CN1764662A - 环苯并咪唑化合物 - Google Patents

环苯并咪唑化合物 Download PDF

Info

Publication number
CN1764662A
CN1764662A CNA2004800083456A CN200480008345A CN1764662A CN 1764662 A CN1764662 A CN 1764662A CN A2004800083456 A CNA2004800083456 A CN A2004800083456A CN 200480008345 A CN200480008345 A CN 200480008345A CN 1764662 A CN1764662 A CN 1764662A
Authority
CN
China
Prior art keywords
alkyl
alkoxyl group
hydrogen
hydroxyl
carbonyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
CNA2004800083456A
Other languages
English (en)
Other versions
CN100393720C (zh
Inventor
W·布尔
M·V·基萨
P·J·齐默曼
C·布雷姆
A·帕尔默
S·波斯蒂乌斯
W·克罗默
W·-A·西蒙
J·森-比尔芬格
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
AUSTANA PHARMACEUTICAL GmbH
Takeda GmbH
Original Assignee
AUSTANA PHARMACEUTICAL GmbH
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by AUSTANA PHARMACEUTICAL GmbH filed Critical AUSTANA PHARMACEUTICAL GmbH
Publication of CN1764662A publication Critical patent/CN1764662A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN100393720C publication Critical patent/CN100393720C/zh
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Fee Related legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Abstract

本发明涉及式(1)环苯并咪唑化合物，在式(1)中，取代基和符号具有在说明书中给出的含义。所述化合物具有胃分泌抑制作用和极好的胃肠保护作用。

Description

环苯并咪唑化合物
发明领域
本发明涉及新的化合物，所述化合物可作为制备药物的活性化合物而用于制药工业。
发明背景
在欧洲专利申请266326(US专利5,106,862的同族专利)中公开了具有很多种取代基的苯并咪唑衍生物，其中描述所述衍生物具有作为抗溃疡剂的活性。在J.Med.Chem.1991，34，533-541(Kaminski中)，描述了一些取代的咪唑并[1，2-a]吡啶化合物抑制胃H+/K+-ATPase。Kaminski等人在以后的出版物(J.Med.Chem.1997，40，427-436)中描述了详细分析相同和类似的咪唑并[1，2-a]吡啶化合物的结果。国际专利申请WO 95/27714(Astra AB)中描述了具有特定取代模式的三环类咪唑并[1，2-a]吡啶化合物。在国际专利申请WO03/014123(ALTANA Pharma AG)中，公开了具有一定取代模式的新的咪唑并[1，2-a]吡啶化合物。在国际专利申请WO 97/47603(Astra AB)中，描述了具有特定的苄氧基或苄基氨基取代的苯并咪唑化合物。
发明概述
本发明涉及式1稠合的苯并咪唑化合物以及这些化合物的盐
Figure A20048000834500101
其中
R1是氢、卤素、羟基、1-4C-烷基、3-7C-环烷基、3-7C-环烷基-1-4C-烷基、1-4C-烷氧基、1-4C-烷氧基-1-4C-烷基、1-4C-烷氧基羰基、2-4C-链烯基、2-4C-炔基、氟-1-4C-烷基、羟基-1-4C-烷基或一-或二-1-4C-烷基氨基，
R2是氢、1-4C-烷基、1-4C-烷氧基、1-4C-烷氧基-1-4C-烷基、芳基、3-7C-环烷基、3-7C-环烷基-1-4C-烷基、1-4C-烷氧基羰基、一-或二-1-4C-烷基氨基-1-4C-烷基羰基、羟基-1-4C-烷基、氟-2-4C-烷基，
R3是氢、卤素、氟-1-4C-烷基、羧基、1-4C-烷氧基羰基、羟基-1-4C-烷基、1-4C-烷氧基-1-4C-烷基、1-4C-烷氧基-1-4C-烷氧基-1-4C-烷基、氟-1-4C-烷氧基-1-4C-烷基、1-4C-烷氧基-1-4C-烷氧基、1-4C-烷基羰基氨基、1-4C-烷基羰基-N-1-4C-烷基氨基、1-4C-烷氧基-1-4C-烷基羰基氨基或基团-CO-NR31R32，
其中
R31是氢、羟基、1-7C-烷基、3-7C-环烷基、羟基-1-4C-烷基或1-4C-烷氧基-1-4C-烷基，且
R32是氢、1-7C-烷基、3-7C-环烷基、羟基-1-4C-烷基或1-4C-烷氧基-1-4C-烷基，
或者其中
R31和R32与它们键连的氮原子一起形成吡咯烷子基(pyrrolidino)、羟基吡咯烷子基、氮杂环丙烷子基(aziridino)、氮杂环丁烷子基(azetidino)、哌啶子基、哌嗪子基(piperazino)、N-1-4C-烷基哌嗪子基或吗啉代，
X为O(氧)或NH，且
Ar为被R4、R5、R6和R7取代的单环或双环芳基，并且所述芳基选自苯基、萘基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、1，2，3-三唑基、吲哚基、苯并咪唑基、呋喃基、苯并呋喃基、噻吩基、苯并噻吩基、噻唑基、异噁唑基、吡啶基、嘧啶基、喹啉基和异喹啉基，
其中
R4是氢、1-4C-烷基、羟基-1-4C-烷基、1-4C-烷氧基、2-4C-链烯氧基、1-4C-烷基羰基、羧基、1-4C-烷氧基羰基、羧基-1-4C-烷基、1-4C-烷氧基羰基-1-4C-烷基、卤素、羟基、芳基、芳基-1-4C-烷基、芳氧基、芳基-1-4C-烷氧基、三氟甲基、硝基、氨基、一-或二-1-4C-烷基氨基、1-4C-烷基羰基氨基、1-4C-烷氧基羰基氨基、1-4C-烷氧基-1-4C-烷氧基羰基氨基或磺酰基，
R5是氢、1-4C-烷基、1-4C-烷氧基、1-4C-烷氧基羰基、卤素、三氟甲基或羟基，
R6为氢、1-4C-烷基或卤素，并且
R7为氢、1-4C-烷基或卤素，
并且其中
芳基为苯基或具有一个、两个或三个相同或不同的选自下列的取代基的取代的苯基：1-4C-烷基、1-4C-烷氧基、羧基、1-4C-烷氧基羰基、卤素、三氟甲基、硝基、三氟甲氧基、羟基和氰基。
在本发明含义内的卤素是溴、氯和碘。
1-4C-烷基表示具有1-4个碳原子的直链或支链烷基。可提及的例子有丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、丙基、异丙基、乙基和甲基。
3-7C-环烷基表示环丙基、环丁基、环戊基、环己基和环庚基，其中优选环丙基、环丁基和环戊基。
3-7C-环烷基-1-4C-烷基表示被上述3-7C-环烷基基团之一取代的一种上述1-4C-烷基基团。可提及的例子有环丙基甲基、环己基甲基和环己基乙基。
1-4C-烷氧基表示除氧原子外还包含上述1-4C-烷基之一的基团。可提及的例子有丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、丙氧基、异丙氧基并且优选乙氧基和甲氧基。
1-4C-烷氧基-1-4C-烷基表示被上述1-4C烷氧基基团之一取代的一种上述1-4C烷基基团。可提及的例子有甲氧基甲基、甲氧基乙基和丁氧基乙基。
1-4C-烷氧基羰基(1-4C-烷氧基-C(O)-)表示与上述1-4C烷氧基基团键连的羰基。可提及的例子有甲氧基羰基(CH3O-C(O)-)和乙氧基羰基(CH3CH2O-C(O)-)。
2-4C-链烯基表示具有2至4个碳原子的直链或支链烯基。可提及的例子有2-丁烯基、3-丁烯基、1-丙烯基和2-丙烯基(烯丙基)。
2-4C-炔基表示具有2至4个碳原子的直链或支链炔基。可提及的例子有2-丁炔基、3-丁炔基，并且优选2-丙炔基(炔丙基)。
氟-1-4C-烷基表示被一个或多个氟原子取代的上述1-4C烷基基团。可提及的例子有三氟甲基。
羟基-1-4C-烷基表示被羟基取代的上述1-4C烷基基团。可提及的例子有羟基甲基、2-羟基乙基和3-羟基丙基。应当理解，在本发明范围内的羟基-1-4C-烷基包括具有两个或多个羟基的1-4C-烷基。可提及的例子有3，4-二羟基丁基以及特别是2，3-二羟基丙基。
一-或二-1-4C-烷基氨基表示被一个或两个相同或不同的上述1-4C-烷基基团取代的氨基。可提及的例子有二甲基氨基、二乙基氨基和二异丙基氨基。
一-或二-1-4C-烷基氨基-1-4C-烷基羰基表示被一-或二-1-4C-烷基氨基取代的1-4C-烷基羰基。可提及的例子有二甲基氨基-甲基羰基和二甲基氨基-乙基羰基。
氟-2-4C-烷基表示被一个或多个氟原子取代的2-4C-烷基。可提及的例子有2，2，2-三氟乙基。
1-4C-烷氧基-1-4C-烷氧基表示被另外的1-4C烷氧基基团取代的一种上述1-4C烷氧基基团。可提及的例子有2-(甲氧基)乙氧基(CH3-O-CH2-CH2-O-)和2-(乙氧基)乙氧基(CH3-CH2-O-CH2-CH2-O-)。
1-4C-烷氧基-1-4C-烷氧基-1-4C-烷基表示被上述1-4C烷氧基基团之一取代的一种上述1-4C-烷氧基-1-4C-烷基基团。可提及的例子有2-(甲氧基)乙氧基甲基(CH3-O-CH2-CH2-O-CH2-)。
