ser mencionados son el grupo 5 ciclopropilmetilo, el ciclohexilmetilo y el ciclohexiletilo. C1-4-Alcoxi representa un grupo, que además del átomo de oxígeno contiene uno de los grupos C1-4-alquilo anteriormente mencionados. Ejemplos de los mismos que pueden ser mencionados son el grupo butoxi, isobutoxi, sec-butoxi, ter-butoxi, propoxi, isopropoxi y preferiblemente el etoxi y el metoxi. C1 -4-Alcoxi-C1 -4-alqu¡lo representa uno de los grupos C1-4-alquilo anteriormente mencionados, el cual está sustituido con uno o más de los grupos C1-4-alcoxi anteriormente mencionados. Ejemplos de los mismos que pueden ser mencionados son el grupo metoximetilo, el grupo metoxietilo y el grupo butoxietilo. C1 -4-Alcoxicarbonilo (C1 -4-alcoxi-CO-) representa un grupo carbonilo, al cual está unido uno de los grupos C1-4-alcoxi anteriormente mencionados. Ejemplos de los mismos que pueden ser mencionados son el grupo metoxicarbonilo (CH30-C(0)-) y el etoxicarbonilo (CH3CH20-C(0)-). C2-4-Alquenilo representa un grupo alquenilo de cadena recta o ramificada que tiene 2 a 4 átomos de carbono. Ejemplos de los mismos que pueden ser mencionados son el grupo 2-butenilo, 3-butenilo, 1-propenilo y el 2-propenilo (grupo alilo). C2-4-Alquinilo representa un grupo alquinilo de cadena recta o ramificada que tiene 2 a 4 átomos de carbono. Ejemplos de los mismos que pueden ser mencionados son el grupo 2-butinilo, 3-butinilo, y preferiblemente el 2-propinilo (grupo propargilo). Fluoro-C1 -4-alquilo representa uno de los grupos C1-4-alquilo anteriormente mencionados, que está sustituido con uno o más átomos de flúor. Un ejemplo que puede ser mencionado es el grupo trifluorometilo. H¡droxi-C1-4-alquilo representa uno de los grupos C1-4-alquilo anteriormente mencionados, que está sustituido con un grupo hidroxi. Ejemplos que pueden ser mencionados son el grupo hidroximetilo, el 2-hidroxietilo y el 3-hidroxipropilo. Hidroxi-C1 -4-alquilo dentro del alcance de la invención se entiende que incluye grupos C1-4-alquilo con dos o más grupos hidroxi. Ejemplos que pueden ser mencionados son el grupo 3,4-dihidroxibutilo y en particular el 2,3-dihidroxipropilo. Mono- o d¡-C1-4-alquilamino representa un grupo amino, que está sustituido con uno o dos grupos, idénticos o diferentes, de los grupos C1-4-alquilo anteriormente mencionados. Ejemplos que pueden ser mencionados son el grupo dimetilamino, el dietilamino y el diisopropilamino. Mono- o di-C1-4-alquilamino-C1-4-alquilcarbonilo representa un grupo CI-4-alquilcarbonilo, que está sustituido por un grupo mono- o di-C1 -4-alquilamino. Ejemplos que pueden ser mencionados son el grupo dimetilamino-metilcarbonilo y el dimetilamino-etilcarbonilo. Fluoro-C2-4-alquilo representa un grupo C2-4-alquilo, que está sustituido con uno o más átomos de flúor. Un ejemplo que puede ser mencionado es el grupo 2,2,2-trifluoroetilo. C1-4-Alcoxi-C1-4-alcoxi representa uno de los grupos C1-4- alcoxi anteriormente mencionados, que está sustituido con un grupo C1-4alcoxi adicional. Ejemplos que pueden ser mencionados son los grupos 2-(metoxi)etoxi (CH3-0-CH2-CH2-0-) y 2-(etoxi)etoxi (CH3-CH2-0-CH2-CH2-0-). C1-4-Alcoxi-C1-4-alcoxi-C1-4-alquilo representa uno de los grupos C1-4-alcoxi-C1 -4-alquilo anteriormente mencionados, que está sustituido con uno de los grupos C1-4-alcoxi anteriormente mencionados. Un ejemplo que puede ser mencionado es el grupo 2-(metoxi)etoxi metilo (CH3-0-CH2-CH2-0-CH2-). Fluoro-C1 -4-alcoxi representa uno de los grupos C1-4-alcoxi anteriormente mencionados, que está completamente o principalmente sustituido con flúor, "principalmente" significa en este contexto que más de la mitad de los átomos de hidrógeno están reemplazados por átomos de flúor. Ejemplos de grupos C1-4-alcoxi completamente o principalmente sustituidos con flúor que pueden ser mencionados son el 1 , 1 , 1 ,3,3,3-hexafluoro-2-propoxi, el 2-trifluorometil-2-propoxi, el 1 , 1 , 1-trifluoro-2-propoxi, el perfluoro-ter-butoxi, el 2,2,3,3,4,4,4-heptafluoro-1 -butoxi, el 4,4,4-trifluoro-1 -butoxi, el 2,2,3,3,3-pentafluoropropoxi, el perfluoroetoxi, el 1,2,2-trifluoroetoxi, en particular el 1 , 1 ,2,2-tetrafluoroetoxi, el 2,2,2-trifluoroetoxi, el trifluorometoxi y preferiblemente el grupo difluorometoxi. Fluoro-C1 -4-alcoxi-C1 -4-alquilo representa uno de los grupos C1-4-alquilo anteriormente mencionados, que está sustituido con un grupo fluoro-C1 -4-alcoxi. Ejemplos de grupos fluoro-C1 -4-alcoxi-C1 - 8 4-alquilo son el 1 , 1 ,2,2-tetrafluoroetoximetilo, el 2,2,2-trifluoroetoximetilo, el trif luorometoxietilo y el grupo difluorometoxietilo. C1-7-Alquilo representa un grupo alquilo de cadena recta o ramificada que tiene 1 a 7 átomos de carbono. Ejemplos que pueden ser mencionados son el heptilo, isoheptilo (5-metilhexilo), hexilo, ¡sohexilo (4-metilpentilo), neohexilo (3,3-dimetilbutilo), pentilo, isopentilo (3-metilbutilo), neopentilo (2,2-dimetilpropilo), butilo, ¡sobutilo, sec-butil, ter-butilo, propilo, isopropilo, etilo y el grupo metilo. Grupos Ar que pueden ser mencionados son, por ejemplo, los siguientes sustituyentes: 4-acetoxifenilo, 4-acetamidofenilo, 2-metoxifenilo, 3-metoxifenilo, 4-metoxifenilo, 3-benciloxifenilo, 4-benciloxifenilo, 3-benciloxi-4-metoxifenilo, 4-benciloxi-3-metoxifenilo, 3,5-bis(trifluorometil)fenilo, 4-butoxifenilo, 2-clorofenilo, 3-clorofenilo, 4-clorofenilo, 2-cloro-6-fluorofenilo, 3-cloro-4-f luorofenilo, 2-cloro-5-nitrofenilo, 4-cloro-3-nitrofenilo, 3-(4-clorofenoxi)fenilo, 2,4-diclorofenilo, 3,4-difluorofenilo, 2,4-dihidroxifenilo, 2,6-dimetoxifenilo, 3,4-dimetoxi-5-hidroxifenilo, 2,5-dimetilfenilo, 3-etoxi-4-hidroxifenilo, 2-fluorofenilo, 4-fluorofenilo, 4-hidroxifenilo, 2-hidroxi-5-nitrofenilo, 3-metoxi-2-nitrofenilo, 3-nitrofenilo, 2,3,5-triclorofenilo, 2,4,6-trihidroxifenilo, 2,3,4-trimetoxifenilo, 2-hidroxi-1 -naftilo, 2-metoxi-1 -naftilo, 4-metoxi-1-naftilo, 1 -metil-2-pirrolilo, 2-pirrolilo, 3-metil-2-pirrolilo, 3,4-dimetil-2-pirrolilo, 4-(2-metoxicarboniletil)-3-metil-2-pirrolilo, 5- etoxicarbonil-2,4-dimetil-3-pirrolilo, 3,4-dibromo-5-metil-2-pirrolilo , 2,5-dimetil-1 -fenil-3- irrolilo , 5-carboxi-3-etii-4-metil-2-pirroIiIo, 3, 5-dimetil-2-pirrolilo , 2,5-dimetil-1 -(4-trifluorometilfenil)-3-pirrolilo , 1 -(2,6-dicloro-4-trifluorometilfenil)-2-pirrolilo, 1 -(2-nitrobencil)-2-pirrolilo, 1 -(2-fluorofenil)-2-pirrolilo, 1 -(4-trifIuorometoxifenil)-2-pirrolilo, 1 -(2-nitrobencil)-2-pirrolilo, 1 -(4-etoxicarbonil)-2, 5-dimetil-3-pirrolilo, 5-cloro-1 ,3-dimetil-4-pirazolilo , 5-cloro-1 -metil-3-trifluorometil-4-pirazolilo, 1 -(4-clorobenciI)-5-pirazolilo, 1 , 3-dimetil-5-(4-clorofenoxi)-4-pirazolilo, 1 -metil-3-trifluorometil-5-(3-trifluorometilfenoxi)-4-pirazoIilo , 4-metoxicarbonil-1 -(2, 6-diclorofenil)-5-pirazolilo , 5-aliloxi-1 -metil-3-trifluorometil-4-pirazolilo, 5-cloro-1 -fenil-3-trifluorometil-4-pirazolilo, 3,5-dimetil-1 -fenil-4-imidazolilo , 4-bromo-1 -metil-5-imidazolilo, 2-butilimidazolilo , 1 -fenil-1 , 2 ,3-triazol-4-ilo, 3-indolilo , 4-indolilo, 7-indolilo , 5-metoxi-3-indolilo, 5-benciloxi-3-indolilo , 1 -bencil-3-'indolilo , 2-(4-clorofeniI)-3-indolilo, 7-benciloxi-3-indolilo, 6-benciloxi-3-indolilo, 2-metil-5-nitro-3-indolilo, 4,5,6 ,7-tetrafluoro-3-indolilo, 1 -(3, 5-difIuorobencil)-3-indolilo, 1 -metil-2-(4-trifluorofenoxi)-3-indoli!o, 1 -metil-2-bencimidazolilo, 5-nitro-2-furiIo, 5-h"idroxi metn-2-fu rilo, 2-furilo, 3-furilo, 5-(2-nitro-4-trifluorometilfenil)-2-furilo, 4-etoxicarbonil-5-metil-2-furilo, 5-(2-trifluorometoxifenil)-2-furilo, 5-(4-metoxi-2-nitrofenil)-2-furilo, 4-bromo-2-furilo, 5-dimetilamino-2-furilo , 5-bromo-2-furilo, 5-sulfo-2-furilo, 2-benzofurilo, 2-tienilo, 3-tienilo, 3-metil-2-tienilo, 4-bromo-2-tienilo, 5-bromo-2-tienilo, 5-nitro-2-tienilo, 5-metil-2-tienilo, 5-(4-metoxifeniI)-2-tienilo , 4-metil-2-tienilo , 3- 10 fenoxi-2-tieni!o, 5-carboxi-2-tienilo, 2,5-dicloro-3-tienilo, 3-metoxi-2-tienilo, 2-benzotienilo, 3-metil-2-benzotienilo, 2-bromo-5-cloro-3-benzotienilo, 2-tiazolilo, 2-amino-4-cloro-5-tiazolilo, 2,4-dicloro-5-tiazolilo, 2-dietilamino-5-tiazolilo, 3-metil-4-nitro-5-isoxazolilo, 2-piridilo, 3-piridilo, 4-piridilo, 6-metil-2-piridilo, 3- idroxi-5-hidroximetil-2-metil-4-piridilo, 2,6-dicloro-4-piridilo, 3-cloro-5-trifluorometil-2-piridiIo, 4,6-dimetil-2-piridilo, 4-(4-clorofenil)-3-piridilo, 2-cloro-5-metoxicarbonil-6-metil-4-fenil-3-piridilo, 2-cloro-3-piridilo, 6-(3-trifluorometilfenoxi)-3-piridilo, 2-(4-clorofenoxi)-3-piridilo, 2,4-dimetoxi-5-pirimidinilo, 2-quinolinilo, 3-quinolinilo, 4-quinolinilo, 2-cloro-3-quinolinilo, 2-cloro-6-metoxi-3-quinolinilo, 8-hidroxi-2-quinolinilo y 4-isoquinolinilo. C2-4-Alqueniloxi representa un grupo, que además del átomo de oxígeno contiene uno de los grupos C2-4-alquen¡lo anteriormente mencionados. Ejemplos, que pueden ser mencionados, son el 2-buteniloxi, 3-buteniloxi, 1 -propeniioxi y el grupo 2-propeniloxi (grupo aliloxi). C1 -4-Alquilcarbonilo representa un grupo, que además del grupo carbonilo contiene uno de los grupos C1-4-alquilo anteriormente mencionados. Un ejemplo que puede ser mencionado es el grupo acetilo. Carboxi-C1 -4-alquilo representa un grupo C1-4-alquilo que está sustituido con un grupo carboxilo. Ejemplos, que pueden ser mencionados, son el carboximetilo y el grupo 2-carboxietilo. C1-4-Alcoxicarbonil-C1-4-alquilo representa un grupo C1-4- 11 alquilo, que está sustituido con uno de los grupos C1-4-alcoxicarbonilo anteriormente mencionados. Ejemplos, que pueden ser mencionados, son el metoxicarbonümetilo y el grupo etoxicarbonil metilo. Aril-C1-4-alquilo representa uno de los grupos C1-4-aIquilo anteriormente mencionados, que está sustituido con uno de los grupos arilo anteriormente mencionados. Un grupo aril-C1 -4-alquilo de ejemplo preferido es el grupo bencilo. Aril-C1-4-alcoxi representa uno de los grupos C1-4-alcoxi anteriormente mencionados, que está sustituido con uno de los grupos arilo anteriormente mencionados. Un grupo aril-C 1 -4-alcoxi de ejemplo preferido es el grupo benciloxi. C1 -4-Alquilcarbonilamino representa un grupo amino al cual está unido un grupo C1 -4-alquilcarbonilo. Ejemplos que pueden ser mencionados son el propionilamino (C3H7C(0)NH-) y el grupo acetilamino (grupo acetamido) (CH3C(0)NH-). C1 -4-Alcoxicarbonilamino representa un grupo amino, que está sustituido con uno de los grupos C1 -4-alcoxicarbonilo anteriormente mencionados. Ejemplos, que pueden ser mencionados, son el etoxicarbonilamino y el grupo metoxicarboni lamino. C1-4-Alcoxi-C1-4-alcoxicarbonilo representa un grupo carbonilo, al cual está unido uno de los grupos C1-4-aIcoxi-C1-4-alcoxi anteriormente mencionados. Ejemplos que pueden ser mencionados son el 2-(metoxi)etoxicarbonilo (CH3-0-CH2CH2-0-CO-) 12 y el grupo 2-(etoxi)etoxicarbonilo (CH3CH2-0-CH2CH2-0-CO-). C1 -4-Alcoxi-C1 -4-alcoxicarbonilamino representa un grupo amino, que está sustituido con uno de los grupos C1-4-alcoxi-C1-4-alcoxicarbonilo anteriormente mencionados. Ejemplos que pueden ser mencionados son el 2-(metoxi)etoxicarbonilamino y el grupo 2-(etoxi)etoxicarbonilamino. Posibles sales de compuestos de la fórmula 1 -dependiendo de la sustitución- son especialmente todas las sales de adición de ácido. Particular mención puede realizarse de las sales farmacológicamente tolerables de los ácidos inorgánicos y orgánicos utilizados corrientemente en farmacia. Aquellas adecuadas son sales de adición de ácido solubles en agua e insolubles en agua con ácidos tales como, por ejemplo, ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido fosfórico, ácido nítrico, ácido sulfúrico, ácido acético, ácido cítrico, ácido D-glucónico, ácido benzoico, ácido 2-(4-hidroxibenzoil)benzoico, ácido butírico, ácido sulfosalicílico, ácido maleico, ácido láurico, ácido málico, ácido fumárico, ácido succínico, ácido oxálico, ácido tartárico, ácido embónico, ácido esteárico, ácido toluensulfónico, ácido metansulfónico o ácido 3-hidroxi-2-naftoico, en donde los ácidos son utilizados en la preparación de sales -dependiendo si se trata de un ácido mono- o polibásico y qué sal se desea- en una proporción equimolar cuantitativa o una diferente. Las sales farmacológicamente no tolerables, que pueden obtenerse inicialmente, por ejemplo, como productos de proceso en 13 la producción de los compuestos de acuerdo con la invención a escala industrial, se convierten en las sales farmacéuticamente tolerables mediante procedimientos conocidos para la persona experta en el arte. Es conocido para la persona experta en el arte que los compuestos de acuerdo con la invención y sus sales, si, por ejemplo, son aislados en forma cristalina, pueden contener diversas cantidades de solventes. La invención, en consecuencia, también comprende todos los solvatos y en particular todos los hidratos de los compuestos de la fórmula 1, y también todos los solvatos y en particular todos los hidratos de las sales de los compuestos de la fórmula 1. Los compuestos de la fórmula 1 tienen un centro de quiralidad en la posición 8. La invención en consecuencia, se refiere a ambos enantiómeros en cualquier proporción deseada de mezcla con otro, incluyendo los enantiómeros puros, que son un objeto preferido de la invención. Un aspecto de la invención son los compuestos de la fórmula 1, en la cual R3 es C1 -4-alquilcarbonil-N-C1 -4-alquilamino y R1, R2, X y Ar tienen los significados brindados anteriormente y las sales de estos compuestos. Otro aspecto de la invención son compuestos de la fórmula 1, en la cual R3 es el grupo -CO-NR31 R32 en el cual R31 y R32 juntos, incluyendo el átomo de nitrógeno al cual ambos están unidos, son un grupo hidroxi-pirrolidino y R1, R2, X y Ar tienen los significados 14 brindados anteriormente, y las sales de estos compuestos. Aún otro aspecto de la invención son compuestos de la fórmula 1, en la cual R3 es el grupo -CO-NR31R32 en el cual R31 y R32 juntos, incluyendo el átomo de nitrógeno al cual ambos están unidos, son un grupo aziridino y R1, R2, X y Ar tienen los significados brindados anteriormente, y las sales de estos compuestos. Aún otro aspecto de la invención son compuestos de la fórmula 1, en la cual R3 es el grupo -CO-NR31R32 en el cual R31 y R32 juntos, incluyendo el átomo de nitrógeno al cual ambos están unidos, son un grupo azetidino y R1, R2, X y Ar tienen los significados brindados anteriormente, y las sales de estos compuestos. Una modalidad (modalidad a) de la invención son compuestos de la fórmula 1 , en la cual R1 es hidrógeno, halógeno, hidroxilo, C1 -4-alquilo, C3-7- cicloalquilo, C3-7-cicloalquil-C1 -4-alquilo, C1-4-alcoxi, C1-4- alcoxi-C1 -4-alquilo, C1 -4-alcoxicarbonilo, C2-4-alquenilo, C2-4- alquinilo, fluoro-C1-4-alquilo, hidroxi-C1 -4-alquilo o mono- o di- C1 -4-alquilamino, R2 es hidrógeno, C1-4-alquilo, C1-4-alcox¡, C1 -4-alcoxi-C1-4- alquilo, arilo, C3-7-cicloalquilo, C3-7-cicloalquil-C1 -4-alquilo, C1-4-alcoxicarbonilo, mono- o di-C1 -4-alquilamino-C1 -4- alquilcarbonilo, hidroxi-C1 -4-alquilo, fluoro-C2-4-alquilo, 15 es hidrógeno, halógeno, fluoro-C1 -4-alquilo, carboxilo, C1-4-alcoxicarbonilo, hidrox¡-C1 -4-alquilo, C 1-4-alcoxi-C1 -4-alquilo, C1 -4-alcoxi-C1 -4-alcoxi-C1 -4-alquilo, fluoro-C1-4-alcoxi-C1 -4-alquilo o el grupo -CO-NR31R32, en donde R31 es hidrógeno, hidroxilo, C1 -7-alquilo, hidroxi-C1 -4- alquilo o C1 -4-alcoxi-C1 -4-alquilo y R32 es hidrógeno, C1 -7-alquilo, hidroxi-C1 -4-alquilo o C1-4- alcoxi-C1 -4-alquilo, o en donde R31 y R32 juntos, incluyendo el átomo de nitrógeno al cual ambos están unidos, son un grupo pirrolidino, piperidino, piperazino, N-C1 -4-alquilpiperazino o morfolino, es O (oxígeno) o NH y es un residuo aromático mono- o bicíclico, sustituido con R4, R5, R6 y R7, el cual es seleccionado del grupo que consiste de fenilo, naftilo, pirrolilo, pirazolilo, imidazolilo, 1 ,2,3-triazolilo, indolilo, bencimidazolilo, furilo, benzofurilo, tienilo, benzotienilo, tiazoiilo, isoxazolilo, piridinilo, pirimidinilo, quinolinilo y isoquinolinilo, en donde R4 es hidrógeno, C1-4-alquilo, hidroxi-C1-4-alquilo, C1-4- alcoxi, C2-4-alqueniloxi, C1-4-alquilcarbonilo, carboxi, C1-4- alcoxicarbonilo, carboxi-C1 -4-alquilo, C1 -4-alcoxicarbonil-C1 - 4-alquilo, halógeno, hidroxi, arilo, a ri l-C 1 -4-alquilo, ariloxi, aril-C 1 -4-alcoxi, trifluorometilo, nitro, amino, mono- o di-C1- 4-alquilamino, C1 -4-alquilcarbonilamino, C1-4- alcoxicarbonilamino, C1 -4-alcoxi-C1 -4-alcoxicarbonilamino o sulfonilo, R5 es hidrógeno, C1 -4-alquilo, C1-4-alcoxi, C1-4- alcoxicarbonilo, halógeno, trifluorometilo o hidroxi, R6 es hidrógeno, C1-4-alquilo o halógeno y R7 es hidrógeno, C1-4-alquilo o halógeno, y en donde arilo es fenilo o fenilo sustituido con uno, dos o tres sustituyentes iguales o diferentes del grupo de CI-4-alquilo, C1-4-alcoxi, carboxi, C1-4-alcoxicarbonilo, halógeno, trifluorometilo, nitro, trifluorometoxi, hidroxi y ciano, y las sales de estos compuestos. Compuestos a ser mencionados particularmente son aquellos de la fórmula 1 , en la cual R1 es hidrógeno, C1-4-alquilo, C3-7-cicloalquilo o fluoro-C1-4- alquilo, R2 es hidrógeno, C1-4-alquilo o C1-4-alcoxí-C1-4-alquilo, R3 es hidrógeno, halógeno, carboxilo, C1 -4-alcoxicarbonilo, hidroxi-C1-4-alquilo, C1 -4-alcoxi-C1 -4-alquilo, C1 -4-alcoxi-C1 - 4-alcoxi-C1-4-alquilo, C1 -4-alquilcarbonil-N-C1-4-alquilamino o el grupo -CO-NR31R32, en donde 17 R31 es hidrógeno, C1 -4-alquilo, C3-7-cicloalquilo, hidroxi-C1- 4-alquilo o C 1 -4-alcoxi-C 1 -4-alquiio y R32 es hidrógeno o C1 -4-alquilo, o en donde R31 y R32 juntos, incluyendo el átomo de nitrógeno al cual ambos están unidos, son un grupo pirrolidino, hidroxipirrolidino, aziridino, azetidino, piperidino, piperazino, N-C1-4- alquilpiperazino o morfolino, X es O (oxígeno) o NH y Ar es un grupo fenilo, sustituido con R4, R5, R6 y R7, en donde R4 es hidrógeno, C1 -4-alquilo, hidroxi-C1 -4-alquilo, C1-4- alcoxi, C2-4-alqueniloxi, C1-4-alquilcarbonilo, carboxi, C1-4- alcoxicarbonilo, carboxi-C1 -4-alquilo, C 1 -4-alcoxicarbonil-C1 - 4-alquilo, halógeno, hidroxi, trifluorometilo, nitro, amino, mono- o di-C1-4-alquilamino, C1 -4-alquilcarbonilamino, C1-4- alcoxicarbonilamino, C1 -4-alcoxi-C1 -4-alcoxicarbonilamino o sulfonilo, R5 es hidrógeno, C1 -4-alquilo, C1-4-alcoxi, C1-4- alcoxicarbonilo, halógeno, trifluorometilo o hidroxi, R6 es hidrógeno, C1-4-alquilo o halógeno y R7 es hidrógeno, C1-4-alquilo o halógeno, y las sales de estos compuestos. Entre los compuestos de la fórmula 1, son preferidos aquellos de la fórmula 1 a 18 en la cual R1 es hidrógeno, C1 -4-alquilo, C3-7-cicloalquilo o fIuoro-C1-4- alquilo, R2 es hidrógeno, C1-4-alquilo o C1-4-alcoxi-C1-4-alquilo, R3 es hidrógeno, halógeno, carboxilo, C1 -4-alcoxicarbonilo, hidroxi-C1-4-alquilo, C1 -4-alcoxi-C1 -4-alquilo, C1-4-aIcoxi-C1- 4-alcoxi-C1 -4-alquilo, C1-4-alquilcarbonil-N-C1-4-alquilamino o el grupo -CO-NR31R32, en donde R31 es hidrógeno, C1 -4-alquilo, C3-7-cicloalquilo, hidroxi-C1- 4-alquilo o C1 -4-alcoxi-C1 -4-alquilo y R32 es hidrógeno o C1 -4-alquilo, o en donde R31 y R32 juntos, incluyendo el átomo de nitrógeno al cual ambos están unidos, son un grupo pirrolidino, hidroxipirrolidino, aziridino, azetidino, piperidino, piperazino, N-C1-4- alquilopiperazino o morfolino, R4 es hidrógeno, C1 -4-alquilo, hidroxi-C1 -4-alquilo, C1-4-alcoxi, C1 -4-alcoxicarbonilo, trifluorometilo, amino, mono- o di-C1-4- 19 alquilamino, C1-4-alquilcarbonilamino, C1-4-alcoxicarbonilamino o C1 -4-alcoxi-C1 -4-alcoxicarbonilamino, R5 es hidrógeno, C1-4-alquilo o C1-4-alcoxi y X es O (oxígeno) o NH, y las sales de estos compuestos. Entre los compuestos de la fórmula 1, son particularmente preferidos aquellos de la fórmula 1a en la cual R1 es C1-4-alquilo, C3-7-cicloalquilo o fluoro-C1 -4-alquilo, R2 es hidrógeno, C1-4-alquilo o C1-4-alcoxi-C1-4-alquilo, R3 es hidrógeno, carboxilo, hidroxi-C1-4-alquilo, C1-4-alcoxi-C1-4- alquilo, C1 -4-alcoxi-CI -4-alcoxi-C1 -4-alquilo, C1-4- alquilcarbonil-N-C1-4-alquilamino o el grupo -CO-NR31R32, en donde R31 es hidrógeno, C1 -4-alquilo, hidroxi-C1 -4-alquilo o C1-4- alcoxi-C1-4-alquilo y R32 es hidrógeno o C1 -4-alquilo, o en donde R31 y R32 juntos, incluyendo el átomo de nitrógeno al cual ambos están unidos, son un grupo pirrolidino, aziridino, azetidino o morfolino, R4 es hidrógeno, R5 es hidrógeno y X es O (oxígeno) o NH, y las sales de estos compuestos. 20 Compuestos ejemplificados para ser mencionados particularmente son aquellos de la fórmula 1a, en la cual R1 es C1-4-alquilo, C3-7-cicloalquilo o fluoro-C1 -4-alquilo, R2 es C1-4-alquilo o C1 -4-alcoxi-C1 -4-alquilo, R3 es carboxilo, C1 -4-alcoxicarbonilo, hidroxi-C1 -4-alquilo, C1-4- alcoxi-C1 -4-alquilo, C1 -4-alcoxi-C1-4-alcoxi-C1 -4-alquilo, C1-4- alquilcarbonil-N-C1 -4-alquilamino o el grupo -CO-NR31R32, en donde R31 es hidrógeno, C1 -4-alquilo, hidroxi-C1-4-alquilo o C1-4- alcoxi-C1 -4-alquilo y R32 es hidrógeno o C1 -4-alquilo, o en donde R31 y R32 juntos, incluyendo el átomo de nitrógeno al cual ambos están unidos, es un grupo pirrolidino, hidroxipirrolidino, aziridino, azetidino o morfolino, R4 es hidrógeno, R5 es hidrógeno y X es O (oxígeno) o NH, y las sales de estos compuestos. Compuestos de la modalidad (a) a ser mencionados particularmente son aquellos de la fórmula 1, en la cual R1 es hidrógeno o C1 -4-alquilo, R2 es hidrógeno o C1 -4-alquilo, R3 es halógeno, carboxilo, C1-4-alcoxicarbonilo, hidroxi-C1-4- alquilo, C1-4-alcoxi-C1-4-alquilo o el grupo -CO-NR31R32, en donde R31 es hidrógeno, C1 -4-alquilo, hidroxi-C1 -4-alquilo o C1-4- alcoxi-C1 -4-alquilo y R32 es hidrógeno o C1 -4-alquilo, o en donde R31 y R32 juntos, incluyendo el átomo de nitrógeno al cual ambos están unidos, son un grupo pirrolidino, piperidino, piperazino, N-C1-4-alquilpiperazino o morfolino, X es O (oxígeno) o NH y Ar es un grupo fenilo, sustituido con R4, R5, R6 y R7, en donde R4 es hidrógeno, C1 -4-alquilo, hidroxi-C1 -4-alquilo, C1-4- alcoxi, C2-4-alqueniloxi, C1 -4-alquilcarbonilo, carboxi, C1-4- alcoxicarbonilo, carboxi-C1 -4-alquilo, C1 -4-alcoxicarbonil-C1 - 4-alquilo, halógeno, hidroxi, trifluorometilo, nitro, amino, mono- o di-C1 -4-alquilamino, C1 -4-alquilcarbonilamino, C1-4- alcoxicarbonilamino, C1 -4-alcoxi-C1 -4-alcoxicarbonilamino o sulfonilo, R5 es hidrógeno, C1-4-alquilo, C1-4-alcoxi, C1-4- alcoxicarbonilo, halógeno, trifluorometilo o hidroxi, R6 es hidrógeno, C1-4-alquilo o halógeno y R7 es hidrógeno, C1-4-alquilo o halógeno, y las sales de estos compuestos. 22 Entre los compuestos de la fórmula 1 de la modalidad (a), son preferidos aquellos de la fórmula 1a, en la cual R1 es hidrógeno o C1 -4-alquilo, R2 es hidrógeno o C1 -4-alquilo, R3 es carboxilo, C1 -4-alcoxicarbonilo, hidroxi-C1 -4-alquilo, C1-4- alcoxi-C1-4-alquilo o el grupo -CO-NR31R32, en donde R31 es hidrógeno, C1 -7-alquilo, hidroxi-C1 -4-alquilo o C1-4- alcoxi-C1 -4-alquilo y R32 es hidrógeno o C1-7-alquilo, o en donde R31 y R32 juntos, incluyendo el átomo de nitrógeno al cual ambos están unidos, son un grupo pirrolidino, piperidino, piperazino, N-C1-4-alquilpiperazino o morfolino, R4 es hidrógeno, C1 -4-alquilo, hidroxi-C1-4-alquilo, C1-4-alcoxi, C1 -4-alcoxicarbonilo, trifluorometilo, amino, mono- o di-C1-4- alqu i lamino, C1-4-alquilcarbonilamino, C1 -4-alcoxicarbon ¡lamino o C1 -4-alcoxi-C1 -4-alcoxicarbon ¡lamino, R5 es hidrógeno, C1-4-alquilo o C1-4-alcoxi y X es O (oxígeno) o NH, y las sales de estos compuestos. Entre los compuestos de la fórmula 1 de la modalidad (a), son particularmente preferidos aquellos de la fórmula 1a en la cual 23 R1 es C1-4-alquilo, R2 es CI-4-alquilo, R3 es hidrox¡-C1-4-alquilo, C1 -4-alcoxi-C1 -4-alquilo o el grupo -CO-NR31R32, en donde R31 es hidrógeno, C1 -4-alquilo, hidroxi-C2-4-alquilo o C1-4- alcoxi-C2-4-alquilo y R32 es hidrógeno, o en donde R31 y R32 juntos, incluyendo el átomo de nitrógeno al cual ambos están unidos, son un grupo pirrolidino, R4 es hidrógeno, R5 es hidrógeno y X es O (oxígeno) o NH, y las sales de estos compuestos. Entre los compuestos de la fórmula 1 de la modalidad (a), son particularmente preferidos aquellos compuestos ejemplificados de la fórmula 1a en la cual R1 es C1-4-alquilo o fluoro-C1 -4-alquilo, R2 es C1-4-alquilo o C1-4-alcoxi-C1 -4-alquilo, R3 es carboxilo, C1 -4-aicoxicarbonilo, hidroxi-C1-4-alquilo, C1-4- alcoxi-C1 -4-alquilo, C1 -4-alcoxi-C1 -4-alcoxi-C1 -4-alquilo o el grupo -CO-NR31R32, en donde 24 R31 es hidrógeno, C1 -4-alquilo, hidroxi-C2-4-alquilo o C1-4- alcoxi-C2-4-alquilo y R32 es hidrógeno o C1 -4-alquilo, o en donde R31 y R32 juntos, incluyendo el átomo de nitrógeno al cual ambos están unidos, son un grupo pirrolidino o morfolino, R4 es hidrógeno, R5 es hidrógeno y X es O (oxígeno) o NH, y las sales de estos compuestos. Un objeto preferido de la invención son los compuestos de la fórmula 2 en la cual R1 es C1-4-alquilo o C3-7-cicloalquilo, R2 es hidrógeno o C1 -4-alquilo, R3 es C1 -4-alcoxicarbonilo, hidroxi-C1 -4-alquilo, C1 -4-alcoxi-C1 alquilo o el grupo -CO-NR31R32, en donde R31 es hidrógeno, C1 -4-alquilo, hidroxi-C1 -4-alquilo o C1 25 alcoxi-C1 -4-alquilo y R32 es hidrógeno o C1 -4-alquilo, o en donde R31 y R32 juntos, incluyendo el átomo de nitrógeno al cual están unidos, son un grupo pirrolidino, aziridíno, azetidino o morfolino, R4 es hidrógeno, R5 es hidrógeno y X es O (oxígeno) o NH, y las sales de estos compuestos. Compuestos ejemplificados preferidos de la invención son aquellos de la fórmula 2, en la cual R1 es C1-4-alquilo, C3-7-cicloalquilo o fluoro-C1-4-alquilo, R2 es C1-4-alqu¡lo o C 1 -4-alcoxi-C1 -4-alquilo, R3 es carboxilo, C1 -4-alcoxicarbonilo, hidroxi-C1 -4-alquilo, C1-4- alcoxi-C1 -4-alquilo, C1 -4-alcoxi-C1-4-a lcoxi-C1 -4-alquilo , C1 -4- alquilcarbonil-N-C1-4-alquilamino o el grupo -CO-NR31R32, en donde R31 es hidrógeno, C1 -4-alquilo, hidroxi-C1 -4-alquilo o C1-4- alcoxi-C1 -4-alquilo y R32 es hidrógeno o C1 -4-alquilo, o en donde R31 y R32 juntos, incluyendo el átomo de nitrógeno al cual ambos están unidos, son un grupo pirrolidino, hidroxipirrolidino, 26 aziridino, azetidino o morfolino , R4 es hid rógeno, R5 es hidrógeno y X es O (oxígeno) o NH, y las sales de estos compuestos. Compuestos de ejemplo preferidos son aq uellos de la fórmula 1 a, en la cual R1 , R2, R3, R4 , R5 y X tienen los significados dados en la siguiente Tabla 1 (Me = CH3, Et = C2H5) , y las sales de estos compuestos. Compuestos de ejemplo particularmente preferidos son aquellos de la fórmula 2, en la cual R1 , R2, R3, R4, R5 y X tienen los significados dados en el siguiente Cuadro 1 (Me = CH3, Et = y las sales de estos com puestos.

