KR20060015483A - 시클릭 벤즈이미다졸 - Google Patents

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KR20060015483A
KR20060015483A KR1020057018211A KR20057018211A KR20060015483A KR 20060015483 A KR20060015483 A KR 20060015483A KR 1020057018211 A KR1020057018211 A KR 1020057018211A KR 20057018211 A KR20057018211 A KR 20057018211A KR 20060015483 A KR20060015483 A KR 20060015483A
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피터 얀 짐머만
크리스토프 브레흠
안드레아스 팔머
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알타나 파마 아게
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Abstract

본 발명은 화학식 (1)의 시클릭 벤즈이미다졸에 대한 것으로, (1)에서의 치환체 및 기호들은 상세한 설명에 지시된 의미를 갖는다. 상기 화합물은 위산 분비 억제성 및 우수한 위 및 내장 보호 작용 특성을 가진다.

Description

시클릭 벤즈이미다졸{CYCLIC BENZIMIDAZOLES}
본 발명은 약품 산업에서 의약 제조용 활성 화합물로서 사용되는 신규한 화합물에 대한 것이다.
유럽 특허 출원 266326 호(미국 특허 5,106,862 에 대응됨)에는, 아주 광범위하며 다양한 치환체들을 갖는 벤즈이미다졸 유도체가 개시되어 있는데, 이는 항궤양제로서 활성인 것으로 알려졌다. 문헌[J. Med. Chem. 1991, 34, 533-541 (Kaminski et al.)]에서는, 특정의 치환된 이미다조[1,2-a]피리딘에 의한 위장 H+/K+-ATPase의 억제가 개시되어 있다. Kaminski 등은 후속 간행물(J. Med. Chem. 1997, 40, 427-436)에서, 동일하고 유사한 이미다조[1,2-a]피리딘의 상세한 분석 결과를 기술하고 있다. 특정한 치환 패턴의 트리시클릭 이미다조[1,2-a]피리딘은 국제 특허 출원 WO 95/27714 (Astra AB)에 기술되어 있다. 국제 특허 출원 WO 03/014123 (ALTANA Pharma AG)에는, 특정한 치환 패턴의 신규한 이미다조[1,2-a]피리딘이 개시된다. 국제 특허 출원 WO 97/47603 (Astra AB)에는 특정한 벤질옥시 또는 벤질아미노 치환을 갖는 벤즈이미다졸이 개시된다.
발명의 개요
본 발명은 화학식 1의 축합 벤즈이미다졸 및 이러한 화합물의 염에 관한 것이다.
Figure 112005054186294-PCT00001
식 중, R1은 수소, 할로겐, 히드록실, 1-4C-알킬, 3-7C-시클로알킬, 3-7C-시클로알킬-1-4C-알킬, 1-4C-알콕시, 1-4C-알콕시-1-4C-알킬, 1-4C-알콕시카보닐, 2-4C-알케닐, 2-4C-알키닐, 플루오로-1-4C-알킬, 히드록시-1-4C-알킬 또는 모노- 또는 디-1-4C-알킬아미노이고,
R2는 수소, 1-4C-알킬, 1-4C-알콕시, 1-4C-알콕시-1-4C-알킬, 아릴, 3-7C-시클로알킬, 3-7C-시클로알킬-1-4C-알킬, 1-4C-알콕시카보닐, 모노- 또는 디-1-4C-알킬아미노-1-4C-알킬카보닐, 히드록시-1-4C-알킬, 플루오로-2-4C-알킬이고,
R3은 수소, 할로겐, 플루오로-1-4C-알킬, 카복실, 1-4C-알콕시카보닐, 히드록시-1-4C-알킬, 1-4C-알콕시-1-4C-알킬, 1-4C-알콕시-1-4C-알콕시-1-4C-알킬, 플루오로-1-4C-알콕시-1-4C-알킬, 1-4C-알콕시-1-4C-알콕시, 1-4C-알킬카보닐아미노, 1-4C-알킬카보닐-N-1-4C-알킬아미노, 1-4C-알콕시-1-4C-알킬카보닐아미노 또는 -CO-NR31R32 기이고, 여기에서
R31은 수소, 히드록실, 1-7C-알킬, 3-7C-시클로알킬, 히드록시-1-4C-알킬 또는 1-4C-알콕시-1-4C-알킬이고
R32는 수소, 1-7C-알킬, 3-7C-시클로알킬, 히드록시-1-4C-알킬 또는 1-4C-알콕시-1-4C-알킬이고, 또는 여기에서
R31 및 R32는 이들 모두가 결합하는 질소원자와 함께, 피롤리디노, 히드록시-피롤리디노, 아지리디노, 아제티디노, 피페리디노, 피페라지노, N-1-4C-알킬피페라지노 또는 모르폴리노기이고,
X는 O(산소) 또는 NH이고
Ar은 페닐, 나프틸, 피롤릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 1,2,3-트리아졸릴, 인돌릴, 벤즈이미다졸릴, 푸르일, 벤조푸르일, 티에닐, 벤조티에닐, 티아졸릴, 이속사졸릴, 피리디닐, 피리미디닐, 키놀리닐 및 이소키놀리닐로 이루어진 군으로부터 선택되는, R4, R5, R6 및 R7로 치환된, 모노- 또는 바이시클릭 방향족 잔기이며,
여기에서
R4는 수소, 1-4C-알킬, 히드록시-1-4C-알킬, 1-4C-알콕시, 2-4C-알케닐옥시, 1-4C-알킬카보닐, 카복시, 1-4C-알콕시카보닐, 카복시-1-4C-알킬, 1-4C-알콕시카보닐-1-4C-알킬, 할로겐, 히드록시, 아릴, 아릴-1-4C-알킬, 아릴-옥시, 아릴-1-4C-알콕시, 트리플루오로메틸, 니트로, 아미노, 모노- 또는 디-1-4C-알킬아미노, 1-4C-알킬카보닐아미노, 1-4C-알콕시카보닐아미노, 1-4C-알콕시-1-4C-알콕시카보닐아미노 또는 설포닐이고,
R5는 수소, 1-4C-알킬, 1-4C-알콕시, 1-4C-알콕시카보닐, 할로겐, 트리플루오로메틸 또는 히드록시이고,
R6은 수소, 1-4C-알킬 또는 할로겐이고
R7은 수소, 1-4C-알킬 또는 할로겐이며,
여기에서
아릴은 페닐 또는, 1-4C-알킬, 1-4C-알콕시, 카복시, 1-4C-알콕시카보닐, 할로겐, 트리플루오로메틸, 니트로, 트리플루오로메톡시, 히드록시 및 시아노의 기로부터 하나, 두개 또는 세개의 동일하거나 상이한 치환체로 치환된 페닐이다.
본 발명의 할로겐은 브로모, 클로로 및 플루오로를 의미한다.
1-4C-알킬은 탄소수 1 내지 4의 직쇄 또는 분지형 알킬기를 나타낸다. 예로서 부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 프로필, 이소프로필, 에틸 및 메틸기를 언급할 수 있다.
3-7C-시클로알킬은 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실 및 시클로헵틸을 나타내며, 이중에서 시클로프로필, 시클로부틸 및 시클로펜틸이 바람직하다.
3-7C-시클로알킬-1-4C-알킬은 상기 언급한 3-7C-시클로알킬기들 중 하나로 치환된, 상기 언급한 1-4C-알킬기들 중의 하나를 나타낸다. 예로서 시클로프로필메틸, 시클로헥실메틸 및 시클로헥실에틸기를 언급할 수 있다.
1-4C-알콕시는 산소 원자에 부가하여 상기 언급한 1-4C-알킬기들 중 하나를 포함하는 기를 나타낸다. 예로서 부톡시, 이소부톡시, sec-부톡시, tert-부톡시, 프로폭시, 이소프로폭시를 언급할 수 있으며 바람직하게는 에톡시 및 메톡시기이다.
1-4C-알콕시-1-4C-알킬은 상기 언급한 1-4C-알콕시기들 중 하나로 치환된, 상기 언급한 1-4C-알킬기들 중 하나를 나타낸다. 예로서 메톡시메틸, 메톡시에틸기 및 부톡시에틸기를 언급할 수 있다.
1-4C-알콕시카보닐(1-4C-알콕시-CO-)은 상기 언급한 1-4C-알콕시기들 중의 하나가 결합하는 카보닐기를 나타낸다. 예로서 메톡시카보닐(CH30-C(O)-) 및 에톡시카보닐기(CH3CH20-C(0)-)를 언급할 수 있다.
2-4C-알케닐은 탄소수 2 내지 4의 직쇄 또는 분지형 알케닐기를 나타낸다. 예로서 2-부테닐, 3-부테닐, 1-프로페닐 및 2-프로페닐기(알릴기)를 언급할 수 있다.
2-4C-알키닐은 탄소수 2 내지 4의 직쇄 또는 분지형 알키닐기를 나타낸다. 예로서 2-부티닐, 3-부티닐을 언급할 수 있으며, 바람직하게는 2-프로피닐기(프로파길기)이다.
플루오로-1-4C-알킬은 하나 이상의 불소 원자로 치환된, 상기 언급한 1-4C-알킬기들 중 하나를 나타낸다. 예로서 트리플루오로메틸기를 언급할 수 있다.
히드록시-1-4C-알킬은 히드록시기로 치환된 상기 언급한 1-4C-알킬기들 중 하나를 나타낸다. 예로서 히드록시메틸, 2-히드록시에틸 및 3-히드록시프로필기를 언급할 수 있다. 본 발명의 범위 내의 히드록시-1-4C-알킬은 두개 이상의 히드록시기를 갖는 1-4C-알킬기를 포함하는 것으로 이해된다. 예로서 3,4-디히드록시부틸 및 특히 2,3-디히드록시프로필기를 언급할 수 있다.
모노- 또는 디-1-4C-알킬아미노는 상기 언급한 1-4C-알킬기들로부터 하나 또는 두개 - 동일하거나 상이한 - 의 기로 치환된, 아미노기를 나타낸다. 예로서 디메틸아미노, 디에틸아미노 및 디이소프로필아미노기를 언급할 수 있다.
모노- 또는 디-1-4C-알킬아미노-1-4C-알킬카보닐은 모노- 또는 디-1-4C-알킬아미노기로 치환된, 1-4C-알킬카보닐기를 나타낸다. 예로서 디메틸아미노-메틸카보닐 및 디메틸아미노-에틸카보닐기를 언급할 수 있다.
플루오로-2-4C-알킬은 하나 이상의 불소 원자로 치환된, 2-4C-알킬기를 나타낸다. 예로서 2,2,2-트리플루오로에틸기를 언급할 수 있다.
1-4C-알콕시-1-4C-알콕시는 추가의 1-4C-알콕시기로 치환된, 상기 언급한 1-4C-알콕시기들 중 하나를 나타낸다. 예로서 2-(메톡시)에톡시(CH3-O-CH2-CH2-O-) 및 2-(에톡시)에톡시(CH3-CH2-O-CH2-CH2-O-)기를 언급할 수 있다.
1-4C-알콕시-1-4C-알콕시-1-4C-알킬은 상기 언급한 1-4C-알콕시기들 중 하나로 치환된, 상기 언급한 1-4C-알콕시-1-4C-알킬기들 중 하나를 나타낸다. 예로서 2-(메톡시)에톡시메틸(CH3-O-CH2-CH2-O-CH2-)기를 언급할 수 있다.
플루오로-1-4C-알콕시는 전부 또는 주로 불소로 치환된, 상기 언급한 1-4C-알콕시기들 중 하나를 의미하며, 여기에서 "주로"라는 의미는 수소 원자의 반 이상이 불소 원자로 치환되는 것을 말한다. 전부 또는 주로 불소-치환되는 1-4C-알콕시기들의 예로서는 1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-2-프로폭시, 2-트리플루오로메틸-2-프로폭시, 1,1,1-트리플루오로-2-프로폭시, 퍼플루오로-tert-부톡시, 2,2,3,3,4,4,4-헵타플루오로-1-부톡시, 4,4,4-트리플루오로-1-부톡시, 2,2,3,3,3-펜타플루오로프로폭시, 퍼플루오로에톡시, 1,2,2-트리플루오로에톡시, 특히 1,1,2,2-테트라플루오로에톡시, 2,2,2-트리플루오로에톡시, 트리플루오로메톡시 및 바람직하게는 디플루오로메톡시기를 언급할 수 있다.
플루오로-1-4C-알콕시-1-4C-알킬은 플루오로-1-4C-알콕시기로 치환된 상기 언급한 1-4C-알킬기들 중의 하나를 나타낸다. 플루오로-1-4C-알콕시-1-4C-알킬기의 예로서는 1,1,2,2-테트라플루오로에톡시메틸, 2,2,2-트리플루오로에톡시메틸, 트리플루오로메톡시에틸 및 디플루오로메톡시에틸기가 있다.
1-7C-알킬은 탄소수 1 내지 7의 직쇄 또는 분지형 알킬기를 나타낸다. 예로서 헵틸, 이소헵틸(5-메틸헥실), 헥실, 이소헥실(4-메틸펜틸), 네오헥실 (3,3-디메틸부틸), 펜틸, 이소펜틸(3-메틸부틸), 네오펜틸(2,2-디메틸프로필), 부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 프로필, 이소프로필, 에틸 및 메틸기를 언급할 수 있다.
Ar기는 예를 들어, 하기의 치환체를 언급할 수 있다: 4-아세톡시페닐, 4-아세트아미도페닐, 2-메톡시페닐, 3-메톡시페닐, 4-메톡시페닐, 3-벤질옥시페닐, 4-벤질옥시페닐, 3-벤질옥시-4-메톡시페닐, 4-벤질옥시-3-메톡시페닐, 3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐, 4-부톡시페닐, 2-클로로페닐, 3-클로로페닐, 4-클로로페닐, 2-클로로-6-플루오로페닐, 3-클로로-4-플루오로페닐, 2-클로로-5-니트로페닐, 4-클로로-3-니트로페닐, 3-(4-클로로페녹시)페닐, 2,4-디클로로페닐, 3,4-디플루오로페닐, 2,4-디히드록시페닐, 2,6-디메톡시페닐, 3,4-디메톡시-5-히드록시페닐, 2,5-디메틸페닐, 3-에톡시-4-히드록시페닐, 2-플루오로페닐, 4-플루오로페닐, 4-히드록시페닐, 2-히드록시-5-니트로페닐, 3-메톡시-2-니트로페닐, 3-니트로페닐, 2,3,5-트리클로로페닐, 2,4,6-트리히드록시페닐, 2,3,4-트리메톡시페닐, 2-히드록시-1-나프틸, 2-메톡시-1-나프틸, 4-메톡시-1-나프틸, 1-메틸-2-피롤릴, 2-피롤릴, 3-메틸-2-피롤릴, 3,4-디메틸-2-피롤릴, 4-(2-메톡시카보닐에틸)-3-메틸-2-피롤릴, 5-에톡시카보닐-2,4-디메틸-3-피롤릴, 3,4-디브로모-5-메틸-2-피롤릴, 2,5-디메틸-1-페닐-3-피롤릴, 5-카복시-3-에틸-4-메틸-2-피롤릴, 3,5-디메틸-2-피롤릴, 2,5-디메틸-1-(4-트리플루오로메틸페닐)-3-피롤릴, 1-(2,6-디클로로-4-트리플루오로메틸페닐)-2-피롤릴, 1-(2-니트로벤질)-2-피롤릴, 1-(2-플루오로페닐)-2-피롤릴, 1-(4-트리플루오로메톡시페닐)-2-피롤릴, 1-(2-니트로벤질)-2-피롤릴, 1-(4-에톡시카보닐)-2,5-디메틸-3-피롤릴, 5-클로로-1,3-디메틸-4-피라졸릴, 5-클로로-1-메틸-3-트리플루오로메틸-4-피라졸릴, 1-(4-클로로벤질)-5-피라졸릴, 1,3-디메틸-5-(4-클로로페녹시)-4-피라졸릴, 1-메틸-3-트리플루오로메틸-5-(3-트리플루오로메틸페녹시)-4-피라졸릴, 4-메톡시카보닐-1-(2,6-디클로로페닐)-5-피라졸릴, 5-알릴옥시-1-메틸-3-트리플루오로메틸-4-피라졸릴, 5-클로로-1-페닐-3-트리플루오로메틸-4-피라졸릴, 3,5-디메틸-1-페닐-4-이미다졸릴, 4-브로모-1-메틸-5-이미다졸릴, 2-부틸이미다졸릴, 1-페닐-1,2,3-트리아졸-4-일, 3-인돌릴, 4-인돌릴, 7-인돌릴, 5-메톡시-3-인돌릴, 5-벤질옥시-3-인돌릴, 1-벤질-3-인돌릴, 2-(4-클로로페닐)-3-인돌릴, 7-벤질옥시-3-인돌릴, 6-벤질옥시-3-인돌릴, 2-메틸-5-니트로-3-인돌릴, 4,5,6,7-테트라플루오로-3-인돌릴, 1-(3,5-디플루오로벤질)-3-인돌릴, 1-메틸-2-(4-트리플루오로페녹시)-3-인돌릴, 1-메틸-2-벤즈이미다졸릴, 5-니트로-2-푸르일, 5-히드록시메틸-2-푸르일, 2-푸르일, 3-푸르일, 5-(2-니트로-4-트리플루오로메틸페닐)-2-푸르일, 4-에톡시카보닐-5-메틸-2-푸르일, 5-(2-트리플루오로메톡시페닐)-2-푸르일, 5-(4-메톡시-2-니트로페닐)-2-푸르일, 4-브로모-2-푸르일, 5-디메틸아미노-2-푸르일, 5-브로모-2-푸르일, 5-설포-2-푸르일, 2-벤조푸르일, 2-티에닐, 3-티에닐, 3-메틸-2-티에닐, 4-브로모-2-티에닐, 5-브로모-2-티에닐, 5-니트로-2-티에닐, 5-메틸-2-티에닐, 5-(4-메톡시페닐)-2-티에닐, 4-메틸-2-티에닐, 3-페녹시-2-티에닐, 5-카복시-2-티에닐, 2,5-디클로로-3-티에닐, 3-메톡시-2-티에닐, 2-벤조티에닐, 3-메틸-2-벤조티에닐, 2-브로모-5-클로로-3-벤조티에닐, 2-티아졸릴, 2-아미노-4-클로로-5-티아졸릴, 2,4-디클로로-5-티아졸릴, 2-디에틸아미노-5-티아졸릴, 3-메틸-4-니트로-5-이속사졸릴, 2-피리딜, 3-피리딜, 4-피리딜, 6-메틸-2-피리딜, 3-히드록시-5-히드록시메틸-2-메틸-4-피리딜, 2,6-디클로로-4-피리딜, 3-클로로-5-트리플루오로메틸-2-피리딜, 4,6-디메틸-2-피리딜, 4-(4-클로로페닐)-3-피리딜, 2-클로로-5-메톡시카보닐-6-메틸-4-페닐-3-피리딜, 2-클로로-3-피리딜, 6-(3-트리플루오로메틸페녹시)-3-피리딜, 2-(4-클로로페녹시)-3-피리딜, 2,4-디메톡시-5-피리미디닐, 2-퀴놀리닐, 3-퀴놀리닐, 4-퀴놀리닐, 2-클로로-3-퀴놀리닐, 2-클로로-6-메톡시-3-퀴놀리닐, 8-히드록시-2-퀴놀리닐 및 4-이소퀴놀리닐.
2-4C-알케닐옥시는 산소 원자에 부가하여 상기 언급한 2-4C-알케닐기들 중 하나를 포함하는 기를 나타낸다. 예로서 2-부테닐옥시, 3-부테닐옥시, 1-프로페닐옥시 및 2-프로페닐옥시기(알릴옥시기)를 언급할 수 있다.
1-4C-알킬카보닐은 카보닐기에 부가하여 상기 언급한 1-4C-알킬기들 중 하나를 포함하는 기를 나타낸다. 예로서 아세틸기를 언급할 수 있다.
카복시-1-4C-알킬은 카복실기로 치환된 1-4C-알킬기를 나타낸다. 예로서 카복시메틸 및 2-카복시에틸기를 언급할 수 있다.
1-4C-알콕시카보닐-1-4C-알킬은 상기 언급한 1-4C-알콕시카보닐기들 중 하나로 치환된 1-4C-알킬기를 나타낸다. 예로서 메톡시카보닐메틸 및 에톡시카보닐메틸기를 언급할 수 있다.
아릴-1-4C-알킬은 상기 언급한 아릴기 중 하나로 치환된 상기 언급한 1-4C-알킬기들 중 하나를 나타낸다. 아릴-1-4C-알킬기의 바람직한 대표예는 벤질기이다.
아릴-1-4C-알콕시는 상기 언급한 아릴기 중 하나로 치환된 상기 언급한 1-4C-알콕시기들 중 하나를 나타낸다. 아릴-1-4C-알콕시의 바람직한 대표예는 벤질옥시기이다.
1-4C-알킬카보닐아미노는 1-4C-알킬카보닐기가 결합된 아미노기를 나타낸다. 예로서 프로피오닐아미노(C3H7C(O)NH-) 및 아세틸아미노기(아세트아미도기)(CH3C(O)NH-)를 언급할 수 있다.
1-4C-알콕시카보닐아미노는 상기 언급한 1-4C-알콕시카보닐기들 중 하나로 치환된 아미노기를 나타낸다. 예로서 에톡시카보닐아미노 및 메톡시카보닐아미노기를 언급할 수 있다.
1-4C-알콕시-1-4C-알콕시카보닐은 상기 언급한 1-4C-알콕시-1-4C-알콕시기들 중 하나가 결합된 카보닐기를 나타낸다. 예로서 2-(메톡시)에톡시카보닐(CH3-O-CH2CH2-O-CO-) 및 2-(에톡시)에톡시카보닐기(CH3CH2-0-CH2CH2-O-CO-)를 언급할 수 있다.