氟-1-4C-烷氧基是指完全或大部分被氟取代的上述1-4C-烷氧基基团。在此“大部分”是指半数以上的氢原子被氟原子取代。可提及的完全或大部分被氟取代的1-4C-烷氧基的实例有1，1，1，3，3，3-六氟-2-丙氧基、2-三氟甲基-2-丙氧基、1，1，1-三氟-2-丙氧基、全氟-叔丁氧基、2，2，3，3，4，4，4-七氟-1-丁氧基、4，4，4-三氟-1-丁氧基、2，2，3，3，3-五氟丙氧基、全氟乙氧基、1，2，2-三氟乙氧基，特别是1，1，2，2-四氟乙氧基、2，2，2-三氟乙氧基、三氟甲氧基，并且优选二氟甲氧基。
氟代-1-4C-烷氧基-1-4C-烷基表示被氟代-1-4C-烷氧基取代的上述一种1-4C-烷基基团。氟代-1-4C-烷氧基-1-4C-烷基的实例有1，1，2，2-四氟乙氧基甲基、2，2，2-三氟乙氧基甲基、三氟甲氧基乙基和二氟甲氧基乙基。
1-7C烷基表示具有1至7个碳原子的直链或支链烷基。可提及的例子有庚基、异庚基(5-甲基己基)、己基、异己基(4-甲基戊基)、新己基(3，3-二甲基丁基)、戊基、异戊基(3-甲基丁基)、新戊基(2，2-二甲基丙基)、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、丙基、异丙基、乙基和甲基。
可提及的基团Ar例如为以下的取代基：4-乙酰氧基苯基、4-乙酰氨基苯基、2-甲氧基苯基、3-甲氧基苯基、4-甲氧基苯基、3-苄氧基苯基、4-苄氧基苯基、3-苄氧基-4-甲氧基苯基、4-苄氧基-3-甲氧基苯基、3，5-双(三氟甲基)苯基、4-丁氧基苯基、2-氯苯基、3-氯苯基、4-氯苯基、2-氯-6-氟苯基、3-氯-4-氟苯基、2-氯-5-硝基苯基、4-氯-3-硝基苯基、3-(4-氯苯氧基)苯基、2，4-二氯苯基、3，4-二氟苯基、2，4-二羟基苯基、2，6-二甲氧基苯基、3，4-二甲氧基-5-羟基苯基、2，5-二甲基苯基、3-乙氧基-4-羟基苯基、2-氟苯基、4-氟苯基、4-羟基苯基、2-羟基-5-硝基苯基、3-甲氧基-2-硝基苯基、3-硝基苯基、2，3，5-三氯苯基、2，4，6-三羟基苯基、2，3，4-三甲氧基苯基、2-羟基-1-萘基、2-甲氧基-1-萘基、4-甲氧基-1-萘基、1-甲基-2-吡咯基、2-吡咯基、3-甲基-2-吡咯基、3，4-二甲基-2-吡咯基、4-(2-甲氧基羰基乙基)-3-甲基-2-吡咯基、5-乙氧基羰基-2，4-二甲基-3-吡咯基、3，4-二溴-5-甲基-2-吡咯基、2，5-二甲基-1-苯基-3-吡咯基、5-羧基-3-乙基-4-甲基-2-吡咯基、3，5-二甲基-2-吡咯基、2，5-二甲基-1-(4-三氟甲基苯基)-3-吡咯基、1-(2，6-二氯-4-三氟甲基苯基)-2-吡咯基、1-(2-硝基苄基)-2-吡咯基、1-(2-氟苯基)-2-吡咯基、1-(4-三氟甲氧基苯基)-2-吡咯基、1-(2-硝基苄基)-2-吡咯基、1-(4-乙氧基羰基)-2，5-二甲基-3-吡咯基、5-氯-1，3-二甲基-4-吡唑基、5-氯-1-甲基-3-三氟甲基-4-吡唑基、1-(4-氯苄基)-5-吡唑基、1，3-二甲基-5-(4-氯苯氧基)-4-吡唑基、1-甲基-3-三氟甲基-5-(3-三氟甲基苯氧基)-4-吡唑基、4-甲氧基羰基-1-(2，6-二氯苯基)-5-吡唑基、5-烯丙氧基-1-甲基-3-三氟甲基-4-吡唑基、5-氯-1-苯基-3-三氟甲基-4-吡唑基、3，5-二甲基-1-苯基-4-咪唑基、4-溴-1-甲基-5-咪唑基、2-丁基咪唑基、1-苯基-1，2，3-三唑-4-基、3-吲哚基、4-吲哚基、7-吲哚基、5-甲氧基-3-吲哚基、5-苄氧基-3-吲哚基、1-苄基-3-吲哚基、2-(4-氯苯基)-3-吲哚基、7-苄氧基-3-吲哚基、6-苄氧基-3-吲哚基、2-甲基-5-硝基-3-吲哚基、4，5，6，7-四氟-3-吲哚基、1-(3，5-二氟苄基)-3-吲哚基、1-甲基-2-(4-三氟苯氧基)-3-吲哚基、1-甲基-2-苯并咪唑基、5-硝基-2-呋喃基、5-羟基甲基-2-呋喃基、2-呋喃基、3-呋喃基、5-(2-硝基-4-三氟甲基苯基)-2-呋喃基、4-乙氧基羰基-5-甲基-2-呋喃基、5-(2-三氟甲氧基苯基)-2-呋喃基、5-(4-甲氧基-2-硝基苯基)-2-呋喃基、4-溴-2-呋喃基、5-二甲基氨基-2-呋喃基、5-溴-2-呋喃基、5-磺基-2-呋喃基、2-苯并呋喃基、2-噻吩基、3-噻吩基、3-甲基-2-噻吩基、4-溴-2-噻吩基、5-溴-2-噻吩基、5-硝基-2-噻吩基、5-甲基-2-噻吩基、5-(4-甲氧基苯基)-2-噻吩基、4-甲基-2-噻吩基、3-苯氧基-2-噻吩基、5-羧基-2-噻吩基、2，5-二氯-3-噻吩基、3-甲氧基-2-噻吩基、2-苯并噻吩基、3-甲基-2-苯并噻吩基、2-溴-5-氯-3-苯并噻吩基、2-噻唑基、2-氨基-4-氯-5-噻唑基、2，4-二氯-5-噻唑基、2-二乙氨基-5-噻唑基、3-甲基-4-硝基-5-异噁唑基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、6-甲基-2-吡啶基、3-羟基-5-羟甲基-2-甲基-4-吡啶基、2，6-二氯-4-吡啶基、3-氯-5-三氟甲基-2-吡啶基、4，6-二甲基-2-吡啶基、4-(4-氯苯基)-3-吡啶基、2-氯-5-甲氧基羰基-6-甲基-4-苯基-3-吡啶基、2-氯-3-吡啶基、6-(3-三氟甲基苯氧基)-3-吡啶基、2-(4-氯苯氧基)-3-吡啶基、2，4-二甲氧基-5-嘧啶基、2-喹啉基、3-喹啉基、4-喹啉基、2-氯-3-喹啉基、2-氯-6-甲氧基-3-喹啉基、8-羟基-2-喹啉基和4-异喹啉基。
2-4C-链烯氧基表示除了氧原子外还包含一个上述2-4C-链烯基的基团。可提及的例子有2-丁烯氧基，3-丁烯氧基，1-丙烯氧基和2-丙烯氧基(烯丙氧基)。
1-4C烷基羰基表示除羰基外还包含一个上述1-4C烷基的基团。可提及的例子有乙酰基。
羧基-1-4C-烷基表示被羧基取代的1-4C-烷基。可提及的实例有羧甲基或2-羧基乙基。
1-4C-烷氧基羰基-1-4C-烷基表示被上述1-4C-烷氧基羰基基团之一取代的1-4C烷基。可提及的实例为甲氧基羰基甲基和乙氧基羰基甲基。
芳基-1-4C-烷基表示被上述芳基基团取代的上述1-4C-烷基基团。可提及的例子有苄基。
芳基-1-4C-烷氧基表示被上述芳基基团取代的上述1-4C烷氧基基团。优选的芳基-1-4C-烷氧基基团的实例为苄氧基。
1-4C-烷基羰基氨基表示键连有1-4C-烷基羰基的氨基。可提及的例子有丙酰基氨基(C3H7C(O)NH-)和乙酰基氨基(乙酰氨基)(CH3C(O)NH-)基团。
1-4C-烷氧基羰基氨基表示被上述1-4C烷氧基羰基基团取代的氨基。可提及的例子有乙氧基羰基氨基和甲氧基羰基氨基。
1-4C-烷氧基-1-4C-烷氧基羰基表示连接有上述1-4C-烷氧基-1-4C-烷氧基的羰基。可提及的例子有2-(甲氧基)乙氧基羰基(CH3-O-CH2CH2-O-CO-)和2-(乙氧基)乙氧基羰基(CH3CH2-O-CH2CH2-O-CO-)基团。
1-4C-烷氧基-1-4C-烷氧基羰基氨基表示被上述1-4C-烷氧基-1-4C-烷氧基羰基取代的氨基。可提及的例子有2-(甲氧基)乙氧基羰基氨基和2-(乙氧基)乙氧基羰基氨基。
根据取代基的情况，式1化合物的合适盐主要是酸加成盐。具体可提及的是由药学领域惯常使用的无机和有机酸形成的药理上可耐受的盐。适宜的盐是与酸形成的水溶性以及不溶水的酸加成盐，这些酸例如盐酸、氢溴酸、磷酸、硝酸、硫酸、乙酸、柠檬酸、D-葡糖酸、苯甲酸、2-(4-羟基苯甲酰基)苯甲酸、丁酸、磺基水杨酸、马来酸、月桂酸、苹果酸、富马酸、琥珀酸、草酸、酒石酸、扑酸、硬脂酸、甲苯磺酸、甲磺酸或3-羟基-2-萘甲酸。在盐的制备过程中，依据使用的酸为-元酸还是多元酸以及所需盐的种类，可以使用等摩尔比或不同摩尔比量的酸。
最初作为工业规模生产本发明化合物的中间产物而获得的药理学上非耐受的盐，可以采用本领域技术人员已知的方法转化为药理学上可耐受的盐。
本领域的技术人员知道，本发明的化合物及其盐当以例如结晶的形式分离时可以含有不同量的溶剂。因此本发明还包括式1化合物的所有溶剂化物，特别是所有的水合物，以及式1化合物的盐的所有溶剂化物，尤其是所有的水合物。
式1化合物在8-位具有手性中心。因此，本发明涉及任何所需彼此比例的对映体，包括纯的对映体，其是本发明的优选主题。
本发明的一个方面是定义如下的式1化合物以及这些化合物的盐：其中R3是1-4C-烷基羰基-N-1-4C-烷基氨基，且R1、R2、X和Ar具有上述含义。
本发明的一个方面是定义如下的式1化合物以及这些化合物的盐：其中R3是基团-CO-NR31R32，其中R31和R32与它们键连的氮原子一起形成羟基吡咯烷子基，并且R1、R2、X和Ar具有上述含义。
本发明的一个方面是定义如下的式1化合物以及这些化合物的盐：其中R3是基团-CO-NR31R32，其中R31和R32与它们键连的氮原子一起形成氮杂环丙烷子基，并且R1、R2、X和Ar具有上述含义。
本发明的一个方面是定义如下的式1化合物以及这些化合物的盐：其中R3是基团-CO-NR31R32，其中R31和R32与它们键连的氮原子一起形成氮杂环丁烷子基，并且R1、R2、X和Ar具有上述含义。
本发明的一个实施方案(实施方案a)是定义如下的式1化合物以及这些化合物的盐：
其中
R1是氢、卤素、羟基、1-4C-烷基、3-7C-环烷基、3-7C-环烷基-1-4C-烷基、1-4C-烷氧基、1-4C-烷氧基-1-4C-烷基、1-4C-烷氧基羰基、2-4C-链烯基、2-4C-炔基、氟-1-4C-烷基、羟基-1-4C-烷基或一-或二-1-4C-烷基氨基，
R2是氢、1-4C-烷基、1-4C-烷氧基、1-4C-烷氧基-1-4C-烷基、芳基、3-7C-环烷基、3-7C-环烷基-1-4C-烷基、1-4C-烷氧基羰基、一-或二-1-4C-烷基氨基-1-4C-烷基羰基、羟基-1-4C-烷基、氟-2-4C-烷基，
R3是氢、卤素、氟-1-4C-烷基、羧基、1-4C-烷氧基羰基、羟基-1-4C-烷基、1-4C-烷氧基-1-4C-烷基、1-4C-烷氧基-1-4C-烷氧基-1-4C-烷基、氟-1-4C-烷氧基-1-4C-烷基或基团-CO-NR31R32，
其中
R31是氢、羟基、1-7C-烷基、羟基-1-4C-烷基或1-4C-烷氧基-1-4C-烷基，且
R32是氢、1-7C-烷基、羟基-1-4C-烷基或1-4C-烷氧基-1-4C-烷基，
或者其中
R31和R32与它们键连的氮原子一起形成吡咯烷子基、哌啶子基、哌嗪子基、N-1-4C-烷基哌嗪子基或吗啉代，