Cuadro 1 Rl R2 R3 R4 R5 X Me Me CH2OH H H 0 Me Me CH2OCH3 H H 0 Me Me CONHMe H H 0 Me Me CON-pirrolidina H H 0 Me Me CONH(CH2)2OH H H 0 Me Me CONH (CH2) 2OMe H H 0 Me Me CON¾ H H 0 Me Me CON-morfolina H H 0 Me Me CONMe2 H H 0 Me Me CH20(CH2)2OMe H H 0 Me Me CON-aziridina H H 0 27 Rl R2 R3 R4 R5 X Me Me COOEt H H 0 Me Me COOH H H 0 Me Me CON-azetidina H H 0 Me Me CONH (CH2)2Me H H 0 Me Me CONHCH2CHOHCH2OH H H 0 Me Me NCH3COCH3 H H 0 Me Me NHCOCH3 H H 0 Me Me NHC0C¾0Me H H 0 Me Me NHCO (CH2)20Me H H 0 Me Me 0CH20Me H H 0 Me Me 0(CH2)20Me H H 0 Me Me CONH-ciclopropilo H H 0 Me Me H H H 0 Ciclopropilo Me CH2OCH3 H H 0 Ciclopropilo Me CONHMe H H 0 Ciclopropilo Me CON-pirrolidina H H 0 Ciclopropilo Me CONH(CH2)2OH H H 0 Ciclopropilo Me CONH (CH2)2OMe H H 0 Ciclopropilo Me CONH2 H H 0 Ciclopropilo Me CON-morfolina H H 0 Ciclopropilo Me C0NMe2 H H 0 Ciclopropilo Me CH2O(CH2)20Me H H 0 Ciclopropilo Me CON-aziridina H H 0 Ciclopropilo Me COOEt H H 0 Ciclopropilo Me COOH H H 0 Ciclopropilo Me CON-azetidina H H 0 Ciclopropilo Me CONH(CH2)2Me H H 0 Ciclopropilo Me CONHCH2CHOHCH2OH H H 0 Ciclopropilo Me NCH3COCH3 H H 0 Ciclopropilo Me NHCOCH3 H H 0 Ciclopropilo Me NHCOCH2OMe H H 0 28 Rl R2 R3 R4 R5 X Ciclopropilo Me NHC0(CH2)20Me H H 0 Ciclopropilo Me OCH2OMe H H 0 Ciclopropilo Me 0(CH2)20Me H H 0 Ciclopropilo Me CONH-Ciclopropilo H H 0 Ciclopropilo Me H H H 0 CF3 Me CH2OCH3 H H 0 CF3 Me CONHMe H H 0 CF3 Me CON-pirrolidina H H 0 CF3 Me CONH(CH2)2OH H H 0 CF3 Me C0NH(CH2)20Me H H 0 CF3 Me CONH2 H H 0 CF3 Me CON-morfolina H H 0 CF3 Me C0NMe2 H H 0 CF3 Me CH2O(CH2)20Me H H 0 CF3 Me CON-aziridina H H 0 CF3 Me COOEt H H 0 CF3 Me COOH H H 0 CF3 Me CON-azetidina H H 0 CF3 Me CONH(CH2)2 e H H 0 CF3 Me CONHCH2CHOHCH2OH H H 0 CF3 Me NCH3COCH3 H H 0 CF3 Me NHCOCH3 H H 0 CF3 Me NHC0CH20Me H H 0 CF3 Me NHCO(CH2)2O e H H 0 CF3 Me OCH2OMe H H 0 CF3 Me 0(CH2)2OMe H H 0 CF3 Me CONH-ciclopropilo H H 0 CF3 Me H H H 0 Me C¾O e CH2OCH3 H H 0 Me C¾OMe CONHMe H H 0 Me CH2OMe CON-pirrolidina H H 0 29 Rl R2 R3 R4 R5 X Me CH20Me C0NH(CH2)20H H H 0 Me CH2OMe C0NH(CH2)20Me H H 0 Me CH2OMe C0NH2 H H 0 Me CH2OMe CON-morfolina H H 0 Me CH20Me CONMe2 H H 0 Me CH2OMe CH20(CH2)20Me H H 0 Me CH2OMe CON-aziridina H H 0 Me CH20Me COOEt H H 0 Me CH2OMe COOH H H 0 Me CH2OMe CON-azetidina H H 0 Me CH2OMe C0NH(CH2)2Me H H 0 Me CH2OMe CONHCH2CHOHCH2OH H H 0 Me CH2OMe NCH3COCH3 H H 0 Me CH2OMe NHCOCH3 H H 0 Me CH2OMe NHCOCH2OMe H H 0 Me CH2OMe NHCO (CH2) 2OMe H H 0 Me CH2OMe OCH2OMe H H 0 Me CH2OMe 0(CH2)2OMe H H 0 Me CH2OMe • CONH-ciclopropilo H H 0 Me CH2OMe H H H 0 Me H CH2OCH3 H H 0 Me H CONHMe H H 0 Me H CON-pirrolidina H H 0 Me H C0NH(C¾)20H H H 0 Me H CONH(CH2)2OMe H H 0 Me H C0NH2 H H 0 Me H CON-morfolina H H 0 Me H CONMe2 H H 0 Me H CH20(CH2)20Me H H 0 Me H CON-aziridina H H 0 Me H COOEt H H 0 30 Rl R2 R3 R4 R5 X Me H COOH H H 0 Me H CON-azetidina H H 0 Me H CONH(CH2)2Me H H 0 Me H CONHCH2 CHOHCH2OH H H 0 Me H NCH3COCH3 H H 0 Me H NHCOCH3 H H 0 Me H NHCOCH2OMe H H 0 Me H NHCO(CH2)2OMe H H 0 Me H OCH2OMe H H 0 Me H 0(CH2)2OMe H H 0 Me H CONH-ciclopropilo H H 0 Me H H H H 0 Me Me H H H NH Ciclopropilo Me CH2OCH3 H H NH Ciclopropilo Me CONHMe H H NH Ciclopropilo Me CON-pirrolidina H H NH Ciclopropilo Me CONH(CH2)2OH H H NH Ciclopropilo Me CONH(CH2)2OMe H H NH Ciclopropilo Me CONH2 H H NH Ciclopropilo Me CON-raorfolina H H NH Ciclopropilo Me CONMe2 H H NH Ciclopropilo Me CH20(CH2)2OMe H H NH Ciclopropilo Me CON-aziridina H H NH Ciclopropilo Me COOEt H H NH Ciclopropilo Me COOH H H NH Ciclopropilo Me CON-azetidina H H NH Ciclopropilo Me CONH(CH2)2Me H H NH Ciclopropilo Me C0NHCH2CHOHCH2OH H H NH Ciclopropilo Me NCH3COCH3 H H NH Ciclopropilo Me NHCOCH3 H H NH Ciclopropilo Me NHCOCH2OMe H H NH 31 Rl R2 R3 R4 R5 X Ciclopropilo Me NHCO (CH2)20Me H H NH Ciclopropilo Me 0CH20Me H H NH Ciclopropilo Me 0(CH2)20Me H H NH Ciclopropilo Me CONH-ciclopropilo H H NH Ciclopropilo Me H H H NH CF3 Me CH2OCH3 H H NH CF3 Me CONHMe H H NH CF3 Me CON-pirrolidina H H NH CF3 Me CONH(CH2)2OH H H NH CF3 Me CONH(CH2)2OMe H H NH CF3 Me CONH2 H H NH CF3 Me CON-morfolina H H NH CF3 Me C0NMe2 H H NH CF3 Me CH20(CH2)20Me H H NH CF3 Me CON-aziridina H H NH CF3 Me COOEt H H WH CF3 Me COOH H H NH CF3 Me CON-azetidina H H NH CF3 Me C0NH(CH2)2Me H H NH CF3 Me C0NHCH2CH0HCH20H H H NH CF3 Me NCH3C0CH3 H H NH CF3 Me NHCOCH3 H H NH CF3 Me NHCOCH2OMe H H NH CF3 Me NHCO (CH2)2OMe H H NH CF3 Me OCH2OMe H H NH CF3 Me 0(CH2)20Me H H NH CF3 Me CONH-ciclopropilo H H NH CF3 Me H H H NH Me C¾0Me CH2OCH3 H H NH Me CH2OMe CONH e H H NH Me CH2O e CON-pirrolidina H H NH 32 l R2 R3 R4 R5 X Me CH2OMe C0NH(CH2)20H H H NH Me CH2OMe CONH(CH2)2OMe H H NH Me CH2OMe C0NH2 H H NH Me CH2OMe CON-morfolina H H NH Me C¾OMe CONMe2 H H NH Me CH2OMe CH20(CH2)20Me H H NH Me CH20Me CON-aziridina H H NH Me CH2OMe COOEt H H NH Me CH2OMe COOH H H NH Me CH2OMe CON-azetidina H H NH Me CH2OMe CONH(CH2)2Me H H NH Me CH2OMe CONHCH2CHOHCH2OH H H NH Me CH2OMe NCH3COCH3 H H NH Me CH2OMe NHCOCH3 H H NH Me C¾OMe NHC0CH20Me H H NH Me CH2OMe NHCO(CH2)2OMe H H NH Me CH2OMe OCH2OMe H H NH Me CH2OMe 0(CH2)2OMe H H NH Me CH20Me CONH-ciclopropilo H H NH Me CH2OMe H H H NH Me H CH2OCH3 H H NH Me H CONHMe H H NH Me H CON-pirrolidina H H NH Me H CONH(CH2)2OH H H NH Me H CONH(CH2)2OMe H H NH Me H C0NH2 H H NH Me H CON-morfolina H H NH Me H CONMe2 H H NH Me H CH20(CH2)20Me H H NH Me H CON-aziridina H H NH Me H COOEt H H NH 33 Particularmente preferidos son los compuestos brindados como productos finales de la fórmula 1 en los ejemplos, y las sales de estos compuestos. Los compuestos de acuerdo con la invención pueden ser sintetizados a partir de los correspondientes compuestos de partida, por ejemplo de acuerdo con los esquemas de reacción brindados más adelante (Esquema 1, Esquema 2 y Esquema 3). La síntesis es llevada a cabo en una manera conocida para el experto en el arte, por ejemplo como se describe en más detalle en los ejemplos que siguen a los esquemas. Los compuestos de partida son conocidos, por ejemplo, a partir de Gillespie y col., J. Org. Chem. 1960, 25, 942 (6-cloro-2- metil-4-nitro-1 (3)H-bencimidazol, J. R. E. Hoover, A. R. Day, J. Amer. Chem. Soc. 1955, 77, 4324 (4-nitro-1 (3)H-bencimidazol-6- 34 carboxamida) o A. R. Katritzky y col., Heterocycles 1995, 41, 345-352 (4-hidrox¡-1 -metil-1 H-bencimidazol) o pueden ser preparados utilizando etapas de procedimientos análogos.