1-4C-알콕시-1-4C-알콕시카보닐아미노는 상기 언급한 1-4C-알콕시-1-4C-알콕시카보닐기들 중 하나로 치환된 아미노기를 나타낸다. 예로서 2-(메톡시)에톡시카보닐아미노 및 2-(에톡시)에톡시카보닐아미노기를 언급할 수 있다.
화학식 1의 화합물의 가능한 염은 - 치환에 따른 - 특히 모든 산 부가염이다. 약학에서 통상적으로 사용되는 무기산 및 유기산의 약리학적으로 허용가능한 염이 특히 언급될 수 있다. 적절한 것으로는 예를 들어, 염산, 브롬화수소산, 인산, 질산, 황산, 아세트산, 시트르산, D-글루콘산, 벤조산, 2-(4-히드록시벤조일)-벤조산, 부티르산, 설포살리실산, 말레산, 라우르산, 사과산, 푸마르산, 숙신산, 옥살산, 타르타르산, 엠본산, 스테아르산, 톨루엔설폰산, 메탄설폰산 또는 3-히드록시-2-나프토산과 같은 산을 갖는 수용성 및 불용성 산 부가염이 있으며, 여기에서 상기 산들은 염 제조 - 모노 또는 다가산이 관련되는지와 어느 염이 바람직한가에 따른 - 에 몰당량비로 또는 이와는 다른 비로 사용된다.
산업적 규모에서 예를 들어, 본 발명에 따른 화합물의 제조에서 공정의 생성물로서 초기에 수득될 수 있는 약리학적으로 허용가능한 염은 당업자에게 공지된 방법에 의해 약리학적으로 허용가능한 염으로 전환된다.
본 발명에 따른 화합물 및 염들은, 예를 들어 이들이 결정형으로 단리되는 경우, 용매를 다양한 함량으로 포함할 수 있다는 것이 당업자에게 공지되어 있다. 따라서 본 발명은 또한 화학식 1의 화합물의 모든 용매화물, 특히 모든 수화물을 포함하고, 또한 화학식 1의 화합물 염의 모든 용매화물, 특히 모든 수화물을 포함한다.
화학식 1의 화합물은 8-위치에서 키랄성 중심을 가진다. 따라서 본 발명은 본 발명의 바람직한 대상인 순수한 거울상 이성질체를 포함하는, 다른 이성질체에 대한 임의의 바람직한 혼합비의 거울상 이성질체 모두에 관한 것이다.
본 발명의 한 측면은 화학식 1의 화합물 및 이러한 화합물들의 염이며, 여기에서, R3은 1-4C-알킬카보닐-N-1-4C-알킬아미노이고 R1, R2, X 및 Ar은 상기 주어진 의미를 지닌다.
본 발명의 다른 측면은 화학식 1의 화합물 및 이러한 화합물들의 염이며, 여기에서, R3은 -CO-NR31R32 기이고, 여기에서, R31 및 R32는 이들 모두가 결합하는 질소원자와 함께, 히드록시-피롤리디노기이며, R1, R2, X 및 Ar은 상기 주어진 의미를 지닌다.
본 발명의 또 다른 측면은 화학식 1의 화합물 및 이러한 화합물들의 염이며, 여기에서, R3은 -CO-NR31R32 기이고, 여기에서, R31 및 R32는 이들 모두가 결합하는 질소원자와 함께, 아지리디노기이며, R1, R2, X 및 Ar은 상기 주어진 의미를 지닌다.
본 발명의 또 다른 측면은 화학식 1의 화합물 및 이러한 화합물들의 염이며, 여기에서, R3은 -CO-NR31R32 기이고, 여기에서, R31 및 R32는 이들 모두가 결합하는 질소원자와 함께, 아제티디노기이며, R1, R2, X 및 Ar은 상기 주어진 의미를 지닌다.
본 발명의 한 구체예(구체예 a)는 하기 화학식 1의 화합물 및 이러한 화합물들의 염이다.
R1은 수소, 할로겐, 히드록실, 1-4C-알킬, 3-7C-시클로알킬, 3-7C-시클로알킬-1-4C-알킬, 1-4C-알콕시, 1-4C-알콕시-1-4C-알킬, 1-4C-알콕시카보닐, 2-4C-알케닐, 2-4C-알키닐, 플루오로-1-4C-알킬, 히드록시-1-4C-알킬 또는 모노- 또는 디-1-4C-알킬아미노이고,
R2는 수소, 1-4C-알킬, 1-4C-알콕시, 1-4C-알콕시-1-4C-알킬, 아릴, 3-7C-시클로알킬, 3-7C-시클로알킬-1-4C-알킬, 1-4C-알콕시카보닐, 모노- 또는 디-1-4C-알킬아미노-1-4C-알킬카보닐, 히드록시-1-4C-알킬, 플루오로-2-4C-알킬이고,
R3은 수소, 할로겐, 플루오로-1-4C-알킬, 카복실, 1-4C-알콕시카보닐, 히드록시-1-4C-알킬, 1-4C-알콕시-1-4C-알콕시-1-4C-알킬, 플루오로-1-4C-알콕시-1-4C-알킬, 또는 -CO-NR31R32 기이고, 여기에서
R31은 수소, 히드록실, 1-7C-알킬, 히드록시-1-4C-알킬 또는 1-4C-알콕시-1-4C-알킬이고
R32는 수소, 1-7C-알킬, 히드록시-1-4C-알킬 또는 1-4C-알콕시-1-4C-알킬이고, 또는 여기에서
R31 및 R32는 이들 모두가 결합하는 질소원자와 함께, 피롤리디노, 피페리디노, 피페라지노, N-1-4C-알킬피페라지노 또는 모르폴리노기이고,
X는 O(산소) 또는 NH이고
Ar은 페닐, 나프틸, 피롤릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 1,2,3-트리아졸릴, 인돌릴, 벤즈이미다졸릴, 푸르일, 벤조푸르일, 티에닐, 벤조티에닐, 티아졸릴, 이속사졸릴, 피리디닐, 피리미디닐, 키놀리닐 및 이소키놀리닐로 이루어진 군으로부터 선택되는, R4, R5, R6 및 R7로 치환된, 모노- 또는 바이시클릭 방향족 잔기이며,
여기에서
R4는 수소, 1-4C-알킬, 히드록시-1-4C-알킬, 1-4C-알콕시, 2-4C-알케닐옥시, 1-4C-알킬카보닐, 카복시, 1-4C-알콕시카보닐, 카복시-1-4C-알킬, 1-4C-알콕시카보닐-1-4C-알킬, 할로겐, 히드록시, 아릴, 아릴-1-4C-알킬, 아릴-옥시, 아릴-1-4C-알콕시, 트리플루오로메틸, 니트로, 아미노, 모노- 또는 디-1-4C-알킬아미노, 1-4C-알킬카보닐아미노, 1-4C-알콕시카보닐아미노, 1-4C-알콕시-1-4C-알콕시카보닐아미노 또는 설포닐이고,
R5는 수소, 1-4C-알킬, 1-4C-알콕시, 1-4C-알콕시카보닐, 할로겐, 트리플루오로메틸 또는 히드록시이고,
R6은 수소, 1-4C-알킬 또는 할로겐이고
R7은 수소, 1-4C-알킬 또는 할로겐이며,
여기에서
아릴은 페닐 또는, 1-4C-알킬, 1-4C-알콕시, 카복시, 1-4C-알콕시카보닐, 할로겐, 트리플루오로메틸, 니트로, 트리플루오로메톡시, 히드록시 및 시아노의 기로부터 하나, 두개 또는 세개의 동일하거나 상이한 치환체로 치환된 페닐이다.
하기 화학식 1의 화합물 및 이러한 화합물들의 염이 특히 언급된다.
R1은 수소, 1-4C-알킬, 3-7C-시클로알킬 또는 플루오로-1-4C-알킬이고,
R2는 수소, 1-4C-알킬 또는 1-4C-알콕시-1-4C-알킬이고,
R3은 수소, 할로겐, 카복실, 1-4C-알콕시카보닐, 히드록시-1-4C-알킬, 1-4C-알콕시-1-4C-알킬, 1-4C-알콕시-1-4C-알콕시-1-4C-알킬, 1-4C-알킬카보닐-N-1-4C-알킬아미노 또는 -CO-NR31R32 기이고, 여기에서
R31은 수소, 1-4C-알킬, 3-7C-시클로알킬, 히드록시-1-4C-알킬 또는 1-4C-알콕시-1-4C-알킬이고
R32는 수소 또는 1-4C-알킬이고, 또는 여기에서
R31 및 R32는 이들 모두가 결합하는 질소원자와 함께, 피롤리디노, 히드록시피롤리디노, 아지리디노, 아제티디노, 피페리디노, 피페라지노, N-1-4C-알킬피페라지노 또는 모르폴리노기이고,
X는 O(산소) 또는 NH이고
Ar은 R4, R5, R6 및 R7로 치환된 페닐기이며,
여기에서
R4는 수소, 1-4C-알킬, 히드록시-1-4C-알킬, 1-4C-알콕시, 2-4C-알케닐옥시, 1-4C-알킬카보닐, 카복시, 1-4C-알콕시카보닐, 카복시-1-4C-알킬, 1-4C-알콕시카보닐-1-4C-알킬, 할로겐, 히드록시, 트리플루오로메틸, 니트로, 아미노, 모노- 또는 디-1-4C-알킬아미노, 1-4C-알킬카보닐아미노, 1-4C-알콕시카보닐아미노, 1-4C-알콕시-1-4C-알콕시카보닐아미노 또는 설포닐이고,
R5는 수소, 1-4C-알킬, 1-4C-알콕시, 1-4C-알콕시카보닐, 할로겐, 트리플루오로메틸 또는 히드록시이고,
R6은 수소, 1-4C-알킬 또는 할로겐이고
R7은 수소, 1-4C-알킬 또는 할로겐이다.
화학식 1의 화합물들 중에서, 하기 화학식 1a의 화합물 및 이러한 화합물들의 염이 바람직하다.
Figure 112005054186294-PCT00002
R1은 수소, 1-4C-알킬, 3-7C-시클로알킬 또는 플루오로-1-4C-알킬이고,
R2는 수소, 1-4C-알킬 또는 1-4C-알콕시-1-4C-알킬이고,
R3은 수소, 할로겐, 카복실, 1-4C-알콕시카보닐, 히드록시-1-4C-알킬, 1-4C-알콕시-1-4C-알킬, 1-4C-알콕시-1-4C-알콕시-1-4C-알킬, 1-4C-알킬카보닐-N-1-4C-알킬아미노 또는 -CO-NR31R32 기이고, 여기에서
R31은 수소, 1-4C-알킬, 3-7C-시클로알킬, 히드록시-1-4C-알킬 또는 1-4C-알콕시-1-4C-알킬이고
R32는 수소 또는 1-4C-알킬, 또는 여기에서
R31 및 R32는 이들 모두가 결합하는 질소원자와 함께, 피롤리디노, 히드록시피롤리디노, 아지리디노, 아제티디노, 피페리디노, 피페라지노, N-1-4C-알킬피페라지노 또는 모르폴리노기이며,
R4는 수소, 1-4C-알킬, 히드록시-1-4C-알킬, 1-4C-알콕시, 1-4C-알콕시카보닐, 트리플루오로메틸, 아미노, 모노- 또는 디-1-4C-알킬아미노, 1-4C-알킬카보닐아미노, 1-4C-알콕시카보닐아미노 또는 1-4C-알콕시-1-4C-알콕시카보닐아미노이고,
R5는 수소, 1-4C-알킬 또는 1-4C-알콕시이고
X는 O (산소) 또는 NH 이다.
화학식 1의 화합물들 중에서, 하기 화학식 1a의 화합물 및 이러한 화합물들의 염이 특히 바람직하다.
R1은 1-4C-알킬, 3-7C-시클로알킬 또는 플루오로-1-4C-알킬이고,
R2는 수소, 1-4C-알킬 또는 1-4C-알콕시-1-4C-알킬이고,
R3은 수소, 카복실, 히드록시-1-4C-알킬, 1-4C-알콕시-1-4C-알킬, 1-4C-알콕시-1-4C-알콕시-1-4C-알킬, 1-4C-알킬카보닐-N-1-4C-알킬아미노 또는 -CO-NR31R32 기이고, 여기에서
R31은 수소, 1-4C-알킬, 히드록시-1-4C-알킬 또는 1-4C-알콕시-1-4C-알킬이고
R32는 수소 또는 1-4C-알킬이고,
또는 여기에서
R31 및 R32는 이들 모두가 결합하는 질소원자와 함께, 피롤리디노, 아지리디노, 아제티디노 또는 모르폴리노기이고,
R4는 수소이고,
R5는 수소이고
X는 O (산소) 또는 NH 이다.
특히 언급될 예시되는 화합물은 하기 화학식 1a의 화합물 및 이러한 화합물의 염이다.
R1은 1-4C-알킬, 3-7C-시클로알킬 또는 플루오로-1-4C-알킬이고,
R2는 1-4C-알킬 또는 1-4C-알콕시-1-4C-알킬이고,
R3은 카복실, 1-4C-알콕시카보닐, 히드록시-1-4C-알킬, 1-4C-알콕시-1-4C-알킬, 1-4C-알콕시-1-4C-알콕시-1-4C-알킬, 1-4C-알킬카보닐-N-1-4C-알킬아미노 또는 -CO-NR31R32 기이고, 여기에서
R31은 수소, 1-4C-알킬, 히드록시-1-4C-알킬 또는 1-4C-알콕시-1-4C-알킬이고
R32는 수소 또는 1-4C-알킬이고,
또는 여기에서
R31 및 R32는 이들 모두가 결합하는 질소원자와 함께, 피롤리디노, 히드록시피롤리디노, 아지리디노, 아제티디노 또는 모르폴리노기이고,
R4는 수소이고,
R5는 수소이고
X는 O (산소) 또는 NH 이다.
특히 언급될 구체예의 화합물은 하기 화학식 1a의 화합물 및 이러한 화합물의 염이다.
R1은 수소 또는 1-4C-알킬이고,
R2는 수소 또는 1-4C-알킬이고,
R3은 할로겐, 카복실, 1-4C-알콕시카보닐, 히드록시-1-4C-알킬, 1-4C-알콕시-1-4C-알킬 또는 -CO-NR31R32 기이고, 여기에서
R31은 수소, 1-4C-알킬, 히드록시-1-4C-알킬 또는 1-4C-알콕시-1-4C-알킬이고
R32는 수소 또는 1-4C-알킬이고,
또는 여기에서
R31 및 R32는 이들 모두가 결합하는 질소원자와 함께, 피롤리디노, 피페리디노, 피페라지노, N-1-4C-알킬피페라지노 또는 모르폴리노기이고,
X는 O (산소) 또는 NH 이고
Ar은 R4, R5, R6 및 R7로 치환된 페닐기이고, 여기에서
R4는 수소, 1-4C-알킬, 히드록시-1-4C-알킬, 1-4C-알콕시, 2-4C-알케닐옥시, 1-4C-알킬카보닐, 카복시, 1-4C-알콕시카보닐, 카복시-1-4C-알킬, 1-4C-알콕시카보닐-1-4C-알킬, 할로겐, 히드록시, 트리플루오로메틸, 니트로, 아미노, 모노- 또는 디-1-4C-알킬아미노, 1-4C-알킬카보닐아미노, 1-4C-알콕시카보닐아미노, 1-4C-알콕시-1-4C-알콕시카보닐아미노 또는 설포닐이고,
R5는 수소, 1-4C-알킬, 1-4C-알콕시, 1-4C-알콕시카보닐, 할로겐, 트리플루오로메틸 또는 히드록시이고,
R6은 수소, 1-4C-알킬 또는 할로겐이고
R7은 수소, 1-4C-알킬 또는 할로겐이다.
구체예 a의 화학식 1의 화합물들 중에서, 하기 화학식 1의 화합물 및 이러한 화합물들의 염이 바람직하다.
R1은 수소 또는 1-4C-알킬이고,
R2는 수소 또는 1-4C-알킬이고,
R3은 카복실, 1-4C-알콕시카보닐, 히드록시-1-4C-알킬, 1-4C-알콕시-1-4C-알킬 또는 -CO-NR31R32 기이고, 여기에서
R31은 수소, 1-7C-알킬, 히드록시-1-4C-알킬 또는 1-4C-알콕시-1-4C-알킬이고
R32는 수소 또는 1-7C-알킬이고,
또는 여기에서
R31 및 R32는 이들 모두가 결합하는 질소원자와 함께, 피롤리디노, 피페리디노, 피페라지노, N-1-4C-알킬피페라지노 또는 모르폴리노기이고,
R4는 수소, 1-4C-알킬, 히드록시-1-4C-알킬, 1-4C-알콕시, 1-4C-알콕시카보닐, 트리플루오로메틸, 아미노, 모노- 또는 디-1-4C-알킬아미노, 1-4C-알킬카보닐아미노, 1-4C-알콕시카보닐아미노 또는 1-4C-알콕시-1-4C-알콕시카보닐아미노이고,
R5는 수소, 1-4C-알킬 또는 1-4C-알콕시이고,
X는 O (산소) 또는 NH 이다.
구체예 a의 화학식 1의 화합물들 중에서, 하기 화학식 1의 화합물 및 이러한 화합물들의 염이 바람직하다.
R1은 1-4C-알킬이고,
R2는 1-4C-알킬이고,
R3은 히드록시-1-4C-알킬, 1-4C-알콕시-1-4C-알킬 또는 -CO-NR31R32 기이고, 여기에서
R31은 수소, 1-4C-알킬, 히드록시-2-4C-알킬 또는 1-4C-알콕시-2-4C-알킬이고
R32는 수소이고,
또는 여기에서
R31 및 R32는 이들 모두가 결합하는 질소원자와 함께, 피롤리디노기이고,
R4는 수소이고,
R5는 수소이고,
X는 O (산소) 또는 NH 이다.
구체예 a의 화학식 1의 화합물들 중에서, 하기 화학식 1의 예시된 화합물 및 이러한 화합물들의 염이 바람직하다.
R1은 1-4C-알킬 또는 플루오로-1-4C-알킬이고,
R2는 1-4C-알킬 또는 1-4C-알콕시-1-4C-알킬이고,
R3은 카복실, 1-4C-알콕시카보닐, 히드록시-1-4C-알킬, 1-4C-알콕시-1-4C-알킬, 1-4C-알콕시-1-4C-알콕시-1-4C-알킬 또는 -CO-NR31R32 기이고, 여기에서
R31은 수소, 1-4C-알킬, 히드록시-2-4C-알킬 또는 1-4C-알콕시-2-4C-알킬이고
R32는 수소 또는 1-4C-알킬이고,
또는 여기에서
R31 및 R32는 이들 모두가 결합하는 질소원자와 함께, 피롤리디노 또는 모르폴리노기이고,
R4는 수소이고,
R5는 수소이고
X는 O (산소) 또는 NH 이다.
바람직한 본 발명의 대상은 하기 화학식 2의 화합물 및 이러한 화합물들의 염이다.
Figure 112005054186294-PCT00003
식 중,
R1은 1-4C-알킬 또는 3-7C-시클로알킬이고,
R2는 수소 또는 1-4C-알킬이고,
R3은 1-4C-알콕시카보닐, 히드록시-1-4C-알킬, 1-4C-알콕시-1-4C-알킬 또는 -CO-NR31R32 기이고, 여기에서
R31은 수소, 1-4C-알킬, 히드록시-1-4C-알킬 또는 1-4C-알콕시-1-4C-알킬이고
R32는 수소 또는 1-4C-알킬이고,
또는 여기에서
R31 및 R32는 이들 모두가 결합하는 질소원자와 함께, 피롤리디노, 아지리디노, 아제티디노 또는 모르폴리노기이고,
R4는 수소이고,
R5는 수소이고
X는 O (산소) 또는 NH 이다.
본 발명의 바람직한 예시된 화합물은 하기 화학식 2의 화합물 및 이러한 화합물들의 염이다.
R1은 1-4C-알킬, 3-7C-시클로알킬 또는 플루오로-1-4C-알킬이고,
R2는 1-4C-알킬 또는 1-4C-알콕시-1-4C-알킬이고,
R3은 카복실, 1-4C-알콕시카보닐, 히드록시-1-4C-알킬, 1-4C-알콕시-1-4C-알킬, 1-4C-알콕시-1-4C-알콕시-1-4C-알킬, 1-4C-알킬카보닐-N-1-4C-알킬아미노 또는 -CO-NR31R32 기이고, 여기에서
R31은 수소, 1-4C-알킬, 히드록시-1-4C-알킬 또는 1-4C-알콕시-1-4C-알킬이고
R32는 수소 또는 1-4C-알킬이고,
또는 여기에서
R31 및 R32는 이들 모두가 결합하는 질소원자와 함께, 피롤리디노, 히드록시피롤리디노, 아지리디노, 아제티디노 또는 모르폴리노기이고,
R4는 수소이고,
R5는 수소이고
X는 O (산소) 또는 NH 이다.
대표적인 바람직한 화합물은 R1, R2, R3, R4, R5 및 X가 하기 표 1에 주어진 의미를 가지는(Me = CH3, Et = C2H5), 화학식 1a의 화합물 및 이러한 화합물들의 염이다.
대표적인 바람직한 화합물은 R1, R2, R3, R4, R5 및 X가 하기 표 1에 주어진 의미를 가지는(Me = CH3, Et = C2H5), 화학식 2의 화합물 및 이러한 화합물들의 염이다.