X为O(氧)或NH，且
Ar为被R4、R5、R6和R7取代的单环或双环芳基，并且所述芳基选自苯基、萘基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、1，2，3-三唑基、吲哚基、苯并咪唑基、呋喃基、苯并呋喃基、噻吩基、苯并噻吩基、噻唑基、异噁唑基、吡啶基、嘧啶基、喹啉基和异喹啉基，
其中
R4是氢、1-4C-烷基、羟基-1-4C-烷基、1-4C-烷氧基、2-4C-链烯氧基、1-4C-烷基羰基、羧基、1-4C-烷氧基羰基、羧基-1-4C-烷基、1-4C-烷氧基羰基-1-4C-烷基、卤素、羟基、芳基、芳基-1-4C-烷基、芳氧基、芳基-1-4C-烷氧基、三氟甲基、硝基、氨基、一-或二-1-4C-烷基氨基、1-4C-烷基羰基氨基、1-4C-烷氧基羰基氨基、1-4C-烷氧基-1-4C-烷氧基羰基氨基或磺酰基，
R5是氢、1-4C-烷基、1-4C-烷氧基、1-4C-烷氧基羰基、卤素、三氟甲基或羟基，
R6为氢、1-4C-烷基或卤素，并且
R7为氢、1-4C-烷基或卤素，
并且其中
芳基为苯基或具有一个、两个或三个相同或不同的选自下列的取代基的取代的苯基：1-4C-烷基、1-4C-烷氧基、羧基、1-4C-烷氧基羰基、卤素、三氟甲基、硝基、三氟甲氧基、羟基和氰基。
可特别提及的化合物是定义如下的式1化合物以及这些化合物的盐：
其中
R1是氢、1-4C-烷基、3-7C-环烷基或氟-1-4C-烷基，
R2是氢、1-4C-烷基或1-4C-烷氧基-1-4C-烷基，
R3是氢、卤素、羧基、1-4C-烷氧基羰基、羟基-1-4C-烷基、1-4C-烷氧基-1-4C-烷基、1-4C-烷氧基-1-4C-烷氧基-1-4C-烷基、1-4C-烷基羰基-N-1-4C-烷基氨基或基团-CO-NR31R32，其中
R31是氢、1-4C-烷基、3-7C-环烷基、羟基-1-4C-烷基或1-4C-烷氧基-1-4C-烷基，且
R32是氢或1-4C-烷基，
或者其中
R31和R32与它们键连的氮原子一起形成吡咯烷子基、羟基吡咯烷子基、氮杂环丙烷子基、氮杂环丁烷子基、哌啶子基、哌嗪子基、N-1-4C-烷基哌嗪子基或吗啉代，
X为O(氧)或NH，且
Ar为被R4、R5、R6和R7取代的苯基，
其中
R4是氢、1-4C-烷基、羟基-1-4C-烷基、1-4C-烷氧基、2-4C-链烯氧基、1-4C-烷基羰基、羧基、1-4C-烷氧基羰基、羧基-1-4C-烷基、1-4C-烷氧基羰基-1-4C-烷基、卤素、羟基、三氟甲基、硝基、氨基、一-或二-1-4C-烷基氨基、1-4C-烷基羰基氨基、1-4C-烷氧基羰基氨基、1-4C-烷氧基-1-4C-烷氧基羰基氨基或磺酰基，
R5是氢、1-4C-烷基、1-4C-烷氧基、1-4C-烷氧基羰基、卤素、三氟甲基或羟基，
R6是氢、1-4C-烷基或卤素，且
R7是氢、1-4C-烷基或卤素。
在式1化合物当中，式1a化合物以及这些化合物的盐是优选的：
Figure A20048000834500191
其中
R1是氢、1-4C-烷基、3-7C-环烷基或氟-1-4C-烷基，
R2是氢、1-4C-烷基或1-4C-烷氧基-1-4C-烷基，
R3是氢、卤素、羧基、1-4C-烷氧基羰基、羟基-1-4C-烷基、1-4C-烷氧基-1-4C-烷基、1-4C-烷氧基-1-4C-烷氧基-1-4C-烷基、1-4C-烷基羰基-N-1-4C-烷基氨基或基团-CO-NR31R32，其中
R31是氢、1-4C-烷基、3-7C-环烷基、羟基-1-4C-烷基或1-4C-烷氧基-1-4C-烷基，且
R32是氢或1-4C-烷基，
或者其中
R31和R32与它们键连的氮原子一起形成吡咯烷子基、羟基吡咯烷子基、氮杂环丙烷子基、氮杂环丁烷子基、哌啶子基、哌嗪子基、N-1-4C-烷基哌嗪子基或吗啉代，
R4是氢、1-4C-烷基、羟基-1-4C-烷基、1-4C-烷氧基、1-4C-烷氧基羰基、三氟甲基、氨基、一-或二-1-4C-烷基氨基、1-4C-烷基羰基氨基、1-4C-烷氧基羰基氨基或1-4C-烷氧基-1-4C-烷氧基羰基氨基，
R5是氢、1-4C-烷基或1-4C-烷氧基，且
X为O(氧)或NH。
在式1化合物当中，定义如下的式1a化合物以及这些化合物的盐是特别优选的：
其中
R1是1-4C-烷基、3-7C-环烷基或氟-1-4C-烷基，
R2是氢、1-4C-烷基或1-4C-烷氧基-1-4C-烷基，
R3是氢、羧基、羟基-1-4C-烷基、1-4C-烷氧基-1-4C-烷基、1-4C-烷氧基-1-4C-烷氧基-1-4C-烷基、1-4C-烷基羰基-N-1-4C-烷基氨基或基团-CO-NR31R32，其中
R31是氢、1-4C-烷基、羟基-1-4C-烷基或1-4C-烷氧基-1-4C-烷基，且
R32是氢或1-4C-烷基，
或者其中
R31和R32与它们键连的氮原子一起形成吡咯烷子基、氮杂环丙烷子基、氮杂环丁烷子基或吗啉代，
R4是氢，
R5是氢，且
X为O(氧)或NH。
可提及的示例性化合物是定义如下的式1a化合物以及这些化合物的盐：
其中
R1是1-4C-烷基、3-7C-环烷基或氟-1-4C-烷基，
R2是1-4C-烷基或1-4C-烷氧基-1-4C-烷基，
R3是羧基、1-4C-烷氧基羰基、羟基-1-4C-烷基、1-4C-烷氧基-1-4C-烷基、1-4C-烷氧基-1-4C-烷氧基-1-4C-烷基、1-4C-烷基羰基-N-1-4C-烷基氨基或基团-CO-NR31R32，其中
R31是氢、1-4C-烷基、羟基-1-4C-烷基或1-4C-烷氧基-1-4C-烷基，且
R32是氢或1-4C-烷基，
或者其中
R31和R32与它们键连的氮原子一起形成吡咯烷子基、羟基吡咯烷子基、氮杂环丙烷子基、氮杂环丁烷子基或吗啉代，
R4是氢，
R5是氢，且
X为O(氧)或NH。
可特别提及的实施方案a的化合物是定义如下的式1化合物以及这些化合物的盐：
其中
R1是氢或1-4C-烷基，
R2是氢或1-4C-烷基，
R3是卤素、羧基、1-4C-烷氧基羰基、羟基-1-4C-烷基、1-4C-烷氧基-1-4C-烷基或基团-CO-NR31R32，其中
R31是氢、1-4C-烷基、羟基-1-4C-烷基或1-4C-烷氧基-1-4C-烷基，且
R32是氢或1-4C-烷基，
或者其中
R31和R32与它们键连的氮原子一起形成吡咯烷子基、哌啶子基、哌嗪子基、N-1-4C-烷基哌嗪子基或吗啉代，
X为O(氧)或NH，且
Ar为被R4、R5、R6和R7取代的苯基，
其中
R4是氢、1-4C-烷基、羟基-1-4C-烷基、1-4C-烷氧基、2-4C-链烯氧基、1-4C-烷基羰基、羧基、1-4C-烷氧基羰基、羧基-1-4C-烷基、1-4C-烷氧基羰基-1-4C-烷基、卤素、羟基、三氟甲基、硝基、氨基、一-或二-1-4C-烷基氨基、1-4C-烷基羰基氨基、1-4C-烷氧基羰基氨基、1-4C-烷氧基-1-4C-烷氧基羰基氨基或磺酰基，
R5是氢、1-4C-烷基、1-4C-烷氧基、1-4C-烷氧基羰基、卤素、三氟甲基或羟基，
R6为氢、1-4C-烷基或卤素，并且
R7为氢、1-4C-烷基或卤素。
在实施方案a的式1化合物当中，定义如下的式1a化合物以及这些化合物的盐是优选的：
其中
R1是氢或1-4C-烷基，
R2是氢或1-4C-烷基，
R3是羧基、1-4C-烷氧基羰基、羟基-1-4C-烷基、1-4C-烷氧基-1-4C-烷基或基团-CO-NR31R32，其中
R31是氢、1-7C-烷基、羟基-1-4C-烷基或1-4C-烷氧基-1-4C-烷基，且
R32是氢或1-7C-烷基，
或者其中
R31和R32与它们键连的氮原子一起形成吡咯烷子基、哌啶子基、哌嗪子基、N-1-4C-烷基哌嗪子基或吗啉代，
R4是氢、1-4C-烷基、羟基-1-4C-烷基、1-4C-烷氧基、1-4C-烷氧基羰基、三氟甲基、氨基、一-或二-1-4C-烷基氨基、1-4C-烷基羰基氨基、1-4C-烷氧基羰基氨基或1-4C-烷氧基-1-4C-烷氧基羰基氨基，
R5是氢、1-4C-烷基或1-4C-烷氧基，且
X为O(氧)或NH。
在实施方案a的式1化合物当中，定义如下的式1a化合物以及这些化合物的盐是特别优选的：
其中
R1是1-4C-烷基，
R2是1-4C-烷基，
R3是羟基-1-4C-烷基、1-4C-烷氧基-1-4C-烷基或基团-CO-NR31R32，其中
R31是氢、1-4C-烷基、羟基-2-4C-烷基或1-4C-烷氧基-2-4C-烷基，且
R32是氢，
或者其中
R31和R32与它们键连的氮原子一起形成吡咯烷子基，
R4是氢，
R5是氢，且
X为O(氧)或NH。
在实施方案a的式1化合物当中，定义如下的式1a示例性化合物以及这些化合物的盐是特别优选的：
其中
R1是1-4C-烷基或氟-1-4C-烷基，
R2是1-4C-烷基或1-4C-烷氧基-1-4C-烷基，
R3是羧基、1-4C-烷氧基羰基、羟基-1-4C-烷基、1-4C-烷氧基-1-4C-烷基、1-4C-烷氧基-1-4C-烷氧基-1-4C-烷基或基团-CO-NR31R32，其中
R31是氢、1-4C-烷基、羟基-2-4C-烷基或1-4C-烷氧基-2-4C-烷基，且
R32是氢或1-4C-烷基，
或者其中
R31和R32与它们键连的氮原子一起形成吡咯烷子基或吗啉代，
R4是氢，
R5是氢，且
X为O(氧)或NH。
优选的本发明主题是式2化合物以及这些化合物的盐
Figure A20048000834500231
其中
R1是1-4C-烷基或3-7C-环烷基，
R2是氢或1-4C-烷基，
R3是1-4C-烷氧基羰基、羟基-1-4C-烷基、1-4C-烷氧基-1-4C-烷基或基团-CO-NR31R32，其中
R31是氢、1-4C-烷基、羟基-1-4C-烷基或1-4C-烷氧基-1-4C-烷基，且
R32是氢或1-4C-烷基，
或者其中
R31和R32与它们键连的氮原子一起形成吡咯烷子基、氮杂环丙烷子基、氮杂环丁烷子基或吗啉代，
R4是氢，
R5是氢，且
X是O(氧)或NH。
优选的本发明示例性化合物是定义如下的式2化合物以及这些化合物的盐：
其中
R1是1-4C-烷基、3-7C-环烷基或氟-1-4C-烷基，
R2是1-4C-烷基或1-4C-烷氧基-1-4C-烷基，
R3是羧基、1-4C-烷氧基羰基、羟基-1-4C-烷基、1-4C-烷氧基-1-4C-烷基、1-4C-烷氧基-1-4C-烷氧基-1-4C-烷基、1-4C-烷基羰基-N-1-4C-烷基氨基或基团-CO-NR31R32，其中