Esquema 1 : Preparación de compuestos de la fórmula 1 en donde X = O (5), con cualquier sustituyente deseado R1, R2, R3 y Ar 35 Esquema 2: Preparación de compuestos de la fórmula 1 en donde X = NH (7), con cualquier sustituyente deseado R1, R2, R.3 y Ar La preparación de los compuestos de la fórmula 1 en donde X = O [Esquema 1, compuestos (5)1 puede ser llevada a cabo de una manera conocida para la persona experta en el arte, por ejemplo, análogamente a lo descrito con más detalle en las solicitudes internacionales de patentes WO 95/27714 y WO 03/014123. Los compuestos de la fórmula 1 en donde X = NH [Esquema 2, compuestos (7)] pueden ser obtenidos de acuerdo con el Esquema 2, partiendo de los correspondientes 4-amino-bencimidazoles sustituidos conocidos de la literatura. 36 La derivatización, si es posible, de los compuestos obtenidos de acuerdo con los Esquemas 1 y 2 anteriores (por ej. conversión de un grupo R3 en otro grupo R3, o de R2 = H en otro grupo por ej. R2 = C1-4-alquilo) es llevada a cabo de modo similar en una manera conocida para el experto en el arte. Si se desean los compuestos en donde R3 = -CO-C1-4-alcoxi o R3 = -CO-NR31R32, puede llevarse a cabo una derivatización apropiada en una manera conocida para el experto en el arte (por ej. carbonilación catalizada por metales del correspondiente compuesto halo o conversión de un éster en una amida) en la etapa de los bencimidazoles de fórmula 3 o 5 (Esquemas 1 y 2) o más convenientemente en un punto posterior en el tiempo. Los compuestos de la fórmula 2 pueden ser aislados de tas correspondientes mezclas racémicas de la fórmula 1 mediante técnicas conocidas para el experto en el arte. La separación puede ser lograda por ejemplo mediante cromatografía preparativa utilizando una columna quiral, como se describe a modo de ejemplo en los ejemplos. Alternativamente los compuestos de la fórmula 2 en donde X = o, con cualquier sustituyente deseado R1, R2, R3 y Ar pueden ser preparados de una manera estereoselectiva siguiendo las etapas de reacción como se indica en forma general en el Esquema 3. Los compuestos de la fórmula 8 pueden ser obtenidos a partir de compuestos de la fórmula 4 mediante una hidrogenación asimétrica utilizando un catalizador de hidrogenación quiral como, por ejemplo, 37 catalizador de rutenio como el descripto por Noyori y col. en Angew. Chem. 2001,113, 40-75.