Figure 112005054186294-PCT00004
Figure 112005054186294-PCT00005
Figure 112005054186294-PCT00006
Figure 112005054186294-PCT00007
Figure 112005054186294-PCT00008
Figure 112005054186294-PCT00009
실시예들에서 화학식 1의 최종 생성물로서 수득된 화합물들이 특히 바람직하다.
본 발명에 따른 화합물은 예를 들어 하기 주어진 반응식(반응식 1, 반응식 2 및 반응식 3)에 따라, 대응하는 출발 화합물로부터 합성될 수 있다. 합성은 예를 들어 반응식을 따르는 실시예에서 상세하게 기술된 바와 같이, 당업자에게 공지된 방식으로 수행될 수 있다.
출발 화합물은 예를 들어, 문헌[Gillespie et al., J. Org. Chem. 1960, 25, 942 (6-클로로-2-메틸-4-니트로-1(3)-H-벤즈이미다졸), J. R. E. Hoover, A. R. Day, J. Amer. Chem. Soc. 1955, 77, 4324 (4-니트로-1(3)H-벤즈이미다졸-6-카복스아미드) 또는 A. R. Katritzky et al., Heterocycles 1995, 41, 345-352 (4-히드록시-1-메틸-1H-벤즈이미다졸)]에 공지되어 있거나 유사한 공정 단계를 이용하여 제조될 수 있다.
반응식 1:
X = O (5)이고, 임의의 바람직한 치환체 R1, R2, R3 및 Ar를 갖는 화학식 1의 화합물의 제조
Figure 112005054186294-PCT00010
반응식 2:
X = NH (7)이고, 임의의 바람직한 치환체 R1, R2, R3 및 Ar를 갖는 화학식 1의 화합물의 제조
Figure 112005054186294-PCT00011
X = 0 [반응식 1, 화합물(5)]인 화학식 1의 화합물의 제조는 당업자에게 공지된 방법, 예를 들어, 유사하게는 국제 특허 출원 WO 95/27714 및 WO 03/014123에 상세히 기술된 바와 같이 수행될 수 있다.
X = NH [반응식 2, 화합물(7)]인 화학식 1의 화합물은 문헌에 공지된 대응하는 치환된 4-아미노-벤즈이미다졸로부터 출발하여, 반응식 2 에 따라 수득될 수 있다.
상기 반응식 1 및 2 (예를 들어 R3 기의 다른 R3 기로의 전환, 또는 R2 = H 의 다른 기 예를 들어 R2 = 1-4C-알킬로의 전환)에 따라 수득된 화합물의 가능한 유도는 당업자에게 공지된 방식으로 유사하게 수행될 수 있다. R3 =-CO-1-4C-알콕시 또는 R3 = -CO-NR31R32 인 화합물이 바람직하다면, 적절한 유도는 화학식 3 또는 5(반응식 1 및 2)의 벤즈이미다졸의 단계에서 또는 보다 적절하게는 더 늦은 시점에 당업자에게 공지된 방법(예를 들어 대응하는 할로 화합물의 금속 촉매된 카보닐화 또는 에스테르의 아미드로의 전환)으로 수행될 수 있다.
화학식 2의 화합물은 당업자에게 공지된 기술에 의해 화학식 1의 대응하는 라세미체 혼합물로부터 단리될 수 있다. 분리는 실시예에서 대표적인 방법으로 기술된 바와 같이, 예를 들어 키랄 칼럼을 이용한 분취 크로마토그래피에 의해 달성될 수 있다.
대안적으로 X= O 이고, 임의의 바람직한 치환체 R1, R2, R3 및 Ar을 가지는 화학식 2의 화합물이 반응식 3 에 일반적으로 개괄된 바와 같이 하기 반응 단계에 따르는 입체 선택적인 방법에 의해 제조될 수 있다. 화학식 8의 화합물은 예를 들어, 문헌[Noyori et al. in Angew. Chem. 2001, 113, 40-75]에 기술된 루테늄 촉매와 같은 키랄 수소화 촉매를 이용한 비대칭 수소화에 의해 화학식 4의 화합물로부터 수득될 수 있다.
반응식 3:
X = O 이고, 임의의 바람직한 치환체 R1, R2, R3 및 Ar를 갖는 화학식 2의 화합물의 제조
Figure 112005054186294-PCT00012
화학식 4의 화합물은 예를 들어 WO 03/014123 에 공지되어 있거나, 공지된 화합물과 유사한 방법으로 제조될 수 있다.
하기 실시예로 본 발명을 상세히 설명하지만 이에 제한되지는 않는다. 마찬가지로, 명백히 기술되지 않은 화학식 1 또는 2의 추가의 화합물도 유사한 방법 또는 통상적인 공정 기술을 이용하여 당업자에게 그 자체가 익숙한 방법으로 제조될 수 있다. 약어 min은 분, h는 시간을 의미한다.
화학식(1)의 최종 생성물
1. 2,3-디메틸-8- 페닐 -3,6,7,8- 테트라히드로 - 크로메노[7,8-a]이미다졸 -5- 카복실산 디메틸아미드
10 ml의 인산(85%)을 80℃까지 10분간 가열한 후 850 mg(2.3 mmol)의 7-히드록시-6-(3-히드록시-3-페닐-프로필)-2,3-디메틸-3H-벤즈이미다졸-5-카복실산 디메틸아미드를 10분 동안 첨가하였다. 80℃에서 1시간 동안 가열한 후, 반응 혼합물을 얼음물(20 ml)에 붓고 2M의 수산화나트륨 용액으로 중화시켰다. 침전물을 여과 제거하고 에틸 아세테이트로 결정화하여 백색 고체로서 555 mg(68%)의 표제 화합물을 수득하였다. m.p. 236-237℃
2. 2,3-디메틸-8- 페닐 -6,7,8,9- 테트라히드로 -3 H - 이미다조[4,5-h]퀴놀린 -5- 카 복실산 디메틸아미드
60 ml의 디메틸아민(테트라히드로퓨란 중 5M 용액) 중 1.5 g(4.2 mmol)의 5-브로모-2,3-디메틸-8-페닐-6,7,8,9-테트라히드로-3H-이미다조[4,5-h]퀴놀린에 95 mg(0.42 mmol)의 팔라듐(II) 아세테이트 및 0.66 g(2.5 mmol)의 트리페닐포스핀을 첨가하였다. 상기 혼합물을 오토클레이브로 옮기고 18시간 동안 카보닐화하였다(6 bar 일산화탄소 압력, 120℃). 상기 반응 혼합물을 냉각시키고, 포화 염화암모늄 용액(200 ml) 및 물(100 ml)의 혼합물에 부었다. 상기 혼합물을 디클로로메탄으로 추출하고, 유기층을 물로 세척하고, 무수 마그네슘 설페이트로 건조시키고 증발시켰다. 잔류물을 실리카겔(톨루엔/디옥산/메탄올 = 6:3.5:0.5) 상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 에틸 아세테이트로 결정화하여 무색 고체로서 0.43 g(29%)의 표제 화합물을 수득하였다. m.p. 167-170℃
3. 2,3-디메틸-8- 페닐 -3,6,7,8- 테트라히드로 - 크로메노[7,8-d]이미다졸 -5- 카복실산 아미드
디클로로메탄(9 ml) 중 0.3 g(0.93 mmol)의 2,3-디메틸-8-페닐-3,6,7,8-테트라히드로-크로메노[7,8-d]이미다졸-5-카복실산의 현탁액에 0.45 g(1.4 mmol)의 0-(1H-벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸루로늄 테트라플루오로보레이트(TBTU)를 첨가하고 상기 현탁액을 실온에서 64시간 동안 교반하였다. 11.1 ml(5.6 mmol)의 암모니아(0.5 M의 디옥산)을 첨가하고 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 침전물을 여과 제거하고 40℃의 진공에서 건조시켜 황색 고체로서 0.15 g(48%)의 표제 화합물을 수득하였다. m.p. 264-267℃
4. 2,3-디메틸-8- 페닐 -3,6,7,8- 테트라히드로 - 크로메노[7,8-d]이미다졸 -5- 카 복실산 메틸아미드
디클로로메탄(9 ml) 중 0.3 g(0.93 mmol)의 2,3-디메틸-8-페닐-3,6,7,8-테트라히드로-크로메노[7,8-d]이미다졸-5-카복실산의 현탁액에 0.45 g(1.4 mmol)의 0-(1H-벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸루로늄 테트라플루오로보레이트(TBTU)를 첨가하고 상기 현탁액을 실온에서 64시간 동안 교반하였다. 1.2 ml(3.7 mmol)의 메틸아민(THF 중 2M)을 첨가하고 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 물에 붓고 침전물을 여과 제거하였다. 잔류물을 40℃의 진공에서 건조한 후, 황색 고체로서 35 mg(11%)의 표제 화합물을 수득하였다. m.p. 291-292℃
5. 2,3-디메틸-8- 페닐 -3,6,7,8- 테트라히드로 - 크로메노[7,8-d]이미다졸 -5- 카복실산 (2-히드록시-에틸)-아미드
디클로로메탄(9 ml) 중 0.3 g(0.93 mmol)의 2,3-디메틸-8-페닐-3,6,7,8-테트라히드로-크로메노[7,8-d]이미다졸-5-카복실산의 현탁액에 0.45 g(1.4 mmol)의 0-(1H-벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸루로늄 테트라플루오로보레이트(TBTU)를 첨가하고 상기 현탁액을 실온에서 64시간 동안 교반하였다. 284 ㎕(4.7 mmol)의 에탄올아민을 첨가하고 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 물에 붓고 침전물을 여과 제거하였다. 잔류물을 실리카겔(디클로로메탄/메탄올 = 15:1)상에서 크로마토그래피에 의해 정제하여 황색 고체로서 53 mg(17%)의 표제 화합물을 수득하였다. m.p. 228-229℃
6. 2,3-디메틸-8- 페닐 -4,6,7,8- 테트라히드로 - 크로메노[7,8-d]이미다졸 -5-카 복실산 (2- 메톡시 -에틸)-아미드
디클로로메탄(9 ml) 중 0.3 g(0.93 mmol)의 2,3-디메틸-8-페닐-3,6,7,8-테트라히드로-크로메노[7,8-d]이미다졸-5-카복실산의 현탁액에 0.45 g(1.4 mmol)의 0-(1H-벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸루로늄 테트라플루오로보레이트(TBTU)를 첨가하고 상기 현탁액을 실온에서 64시간 동안 교반하였다. 409 ㎕(4.7 mmol)의 2-메톡시-에틸아민을 첨가하고 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 물에 붓고 침전물을 여과 제거하였다. 잔류물을 40℃의 진공에서 건조한 후, 황색 고체로서 91 mg(29%)의 표제 화합물을 수득하였다. m.p. 254-256℃
7. 1-(2,3-디메틸-8- 페닐 -3,6,7,8- 테트라히드로 - 크로메노[7,8-d]이미다졸 -5- 일 )-1-모르폴린-4- 일 - 메탄온
디클로로메탄(9 ml) 중 0.3 g(0.93 mmol)의 2,3-디메틸-8-페닐-3,6,7,8-테트라히드로-크로메노[7,8-d]이미다졸-5-카복실산의 현탁액에 0.45 g(1.4 mmol)의 0-(1H-벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸루로늄 테트라플루오로보레이트(TBTU)를 첨가하고 상기 현탁액을 실온에서 64시간 동안 교반하였다. 410 ㎕(4.7 mmol)의 모르폴린을 첨가하고 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 물에 붓고 침전물을 여과 제거하였다. 잔류물을 40℃의 진공에서 건조한 후, 황색 고체로서 0.1 g(33%)의 표제 화합물을 수득하였다. m.p. 291-293℃
8. 1-(2,3-디메틸-8- 페닐 -3,6,7,8- 테트라히드로 - 크로메노[7,8-d]이미다졸 -5- 일 )-1- 피롤리딘 -1- 일 - 메탄온
디클로로메탄(9 ml) 중 0.3 g(0.93 mmol)의 2,3-디메틸-8-페닐-3,6,7,8-테트라히드로-크로메노[7,8-d]이미다졸-5-카복실산의 현탁액에 0.45 g(1.4 mmol)의 0-(1H-벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸루로늄 테트라플루오로보레이트(TBTU)를 첨가하고 상기 현탁액을 실온에서 64시간 동안 교반하였다. 392 ㎕(4.7 mmol)의 피롤리딘을 첨가하고 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 상기 반 응 혼합물을 물에 붓고 침전물을 여과 제거하였다. 잔류물을 40℃의 진공에서 건조한 후, 황색 고체로서 87 mg(28%)의 표제 화합물을 수득하였다. m.p. 225-227℃
9. 2-이소프로필-3- 메틸 -8- 페닐 -3,6,7,8- 테트라히드로 - 크로메노[7,8-d]이미 다졸-5-카복실산 디메틸아미드
11.6 ml의 인산(85%) 및 1.2 g(3.0 mmol)의 2-이소프로필-7-히드록시-6-(3-히드록시-3-페닐-프로필)-3-메틸-3H-벤조이미다졸-5-카복실산 디메틸아미드를 80℃에서 90분간 가열하였다. 실온으로 냉각 후 반응 혼합물을 얼음물에 붓고, 6N의 수산화나트륨 용액으로 중화시키고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 마그네슘 설페이트로 건조시키고 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 크로마토그래피로 실리카겔(디클로로메탄/메탄올 = 50:1)상에서 정제하여 황색 고체로서 0.4 g(40%)의 표제 화합물을 수득하였다. m.p. 179-180℃
10. 2- 시클로프로필 -3- 메틸 -8- 페닐 -3,6,7,8- 테트라히드로 - 크로메노 [7,8-d] 이미다졸-5-카복실산 디메틸아미드
50 ml의 인산(85%) 및 6.7 g(17.6 mmol)의 2-시클로프로필-7-히드록시-6-(3-히드록시-3-페닐-프로필)-3-메틸-3H-벤조이미다졸-5-카복실산 디메틸아미드를 80℃에서 90분간 가열하였다. 실온으로 냉각 후 반응 혼합물을 얼음물(400 ml)에 붓고, 10N의 수산화나트륨 용액으로 중화시키고 에틸 아세테이트(4×300ml)로 추출하였다. 유기층을 마그네슘 설페이트로 건조시키고 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 크로마토그래피로 실리카겔(디클로로메탄/메탄올 = 100:1)상에서 정제하고 디이소프로필 에테르로 결정화하여 백색 고체로서 4.5 g(71%)의 표제 화합물을 수득하였 다. m.p. 176-179℃
11. 5- 메톡시메틸 -2,3-디메틸-8- 페닐 -3,6,7,8- 테트라히드로 - 크로메노[7,8-d] 이미다졸 옥살산
0.25 g(0.75 mmol)의 (2,3-디메틸-8-페닐-3,6,7,8-테트라히드로-크로메노[7,8-d]이미다졸-5-일)-메탄올을 디클로로메탄(10ml)에 현탁시키고 810 ㎕(1.12 mmol)의 티오닐 클로라이드를 적가하였다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반한 후 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 1.5 ml(1.5 mmol)의 소듐 메톡시드 용액(30%의 메탄올)으로 처리하고, 상기 혼합물을 봉인된 용기로 옮겨 마이크로파를 조사하여 100℃까지 15분간 가열하였다. 실온으로 냉각 후 반응 혼합물을 물에 붓고 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 마그네슘 설페이트로 건조시키고 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 우선 플래쉬 크로마토그래피로 실리카겔(디클로로메탄/메탄올 = 80:1)상에서 정제한 후 아세톤 중의 옥살산으로 처리하였다. 침전물을 여과 제거하고 아세톤으로 세척하여 백색 고체로서 132 mg(43%)의 표제 화합물을 수득하였다. m.p. 204-205℃
12. 5-(2- 메톡시 - 에톡시메틸 )-2,3-디메틸-8- 페닐 -3,6,7,8- 테트라히드로 - 크로메노 [7,8-d]-이미다졸 옥살산
0.23 g(0.75 mmol)의 (2,3-디메틸-8-페닐-4,6,7,8-테트라히드로-크로메노[7,8-d]이미다졸-5-일)-메탄올을 디클로로메탄(10 ml)에 현탁시키고 810 ㎕(1.12 mmol)의 티오닐 클로라이드를 적가하였다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반한 후 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 7.5 ml(1.5 mmol)의 소듐 2-메톡시- 에톡시드 용액(2-메톡시-에탄올 중 1M)로 처리하고 상기 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 상기 용액을 물에 붓고 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 마그네슘 설페이트로 건조시키고 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 우선 플래쉬 크로마토그래피로 실리카겔(디클로로메탄/메탄올 = 20:1)상에서 정제한 후 아세톤 중의 옥살산으로 처리하였다. 침전물을 여과 제거하고 아세톤으로 세척하여 베이지 색상의 고체로서 107 mg(31%)의 표제 화합물을 수득하였다. m.p. 131-133℃
13. 1-아지리딘-1-일-1-(2,3-디메틸-8- 페닐 -3,6,7,8- 테트라히드로 - 크로메노[7,8-d]이미다졸 -5-일)- 메탄온
테트라히드로퓨란(10 ml) 중 260 mg(0.81 mmol)의 2,3-디메틸-8-페닐-3,6,7,8-테트라히드로-크로메노[7,8-d]-이미다졸-5-카복실산의 현탁액에 157 mg(1.0 mmol)의 N,N'-카보닐-디이미다졸(CDI)을 첨가하고 상기 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 105 mg(2.4 mmol)의 아지리딘을 첨가하고 혼합물을 16시간 동안 실온에서 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 물에 붓고 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 마그네슘 설페이트로 건조시키고 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피로 실리카겔(디클로로메탄/메탄올 = 20:1)상에서 정제하고 n-부탄올로 결정화하여 백색 고체로서 56 mg(20%)의 표제 화합물을 수득하였다. m.p. 201-204℃
14. 3- 메틸 -8- 페닐 -2- 트리플루오로메틸 -3,6,7,8- 테트라히드로 - 크로메노[7,8- d]이미다졸-5-카복실산 디메틸아미드
17 ml의 인산(85%) 및 1.7 g(4.0 mmol)의 히드록시-(히드록시-페닐-프로필)- 3-메틸-2-트리-플루오로메틸-3H-벤조이미다졸-5-카복실산 디메틸아미드를 80℃에서 3시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각 후 반응 혼합물을 얼음물에 붓고, 10N의 수산화나트륨 용액으로 중화시키고 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 마그네슘 설페이트로 건조시키고 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피로 실리카겔(에틸 아세테이트)상에서 정제하고 디이소프로필 에테르로 결정화하여 백색 고체로서 210 mg(13%)의 표제 화합물을 수득하였다. m.p. 223-225℃
15. 2,3-디메틸-8- 페닐 -3,6,7,8- 테트라히드로 - 크로메노[7,8-d]이미다졸 -5- 카 복실산 에틸 에스테르
42 ml의 인산(85%) 및 4.2 g(11.4 mmol)의 7-히드록시-6-(3-히드록시-3-페닐-프로필)-2,3-디메틸-3H-벤조이미다졸-5-카복실산 에틸 에스테르를 80℃에서 2시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각 후 반응 혼합물을 얼음물에 붓고 10N의 수산화나트륨 용액으로 중화시켰다. 침전물을 여과 제거하고 40℃의 진공에서 건조시켜 백색 고체로서 3.4 g(86%)의 표제 화합물을 수득하였다. m.p. 170-173℃
16. 2,3-디메틸-8- 페닐 -3,6,7,8- 테트라히드로 - 크로메노[7,8-d]이미다졸 -5- 카복실산
100 ml의 디옥산 및 25 ml의 물 중 3.4 g(9.6 mmol)의 2,3-디메틸-8-페닐-3,6,7,8-테트라히드로-크로메노[7,8-d]이미다졸-5-카복실산 에틸 에스테르의 현탁액에 1.4 g(57.7 mmol)의 수산화리튬을 첨가하고 반응 혼합물을 6시간 동안 환류시켰다. 실온으로 냉각 후, 반응 혼합물을 2M의 HCl 용액을 이용하여 pH = 5로 조절하였다. 침전물을 여과 제거하고 n-부탄올로 결정화하여 베이지 색상의 고체로서 3.0 g(96%)의 표제 화합물을 수득하였다. m.p. 323-326℃
17. (2,3-디메틸-8- 페닐 -3,6,7,8- 테트라히드로 - 크로메노[7,8-d]이미다졸 -5-일)-메탄올
10 ml의 테트라히드로퓨란 중 250 mg(0.7 mmol)의 2,3-디메틸-8-페닐-3,6,7,8-테트라히드로-크로메노[7,8-d]이미다졸-5-카복실산 에틸 에스테르의 용액을 0℃로 냉각시키고 927 ㎕(0.93 mmol) 수소화 알루미늄리튬 용액(1M의 THF)을 적가하였다. 온도를 실온으로 상승시키고 반응 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. 1.5 ml의 물 및 1.5 ml의 6M 수산화나트륨 용액을 반응에 조심스럽게 첨가하고 혼합물을 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 마그네슘 설페이트로 건조시키고 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피로 실리카겔(톨루엔/디옥산 = 1:1)상에서 정제하고 디이소프로필 에테르로 결정화하여 베이지 색상의 고체로서 101 mg(45%)의 표제 화합물을 수득하였다. m.p. 279-281℃