R31是氢、1-4C-烷基、羟基-1-4C-烷基或1-4C-烷氧基-1-4C-烷基，且
R32是氢或1-4C-烷基，
或者其中
R31和R32与它们键连的氮原子一起形成吡咯烷子基、羟基吡咯烷子基、氮杂环丙烷子基、氮杂环丁烷子基或吗啉代，
R4是氢，
R5是氢，且
X是O(氧)或NH。
示例性优选化合物是式1a化合物以及这些化合物的盐，其中R1、R2、R3、R4、R5和X具有在下表中给出的含义(Me＝CH3，Et＝C2H5)。
示例性优选化合物是式2化合物以及这些化合物的盐，其中R1、R2、R3、R4、R5和X具有在下表中给出的含义(Me＝CH3，Et＝C2H5)。
表1
  R1   R2   R3   R4   R5   X
  Me   Me   CH2OH   H   H   ○
  Me   Me   CH2OCH3   H   H   ○
  Me   Me   CONHMe   H   H   ○
  Me   Me   CON-吡咯烷   H   H   ○
  Me   Me   CONH(CH2)2OH   H   H   ○
  Me   Me   CONH(CH2)2OMe   H   H   ○
  Me   Me   CONH2   H   H   ○
  Me   Me   CON-吗啉   H   H   ○
  Me   Me   CONMe2   H   H   ○
  Me   Me   CH2O(CH2)2OMe   H   H   ○
  Me   Me   CON-氮杂环丙烷   H   H   ○
  Me   Me   COOEt   H   H   ○
  Me   Me   COOH   H   H   ○
  Me   Me   CON-氮杂环丁烷   H   H   ○
  Me   Me   CONH(CH2)2Me   H   H   ○
  Me   Me   CONHCH2CHOHCH2OH   H   H   ○
  Me   Me   NCH3COCH3   H   H   ○
  Me   Me   NHCOCH3   H   H   ○
  Me   Me   NHCOCH2OMe   H   H   ○
  Me   Me   NHCO(CH2)2OMe   H   H   ○
  Me   Me   OCH2OMe   H   H   ○
  Me   Me   O(CH2)2OMe   H   H   ○
  Me   Me   CONH-环丙基   H   H   ○
  Me   Me   H   H   H   ○
  环丙基   Me   CH2OCH3   H   H   ○
  环丙基   Me   CONHMe   H   H   ○
  环丙基   Me   CON-吡咯烷   H   H   ○
  环丙基   Me   CONH(CH2)2OH   H   H   ○
  环丙基   Me   CONH(CH2)2OMe   H   H   ○
  环丙基   Me   CONH2   H   H   ○
  环丙基   Me   CON-吗啉   H   H   ○
  环丙基   Me   CONMe2   H   H   ○
  环丙基   Me   CH2O(CH2)2OMe   H   H   ○
  R1   R2   R3   R4   R5   X
  环丙基   Me   CON-氮杂环丙烷   H   H   ○
  环丙基   Me   COOEt   H   H   ○
  环丙基   Me   COOH   H   H   ○
  环丙基   Me   CON-氮杂环丁烷   H   H   ○
  环丙基   Me   CONH(CH2)2Me   H   H   ○
  环丙基   Me   CONHCH2CHOHCH2OH   H   H   ○
  环丙基   Me   NCH3COCH3   H   H   ○
  环丙基   Me   NHCOCH3   H   H   ○
  环丙基   Me   NHCOCH2OMe   H   H   ○
  环丙基   Me   NHCO(CH2)2OMe   H   H   ○
  环丙基   Me   OCH2OMe   H   H   ○
  环丙基   Me   O(CH2)2OMe   H   H   ○
  环丙基   Me   CONH-环丙基   H   H   ○
  环丙基   Me   H   H   H   ○
  CF3   Me   CH2OCH3   H   H   ○
  CF3   Me   CONHMe   H   H   ○
  CF3   Me   CON-吡咯烷   H   H   ○
  CF3   Me   CONH(CH2)2OH   H   H   ○
  CF3   Me   CONH(CH2)2OMe   H   H   ○
  CF3   Me   CONH2   H   H   ○
  CF3   Me   CON-吗啉   H   H   ○
  CF3   Me   CONMe2   H   H   ○
  CF3   Me   CH2O(CH2)2OMe   H   H   ○
  CF3   Me   CON-氮杂环丙烷   H   H   ○
  CF3   Me   COOEt   H   H   ○
  CF3   Me   COOH   H   H   ○
  CF3   Me   CON-氮杂环丁烷   H   H   ○
  CF3   Me   CONH(CH2)2Me   H   H   ○
  CF3   Me   CONHCH2CHOHCH2OH   H   H   ○
  CF3   Me   NCH3COCH3   H   H   ○
  CF3   Me   NHCOCH3   H   H   ○
  CF3   Me   NHCOCH2OMe   H   H   ○
  CF3   Me   NHCO(CH2)2OMe   H   H   ○
  CF3   Me   OCH2OMe   H   H   ○
  CF3   Me   O(CH2)2OMe   H   H   ○
  R1   R2   R3   R4   R5   X
  CF3   Me   CONH-环丙基   H   H   ○
  CF3   Me   H   H   H   ○
  Me   CH2OMe   CH2OCH3   H   H   ○
  Me   CH2OMe   CONHMe   H   H   ○
  Me   CH2OMe   CON-吡咯烷   H   H   ○
  Me   CH2OMe   CONH(CH2)2OH   H   H   ○
  Me   CH2OMe   CONH(CH2)2OMe   H   H   ○
  Me   CH2OMe   CONH2   H   H   ○
  Me   CH2OMe   CON-吗啉   H   H   ○
  Me   CH2OMe   CONMe2   H   H   ○
  Me   CH2OMe   OH2O(CH2)2OMe   H   H   ○
  Me   CH2OMe   CON-氮杂环丙烷   H   H   ○
  Me   CH2OMe   COOEt   H   H   ○
  Me   CH2OMe   COOH   H   H   ○
  Me   CH2OMe   CON-氮杂环丁烷   H   H   ○
  Me   CH2OMe   CONH(CH2)3Me   H   H   ○
  Me   CH2OMe   CONHCH2CHOHCH2OH   H   H   ○
  Me   CH2OMe   NCH3COCH3   H   H   ○
  Me   CH2OMe   NHCOCH3   H   H   ○
  Me   CH2OMe   NHCOCH2OMe   H   H   ○
  Me   CH2OMe   NHCO(CH2)2OMe   H   H   ○
  Me   CH2OMe   OCH2OMe   H   H   ○
  Me   CH2OMe   O(CH2)2OMe   H   H   ○
  Me   CH2OMe   CONH-环丙基   H   H   ○
  Me   CH2OMe   H   H   H   ○
  Me   H   CH2OCH3   H   H   ○
  Me   H   CONHMe   H   H   ○
  Me   H   CON-吡咯烷   H   H   ○
  Me   H   CONH(CH2)2OH   H   H   ○
  Me   H   CONH(CH2)2OMe   H   H   ○
  Me   H   CONH2   H   H   ○
  Me   H   CON-吗啉   H   H   ○
  Me   H   CONMe2   H   H   ○
  Me   H   CH2O(CH2)2OMe   H   H   ○
  Me   H   CON-氮杂环丙烷   H   H   ○
  R1   R2   R3   R4   R5   ×
  Me   H   COOEt   H   H   ○
  Me   H   COOH   H   H   ○
  Me   H   CON-氮杂环丁烷   H   H   ○
  Me   H   CONH(CH2)2Me   H   H   ○
  Me   H   CONHCH2CHOHCH2OH   H   H   ○
  Me   H   NCH3COCH3   H   H   ○
  Me   H   NHCOCH3   H   H   ○
  Me   H   NHCOCH2OMe   H   H   ○
  Me   H   NHCO(CH2)2OMe   H   H   ○
  Me   H   OCH2OMe   H   H   ○
  Me   H   O(CH2)2OMe   H   H   ○
  Me   H   CONH-环丙基   H   H   ○
  Me   H   H   H   H   ○
  Me   Me   H   H   H   NH