Esquema 3: Preparación de los compuestos de la fórmula 2 en donde X = O, con cualquier sustituyente deseado R1, R2, R3 y Ar Mitsunobu Los compuestos de la fórmula 4 son conocidos por ejemplo a partir de la WO 03/014123, o pueden ser preparados de una manera conocida, análogamente a compuestos conocidos. Los siguientes ejemplos sirven para ilustrar la invención en mayor detalle sin restringirla. De modo similar, compuestos adicionales de la fórmula 1 o 2 cuya preparación no está descripta 38 explícitamente, pueden ser preparados de una manera análoga o de una manera familiar per se para la persona experta en el arte, utilizando técnicas de procedimiento usuales. La abreviatura min significa minuto(s), h significa hora(s). 5 Ejemplos Productos finales de la fórmula (1) 1. Dimetilamida del Ácido 2,3-dimetil-8-fen¡l-3,6,7,8-^ tetrahidro-cromeno[7,8-a]imidazol-5-carboxíl¡co 10 mi de ácido fosfórico (85%) se calentaron a 80°C durante 10 min y luego se agregaron 850 mg (2,3 mmol) de dimetilamida del ácido 7- idroxi-6-(3-hidroxi-3-fenil-propil)-2,3-dimetil-3H- bencimidazol-5-carboxílico durante 10 min. Después de calentar a ._ 80°C durante 1 h, la mezcla de reacción fue vertida en hielo-agua 1o (20 mi) y neutralizada con solución 2M de hidróxido de sodio. El precipitado fue eliminado por filtración y cristalizado a partir de acetato de etilo para brindar 555 mg (68%) del compuesto del título como un sólido blanco, p.f. 236°-237°C. 20 2. Dimetilamida del Ácido 2,3-dimetil-8-fenil-6,7,8,9- tetrahidro-3H-imidazo[4,5-/?]quinolin-5-carboxílico A una solución de 1,5 g (4,2 mmol) de 5-bromo-2,3-dimetil-8- fenil-6,7,8,9-tetrahídro-3H-¡midazo[4,5-h]quinolina en 60 mi de 25 dimetilamina (solución 5M en tetrahidrofurano) se agregaron 95 mg (0,42 mmol) de acetato de paladio(ll) y 0,66 g (2,5 mmol) de 39 trifenilfosfina. La mezcla fue transferida a un autoclave y carbonilada (presión de 6 bar de monóxido de carbono, 120°C) durante 18 h. La mezcla de reacción fue enfriada, vertida en una mezcla de solución de cloruro de amonio saturada (200 mi) y agua (100 mi). La mezcla fue extraída con diclorometano, la capa orgánica lavada con agua, secada sobre sulfato de magnesio anhidro y evaporada. El residuo fue purificado mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (tolueno/dioxano/metanol = 6:3,5:0,5). La cristalización a partir de acetato de etilo brindó 0,43 g (29%) del compuesto del título como un sólido incoloro, p.f. 167-170°C. 3. Amida del Ácido 2,3-dimetil-8-fenit-3,6,7,8-tetrahidro-cromeno[7,8-d]imidazol-5-carboxílico A una suspensión de 0,3 g (0,93 mmol) de ácido 2,3-dimetil-8-fenil-3,6,7,8-tetrahidro-cromeno[7,8-d]imidazol-5-carboxílico en diclorometano (9 mi) se agregaron 0,45 g (1,4 mmol) de tetrafluoroborato de 0-(1 H-benzotriazol-1-iI)-N,N,N',N'-tetrametiluronio (TBTU) y la suspensión fue agitada durante 64 h a temperatura ambiente. Se agregaron 11,1 mi (5,6 mmol) de amoníaco (0,5 M en dioxano) y la mezcla fue agitada durante 24 h a temperatura ambiente. El precipitado fue eliminado por filtración y secado bajo vacío a 40°C para brindar 0,15 g (48%) del compuesto del título como un sólido amarillo, p.f. 264°-267°C. 40 4. Metilamida del Ácido 2,3-dimetil-8-fenil-3,6,7,8-tetrahidro-cromeno[7,8-d]imidazol-5-carboxílico A una suspensión de 0,3 g (0,93 mmol) de ácido 2,3-dimetíi-8-fenil-3,6,7,8-tetrahidro-cromeno[7,8-d]imidazol-5-carboxílico en diclorometano (9 mi) se agregaron 0,45 g (1,4 mmol) de tetrafluoroborato de 0-(1 H-benzotriazoI-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio (TBTU) y la suspensión fue agitada durante 64 h a temperatura ambiente. Se agregaron 1,2 mi (3,7 mmol) de metilamina (2M en THF) y la mezcla fue agitada durante 24 h a temperatura ambiente. La reacción fue vertida en agua y el precipitado fue eliminado por filtración. Después de secar el residuo bajo vacío a 40°C, se aislaron 35 mg (11%) del compuesto del título como un sólido amarillo, p.f. 291°-292°C. 5. (2-h¡droxi-etil)-amida del Ácido 2,3-dimetil-8-fenil-3,6,7,8-tetrahidro-cromeno[7,8-d]imidazol-5-carboxílico A una suspensión de 0,3 g (0,93 mmol) del ácido 2,3-dimetil-8-fenil-3,6,7,8-tetrahidro-cromeno[7,8-d]¡midazol-5-carboxílico en diclorometano (9 mi) se agregaron 0,45 g (1,4 mmol) de tetrafluoroborato de 0-(1H-benzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio (TBTU) y la suspensión fue agitada durante 64 h a temperatura ambiente. Se agregaron 284 µ? (4,7 mmol) de etanoiamina y la mezcla fue agitada durante 24 h a temperatura ambiente. La reacción fue vertida en agua y el precipitado eliminado por filtración. El residuo fue purificado mediante cromatografía 41 sobre gel de sílice (diclorometano / metanol = 15:1) para brindar 53 mg (17%) del compuesto del título como un sólido amarillo, p.f. 228°-229°C. 6. (2-metoxi-etil)-amida del Ácido 2,3-Dimetil-8-fenil-3,6,7,8-tetrahidro-cromeno[7,8-d]imidazol-5-carboxílico A una suspensión de 0,3 g (0,93 mmol) del ácido 2,3-dimetil-8-fenil-3,6,7,8-tetrahidro-cromeno[7,8-d]imidazol-5-carboxílico en diclorometano (9 mi) se agregaron 0,45 g (1,4 mmol) de tetrafluoroborato de 0-(1 H-benzotriazoI-1-iI)-N,N,N',N'-tetrametiluronio (TBTU) y la suspensión fue agitada durante 64 h a temperatura ambiente. Se agregaron 409 µ? (4,7 mmol) de 2-metox¡-etilamina y la mezcla fue agitada durante 24 h a temperatura ambiente. La reacción fue vertida en agua y el precipitado eliminado por filtración. Después de secar el residuo bajo vacío a 40°C, se aislaron 91 mg (29%) del compuesto del título como un sólido amarillo, p.f.254°-256°C. 7. 1 -(2,3-dimetil-8-fenil-3,6,7,8-tetrahidro-cromeno[7,8-d]imidazoI-5-iI)-1 -morfolin-4-il-metanona A una suspensión de 0,3 g (0,93 mmol) de ácido 2,3-dimetil-8-fenil-3,6,7,8-tetrahidro-cromeno[7,8-d]¡midazol-5-carboxílico en diclorometano (9 mi) se agregaron 0,45 g (1,4 mmol) de tetrafluoroborato de 0-(1H-benzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio (TBTU) y la suspensión fue agitada durante 64 h a 42 temperatura ambiente. Se agregaron 410 µ? (4,7 mmol) de morfolina y la mezcla fue agitada durante 24 h a temperatura ambiente. La reacción fue vertida en agua y el precipitado eliminado por filtración. Después de secar el residuo bajo vacío a 40°C, se aislaron 0,1 g (33%) del compuesto del título como un sólido amarillo, p.f. 291°-293°C. 8. 1 -(2,3-dimetil-8-fenil-3,6,7,8-tetrahidro-cromeno[7,8-d]imidazol-5-il)-1 -pirro lidin-1 -i I -meta no na A una suspensión de 0,3 g (0,93 mmol) de ácido 2,3-dimetil-8-fenil-3,6,7,8-tetrahidro-cromeno[7,8-d]imidazol-5-carboxílico en diclorometano (9 mi) se agregaron 0,45 g (1,4 mmol) de tetrafluoroborato de 0-(1 H-benzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio (TBTU) y la suspensión fue agitada durante 64 h a temperatura ambiente. Se agregaron 392 µ? (4,7 mmol) de pirrolidina y la mezcla fue agitada durante 24 h a temperatura ambiente. La reacción fue vertida en agua y el precipitado eliminado por filtración. Después de secar el residuo bajo vacío a 40°C, se aislaron 87 mg (28%) del compuesto del título como un sólido amarillo, p.f. 225°-227°C. 9. Dimetilamida del Ácido 2-isopropil-3-metil-8-fenil-3,6,7,8-tetrahidro-cromeno[7,8-d]im «dazol-5-carboxílico 11,6 mi de ácido fosfórico (85%) y 1,2 g (3,0 mmol) de dimetilamida del ácido 2~¡sopropil-7-hidroxi-6-(3-hidroxi-3-fenil- 43 propil)-3-metil-3H-bencimidazol-5-carboxíiico se calentaron a 80°C durante 90 min.. Después de enfriar a temperatura ambiente la mezcla de reacción fue vertida en hielo-agua, neutralizada con solución de hidróxido de sodio 6N y extraída con acetato de etilo. Las capas orgánicas fueron secadas sobre sulfato de magnesio y concentrada bajo vacío. El residuo fue purificado mediante cromatografía sobre gel de sílice (diclorometano / metanol = 50:1) para brindar 0,4 g (40%) del compuesto del título como un sólido amarillo, p.f. 179°-180°C. 10. Dimetilamida del Ácido 2-cicIopropil-3-metil-8-fenil-3,6,7,8-tetrahidro-cromeno[7,8-d]imidazol-5-carboxílico 50 mi de ácido fosfórico (85%) y 6,7 g (17,6 mmol) de dimetilamida del ácido 2-ciclopropil-7-hidroxi-6-(3-hidroxi-3-fenil-propil)-3-metil-3H-bencimidazol-5-carboxílico se calentaron a 80°C durante 90 min.. Después de enfriar a temperatura ambiente la mezcla de reacción fue vertida en hielo-agua (400 mi), neutralizada con solución 10N de hidróxido de sodio y extraída con acetato de etilo (4 x 300 mi). Las capas orgánicas fueron secadas sobre sulfato de magnesio y concentradas bajo vacío. El residuo fue purificado mediante cromatografía sobre gel de sílice (diclorometano / metanol = 100:1) y cristalizado a partir de éter diisopropílico para brindar 4,5 g (71%) del compuesto del título como un sólido blanco, p.f. 176°-179°C. 44 11. 5-metox¡met¡l-2,3-dimetil-8-fenil-3,6,7,8-tetrahidro-cromeno[7,8-d]imidazol Ácido Oxálico 0,25 g (0,75 mmol) de (2,3-dimetil-8-fenil-3,6,7,8-tetrahidro-cromeno[7,8-d]imidazol-5-il)-metanol fueron suspendidos en diclorometano (10 mi) y se agregaron gota a gota 810 µ? (1,12 mmol) de cloruro de tionilo. La reacción fue agitada a temperatura ambiente durante 16 h y luego concentrada bajo vacío. El residuo fue tratado con 1,5 mi (1,5 mmol) de solución de metóxido de sodio (30% en metanol), la mezcla transferida a un recipiente sellado y calentada mediante radiación de microondas hasta 100°C durante 15 min.. Después de enfriar a temperatura ambiente la mezcla de reacción fue vertida en agua y extraída con diclorometano. Las capas orgánicas fueron secadas sobre sulfato de magnesio y concentradas bajo vacío. El residuo fue, en principio, purificado mediante cromatografía flash sobre gel de sílice (diclorometano / metanol = 80:1) y luego tratado con ácido oxálico en acetona. El precipitado fue eliminado por filtración y lavada con acetona para brindar 132 mg (43%) del compuesto del título como un sólido blanco, p.f.204°-205°C. 12. 5-(2-Metoxi-etoximetil)-2,3-dimetil-8-fenil-3, 6,7,8-tetrahidro-cromeno[7,8-d]-imidazol Ácido Oxálico 0,23 g (0,75 mmol) de (2,3-dimetil-8-fenil-3,6,7,8-tetrahidro-cromeno[7,8-d]im¡dazol-5-il)-metanol fueron suspendidos en diclorometano (10 mi) y se agregaron gota a gota 810 µ? (1,12 45 mmol) de cloruro de tionilo. La reacción fue agitada a temperatura ambiente durante 16 h y luego concentrada bajo vacío. El residuo fue tratado con 7,5 mi (1,5 mmol) de solución de 2-metoxi-etóxido de sodio (1M en 2-metoxi-etanol) y la mezcla agitada a temperatura ambiente durante 3 h. La solución fue vertida en agua y extraída con diclorometano. Las capas orgánicas fueron secadas sobre sulfato de magnesio y concentradas bajo vacío. El residuo fue, en principio, purificado mediante cromatografía flash sobre gel de sílice (diclorometano / metanol = 20:1) y luego tratado con ácido oxálico en acetona. El precipitado fue eliminado por filtración y lavado con acetona para brindar 107 mg (31%) del compuesto del título como un sólido beige. p.f. 131°-133°C. 13. 1-Azirid¡n-1-il-1-(2,3-dimetil-8-fenil-3,6,7,8-tetrahidro-cromeno[7,8-d]imidazol-5-il)-metanona A una suspensión de 260 mg (0,81 mmol) de ácido 2,3-dimetil-8-fenil-3,6,7,8-tetrahidro-cromeno[7,8-d]imidazol-5-carboxílico en tetrahidrofurano (10 mi) se agregaron 157 mg (1,0 mmol) ?,?'-carbonildiimidazol (CDI) y la reacción fue agitada a temperatura ambiente durante la noche. Se agregaron 105 mg (2,4 mmol) de aziridina y la mezcla fue agitada durante 16 h a temperatura ambiente. La reacción fue vertida en agua y extraída con diclorometano. Las capas orgánicas fueron secadas sobre sulfato de magnesio y concentradas bajo vacío. El residuo fue purificado mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice 46 (diclorometano / metanol = 20:1) y cristalizado a partir de n-butanol para brindar 56 mg (20%) del compuesto del título como un sólido blanco, p.f. 201°-204°C. 14. Dimetilamida del Ácido 3-metil-8-fenil-2-trifluorometil-3,6,7,8-tetrahidro-cromeno[7,8-d]imidazol-5-carboxílico Se calentaron a 80°C durante 3 h, 17 mi de ácido fosfórico (85%) y 1,7 g (4,0 mmol) de dimetilamida del ácido hidroxi-(hidroxi-fenil-propil)-3-metil-2-trifluorometil-3H-benc¡midazol-5-carboxílico. Después de enfriar a temperatura ambiente la mezcla de reacción fue vertida en hielo-agua, neutralizada con solución de hidróxido de sodio 10N y extraída con diclorometano. Las capas orgánicas fueron secadas sobre sulfato de magnesio y concentradas bajo vacío. El residuo fue purificado mediante cromatografía flash sobre gel de sílice (acetato de etilo) y cristalizado a partir de éter diisopropílico para brindar 210 mg (13%) del compuesto del título como un sólido blanco, p.f.223°-225°C. 15. Ester etílico del Ácido 2,3-dimetil-8-fenil-3,6,7,8-tetrah¡dro-cromeno[7,8-d]imidazol-5-carboxílico Se calentaron a 80°C durante 2 h 42 mi de ácido fosfórico (85%) y 4,2 g (11,4 mmol) de éster etílico del ácido 7-hidroxi-6-(3-hidroxi-3-fenil-propil)-2,3-dimetil-3H-bencimidazol-5-carboxílico. Después de enfriar a temperatura ambiente la mezcla de reacción fue vertida en hielo-agua y neutralizada con solución de hidróxido 47 de sodio 10N. El precipitado fue eliminado por filtración y secado bajo vacío a 40°C para brindar 3,4 g (86%) del compuesto del título como un sólido blanco, p.f. 172°-173°C. 16. Ácido 2,3-dimetll-8-fenil-3,6,7,8-tetrahidro-crome-no[7,8-d]imidazol-5-carboxíiico A una suspensión de 3,4 g (9,6 mmol) de éster etílico del ácido 2,3-dimetil-8-fenil-3,6,7,8-tetrahidro-cromeno[7,8-d]imidazol-5-carboxílico en 100 mi de dioxano y 25 mi agua se agregaron 1,4 g (57,7 mmol) de hidróxido de litio y la reacción fue calentada a reflujo durante 6 h. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de reacción fue ajustada a pH = 5 con solución de HCl 2M. El precipitado fue eliminado por filtración y cristalizado con n-butanol para brindar 3,0 g (96%) del compuesto del título como un sólido beige de p.f. 323°-326°C. 17. (2,3-dimet¡l-8-fenil-3,6,7,8-tetrahidro-cromeno[7,8-d]imidazol-5-i()-metanoi Una solución de 250 mg (0,7 mmol) de éster etílico del ácido 2,3-dimetil-8-fenil-3,6,7I8-tetrahidro-cromeno[7,8-d]imidazoI-5-carboxílico en 10 mi de tetrahidrofurano fue enfriada a 0°C y se agregaron gota a gota 927 µ? (0,93 mmol) de solución de hidruro de aluminio y litio (1 en THF). La temperatura fue elevada a temperatura ambiente y la reacción agitada durante 1 h. A la reacción fueron cuidadosamente agregados 1,5 mi de agua y 1,5 mi 48 de solución 6 de hidróxido de sodio y la mezcla fue extraída con diclorometano. Las capas orgánicas fueron secadas sobre sulfato de magnesio y concentradas bajo vacío. El residuo fue purificado mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (tolueno / dioxano = 1:1) y cristalizado con éter diisopropílico para brindar 101 mg (45%) del compuesto del título como un sólido beige. p.f. 279o-281°C. 18. 1 -azetidin-1-il-1-(2,3-dimetil-8-fenil-3,6,7,8-tetrahidro-cromeno[7,8-d]imidazol-5-il)-metanona A una suspensión de 0,31 g (0,96 mmol) de ácido 2,3-dimetil-8-fenil-3,6,7,8-tetrahidro-cromeno[7,8-d]¡midazol-5-carboxílico en diclorometano (10 mi) se agregaron 0,34 g (1,4 mmol) de tetrafluoroborato de 0-(1 H-benzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio (TBTU) y la suspensión fue calentada a 40°C durante 4 h. Se agregaron 102 mg (1,0 mmol) de azetidina y la mezcla fue agitada durante 3 h. La mezcla de reacción fue vertida en agua y extraída con diclorometano. Las capas orgánicas fueron secadas sobre sulfato de magnesio y concentradas bajo vacío. El residuo fue purificado mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (tolueno / dioxano = 1:5) y cristalizado con éter diisopropílico para brindar 212 mg (61%) del compuesto del título como un sólido blanco, p.f.246°-248°C. 49 19. Propilamida del Ácido 2,3-dimetil-8-fenil-3,6,7,8-tetrahidro-cromeno[7,8-d]imidazol-5-carboxílico A una solución de 0,3 g (0,93 mmol) de ácido 2,3-dimetil-8-fenil-3,6,7,8-tetrahidro-cromeno[7,8-d]imidazol-5-carboxílico y 0,3 g (0,93 mmol) de tetrafluoroborato de 0-(1 H-benzotriazol-1 -il)-?,?,?',?'-tetrametiluronio (TBTU) en dimetilformamida (5 mi) se agregaron 240 µ? (1,9 mmol) de trietilamina y 76 µ? (0,93 mmol) de propilamina y la suspensión fue agitada durante la noche a temperatura ambiente. La reacción fue vertida en agua, el precipitado eliminado por filtración y purificado mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (diclorometano / metanol = 50:1) para brindar 154 mg (46%) del compuesto del título como un polvo blanco, p.f. 273°C. 20. 1 -(2,3-dimetil-8-fenil-3,6,7,8-tetrahidro-cromeno[7,8-d]imidazol-5-il)-1 -(3-hidroxi-pirrolid¡n-1 -il)-metanona A una solución de 0,3 g (0,93 mmol) de ácido 2,3-dimetil-8-fenil-3,6,7,8-tetrahidro-cromeno[7,8-d]imidazol-5-carboxílico y 0,3 g (0,93 mmol) de tetrafluoroborato de 0-(1 H-benzotriazol-1 -il)-?,?,?',?'-tetrametiluronio (TBTU) en dimetilformamida (5 mi) se agregaron 240 µ? (1,9 mmol) de trietilamina y 77 µ? (0,93 mmol) de 3-pirrolidinol y la suspensión fue agitada durante la noche a temperatura ambiente. La reacción fue vertida en agua y el precipitado eliminado por filtración. El filtrado fue neutralizado con solución saturada de bicarbonato de sodio y extraída con 50 diclorometano (3x). Las capas orgánicas fueron secadas sobre sulfato de magnesio y concentradas bajo vacío. El residuo fue purificado mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (diclorometano / metanol = 100:1) para brindar 120 mg (33%) del compuesto del título como un polvo blanco, p.f. 322°-324°C. 21. (2,3-dihidroxi-propil)-amida del Ácido 2,3-dimetil-8-fenil-3,6,7, 8-tetrahidro-cromeno[7,8-d]imidazol-5-carboxí Meo A una solución de 0,3 g (0,93 mmol) de ácido 2,3-dimetil-8-fenil-3,6,7,8-tetrahidro-cromeno[7,8-d]imidazol-5-carboxílico y 0,3 g (0,93 mmol) de tetrafluoroborato de 0-(1 H-benzotriazol-1 -il)-?,?,?',?'-tetrametiluronio (TBTU) en dimetilformamida (5 mi) se agregaron 240 µ? (1,9 mmol) de trietilamina y 71 µ? (0,93 mmol) de 3-amino-propano-1 ,2-diol y la suspensión fue agitada durante la noche a temperatura ambiente. La reacción fue vertida en agua, el precipitado eliminado por filtración y purificado mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (diclorometano / metanol = 8:1) para brindar 100 mg (27%) del compuesto del título como un sólido blanco, p.f. 268°-270°C. 22. Dimetilamida del Ácido 3-metoximetil-2-metil-8-fenil-3,6,7,8-tetrahidro-cromeno[7,8-d]imidazol-5-carboxílico Una suspensión de 0,20 g (0,6 mmol) de dimetilamida del ácido 7-hidroxi-6-(3-hidroxi-3-feníl-propil)-3-metoximetil-2-metil-3H-bencimidazol-5-carboxílico en 2 mi de ácido orto-fosfórico 85% fue 51 calentada a 80°C. Después de 90 min de agitación, la reacción fue enfriada a temperatura ambiente, vertida en hielo/agua y neutralizada con hidróxido de sodio 10M. La capa de agua fue extraída con diclorometano, las capas orgánicas fueron secadas sobre sulfato de magnesio y concentradas bajo vacío. El residuo fue cristalizado a partir de acetato de etilo / éter de petróleo para brindar 130 mg (59%) del compuesto del título como un polvo beige. p.f. 213°-215°C. 23. N-(2,3-d ¡metí l-8-feni 1-3,6,7, 8-tetrah id ro-cromeno[7,8-d]imidazol-5-il)-N-metil -acetamida Una suspensión de 0,75 g (2,0 mmol) de N-[7-hidroxi-6-(3-hidroxi-3-fenil-propil)-2,3-dimetil-3H-benzo-imidazol-5-il]-N-metil-acetamida en 8 mi de ácido orto-fosfórico 85% fue calentada a 80°C. Después de 2 h de agitación, la reacción fue enfriada a temperatura ambiente, neutralizada con hidróxido de sodio 6M y extraída con acetato de etilo (3 x 20 mi). Las capas orgánicas fueron secadas sobre sulfato de magnesio y concentradas bajo vacío. El residuo fue cristalizado a partir de acetato de etilo / éter diisopropíiico (1:10) para brindar el compuesto del título (57%) como un sólido beige. p.f. 214°-216°C. 24. Dimetilamida del Ácido 2-etil-3-metil-8-fenil-3,6,7,8-tetrahidro-cromeno[7,8-d]¡midazol-5-carboxílico Una suspensión de 1,3 g (3,4 mmol) de dimetilamida del ácido 52 2-etil-7-hidroxi-6-(3-hidroxi-3-fenil-propil)-3-metil-3H-bencimidazol-5-carboxílico en 13 mi de ácido orto-fosfórico 85% fue calentada a 80°C. Después de 2 h de agitación, la reacción fue enfriada a temperatura ambiente, neutralizada con hidróxido de sodio 6M (65 mi) y extraída con diclorometano (4 x 150 mi). Las capas orgánicas fueron secadas sobre sulfato de magnesio y concentradas bajo vacío para brindar 0,7 g (57%) del compuesto del título como un sólido blanco, p.f. 195°-197°C. 25. 2,3-dimetil-8-fenil-6,7,8,9-tetrahidro-3W-imidazo[4,5- 7]quinolin-5-carboxilato de etilo A una solución de 5,0 g (14 mmol) 5-bromo-2,3-dimetil-8-fenil-6,7,8,9-tetrahidro-3H-imidazo[4,5-h]quinolina en 71 mi de etanol y 12 mi de trietilamina se agregaron 0,47 g (2,1 mmol) de acetato de paladio(ll) y 1,8 g (6,9 mmol) de trifenilfosfina. La mezcla fue transferida a un autoclave y carbonilada (presión de 6 bar de monóxido de carbono, 100°C) durante 18 h. La mezcla de reacción fue enfriada, vertida en agua y extraída con diclorometano. La capa orgánica fue lavada con agua, secada sobre sulfato de magnesio anhidro y evaporada. El residuo fue purificado mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (diclorometano/metanol = 13:1). La cristalización a partir de acetato de etilo/éter de petróleo liviano brindó 3,22 g (66%) del compuesto del título como un sólido incoloro, p.f. 185-186°C. 53 26. Ácido 2,3-dimetil-8-fenil-6,7,8,9-tetrahidro-3W-imidazo[4,5-/7]quinoIin-5-carboxílico Una suspensión de 1,2 g (3,4 mmol) de 2,3-dimetil-8-fenil-6,7,8,9-tetrah¡dro-3H-¡midazo[4,5-h]quinolin-5-carboxilato de etilo en 20 mi de dioxano y 12 mi de hidróxido de sodio acuoso 2N fue calentada a 100°C hasta que no quedaba material de partida. La mezcla fue enfriada y neutralizada con ácido clorhídrico 2N. El precipitado fue recolectado, lavado con agua y secado. El producto crudo fue recristalizado a partir de etanol para brindar 0,97 g (88%) del compuesto del título como un sólido incoloro, p.f. 325-326°C. 27. 2-Hidroxietilamida del Ácido 2,3-d¡metil-8-fenil-6,7,8,9-tetrahidro-3H-imidazo[4,5-ft]quinolin-5-carboxílico Una suspensión de 1,0 g (2,9 mmol) de 2,3-dimetil-8-fenil-6,7,8,9-tetrahidro-3H-imidazo[4,5-h]quinolin-5-carboxilato de etilo en 10 mi de 2-aminoetanol fue calentada a 140-150°C hasta que no quedaba material de partida. La mezcla fue particionada entre cloruro de amonio acuoso saturado y diclorometano/metanol 9:1. La capa orgánica fue separada, secada sobre sulfato de magnesio anhidro y evaporada. El residuo fue purificado mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (tolueno/dioxano/metanol = 6:3:1). La cristalización a partir de éter düsopropílico brindó 0,55 g (52%) del compuesto del título como un sólido incoloro, p.f. 248-251°C. 54 28. Amida del Ácido 2,3-dimetil-8-fenil-6,7,8,9-tetrahidro-3W-imidazo[4,5-i]quinolin-5-carboxílico A una suspensión de 0,9 g (2,8 mmol) de ácido 2,3-dimetil-8-fenil-6,7,8,9-tetrahidro-3H-imidazo[4,5-h]quinoIin-5-carboxílico en 10 mi de tetrahidrofurano y 8 mi de N, N-dimetilformamida se agregaron 0,5 g (3,1 mmol) de ?,?'-carbonildiimidazol. Después de 4 h a 60°C, la solución fue enfriada y se burbujeó amoníaco a través del balón durante 4 h. La mezcla fue dejada en reposo 60 h y luego se vertió en 100 mi de agua. El precipitado fue recolectado, lavado con agua y secado a 50°C para brindar 0,64 g (71%) del compuesto del título, p.f. 311-319°C. 29. Metilamida del Ácido 2,3-dimetil-8-fenil-6,7,8,9-tetrah¡dro-3H-imidazo[4,5-ft]quinolin-5-carboxMico A una suspensión de 1,0 g (3,1 mmol) de ácido 2,3-dimetil-8-fenil-6,7,8,9-tetrahidro-3H-imidazo[4,5-h]quinolin-5-carboxílico en 10 mi de tetrahidrofurano y 5 mi de ?,?-dimetilformamida se agregó 1,0 g (6,2 mmol) de N, N'-carbonildiimidazol. Después de 1 h a 60°C, la solución fue enfriada y se agregaron 15,6 mi (31,2 mmol) de metilamina (2M en tetrahidrofurano). La mezcla fue agitada 2 h a temperatura ambiente y luego vertida en 50 mi de agua. El precipitado fue recolectado, lavado con agua y secado a 50°C para brindar 0,87 g (84%) del compuesto del título, p.f. 259°C. 55 30. 1 -aziridinilamida del Ácido 2,3-dimetil-8-fenil-6,7,8,9-tetrah¡dro-3H-imidazo[4,5- j]quinolin-5-carboxílico A una suspensión de 0,47 g (1,5 mmol) de ácido 2,3-dimetil-8-fenil-6,7,8,9-tetrahidro-3H-imidazo[4,5-h]quinolin-5-carboxílico en 10 mi de tetrahidrofurano y 5 mi de N, -dimetilformamida se agregaron 0,4 g (2,5 mmol) de N, N'-carbonildiimidazoi. Después de 1 h a 60°C, la solución fue enfriada y se agregaron 0,8 g (18,6 mmol) de aziridina en 4 porciones durante un período de 3 h. Después de que la reacción estaba completa, la capa orgánica fue separada, secada sobre sulfato de magnesio anhidro y evaporada. El residuo fue purificado mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (acetato de etilo/éter liviano de petróleo = 7:3). La cristalización a partir de éter dietílico/n-heptano brindó 0,23 g (46%) del compuesto del título como un sólido incoloro, p.f. 192-193°C. 31. 5-hidroximetil-2,3-dimetil-8-fenil-6,7,8,9-tetrahidro-3H-imidazo[4,5-ft]quinolina A una suspensión de 0,2 g (5,3 mmol) hidruro de aluminio y litio en 15 mi de tetrahidrofurano se agregó lentamente una solución de 1,0 g (2,9 mmol) de 2,3-dimetil-8-fenil-6,7,8,9-tetrahidro-3H-imidazo[4,5-h]quinolin-5-carboxilato de etilo en 5 mi de tetrahidrofurano. Después de 2 h, la mezcla de reacción fue hidrolizada cuidadosamente con 0,1 mi de agua, 0,2 mi de hidróxido de potasio acuoso 6N y 0,1 mi de agua. Se agregó sulfato de 56 magnesio anhidro y la mezcla fue agitada 1 h. Después de filtración a través de celite, el filtrado fue evaporado y el residuo purificado mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (diclorometano/metanol = 13:1). La cristalización a partir de acetona brindó 0,28 g (32%) del compuesto del título como un sólido incoloro, p.f. 253-254°C. 32. Metilamida del Ácido (8S)- y (8R)-2,3-dimetil-8-fenil-6, 7,8,9-tetrahidro-3H-imidazo[4,5-i]quinolin-5-carboxílico La resolución de la metilamida del ácido 2,3-dimetil-8-fenil-6,7,8,9-tetrahidro-3H-imidazo[4,5-h]quinolin-5-carboxílico racé mico fue lograda mediante cromatografía preparativa utilizando una columna de 250 x 110 mm CHIRALCEL® OD 20 pm. La fase móvil consistió de acetonitrilo 100%. La separación fue llevada a cabo a temperatura ambiente con una velocidad de flujo de 500 ml/min. Los productos fueron detectados a una longitud de onda de 310 nm. La separación brindó 0,78 g de metilamida del ácido (8S)-2,3-dimetil-8-fenil-6,7,8,9-tetrahidro-3H-imidazo[4,5-h]quinolin-5-carboxílico (ee > 99,9%, p.f. 273-275°C) y 0,79 g de metilamida del ácido (8R)-2,3-dimetil-8-fenil-6,7,8,9-tetrahidro-3H-¡midazo[4,5-h]quinolin-5-carboxílico (ee 98,9%, p.f. 272-273°C), ambos como sólidos incoloros. La pureza óptica fue examinada por medio de la rotación óptica. Para el enantiómero (8S) se determinó [a]D20 = -42 (c = 0,1, diclorometano). 57 33. Dimetilamida del Ácido (8S)-2,3-dimetil-8-fenil-3,6,7,8-tetrahidro-cromeno[7,8-d]imidazol-5-carboxílico La resolución de la dimetilamida del ácido 2,3-dimetil-8-fenil-3,6,7,8-tetrahidro-cromeno[7,8-d]imidazol-5-carboxílico racé mico (0,5 g, 1,4 mmol) fue lograda mediante cromatografía preparativa utilizando un columna de 275 x 110 mm CHIRALPAK® AS-V 20 µp?. La fase móvil consistió de una mezcla de n-heptano / etanol / dietilamina [95/5/0,1 (v/v/v)]. La separación fue llevada a cabo a temperatura ambiente con una velocidad de flujo de 1 ml/min. Los productos fueron detectados a una longitud de onda de 225 nm. La separación brindó 0,19 g (39%; ee 98,9%) del compuesto del título (enantiómero (8S)) como un sólido blanco, p.f. 227°-228°C. La pureza óptica fue examinada mediante de la rotación óptica. Para el compuesto del título (enantiómero (8S)) se determinó un valor de [a]D2o de -89° (c = 0,1, diclorometano). 34. Dimetilamida del Ácido (8f?)-2,3-dimetil-8-fenil-3,6,7,8-tetrahidro-cromeno[7,8-d]imidazol-5-carboxílico La resolución de la dimetilamida del ácido 2,3-dimetil-8-fenil-3,6,7,8-tetrahidro-cromeno[7,8-d]imidazol-5-carboxílico racémico (0,5 g, 1,4 mmol) fue lograda mediante cromatografía preparativa utilizando una columna de 275 x 110 mm CHIRALPAK® AS-V 20 pm. La fase móvil consistió de una mezcla de n-heptano / etanol / dietilamina [95/5/0,1 (v/v/v)]. La separación fue llevada a cabo a temperatura ambiente con una velocidad de flujo de 1 ml/min. Los 58 productos fueron detectados a una longitud de onda de 225 nm. La separación brindó 0,19 g (39%; ee 99,8%) del compuesto del título (enantiómero (8R)) como un sólido blanco, p.f. 227°-228°C. La pureza óptica fue examinada mediante la rotación óptica. Para el compuesto del título (enantiómero (8R)) se determinó un valor de [a]D20 de +94° (c = 0,1, diclorometano). 35. Ciclopropilamida del Ácido 2,3-dimetil-8-fenil-3,6,7,8-tetrahidro-cromeno[7,8-cf]imidazol-5-carboxílico A una suspensión de 0,5 g (1,5 mmol) de ácido 2,3-dimetil-8-feniI-3,6,7,8-tetrahidro-cromeno[7,8-d]imidazol-5-carboxílico en diclorometano (15 mi) se agregaron 0,75 g (2,3 mmol) de tetrafluoroborato de 0-(1H-benzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio (TBTU) y la suspensión fue agitada durante la noche a temperatura ambiente. Se agregaron 430 µ? (6,2 mmol) de ciclopropilamina y la mezcla fue agitada a temperatura ambiente durante 1h. La mezcla de reacción fue vertida en agua (30 mi) y extraída con diclorometano (3 x 20 mi). Las capas orgánicas fueron secadas sobre sulfato de magnesio y concentradas bajo vacío. El residuo fue cristalizado a partir de etanol para brindar 345 mg (62%) del compuesto del título como un sólido blanco, p.f. 312°-313°C. 36. 2,3-dimetil-8-fenil-3,6,7,8-tetrahidro-cromeno[7,8-d]imidazol Un suspensión de 5 mi de ácido fosfórico (85%) y 260 mg (0,9 mmol) de 1 ,2-dimetil-5-(3-fenil-alil)-1 H-bencimidazol-4-ol fue 59 calentada a 90°C durante 90 min. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de reacción fue vertida en agua (400 mi), neutralizada con solución de hidróxido de sodio 6N y extraída con diclorometano (4 x 300 mi). Las capas orgánicas fueron secadas sobre sulfato de magnesio y concentradas bajo vacío. El residuo fue purificado mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (tolueno / dioxano = 2:1) para brindar 24,5 mg (10%) del compuesto del título como un sólido blanco, p.f.. 161°-164°C. 37. Dimetilamida del Ácido 2-metil-8-fenil-3,6,7,8-tetrahidro-cromeno[7,8-cf]imidazoI-5-carboxflico Una suspensión de 0,69 g (1,4 mmol) de dimetilamida del ácido 7-hidroxi-6-(2-hidroxi-3-fen¡l-propil)-2-metil-3-(2-trimetilsilanil-etoximetil)-3H-bencimidazol-5-carboxílico y 7 mi de ácido fosfórico (85%) fue calentada a 80°C durante 1h. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de reacción fue vertida en agua y neutralizada con solución de hidróxido de sodio 6N. El precipitado fue eliminado por filtración y purificado mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (diclorometano/metanol = 10:1) para brindar 0,34 g (72%) del compuesto del título como una espuma amarilla. 38. Dimetilamida del ácido (S)-2,3-Dimetil-8-fenil-3,6,7,8-tetrahidro-cromeno[7,8-d]imidazol-5-carboxílico (314853) Una solución de 0.4 g (1.1. mmol) de dimetilamida del ácido 7- 60 hidroxi-6-((R)-3- idroxi-fenil-propil-2,3-dimetil-3H-bencimidazol-5-carboxílico en 20 mi de tetrahidrofurano seco fue tratada con 0.66 g (3.3 mmol) de DIAD y 0.82 g (3.2 mmol) de trifenilfosfina y la mezcla de reacción fue agitada a temperatura ambiente durante 1 hora. La reacción fue vaciada en una solución de cloruro de amonio saturada (10 mi) y fue extraída con acetato de etilo. Las capas orgánicas fueron secadas sobre sulfato de magnesio y se concentraron al vacío. El residuo se purificó a través de cromatografía de columna sobre gel de sílice (acetato de etilo/ metanol = 20:1) para dar 0.15 g (42%) del compuesto del título como un sólido blanco, p.f. 229°-231°C. [cc]D = 47° (c = 0.2 en CHCI3). La pureza óptica fue determinada a través de HPLC quiral: columna: CHIRALPAK® AD-H 250 x 4.6 MM, 5µ?; solvente: etanol/ etanol = 1.1 (v/v) + 0.1% de dietilamina, velocidad de flujo: 1 ml/mm.