18. 1- 아제티딘 -1- 일 -1-(2,3-디메틸-8- 페닐 -3,6,7,8- 테트라히드로 - 크로메노 [7,8-d] 이미다졸 -5- 일 )- 메탄온
디클로로메탄(10 ml) 중 0.31 g(0.96 mmol)의 2,3-디메틸-8-페닐-3,6,7,8-테트라히드로-크로메노[7,8-d]이미다졸-5-카복실산의 현탁액에 0.34 g(1.4 mmol)의 0-(1H-벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸루로늄 테트라플루오로보레이트 (TBTU)을 첨가하고 상기 현탁액을 40℃에서 4시간 동안 가열하였다. 102 mg(1.0 mmol)의 아제티딘을 첨가하고 혼합물을 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물에 붓고 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 마그네슘 설페이트로 건조시키고 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피로 실리카겔(톨루엔/디옥산 = 1:5)상에서 정제하고 디이소프로필 에테르로 결정화하여 백색 고체로서 212 mg(61 %)의 표제 화합물을 수득하였다. m.p. 246-248℃
19. 2,3-디메틸-8- 페닐 -3,6,7,8- 테트라히드로 - 크로메노[7,8-d]이미다졸 -5- 카 복실산 프로필아미드
디메틸포름아미드(5 ml) 중 0.3 g(0.93 mmol)의 2,3-디메틸-8-페닐-3,6,7,8-테트라히드로-크로메노[7,8-d]이미다졸-5-카복실산 및 0.3 g(0.93 mmol)의 0-(1H-벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸루로늄 테트라플루오로보레이트 (TBTU)의 용액에 240 ㎕(1.9 mmol)의 트리에틸아민 및 76 ㎕(0.93 mmol)의 프로필아민을 첨가하고 상기 현탁액을 실온에서 밤새 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 물에 붓고, 침전물을 여과 제거하고 컬럼 크로마토그래피로 실리카겔(디클로로메탄/메탄올 = 50:1)상에서 정제하여 백색 분말로서 154 mg(46%)의 표제 화합물을 수득하였다. m.p. 273℃
20. 1-(2,3-디메틸-8- 페닐 -3,6,7,8- 테트라히드로 - 크로메노[7,8-d]이미다졸 -5- 일 )-1-(3-히드록시- 피롤리딘 -1- 일 )- 메탄온
디메틸포름아미드(5 ml) 중 0.3 g(0.93 mmol)의 2,3-디메틸-8-페닐-3,6,7,8-테트라히드로-크로메노[7,8-d]이미다졸-5-카복실산 및 0.3 g(0.93 mmol)의 0-(1H-벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸루로늄 테트라플루오로보레이트 (TBTU)의 용액에 240 ㎕(1.9 mmol)의 트리에틸아민 및 77 ㎕(0.93 mmol)의 피롤리디놀을 첨가하고 상기 현탁액을 실온에서 밤새 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 물에 붓고 침전물을 여과 제거하였다. 여과물을 포화 중탄산나트륨 용액으로 중화시키고 디클로로메탄으로 추출하였다(3×). 유기층을 마그네슘 설페이트로 건조시키고 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피로 실리카겔(디클로로메탄/메탄올 = 100:1)상에서 정제하여 백색 분말로서 120 mg(33%)의 표제 화합물을 수득하였다. m.p. 322-324℃
21. 2,3-디메틸-8- 페닐 -3,6,7,8- 테트라히드로 - 크로메노[7,8-d]이미다졸 -5- 카복실산(2,3-디히드록시-프로필)아미드
디메틸포름아미드(5 ml) 중 0.3 g(0.93 mmol)의 2,3-디메틸-8-페닐-3,6,7,8-테트라히드로-크로메노[7,8-d]이미다졸-5-카복실산 및 0.3 g(0.93 mmol)의 0-(1H-벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸루로늄 테트라플루오로보레이트 (TBTU)의 용액에 240 ㎕(1.9 mmol)의 트리에틸아민 및 71 ㎕(0.93 mmol)의 3-아미노-프로판-1,2-디올을 첨가하고 상기 현탁액을 실온에서 밤새 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 물에 붓고, 침전물을 여과 제거하고 컬럼 크로마토그래피로 실리카겔(디클로로메탄/메탄올 = 8:1)상에서 정제하여 백색 고체로서 100 mg(27%)의 표제 화합물을 수득하였다. m.p. 268-270℃
22. 3- 메톡시메틸 -2- 메틸 -8- 페닐 -3,6,7,8- 테트라히드로 - 크로메노[7,8-d]이미 다졸-5-카복실산 디메틸아미드
2 ml의 85% 오르소-인산 중 0.20 g(0.6 mmol)의 7-히드록시-6-(3-히드록시-3-페닐-프로필)-3-메톡시메틸-2-메틸-3H-벤조이미다졸-5-카복실산 디메틸아미드를 80℃까지 가열하였다. 90분의 교반 후, 반응을 실온으로 냉각시키고, 얼음물에 붓 고 10M의 수산화나트륨으로 중화하였다. 물층을 디클로로메탄으로 추출하고, 유기층을 마그네슘 설페이트로 건조시키고 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 에틸아세테이트/페트롤륨 에테르로 결정화하여 베이지 색상의 분말로서 130 mg(59%)의 표제 화합물을 수득하였다. m.p. 213-215℃
23. N-(2,3-디메틸-8- 페닐 -3,6,7,8- 테트라히드로 - 크로메노[7,8-d]이미다졸 -5- 일 )-N- 메틸 - 아세트아미드
8 ml의 85% 오르소-인산 중 0.75 g(2.0 mmol)의 N-[7-히드록시-6-(3-히드록시-3-페닐-프로필)-2,3-디메틸-3H-벤조이미다졸-5-일]-N-메틸-아세트아미드의 현탁액을 80℃까지 가열하였다. 2시간의 교반 후, 반응을 실온으로 냉각시키고, 6M의 수산화나트륨으로 중화하고 에틸 아세테이트로 추출하였다 (3×20 ml). 유기층을 마그네슘 설페이트로 건조시키고 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트/디이소프로필 에테르(1:10)로 결정화하여 베이지 색상의 고체로서 표제 화합물(57%)을 수득하였다. m.p. 214-216℃
24. 2-에틸-3- 메틸 -8- 페닐 -3,6,7,8- 테트라히드로 - 크로메노[7,8-d]이미다졸 -5-카복실산 디메틸아미드
13 ml의 85% 오르소-인산 중 1.3 g(3.4 mmol)의 2-에틸-7-히드록시-6-(3-히드록시-3-페닐-프로필)-3-메틸-3H-벤조-이미다졸-5-카복실산 디메틸아미드의 현탁액을 80℃까지 가열하였다. 2시간의 교반 후, 반응을 실온으로 냉각시키고, 6M의 수산화나트륨(65 ml)의 중화하고 디클로로메탄으로 추출하였다(4×150 ml). 유기층을 마그네슘 설페이트로 건조시키고 진공에서 농축시켜 백색 고체로서 0.7 g(57%) 의 표제 화합물을 수득하였다. m.p. 195-197℃
25. 에틸 2,3-디메틸-8- 페닐 -6,7,8,9- 테트라히드로 -3H- 이미다조 [4,5-h]-퀴놀린-5- 카복실레이트
71 ml의 에탄올 및 12 ml의 트리에틸아민 중 5.0 g(14 mmol)의 5-브로모-2, 3-디메틸-8-페닐-6,7,8,9-테트라히드로-3H-이미다조[4,5-h]퀴놀린의 용액에 0.47 g (2.1 mmol)의 팔라듐(II) 아세테이트 및 1.8 g(6.9 mmol)의 트리페닐포스핀을 첨가하였다. 상기 혼합물을 오토클레이브로 옮기고 18시간 동안 카보닐화하였다(6 bar 일산화탄소 압력, 100℃). 상기 반응 혼합물을 냉각시키고, 물에 붓고 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 물로 세척하고, 무수 마그네슘 설페이트로 건조시키고 증발시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피로 실리카겔(디클로로메탄/메탄올 = 13:1)상에서 정제하였다. 에틸아세테이트/경질 페트롤륨 에테르로 결정화하여 무색 고체로서 3.22 g(66%)의 표제 화합물을 수득하였다. m.p. 185-186℃
26. 2,3-디메틸-8- 페닐 -6,7,8,9- 테트라히드로 -3H- 이미다조[4,5-h]퀴놀린 -5- 카복실산
20 ml의 디옥산 중 1.2 g(3.4 mmol)의 에틸 2,3-디메틸-8-페닐-6,7,8,9-테트라히드로-3H-이미다조[4,5-h]퀴놀린-5-카복실레이트와 12 ml의 2N 수성 수산화나트륨의 현탁액을 100℃까지 가열하여 출발 물질이 잔류하지 않도록 하였다. 상기 혼합물을 냉각시키고 2N의 염산으로 중화하였다. 침전물을 수집하여, 물로 세척하고 건조시켰다. 조생성물을 에탄올로 재결정화하여 무색 고체로서 0.97 g(88%)의 표제 화합물을 수득하였다. m.p. 325-326℃
27. 2,3-디메틸-8- 페닐 -6,7,8,9- 테트라히드로 -3H- 이미다조[4,5-h]퀴놀린 -5-카복실산 2- 히드록시에틸아미드
10 ml의 2-아미노에탄올 중 1.0 g(2.9 mmol)의 에틸 2,3-디메틸-8-페닐-6,7,8,9-테트라히드로-3H-이미다조[4, 5-h]퀴놀린-5-카복실레이트의 현탁액을 140-150℃까지 가열하여 출발 물질이 잔류하지 않도록 하였다. 상기 혼합물을 포화 수성 염화암모늄과 디클로로메탄/메탄올 9:1 사이에 분배시켰다. 유기층을 분리하고, 무수 마그네슘 설페이트로 건조시키고 증발시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피로 실리카겔(톨루엔/디옥산/메탄올 = 6:3:1)상에서 정제하였다. 디이소프로필 에테르로 결정화하여 무색 고체로서 0.55 g(52%)의 표제 화합물을 수득하였다. m.p. 248-251℃
28. 2,3-디메틸-8- 페닐 -6,7,8,9- 테트라히드로 -3H- 이미다조[4,5-h]퀴놀린 -5-카복실산 아미드
10 ml의 테트라히드로퓨란 중 0.9 g(2.8 mmol)의 2,3-디메틸-8-페닐-6,7,8,9-테트라히드로-3H-이미다조[4,5-h]퀴놀린-5-카복실산과 8 ml의 N,N-디메틸포름아미드의 현탁액에 0.5 g(3.1 mmol)의 N,N'-카보닐디이미다졸을 첨가하였다. 60℃에서 4시간 후, 상기 용액을 냉각시키고 암모니아를 플라스크를 통해 4시간 동안 버블시켰다. 상기 혼합물을 60시간 동안 유지한 후 100 ml의 물에 부었다. 침전물을 수집하여, 물로 세척하고 50℃에서 건조시켜 0.64 g(71%)의 표제 화합물을 수득하였다. m.p. 311-319℃
29. 2,3-디메틸-8-페닐-6,7,8,9-테트라히드로-3H-이미다조[4,5-h]퀴놀린-5- 카복실산 메틸아미드
10 ml의 테트라히드로퓨란 중 1.0 g(3.1 mmol)의 2,3-디메틸-8-페닐-6,7,8,9-테트라히드로-3H-이미다조[4,5-h]퀴놀린-5-카복실산과 5 ml의 N,N-디메틸포름아미드의 현탁액에 1.0 g(6.2 mmol)의 N,N'-카보닐디이미다졸을 첨가하였다. 60℃에서 1시간 후, 상기 용액을 냉각시키고 15.6 ml(31.2 mmol)의 메틸아민(테트라히드로퓨란 중 2M)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 주위 온도에서 2시간 동안 교반한 후 50 ml의 물에 부었다. 침전물을 수집하여, 물로 세척하고 50℃에서 건조시켜 0.87 g(84 %)의 표제 화합물을 수득하였다. m.p. 259℃
30. 2,3-디메틸-8- 페닐 -6,7,8,9- 테트라히드로 -3H- 이미다조[4,5-h]퀴놀린 -5-카복실산 1- 아지리디닐아미드
10 ml의 테트라히드로퓨란 중 0.47 g(1.5 mmol)의 2,3-디메틸-8-페닐-6,7,8,9-테트라히드로-3H-이미다조[4,5-h]퀴놀린-5-카복실산과 5 ml의 N,N-디메틸포름아미드의 현탁액에 0.4 g(2.5 mmol)의 N,N'-카보닐디이미다졸을 첨가하였다. 60℃에서 1시간 후, 상기 용액을 냉각시키고 0.8 g(18.6 mmol)의 아지리딘을 3시간에 걸쳐 네번으로 나누어 첨가하였다. 반응 완료 후, 유기층을 분리하고, 무수 마그네슘 설페이트로 건조시키고 증발시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피로 실리카겔(에틸아세테이트/경질 페트롤륨 에테르 = 7:3)상에서 정제하였다. 디에틸 에테르/n-헵탄으로 결정화하여 무색 고체로서 0.23 g(46%)의 표제 화합물을 수득하였다. m.p. 192-193℃.
31. 5- 히드록시메틸 -2,3-디메틸-8- 페닐 -6,7,8,9- 테트라히드로 -3H- 이미다조 [4,5-h]퀴놀린
15 ml의 테트라히드로퓨란 중 0.2 g(5.3 mmol)의 수소화 알루미늄리튬의 현탁책에 5 ml의 테트라히드로퓨란 중 1.0 g(2.9 mmol)의 에틸 2,3-디메틸-8-페닐-6,7,8,9-테트라히드로-3H-이미다조[4,5-h]퀴놀린-5-카복실레이트 용액을 서서히 첨가하였다. 2시간 후, 반응 혼합물을 0.1 ml의 물, 0.2 ml의 6N 수성 수산화칼륨 및 0.1 ml의 물로 조심스럽게 가수분해하였다. 무수 마그네슘 설페이트를 첨가하고 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. 셀라이트를 통해 여과 후, 여과물을 증발시키고 잔류물을 컬럼 크로마토그래피로 실리카겔(디클로로메탄/메탄올 = 13:1)상에서 정제하였다. 아세톤으로 결정화하여 무색 고체로서 0.28 g(32%)의 표제 화합물을 수득하였다. m.p. 253-254℃
32. (8S)-및 (8R)-2,3-디메틸-8-페닐-6,7,8,9-테트라히드로-3-이미다조[4,5-h]퀴놀린-5-카복실산 메틸아미드
라세미체 2,3-디메틸-8-페닐-6,7,8,9-테트라히드로-3H-이미다조[4,5-h]퀴놀린-5-카복실산 메틸아미드의 분해는 250×110 mm CHIRALCEL
Figure 112005054186294-PCT00013
OD 20 ㎛의 컬럼을 이용한 분취 크로마토그래피에 의해 달성될 수 있다. 이동상은 100 % 아세토니트릴로 이루어진다. 분리는 실온에서 500 ml/min의 유속으로 수행된다. 상기 생성물은 310 nm의 파장에서 검출되었다. 분리의 결과로 0.78 g의 (8S)-2,3-디메틸-8-페닐-6,7,8,9-테트라히드로-3H-이미다조[4,5-h]퀴놀린-5-카복실산 메틸아미드(ee>99.9%, m.p. 273-275℃) 및 0.79 g의 (8R)-2,3-디메틸-8-페닐-6,7,8,9-테트라히드로-3H-이미다조[4,5-h]퀴놀린-5-카복실산 메틸아미드(ee 98.9%, m.p. 272-273℃)가 모두 무 색 고체로서 수득되었다. 광학적 순도를 광회전을 이용하여 검사하였다. (8S)-거울상 이성질체에 대해, [a]D 20 = -42°(c = 0.1, 디클로로메탄)가 측정되었다.
33. (8S)-2,3-디메틸-8- 페닐 -3,6,7,8- 테트라히드로 - 크로메노[7,8-d]이미다졸 -5-카복실산 디메틸아미드
라세미체 2,3-디메틸-8-페닐-3,6,7,8-테트라히드로-크로메노[7,8-d]이미다졸-5-카복실산 디메틸아미드(0.5 g, 1.4 mmol)의 분해는 275×110 mm CHIRALPAK
Figure 112005054186294-PCT00014
AS-V 20 ㎛의 컬럼을 이용한 분취 크로마토그래피로 달성된다. 이동상은 n-헵탄/에탄올/디에틸아민 혼합물[95/5/0.1(v/v/v)]로 이루어진다. 분리는 실온에서 1 ml/min의 유속으로 수행된다. 상기 생성물은 225 nm의 파장에서 검출되었다. 분리의 결과로 백색 고체로서 0.19 g(39%; ee 98.9%)의 표제 화합물을 수득하였다((8S)-거울상 이성질체). m.p. 227-228℃
광학적 순도를 광회전을 이용하여 검사하였다. (8S)-거울상 이성질체에 대해, [a]D 20 = -89°(c = 0.1, 디클로로메탄)가 측정되었다.
34. (8R)-2,3-디메틸-8- 페닐 -3,6,7,8- 테트라히드로 - 크로메노[7,8-d]이미다졸 -5-카복실산 디메틸아미드
라세미체 2,3-디메틸-8-페닐-3,6,7,8-테트라히드로-크로메노[7,8-d]이미다졸-5-카복실산 디메틸아미드(0.5 g, 1.4 mmol)의 분해는 275×110 mm CHIRALPAK
Figure 112005054186294-PCT00015
AS-V 20 ㎛의 컬럼을 이용한 분취 크로마토그래피로 달성된다. 이동상은 n-헵탄/에 탄올/디에틸아민 혼합물[95/5/0.1(v/v/v)]로 이루어진다. 분리는 실온에서 1 ml/min의 유속으로 수행된다. 상기 생성물은 225 nm의 파장에서 검출되었다. 분리의 결과로 백색 고체로서 0.19 g(39%; ee 99.8%)의 표제 화합물을 수득하였다((8S)-거울상 이성질체). m.p. 227-228℃
광학적 순도를 광회전을 이용하여 검사하였다. (8S)-거울상 이성질체에 대해, [a]D 20 = +94°(c = 0.1, 디클로로메탄)가 측정되었다.
35. 2,3-디메틸-8- 페닐 -3,6,7,8- 테트라히드로 - 크로메노[7,8-d]이미다졸 -5- 카 복실산 시클로프로필아미드
디클로로메탄(15 ml) 중 0.5 g(1.5 mmol)의 2,3-디메틸-8-페닐-3,6,7,8-테트라히드로-크로메노[7,8-d]이미다졸-5-카복실산 현탁액에 0.75 g(2.3 mmol)의 0-(1H-벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸루로늄 테트라플루오로보레이트(TBTU)를 첨가하고 상기 현탁액을 실온에서 밤새 교반하였다. 430 ㎕(6.2 mmol)의 시클로프로필아민을 첨가하고 혼합물을 주위 온도에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물(30ml)에 붓고 디클로로메탄(3×20 ml)으로 추출하였다. 유기층을 마그네슘 설페이트로 건조시키고 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 에탄올로 결정화하여 백색 고체로서 345 mg (62%)의 표제 화합물을 수득하였다. m.p. 312-313℃
36. 2,3-디메틸-8- 페닐 -3,6,7,8- 테트라히드로 - 크로메노[7,8-d]이미다졸
5 ml의 인산(85%) 및 260 mg(0.9 mmol)의 1,2-디메틸-5-(3-페닐-알릴)-1H-벤즈이미다졸-4-올을 90℃에서 90분간 가열하였다. 실온으로 냉각 후, 반응 혼합물을 물(400 ml)에 붓고, 6N 수산화나트륨 용액으로 중화하고 디클로로메탄으로 추출하였다(4×300 ml). 유기층을 마그네슘 설페이트로 건조시키고 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피로 실리카겔(톨루엔/디옥산 = 2:1)상에서 정제하여 백색 고체로서 24.5 mg(10%)의 표제 화합물을 수득하였다. m.p. 161-164℃
37. 2- 메틸 -8- 페닐 -3,6,7,8- 테트라히드로 - 크로메노[7,8-d]이미다졸 -5- 카복실산 디메틸아미드
0.69 g(1.4 mmol)의 7-히드록시-6-(2-히드록시-3-페닐-프로필)-2-메틸-3-(2-트리메틸실라닐-에톡시메틸)-3H-벤즈이미다졸-5-카복실산 디메틸아미드 및 7 ml의 인산(85%)의 현탁액을 80에서 1시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각 후, 반응 혼합물을 물에 붓고 6N 수산화나트륨 용액으로 중화하였다. 침전물을 여과 제거하고 컬럼 크로마토그래피로 실리카겔(디클로로메탄/메탄올 = 10:1)상에서 정제하여 황색 폼(foam)으로서 0.34g(72%)의 표제 화합물을 수득하였다.
38. (S)-2,3-디메틸-8- 페닐 -3,6,7,8- 테트라히드로 - 크로메노[7,8-d]이미다졸 -5-카복실산 디메틸아미드 (314853)
20 ml의 건식 테트라히드로퓨란 중 0.4 g(1.1 mmol)의 7-히드록시-6-((R)-3-히드록시-3-페닐-프로필)-2,3-디메틸-3-벤즈이미다졸-5-카복실산 디메틸아미드의 용액을 0.66 g(3.3 mmol)의 DIAD 및 0.82 g(3.2 mmol)의 트리페닐포스핀으로 처리하고 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 염화암모늄 용액(10 ml)에 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 마그네슘 설페이트로 건조시키고 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피로 실리카 겔(에틸 아세테이트/메탄올 = 20:1)상에서 정제하여 백색 고체로서 0.15 g(42%)의 표제 화합물을 수득하였다. m.p. 229-231℃. [α]D = -47°(c = CHCl3 중 0.2).
광학적 순도를 키랄 HPLC로 측정하였다: 컬럼: CHIRALPAK
Figure 112005054186294-PCT00016
AD-H 250×4.6 mm, 5 ㎛; 용매: 에탄올/에탄올 = 1:1(v/v) + 0.1% 디에틸아민, 유속: 1분.
(8S)-거울상 이성질체(99.31 면적%) 및 (8R)-거울상 이성질체(0.55 면적%)는 각각 3.91분과 4.06분의 잔류시간에서 용리되었다.