  环丙基   Me   CH2OCH3   H   H   NH
  环丙基   Me   CONHMe   H   H   NH
  环丙基   Me   CON-吡咯烷   H   H   NH
  环丙基   Me   CONH(CH2)2OH   H   H   NH
  环丙基   Me   CONH(CH2)2OMe   H   H   NH
  环丙基   Me   CONH2   H   H   NH
  环丙基   Me   CON-吗啉   H   H   NH
  环丙基   Me   CONMe2   H   H   NH
  环丙基   Me   CH2O(CH2)2OMe   H   H   NH
  环丙基   Me   CON-氮杂环丙烷   H   H   NH
  环丙基   Me   COOEt   H   H   NH
  环丙基   Me   COOH   H   H   NH
  环丙基   Me   CON-氮杂环丁烷   H   H   NH
  环丙基   Me   CONH(CH2)2Me   H   H   NH
  环丙基   Me   CONHCH2CHOHCH2OH   H   H   NH
  环丙基   Me   NCH3COCH3   H   H   NH
  环丙基   Me   NHCOCH3   H   H   NH
  环丙基   Me   NHCOCH2OMe   H   H   NH
  环丙基   Me   NHCO(CH2)2OMe   H   H   NH
  环丙基   Me   OCH2OMe   H   H   NH
  环丙基   Me   O(CH2)2OMe   H   H   NH
  R1   R2   R3   R4   R5   X
  环丙基   Me   CONH-环丙基   H   H   NH
  环丙基   Me   H   H   H   NH
  CF3   Me   CH2OCH3   H   H   NH
  CF3   Me   CONHMe   H   H   NH
  CF3   Me   CON-吡咯烷   H   H   NH
  CF3   Me   CONH(CH2)2OH   H   H   NH
  CF3   Me   CONH(CH2)2OMe   H   H   NH
  CF3   Me   CONH2   H   H   NH
  CF3   Me   CON-吗啉   H   H   NH
  CF3   Me   CONMe2   H   H   NH
  CF3   Me   CH2O(CH2)2Me   H   H   NH
  CF3   Me   CON-氮杂环丙烷   H   H   NH
  CF3   Me   COOEt   H   H   NH
  CF3   Me   COOH   H   H   NH
  CF3   Me   CON-氮杂环丁烷   H   H   NH
  CF3   Me   CONH(CH2)2Me   H   H   NH
  CF3   Me   CONHCH2CHOHCH2OH   H   H   NH
  CF3   Me   NCH3COCH3   H   H   NH
  CF3   Me   NHCOCH3   H   H   NH
  CF3   Me   NHCOCH2OMe   H   H   NH
  CF3   Me   NHCO(CH2)2OMe   H   H   NH
  CF3   Me   OCH2OMe   H   H   NH
  CF3   Me   O(CH2)2OMe   H   H   NH
  CF3   Me   CONH-环丙基   H   H   NH
  CF3   Me   H   H   H   NH
  Me   CH2OMe   CH2OCH3   H   H   NH
  Me   CH2OMe   CONHMe   H   H   NH
  Me   CH2OMe   CON-吡咯烷   H   H   NH
  Me   CH2OMe   CONH(CH2)2OH   H   H   NH
  Me   CH2OMe   CONH(CH2)2OMe   H   H   NH
  Me   CH2OMe   CONH2   H   H   NH
  Me   CH2OMe   CON-吗啉   H   H   NH
  Me   CH2OMe   CONMe2   H   H   NH
  Me   CH2OMe   CH2O(CH2)2OMe   H   H   NH
  Me   CH2OMe   CON-氮杂环丙烷   H   H   NH
  E1   R2   R3   R4   R5   X
  Me   CH2OMe   COOEt   H   H   NH
  Me   CH2OMe   COOH   H   H   NH
  Me   CH2OMe   CON-氮杂环丁烷   H   H   NH
  Me   CH2OMe   CONH(CH2)2Me   H   H   NH
  Me   CH2OMe   CONHCH2CHOHCH2OH   H   H   NH
  Me   CH2OMe   NCH3COCH3   H   H   NH
  Me   CH2OMe   NHCOCH3   H   H   NH
  Me   CH2OMe   NHCOCH2OMe   H   H   NH
  Me   CH2OMe   NHCO(CH2)2OMe   H   H   NH
  Me   CH2OMe   OCH2OMe   H   H   NH
  Me   CH2OMe   O(CH2)2OMe   H   H   NH
  Me   CH2OMe   CONH-环丙基   H   H   NH
  Me   CH2OMe   H   H   H   NH
  Me   H   CH2OCH3   H   H   NH
  Me   H   CONHMe   H   H   NH
  Me   H   CON-吡咯烷   H   H   NH
  Me   H   CONH(CH2)2OH   H   H   NH
  Me   H   CONH(CH2)2OMe   H   H   NH
  Me   H   CONH2   H   H   NH
  Me   H   CON-吗啉   H   H   NH
  Me   H   CONMe2   H   H   NH
  Me   H   CH2O(CH2)2OMe   H   H   NH
  Me   H   CON-氮杂环丙烷   H   H   NH
  Me   H   COOEt   H   H   NH
  Me   H   COOH   H   H   NH
  Me   H   CON-氮杂环丁烷   H   H   NH
  Me   H   CONH(CH2)2Me   H   H   NH
  Me   H   CONHCH2CHOHCH2OH   H   H   NH
  Me   H   NCH3COCH3   H   H   NH
  Me   H   NHCOCH3   H   H   NH
  Me   H   NHCOCH2OMe   H   H   NH
  Me   H   NHCO(CH2)2OMe   H   H   NH
  Me   H   OCH2OMe   H   H   NH
  Me   H   O(CH2)2OMe   H   H   NH
  Me   H   CONH-环丙基   H   H   NH
  R1   R2   R3   R4   R5   X
  Me   H   H   H   H   NH
在实施例中作为终产物给出的式1化合物以及这些化合物的盐是特别优选的。
本发明化合物可由相应的起始化合物制得，例如根据下面给出的反应方案(反应方案1、反应方案2和反应方案3)制得。该合成是以本领域技术人员已知的方式进行的，例如反应方案后面的实施例中更详细描述的方式。
起始化合物是已知的，例如记载于Gillespie等人，J.Org.Chem.1960，25，942(6-氯-2-甲基-4-硝基-1(3)H-苯并咪唑，J.R.E.Hoover，A.R.Day，J.Amer.Chem.Soc.1955，77，4324(4-硝基-1(3)H-苯并咪唑-6-甲酰胺)或A.R.Katritzky等人，Heterocycles1995，41，345-352(4-羟基-1-甲基-1H-苯并咪唑)，或者它们可使用类似方法步骤制得。
反应方案1：
制备其中X＝O(5)，具有任何所需取代基R1、R2、R3和Ar的式1化合物
Figure A20048000834500311
反应方案2：
制备其中X＝NH(7)，具有任何所需取代基R1、R2、R3和Ar的式1化合物
Figure A20048000834500321
其中X＝O的式1化合物的制备[反应方案1，化合物(5)]可按照本领域技术人员已知的方式进行，例如按照类似于在国际专利申请WO95/27714和WO03/014123中更详细描述的方式进行。
其中X＝NH的式1化合物的制备[反应方案2，化合物(7)]可依据反应方案2，由文献中已知的未取代的4-氨基-苯并咪唑化合物制得。
如果有的话，依据反应方案1和2获得的化合物的衍生物(例如将R3转化成另一基团R3，或者将基团R2＝H转化成另一基团例如R2＝1-4C-烷基)同样是以本领域技术人员已知的方式进行的。如果希望获得其中R3＝-CO-1-4C-烷氧基或R3＝-CO-NR31R32的化合物，可以以本领域技术人员已知的方式在式3或5苯并咪唑阶段(反应方案1和2)或者更方便起见在随后的时间点进行合适的衍生化(例如将相应的卤代化合物进行金属催化的羰基化或者将酯转化成酰胺)。
式2化合物可以通过本领域技术人员已知的技术由相应的外消旋混合物分离得到。分离可以通过例如使用手性柱的制备色谱法，按照实施例中的示例方式来进行。
其中X＝O，具有任何所需取代基R1、R2、R3和Ar的式2化合物可以按照反应方案3中一般性描述的反应步骤以立体选择性方式制得。式8化合物可以由式4化合物，通过不对称氢化来获得，所述不对称氢化使用手性氢化催化剂例如Noyori等人在Angew.Chem.2001，113，40-75中描述的钌催化剂。