Compuestos de partida e intermediarios A. 2-benciloxi-4-bromo-6-nitro-fen i lamina A una suspensión de 50 g (325 mmol) de 2-amino-3-nitrofenol, 45 g (325 mmol) de carbonato de potasio y 2 g (13 mmol) de ioduro de sodio en 400 mi etanol, se agregaron 47 mi (408 mmol) de cloruro bencilo y la mezcla fue calentada a 80°C. Después de 2 h, la mezcla de reacción fue enfriada y el solvente fue evaporado. El residuo fue disuelto en acetato de etilo y extraído con agua. La capa orgánica fue secada sobre sulfato de magnesio anhidro y 61 evaporada. La co-evaporación con diclorometano (tres veces) condujo a un residuo pardo oscuro aceitoso que fue disuelto en 400 mi de acetonitrilo. Después de la adición de 63,4 g (356 mmol) de N-bromosuccinlmida, la mezcla de reacción fue calentada a reflujo durante 1 h. Después de enfriar, se agregaron 400 g de gel de sílice y la mezcla fue evaporada hasta sequedad. El sólido resultante fue puesto en una columna y el producto fue eluido con acetato de etilo/éter de petróleo liviano (4:1). La evaporación del eluyente brindó un sólido que fue recristalizado a partir de acetato de etilo/n-heptano para brindar 62 g (59%) del compuesto del título como un sólido rojo. p.f. 90°C.

B. N-acetil-N-(2-benciloxi-4-bromo-6-n¡tro-fenil)-acetamida Una suspensión de 20 g (62 mmol) de 2-benciloxi-4-bromo-6-nitro-fenilamina en 120 mi de anhídrido acético y 2 mi de ácido metansulfónico fue calentada a 120°C. Después de completar la reacción (15 min), el anhídrido acético en exceso fue evaporado bajo vacío. El residuo fue disuelto en diclorometano/agua y neutralizado con hidróxido de sodio acuoso 6N. La capa orgánica fue separada, secada sobre sulfato de magnesio anhidro y evaporada. La cristalización del residuo a partir de acetato de etilo/n-heptano brindó 23,2 g (92%) del compuesto del título como un sólido color crema, p.f. 148°C. 62 C. N-(2-amino-6-benciloxi-4-bromo-fenil)-acetamida Una suspensión de 23 g (56 mmol) de N-acetil-N-(2-benciloxi-4-bromo-6-nitro-fenil)-acetamida, 5,5 g (34 mmol) de cloruro de hierro(lll) y 13,8 g de carbón activado en 600 mi de metanol fue calentada a reflujo. A la mezcla de reacción se agregaron 28 mi de hidrato de hidrazina (95%) para mantener un suave reflujo. Después de completar la reacción (2 h), la mezcla de reacción fue enfriada y filtrada a través de celite. La torta de filtrado fue lavada completamente con diclorometano/metanol y el filtrado fue evaporado hasta sequedad. El residuo fue particionado entre diclorometano/metanol y agua. La capa orgánica fue lavada con salmuera, secada sobre sulfato de magnesio anhidro y evaporada. El residuo fue recristalizado a partir de acetato de etilo/n-heptano en ebullición para brindar 12,3 g (65%) del compuesto del título como un sólido incoloro, p.f. 185°C.

D. N-(2-benciloxi-4-bromo-6-dimetilamino-fenil)-acetamida Una suspensión de 5 g (15 mmol) de N-(2-amino-6-benciloxi-4-bromo-fenil)-acetamida en 80 mi de metanol y 34 mi de formaldehído (37%) fue acidificada con cloruro de hidrógeno metanólico saturado para brindar una solución amarilla clara. A la solución se agregaron 1,5 g (24 mmol) de cianoborohidruro de sodio en pequeñas porciones. Después de completar la reacción (15 min), la mezcla fue neutralizada con hidrógenocarbonato de sodio acuoso y extraída con diclorometano. La capa orgánica fue secada sobre 63 sulfato de magnesio anhidro y evaporada. La cristalización del residuo a partir de acetato de etilo/n-heptano brindó 4,3 g (79%) del compuesto del titulo como un sólido incoloro, p.f. 177°C.

E. 4-benciloxi-6-bromo-1 ,2-dimetil-1 H-bencimidazol Una suspensión de 26,2 g (72 mmol) de N-(2-benciloxi-4-bromo-6-dimetilamino-fenil)-acetamida en 180 mi de cloruro de fosforilo fue calentada a 70°C durante 24 h. El exceso de cloruro de fosforilo fue evaporado bajo vacío. El residuo fue suspendido en diclorometano y neutralizado cuidadosamente con hidróxido de potasio acuoso 6N y agua. La capa orgánica fue separada, secada sobre sulfato de magnesio anhidro y evaporada. La cristalización del residuo a partir de acetato de etilo brindó 15,1 g (63%) del compuesto del titulo como un sólido incoloro, p.f. 177-179°C.

F. Dimetilamida del Ácido 7-benciIoxi-2,3-dimetil-3W-bencimidazol-5-carboxílico A una solución de 3 g (9,1 mmol) de 4-benciloxi-6-bromo-1 ,2-dimetil-1 H-bencimidazol en 100 mi de dimetilamina (solución 3,2M en tetrahidrofurano) se agregaron 0,3 g (1,3 mmol) de acetato de paladio(ll) y 1,4 g (5,3 mmol) de trifenilfosfina. La mezcla fue transferida a un autoclave y carbonilada (presión de monóxido de carbono de 6 bar, 120°C) durante 16 h. La mezcla de reacción fue enfriada, evaporada y el residuo fue disuelto en diclorometano. La capa orgánica fue extraída con agua, secada sobre sulfato de 64 magnesio anhidro y evaporada. La purificación del residuo mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice utilizando acetato de etilo brindó 2,3 g (78%) del compuesto del título como un sólido incoloro p.f. 159-160°C.

G. Dimetilamida del Ácido 7-hidroxi-2,3-dimetil-3H-bencimidazol-5-carboxílico Una solución de 2,3 g (7,1 mmol) de dimetilamida del ácido 7-benciloxi-2,3-dimetil-3H-bencimidazol-5-carboxílico en 80 mi de metano! fue hidrogenada sobre 0,3 g de 10% Pd/C (1 bar H2) durante 16 h. El catalizador fue eliminado por filtración y el filtrado fue evaporado. El residuo fue cristalizado a partir de acetona para brindar 1,2 g (71%) del compuesto del título como un sólido incoloro, p.f. 248°C.

H. Dimetilamida del Ácido 6-dimetilaminometil-7-hidroxi-2,3-dimetil-3W-bencimidazol-5-carboxílico A una suspensión de 2,0 g (8,6 mmol) de dimetilamida del ácido 7-hidroxi-2,3-dimetil-3H-bencimidazol-5-carboxílico en diclorometano (80 mi) se agregó gota a gota una suspensión de 1,7 g (9,4 mmol) de sal de Eschenmoser en diclorometano (50 mi). Después de agitar durante 3 h a temperatura ambiente, la mezcla de reacción fue vertida en solución de bicarbonato de sodio saturada (100 mi) y extraída con diclorometano (2 x 50 mi). Las capas 65 orgánicas fueron secadas sobre sulfato de magnesio y concentradas bajo vacío para brindar 2,0 g (82%) del compuesto del título como una espuma naranja. El compuesto fue utilizado para la siguiente etapa sin purificación adicional. 1 H-NMR (200 MHz; DMSO): d = 2,31 (s, 3H, Me), 2,58 (2s, 6H, 2 NCH3), 2,78 (s, 3H, NCH3), 3,02 (s, 3H, NCJ±3), 3,62 (m, 5H, CH^N, NCH3), 7,79 (s, 1H, Ar-jl).

I. Dimetilamida del Ácido 7-hidroxi-2,3-dimetil-6-(3-oxo-3-fenil-propil)-3H-bencimidazol-5-carboxílico 2,0 g (6,9 mmol) de dimetilamida del ácido 6-dimetilaminometil-7-hidroxi-2,3-dimetil-3H-bencimidazol-5-carboxílico y 1,8 g (10,3 mmol) de 1 -(1 -feni!-vinil)-pirrolidina fueron suspendidos en tolueno (40 mi) y la reacción fue calentada a reflujo durante la noche. Después de enfriar a temperatura ambiente, el solvente fue concentrado bajo vacío. El residuo fue purificado mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (diclorometano / metanol = 14:1). La cristalización a partir de acetato de etilo brindó 1,1 g (42%) del compuesto del título como un sólido beige. p.f. 223°-224°C.

J. Dimetilamida del Ácido 7-hidroxi-6-(3-hidroxi-3-fenil-p ropil)-2,3-dimetil -3 H- be ncimidazol -5 -carboxilico A una suspensión de 1,0 g (2,7 mmol) de dimetilamida del ácido 7-hidroxi-2,3-dimetil-6-(3-oxo-3-fenil-propil)-3H-bencimídazol- 66 5-carboxíIico en etanoi (10 mi) se le agregaron cuidadosamente 124 mg (3,3 mmol) de borohidruro de sodio (¡reacción exotérmica!) y la reacción fue agitada durante 2 h a temperatura ambiente. La mezcla de reacción fue vertida en solución de cloruro de amonio saturada (20 mi) y diluida con agua (80 mi). El precipitado fue eliminado por filtración y secado bajo vacío para brindar 880 mg (89%) del compuesto del título como un sólido beige. p.f. 257°-260°C K. 6-bromo-2-metil-4-nitro-1 (3)H-benc¡midazol A una suspensión de 65 g (0,28 mol) de 4-bromo-6-nitro-1 ,2-fenilendiamina en 600 mi de etanoi se agregaron 140 mi de ácido clorhídrico 5N. La mezcla de reacción fue calentada a reflujo y se agregaron 58 mi (0,56 mol) de 2,4-pentanodiona en una porción. Después de 1 h, la mezcla fue enfriada, vertida en 500 mi agua y neutralizada con amoníaco concentrado. El precipitado fue recolectado, lavado completamente con , agua y secado sobre pentóxido de fósforo para brindar 70,8 g (99%) del compuesto del título como un sólido blanco, p.f. 229-231°C.

L. 6-bromo-1 ,2-dimetil-4-nitro-1 H-bencimidazol A una suspensión de 4,3 g (107 mmol) de hidruro de sodio (dispersión al 60% p/p en aceite mineral) en 25 mi de N,N-dimetilformamida se agregó lentamente una solución de 25 g (98 mmol) de 6-bromo-2-metil-4-nitro-1 (3)H-bencimidazol en 100 mi de N, -dimetilformamida a 0°C. Después de 30 min a 0°C, se agregaron 67 15,2 g (107 mmol) de ioduro de metilo a lo largo de 20 min. Cuando se completó la reacción (45 min), se agregaron cuidadosamente 200 mi de agua y la mezcla fue agitada durante 1 h a temperatura ambiente. El precipitado fue recolectado, lavado completamente con agua y secado sobre pentóxido de fósforo bajo vacío. La recristalización a partir de metanol brindó 19,6 g (74%) del compuesto del título como un sólido incoloro, p.f. 193-195°C.

M. 6-bromo-1 ,2-dimeti 1-1 H-bencim i dazol-4-i lamina A una solución de 19 g (70 mmol) de 6-bromo-1 ,2-dimetil-4-nitro-1 H-bencimidazol en 250 mi de metanol se agregaron 13,7 g (84 mmol) de cloruro de hierro(lll) y 6 g de carbón activado. La mezcla de reacción fue calentada a 80°C y se agregaron lentamente 17 mi de hidrato de hidrazina (95%). Después de calentar a reflujo durante 3 h, la mezcla de reacción caliente fue filtrada a través de celite y el precipitado fue lavado con metanol y diclorometano. El filtrado fue evaporado para brindar una suspensión, que fue tratada con n-heptano. El precipitado fue recolectado, lavado con n-heptano y secado bajo vacío para brindar 13,3 g (79%) del compuesto del título como un sólido blanco, p.f. 206-209°C.

N. (6-bromo-1 ,2-dimeti 1-1 H-bencimidazol-4-il)-(1-fenil-al i I)-amina 6,4 g (26,7 mmol) de 6-bromo-1 ,2-dimetil-1 H-bencimidazol-4-ilamina, 8,5 g (80 mmol) de benzaldehido y 0,3 g de monohidrato de 68 ácido p-toluensulfónico en 80 mi de tolueno fueron calentados a reflujo en una trampa de Dean-Stark. Después de que la reacción estaba completa, la mezcla fue evaporada a un tercio de su volumen y diluida con 50 mi de tetrahidrofurano. La mezcla fue enfriada a 0°C y se agregaron 80 mi (80 mmol) de bromuro de vinilmagnesio (solución 1M en tetrahidrofurano) durante 45 min. Después de 30 min., la mezcla de reacción fue hidrolizada con solución saturada de cloruro de amonio, diluida con agua y extraída con acetato de etilo. La fase orgánica fue separada, lavada con agua, secada sobre sulfato de magnesio anhidro y evaporada. El residuo fue purificado mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (éter de petróleo/acetato de etilo = 7:3). La cristalización a partir de éter diisopropílico brindó 4,2 g (44%) del compuesto del título como un sólido incoloro, p.f. 137-139°C.

O. 6-bromo-1 ,2-dimetil-5-(3-fenil-alil)-1 H-bencimidazol-4-ilamina Una suspensión de 3,8 g (10,7 mmol) de (6-bromo-1 ,2-dimetil-1 H-bencimidazol-4-¡l)-(1 -fenil-alil)-amina y 3,5 g de monohidrato del ácido p-toluensulfónico en 80 mi de tolueno fue calentada a reflujo durante 26 h. La suspensión fue vertida en una mezcla de 50 mi de solución saturada de hidrógenocarbonato de sodio y 150 mi agua y extraída con acetato de etilo. La fase orgánica fue separada, secada sobre sulfato de magnesio anhidro y evaporada. El residuo fue purificado mediante cromatografía en 69 columna sobre gel de sílice (tolueno/dioxano/metanol = 6:3,8:0,2). La cristalización a partir de éter diisopropílico brindó 2,45 g (64%) del compuesto del título como un sólido incoloro, p.f. 186-189°C.

P. 5-bromo-2, 3-dimetil-8-f eni 1-6,7, 8,9-tetrah idro-3H-imidazo[4,5-h]quinolina Una suspensión de 2,0 g (5,6 mmol) de 6-bromo-1 ,2-dimetil-5-(3-fenil-al¡l)-1 H-bencimidazol-4-ilamina en 10 mi de ácido fosfórico (85%) fue calentada a 130°C durante 20 min. La solución fue vertida sobre hielo molido y el pH ajustado a pH = 9 mediante la adición de solución de hidróxido de sodio 6N. La mezcla fue extraída con diclorometano/metanol (10:1), la fase orgánica fue separada, secada sobre sulfato de magnesio anhidro y evaporada. El residuo fue purificado mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (tolueno/dioxano/metanol = 6:3,8:0,2). La cristalización a partir de éter diisopropílico brindó 1,7 g (84%) del compuesto del título como un sólido incoloro, p.f.206-210°C.

Q. Ácido 2,3-dimetil-8-fenil-3,6,7,8-tetrahidro-cromeno[7,8-d]im¡dazol-5-carboxílico A una suspensión de 3,3 g (9,6 mmol) de éster etílico del ácido 2,3-dimet¡l-8-fenil-3,6,7,8-tetrahidro-cromeno[7,8-d]imidazol-5-carboxílico en dioxano (100 mi) se agregaron 1,4 g (57,7 mmol) de hidróxido de litio en 25 mi de agua y la mezcla fue calentada a 70 reflujo durante 5 h. Después de enfriar a temperatura ambiente, la reacción fue vertida en agua y el pH ajustado a pH = 5 con HCI 2N. El precipitado fue eliminado por filtración y cristalizado a partir de n-butanol para brindar 3,0 g (96%) del compuesto del título como un sólido beige. p.f. 323°-326°C. R. Dimetilamida del Ácido 7-hidroxi-6-(3-hidroxi-3-feniI-propiI)-2-isopropil-3-metil-3H-bencimidazol-5-carboxílico Una solución de 1,3 g (3,3 mmol) de dimetilamida del ácido 7-hidroxi-2-isopropil-3-metil-6-(3-oxo-3-fenil-propil)-3H-bencimidazol-5-carboxílico en etanol (10 mi) fue tratada con 201 mg (5,3 mmol) de borohidruro de sodio y la reacción fue agitada a temperatura ambiente durante 2,5 h. Se agregó una solución saturada de cloruro de amonio y la reacción agitada durante 30 min adicionales. La mezcla de reacción fue vertida en agua (60 mi) y extraída con diclorometano. Las capas orgánicas fueron secadas sobre sulfato de magnesio y concentradas bajo vacío para brindar 1,2 g (92%) del compuesto del título como una cera verde.

S. Ester etílico del Ácido 7-hidroxi-6-(3-hidroxi-3-fenil-propil)-2,3-dimetil-3H-bencimidazol-5-carboxílico Una solución de 4,6 g (12,5 mmol) éster etílico del ácido 7-hidroxi-2,3-dimetil-6-(3-oxo-3-fenil-propil)-3H-bencimidazol-5-carboxílico en etanol (200 mi) fue tratada con 570 mg (15,0 mmol) borohidruro de sodio y la reacción fue agitada a temperatura ambiente durante 3 h. Se agregó una solución saturada de cloruro 71 de amonio y la reacción fue vertida en agua (200 mi). El precipitado fue eliminado por filtración y secado bajo vacío a 40°C para brindar 4,4 g (95%) del compuesto del título como un sólido blanco, p.f. 193°-195°C.

T. Dimetilamida del Ácido 7-hidroxi-6-(3-hidroxi-3-fenil-propil)-3-metil-2-trifIuorometil-3H-bencimidazol-5-carboxílico Una solución de 3,0 g (7,2 mmol) de dimetilamida del ácido 7-hidroxi-3-metil-6-(3-oxo-3-fenil-propil)-2-trifluorometil-3H-bencimidazoi-5-carboxílico en etanol (100 mi) fue tratada con 324 mg (8,6 mmol) de borohidruro de sodio y la reacción fue agitada a temperatura ambiente durante 3 h. Se agregó una solución saturada de cloruro de amonio, la reacción fue vertida en agua (100 mi) y extraída con diclorometano. Las capas orgánicas fueron secadas sobre sulfato de magnesio y concentradas bajo vacío para brindar 3,0 g (98%) del compuesto del título como una espuma parda.

U. Dimetilamida del Ácido 2-ciclopropif-7-hidroxi-6-(3-hidroxi-3-fenil-propil)-3-metil-3H-bencimidazol-5-carboxílico Una solución de 1,5 g (4,0 mmol) de dimetilamida del ácido 2-ciclopropil-7-hidroxi-3-metil-6-(3-oxo-3-fenil-propil)-3H-bencímidazol-5-carboxílico en etanol (22 mi) fue tratada con 283 mg (6,3 mmol) de borohidruro de sodio y la reacción fue agitada a temperatura ambiente durante 3 h. Se agregó una solución saturada de cloruro de amonio, la reacción fue vertida en agua y extraída con 72 diclorometano (3 x 100 mi). Las capas orgánicas fueron secadas sobre sulfato de magnesio y concentradas bajo vacío para brindar 1,5 g (100%) del compuesto del título como un sólido naranja-pardo, p.f. 92°-94°C.