출발 화합물 및 중간체
A. 2- 벤질옥시 -4- 브로모 -6-니트로- 페닐아민
400 ml의 에탄올중 50 g(325 mmol)의 2-아미노-3-니트로페놀, 45 g(325 mmol)의 탄산칼륨 및 2 g(13 mmol)의 요오드화나트륨의 현탁액에 47 ml(408 mmol)의 염화벤질을 첨가하고, 혼합물을 80℃로 가열하였다. 2시간 후, 반응 혼합물을 냉각시키고, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트에 용해시키고, 물로 추출하였다. 유기층을 무수 마그네슘 설페이트으로 건조시키고 증발시켰다. 디클로로메탄으로 공증발시키자 암갈색 유성 잔류물이 생성되었고, 이를 400 ml의 아세토니트릴에 용해시켰다. 63.4 g(356 mmol)의 N-브로모숙신이미드를 첨가한 후, 반응 혼합물을 1시간 동안 환류시켰다. 냉각시킨 후, 400 g의 실리카겔을 첨가하고, 혼합물을 무수 상태로 증발시켰다. 생성된 고체를 컬럼 상에 놓고, 생성물을 에틸 아세테이트:경질 페트롤륨 에테르(4:1)로 용리시켰다. 용리액을 증발시켜 수득된 고체를 에틸 아세테이트/n-헵탄으로 재결정하여 62 g(59%)의 표제 화합물을 적색 고체로서 수득하였다(m.p. 90℃).
B. N-아세틸-N-(2- 벤질옥시 -4- 브로모 -6-니트로- 페닐 )- 아세트아미드
120 ml의 아세트산 무수물 및 2 ml의 메탄설폰산 중 20 g(62 mmol)의 2-벤질옥시-4-브로모-6-니트로-아닐린의 현탁액을 120℃로 가열하였다. 반응이 완료된 후(15 분), 과잉의 아세트산 무수물을 증발시켰다. 잔류물을 디클로로메탄/물에 용해시키고, 6 N 수성 수산화나트륨으로 중화시켰다. 유기층을 분리하고, 무수 마그네슘 설페이트로 건조시키고 증발시켰다. 에틸 아세테이트/n-헵탄으로부터 잔류물을 결정화하여 23.2 g(92%)의 표제 화합물을 베이지색 고체로서 수득하였다(m.p. 148℃).
C. N-(2-아미노-6- 벤질옥시 -4- 브로모 - 페닐 )- 아세트아미드
600 ml의 메탄올중 23 g(56 mmol)의 N-아세틸-N-(2-벤질옥시-4-브로모-6-니트로-페닐)-아세트아미드, 5.5 g(34 mmol)의 염화철(III) 및 13.8 g의 활성탄의 현탁액을 가열시켜 환류시켰다. 반응 혼합물에 28 ml의 히드라진 수화물(95%)을 첨가하여 온건한 환류를 유지시켰다. 반응이 완료된 후(2 시간), 혼합물을 냉각시키고, 셀라이트를 통해 여과하였다. 여과 케익을 디클로로메탄/메탄올로 완전히 세척하고, 여과액을 무수 상태로 증발시켰다. 잔류물을 디클로로메탄/메탄올과 물 사이에 분배시켰다. 유기층을 염수로 세척하고, 무수 마그네슘 설페이트로 건조시키고 증발시켰다. 잔류물을 비등 에틸 아세테이트/n-헵탄으로 재결정화하여 12.3 g(65%)의 표제 화합물을 무색 고체로서 수득하였다(m.p. 185℃).
D. N-(2- 벤질옥시 -4- 브로모 -6-디메틸아미노- 페닐 )- 아세트아미드
80 ml의 메탄올 및 34 ml의 포름알데히드(37%) 중 5.0 g(15 mmol)의 N-(2-아 미노-6-벤질옥시-4-브로모-페닐)-아세트아미드의 현탁액을 포화 메탄올계 염화수소로 산성화시켜 투명한 황색 용액을 수득하였다. 이 용액에 1.5 g(24 mmol)의 나트륨 시아노보로히드리드를 소분율로 첨가하였다. 반응이 완료된 후(15 분), 혼합물을 수성 탄산수소나트륨으로 중화시키고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 무수 마그네슘 설페이트으로 건조시키고 증발시켰다. 에틸 아세테이트/n-헵탄으로 잔류물을 결정화하여 4.3 g(79%)의 표제 화합물을 무색 고체로서 수득하였다(m.p. 177℃).
E. 4- 벤질옥시 -6- 브로모 -1,2-디메틸-1H- 벤즈이미다졸
180 ml의 염화포스포릴 중 26.2 g(72 mmol)의 N-(2-벤질옥시-4-브로모-6-디메틸아미노-페닐)-아세트아미드의 현탁액을 70℃로 24 시간 동안 가열하였다. 과잉의 염화포스포릴을 증발시켰다. 잔류물을 디클로로메탄에 현탁시키고, 6 N 수성 수산화칼륨 및 물로 조심스럽게 중화시켰다. 유기층을 분리하고, 무수 마그네슘 설페이트로 건조시키고 증발시켰다. 에틸 아세테이트로 잔류물을 결정화하여 15.1 g(63%)의 표제 화합물을 무색 고체로서 수득하였다(m.p. 177-179℃).
F. 7- 벤질옥시 -2,3-디메틸-3H- 벤즈이미다졸 -5- 카복실산 디메틸아미드
100 ml의 디메틸아민(테트라히드로퓨란 중 3.2M 용액) 중 3 g(9.1 mmol)의 4-벤질옥시-6-브로모-1,2-디메틸-1H-벤즈이미다졸 용액에 0.3 g(1.3 mmol)의 팔라듐(II) 아세테이트 및 1.4 g(5.3 mmol)의 트리페닐포스핀을 첨가하였다. 상기 혼합물을 오토클레이브로 옮기고 16시간 동안 카보닐화하였다(6 bar 일산화탄소 압력, 120℃). 상기 반응 혼합물을 냉각시키고, 증발시킨 후, 잔류물을 디클로로메탄에 용해시켰다. 유기층을 물로 추출하고, 무수 마그네슘 설페이트로 건조시키고 증발시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트를 이용하여 컬럼 크로마토그래피로 실리카겔 상에서 정제하여 무색 고체로서 2.3 g(78 %)의 표제 화합물을 수득하였다. m.p. 159-160℃
G. 7-히드록시-2,3-디메틸-3H- 벤조이미다졸 -5- 카복실산 디메틸아미드
80 ml의 메탄올 중 2.3 g(7.1 mmol)의 7-벤질옥시-2,3-디메틸-3H-벤즈이미다졸-5-카복실산 디메틸아미드의 용액을 0.3 g의 10% Pd/C(1 bar H2)로 16시간 동안 수소화하였다. 촉매를 여과 제거하고 여과물을 증발시켰다. 잔류물을 아세톤으로 결정화하여 무색 고체로서 1.2 g(71 %)의 표제 화합물을 수득하였다. m.p. 248℃
H. 6- 디메틸아미노메틸 -7-히드록시-2,3-디메틸-3H- 벤즈이미다졸 -5- 카복실산 디메틸아미드
디클로로메탄(80 ml) 중 2.0 g(8.6 mmol)의 7-히드록시-2,3-디메틸-3H-벤즈이미다졸-5-카복실산 디메틸아미드의 현탁액에 디클로로메탄(50 ml) 중 1.7 g(9.4 mmol)의 에쉔모서(Eschenmoser)의 염의 현탁액을 적가하였다. 실온에서 3시간 동안 교반 후, 반응 혼합물을 포화 중탄산나트륨 용액(100 ml)에 붓고 디클로로메탄(2×50 ml)으로 추출하였다. 유기층을 마그네슘 설페이트로 건조시키고 진공에서 농축시켜 오렌지 색상의 폼으로서 2.0 g(82%)의 표제 화합물을 수득하였다. 상기 화합물을 추가의 정제없이 다음 단계에서 사용하였다.
1H-NMR (200 MHz; DMSO): δ=2.31 (s,3H,Me), 2.58 (2s,6H,2NCH 3 ), 2.78 (s,3H,NCH 3 ), 3.02 (s,3H,NCH 3 ), 3.62 (m,5H,CH 2 N,NCH 3 ), 7.79 (s,1H,Ar-H).
I. 7-히드록시-2,3-디메틸-6-(3-옥소-3-페닐-프로필)-3H-벤즈이미다졸-5-카 복실산 디메틸아미드
2.0 g(6.9 mmol)의 6-디메틸아미노메틸-7-히드록시-2,3-디메틸-3H-벤즈이미다졸-5-카복실산 디메틸아미드 및 1.8 g(10.3 mmol)의 1-(1-페닐-비닐)-피롤리딘을 톨루엔(40 ml) 중에 현탁시키고 반응 혼합물을 밤새 환류시켰다. 실온으로 냉각 후, 용매를 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피로 실리카겔(디클로로메탄/메탄올 = 14:1)상에서 정제하였다. 에틸 아세테이트로 결정화하여 베이지 색상의 고체로서 1.1 g(42%)의 표제 화합물을 수득하였다. m.p. 223-224℃
J. 7-히드록시-6-(3-히드록시-3- 페닐 -프로필)-2,3-디메틸-3H- 벤즈이미다졸 -5-카복실산 디메틸아미드
에탄올(10 ml) 중 1.0 g(2.7 mmol)의 7-히드록시-2,3-디메틸-6-(3-옥소-3-페닐-프로필)-3H-벤조-이미다졸-5-카복실산 디메틸아미드의 현탁액에 124 mg(3.3 mmol)의 소듐 보로히드리드(발열 반응 I)을 조심스럽게 첨가하고 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 염화암모늄 용액(20 ml)에 붓고 물(80ml)로 희석하였다. 침전물을 여과 제거하고 진공에서 건조시켜 베이지 색상의 고체로서 880 mg(89%)의 표제 화합물을 수득하였다. m.p. 257-260℃
K. 6- 브로모 -2- 메틸 -4-니트로-1(3)H- 벤즈이미다졸
600 ml의 에탄올 중 65 g(0.28 mol)의 4-브로모-6-니트로-1,2-페닐렌디아민 현탁액에 140 ml의 5N 염산을 첨가하였다. 반응 혼합물을 환류시키고 58 ml(0.56 mol)의 2,4-펜탄디온을 한번에 첨가하였다. 1시간 후, 혼합물을 냉각시키고, 500 ml의 물에 붓고 농축 암모니아로 중화시켰다. 침전물을 수집하여, 물로 완전히 세척한 후 오산화인으로 건조시켜 백색 고체로서 70.8 g(99 %)의 표제 화합물을 수득하였다. m.p. 229-231℃
L. 6- 브로모 -1,2-디메틸-4-니트로-1H- 벤즈이미다졸
25 ml의 N,N-디메틸포름아미드 중 4.3 g(107 mmol)의 수소화나트륨(광유중 60% 분산액)의 현탁액에 0℃에서 100 ml의 N,N-디메틸포름아미드 중 25 g(98 mmol)의 6-브로모-2-메틸-4-니트로-1(3)H-벤즈이미다졸의 용액을 천천히 첨가하였다. 0℃에서 30 분후, 15.2 g(107 mmol)의 요오드화메틸을 20 분에 걸쳐 첨가하였다. 반응이 완료되면(45 분), 200 ml의 물을 조심스럽게 첨가하고, 혼합물을 상온에서 1 시간 동안 교반하였다. 침전물을 수집하고, 물로 완전히 세척한 후, 오산화인으로 진공에서 건조시켰다. 메탄올로 재결정화하여 19.6 g(74%)의 표제 화합물을 무색 고체로서 수득하였다(m.p. 193-195℃).
M. 6- 브로모 -1,2-디메틸-1H- 벤즈이미다졸 -4- 일아민
250 ml 메탄올 중 19 g(70 mmol)의 6-브로모-1,2-디메틸-4-니트로-1H-벤즈이미다졸 용액에 13.7 g(84 mmol)의 염화철(III) 및 6 g의 활성탄을 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃로 가열하고 17 ml의 히드라진 수화물(95%)을 서서히 첨가하였다. 3시간 동안 환류 후, 가온된 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과시키고 침전물을 메탄올 및 디클로로메탄으로 세척하였다. 여과물을 증발시켜 현탁액을 수득하고, 이를 n-헵탄으로 처리하였다. 침전물을 수집하고, n-헵탄으로 세척하고 진공에 서 건조시켜 백색 고체로서 13.3 g(79%)의 표제 화합물을 수득하였다. m.p. 206-209℃
N. (6- 브로모 -1,2-디메틸-1H- 벤즈이미다졸 -4-일)-(1- 페닐 -알릴)-아민
80 ml의 톨루엔 중 6.4 g(26.7 mmol)의 6-브로모-1,2-디메틸-1H-벤즈이미다졸-4-일아민, 8.5 g(80 mmol)의 벤즈알데히드 및 0.3 g의 p-톨루엔설폰산 일수화물을 딘스타크 트랩(Dean-Stark-trap) 상에서 환류시켰다. 반응 완료 후, 혼합물을 부피의 1/3까지 증발시키고 50 ml의 테트라히드로퓨란으로 희석하였다. 혼합물을 0℃로 냉각시키고 80 ml(80 mmol)의 비닐마그네슘브로마이드(테트라히드로퓨란 중 1M 용액)을 45분간 첨가하였다. 30분 후, 반응 혼합물을 포화 염화암모늄 용액으로 가수분해하고, 물로 희석하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 분리하여, 물로 세척하고, 무수 마그네슘 설페이트로 건조시키고 증발시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피로 실리카겔(페트롤륨 에테르/에틸 아세테이트 = 7:3)상에서 정제하였다. 디이소프로필 에테르로 결정화하여 무색 고체로서 4.2 g(44%)의 표제 화합물을 수득하였다. m.p. 137-139℃.
O. 6- 브로모 -1,2-디메틸-5-(3- 페닐 -알릴)-1H- 벤즈이미다졸 -4- 일아민
80 ml의 톨루엔 중 3.8 g(10.7 mmol)의 (6-브로모-1,2-디메틸-1H-벤즈이미다졸-4-일)-(1-페닐-알릴)-아민 및 3.5 g의 p-톨루엔설폰산 일수화물의 현탁액을 26시간 동안 환류시켰다. 상기 현탁액을 50 ml의 포화 탄산수소나트륨 용액 및 150 ml의 물의 혼합물에 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 분리하여, 무수 마그네슘 설페이트로 건조시키고 증발시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피로 실 리카겔(톨루엔/디옥산/메탄올 = 6:3.8:0.2)상에서 정제하였다. 디이소프로필 에테르로 결정화하여 무색 고체로서 2.45 g(64%)의 표제 화합물을 수득하였다. m.p. 186-189℃
P. 5-브로모-2,3-디메틸-8-페닐-6,7,8,9-테트라히드로-3H-이미다조[4,5-h]퀴놀린
10 ml의 인산(85%) 중 2.0 g(5.6 mmol)의 6-브로모-1,2-디메틸-5-(3-페닐-알릴)-1H-벤즈이미다졸-4-일아민의 현탁액을 130℃로 20분간 가열하였다. 상기 용액을 분쇄된 얼음상에 붓고 6N 수산화나트륨 용액을 첨가하여 pH를 pH = 9로 조절하였다. 상기 혼합물을 디클로로메탄/메탄올(10:1)으로 추출하고, 유기상을 분리하여, 무수 마그네슘 설페이트로 건조시키고 증발시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피로 실리카겔(톨루엔/디옥산/메탄올 = 6:3.8:0.2)상에서 정제하였다. 디이소프로필 에테르로 결정화하여 무색 고체로서 1.7 g(84%)의 표제 화합물을 수득하였다. m.p. 206-210℃.
Q. 2,3-디메틸-8- 페닐 -3,6,7,8- 테트라히드로 - 크로메노[7,8-d]이미다졸 -5- 카복실산
디옥산(100 ml) 중 3.3 g(9.6 mmol)의 2,3-디메틸-8-페닐-3,6,7,8-테트라히드로-크로메노[7,8-d]이미다졸-5-카복실산 에틸 에스테르의 현탁액을 25 ml의 물 중 1.4 g(57.7 mmol)의 수산화리튬에 첨가하고 상기 혼합물을 5시간 동안 환류하였다. 실온으로 냉각 후, 상기 반응 혼합물을 물에 붓고 2N HCl로 pH를 pH = 5로 조절하였다. 침전물을 여과 제거하고 n-부탄올로 결정화하여 베이지 색상의 고체로서 3.0 g(96%)의 표제 화합물을 수득하였다. m.p. 323-326℃
R. 7-히드록시-6-(3-히드록시-3- 페닐 -프로필)-2-이소프로필-3- 메틸 -3H- 벤즈 이미다졸-5-카복실산 디메틸아미드
에탄올(10 ml) 중 1.3 g(3.3 mmol)의 7-히드록시-2-이소프로필-3-메틸-6-벤즈이미다졸-5-카복실산 디메틸아미드의 용액을 201 mg(5.3 mmol)의 소듐 보로히드리드로 처리하고 반응물을 실온에서 2.5시간 교반하였다. 포화 염화암모늄 용액을 첨가하고 반응물을 추가로 30분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물(60 ml)에 붓고 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 마그네슘 설페이트로 건조시키고 진공에서 농축시켜 녹색 왁스로서 1.2 g(92%)의 표제 화합물을 수득하였다.
S. 7-히드록시-6-(3-히드록시-3- 페닐 -프로필)-2,3-디메틸-3H- 벤즈이미다졸 -5-카복실산 에틸 에스테르
에탄올(200 ml) 중 4.6 g(12.5 mmol)의 7-히드록시-2,3-디메틸-6-(3-옥소-3-페닐-프로필)-3H-벤즈이미다졸-5-카복실산 에틸 에스테르의 용액을 570 mg(15.0 mmol)의 소듐 보로히드리드로 처리하고 반응물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 포화 염화암모늄 용액을 첨가하고 반응 혼합물을 물(200 ml)에 부었다. 침전물을 여과 제거하고 40℃의 진공에서 건조시켜 백색 고체로서 4.4 g(95%)의 표제 화합물을 수득하였다. m.p. 193-195℃
T. 7-히드록시-6-(3-히드록시-3- 페닐 -프로필)-3- 메틸 -2- 트리플루오로메틸 -3H-벤즈이미다졸-5-카복실산 디메틸아미드
에탄올(100 ml) 중 3.0 g(7.2 mmol)의 7-히드록시-3-메틸-6-(3-옥소-3-페닐- 프로필)-2-트리플루오로메틸-3H-벤즈이미다졸-5-카복실산 디메틸아미드를 324 mg(8.6 mmol)의 소듐 보로히드리드로 처리하고 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 포화 염화암모늄 용액을 첨가하고, 상기 반응 혼합물을 물(100 ml)에 붓고 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 마그네슘 설페이트로 건조시키고 진공에서 농축시켜 갈색 폼으로서 3.0 g(98%)의 표제 화합물을 수득하였다.
U. 2- 시클로프로필 -7-히드록시-6-(3-히드록시-3- 페닐 -프로필)-3- 메틸 -3H- 벤 즈이미다졸-5-카복실산 디메틸아미드
에탄올(22 ml) 중 1.5 g(4.0 mmol)의 2-시클로프로필-7-히드록시-3-메틸-6-(3-옥소-3-페닐-프로필)-3H-벤조-이미다졸-5-카복실산 디메틸아미드 용액을 283 mg(6.3 mmol)의 소듐 보로히드리드로 처리하고 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 포화 염화암모늄 용액을 첨가하고, 반응 혼합물을 물에 붓고 디클로로메탄으로 추출하였다(3×100 ml). 유기층을 마그네슘 설페이트로 건조시키고 진공에서 농축시켜 오렌지-브라운 색상의 고체로서 1.5 g(100%)의 표제 화합물을 수득하였다. m.p. 92-94℃
V. 7-히드록시-2,3-디메틸-6-(3-옥소-3- 페닐 -프로필)-3H- 벤즈이미다졸 -5- 카복실산 에틸 에스테르
건식 디클로로메탄(500 ml) 중 12.5 g(53.4 mmol)의 7-히드록시-2,3-디메틸-3H-벤즈이미다졸-5-카복실산 에틸 에스테르의 현탁액을 12.8 g(69.4 mmol)의 N,N-디메틸메틸렌임모늄 아이오다이드로 처리하고 반응 혼합물을 8시간 동안 교반하였다. 혼합물을 진공에서 농축시키고 잔류물(13.8 g)을 톨루엔(500 ml) 중에 현탁시 켰다. 12.1 g(70 mmol)의 아세토페논 피롤리딘 엔아민을 첨가하고 상기 현탁액을 100℃에서 6시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각 후, 용매를 진공에서 제거하고,잔류물을 디클로로메탄에 용해시키고 메탄올 중 푸마르산 용액으로 처리하였다. 침전물을 여과 제거하고, 물에 용해시키고 포화 중탄산나트륨 용액으로 pH를 pH = 7로 조절하였다. 침전물을 여과 제거하고 40℃ 진공에서 건조시켜 백색 고체로서 8.3 g(48%)의 표제 화합물을 수득하였다. m.p. 205-206℃
W. 2- 시클로프로필 -7-히드록시-3- 메틸 -6-(3-옥소-3- 페닐 -프로필)-3H- 벤즈이미다졸 -5-카복실산 디메틸아미드
건식 디클로로메탄(500 ml) 중 8.5 g(32.8 mmol)의 2-시클로프로필-7-히드록시-3-메틸-3H-벤즈이미다졸-5-카복실산 디메틸아미드의 현탁액에 6.6 g(36.0 mmol)의 N,N-디메틸메틸렌임모늄 아이오다이드로 처리하고 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 중탄산나트륨 용액에 붓고 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 마그네슘 설페이트로 건조시키고 진공에서 농축시켰다. 잔류물(11.4 g)을 톨루엔(500 ml) 중에 현탁시키고 9.3 g(54.0 mmol)의 아세토페논 피롤리딘 엔아민을 첨가하였다. 상기 현탁액을 100℃에서 7시간 동안 가열하고 실온으로 냉각 후, 용매를 진공에서 제거하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피로 실리카겔(디클로로메탄/메탄올 30:1)상에서 정제하여 녹색 폼으로서 6.8 g(50%)의 표제 화합물을 수득하였다.