反应方案3：
制备其中X＝O，具有任何所需取代基R1、R2、R3和Ar的式2化合物
式4化合物是已知的，例如公开在WO03/014123中，或者它们可通过已知方法由已知化合物制得。
以下实施例用于更详细说明本发明，但它们并不构成对发明的限制。同样，在本文中没有具体描述其制备方法的其它式1或2化合物可以按照类似的方法或者按照本领域技术人员已知的方法，使用常规制备技术制备。缩写min表示分钟，h表示小时。
实施例
式(1)终产物
1.2，3-二甲基-8-苯基-3，6，7，8-四氢-色烯并[7，8-a]咪唑-5-甲酸二甲基酰胺
将10ml磷酸(85％)在80℃加热10分钟，然后用10分钟加入850mg(2.3mmol)7-羟基-6-(3-羟基-3-苯基-丙基)-2，3-二甲基-3H-苯并咪唑-5-甲酸二甲基酰胺。在80℃加热1小时后，将该反应混合物倒入冰水(20ml)内，用2M氢氧化钠溶液中和。过滤出沉淀，并从乙酸乙酯中结晶，获得了555mg(68％)本标题化合物，为白色固体。m.p.236-237℃。
2.2，3-二甲基-8-苯基-6，7，8，9-四氢-3H-咪唑并[4，5-h]喹啉-5-甲酸二甲基酰胺
向1.5g(4.2mmol)5-溴-2，3-二甲基-8-苯基-6，7，8，9-四氢-3H-咪唑并[4，5-h]喹啉在60ml二甲基胺(5M在四氢呋喃中的溶液)内的溶液中加入95mg(0.42mmol)乙酸钯(II)和0.66g(2.5mmol)三苯基膦。将该混合物转移到高压釜中，并且羰基化(6巴一氧化碳压力，120℃)18小时。将该反应混合物冷却，倒入饱和氯化铵溶液(200ml)和水(100ml)的混合物中。将该混合物用二氯甲烷萃取，将有机层用水洗涤，用无水硫酸镁干燥并蒸发。通过硅胶柱色谱纯化残余物(甲苯/二氧杂环己烷/甲醇＝6∶3.5∶0.5)。从乙酸乙酯中结晶，获得了0.43g(29％)本标题化合物，为无色固体。m.p.167-170℃。
3.2，3-二甲基-8-苯基-3，6，7，8-四氢-色烯并[7，8-d]咪唑-5-甲酸酰胺
向0.3g(0.93mmol)2，3-二甲基-8-苯基-3，6，7，8-四氢-色烯并[7，8-d]咪唑-5-甲酸在二氯甲烷(9ml)内的悬浮液中加入0.45g(1.4mmol)O-(1H-苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲鎓四氟硼酸盐(TBTU)，将该悬浮液在室温搅拌64小时。加入11.1ml(5.6mmol)氨(0.5M在二氧杂环己烷中的溶液)，将该混合物在室温搅拌24小时。过滤出沉淀，在40℃真空干燥，获得了0.15g(48％)本标题化合物，为黄色固体。m.p.264-267℃。
4.2，3-二甲基-8-苯基-3，6，7，8-四氢-色烯并[7，8-d]咪唑-5-甲酸甲基酰胺
向0.3g(0.93mmol)2，3-二甲基-8-苯基-3，6，7，8-四氢-色烯并[7，8-d]咪唑-5-甲酸在二氯甲烷(9ml)内的悬浮液中加入0.45g(l.4mmol)O-(1H-苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲鎓四氟硼酸盐(TBTU)，将该悬浮液在室温搅拌64小时。加入1.2ml(3.7mmol)甲基胺(2M在THF中的溶液)，将该混合物在室温搅拌24小时。将该反应倒入水中，并且过滤出沉淀.将残余物在40℃真空干燥后，分离到了35mg(11％)本标题化合物，为黄色固体。m.p.291-292℃。
5.2，3-二甲基-8-苯基-3，6，7，8-四氢-色烯并[7，8-d]咪唑-5-甲酸(2-羟基-乙基)-酰胺
向0.3g(0.93mmol)2，3-二甲基-8-苯基-3，6，7，8-四氢-色烯并[7，8-d]咪唑-5-甲酸在二氯甲烷(9ml)内的悬浮液中加入0.45g(1.4mmol)O-(1H-苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲鎓四氟硼酸盐(TBTU)，将该悬浮液在室温搅拌64小时。加入284μl(4.7mmol)乙醇胺，将该混合物在室温搅拌24小时。将该反应倒入水中，并且过滤出沉淀。通过硅胶色谱纯化残余物(二氯甲烷/甲醇＝15∶1)，获得了53mg(17％)本标题化合物，为黄色固体。m.p.228-229℃。
6.2，3-二甲基-8-苯基-3，6，7，8-四氢-色烯并[7，8-d]咪唑-5-甲酸(2-甲氧基-乙基)酰胺
向0.3g(0.93mmol)2，3-二甲基-8-苯基-3，6，7，8-四氢-色烯并[7，8-d]咪唑-5-甲酸在二氯甲烷(9ml)内的悬浮液中加入0.45g(1.4mmol)O-(1H-苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲鎓四氟硼酸盐(TBTU)，将该悬浮液在室温搅拌64小时。加入409μl(4.7mmol)2-甲氧基-乙基胺，将该混合物在室温搅拌24小时。将该反应倒入水中，并且过滤出沉淀。将残余物在40℃真空干燥后，分离出了91mg(29％)本标题化合物，为黄色固体。m.p.254-256℃。
7.1-(2，3-二甲基-8-苯基-3，6，7，8-四氢-色烯并[7，8-d]咪唑-5-基)-1-吗啉-4-基-甲酮
向0.3g(0.93mmol)2，3-二甲基-8-苯基-3，6，7，8-四氢-色烯并[7，8-d]咪唑-5-甲酸在二氯甲烷(9ml)内的悬浮液中加入0.45g(1.4mmol)O-(1H-苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲鎓四氟硼酸盐(TBTU)，将该悬浮液在室温搅拌64小时。加入410μ1(4.7mmol)吗啉，并且将该混合物在室温搅拌24小时。将该反应倒入水中，并且过滤出沉淀。将残余物在40℃真空干燥后，分离出了0.1g(33％)本标题化合物，为黄色固体。m.p.291-293℃。
8.1-(2，3-二甲基-8-苯基-3，6，7，8-四氢-色烯并[7，8-d]咪唑-5-基)-1-吡咯烷-1-基-甲酮
向0.3g(0.93mmol)2，3-二甲基-8-苯基-3，6，7，8-四氢-色烯并[7，8-d]咪唑-5-甲酸在二氯甲烷(9ml)内的悬浮液中加入0.45g(1.4mmol)O-(1H-苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲鎓四氟硼酸盐(TBTU)，将该悬浮液在室温搅拌64小时。加入392μl(4.7mmol)吡咯烷，将该混合物在室温搅拌24小时。将该反应倒入水中，并且过滤出沉淀。将残余物在40℃真空干燥后，分离出了87mg(28％)本标题化合物，为黄色固体。m.p.225-227℃。
9.2-异丙基-3-甲基-8-苯基-3，6，7，8-四氢-色烯并[7，8-d]咪唑-5-甲酸二甲基酰胺
将11.6ml磷酸(85％)和1.2g(3.0mmol)2-异丙基-7-羟基-6-(3-羟基-3-苯基-丙基)-3-甲基-3H-苯并咪唑-5-甲酸二甲基酰胺在80℃加热90分钟。冷却至室温后，将该反应混合物倒入冰水内，用6N氢氧化钠溶液中和，用乙酸乙酯萃取。将有机层用硫酸镁干燥，并真空浓缩。通过硅胶色谱纯化残余物(二氯甲烷/甲醇＝50∶1)，获得了0.4g(40％)本标题化合物，为黄色固体。m.p.179-180℃。
10.2-环丙基-3-甲基-8-苯基-3，6，7，8-四氢-色烯并[7，8-d]咪唑-5-甲酸二甲基酰胺
将50ml磷酸(85％)和6.7g(17.6mmol)2-环丙基-7-羟基-6-(3-羟基-3-苯基-丙基)-3-甲基-3H-苯并咪唑-5-甲酸二甲基酰胺在80℃加热90分钟。冷却至室温后，将该反应混合物倒入冰水(400ml)内，用10N氢氧化钠溶液中和，并用乙酸乙酯萃取(4×300ml)。将有机层用硫酸镁干燥，并真空浓缩。通过硅胶色谱纯化残余物(二氯甲烷/甲醇＝100∶1)，从二异丙基醚中结晶，获得了4.5g(71％)本标题化合物，为白色固体。m.p.176-179℃。
11.5-甲氧基甲基-2，3-二甲基-8-苯基-3，6，7，8-四氢-色烯并[7，8-d]咪唑草酸
将0.25g(0.75mmol)(2，3-二甲基-8-苯基-3，6，7，8-四氢-色烯并[7，8-d]咪唑-5-基)-甲醇悬浮在二氯甲烷(10ml)中，滴加810μ1(1.12mmol)亚硫酰氯。将该反应在室温搅拌16小时，然后真空浓缩。将残余物用1.5ml(1.5mmol)甲醇钠溶液(30％在甲醇中的溶液)处理，将该混合物转移到密封的容器中，通过微波照射在100℃加热15分钟。冷却至室温后，将该反应混合物倒入水中，并用二氯甲烷萃取。将有机层用硫酸镁干燥，并真空浓缩。将该残余物首先通过快速硅胶色谱纯化(二氯甲烷/甲醇＝80∶1)，然后用草酸在丙酮中的混合物处理。过滤出沉淀，用丙酮洗涤，获得了132mg(43％)本标题化合物，为白色固体。m.p.204-205℃。
12.5-(2-甲氧基-乙氧基甲基)-2，3-二甲基-8-苯基-3，6，7，8-四氢-色烯并[7，8-d]-咪唑草酸
将0.23g(0.75mmol)(2，3-二甲基-8-苯基4，6，7，8-四氢-色烯并[7，8-d]咪唑-5-基)-甲醇悬浮在二氯甲烷(10ml)中，滴加810μ1(1.12mmol)亚硫酰氯。将该反应在室温搅拌16小时，然后真空浓缩。将残余物用7.5ml(1.5mmol)2-甲氧基-乙醇钠溶液(1M在2-甲氧基-乙醇中的溶液)处理，将该混合物在室温搅拌3小时。将该溶液倒入水中，并用二氯甲烷萃取。将有机层用硫酸镁干燥，并真空浓缩。将该残余物首先通过快速硅胶色谱纯化(二氯甲烷/甲醇＝20∶1)，然后用草酸在丙酮中的混合物处理。过滤出沉淀，用丙酮洗涤，获得了107mg(31％)本标题化合物，为米色固体。m.p.131-133℃。
13.1-氮杂环丙烷-1-基-1-(2，3-二甲基-8-苯基-3，6，7，8-四氢-色烯并[7，8-d]咪唑-5-基)-甲酮