V. Ester etílico del Ácido 7-hidroxi-2,3-dimetil-6-(3-oxo-3-fenil-propil)-3H-bencimidazol-5-carboxílico Una suspensión de 12,5 g (53,4 mmol) de éster etílico del ácido 7-hidroxi-2,3-dimetil-3H-bencimidaz:ol-5-carboxílico en diclorometano seco (500 mi) fue tratada con 12,8 g (69,4 mmol) de ioduro de ?,?-dimetilmetilen-imonio y la reacción fue agitada a temperatura ambiente durante 8 h. La mezcla fue concentrada bajo vacío y el residuo (13,8 g) fue suspendido en tolueno (500 mi). Se agregaron 12,1 g (70 mmol) de acetofenona pirrolidina enamina y la suspensión fue calentada a 100°C durante 6 h. Después de enfriar a temperatura ambiente, el solvente fue eliminado bajo vacío, el residuo fue disuelto en diclorometano y tratado con una solución de ácido fumárico en metanol. El precipitado fue eliminado por filtración, disuelto en agua y el pH fue ajustado a pH = 7 con solución saturada de bicarbonato de sodio. El precipitado fue eliminado por filtración y secado bajo vacío a 40°C para brindar 8,3 g (48%) del compuesto del título como un sólido blanco, p.f. 205o-206°C. 73 W. Dimetilamida del Ácido 2-ciclopropil-7-hidroxi-3-metM-6-(3-oxo-3-fenil-propil)-3H-bencimidazol-5-carboxílico Una suspensión de 8,5 g (32,8 mmol) de dimetilamida del ácido 2-ciclopropil-7-hidroxi-3-metil-3H-bencimidazol-5-carboxílico en diclorometano seco (500 mi) fue tratada con 6,6 g (36,0 mmol) de ioduro de ?,?-dimetil-metilenimonio y la reacción fue agitada durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla de reacción fue vertida en solución saturada de bicarbonato de sodio y extraída con diclorometano. Las capas orgánicas fueron secadas sobre sulfato de magnesio y concentradas bajo vacío. El residuo (11,4 g) fue suspendido en tolueno (500 mi) y se agregaron 9,3 g (54,0 mmol) de acetofenona pirrolidina enamina. La suspensión fue calentada a 100°C durante 7 h y después de enfriar a temperatura ambiente, el solvente fue eliminado bajo vacío. Ei residuo fue purificado mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (diclorometano/metanol = 30:1) para brindar 6,8 g (50%) del compuesto del título como una espuma verde.

X. Dimetilamida del Ácido 7-hidroxi-2-isopropil-3-metil-6-(3-oxo-3-fenil-propil)-3H-bencimidazol-5-carboxílico Una solución de 3,2 g (10,5 mmol) de dimetilamida del ácido 7-hidroxi-2-isopropil-3-metil-3H-bencimidazol-5-carboxílico en diclorometano seco (100 mi) fue tratada con 2,1 g (11,5 mmol) de ioduro de ?,?-dimetil-metilenimonio y la reacción fue agitada a temperatura ambiente durante 3,5 h. La mezcla de reacción fue 74 vertida en solución saturada de bicarbonato de sodio y extraída con diclorometano. Las capas orgánicas fueron secadas sobre sulfato de magnesio y concentradas bajo vacío. El residuo (3,4 g) fue suspendido en tolueno (70 mi) y se agregaron 2,7 g (11,5 mmol) de acetofenona pirrolidina enamina. La suspensión fue calentada a 100°C durante la noche y después de enfriar a temperatura ambiente, el solvente fue eliminado bajo vacío. El residuo fue purificado mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (diclorometano/metanol = 96:4) para brindar 1,4 g (34%) del compuesto del título como una espuma café.

Y. Dimetilamida del Ácido 7-hidroxi-3-metil-6-(3-oxo-3-fenil-propil)-2-trifluorometil-3H-bencimidazol-5-carboxílico Una suspensión de 6,8 g (23,7 mmol) de dimetilamida del ácido 7-hidroxi-3-metil-2-trifluorometil-3H-bencimidazol-5-carboxílico en diclorometano seco (350 mi) fue tratada con 5,7 g (30,8 mmol) de ioduro de ?,?-dimetilmetilenimonio y la reacción fue agitada durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla de reacción fue vertida en agua y extraída con diclorometano. Las capas orgánicas fueron secadas sobre sulfato de magnesio y concentradas bajo vacío. El residuo (9,0 g) fue suspendido en tolueno (100 mi) y se agregaron 6,8 g (39,1 mmol) de acetofenona pirrolidina enamina. La suspensión fue calentada a 100°C durante 5 h y después de enfriar a temperatura ambiente, el solvente fue eliminado bajo vacío. Se aislaron 3,0 g (30%) del compuesto del 75 título como una espuma café.

Z. Dimetilamida del Ácido 2-ciclopropil-7-hidroxi-3-met¡l-3H-bencimidazol-5-carboxílico Una solución de 15,4 g (42,0 mmol) de dimetilamida del ácido 7-benciloxi-2-ciclopropíl-3-metil-3H-benctmidazol-5-carboxílico en 200 mi etanol y 3,6 mi de ácido acético fue hidrogenada sobre 3,4 g de 10% Pd/C en autoclave (5 bar H2) a 50°C durante 16 h. El catalizador fue eliminado por filtración y el filtrado fue concentrado bajo vacío. El residuo fue cristalizado a partir de éter diisopropílico para brindar 10 g (92%) del compuesto del título como un sólido blanco. NMR (d6-DMSO): d = 1,05 (m, 4H), 2,22 (m, 1H), 2,98 (s, 6H, N(CH3)2), 3,79 (s, 3H, NCH3), 6,52 (s, 1H), 6,96 (s, 1H), 9,7 (amplia, 1H, OH).

AA. Dimetilamida del Ácido 7-hidroxi-3-metil-2-trif luorometil-3H-bencimidazol-5-carboxílico Una solución de 9,0 g (23,8 mmol) de dimetilamida del ácido 7-benciloxi-3-metil-2-trifluorometil-3H-bencimidazoI-5-carboxílico y 1,2 mi de ácido acético en 300 mi de etanol-tetrahidrofurano (1:1) fue hidrogenada sobre 1,1 g de 10% Pd/C en autoclave (5 bar H2) a 50°C durante 16 h. El catalizador fue eliminado por filtración y el filtrado fue concentrado bajo vacío para brindar 6,9 g (100%) del compuesto del título como un sólido blanco, p.f. 243°-244°C. 76 AB. Dimetilamida del Ácido 7-hidroxi-2-isopropil-3-metil-3H-bencimidazol-5-carboxílico Una solución de 3,6 g (10,3 mmol) de dimetilamida del ácido 7-benciloxi-2-isopropil-3-metil-3H-bencimidazol-5-carboxílico y 900 µ? de ácido acético en 70 mi de metanol fue hidrogenada sobre 885 mg de 10% Pd/C en autoclave (5 bar H2) a 50°C durante 15 h. El catalizador fue eliminado por filtración y el filtrado fue concentrado bajo vacío para brindar 3,2 g (100%) del compuesto del título como una cera gris.

AC. Dimetilamida del Ácido 7-benciloxi-2-isopropil-3-metil-3tf-bencimidazol-5-carboxílico 5,6 g (15,5 mmol) de 4-benciloxi-6-bromo-2-isopropil-1 -metil-1 H-bencimidazol, 2,4 g (3,3 mmol) de trifenilfosfina, 521 mg (2,3 mmol) de acetato de paladio(ll) y 78,5 mi (155 mmol) de dimetilamina (2M en THF) fueron transferidos a un autoclave y carbonilados (6 bar C02) a 120°C durante 3 h. El catalizador fue eliminado por filtración y el filtrado fue concentrado bajo vacío. La purificación del residuo mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (éter de petróleo/acetato de etilo = 1:5) brindó 3,8 g (70%) del compuesto del título como una cera amarilla.

AD. Dimetilamida del Ácido 7-benciloxi-3-metil-2-trif luorometil-3H-bencimidazol-5-carboxílico 77 15,8 g (41,0 mmol) de 4-benciloxi-6-bromo-1 -metil-2-trifluorometil-1 H-bencimidazol, 6,4 g (24,6 mmol) de trifenilfosfina, 1,4 g (6,2 mmol) de acetato de paladio(ll) y 205 mi (410 mmol) de dimetilamina (2M en THF) fueron transferidos a un autoclave y carbonilados (6 bar C02) a 120°C durante 16 h. El catalizador fue eliminado por filtración y el filtrado fue concentrado bajo vacío. La purificación del residuo mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (diclorometano/metanol = 50:1) brindó 9,3 g (62%) del compuesto del título como un sólido blanco, p.f. 144°-146°C.

AE. Dimetilamida del Ácido 7-benciIoxi-2-ciclopropil-3-metil-3H-bencimidazol-5-carboxílico 15,1 g (42,3 mmol) de 4-benciloxi-6-bromo-2-ciclopropil-1 -metil-1 H-bencimidazol, 6,6 g (25,4 mmol) de trifenilfosfina, 1,4 g (6,2 mmol) de acetato de paladio(ll), 169 mi (338 mmol) de dimetilamina (2M en THF) en 250 mi de tetrahidrofurano fueron transferidos a un autoclave y carbonilados (6 bar C02) a 120°C durante 16 h. El catalizador fue eliminado por filtración y el filtrado fue concentrado bajo vacío. La purificación del residuo mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (diclorometano/metanol = 40:1) brindó 15,4 g (100%) del compuesto del título como un aceite amarillo. 4-benciloxi-6-bromo-2-isopropil-1 -metil-1 H-bencimidazol Una suspensión de 12,9 g (33,1 mmol) de N-(benciloxi-bromo- 78 dimetilamino-fen¡l)-isobutiramida en 27,1 mi de cloruro de fosforilo fue calentada a 90°C durante 4 h. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de reacción fue diluida con diclorometano y enfriada a 0°C. El pH fue ajustado a pH = 8 mediante adición cuidadosa de solución de hidróxido de sodio 10N, la capa orgánica fue separada, secada sobre sulfato de magnesio y concentrada bajo vacío. El residuo fue purificado mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (diclorometano/metanol = 80:1) para brindar 5,7 g (48%) del compuesto del título como un sólido beige. p.f. 132o-133°C.

AG.4-benciloxi-6-bromo-1 -metil-2-trif luorometil-1 tf-bencimidazol Una solución de 40 g (107,8 mmol) de 4-benciloxi-6-bromo-2-trifluorometil-1 H-bencimidazol en acetona (600 mi) fue tratado con 44,7 g (323,4 mmol) de carbonato de potasio y la reacción fue calentada a reflujo durante 1 h. Se agregaron 13,4 mi de ioduro de metilo y la mezcla fue agitada durante 2 h. Después de enfriar a temperatura ambiente, el precipitado fue eliminado por filtración y el filtrado fue concentrado bajo vacío. La purificación del residuo mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (éter de petróleo / acetato de etilo = 15:1) brindó 13,2 g (32%) del compuesto del título como un sólido blanco, p.f. 141°-142°C.

AH. N-(benciloxi-bromo-d¡metilamino-fenil)-isobutiramida Una suspensión de 12,7 g (35 mmol) de N-(2-amino-6- 79 benciloxi-4-bromo-fenil)-isobutiramida en metanol (400 mi) y 83 mi de (1,05 Mol) de formaldehído (37% en agua) fue acidificada con cloruro de hidrógeno para dar una solución clara. Se agregaron 3,3 g (52,5 mmol) de cianoborohidruro de sodio y la reacción fue agitada a temperatura ambiente durante 3 h. La mezcla fue vertida en agua y neutralizada con solución de hidróxido de sodio 10N. El precipitado fue eliminado por filtración y secado bajo vacío a 40°C para brindar 13,9 g (100%) del compuesto del título como un polvo blanco, p.f. 197°-198°C.

Al. 4-benciloxi-6-bromo-2-trifluorometil-1 H-bencimidazol A una suspensión de 26,1 g (67,4 mmol) de 4-benciloxi-6-bromo-2-trifluorometil-bencimidazol-1-ol en cloroformo (260 mi) se agregaron cuidadosamente 19 mi (202 mmol) de tribromuro de fósforo y la reacción fue calentada a reflujo durante 4 h. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de reacción fue vertida en agua (600 mi), neutralizada con solución de bicarbonato de sodio y extraída con diclorometano. Las capas orgánicas fueron secadas sobre sulfato de magnesio y concentradas bajo vacío para brindar 19,8 g (79%) del compuesto del título como un aceite café.

AJ. N-(2-amino-6-benciloxi-4-bromo-fenil)-isobutiramida Una suspensión de 25,2 g (64,3 mmol) de N-(2-benciloxi-4-bromo-6-nitro-fenil)-isobutiramida, 6,3 g (38,5 mmol) de cloruro de hierro(III) y 15,7 g de carbón activado en 600 mi de metanol fue 80 calentada a 70°C. Se agregaron gota a gota 313 mi (643 mmol) de hidrato de hid razina y la mezcla de reacción fue calentada a reflujo durante 90 min . Después de enfriar a temperatura ambiente la reacción fue filtrada a través de celite, la torta de filtrado fue lavada con diclorometano/metanol y el filtrado concentrado bajo vacío. El residuo fue secado bajo vacío a 40°C para brindar 13, 0 g (56%) del compuesto del título como un sólido blanco, p.f. 214o-21 5°C.

AK. 4-benciloxi-6-bromo-2-trifluorometil-bencimidazol-1 -ol Una suspensión de 56, 6 g (1 35 mmol) de N-(2-benc¡loxi-4-bromo-6-nitro-fenil)-2 ,2,2-trifluoroacetamida en 2 I de etanol fue hidrogenada sobre Níquel Raney (1 bar H2) du rante 3 h. La reacción fue filtrada a través de celite y el filtrado fue concentrado bajo vacío. El residuo fue purificado mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (éter de petróleo / acetato de etilo = 5: 1 ) para brindar 30,6 g (58%) del compuesto del título como un sólido beige. p.f. 21 1 °-214°C .

AL. N-(2-benciloxi-4-bromo-6-nitro-fenil)-isobutiram ida Una suspensión de 20 g (62 mmol) de 2-benciIoxi-4-bromo-6-nitro-anilina en 120 mi de anh ídrido isobutírico y 1 ,9 mi (50 ,4 mmol) de ácido metansulfónico fue calentada a 120°C durante 2 , 5 h. Después de enfriar a temperatura am biente, la mezcla de reacción fue vertida en agua, neutralizada con solución de hidróxido de sodio 81 10N y extraída con diclorometano. Las capas orgánicas fueron secadas sobre sulfato de magnesio y concentradas bajo vacío. El residuo fue cristalizado a partir de éter diisopropílico para brindar 1,6 g (7%) del compuesto del título como un sólido blanco, p.f. 197°-198°C.

AM. N-(2-benciloxí-4-bromo-6-nitro-fenil)-2,2,2-trifluoro-acetamida Una solución de 50 g (155 mmol) de 2-benciloxi-4-bromo-6-nitro-anilina en 400 mi de dioxano fue tratada con 44 mi (310 mmol) de anhídrido trifluoroacético y transferida a un autoclave. La reacción fue calentada a 120°C durante 3 h y después de enfriar a temperatura ambiente, el solvente fue eliminado bajo vacío. El residuo fue cristalizado a partir de etanol para brindar 53,6 g (83%) del compuesto del título como un sólido gris. p.f. 146°-147°C.

AN. 4-benciloxi-6-bromo-1 -metoximet¡l-2-metil-1 H-bencimidazol 2,0 g (6,3 mmol) de 4-benc¡loxi-6-bromo-2-metil-1 H-bencimidazol fueron disueitos en dimetilf ormamida (10 mi) y la solución fue enfriada a 0°C. Se agregaron 151 mg (6,5 mmol) de hidruro de sodio (60%) en porciones y la reacción fue agitada durante 20 min. Se agregaron 435 µ? (6,3 mmol) de 1-cloro-1-metoxi-metano y la reacción fue agitada a 0°C. Después de 2h la mezcla fue vertida en agua (200 mi) y extraída con acetato de etilo. Las capas orgánicas fueron secadas sobre sulfato de magnesio y 82 concentradas bajo vacío. El residuo fue purificado mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (tolueno/dioxano = 6:1) para brindar 0,6 g (26%) del compuesto del título como un aceite amarillo.

AO. Dimetilamida del Ácido 7-benciloxi-3-metoximetil-2-metil-3H-bencimidazoi-5-carboxílico 10,6 g (29,3 mmol) de 4-benciloxi-6-bromo-1 -metoximetil-2-metil-1 H-bencimidazol, 4,6 g (17,6 mmol) de trifenilfosfina, 1,0 g (4,3 mmol) de acetato de paladio(ll), 148 mi (293 mmol) de dimetilamina (2M en THF) en 50 mi de tetrahidrofurano fueron transferidos a un autoclave y carbonilados (6 bar C02) a 120°C durante 16*h. El catalizador fue eliminado por filtración y el filtrado fue concentrado bajo vacío. La purificación del residuo mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (diclorometano/metanol = 20:1) brindó 4,9 g (50%) del compuesto del título como un aceite amarillo.

AP. Dimetilamida del Ácido 7-hidroxi-3-metoximetiI-2-metil-3H-bencimidazol-5-carboxílico Una solución de 1,8 g (5,0 mmol) de dimetilamida del ácido 7-benciloxi-3-metoximetil-2-metil-3H-bencimidazol-5-carboxílico y 270 µ? de ácido acético en 150 mi de etanol fue hidrogenada sobre 240 mg de 10% Pd/C en autoclave (5 bar H2) a 50°C durante 18 h. El catalizador fue eliminado por filtración y el filtrado fue concentrado 83 bajo vacío y cristalizado a partir de acetato de etilo-éter de petróleo para brindar 0,8 g (62%) del compuesto del título como un sólido blanco, p.f. 173°-183°C.

AQ. Dimetilamida del Ácido 6-dlmetilaminometíl-7-hidrox¡-3-metoximetil-1 H-bencimidazol-5-carboxílico Ioduro de Hidrógeno Una solución de 1,0 g (3,8 mmol) de dimetilamida del ácido 7-hidroxi-3-metoximetil-2-metil-3H-bencimidazol-5-carboxílico en diclorometano seco (30 mi) fue tratada con 0,7 g (4,2 mmol) de ioduro de ?,?-dimetil-metilenimonio y la reacción fue agitada 24 h a temperatura ambiente. La mezcla de reacción fue vertida en agua y extraída con diclorometano (3 x 20 mi). Las capas orgánicas fueron secadas sobre sulfato de magnesio y concentradas bajo vacío. El residuo fue cristalizado a partir de éter diisopropiiico para brindar 1,1 g (92%) del compuesto del título como un sólido blanco, p.f. 146°-147°C.

AR. Dimetilamida del Ácido 7-hidroxi-3-metoximetil-2-metil-6-(3-oxo-3-fenil)-1 H-bencimidazol-5-carboxílico 1,1 g (3,4 mmol) de dimetilamida del ácido 6-dimetilaminometil-7-hidroxi-3-metoximetil-1 H-bencimidazol-5-carboxílico ioduro de hidrógeno fueron suspendidos en tolueno (25 mi) y se agregaron 0,8 g (4,7 mmol) de acetofenona pirrolidina enamina. La suspensión fue calentada a 100°C durante 4 h y después de enfriar a temperatura ambiente, el solvente fue 84 eliminado bajo vacío. El residuo fue purificado mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (diclorometano / metanol = 30:1) y cristalizado a partir de acetato de etilo para brindar 0,3 g (27%) del compuesto del título como un sólido pardo. p.f. 210°-213°C.

AS. Dimetilamida del Ácido 7-hidroxi-6-(3-hidroxi-3-fenil-propil)-2,3-dimetil-3H-bencimidazol-5-carboxílico Una suspensión de 0,2 g (0,6 mmol) de dimetilamida del ácido 7-hidroxi-3-metoximetil-2-metil-6-(3-oxo-3-fenil)-1 H-bencimidazol-5-carboxílico en etanol (5 mi) fue tratada con 30 mg (0,8 mmol) de borohidruro de sodio y la reacción fue agitada a temperatura ambiente durante 3 h. Se agregó una solución saturada de cloruro de amonio y la reacción fue extraída con diclorometano. Las capas orgánicas fueron secadas sobre sulfato de magnesio y concentradas bajo vacío. El residuo brindó 0,2 g (80%) del compuesto del título como un sólido pardo, p.f. 216°-218°C.

AT. N-(7-benciloxi-2,3-dimetil-3H-bencimidazol-5-il)-acetamida Una solución de 10 g (30,2 mmol) de 4-benciloxi-6-bromo-1 ,2-dimetil-1 H-bencimidazol, 2,1 g (36,2 mmol) de acetamida, 524 mg (0,9 mmol) de xantphos, 13,7 g (42,3 mmol) de carbonato de cesio y 276 mg (0,3 mmol) de Pd2(dba)3 en 60 mi de dioxano fue agitada a 100°C durante 20 h. La mezcla de reacción fue enfriada a temperatura ambiente y vertida en diclorometano. El precipitado fue 85 eliminado por filtración y el filtrado fue,, concentrado bajo vacío. El residuo fue purificado mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (tolueno ( dioxano = 2:1) para brindar 5,8 g (62%) del compuesto del título como una espuma blanca.

AU. N-(7-benciloxi-2,3-dimet¡l-3H-bencimidazol-5-iI)-N-metil-acetamida A una suspensión de 5,8 g (18,8 mmol) de N-(7-benciloxi-2,3-dimetil-3H-bencimidazol-5-il)-acetamida en tetrahidrofurano (200 mi) se agregaron 1,3 mi (20,5 mmol) de ioduro de metilo y 0,74 g (20,5 mmol) de hidruro de sodio (60%) en porciones. La reacción fue agitada a temperatura ambiente durante 1h y luego vertida en agua (100 mi) y extraída con acetato de etilo (4 x 50 mi). Las capas orgánicas fueron secadas sobre sulfato de magnesio y concentradas bajo vacío. El residuo brindó 6,0 g (99%) del compuesto del título como un sólido ocre. p.f. 144°-149°C.