X. 7-히드록시-2-이소프로필-3- 메틸 -6-(3-옥소-3- 페닐 -프로필)-3H- 벤즈이미 다졸-5-카복실산 디메틸아미드
건식 디클로로메탄(100 ml) 중 3.2 g(10.5 mmol)의 7-히드록시-2-이소프로필-3-메틸-3H-벤즈이미다졸-5-카복실산 디메틸아미드 용액을 2.1 g(11.5 mmol)의 N,N-디메틸-메틸렌임모늄 아이오다이드로 처리하고 반응 혼합물을 실온에서 3.5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 중탄산나트륨 용액에 붓고 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 마그네슘 설페이트로 건조시키고 진공에서 농축시켰다. 잔류물(3.4 g)을 톨루엔(70 ml)에 현탁시키고 2.7 g(11.5 mmol)의 아세토페논 피롤리딘 엔아민을 첨가하였다. 상기 현탁액을 100℃에서 밤새 가열하고 실온으로 냉각 후, 용매를 진공에서 제거하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피로 실리카겔(디클로로메탄/메탄올 = 96:4)상에서 정제하여 갈색 폼으로서 1.4 g(34%)의 표제 화합물을 수득하였다.
Y. 7-히드록시-3-메틸-6-(3-옥소-3-페닐-프로필)-2-트리플루오로메틸-3H-벤즈이미다졸-5-카복실산 디메틸아미드
건식 디클로로메탄(350 ml) 중 6.8 g(23.7 mmol)의 7-히드록시-3-메틸-2-트리플루오로메틸-3H-벤즈이미다졸-5-카복실산 디메틸아미드의 현탁액을 5.7 g(30.8 mmol)의 N,N-디메틸메틸렌임모늄 아이오다이드로 처리하고 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 물에 붓고 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 마그네슘 설페이트로 건조시키고 진공에서 농축시켰다. 잔류물(9.0 g)을 톨루엔(100 ml) 중에 현탁시키고 6.8 g(39.1 mmol)의 아세토페논 피롤리딘 엔아민을 첨가하였다. 상기 현탁액을 100℃에서 5시간 동안 가열하고 실온으로 냉각 후, 용매를 진공에서 제거하였다. 갈색 폼으로서 3.0 g(30%)의 표제 화합물을 단리하였다.
Z. 2- 시클로프로필 -7-히드록시-3- 메틸 -3H- 벤즈이미다졸 -5- 카복실산디메틸아미드
200 ml의 에탄올 중 15.4 g(42.0 mmol)의 7-벤질옥시-2-시클로프로필-3-메틸-3H-벤즈이미다졸-5-카복실산 디메틸아미드 용액 및 3.6 ml의 아세트산을 50℃에서 16시간 동안 3.4 g의 10% Pd/C으로 오토클레이브(5 bar H2)에서 수소화하였다. 촉매를 여과 제거하고 여과물을 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 디이소프로필 에테르로 결정화하여 백색 고체로서 10 g(92%)의 표제 화합물을 수득하였다.
NMR (d6-DMSO):δ= 1.05 (m,4H), 2.22 (m,1H), 2.98 (s,6H,N(CH 3 )2), 3.79 (s,3H,NCH 3 ), 6.52 (s,1H), 6.96 (s,1H), 9.7 (broad,1H,OH).
AA . 7-히드록시-3- 메틸 -2- 트리플루오로메틸 -3H- 벤즈이미다졸 -5- 카복실산 디 메틸아미드
300 ml의 에탄올-테트라히드로퓨란(1:1) 중 9.0 g(23.8 mmol)의 7-벤질옥시-3-메틸-2-트리플루오로메틸-3H-벤즈이미다졸-5-카복실산 디메틸아미드 및 1.2 ml의 아세트산 용액을 50℃에서 16시간 동안 1.1 g의 10% Pd/C으로 오토클레이브(5 bar H2)에서 수소화하였다. 촉매를 여과 제거하고 여과물을 진공에서 농축시켜 백색 고체로서 6.9 g(100%)의 표제 화합물을 수득하였다. m.p. 243-244℃
AB . 7-히드록시-2-이소프로필-3- 메틸 -3H- 벤즈이미다졸 -5- 카복실산 디메틸아 미드
3.6 g(10.3 mmol)의 7-벤질옥시-2-이소프로필-3-메틸-3H-벤즈이미다졸-5-카 복실산 디메틸아미드 및 70 ml의 메탄올 중 900 ㎕의 아세트산 용액을 885 mg의 10% Pd/C로 50℃에서 15시간 동안 오토클레이브(5 bar H2)에서 수소화하였다. 촉매를 여과 제거하고 여과물을 진공에서 농축시켜 회색 왁스로서 3.2 g(100%)의 표제 화합물을 수득하였다.
AC . 7- 벤질옥시 -2-이소프로필-3- 메틸 -3H- 벤즈이미다졸 -5- 카복실산 디메틸아 미드
5.6 g(15.5 mmol)의 4-벤질옥시-6-브로모-2-이소프로필-1-메틸-1H-벤즈이미다졸, 2.4 g(3.3 mmol)의 트리페닐포스핀, 521 mg(2.3 mmol)의 팔라듐(II) 아세테이트 및 78.5 ml(155 mmol)의 디메틸아민(THF 중 2M)을 오토클레이브로 옮기고 120℃에서 3시간 동안 카보닐화하였다(6 bar CO2). 촉매를 여과 제거하고 여과물을 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피로 실리카겔(페트롤륨 에테르/에틸 아세테이트 = 1:5)상에서 정제하여 황색 고체로서 3.8 g(70%)의 표제 화합물을 수득하였다.
AD . 7- 벤질옥시 -3- 메틸 -2- 트리플루오로메틸 -3H- 벤즈이미다졸 -5- 카복실산 디 메틸아미드
15.8 g(41.0 mmol)의 4-벤질옥시-6-브로모-1-메틸-2-트리플루오로메틸-1H-벤즈이미다졸, 6.4 g(24.6 mmol)의 트리페닐포스핀, 1.4 g(6.2 mmol)의 팔라듐(II) 아세테이트 및 205 ml(410 mmol)의 디메틸아민(THF 중 2M)을 오토클레이브로 옮기고 120℃에서 16시간 동안 카보닐화하였다(6 bar C02). 촉매를 여과 제거하고 여과 물을 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피로 실리카겔(디클로로메탄/메탄올 = 50:1)상에서 정제하여 백색 고체로서 9.3 g(62%)의 표제 화합물을 수득하였다. m.p. 144-146℃
AE . 7- 벤질옥시 -2- 시클로프로필 -3- 메틸 -3H- 벤즈이미다졸 -5- 카복실산디메틸아미드
250 ml의 테트라히드로퓨란 중 15.1 g(42.3 mmol)의 4-벤질옥시-6-브로모-2-시클로프로필-1-메틸-1H-벤즈이미다졸, 6.6 g(25.4 mmol)의 트리페닐포스핀, 1.4 g(6.2 mmol)의 팔라듐(II) 아세테이트, 169 ml(338 mmol)의 디메틸아민(2M의 THF)을 오토클레이브로 옮기고 120℃에서 16시간 동안 카보닐화하였다(6 bar C02). 촉매를 여과 제거하고 및 여과물을 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피로 실리카겔(디클로로메탄/메탄올 = 40:1)상에서 정제하여 황색 오일로서 15.4 g(100%)의 표제 화합물을 수득하였다.
AF . 4- 벤질옥시 -6- 브로모 -2-이소프로필-1- 메틸 -1H- 벤즈이미다졸
27.1 ml의 포스포릴 클로라이드 중 12.9 g(33.1 mmol)의 N-(벤질옥시-브로모-디메틸아미노-페닐)-이소부티르아미드의 현탁액을 90℃에서 4시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각 후, 반응 혼합물을 디클로로메탄으로 희석하고 0℃로 냉각시켰다. pH를 10N 수산화나트륨 용액을 조심스럽게 첨가하여 pH = 8로 조절하고, 유기층을 분리하고, 마그네슘 설페이트로 건조시키고 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피로 실리카겔(디클로로메탄/메탄올 = 80:1)상에서 정제하여 베이지 색상의 고체로서 7 g(48%)의 표제 화합물을 수득하였다. m.p. 132-133℃
AG . 4- 벤질옥시 -6- 브로모 -1- 메틸 -2- 트리플루오로메틸 -1H- 벤즈이미다졸
아세톤(600 ml) 중 40 g(107.8 mmol)의 4-벤질옥시-6-브로모-2-트리플루오로메틸-1H-벤즈이미다졸의 용액을 44.7 g(323.4 mmol)의 탄산칼륨으로 처리하고 반응 혼합물을 1시간 동안 환류시켰다. 13.4 ml의 메틸 아이오다이드를 첨가하고 혼합물을 2시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각 후, 침전물을 여과 제거하고 여과물을 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피로 실리카겔(페트롤륨 에테르/에틸 아세테이트= 15:1)상에서 정제하여 백색 고체로서 13.2 g(32%)의 표제 화합물을 수득하였다. m.p. 141-142℃
AH . N-( 벤질옥시 - 브로모 -디메틸아미노- 페닐 )- 이소부티르아미드
메탄올(400 ml) 중 12.7 g(35 mmol)의 N-(2-아미노-6-벤질옥시-4-브로모-페닐)-이소부티르아미드와 83 ml(1.05 Mol)의 포름알데히드(물 중 37%)의 현탁액을 염화수소로 산성화하여 투명한 용액을 수득하였다. 3.3 g(52.5 mmol)의 소듐 시아노보로히드리드를 첨가하고 반응물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물에 붓고 10N 수산화나트륨 용액으로 중화하였다. 침전물을 여과 제거하고 40℃ 진공에서 건조시켜 백색 분말로서 13.9 g(100%)의 표제 화합물을 수득하였다. m.p. 197-198℃
AI . 4- 벤질옥시 -6- 브로모 -2- 트리플루오로메틸 -1H- 벤즈이미다졸
클로로포름(260 ml) 중 26.1 g(67.4 mmol)의 4-벤질옥시-6-브로모-2-트리플루오로메틸-벤즈이미다졸-1-올의 현탁액에 19 ml(202 mmol)의 삼브롬화인을 첨가하고 반응물을 4시간 동안 환류시켰다. 실온으로 냉각 후, 반응 혼합물을 물(600 ml) 에 붓고 중탄산나트륨 용액으로 중화하고 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 마그네슘 설페이트로 건조시키고 진공에서 농축시켜 갈색 오일로서 19.8 g(79%)의 표제 화합물을 수득하였다.
AJ . N-(2-아미노-6- 벤질옥시 -4- 브로모 - 페닐 ) 이소부티르아미드
600 ml의 메탄올 중 25.2 g(64. 3 mmol)의 N-(2-벤질옥시-4-브로모-6-니트로-페닐)-이소부티르아미드, 6.3 g(38.5 mmol)의 염화철(III) 및 15.7 g의 활성탄의 현탁액을 70℃로 가열하였다. 31.3 ml(643 mmol)의 히드라진 수화물을 적가하고 반응 혼합물을 90분간 환류시켰다. 실온으로 냉각 후 반응물을 셀라이트를 통해 여과시키고, 여과 케익을 디클로로메탄/메탄올로 세척하고 여과물을 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 40℃ 진공에서 건조시켜 백색 고체로서 13.0 g(56%)의 표제 화합물을 수득하였다. m.p. 214-215℃
AK . 4- 벤질옥시 -6- 브로모 -2- 트리플루오로메틸 - 벤즈이미다졸 -1-올
2L의 에탄올 중 56.6 g(135 mmol)의 N-(2-벤질옥시-4-브로모-6-니트로-페닐)-2,2,2-트리플루오로-아세트아미드의 현탁액을 라니-니켈(Raney-Nickel)(1 bar H2) 상에서 3시간 동안 수소화하였다. 반응물을 셀라이트를 통해 여과시키고 여과물을 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피로 실리카겔(페트롤륨 에테르/에틸 아세테이트 = 5:1)상에서 정제하여 베이지 색상의 고체로서 30.6 g(58%)의 표제 화합물을 수득하였다. m.p. 211-214℃
AL . N-(2- 벤질옥시 -4- 브로모 -6-니트로- 페닐 )- 이소부티르아미드
120 ml의 무수 이소부티르산 중 20 g(62 mmol)의 2-벤질옥시-4-브로모-6-니 트로-아닐린 및 1.9 ml(50.4 mmol)의 메탄설폰산의 현탁액을 120℃에서 2.5시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각 후, 반응 혼합물을 물에 붓고, 10N의 수산화나트륨 용액으로 중화시키고 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 마그네슘 설페이트로 건조시키고 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 디이소프로필 에테르로 결정화하여 백색 고체로서 1.6 g(7%)의 표제 화합물을 수득하였다. m.p. 197-198℃
AM . N-(2- 벤질옥시 -4- 브로모 -6-니트로- 페닐 )-2,2,2- 트리플루오로 - 아세트아미 드
400 ml의 디옥산 중 50 g(155 mmol)의 2-벤질옥시-4-브로모-6-니트로-아닐린 용액을 44 ml(310 mmol)의 무수 트리플루오로아세트산으로 처리하고 오토클레이브로 옮겼다. 반응물을 120℃에서 3시간 동안 가열하고 실온으로 냉각 후, 용매를 진공에서 제거하였다. 잔류물을 에탄올로 결정화하여 회색 고체로서 53.6 g(83%)의 표제 화합물을 수득하였다. m.p. 146-147℃
AN . 4- 벤질옥시 -6- 브로모 -1- 메톡시메틸 -2- 메틸 -1H- 벤즈이미다졸
2.0 g(6.3 mmol)의 4-벤질옥시-6-브로모-2-메틸-1H-벤즈이미다졸을 디메틸포름아미드(10 ml)에 용해시키고 상기 용액을 0℃로 냉각시켰다. 151 mg(6.5 mmol)의 소듐 수화물(60%)을 분율로 첨가하고 반응물을 20분간 교반하였다. 435 ㎕(6.3 mmol)의 1-클로로-1-메톡시-메탄을 첨가하고 반응물을 0℃에서 교반하였다. 2시간 후 혼합물을 물(200 ml)에 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 마그네슘 설페이트로 건조시키고 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피로 실리카겔(톨루엔/디옥산 = 6:1)상에서 정제하여 황색 오일로서 0.6 g(26%)의 표제 화 합물을 수득하였다.
AO . 7- 벤질옥시 -3- 메톡시메틸 -2- 메틸 -3H- 벤즈이미다졸 -5- 카복실산 디메틸아 미드
50 ml의 테트라히드로퓨란 중 10.6 g(29.3 mmol)의 4-벤질옥시-6-브로모-1-메톡시메틸-2-메틸-1H-벤즈이미다졸, 4.6 g(17.6 mmol)의 트리페닐포스핀, 1.0 g(4.3 mmol)의 팔라듐(II) 아세테이트, 148 ml(293 mmol)의 디메틸아민(THF 중 2M)을 오토클레이브로 옮기고 120℃에서 16시간 동안 카보닐화하였다(6 bar CO2). 촉매를 여과 제거하고 여과물을 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피로 실리카겔(디클로로메탄/메탄올 = 20:1)상에서 정제하여 4.9 g(50%)의 황색 오일로서 표제 화합물을 수득하였다.
AP . 7-히드록시-3- 메톡시메틸 -2- 메틸 -3H- 벤즈이미다졸 -5- 카복실산 디메틸아 미드
150 ml의 에탄올 중 1.8 g(5.0 mmol)의 7-벤질옥시-3-메톡시메틸-2-메틸-3H-벤즈이미다졸-5-카복실산 디메틸아미드 및 270 ㎕의 아세트산의 용액을 50℃에서 18시간 동안 240 mg의 10% Pd/C로 오토클레이브(5 bar H2)에서 수소화하였다. 촉매를 여과 제거하고 여과물을 진공에서 농축시키고 에틸 아세테이트-페트롤륨 에테르로 결정화하여 백색 고체로서 0.8 g(62%)의 표제 화합물을 수득하였다. m.p. 173-183℃
AQ . 6- 디메틸아미노메틸 -7-히드록시-3- 메톡시메틸 -1H- 벤즈이미다졸 -5- 카복실 산 디메틸아미드 요오드화 수소
건식 디클로로메탄(30 ml) 중 1.0 g(3.8 mmol)의 7-히드록시-3-메톡시메틸-2-메틸-3H-벤즈이미다졸-5-카복실산 디메틸아미드를 0.7 g(4.2 mmol)의 N,N-디메틸-메틸렌임모늄 아이오다이드로 처리하고 반응물을 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물에 붓고 디클로로메탄으로 추출하였다(3×20 ml). 유기층을 마그네슘 설페이트로 건조시키고 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 디이소프로필 에테르로 결정화하여 백색 고체로서 1.1 g(92%)의 표제 화합물을 수득하였다. m.p. 146-147℃
AR . 7-히드록시-3- 메톡시메틸 -2- 메틸 -6-(3-옥소-3- 페닐 )-1H- 벤즈이미다졸 -5-카복실산 디메틸아미드
1.1 g(3.4 mmol)의 6-디메틸아미노메틸-7-히드록시-3-메톡시메틸-1H-벤즈이미다졸-5-카복실산 디메틸아미드 요오드화 수소를 톨루엔(25 ml)에 현탁시키고 0.8 g(4.7 mmol)의 아세토페논 피롤리딘 엔아민을 첨가하였다. 상기 현탁액을 100℃에서 4시간 동안 가열하고 실온으로 냉각 후, 용매를 진공에서 제거하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피로 실리카겔(디클로로메탄/메탄올 = 30:1)상에서 정제하고 갈색 고체로서 0.3 g(27%)의 표제 화합물을 수득하였다. m.p. 210-213℃
AS . 7-히드록시-6-(3-히드록시-3- 페닐 -프로필)-2,3-디메틸-3H- 벤즈이미다졸 -5-카복실산 디메틸아미드
에탄올(5 ml) 중 0.2 g(0.6 mmol)의 7-히드록시-3-메톡시메틸-2-메틸-6-(3-옥소-3-페닐)-1H-벤조-이미다졸-5-카복실산 디메틸아미드의 현탁액을 30 mg(0.8 mmol) 소듐 보로히드리드로 처리하고 반응물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 포화 염화암모늄 용액을 첨가하고 반응물을 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 마그네슘 설페이트로 건조시키고 진공에서 농축시켰다. 갈색 고체로서 0.2 g(80%)의 표제 화합물을 잔류물로 수득하였다. m.p. 216-218℃
AT . N-(7- 벤질옥시 -2,3-디메틸-3H- 벤즈이미다졸 -5-일)- 아세트아미드
60 ml의 디옥산 중 10 g(30.2 mmol)의 4-벤질옥시-6-브로모-1,2-디메틸-1H-벤즈이미다졸, 2.1 g(36.2 mmol)의 아세트아미드, 524 mg(0.9 mmol)의 크산트포스(xantphos), 13.7 g(42.3 mmol)의 탄산세슘 및 276 mg(0.3 mmol)의 Pd2(dba)3의 용액을 100℃에서 20시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 디클로로메탄에 부었다. 침전물을 여과 제거하고 여과물을 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피로 실리카겔(톨루엔/디옥산 = 2:1)상에서 정제하여 백색 폼으로서 5.8 g(62%)의 표제 화합물을 수득하였다.
AU . N-(7- 벤질옥시 -2,3-디메틸-3H- 벤즈이미다졸 -5-일)-N- 메틸 - 아세트아미드
테트라히드로퓨란(200 ml) 중 5.8 g(18.8 mmol)의 N-(7-벤질옥시-2,3-디메틸-3H-벤즈이미다졸-5-일)-아세트아미드의 현탁액에 1.3 ml(20.5 mmol)의 메틸 아이오다이드 및 0.74 g(20.5 mmol)의 수소화나트륨(60%)을 분율로 첨가하였다. 반응물을 실온에서 1시간 동안 교반한 후 물(100 ml)에 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다(4×50 ml). 유기층을 마그네슘 설페이트로 건조시키고 진공에서 농축시켰다. 오우커(ochre) 고체로서 6.0 g(99%)의 표제 화합물을 잔류물을 수득하였다. m.p. 144-149℃
AV . N-(7-히드록시-2,3-디메틸-3H- 벤즈이미다조 )-5-일)-N- 메틸 - 아세트아미드
600 ml의 에탄올 중 3.1 g(18.9 mmol)의 N-(7-벤질옥시-2,3-디메틸-H-벤즈이미다졸-5-일)-N-메틸-아세트아미드 및 1.2 ml의 아세트산의 용액을 50℃에서 18시간 동안 1.2 g의 10% Pd/C로 오토클레이브(5 bar H2)에서 수소화하였다. 촉매를 여과 제거하고 여과물을 진공에서 농축시켜 황색 고체로서 4.5 g(100%)의 표제 화합물을 수득하였다.
1H-NMR (d6-DMSO): δ= 1.8 (s,3H,CH3), 2.52 (s,3H,CH3), 3.11 (s,3H,CH3), 3.68 (s,3H,CH3), 6.39 (s,1H,Ar), 6.91 (s,1H,Ar), 10.0 (broad,1H,OH).