向260mg(0.81mmol)2，3-二甲基-8-苯基-3，6，7，8-四氢-色烯并[7，8-d]-咪唑-5-甲酸在四氢呋喃(10ml)内的悬浮液中加入157mg(1.0mmol)N，N′-羰基-二咪唑(CDI)，将该反应在室温搅拌过夜。加入l05mg(2.4mmol)氮杂环丙烷，将该混合物在室温搅拌16小时。将该反应倒入水中，并用二氯甲烷萃取。将有机层用硫酸镁干燥，并真空浓缩。通过硅胶柱色谱纯化残余物(二氯甲烷/甲醇＝20∶1)，从正丁醇中结晶，获得了56mg(20％)本标题化合物，为白色固体。m.p.201-204℃。
14.3-甲基-8-苯基-2-三氟甲基-3，6，7，8-四氢-色烯并[7，8-d]咪唑-5-甲酸二甲基酰胺
将17ml磷酸(85％)和1.7g(4.0mmol)羟基-(羟基-苯基-丙基)-3-甲基-2-三氟甲基-3H-苯并咪唑-5-甲酸二甲基酰胺在80℃加热3小时。冷却至室温后，将该反应混合物倒入冰水内，用10N氢氧化钠溶液中和，并用二氯甲烷萃取。将有机层用硫酸镁干燥，并真空浓缩。通过快速硅胶色谱纯化残余物(乙酸乙酯)，从二异丙基醚中结晶，获得了210mg(13％)本标题化合物，为白色固体。m.p.223-225℃。
15.2，3-二甲基-8-苯基-3，6，7，8-四氢-色烯并[7，8-d]咪唑-5-甲酸乙酯
将42ml磷酸(85％)和4.2g(11.4mmol)7-羟基-6-(3-羟基-3-苯基-丙基)-2，3-二甲基-3H-苯并咪唑-5-甲酸乙酯在80℃加热2小时。冷却至室温后，将该反应混合物倒入冰水内，用10N氢氧化钠溶液中和。过滤出沉淀，在40℃真空干燥，获得了3.4g(86％)本标题化合物，为白色固体。m.p.170-173℃。
16.2，3-二甲基-8-苯基-3，6，7，8-四氢-色烯并[7，8-d]咪唑-5-甲酸
向3.4g(9.6mmol)2，3-二甲基-8-苯基-3，6，7，8-四氢-色烯并[7，8-d]咪唑-5-甲酸乙酯在100ml二氧杂环己烷和25ml水内的悬浮液中加入1.4g(57.7mmol)氢氧化锂，将该反应回流6小时。冷却至室温后，用2M盐酸将该反应混合物调节至pH＝5。过滤出沉淀，用正丁醇结晶，获得了3.0g(96％)本标题化合物，为米色固体，m.p.323-326℃。
17.(2，3-二甲基-8-苯基-3，6，7，8-四氢-色烯并[7，8-d]咪唑-5-基)甲醇
将250mg(0.7mmol)2，3-二甲基-8-苯基-3，6，7，8-四氢-色烯并[7，8-d]咪唑-5-甲酸乙酯在10ml四氢呋喃内的溶液中冷却至0℃，滴加927μl(0.93mmol)氢化锂铝溶液(1M在THF中的溶液)。将温度升至室温，并且将该反应搅拌1小时。向该反应中小心地加入1.5ml水和1.5ml 6M氢氧化钠溶液，将该混合物用二氯甲烷萃取。将有机层用硫酸镁干燥，并真空浓缩。通过硅胶柱色谱纯化残余物(甲苯/二氧杂环己烷＝1∶1)，从二异丙基醚中结晶，获得了101mg(45％)本标题化合物，为米色固体。m.p.279-281℃。
18.1-氮杂环丁烷-1-基-1-(2，3-二甲基-8-苯基-3，6，7，8-四氢-色烯并[7，8-d]咪唑-5-基)-甲酮
向0.31g(0.96mmol)2，3-二甲基-8-苯基-3，6，7，8-四氢-色烯并[7，8-d]咪唑-5-甲酸在二氯甲烷(10ml)内的悬浮液中加入0.34g(1.4mmol)O-(1H-苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲鎓四氟硼酸盐(TBTU)，将该悬浮液在40℃加热4小时。加入102mg(1.0mmol)氮杂环丁烷，并且将该混合物搅拌3小时。将该反应混合物倒入水中，用二氯甲烷萃取。将有机层用硫酸镁干燥，并真空浓缩。通过硅胶柱色谱纯化残余物(甲苯/二氧杂环己烷＝1∶5)，从二异丙基醚中结晶，获得了212mg(61％)本标题化合物，为白色固体。m.p.246-248℃。
19.2，3-二甲基-8-苯基-3，6，7，8-四氢-色烯并[7，8-d]咪唑-5-甲酸丙基-酰胺
向0.3g(0.93mmol)2，3-二甲基-8-苯基-3，6，7，8-四氢-色烯并[7，8-d]咪唑-5-甲酸和0.3g(0.93mmol)O-(1H-苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲鎓四氟硼酸盐(TBTU)在二甲基甲酰胺(5ml)内的溶液中加入240μl(1.9mmol)三乙胺和76μl(0.93mmol)丙基胺，将该悬浮液在室温搅拌过夜。将该反应倒入水中，过滤出沉淀，通过硅胶柱色谱纯化(二氯甲烷/甲醇＝50∶1)，获得了154mg(46％)本标题化合物，为白色粉末。m.p.273℃。
20.1-(2，3-二甲基-8-苯基-3，6，7，8-四氢-色烯并[7，8-d]咪唑-5-基)-1-(3-羟基-吡咯烷-1-基)-甲酮
向0.3g(0.93mmol)2，3-二甲基-8-苯基-3，6，7，8-四氢-色烯并[7，8-d]咪唑-5-甲酸和0.3g(0.93mmol)O-(1H-苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲鎓四氟硼酸盐(TBTU)在二甲基甲酰胺(5m1)内的溶液中加入240μ1(1.9mmol)三乙胺和77μl(0.93mmol)3-吡咯烷醇，将该悬浮液在室温搅拌过夜。将该反应倒入水中，并且过滤出沉淀。将滤液用饱和碳酸氢钠溶液中和，并用二氯甲烷萃取(3×)。将有机层用硫酸镁干燥，并真空浓缩。通过硅胶柱色谱纯化残余物(二氯甲烷/甲醇＝100∶1)，获得了120mg(33％)本标题化合物，为白色粉末。m.p.322-324℃。
21.2，3-二甲基-8-苯基-3，6，7，8-四氢-色烯并[7，8-d]咪唑-5-甲酸(2，3-二羟基-丙基)酰胺
向0.3g(0.93mmol)2，3-二甲基-8-苯基-3，6，7，8-四氢-色烯并[7，8-d]咪唑-5-甲酸和0.3g(0.93mmol)0-(1H-苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲鎓四氟硼酸盐(TBTU)在二甲基甲酰胺(5ml)内的溶液中加入240μ1(1.9mmol)三乙胺和71μ1(0.93mmol)3-氨基-丙烷-1，2-二醇，将该悬浮液在室温搅拌过夜。将该反应倒入水中，过滤出沉淀，通过硅胶柱色谱纯化(二氯甲烷/甲醇＝8∶1)，获得了100mg(27％)本标题化合物，为白色固体。m.p.268-270℃。
22.3-甲氧基甲基-2-甲基-8-苯基-3，6，7，8-四氢-色烯并[7，8-d]咪唑-5-甲酸二甲基酰胺
将0.20g(0.6mmol)7-羟基-6-(3-羟基-3-苯基-丙基)-3-甲氧基甲基-2-甲基-3H-苯并咪唑-5-甲酸二甲基酰胺在2ml 85％正磷酸中的溶液加热至80℃。搅拌90分钟后，将该反应冷却至室温，倒入冰/水内，并用10M氢氧化钠中和。将水层用二氯甲烷萃取，将有机层用硫酸镁干燥，并真空浓缩。将残余物从乙酸乙酯/石油醚中结晶，获得了130mg(59％)本标题化合物，为米色粉末。m.p.213-215℃。
23.N-(2，3-二甲基-8-苯基-3，6，7，8-四氢-色烯并[7，8-d]咪唑-5-基)-N-甲基-乙酰胺
将0.75g(2.0mmol)N-[7-羟基-6-(3-羟基-3-苯基-丙基)-2，3-二甲基-3H-苯并咪唑-5-基]-N-甲基-乙酰胺在8ml 85％正磷酸中的悬浮液加热至80℃。搅拌2小时后，将该反应冷却至室温，用6M氢氧化钠中和，并用乙酸乙酯萃取(3×20ml)。将有机层用硫酸镁干燥，并真空浓缩。将残余物从乙酸乙酯/二异丙基醚(1∶10)中结晶，获得了本标题化合物(57％)，为米色固体。m.p.214-216℃。
24.2-乙基-3-甲基-8-苯基-3，6，7，8-四氢-色烯并[7，8-d]咪唑-5-甲酸二甲基酰胺
将1.3g(3.4mmol)2-乙基-7-羟基-6-(3-羟基-3-苯基-丙基)-3-甲基-3H-苯并咪唑-5-甲酸二甲基酰胺在13ml 85％正磷酸中的悬浮液加热至80℃。搅拌2小时后，将该反应冷却至室温，用6M氢氧化钠中和(65ml)，用二氯甲烷萃取(4×150ml)。将有机层用硫酸镁干燥，并真空浓缩，获得了0.7g(57％)本标题化合物，为白色固体。m.p.195-197℃。
25.2，3-二甲基-8-苯基-6，7，8，9-四氢-3H-咪唑并[4，5-h]喹啉-5-甲酸乙酯
向5.0g(14mmol)5-溴-2，3-二甲基-8-苯基-6，7，8，9-四氢-3H-咪唑并[4，5-h]喹啉在71ml乙醇和12ml三乙胺内的悬浮液中加入0.47g(2.1mmol)乙酸钯(II)和1.8g(6.9mmol)三苯基膦。将该混合物转移到高压釜中，并且羰基化(6巴一氧化碳压力，100℃)18小时。将该反应混合物冷却，倒入水中，并用二氯甲烷萃取。将有机层用水洗涤，用无水硫酸镁干燥并蒸发。通过硅胶柱色谱纯化残余物(二氯甲烷/甲醇＝13∶1)。从乙酸乙酯/轻质石油醚中结晶，获得了3.22g(66％)本标题化合物，为无色固体。m.p.185-186℃。
26.2，3-二甲基-8-苯基-6，7，8，9-四氢-3H-咪唑并[4，5-h]喹啉-5-甲酸
将1.2g(3.4mmol)2，3-二甲基-8-苯基-6，7，8，9-四氢-3H-咪唑并[4，5-h]喹啉-5-甲酸乙酯在20ml二氧杂环己烷和12ml 2N氢氧化钠水溶液中的悬浮液加热至100℃直至不再剩余原料。将该混合物冷却，并用2N盐酸中和。收集沉淀，用水洗涤并干燥。将粗产物从乙醇中重结晶，获得了0.97g(88％)本标题化合物，为无色固体。m.p.325-326℃。
27.2，3-二甲基-8-苯基-6，7，8，9-四氢-3H-咪唑并[4，5-h]喹啉-5-甲酸2-羟基乙基酰胺
将1.0g(2.9mmol)2，3-二甲基-8-苯基-6，7，8，9-四氢-3H-咪唑并[4，5-h]喹啉-5-甲酸乙酯在10ml 2-氨基乙醇中的悬浮液加热至140-150℃直至不再剩余原料。将该混合物在饱和氯化铵水溶液与二氯甲烷/甲醇9：1之间分配。分离出有机层，用无水硫酸镁干燥并蒸发。通过硅胶柱色谱纯化残余物(甲苯/二氧杂环己烷/甲醇＝6∶3∶1).从二异丙基醚中结晶，获得了0.55g(52％)本标题化合物，为无色固体。m.p.248-251℃。
28.2，3-二甲基-8-苯基-6，7，8，9-四氢-3H-咪唑并[4，5-h]喹啉-5-甲酸酰胺