AV. N-(7-hidroxi-2,3-dimetil-3H-bencimidazol-5-il)-N-metil-acetamída Una solución de 3,1 g (18,9 mmol) de N-(7-benciloxi-2,3-dimetil-3H-bencimidazol-5-il)-N-metil-acetamida y 1,2 mi de ácido acético en 600 mi etanol fue hidrogenada sobre 1,2 g de 10% Pd/C en una autoclave (5 bar H2) a 50°C durante 18 h. El catalizador fue eliminado por filtración y el filtrado fue concentrado bajo vacío para brindar 4,5 g (100%) del compuesto del título como un sólido 86 amarillo. 1 H-NMR (d6-DMSO): d = 1,8 (s, 3H, CH3), 2,52 (s, 3H, CH3), 3,11 (s, 3H, CH3), 3,68 (s, 3H, CH3), 6,39 (s, 1H, Ar), 6,91 (s, 1H, Ar), 10,0 (amplio, 1H, OH).

AW. N-(6-dimetilaminometil-7-hidroxi-2,3-dimetil-3H-bencimidazol-5-il)-N-metil-acetamida Una suspensión de 4,7 g (18,9 mmol) de N-(7-benciloxi-2,3-d i metil-3H-bencimidazol-5-il)-N-met i l-aceta mida en di el oro meta no seco (200 mi) fue tratada con 4,5 g (24,6 mmol) de ioduro de N,N-dimetilmetilen-imonio y la reacción fue agitada durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla de reacción fue vertida en agua, neutralizada con solución saturada de bicarbonato de sodio y extraída con diclorometano (2 x 20 mi). Las capas orgánicas fueron secadas sobre sulfato de magnesio y concentradas bajo vacío. El residuo brindó 2,2 g (41%) del compuesto del título como un sólido blanco, p.f. 181°-184°C.

AX. N-[7-hidroxi-2,3-dimetil-6-(3-oxo-3-fenN-propil)-3tf-bencimidazol-5-il]- -metí l-aceta mida 2,2 g (7,6 mmol) de N-(6-dimetilaminometil-7-hidroxi-2,3-dimetil-3H-bencimidazol-5-il)-N-metil-acetamida fueron suspendidos en tolueno (100 mi) y se agregaron 2,6 g (15,3 mmol) de acetofenona pirrolidina enamina. La suspensión fue calentada a 100°C durante 8 h y después de enfriar a temperatura ambiente, el 87 solvente fue eliminado bajo vacío. El residuo fue purificado mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (diclorometano / metanol = 14:1) para brindar 0,83 g (30%) del compuesto del título como un sólido beige. p.f. 249°-251°C.

AY. N-[7-hidroxi-6-(3-hidrox¡-3-feniI-prop¡l)-253-dimetil-3H-bencimidazol-5-il]-N-metil-acetamida Una suspensión de 0,8 g (2,2 mmol) de N-[7-hidroxi-2,3-dimetil-6-(3-oxo-3-fenil-propil)-3H-bencimidazol-5-il]-N-metil-acetamida en etanol (200 mi) fue tratada con 100 mg (3,6 mmol) de borohidruro de sodio y la reacción fue agitada a temperatura ambiente durante 1 h. Se agregó una solución saturada de cloruro de amonio y la reacción fue extraída con acetato de etilo (3 x 20 mi). Las capas orgánicas fueron secadas sobre sulfato de magnesio y concentradas bajo vacío. El residuo brindó 0,77 g (95%) del compuesto del título como una espuma beige.

AZ. N-(2-benciloxi-4-bromo-6-nitro-fenil)-N-propionil-propionamida A u'na suspensión de 23 g (0,07 mol) de 2-benciloxi-4-bromo-6-nitro-fenil amina en anhídrido propiónico (55 mi) se agregaron 3,7 g de ácido metansulfónico y la reacción fue calentada a 125°C durante 2 h. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de reacción fue vertida en agua (200 mi) y extraída con diclorometano. Las capas orgánicas fueron secadas sobre sulfato de magnesio y concentradas bajo vacío. El residuo fue purificado mediante cromatografía sobre gel de sílice (diclorometano) y cristalizado a partir de éter de petróleo para brindar 19 g (62%) del compuesto del título como un sólido rojo. p.f. 90°-92°C.

BA. N-(2-amino-6-benciloxi-4-bromo-fenil)-propionamida Una solución de 22 g (48,5 mmol) de N-(2-benciloxi-4-bromo-6-nitro-fenil)-N-propionil-propionamida, 4,9 g (30 mmol) de cloruro de hierro(lll) y 7,2 g de carbón activado en 180 mi de metanol fue calentada a 70°C. Se agregaron gota a gota 23,8 mi (490 mmol) de hidrato de hidrazina y la mezcla de reacción fue calentada a reflujo durante 90 min. Después de enfriar a temperatura ambiente, la reacción fue filtrada a través de celite, la torta de filtrado fue lavada con diclorometano, el filtrado reducido en volumen y vertida en agua. El precipitado fue filtrado y lavado con éter dietílico para brindar 19 g (89%) del compuesto del título como un sólido blanco, p.f. 198°-201°C.

BB. N-(benciloxi-bromo-d¡metilamino-fenil)-propionamida Una suspensión de 17 g (48,6 mmol) de N-(2-amino-6-benciloxi-4-bromo-fenil)-propionamida en metanol (140 mi) y 116 mi (1,05 mol) de formaldehído (37% en agua) fue acidificada con cloruro de hidrógeno (3,8 mi) para dar una solución clara. Se agregaron 4,6 g (72,9 mmol) de cianoborohidruro de sodio y la reacción fue agitada a temperatura ambiente durante 1 h. La mezcla 89 fue vertida en agua, el precipitado fue eliminado por filtración y recristalizado a partir de éter dietílico para brindar 14,8 g (81%) del compuesto del título como un sólido blanco, p.f. 176°-177°C.

BC.4-benciloxi-6-bromo-2-etil-1 -metí 1-1 H-bencimidazol Una suspensión de 14,8 g (39,2 mmol) de N-(benciloxi-bromo-dimetilamino-fenil)-propionamida en 35,7 mi de cloruro de fosforilo fue calentada a 70°C durante 1 h. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de reacción fue diluida con diclorometano y enfriada a 0°C. El pH fue ajustado a pH = 8 agregando cuidadosamente solución de hidróxido de sodio 10N, la capa orgánica fue separada, secada sobre sulfato de magnesio y concentrada bajo vacío. El residuo fue cristalizado a partir de éter dietílico para brindar 10,1 g (75%) del compuesto del título como un sólido blanco, p.f. 1110-115°C.

BD. Dimetilamida del Ácido 7-benciloxi-2-etil-3-metil-3H-bencimidazol-5-carboxílico 10 g (29 mmol) de 4-benciloxi-6-bromo-2-etil-1 -metil-1 H-bencimidazol, 4,6 g (17,4 mmol) de trifenilfosfina, 1,0 g (4,3 mmol) de acetato de paladio(ll) en 145 mi (290 mmol) de dimetilamina (2M en THF) fueron transferidos a un autoclave y carbonilados (6 bar C02) a 120°C durante 24 h. El catalizador fue eliminado por filtración y el filtrado fue concentrado bajo vacío. La purificación del residuo mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice 90 (diclorometano/metanol = 93:7) y cristalización a partir de éter dietílico brindó 11,3 g (91%) del compuesto del título como cristales blancos, p.f. 104°-108°C.

BE. Dimetilamida de Ácido 2-et¡l-7-hidroxi-3-metil-3tf-bencimidazol-5-carboxílico Una solución de 10,9 g (26,6 mmol) de dimetilamida del ácido 7-benciloxi-2-etil-3-metil-3H-bencimidazol-5-carboxílico y 1,8 mi de acético ácido en 160 mi de etanol fue hidrogenada sobre 1,7 g de 10% Pd/C en autoclave (5 bar H2) a 50°C durante 18 h. El catalizador fue eliminado por filtración y el filtrado fue concentrado bajo vacío. El residuo fue cristalizado a partir de acetona para brindar 7 g (91%) del compuesto del título como un sólido blanco, p.f. 193°-199°C.

BF. Dimetilamida del Ácido 6-d¡metilaminometil-2-etil-7-hidroxi-3-metil-3H-bencimidazol-5-carboxílico Una solución de 7,0 g (25 mmol) de dimetilamida del ácido 2-etil-7-hidroxi-3-metil-3H-bencimidazol-5-carboxílico en diclorometano seco (200 mi) fue tratado con 5,9 g (24,6 mmol) ioduro de ?,?-dimetil-metilenimonio y la reacción fue agitada durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla de reacción fue vertida en agua, neutralizada con solución saturada de bicarbonato de sodio y extraída con diclorometano (3 x 100 mi). Las capas orgánicas fueron secadas sobre sulfato de magnesio y concentradas 91 bajo vacío. El residuo brindó 6,6 g (88%) del compuesto del título como un polvo amarillo, p.f. 183°-185°C.

BG. Dimetilamida del Ácido 2-etil-7-hidroxi-6-(3-oxo-3-fenil-propil)-3-metiI-3H-bencímidazol-5-carboxílico 6,6 g (21,6 mmol) de dimetilamida del ácido 6-dimetilaminometil-2-etil-7-hidroxi-3-metil-3H-bencimidazol-5-carboxílico fueron suspendidos en tolueno (100 mi) y se agregaron 5,7 g (15,3 mmol) de acetofenona pirrolidina enamina. La suspensión fue calentada a 100°C durante 2,5 h y después de enfriar a temperatura ambiente, el solvente fue eliminado bajo vacío. El residuo fue purificado mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (diclorometano / metanol = 14:1) y cristalizado a partir de acetona-éter dietílico para brindar 1,6 g (19%) del compuesto del título como un sólido blanco, p.f. 177°-180°C.

BH. Dimetilamida del Ácido 2-etil-7-hidroxi-6-(3-hidroxi-3-fenil-propil)-3-metiI-3H-bencimidazol-5-carboxílico Una suspensión de 1,5 g (4,0 mmol) de dimetilamida del ácido 2-etil-7-h¡droxi-3-metil-6-(3-oxo-3-fenil-propil)-3H-bencimidazol-5-carboxílico en etanol (50 mi) fue tratada con 0,2 g (4,8 mmol) de borohidruro de sodio y la reacción fue agitada a temperatura ambiente durante 1 h. Se agregó una solución saturada de cloruro de amonio y la reacción fue extraída con diclorometano (4 x 75 mi). 92 Las capas orgánicas fueron secadas sobre sulfato de magnesio y concentradas bajo vacío. El residuo brindó 1,2 g (80%) del compuesto del título como un sólido blanco, p.f. 121°-124°C.

Bl. Dimetilamída del Ácido 7-hidroxi-6-(2-hidroxi-3-fenil-propil)- 2-metil-3-(2-trimetilsilanil-etoximet¡l)-3H-bencimidazol-5-carboxílico Una suspensión de 0,7 g (1,4 mmol) de dimetilamída del ácido 7~hidroxi-2-metil-6-(3-oxo-3-fenil-propil)-3-(2-trimetilsilanil-etoximetil)-3H-bencimidazol-5-carboxílico en 20 mi de etanol fue tratada con 0,7 g (1,7 mmol) de borohidruro de sodio y la reacción fue agitada a temperatura ambiente durante 1h. Se agregó una solución saturada de cloruro de amonio y la reacción fue agitada durante 30 min adicionales. La mezcla de reacción fue vertida en agua y extraída con diclorometano (3 x 20 mi). Las capas orgánicas fueron secadas sobre sulfato de magnesio y concentradas bajo vacío para brindar 0,7 g (100%) del compuesto del título como una espuma blanca.

BJ. Dimetilamída del Ácido 7-hidroxi-2-metil-6-(3-oxo-3-fenil-prop¡l)-3-(2-trimetilsilanil-etoximetil)-3H-bencimidazol-5-carboxílico Una solución de 2,6 g (7,3 mmol) de dimetilamída del ácido 7-hidroxi-2-metil-3-(2-trimetiisilanil-etoximetil)-3H-bencimidazol-5-carboxílico en 160 mi de diclorometano fue tratada con 1,6 g (8,8 93 mmol) de ioduro de ?,?-dimetilmetilenimonio y la reacción fue agitada a temperatura ambiente durante 2,5 h. El solvente fue eliminado bajo vacío, el residuo fue suspendido en 30 mi de tolueno y la suspensión fue tratada con 0,90 g (5,7 mmol) de acetofenona pirrolidina enamina. Después de calentar a 100°C durante 3h, la mezcla de reacción fue concentrada bajo vacío. El residuo fue purificado mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (acetato de etilo / éter de petróleo = 5:1) para brindar 0,71 g (20%) del compuesto del título como un sólido beige. p.f. 192°-194°C.

BK. Dimetilamida del Ácido 7-hidroxi-2-metil-3-(2-trimetilsilan¡l-etoximetil)-3W-bencimidazol-5-carboxílico Una solución de 3,6 g (8,3 mmol) de dimetilamida del ácido 7-benciloxi-2-metiI-3-(2-trimetilsilanil-etoximetil)-3H-bencimidazol-5-carboxílico en 400 mi de etanol fue hidrogenada sobre 365 mg de 10% Pd/C a temperatura ambiente durante 1h. El catalizador fue eliminado por filtración y el filtrado fue concentrado bajo vacío. El residuo fue cristalizado a partir de éter diisopropílico para brindar 2,6 g (89%) del compuesto del título como un sólido blanco, p.f. 150°-151°C.

BL. Dimetilamida del Ácido 7-benciloxi-2-metiI-3-(2-trimetils¡lanil-etoximetil)-3H-bencimidazol-5-carboxílico 5,8 g (13 mmol) de 4-benciloxi-6-bromo-2-metil-1 -(2-trimetilsilanil-etoximetil)-1 H-bencimidazol, 1,3 g (5,2 mmol) de 94 trifenilfosfina, 0,4 g (1,9 mmol) de acetato de paladio(ll) y 80 mi (160 mmol) de dimetilamina (2M en THF) fueron transferidos a un autoclave y carbonilados (6 bar C02) a 120°C durante 16 h. El catalizador fue eliminado por filtración y el filtrado fue concentrado bajo vacío. La cristalización del residuo a partir de éter diisopropílico brindó 3,7 g (65%) del compuesto del título como un sólido blanco, p.f. 142°-146°C.

BM.4-benciloxi-6-bromo-2-metil-1 -(2-trimetilsilanil-etoximetil)-1 H-bencimidazol 18,6 g (58,6 mmol) de 4-benciloxi-6-bromo-2-metil-1 H-bencimidazol y 9 mi (70,3 mmol) de trietilamina fueron suspendidos en 370 mi de diclorometano y se agregaron gota a gota 13,9 mi (70,3 mmol) de (2-clorometoxi-etil)-trimetil-silano. La reacción fue agitada a temperatura ambiente durante 3 h, vertida en agua (400 mi) y extraída con diclorometano (3 x 100 mi). Las capas orgánicas fueron secadas sobre sulfato de magnesio y concentradas bajo vacío. El residuo fue purificado mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (tolueno/dioxano = 9:1) para brindar 5,9 g (23%) del compuesto del título como un sólido beige. p.f. 94°-95°C.

BN. Dimetilamida del ácido 7-hidroxi-6-((R)-3-h id roxi-3-feni I-propil)-2,3-dimetil-3H-bencimidazol-5-carboxílico En un matraz secado con flamas lleno de argón, se disolvieron 0.8 g (2.2 mmol) de dimetilamida del ácio 7-hidroxi-2,3-dimetil-6-(3- 95 oxo-3-fenil-propil)-3H-benximidazol-5-carboxílico en 130 mi de isopropanol seco y se desgasificó con argón. Se agregaron 295 mg (2.2 mmol) de ter-butilato y 120 mg (5%molar)RuCI2[(S)-BINAP][(S)-DAIPEN] y la solución se transfirió a un autoclave y se hidrogenó a temperatura ambiente durante 18 horas (40 mbarias). La mezcla de reacción se vació en una solución de cloruro de amonio saturada (80 mi) y se extrajo con acetato d etilo (3 x 20 mi). Las capas orgánicas se secaron sobre sulfato de magnesio y se concentró al vacío. El residuo se purificó a través de cromatografía de columna sobre gel de sílice (diclorometano/metanol = 9:1) para dar 0.4 g (50%) del compuesto del título como un sólido verde. P.f. 262°-264óC. [a]D = + 62° (c = 0.2 h en CHCI2).

Utilidad comercial Los compuestos de las fórmulas 1, 1a y 2 y sus sales farmacológicamente aceptables (= compuestos activos de acuerdo con la invención) tienen valiosas propiedades farmacológicas que los hacen comercialmente utilizables. En particular, exhiben marcada inhibición de la secreción de ácido gástrico y una excelente acción protectora gástrica e intestinal en animales de sangre caliente, en particular humanos. En este contexto, los compuestos activos de acuerdo con la invención se distinguen por una elevada selectividad de acción, una ventajosa duración de la acción, una particularmente buena actividad enteral, la ausencia de efectos secundarios significativos y un amplio rango terapéutico. 96 "Protección gástrica e intestinal" en este contexto se entiende que significa la prevención y tratamiento de enfermedades gastrointestinales, en particular de enfermedades y lesiones gastrointestinales inflamatorias (tales como, por ejemplo, úlcera gástrica, úlcera péptica, incluyendo hemorragia de úlcera péptica, úlcera duodenal, gastritis, dispepsia funcional relacionada con hiperacidez o por medicamentos), que pueden ser causadas, por ejemplo, por microorganismos (por ej. Helicobacter pilón), toxinas bacterianas, medicamentos (por ej. ciertos antiinflamatorios y antirreumáticos, tales como drogas antiinflamatorias no esteroides (NSAIDs) e inhibidores de COX), agentes químicos (por ej. etanol), situaciones de ácido gástrico o estrés. "Protección gástrica e intestinal" se entiende que incluye, de acuerdo con el conocimiento general, enfermedad de reflujo gastroesofágico (GERD), cuyos síntomas incluyen, pero no están limitados a, ardor en el pecho y/o regurgitación de ácido. Con sus excelentes propiedades, los compuestos activos de acuerdo con la invención prueban sorprendentemente ser claramente superiores a los compuestos conocidos del arte previo en diversos modelos en los cuales se determinan las propiedades antiulcerogénicas y antisecretoras. Sobre la base de estas propiedades, los compuestos activos de acuerdo con la invención son remarcadamente adecuados para uso en humanos y medicina veterinaria, cuando son utilizados, en particular, para el tratamiento y/o profilaxis de desórdenes en el estómago y/o intestinos. 97 U n aspecto adicional de la invención son , en consecuencia , los com puestos activos de acuerdo con la invención para uso en el tratamiento y/o profilaxis de las enfermedades anteriormente mencionadas. De modo similar, la invención incl uye el uso de los compuestos activos de acuerdo con la invención para la producción de medicamentos que son empleados para el tratamiento y/o profilaxis de las enfermedades anteriormente mencionadas . La invención incluye adicionalmente el uso de los compuestos activos de acuerdo con la invención para el tratam iento y/o profilaxis de las enfermedades anteriormente mencionadas. Un objeto adicional de la invención son medicamentos que comprenden uno o más compuestos activos de acuerdo con la invención . Los med icamentos son preparados mediante procedimientos que son conocidos en sí y familiares a la persona experta en el arte. Como medicamentos, los com puestos activos de acuerdo con la invención (= compuestos activos) son em pleados como tales, o preferiblemente en com binación con auxiliares · o excipientes farmacéuticamente aceptables en la forma de tabletas , tabletas recubiertas, cápsulas, supositorios, parches (por ejem plo como TTS) , emulsiones , suspensiones o soluciones , estando el contenido de com puesto activo ventajosamente entre 0, 1 y 95% y siendo posible obtener una forma de ad ministración farmacéutica exactamente adaptada al com puesto activo y/o al comienzo de la 98 acción y/o duración de la acción, deseados (por ej. una forma de liberación sostenida o una forma entérica) por medio de la selección apropiada de los auxiliares y excipientes. Los auxiliares y excipientes que son adecuados para las formulaciones farmacéuticas deseadas son conocidas para la persona experta en el arte sobre la base de su conocimiento experto. Además de solventes, agentes formadores de gel, bases para supositorios, auxiliares para tabletas y otros excipientes para compuestos activos, es posible utilizar, por ejemplo, antioxidantes, dispersantes, emulsificantes, antiespumantes, correctores del sabor, preservantes, solubilizantes, colorantes o, en particular, promotores de la permeación y agentes complejantes (por ej. ciclodextrinas). Los compuestos activos pueden ser administrados oralmente, parenteralmente o percutáneamente. En general, se ha probado ventajoso en medicina humana administrar el(los) compuesto(s) activos en el caso de administración oral en una dosis diaria de aproximadamente 0,01 a aproximadamente 20, preferiblemente 0,05 a 5, en particular 0,1 a 1,5, mg/kg de peso corporal, si es apropiado en forma de varias, preferiblemente 1 a 4, dosis individuales para lograr el resultado deseado. En el caso de un tratamiento parenteral, pueden emplearse dosis similares o (en particular en el caso de la administración intravenosa de los compuestos activos), como regla, dosis más bajas. El establecimiento de la dosis y forma de 99 administración óptimas de los compuestos activos necesarios en cada caso, puede ser llevado a cabo fácilmente por cualquier persona experta en el arte sobre la base de su conocimiento experto. Si los compuestos activos de acuerdo con la invención y/o sus sales van a ser utilizados para el tratamiento de las enfermedades anteriormente mencionadas, las preparaciones farmacéuticas también pueden contener uno o más constituyentes farmacológicamente activos de otros grupos de medicamentos, por ejemplo, tranquilizantes (por ejemplo del grupo de las benzodiazepinas, por ejemplo diazepam), espasmolíticos (por ejemplo, bietamiverina o camilofina), anticolinérgicos (por ejemplo, oxifenciclimina o fencarbamida), anestésicos locales (por ejemplo, tetracaína o procaína) y, si es apropiado, también enzimas, vitaminas o aminoácidos. Debe enfatizarse en este contexto en particular la combinación de los compuestos activos de acuerdo con la invención con agentes farmacéuticos que inhiben la secreción, tales como, por ejemplo, bloqueadores H2 (por ej. cimetidina, ranitidina), inhibidores de H+/ + ATPasa (por ej. omeprazol, pantoprazol), o adicionalmente con los llamados anticolinérgicos periféricos (por ej. pirenzepina, telenzepina) y con antagonistas de gastrina, con el objeto de aumentar la acción principal en un sentido aditivo o super-aditivo y/o de eliminar o disminuir los efectos secundarios, o adicionalmente la combinación con sustancias antibacterianamente 100 activas (tales como, por ejemplo, cef alosporinas, tetraciclinas, penicilinas, macrólidos, nitroimidazoles o alternativamente sales de bismuto) para el control de Helicobacter pilori. Los co-componentes antibacterianos adecuados que pueden ser mencionados son, por ejemplo, mezlocilina, ampicilina, amoxicilina, cefalotína, cefoxitina, cefotaxima, imipenem, gentamicina, amikacina, eritromicina, ciprofloxacina, metronidazol, claritromicina, azitromicina y combinaciones de los mismos (por ejemplo claritromicina + metronidazol). En vista de su excelente acción de protección gástrica e intestinal, los compuestos activos de acuerdo con la invención son adecuados para una combinación libre o fija con aquellos medicamentos (por ej. ciertos antiinflamatorios y antirreumáticos, tales como NSAIDs), que son conocidos por tener cierta potencia ulcerogénica. Además, los compuestos de la fórmula 1 son adecuados para una combinación libre o fija con drogas que modifican la motilidad.