AW . N-(6- 디메틸아미노메틸 -7-히드록시-2,3-디메틸-3H- 벤즈이미다졸 -5-일)-N- 메틸 - 아세트아미드
건식 디클로로메탄(200 ml) 중 4.7 g(18.9 mmol)의 N-(7-벤질옥시-2,3-디메틸-3H-벤즈이미다졸-5-일)-N-메틸-아세트아미드의 현탁액을 4.5 g(24.6 mmol)의 N,N-디메틸메틸렌-임모늄 아이오다이드로 처리하고 반응물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 물에 붓고, 포화 중탄산나트륨 용액으로 중화하고 디클로로메탄으로 추출하였다(2×20 ml). 유기층을 마그네슘 설페이트로 건조시키고 진공에서 농축시켰다. 백색 고체로서 2.2 g(41%)의 표제 화합물을 잔류물로 수득하였다. m.p. 181-184℃
AX . N-[7-히드록시-2,3-디메틸-6-(3-옥소-3- 페닐 -프로필)-3H- 벤즈이미다졸 -5-일]-N- 메틸 - 아세트아미드
2.2 g(7.6 mmol)의 N-(6-디메틸아미노메틸-7-히드록시-2,3-디메틸-3H-벤즈이미다졸-5-일)-N-메틸-아세토-아미드를 톨루엔(100 ml)에 현탁시키고 2.6 g(15.3 mmol)의 아세토페논 피롤리딘 엔아민을 첨가하였다. 상기 현탁액을 100℃에서 8시간 동안 가열하고 실온으로 냉각 후, 용매를 진공에서 제거하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피로 실리카겔(디클로로메탄/메탄올 = 14:1)상에서 정제하여 베이지 색상의 고체로서 0.83 g(30%)의 표제 화합물을 수득하였다. m.p. 249-251℃
AY . N-[7-히드록시-6-(3-히드록시-3- 페닐 -프로필)-2,3-디메틸-3H- 벤즈이미다졸 -5-일]-N- 메틸 - 아세트아미드
에탄올(200 ml) 중 0.8 g(2.2 mmol)의 N-[7-히드록시-2,3-디메틸-6-(3-옥소-3-페닐-프로필)-3-벤즈이미다졸-5-일]-N-메틸-아세트아미드의 현탁액을 100 mg(3.6 mmol)의 소듐 보로히드리드로 처리하고 반응물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 포화 염화암모늄 용액을 첨가하고 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(3×20 ml)로 추출하였다. 유기층을 마그네슘 설페이트로 건조시키고 진공에서 농축시켰다. 베이지 색상의 폼으로서 0.77 g(95%)의 표제 화합물을 잔류물로 수득하였다.
AZ . N-(2- 벤질옥시 -4- 브로모 -6-니트로- 페닐 )-N- 프로피오닐 - 프로피온아미드
무수 프로피온산(55 ml) 중 23 g(0.07 Mol)의 2-벤질옥시-4-브로모-6-니트로-페닐 아민의 현탁액에 3.7 g의 메탄설폰산을 첨가하고 반응물을 125℃에서 2시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각 후, 반응 혼합물을 물(200 ml)에 붓고 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 마그네슘 설페이트로 건조시키고 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 크로마토그래피로 실리카겔(디클로로메탄)상에서 정제하고 페트롤륨 에테르로 결정화하여 적색 고체로서 19 g(62%)의 표제 화합물을 수득하였다. m.p. 90-92℃
BA . N-(2-아미노-6- 벤질옥시4 - 브로모 - 페닐 )- 프로피온아미드
180 ml의 메탄올 중 22 g(48.5 mmol)의 N-(2-벤질옥시-4-브로모-6-니트로-페닐)-N-프로피오닐-프로피온아미드, 4.9 g(30 mmol) 염화철(III) 및 7.2 g의 활성탄을 70℃로 가열하였다. 23.8 ml(490 mmol)의 히드라진 수화물을 적가한 후 반응 혼합물을 90분간 환류시켰다. 실온으로 냉각 후, 반응물을 셀라이트를 통해 여과시키고, 여과 케익을 디클로로메탄으로 세척하고, 여과물의 부피를 줄여 물에 부었다. 침전물을 여과시키고 디에틸 에테르로 세척하여 백색 고체로서 19 g(89%)의 표제 화합물을 수득하였다. m.p. 198-201℃
BB . N-( 벤질옥시 - 브로모 -디메틸아미노- 페닐 )- 프로피온아미드
메탄올(140 ml) 중 17 g(48.6 mmol)의 N-(2-아미노-6-벤질옥시-4-브로모-페닐)-프로피온아미드와 116 ml(1.05 Mol)의 포름알데히드(물 중 37%)의 현탁액을 염화수소(3.8 ml)로 산성화시켜 투명한 용액을 수득하였다. 4.6 g(72.9 mmol)의 소듐 시아노보로히드리드를 첨가하고 반응물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물에 붓고, 침전물을 여과 제거하고 디에틸 에테르로 재결정화하여 백색 고체로서 14.8 g(81%)의 표제 화합물을 수득하였다. m.p. 176-177℃
BC . 4- 벤질옥시 -6- 브로모 -2-에틸-1- 메틸 -1H- 벤즈이미다졸
35.7 ml의 포스포릴 클로라이드 중 14.8 g(39.2 mmol)의 N-(벤질옥시-브로모-디메틸아미노-페닐)-프로피온아미드의 현탁액을 70℃에서 1시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각 후, 반응 혼합물을 디클로로메탄으로 희석하고 0℃로 냉각하였다. pH를 10N 수산화나트륨 용액을 조심스럽게 첨가하여 pH = 8로 조절하고, 유기층을 분리하고, 마그네슘 설페이트로 건조시키고 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 디에틸 에테르로 결정화하여 백색 고체로서 10.1 g(75%)의 표제 화합물을 수득하였다. m.p. 111-115℃
BD . 7- 벤질옥시 -2-에틸-3- 메틸 -3H- 벤즈이미다졸 -5- 카복실산 디메틸아미드
145 ml(290 mmol)의 디메틸아민(THF 중 2M) 중 10 g(29 mmol)의 4-벤질옥시-6-브로모-2-에틸-1-메틸-1H-벤즈이미다졸, 4.6 g(17.4 mmol)의 트리페닐포스핀, 1.0 g(4.3 mmol)의 팔라듐(II) 아세테이트를 오토클레이브로 옮기고 120℃에서 24시간 동안 카보닐화하였다(6 bar CO2). 촉매를 여과 제거하고 여과물을 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피로 실리카겔(디클로로메탄/메탄올 = 93:7)상에서 정제하여 백색 결정으로서 11.3 g(91%)의 표제 화합물을 수득하였다. m.p. 104-108℃
BE . 2-에틸-7-히드록시-3- 메틸 -3H- 벤즈이미다졸 -5- 카복실산 디메틸아미드
160 ml의 에탄올 중 10.9 g(26.6 mmol)의 7-벤질옥시-2-에틸-3-메틸-3-벤즈이미다졸-5-카복실산 디메틸아미드 및 1.8 ml의 아세트산 용액을 1.7 g의 10% Pd/C로 50℃에서 18시간 동안 오토클레이브(5 bar H2)에서 수소화하였다. 촉매를 여과 제거하고 여과물을 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 아세톤으로 결정화하여 백색 고체로서 7 g(91%)의 표제 화합물을 수득하였다. m.p. 193-199℃
BF . 6- 디메틸아미노메틸 -2-에틸-7-히드록시-3- 메틸 -3H- 벤즈이미다졸 -5- 카복 실산 디메틸아미드
건식 디클로로메탄(200 ml) 중 7.0 g(25 mmol)의 2-에틸-7-히드록시-3-메틸-3H-벤즈이미다졸-5-카복실산 디메틸아미드의 용액을 5.9 g(24.6 mmol)의 N,N-디메틸메틸렌임모늄 아이오다이드로 처리하고 반응물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 물에 붓고, 포화 중탄산나트륨 용액으로 중화하고 디클로로메탄으로 추출하였다 (3×100 ml). 유기층을 마그네슘 설페이트로 건조시키고 진공에서 농축시켰다. 황색 분말로서 6.6 g(88%)의 표제 화합물을 잔류물로 수득하였다. m.p. 183-185℃
BG . 2-에틸-7-히드록시-6-(3-옥소-3- 페닐 -프로필)-3- 메틸 -3H- 벤즈이미다졸 -5-카복실산 디메틸아미드
6.6 g(21.6 mmol)의 6-디메틸아미노메틸-2-에틸-7-히드록시-3-메틸-3H-벤즈이미다졸-5-카복실산 디메틸아미드를 톨루엔(100 ml)에 현탁시키고 5.7 g(15.3 mmol)의 아세토페논 피롤리딘 엔아민을 첨가하였다. 상기 현탁액을 100℃에서 2.5시간 동안 가열하고 실온으로 냉각 후, 용매를 진공에서 제거하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피로 실리카겔(디클로로메탄/메탄올= 14:1)상에서 정제하고 아세톤-디에틸 에테르로 결정화하여 백색 고체로서 1.6 g(19%)의 표제 화합물을 수득하였다. m.p. 177-180℃
BH . 2-에틸-7-히드록시-6-(3-히드록시-3- 페닐 -프로필)-3- 메틸 -3H- 벤즈이미다 졸-5-카복실산 디메틸아미드
에탄올(50 ml) 중 1.5 g(4.0 mmol)의 2-에틸-7-히드록시-3-메틸-6-(3-옥소-3-페닐-프로필)-3H-벤즈이미다졸-5-카복실산 디메틸아미드의 현탁액을 0.2 g(4.8 mmol)의 소듐 보로히드리드로 처리하고 반응물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 포화 염화암모늄 용액을 첨가하고 반응물을 디클로로메탄(4×75 ml)으로 추출하였다. 유기층을 마그네슘 설페이트로 건조시키고 진공에서 농축시켰다. 백색 고체로서 1.2 g(80%)의 표제 화합물을 잔류물로 수득하였다. m.p. 121-124℃
BI . 7-히드록시-6-(2-히드록시-3- 페닐 -프로필)-2- 메틸 -3-(2- 트리메틸실라닐 -에톡시메틸)-3H-벤즈이미다졸-5-카복실산 디메틸아미드
20 ml의 에탄올 중 0.7 g(4.0 mmol)의 7-히드록시-2-메틸-6-(3-옥소-3-페닐-프로필)-3-(2-트리메틸실라닐-에톡시메틸)-3H-벤즈이미다졸-5-카복실산 디메틸아미드의 현탁액을 0.7 g(1.7 mmol)의 소듐 보로히드리드로 처리하고 반응물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 포화 염화암모늄 용액을 첨가하고 반응물을 추가로 30분간 교반하였다. 반응 혼합물을 물에 붓고 디클로로메탄(3×20 ml)으로 추출하였다. 유기층을 마그네슘 설페이트로 건조시키고 진공에서 농축시켜 백색 폼으로서 0.7 g(100%)의 표제 화합물을 수득하였다.
BJ . 7-히드록시-2- 메틸 -(3-옥소-3- 페닐 -프로필)-3-(2- 트리메틸실라닐 - 에톡시 메틸)-3H-벤즈이미다졸-5-카복실산 디메틸아미드
160 ml의 디클로로메탄 중 2.6 g(7.3 mmol)의 7-히드록시-2-메틸-3-(2-트리메틸실라닐-에톡시메틸)-3H-벤조-이미다졸-5-카복실산 디메틸아미드의 용액을 1.6 g(8.8 mmol)의 N,N-디메틸메틸렌임모늄 아이오다이드로 처리하고 반응 혼합물을 실 온에서 2.5시간 동안 교반하였다. 용매를 진공에서 제거하고, 잔류물을 30 ml의 톨루엔에 현탁시키고 현탁액을 0.90 g(5.7 mmol)의 아세토페논 피롤리딘 엔아민으로 처리하였다. 100℃에서 3시간 동안 가열 후, 반응 혼합물을 진공에서 농축하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피로 실리카겔(에틸 아세테이트/페트롤륨 에테르 = 5:1)상에서 정제하여 베이지 색상의 고체로서 0.71 g(20%)의 표제 화합물을 수득하였다. m.p. 192-194℃.
BK . 7-히드록시-2- 메틸 -3-(2- 트리메틸실라닐 - 에톡시메틸 )-3H- 벤즈이미다졸 - 5-카복실산 디메틸아미드
400 ml의 에탄올 중 3.6 g(8.3 mmol)의 7-벤질옥시-2-메틸-3-(2-트리메틸실라닐-에톡시메틸)-3H-벤조-이미다졸-5-카복실산 디메틸아미드의 용액을 365 mg의 10% Pd/C로 실온에서 1시간 동안 수소화하였다. 촉매를 여과 제거하고 여과물을 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 디이소프로필 에테르로 결정화하여 백색 고체로서 2.6 g(89%)의 표제 화합물을 수득하였다. m.p. 150-151℃.
BL . 7- 벤질옥시 -2- 메틸 -3-(2- 트리메틸실라닐 - 에톡시메틸 )-3H- 벤즈이미다졸 -5-카복실산 디메틸아미드
5.8 g(13 mmol)의 4-벤질옥시-6-브로모-2-메틸-1-(2-트리메틸실라닐-에톡시메틸)-1H-벤즈이미다졸, 1.3 g(5.2 mmol)의 트리페닐포스핀, 0.4 g(1.9 mmol)의 팔라듐(II) 아세테이트 및 80 ml(160 mmol)의 디메틸아민(THF 중 2M)을 오토클레이브로 옮기고 120℃에서 16시간 동안 카보닐화하였다(6 bar CO2). 촉매를 여과 제거하고 여과물을 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 디이소프로필 에테르로 결정화하여 백 색 고체로서 3.7 g(65%)의 표제 화합물을 수득하였다. m.p. 142-146℃.
BM . 4- 벤질옥시 -6- 브로모 -2- 메틸 -1-(2- 트리메틸실라닐 - 에톡시메틸 )-1H- 벤즈이미다졸
18.6 g(58.6 mmol)의 4-벤질옥시-6-브로모-2-메틸-1H-벤즈이미다졸 및 9 ml(70.3 mmol)의 트리에틸-아민을 370 ml의 디클로로메탄 및 13.9 ml(70.3 mmol)의 (2-클로로메톡시-에틸)-트리메틸실란을 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하고 물(400 ml)에 붓고 디클로로메탄(3×100 ml)으로 추출하였다. 유기층을 마그네슘 설페이트로 건조시키고 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피로 실리카겔(톨루엔/디옥산 = 9:1)상에서 정제하여 베이지 색상의 고체로서 5.9 g(23%)의 표제 화합물을 수득하였다. m.p. 94-95℃.
BN . 7-히드록시-6-((R)-3-히드록시-3-페닐-프로필-2,3-디메틸-3H-벤즈이미다졸-5-카복실산 디메틸아미드
아르곤으로 채워진 가열-건조된 플라스크에, 0.8 g(2.2 mmol)의 7-히드록시-2,3-디메틸-6-(3-옥소-3-페닐-프로필)-3H-벤조이미다졸-5-카복실산 디메틸아미드를 130 ml의 건식 이소프로판올에 용해시키고 아르곤을 탈가스하였다. 295 mg(2.2 mmol)의 tert-부틸레이트 및 120 mg(5 mol%)의 RuCl2[(S)-BINAP][(S)-DAIPEN]를 첨가하고 용액을 오토클레이브로 옮기고 실온에서 18시간 동안 수소화하였다(40 bar). 반응 혼합물을 포화 염화암모늄 용액(80 ml)에 붓고 에틸 아세테이트(3×20 ml)로 추출하였다. 유기층을 마그네슘 설페이트로 건조시키고 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피로 실리카겔(디클로로메탄/메탄올 = 9:1)상에서 정제하여 녹색 고체로서 0.4 g(50%)의 표제 화합물을 수득하였다. m.p. 262-264℃. [α]D = +62°(c = CHCl3 중 0.2).
상업적 유용성
화학식 1, 1a 및 2의 화합물 및 이의 약리학적으로 허용가능한 염은 이들을 상업적으로 유용하게 하는 유용한 약리학적 특성을 가진다. 특히, 이들은 항온 동물, 특히 인간에서 위산 분비의 현저한 억제력 및 우수한 위 및 창자 보호 작용을 나타낸다. 이러한 관점에서, 본 발명에 따른 화합물은 작용의 높은 선택성, 유리한 작용 지속시간, 특히 양호한 창자 활성, 주요한 부작용의 부재 및 넓은 치료 범위를 특징으로 한다.
이러한 관점에서 "위 및 창자 보호"는 예컨대, 미생물(예, 헬로코박터 파일로리), 균체 독소, 약제(예, NSAID 및 COX-억제제와 같은 임의의 항염증제 및 항류마티스제), 화학 물질(예, 에탄올), 위산 또는 스트레스 상황에 의해 유발될 수 있는 위장 질환, 특히 위장 염증 질환 및 병변(예, 위 궤양, 소화기관 궤양의 출혈을 포함하는 소화기관 궤양,십이지장 궤양, 위염, 초산성 또는 약제-관련 기능성 소화불량)의 예방 및 치료를 의미하는 것으로 이해된다. "위 및 창자 보호"는 일반 지식에 따라, 위식도 역류성 질환(GERD), 이에 제한되지는 않지만, 가슴앓이 및/또는 구토를 포함하는 징후를 포함하는 것으로 이해된다.
이들의 우수한 특성에서, 본 발명에 따른 화합물은 놀랍게도 항궤양유발 특성 및 항분비 특성이 측정되는 다양한 모델에서 종래의 기술로부터 공지된 화합물보다 뚜렷하게 우수한 것으로 밝혀졌다. 이들 특성으로 인해, 본 발명에 따른 활성 화합물은 인간 및 이들이 이용된 수의학, 특히 위 및/또는 창자의 질환의 치료 및/또는 예방에 사용하기에 현저하게 적합하다.
따라서 본 발명의 추가의 대상은 상기한 질병의 치료 및/또는 예방에 사용하기 위한 본 발명에 따른 활성 화합물이다.
유사하게 본 발명은 상기한 질병의 치료 및/또는 예방에 이용되는 약제의 생산을 위한, 본 발명에 따른 화합물의 용도를 포함한다.
본 발명은 또한 상기한 질병의 치료 및/또는 예방을 위한, 본 발명에 따른 화합물의 용도를 포함한다.
본 발명의 추가의 대상은 본 발명에 따른 하나 이상의 활성 화합물을 포함하는 약제이다.
상기 약제는 당업자에게 그 자체로 공지되고 익숙한 공정에 의해 제조된다. 약제로서, 본 발명에 따른 약리학적 활성 화합물(=활성 화합물)은 정제, 코팅된 정제, 캡슐, 좌약, 패치(예, TTS), 유탁액, 현탁액 또는 용액의 형태로 그대로 사용되거나, 바람직하게는 적절한 약학적 보조제 또는 부형제와 조합하고, 이롭게는 활성 화합물 함량은 0.1~95%이며, 보조제 및 부형제를 적절히 선택함으로써 정확하게 활성 화합물 및/또는 소정의 발현 및/또는 작용 지속기간이 적용된 약학적 제형(서방형 제형 또는 장용 제형)을 얻을 수 있도록 수득하는 것이 가능하다.
소정의 약학적 제형에 적합한 보조제 및 부형제는 당업자의 전문가적 지식을 기초로 하여 당업자에게 공지이다. 용매, 겔-형성제, 좌약 기제, 정제 보조제 및 기타의 활성 화합물 부형제 이외에, 예컨대, 항산화제, 분산제, 유화제, 소포제, 풍미제, 보존제, 용해제, 착색제 또는, 특히 투과 촉진제 및 착화제(예, 시클로덱스트린)을 사용할 수 있다.
활성 화합물은 경구, 비경구 또는 경피 투여될 수 있다.
일반적으로, 인체 의학에서는 경구 투여의 경우 체중 1 kg당 약 0.01~약 20, 바람직하게는 0.05~5, 특히 0.1~1.5 mg의 1일 투여량으로, 수회의 투여, 바람직하게 1~4회의 투여가 적합할 경우, 소정의 결과를 달성할 수 있는 개별 투여량으로 활성 화합물을 투여하는 것이 유리한 것으로 밝혀졌다. 비경구 치료의 경우에는, 통상 유사하게 또는 (특히 활성 화합물의 정맥내 투여의 경우), 저투여량으로 사용할 수 있다. 각각의 경우에 필요한 활성 화합물의 최적 투여량 및 투여 방법의 확립은 당업자의 전문가적 지식에 기초하여 임의의 당업자에 의해 수행될 수 있다.
본 발명에 따른 활성 화합물 및/또는 이의 염이 상기한 질병의 치료에 사용된 경우, 약학 제제는 또한 다른 군의 약제의 하나 이상의 약리학적 활성 성분, 예컨대 신경안정제(예, 디아제팜과 같은 벤조디아제핀 군으로부터의 의약제), 연축 억제제(예, 비에타미베린 또는 카밀로핀), 항콜린제(예, 옥시펜시클리민 또는 펜카르바미드), 국소 마취제(에, 테트라카인 또는 프로카인), 및 적절할 경우 효소, 비타민 또는 아미노산도 함유할 수 있다.
이러한 관점에서 강조되어야 할 것은 특히 예컨대 H2 차단제(예, 시메티딘, 라니티딘), H+/K+ ATPase 억제제(예, 오메프라졸, 판토프라졸)과 같은 산 분비를 억제하는 약제, 또는 추가로 소위 말초 항콜린제(예, 피렌제핀, 텔렌제핀) 및 부가 감각 또는 초부가 감각의 기본 작용을 증가시키고 및/또는 부작용을 제거하거나 감소시킬 목적으로 사용되는 가스트린 길항제와 본 발명에 따른 화합물의 조합, 또는 헬리코박터 파일로리 제어용 항바이러스 활성 물질(예, 세팔로스포린, 테트라시클린, 페니실린, 마크롤리드, 니트로이미다졸 또는 대안적으로 비스무스 염)과의 추가 조합이다. 적절한 항박테리아 공성분의 예로는 메즐로실린, 앰피실린, 아목시실린, 세팔로틴, 세폭시틴, 세포탁심, 이미페넴, 젠타마이신, 아미카신, 에리스로마이신, 시프로플록사신, 메트로니다졸, 클라리스로마이신, 아지트로마이신 및 그들의 조합(예, 클라리스로마이신+메트로니다졸)을 들 수 있다.
이들의 우수한 위 및 창자 보호 작용의 관점에서, 본 발명에 따른 화합물은 임의의 궤양유발 가능성을 갖는 것으로 알려진 이들 약제(예, 임의의 항염증제 및 NSAID와 같은 항류마티스제)와의 유리 또는 고정 조합에 적합하다. 추가로 화학식 1의 화합물이 운동성 개질 약물과의 유리 또는 고정 조합에 적합하다.
약리학
본 발명에 따른 화합물의 우수한 위 보호 작용 및 위산 분비-억제 작용은 동물 실험 모델상의 조사에서 증명될 수 있다. 하기에 언급된 모델에서 조사된 본 발명에 따른 화합물은 실시예에서 이들 화합물의 번호에 해당하는 번호로 제공되었다.
관류된 래트 위에 대한 분비-억제 시험
하기 표 A는 생체내 십이지장내 투여후 관류된 래트 위의 펜타가스트린-자극된 산 분비에 대한 본 발명의 화합물의 효능을 예시한다.
Figure 112005054186294-PCT00017
방법론
마취된 래트(CD 래트, 암컷, 200-250 g ; 1.5 g/kg i.m. 우레탄)의 정중 상부 복부 절제에 의한 기관 절개후, 복부를 절개하고, PVC 도관을 하나는 식도내로 경구 고정하고, 다른 하나는 튜브의 말단이 위 관내강으로 바로 투영되도록 유문을 통해 고정하였다. 유문으로부터 나오는 도관을 측면 절개 부분을 통해 우측 복부벽으로 나오도록 하였다.
완전히 세정한 후(약 50-100 ml), 따뜻한(37℃) 약리 NaCl 용액을 위를 통해 계속적으로 통과시켰다(0.5 ml/분, pH 6.8-6.9; 브라운-유니타 I). pH(pH 미터 632, 유리 전극 EA 147; φ=5 mm, 메트롬)를 신선하게 제조된 0.01 N NaOH 용액으로 적정하여 pH 7(도시맷 665 메트롬)로 만들고, 15 분 간격으로 수집된 각 경우의 방류수에서 분비된 HCl을 측정하였다.
수술 종료 약 30 분후(예, 예비 분획 2개 측정후), 1 ㎍/kg(= 1.65 ml/시간)의 펜타가스트린의 정맥내 계속 주입(좌측 넙다리 정맥)에 의해 위산 분비를 자극하였다. 계속적인 펜타가스트린 주입 개시 60 분후, 2.5 ml/kg의 액체 부피로 시험 물질을 십이지장내 투여하였다.
자외선 조사 및 열 패드(직장 온도 센서를 이용한 자동, 무단계 조절)에 의해 동물의 체온을 37.8-38℃로 유지시켰다.

Claims (12)

  1. 하기 화학식 1의 화합물 및 이러한 화합물의 염:
    Figure 112005054186294-PCT00018
    식 중, R1은 수소, 할로겐, 히드록실, 1-4C-알킬, 3-7C-시클로알킬, 3-7C-시클로알킬-1-4C-알킬, 1-4C-알콕시, 1-4C-알콕시-1-4C-알킬, 1-4C-알콕시카보닐, 2-4C-알케닐, 2-4C-알키닐, 플루오로-1-4C-알킬, 히드록시-1-4C-알킬 또는 모노- 또는 디-1-4C-알킬아미노이고,
    R2는 수소, 1-4C-알킬, 1-4C-알콕시, 1-4C-알콕시-1-4C-알킬, 아릴, 3-7C-시클로알킬, 3-7C-시클로알킬-1-4C-알킬, 1-4C-알콕시카보닐, 모노- 또는 디-1-4C-알킬아미노-1-4C-알킬카보닐, 히드록시-1-4C-알킬, 플루오로-2-4C-알킬이고,
    R3은 수소, 할로겐, 플루오로-1-4C-알킬, 카복실, 1-4C-알콕시카보닐, 히드록시-1-4C-알킬, 1-4C-알콕시-1-4C-알킬, 1-4C-알콕시-1-4C-알콕시-1-4C-알킬, 플루오로-1-4C-알콕시-1-4C-알킬, 1-4C-알콕시-1-4C-알콕시, 1-4C-알킬카보닐아미노, 1-4C-알킬카보닐-N-1-4C-알킬아미노, 1-4C-알콕시-1-4C-알킬카보닐아미노 또는 -CO-NR31R32 기이고, 여기에서
    R31은 수소, 히드록실, 1-7C-알킬, 3-7C-시클로알킬, 히드록시-1-4C-알킬 또는 1-4C-알콕시-1-4C-알킬이고
    R32는 수소, 1-7C-알킬, 3-7C-시클로알킬, 히드록시-1-4C-알킬 또는 1-4C-알콕시-1-4C-알킬이고, 또는 여기에서
    R31 및 R32는 이들 모두가 결합하는 질소원자와 함께, 피롤리디노, 히드록시-피롤리디노, 아지리디노, 아제티디노, 피페리디노, 피페라지노, N-1-4C-알킬피페라지노 또는 모르폴리노기이고,
    X는 O(산소) 또는 NH이고
    Ar은 페닐, 나프틸, 피롤릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 1,2,3-트리아졸릴, 인돌릴, 벤즈이미다졸릴, 푸르일, 벤조푸르일, 티에닐, 벤조티에닐, 티아졸릴, 이속사졸릴, 피리디닐, 피리미디닐, 키놀리닐 및 이소키놀리닐로 이루어진 군으로부터 선택되는, R4, R5, R6 및 R7로 치환된, 모노- 또는 바이시클릭 방향족 잔기이며,
    여기에서
    R4는 수소, 1-4C-알킬, 히드록시-1-4C-알킬, 1-4C-알콕시, 2-4C-알케닐옥시, 1-4C-알킬카보닐, 카복시, 1-4C-알콕시카보닐, 카복시-1-4C-알킬, 1-4C-알콕시카보닐-1-4C-알킬, 할로겐, 히드록시, 아릴, 아릴-1-4C-알킬, 아릴-옥시, 아릴-1-4C-알콕시, 트리플루오로메틸, 니트로, 아미노, 모노- 또는 디-1-4C-알킬아미노, 1-4C-알킬카보닐아미노, 1-4C-알콕시카보닐아미노, 1-4C-알콕시-1-4C-알콕시카보닐아미노 또는 설포닐이고,
    R5는 수소, 1-4C-알킬, 1-4C-알콕시, 1-4C-알콕시카보닐, 할로겐, 트리플루오로메틸 또는 히드록시이고,
    R6은 수소, 1-4C-알킬 또는 할로겐이고
    R7은 수소, 1-4C-알킬 또는 할로겐이며,
    여기에서
    아릴은 페닐 또는, 1-4C-알킬, 1-4C-알콕시, 카복시, 1-4C-알콕시카보닐, 할로겐, 트리플루오로메틸, 니트로, 트리플루오로메톡시, 히드록시 및 시아노의 기로부터 하나, 두개 또는 세개의 동일하거나 상이한 치환체로 치환된 페닐이다.
  2. 제 1 항에 있어서,
    R1은 수소, 할로겐, 히드록실, 1-4C-알킬, 3-7C-시클로알킬, 3-7C-시클로알킬-1-4C-알킬, 1-4C-알콕시, 1-4C-알콕시-1-4C-알킬, 1-4C-알콕시카보닐, 2-4C-알케닐, 2-4C-알키닐, 플루오로-1-4C-알킬, 히드록시-1-4C-알킬 또는 모노- 또는 디-1-4C-알킬아미노이고,
    R2는 수소, 1-4C-알킬, 1-4C-알콕시, 1-4C-알콕시-1-4C-알킬, 아릴, 3-7C-시클로알킬, 3-7C-시클로알킬-1-4C-알킬, 1-4C-알콕시카보닐, 모노- 또는 디-1-4C-알킬아미노-1-4C-알킬카보닐, 히드록시-1-4C-알킬, 플루오로-2-4C-알킬이고,
    R3은 수소, 할로겐, 플루오로-1-4C-알킬, 카복실, 1-4C-알콕시카보닐, 히드록시-1-4C-알킬, 1-4C-알콕시-1-4C-알콕시-1-4C-알킬, 플루오로-1-4C-알콕시-1-4C-알킬, 또는 -CO-NR31R32 기이고, 여기에서
    R31은 수소, 히드록실, 1-7C-알킬, 히드록시-1-4C-알킬 또는 1-4C-알콕시-1-4C-알킬이고
    R32는 수소, 1-7C-알킬, 히드록시-1-4C-알킬 또는 1-4C-알콕시-1-4C-알킬이 고, 또는 여기에서
    R31 및 R32는 이들 모두가 결합하는 질소원자와 함께, 피롤리디노, 피페리디노, 피페라지노, N-1-4C-알킬피페라지노 또는 모르폴리노기이고,
    X는 O(산소) 또는 NH이고
    Ar은 페닐, 나프틸, 피롤릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 1,2,3-트리아졸릴, 인돌릴, 벤즈이미다졸릴, 푸르일, 벤조푸르일, 티에닐, 벤조티에닐, 티아졸릴, 이속사졸릴, 피리디닐, 피리미디닐, 키놀리닐 및 이소키놀리닐로 이루어진 군으로부터 선택되는, R4, R5, R6 및 R7로 치환된, 모노- 또는 바이시클릭 방향족 잔기이며,
    여기에서
    R4는 수소, 1-4C-알킬, 히드록시-1-4C-알킬, 1-4C-알콕시, 2-4C-알케닐옥시, 1-4C-알킬카보닐, 카복시, 1-4C-알콕시카보닐, 카복시-1-4C-알킬, 1-4C-알콕시카보닐-1-4C-알킬, 할로겐, 히드록시, 아릴, 아릴-1-4C-알킬, 아릴-옥시, 아릴-1-4C-알콕시, 트리플루오로메틸, 니트로, 아미노, 모노- 또는 디-1-4C-알킬아미노, 1-4C-알킬카보닐아미노, 1-4C-알콕시카보닐아미노, 1-4C-알콕시-1-4C-알콕시카보닐아미노 또는 설포닐이고,
    R5는 수소, 1-4C-알킬, 1-4C-알콕시, 1-4C-알콕시카보닐, 할로겐, 트리플루오로메틸 또는 히드록시이고,
    R6은 수소, 1-4C-알킬 또는 할로겐이고
    R7은 수소, 1-4C-알킬 또는 할로겐이며,
    여기에서
    아릴은 페닐 또는, 1-4C-알킬, 1-4C-알콕시, 카복시, 1-4C-알콕시카보닐, 할로겐, 트리플루오로메틸, 니트로, 트리플루오로메톡시, 히드록시 및 시아노의 기로부터 하나, 두개 또는 세개의 동일하거나 상이한 치환체로 치환된 페닐인, 화학식 1의 화합물 및 이러한 화합물의 염.
  3. 제 1 항에 있어서,
    R1은 수소, 1-4C-알킬, 3-7C-시클로알킬 또는 플루오로-1-4C-알킬이고,
    R2는 수소, 1-4C-알킬 또는 1-4C-알콕시-1-4C-알킬이고,
    R3은 수소, 할로겐, 카복실, 1-4C-알콕시카보닐, 히드록시-1-4C-알킬, 1-4C-알콕시-1-4C-알킬, 1-4C-알콕시-1-4C-알콕시-1-4C-알킬, 1-4C-알킬카보닐-N-1-4C-알킬아미노 또는 -CO-NR31R32 기이고, 여기에서
    R31은 수소, 1-4C-알킬, 3-7C-시클로알킬, 히드록시-1-4C-알킬 또는 1-4C-알콕시-1-4C-알킬이고
    R32는 수소 또는 1-4C-알킬이고, 또는 여기에서
    R31 및 R32는 이들 모두가 결합하는 질소원자와 함께, 피롤리디노, 히드록시피롤리디노, 아지리디노, 아제티디노, 피페리디노, 피페라지노, N-1-4C-알킬피페라지노 또는 모르폴리노기이고,
    X는 O(산소) 또는 NH이고
    Ar은 R4, R5, R6 및 R7로 치환된 페닐기이며,
    여기에서
    R4는 수소, 1-4C-알킬, 히드록시-1-4C-알킬, 1-4C-알콕시, 2-4C-알케닐옥시, 1-4C-알킬카보닐, 카복시, 1-4C-알콕시카보닐, 카복시-1-4C-알킬, 1-4C-알콕시카보닐-1-4C-알킬, 할로겐, 히드록시, 트리플루오로메틸, 니트로, 아미노, 모노- 또는 디-1-4C-알킬아미노, 1-4C-알킬카보닐아미노, 1-4C-알콕시카보닐아미노, 1-4C-알콕시-1-4C-알콕시카보닐아미노 또는 설포닐이고,
    R5는 수소, 1-4C-알킬, 1-4C-알콕시, 1-4C-알콕시카보닐, 할로겐, 트리플루오로메틸 또는 히드록시이고,
    R6은 수소, 1-4C-알킬 또는 할로겐이고
    R7은 수소, 1-4C-알킬 또는 할로겐인, 화학식 1의 화합물 및 이러한 화합물들의 염.
  4. 제 1 항에 있어서, 하기 화학식 1a인 것을 특징으로 하는 화학식 1의 화합물 및 이러한 화합물들의 염:
    Figure 112005054186294-PCT00019
    [식 중, R1은 수소, 1-4C-알킬, 3-7C-시클로알킬 또는 플루오로-1-4C-알킬이고,
    R2는 수소, 1-4C-알킬 또는 1-4C-알콕시-1-4C-알킬이고,
    R3은 수소, 할로겐, 카복실, 1-4C-알콕시카보닐, 히드록시-1-4C-알킬, 1-4C- 알콕시-1-4C-알킬, 1-4C-알콕시-1-4C-알콕시-1-4C-알킬, 1-4C-알킬카보닐-N-1-4C-알킬아미노 또는 -CO-NR31R32 기이고, 여기에서
    R31은 수소, 1-4C-알킬, 3-7C-시클로알킬, 히드록시-1-4C-알킬 또는 1-4C-알콕시-1-4C-알킬이고
    R32는 수소 또는 1-4C-알킬, 또는 여기에서
    R31 및 R32는 이들 모두가 결합하는 질소원자와 함께, 피롤리디노, 히드록시피롤리디노, 아지리디노, 아제티디노, 피페리디노, 피페라지노, N-1-4C-알킬피페라지노 또는 모르폴리노기이며,
    R4는 수소, 1-4C-알킬, 히드록시-1-4C-알킬, 1-4C-알콕시, 1-4C-알콕시카보닐, 트리플루오로메틸, 아미노, 모노- 또는 디-1-4C-알킬아미노, 1-4C-알킬카보닐아미노, 1-4C-알콕시카보닐아미노 또는 1-4C-알콕시-1-4C-알콕시카보닐아미노이고,
    R5는 수소, 1-4C-알킬 또는 1-4C-알콕시이고
    X는 O (산소) 또는 NH 이다].
  5. 제 4 항에 있어서,
    R1은 1-4C-알킬, 3-7C-시클로알킬 또는 플루오로-1-4C-알킬이고,
    R2는 수소, 1-4C-알킬 또는 1-4C-알콕시-1-4C-알킬이고,
    R3은 수소, 카복실, 히드록시-1-4C-알킬, 1-4C-알콕시-1-4C-알킬, 1-4C-알콕시-1-4C-알콕시-1-4C-알킬, 1-4C-알킬카보닐-N-1-4C-알킬아미노 또는 -CO-NR31R32 기이고, 여기에서
    R31은 수소, 1-4C-알킬, 히드록시-1-4C-알킬 또는 1-4C-알콕시-1-4C-알킬이고
    R32는 수소 또는 1-4C-알킬이고,
    또는 여기에서
    R31 및 R32는 이들 모두가 결합하는 질소원자와 함께, 피롤리디노, 아지리디노, 아제티디노 또는 모르폴리노기이고,
    R4는 수소이고,
    R5는 수소이고
    X는 O (산소) 또는 NH 인, 화학식 1a의 화합물 및 이러한 화합물들의 염.
  6. 제 4 항에 있어서,
    R1은 1-4C-알킬, 3-7C-시클로알킬 또는 플루오로-1-4C-알킬이고,
    R2는 1-4C-알킬 또는 1-4C-알콕시-1-4C-알킬이고,
    R3은 카복실, 1-4C-알콕시카보닐, 히드록시-1-4C-알킬, 1-4C-알콕시-1-4C-알킬, 1-4C-알콕시-1-4C-알콕시-1-4C-알킬, 1-4C-알킬카보닐-N-1-4C-알킬아미노 또는 -CO-NR31R32 기이고, 여기에서
    R31은 수소, 1-4C-알킬, 히드록시-1-4C-알킬 또는 1-4C-알콕시-1-4C-알킬이고
    R32는 수소 또는 1-4C-알킬이고,
    또는 여기에서
    R31 및 R32는 이들 모두가 결합하는 질소원자와 함께, 피롤리디노, 히드록시피롤리디노, 아지리디노, 아제티디노 또는 모르폴리노기이고,
    R4는 수소이고,
    R5는 수소이고
    X는 O (산소) 또는 NH 인, 화학식 1a의 화합물 및 이러한 화합물의 염.
  7. 제 4 항에 있어서,
    R1은 1-4C-알킬이고,
    R2는 1-4C-알킬이고,
    R3은 히드록시-1-4C-알킬, 1-4C-알콕시-1-4C-알킬 또는 -CO-NR31R32 기이고, 여기에서
    R31은 수소, 1-4C-알킬, 히드록시-2-4C-알킬 또는 1-4C-알콕시-2-4C-알킬이고
    R32는 수소이고,
    또는 여기에서
    R31 및 R32는 이들 모두가 결합하는 질소원자와 함께, 피롤리디노기이고,
    R4는 수소이고,
    R5는 수소이고,
    X는 O (산소) 또는 NH 인, 화학식 1a의 화합물 및 이러한 화합물들의 염.
  8. 제 4 항에 있어서,
    R1은 1-4C-알킬 또는 플루오로-1-4C-알킬이고,
    R2는 1-4C-알킬 또는 1-4C-알콕시-1-4C-알킬이고,
    R3은 카복실, 1-4C-알콕시카보닐, 히드록시-1-4C-알킬, 1-4C-알콕시-1-4C-알킬, 1-4C-알콕시-1-4C-알콕시-1-4C-알킬 또는 -CO-NR31R32 기이고, 여기에서
    R31은 수소, 1-4C-알킬, 히드록시-2-4C-알킬 또는 1-4C-알콕시-2-4C-알킬이고
    R32는 수소 또는 1-4C-알킬이고,
    또는 여기에서
    R31 및 R32는 이들 모두가 결합하는 질소원자와 함께, 피롤리디노 또는 모르폴리노기이고,
    R4는 수소이고,
    R5는 수소이고
    X는 O (산소) 또는 NH 인, 화학식 1a의 화합물 및 이러한 화합물들의 염.
  9. 제 1 항에 있어서, 하기 화학식 2인 것을 특징으로 하는 화학식 1의 화합물 및 이러한 화합물들의 염:
    Figure 112005054186294-PCT00020
    식 중,
    R1은 1-4C-알킬 또는 3-7C-시클로알킬이고,
    R2는 수소 또는 1-4C-알킬이고,
    R3은 1-4C-알콕시카보닐, 히드록시-1-4C-알킬, 1-4C-알콕시-1-4C-알킬 또는 -CO-NR31R32 기이고, 여기에서
    R31은 수소, 1-4C-알킬, 히드록시-1-4C-알킬 또는 1-4C-알콕시-1-4C-알킬이고
    R32는 수소 또는 1-4C-알킬이고,
    또는 여기에서
    R31 및 R32는 이들 모두가 결합하는 질소원자와 함께, 피롤리디노, 아지리디노, 아제티디노 또는 모르폴리노기이고,
    R4는 수소이고,
    R5는 수소이고
    X는 O (산소) 또는 NH 이다.
  10. 제 9 항에 있어서,
    R1은 1-4C-알킬, 3-7C-시클로알킬 또는 플루오로-1-4C-알킬이고,
    R2는 1-4C-알킬 또는 1-4C-알콕시-1-4C-알킬이고,
    R3은 카복실, 1-4C-알콕시카보닐, 히드록시-1-4C-알킬, 1-4C-알콕시-1-4C-알킬, 1-4C-알콕시-1-4C-알콕시-1-4C-알킬, 1-4C-알킬카보닐-N-1-4C-알킬아미노 또는 -CO-NR31R32 기이고, 여기에서
    R31은 수소, 1-4C-알킬, 히드록시-1-4C-알킬 또는 1-4C-알콕시-1-4C-알킬이고
    R32는 수소 또는 1-4C-알킬이고,
    또는 여기에서
    R31 및 R32는 이들 모두가 결합하는 질소원자와 함께, 피롤리디노, 히드록시피롤리디노, 아지리디노, 아제티디노 또는 모르폴리노기이고,
    R4는 수소이고,
    R5는 수소이고
    X는 O (산소) 또는 NH 인, 화학식 2의 화합물 및 이러한 화합물들의 염.
  11. 제 1 항에 따른 화합물 및/또는 이의 약리학적으로 허용가능한 염들을 통상적인 약학적 보조제 및/또는 부형제와 함께 포함하는 약제.
  12. 제 1 항의 화합물 및 이의 약리학적으로 허용가능한 염의 위장 장애의 예방 및 치료용으로서의 용도.
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