Farmacología Las excelentes acción protectora gástrica y acción inhibidora de la secreción de ácido gástrico de los compuestos de acuerdo con la invención puede ser demostrada en investigaciones sobre modelos experimentales en animales. Los compuestos de acuerdo con la invención investigados en el modelo mencionado más adelante han sido provistos con números que corresponden a los 101 números de estos compuestos en los ejemplos.

Ensayo de la acción inhibidora de la secreción en un estómago de rata perfusionado En el Cuadro A que sigue a continuación, se muestra la influencia de los compuestos de acuerdo con la invención sobre la secreción de ácido estimulada por pentagastrina del estómago de rata perfusionado luego de la administración intraduodenal en vivo.

Cuadro A Metodología El abdomen de ratas anestesiadas (rata CD, hembra, 200-250 g, 1,5 g/kg, i.m. uretano) fue abierto luego de una traqueotomía mediante incisión abdominal superior y se fijó transoralmente un catéter de PVC en el esófago y otro a través del píloro de modo que 102 los extremos de los tubos se proyectaban en el lumen gástrico. El catéter que conducía desde el píloro conducía hacia fuera en la pared abdominal derecha a través de una abertura lateral. Después de un completo enjuague (aproximadamente 50-100 mi), se pasó continuamente solución fisiológica tibia (37°C) de NaCI, a través del estómago (0,5 ml/min, pH 6,8-6,9, Braun-Unita I). Se determinaron el pH (pHmetro 632, electrodo de vidrio EA147, f = 5 mm, Metrohm) y, por titulación con solución fresca de NaOH 0.01N a pH 7 (Dosimat 665 Metrohm), el HCI secretado, en el efluente recolectado en cada caso a intervalos de 15 minutos. La secreción gástrica fue estimulada mediante infusión continua de 1 µ§/?^ (= 1,65 ml/h) de pentagastrina i.v. (vena femoral derecha) aproximadamente 30 min después del final de la operación (es decir después de la determinación de 2 fracciones preliminares). Las sustancias a ser ensayadas fueron administradas intraduodenalmente en un volumen de líquido de 2,5 ml/kg, 60 min después del comienzo de la infusión continua de pentagastrina. La temperatura corporal de los animales fue mantenida constante a 37,8-38°C mediante radiación infrarroja y almohadillas calefactoras (control automático, sin etapas mediante un sensor de temperatura rectal).

Claims (1)

103 REIVINDICACIO ES Compuestos de fórmula 1, en la cual R1 es hidrógeno, halógeno, hidroxilo, C1-4-alquilo, C3-7- cicloalquilo, C3-7-cicloalquil-C1 -4-alquilo, C1-4-alcoxi, C1-4- alcoxi-C1-4-alqu¡lo, C1-4-alcoxicarbonilo, C2-4-alquenilo, C2-4- alquinilo, fluoro-C1-4-alquilo, hidroxi-C1-4-alquilo o mono- o di- C1 -4-alquilamino, R2 es hidrógeno, C1-4-alquilo, C1-4-alcoxi, C1-4-alcoxi-C1-4- alquilo, arilo, C3-7-cicloalquilo, C3-7-cicloalqu¡l-C1-4-alquilo, C1-4-alcoxicarbonilo, mono- o di-C1-4-alquilamino-C1-4- alquilcarbonilo, hidroxi-C1-4-alquilo, fluoro-C2-4-alquilo, R3 es hidrógeno, halógeno, fluoro-C1-4-alquilo, carboxilo, C1-4- alcoxicarbonilo, hidroxi-C1 -4-alquilo, C1 -4-alcoxi-Cl-4-alquiIo, C1-4-alcoxi-C1-4-alcoxi-C1 -4-alquilo, fluoro-C1-4-alcoxi-C1-4- alquilo, C1-4-alcoxi-C1-4-alcoxi, C1-4-alquilcarbonilamino, C1-4- alquilcarbonil-N-C1 -4-alquilamino, C1 -4-alcoxi-C1 -4- alquilcarbonilamino o el grupo -CO-NR31 32, 104 en donde R31 es hidrógeno, hidroxilo, C1 -7-alquilo, C3-7-cicloalquilo, hidroxi-C1-4-alquilo o C1-4-alcoxi-C1-4-alquilo y R32 es hidrógeno, C1-7-alquilo, C3-7-cicloalquilo, hidroxi-C1- 4-alquilo o C1-4-alcoxi-C1-4-alquilo, o en donde R31 y R32 juntos, incluyendo el átomo de nitrógeno al cual ambos están unidos, son un grupo pirrolidino, hidroxi-pirrolidino, aziridino, azetidino, piperidino, piperazino, N-C1-4-alquilpiperazino o morfolino, es O (oxígeno) o NH y es un residuo aromático mono- o bicíclico, sustituido con R4, R5, R6 y R7, el cual es seleccionado del grupo que consiste de fenilo, naftilo, pirrolilo, pirazolilo, imidazolilo, 1 ,2,3-triazolilo, indolilo, bencimidazolilo, furilo, benzofurilo, tienilo, benzotienilo, tiazolilo, isoxazolilo, piridinilo, pirimidinilo, quinofinilo y isoquinolinilo, en donde R4 es hidrógeno, C1-4-alquilo, hidroxi-C1-4-alquilo, C1-4-alcoxi, C2-4-alqueniloxi, C1-4-alquilcarbonilo, carboxi, C1-4- alcoxicarbonilo, carboxi-C1 -4-al quilo, C1-4-alcoxicarbonil-C1 - 4-alquilo, halógeno, hidroxi, arilo, aril-C1-4-alquilo, ariloxi, aril-C1-4-alcoxi, trifluorometilo, nitro, amino, mono- o di-C1-4- alquilamino, CI-4-alquilcarbonilamino, C1-4- alcoxicarbonilamino, C1-4-alcoxi-C1-4-alcoxicarbonilamino o sulfonilo, R5 es hidrógeno, C1-4-alquilo, C1-4-alcoxi, C1-4- alcoxicarbonilo, halógeno, trifluorometilo o hidroxi, R6 es hidrógeno, C1-4-alquiIo o halógeno y R7 es hidrógeno, C1-4-alquilo o halógeno, y en donde arilo es fenilo o fenilo sustituido con uno, dos o tres sustituyentes iguales o diferentes del grupo de C1 -4-alquilo, C1- 4-alcoxi, carboxi, C1-4-alcoxicarbon¡lo, halógeno, trifluorometilo, nitro, trifluorometoxi, hidroxi y ciano, y las sales de estos compuestos. 2. Compuestos de fórmula 1 de acuerdo con la reivindicación 1 , en la cual R1 es hidrógeno, halógeno, hidroxilo, C1-4-alquilo, C3-7- cicloalquilo, C3-7-cicloalquil-C1 -4-alquilo, C1-4-alcoxi, C1-4- alcoxi-C1-4-alquilo, C1 -4-aIcoxicarbonilo, C2-4-alqueniIo, C2-4- alquinilo, fluoro-C1-4-alquilo, hidroxi-C1 -4-alquilo o mono- o di- C1 -4-alquilamino, R2 es hidrógeno, C1-4-alquilo, CI-4-alcoxi, C1-4-alcoxi-C1-4- alquilo, arilo, C3-7-cicloalquiIo, C3-7-cicloalquil-C1-4-alquilo, C1-4-alcoxicarbonilo, mono- o d¡-C1-4-alquilamino-C1-4- alquilcarbonilo, hidroxi-C1-4-alquilo, f luoro-C2-4-alquilo, R3 es hidrógeno, halógeno, fluoro-C1 -4-alquilo, carboxilo, C1-4- alcoxicarbonilo, hidroxi-C1 -4-alquilo, C1-4-alcoxi-C1 -4-alquilo, C1-4-aIcoxi-C1-4-alcoxi-C1 -4-alquilo, fluoro-C1-4-alcoxi-C1-4- 106 alquilo o el grupo -CO-NR31R32, en donde R31 es hidrógeno, hidroxilo, C1-7-alquilo, hidroxi-C1-4-alquilo o C1-4-alcoxi-C1-4-alquilo y R32 es hidrógeno, CI-7-alquiIo, hidroxi-C1-4-alquiIo o C1-4- alcoxi-C1-4-alquilo, o en donde R31 y R32 juntos, incluyendo el átomo de nitrógeno al cual ambos están unidos, son un grupo pirrolidino, piperidino, piperazino, N-C1 -4-alquiIpiperazino o morfolino, es O (oxígeno) o NH y es un residuo aromático mono- o bicíclico, sustituido con R4, R5, R6 y R7, el cual es seleccionado del grupo que consiste de fenilo, naftilo, pirrolilo, pirazolilo, imidazolilo, 1 ,2,3-triazolilo, indolilo, bencimidazolilo, furilo, benzofurilo, tienilo, benzotienilo, tiazolilo, isoxazolilo, piridinilo, pirimidinilo, quinolinilo y isoquinolinilo, en donde R4 es hidrógeno, C1-4-alquilo, hidroxi-C1-4-alquilo, CI-4-alcoxi, C2-4-alqueniloxi, CI-4-a!quilcarbonilo, carboxi, C1-4- alcoxicarbonilo, carboxi-C1-4-alquilo, C1-4-alcoxicarbonil-C1- 4-alquilo, halógeno, hidroxi, arilo, arilo-C1-4-alquilo, ariloxi, arilo-C1-4-alcoxi, trifluorometilo, nitro, amino, mono- o di-C1- 4-alquilamino, C1-4-alquilcarbonilamino, C1-4- alcoxicarbonilamino, C1-4-alcoxi-C1-4-alcoxicarbonilamino o sulfonilo, R5 es hidrógeno, C1-4-alquilo, C1-4-aIcoxi, C1-4- alcoxicarbonilo, halógeno, trifluorometilo o hidroxi, R6 es hidrógeno, C1-4-alquilo o halógeno y R7 es hidrógeno, C1-4-alquilo o halógeno, y en donde arilo es fenilo o fenilo sustituido con uno, dos o tres sustituyentes iguales o diferentes del grupo de C1-4-aIquilo, C1- 4-alcoxi, carboxi, C1-4-alcoxicarbonilo, halógeno, trifluorometilo, nitro, trifluorometoxi, hidroxi y ciano, y las sales de estos compuestos. 3. Compuestos de fórmula 1 de acuerdo con la reivindicación 1, en la cual R1 es hidrógeno, C1 -4-alquilo, C3-7-cicloalquilo o fluoro-C1-4- alquilo, R2 es hidrógeno, C1-4-alquilo o C1-4-alcoxi-C1-4-alquilo, R3 es hidrógeno, halógeno, carboxilo, C1 -4-alcoxicarbonilo, hidroxi- C1 -4-alquilo, C -4-alcoxi-C1 -4-alquilo, C1-4-alcoxi-C1-4-alcoxi- C1-4-alquilo, C1-4-alquilcarbonil-N-C1-4-alquilamino o el grupo - CO-NR31R32, en donde R31 es hidrógeno, C1-4-alquilo, C3-7-cicloalquilo, hidroxi-C1- 4-alquilo o C1-4-alcoxi-C1-4-alquilo y R32 es hidrógeno o C1-4-alquilo, o en donde R31 y R32 juntos, incluyendo el átomo de nitrógeno al cual ambos están unidos, son un grupo pirrolid'ino, hidroxipirrolidino, aziridino, azetidino, piperidino, piperazino, N-C1-4- alquilpiperazino o morfolino, X es O (oxígeno) o NH y Ar es un grupo fenilo, sustituido con R4, R5, R6 y R7, en donde R4 es hidrógeno, C1-4-a!quilo, hidroxi-C1-4-alquilo, C1-4-aicox¡, C2-4-alqueniloxi, C1-4-alquilcarbonilo, carboxi, C1-4- alcoxicarbonilo, carboxi-Cl-4-alquilo, C1 -4-aIcoxicarbonil-C - 4-alquilo, halógeno, hidroxi, trifluorometilo, nitro, amino, mono- o di-C1-4-alquilamino, C1 -4-alquilcarbonilamino, C1-4- alcoxicarbonilamino, C1-4-alcoxi-C1-4-alcoxicarbonilamino o sulfonilo, R5 es hidrógeno, C1-4-alquilo, C1-4-alcoxi, C1-4- alcoxicarbonilo, halógeno, trifluorometilo o hidroxi, R6 es hidrógeno, C1-4-alquilo o halógeno y R7 es hidrógeno, C1-4-alquilo o halógeno, y las sales de estos compuestos. 4. Compuestos de fórmula 1 de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizados por la fórmula 1a, 109 en la cual R1 es hidrógeno, C1 -4-alquilo, C3-7-cicloalquilo o fluoro-C1-4- alquilo, R2 es hidrógeno, C1-4-alquilo o C1-4-alcoxi-C1-4-alquilo, R3 es hidrógeno, halógeno, carboxilo, C1-4-alcoxicarbonilo, hidroxi- C1-4-alquilo, C1-4-aIcoxi-C1-4-alquilo, C1-4-alcoxi-C1 -4-alcoxi- C1 -4-alquilo, C1-4-alquilcarbonil-N-C1-4-alquilamino o el grupo - CO-NR31R32, en donde R31 es hidrógeno, C1-4-alquilo, C3-7-cicloalquilo, hidroxi-C1- 4-alquilo o C1 -4-alcoxi-C1 -4-alquilo y R32 es hidrógeno o C1-4-alquilo, o en donde R31 y R32 juntos, incluyendo el átomo de nitrógeno al cual ambos están unidos, son un grupo pirrolidino, hidroxipirrolidino, aziridino, azetidino, piperidino, piperazino, N-C1-4- alquilpiperazino o morfolino, R4 es hidrógeno, C1-4-aiquilo, hidroxi-C1 -4-alquilo, C1-4-alcoxi, 110 C1-4-alcoxicarbonilo, trifluorometilo, amino, mono- o di-C1-4- alquilamino, C1 -4-alquilcarbonilamino, C1-4-alcoxicarbonilamino o C1 -4-alcoxi-C1-4-alcoxicarbon ¡lamino, R5 es hidrógeno, C1-4-alquilo o C1-4-aicoxi y X es O (oxígeno) o NH, y las sales de estos compuestos. 5. Compuestos de fórmula 1a de acuerdo con la reivindicación 4, en la cual R1 es CI-4-alquilo, C3-7-cicloalquilo o fluoro-C1-4-alquilo, R2 es hidrógeno, C1-4-alquilo o C1-4-alcoxi-C1-4-alquilo, R3 es hidrógeno, carboxilo, hidroxi-C1-4-alquilo, C1-4-alcoxi-C1-4- alquilo, C1 -4-alcoxi-C -4-alcoxi-C1 -4-aiquilo, C1-4- alqu¡Icarbonil-N-C1-4-alquilamino o el grupo -CO-NR31R32, en donde R31 es hidrógeno, C1-4-alquilo, hidroxi-C1-4-alqu¡lo o C1-4- alcoxi-C1-4-alquilo y R32 es hidrógeno o C1-4-alquilo, o en donde R31 y R32 juntos, incluyendo el átomo de nitrógeno al cual ambos están unidos, son un grupo pirrolidino, aziridino, azetidino o morfolino, R4 es hidrógeno, R5 es hidrógeno y X es O (oxígeno) o NH, 111 y las sales de estos compuestos. 6. Compuestos de fórmula 1a de acuerdo con la reivindicación 4, en la cual R1 es C1-4-alquilo, C3-7-cicloalquilo o fluoro-C1-4-alquilo, R2 es C1-4-alquilo o C1-4-alcoxi-C1-4-alquilo, R3 es carboxilo, C1 -4-alcoxicarboniIo, hidroxi-C1-4-alquilo, C1-4- alcoxi-C1-4-alquilo, C1-4-alcoxi-C1-4-alcoxi-C1-4-alquiIo! C1-4- alquilcarbonil-N-C1-4-alquilamino o el grupo -CO-NR31R32, en donde R31 es hidrógeno, C1-4-alquilo, hidroxi-C1-4-alquilo o C1-4- alcoxi-C1-4-alquilo y R32 es hidrógeno o C1 -4-alquilo, o en donde R31 y R32 juntos, incluyendo el átomo de nitrógeno al cual ambos están unidos, son un grupo pirrolidino, hidroxipirrolidino, aziridino, azetidino o morfolino, R4 es hidrógeno, R5 es hidrógeno y X es O (oxígeno) o NH, y las sales de estos compuestos. 7. Compuestos de la fórmula 1a de acuerdo con la reivindicación 4, en la cual R1 es CI-4-alquilo, 112 R2 es C1-4-alquilo, R3 es hidroxi-CI-4-alquilo, C1-4-alcoxi-C1-4-alquilo o el grupo CO-NR31R32, en donde R31 es hidrógeno, C1-4-alquilo, hidroxi-C2-4-alquilo o C1-4- alcoxi-C2-4-alquilo y R32 es hidrógeno, o en donde R31 y R32 juntos, incluyendo el átomo de nitrógeno al cual ambos están unidos, son un grupo pirrolidino, R4 es hidrógeno, R5 es hidrógeno y X es O (oxígeno) o NH, y las sales de estos compuestos. 8. Compuestos de fórmula 1a de acuerdo con la reivindicación 4, en la cual R1 es C1-4-alquilo o fluoro-C1-4-alquilo, R2 es C1-4-aIquilo o C1 -4-alcoxi-C1-4-alquilo, R3 es carboxilo, C1-4-alcoxicarbonilo, hidroxi-C1-4-alquilo, C1-4- alcoxi-CI-4-alquilo, C1-4-alcoxi-C1-4-alcoxi-C1-4-alquilo o el grupo -CO-NR31 R32, en donde R31 es hidrógeno, C1 -4-alquilo, hidroxi-C2-4-alqullo o C1-4- aIcoxi-C2-4-alquílo y 113 R32 es hidrógeno o C1-4-aiquilo, o en donde R31 y R32 juntos, incluyendo el átomo de nitrógeno al cual ambos están unidos, son un grupo pirrolidino o morfolino, R4 es hidrógeno, R5 es hidrógeno y X es O (oxígeno) o NH, y las sales de estos compuestos. 9. Compuestos de fórmula 1 de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizados por la fórmula 2, en la cual R1 es C1-4-alquilo o C3-7-cicloalquilo, R2 es hidrógeno o CI-4-alquilo, R3 es C1-4-alcoxicarbonilo, hidroxi-C1 -4-alquilo, C1-4-alcoxi-C1-4- alquilo o el grupo -CO-NR31R32, en donde 114 R31 es hidrógeno, C1-4-alquilo, hidroxi-C1-4-alquilo o C1-4- alcoxi-C1-4-aIquilo y R32 es hidrógeno o C1-4-alquilo, o en donde R31 y R32 juntos, incluyendo el átomo de nitrógeno al cual ambos están unidos, son un grupo pirrolidino, aziridino, azetidino o morfolino, R4 es hidrógeno, R5 es hidrógeno y X es O (oxígeno) o NH, y las sales de estos compuestos. 10. Compuestos de fórmula 2 de acuerdo con la reivindicación 9, en la cual R1 es C1-4-aIquilo, C3-7-cicloalquilo o fluoro-C -4-alquilo, R2 es C1-4-alquilo o C1-4-alcoxi-C1-4-alquilo, R3 es carboxilo, C1-4-alcoxicarboniIo, hidroxi-C1-4-alquilo, C1-4- alcoxi-C1 -4-alquilo, C1-4-alcoxi-C1-4-alcoxi-C1 -4-alquilo, C -4- alquilcarbonil-N-C1-4-alquilamino o el grupo -CO-NR31R32, en donde R31 es hidrógeno, C -4-alquilo, hidroxi-C -4-alquilo o C1-4- alcoxi-C -4-alquilo y R32 es hidrógeno o C1 -4-alquilo, o en donde R31 y R32 juntos, incluyendo el átomo de nitrógeno al cual 115 ambos están unidos, son un grupo pirrolidino, hidroxipirroiidino, aziridino, azetidino o morfolino, R4 es hidrógeno, R5 es hidrógeno y X es O (oxígeno) o NH, y las sales de estos compuestos. 11. Un medicamento que comprende un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 y/o una sal farmacológicamente aceptable dei mismo junto con auxiliares y/o excipientes farmacéuticos usuales. 12. El uso de un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 y sus sales farmacológicamente aceptables para la prevención y tratamiento de desórdenes gastrointestinales.