向0.9g(2.8mmol)2，3-二甲基-8-苯基-6，7，8，9-四氢-3H-咪唑并[4，5-h]喹啉-5-甲酸在10ml四氢呋喃和8ml N，N-二甲基甲酰胺内的悬浮液中加入0.5g(3.1mmol)N，N′-羰基二咪唑。在60℃保持4小时后，将该溶液冷却，向该烧瓶内通入氨气4小时。将该混合物静置60小时，然后倒入100ml水内。收集沉淀，用水洗涤并在50℃干燥，获得了0.64g(71％)本标题化合物。m.p.311-319℃。
29.2，3-二甲基-8-苯基-6，7，8，9-四氢-3H-咪唑并[4，5-h]喹啉-5-甲酸甲基酰胺
向1.0g(3.1mmol)2，3-二甲基-8-苯基-6，7，8，9-四氢-3H-咪唑并[4，5-h]喹啉-5-甲酸在10ml四氢呋喃和5ml N，N-二甲基甲酰胺内的悬浮液中加入1.0g(6.2mmol)N，N′-羰基二咪唑。在60℃保持1小时后，将该溶液冷却，加入15.6ml(31.2mmol)甲基胺(2M在四氢呋喃中的溶液)。将该混合物在室温搅拌2小时，然后倒入50ml水中。收集沉淀，用水洗涤并在50℃干燥，获得了0.87g(84％)本标题化合物.m.p.259℃。
30.2，3-二甲基-8-苯基-6，7，8，9-四氢-3H-咪唑并[4，5-h]喹啉-5-甲酸1-氮杂环丙烷基酰胺
向0.47g(1.5mmol)2，3-二甲基-8-苯基-6，7，8，9-四氢-3H-咪唑并[4，5-h]喹啉-5-甲酸在10ml四氢呋喃和5ml N，N-二甲基甲酰胺内的悬浮液中加入0.4g(2.5mmol)N，N′-羰基二咪唑。在60℃保持1小时后，将该溶液冷却，用3小时分4批加入0.8g(18.6mmol)氮杂环丙烷。反应完全后，分离出有机层，用无水硫酸镁干燥并蒸发。通过硅胶柱色谱纯化残余物(乙酸乙酯/轻质石油醚＝7∶3)。从乙醚/正庚烷中结晶，获得了0.23g(46％)本标题化合物，为无色固体。m.p.192-193℃。
31.5-羟基甲基-2，3-二甲基-8-苯基-6，7，8，9-四氢-3H-咪唑并[4，5-h]喹啉
向0.2g(5.3mmol)氢化锂铝在15ml四氢呋喃内的悬浮液中缓慢地加入1.0g(2.9mmo1)2，3-二甲基-8-苯基-6，7，8，9-四氢-3H-咪唑并[4，5-h]喹啉-5-甲酸乙酯在5ml四氢呋喃中的溶液。2小时后，将该反应混合物用0.1ml水、0.2ml 6N氢氧化钾水溶液和0.1ml水小心地水解。加入无水硫酸镁，将该混合物搅拌1小时。经由硅藻土过滤后，将滤液蒸发，将残余物通过硅胶柱色谱纯化(二氯甲烷/甲醇＝13∶1)。从丙酮中结晶，获得了0.28g(32％)本标题化合物，为无色固体。m.p.253-254℃。
32.(8S)-和(8R)-2，3-二甲基-8-苯基-6，7，8，9-四氢-3-咪唑并[4，5-h]喹啉-5-甲酸甲基酰胺
外消旋2，3-二甲基-8-苯基-6，7，8，9-四氢-3H-咪唑并[4，5-h]喹啉-5-甲酸甲基酰胺的拆分是通过制备色谱使用250×110mmCHIRALCELOD 20μm柱进行的。流动相由100％乙腈组成。分离是在室温以500ml/分钟的流速进行的。产物以310nm的波长检测。分离获得了0.78g(8S)-2，3-二甲基-8-苯基-6，7，8，9-四氢-3H-咪唑并[4，5-h]喹啉-5-甲酸甲基酰胺(ee＞99.9％，m.p.273-275℃)和0.79g(8R)-2，3-二甲基-8-苯基-6，7，8，9-四氢-3H-咪唑并[4，5-h]喹啉-5-甲酸甲基酰胺(ee 98.9％，m.p.272-273℃)，二者都是无色固体。光学纯度是通过旋光度测定的。对于(8S)对映体，测得[α]D 20=-42°(c＝0.1，二氯甲烷)。
33.(8S)-2，3-二甲基-8-苯基-3，6，7，8-四氢-色烯并[7，8-d]咪唑-5-甲酸二甲基酰胺
外消旋2，3-二甲基-8-苯基-3，6，7，8-四氢-色烯并[7，8-d]咪唑-5-甲酸二甲基酰胺(0.5g，1.4mmol)的拆分是通过制备色谱使用275×1100mm CHIRALPAKAS-V 20μm柱进行的。流动相由正庚烷/乙醇/二乙基-胺混合物[95/5/0.1(v/v/v)]组成。分离是在室温以1ml/分钟的流速进行的。产物以225nm的波长检测。分离获得了0.19g(39％；ee 98.9％)本标题化合物((8S)-对映体)，为白色固体。m.p.227-228℃。光学纯度是通过旋光度测定的。对于本标题化合物((8S)-对映体)，测得[α]D 20＝-89°(c＝0.1，二氯甲烷)。
34.(8R)-2，3-二甲基-8-苯基-3，6，7，8-四氢-色烯并[7，8-d]咪唑-5-甲酸二甲基酰胺
外消旋2，3-二甲基-8-苯基-3，6，7，8-四氢-色烯并[7，8-d]咪唑-5-甲酸二甲基酰胺(0.5g，1.4mmol)的拆分是通过制备色谱使用275×110mmCHIRALPAKAS-V 20μm柱进行的。流动相由正庚烷/乙醇/二乙基-胺混合物[95/5/0.1(v/v/v)]组成。分离是在室温以1ml/分钟的流速进行的。产物以225nm的波长检测。分离获得了0.19g(39％；ee 99.8％)本标题化合物((8R)-对映体)，为白色固体。m.p.227-228℃。
光学纯度是通过旋光度测定的。对于本标题化合物((8R)-对映体)，测得[α]D 20＝+94°(c＝0.1，二氯甲烷)。
35.2，3-二甲基-8-苯基-3，6，7，8-四氢-色烯并[7，8-d]咪唑-5-甲酸环丙基酰胺
向0.5g(1.5mmol)2，3-二甲基-8-苯基-3，6，7，8-四氢-色烯并[7，8-d]咪唑-5-甲酸在二氯甲烷(15ml)内的溶液中加入0.75g(2.3mmol)O-(1H-苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲鎓四氟硼酸盐(TBTU)，将该悬浮液在室温搅拌过夜。430μ1(6.2mmol)环丙基胺，并将该混合物在室温搅拌1小时。将该反应混合物倒入水中(30ml)，用二氯甲烷(3×20ml)萃取。将有机层用硫酸镁干燥，并真空浓缩。将残余物从乙醇中结晶，获得了345mg(62％)本标题化合物，为白色固体。m.p.312-313℃。
36.2，3-二甲基-8-苯基-3，6，7，8-四氢-色烯并[7，8-d]咪唑
将5ml磷酸(85％)和260mg(0.9mmol)1，2-二甲基-5-(3-苯基-烯丙基)-1H-苯并咪唑-4-醇的悬浮液在90℃加热90分钟。冷却至室温后，将该反应混合物倒入水中(400ml)，用6N氢氧化钠溶液中和，用二氯甲烷萃取(4×300ml)。将有机层用硫酸镁干燥，并真空浓缩。通过硅胶柱色谱纯化残余物(甲苯/二氧杂环己烷＝2∶1)，获得了24.5mg(10％)本标题化合物，为白色固体。m.p.161-164℃。
37.2-甲基-8-苯基-3，6，7，8-四氢-色烯并[7，8-d]咪唑-5-甲酸二甲基酰胺
将0.69g(1.4mmol)7-羟基-6-(2-羟基-3-苯基-丙基)-2-甲基-3-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲基)-3H-苯并咪唑-5-甲酸二甲基酰胺和7m1磷酸(85％)的悬浮液在80℃加热1小时。冷却至室温后，将该反应混合物倒入水中，用6N氢氧化钠溶液中和。过滤出沉淀，通过硅胶柱色谱纯化(二氯甲烷/甲醇＝10∶1)，获得了0.34g(72％)本标题化合物，为黄色泡沫状物。
38.(S)-2，3-二甲基-8-苯基-3，6，7，8-四氢-色烯并[7，8-d]咪唑-5-甲酸二甲基酰胺(314853)
将0.4g(1.1mmol)7-羟基-6-((R)-3-羟基-3-苯基-丙基)-2，3-二甲基-3-苯并咪唑-5-甲酸二甲基酰胺在20ml无水四氢呋喃中的溶液用0.66g(3.3mmol)DIAD和0.82g(3.2mmol)三苯基膦处理，将该反应混合物在室温搅拌1小时。将该反应倒入饱和氯化铵溶液(10ml)中，用乙酸乙酯萃取。将有机层用硫酸镁干燥，并真空浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱纯化(乙酸乙酯/甲醇＝20∶1)，获得了0.15g(42％)本标题化合物，为白色固体。m.p.229-231℃。[α]D＝-47°(c＝0.2，在CHCl3中)。光学纯度是通过手性HPLC测定的：柱：CHIRALPAKAD-H250×4.6mm，μm；溶剂：乙醇/乙醇＝1∶1(v/v)+0.1％二乙基胺，流速：1分钟。
(8S)-对映体(99.31面积％)和(8R)-对映体(0.55面积％)分别以3.91分钟和4.06分钟的洗脱时间被洗脱下来。
起始混合物和中间体
A.2-苄氧基-4-溴-6-硝基-苯基胺
向50g(325mmol)2-氨基-3-硝基苯酚、45g(325mmol)碳酸钾和2g(13mmol)碘化钠在400ml乙醇内的悬浮液中加入47ml(408mmol)苄基氯，将该混合物加热至80℃。2小时后，将该反应混合物冷却，将溶剂蒸发。将残余物溶解在乙酸乙酯，并用水萃取。将有机层用无水硫酸镁干燥并蒸发。与二氯甲烷共蒸发(3次)，获得了深棕色油状残余物，将其溶解在400ml乙腈中。加入63.4g(356mmol)N-溴琥珀酰亚胺，将该反应混合物回流1小时。冷却后，加入400g硅胶，将该混合物蒸发至干。将所得固体置于柱上，用乙酸乙酯/轻质石油醚(4∶1)洗脱产物。将洗脱剂蒸发，获得了固体，将其从乙酸乙酯/正庚烷中重结晶，获得了62g(59％)本标题化合物，为红色固体。m.p.90℃。
B.N-乙酰基-N-(2-苄氧基-4-溴-6-硝基-苯基)-乙酰胺
将20g(62mmol)2-苄氧基-4-溴-6-硝基-苯基胺在120ml乙酸酐和2ml甲磺酸中的悬浮液加热至120℃。反应完全后(15分钟)，将过量乙酸酐真空蒸发。把残余物溶解在二氯甲烷/水中，用6N氢氧化钠水溶液中和。分离出有机层，用无水硫酸镁干燥并蒸发。将残余物从乙酸乙酯/正庚烷中结晶，获得了23.2g(92％)本标题化合物，为乳色固体。m.p.148℃。
C.N-(2-氨基-6-苄氧基-4-溴-苯基)乙酰胺
将23g(56mmol)N-乙酰基-N-(2-苄氧基-4-溴-6-硝基-苯基)-乙酰胺、5.5g(34mmol)氯化铁(III)和13.8g活性炭在600ml甲烷中的悬浮液加热至回流。向该反应混合物中加入28ml肼水合物(95％)以保持轻微回流。反应完全后(2小时)，将该反应混合物冷却，经由硅藻土过滤。将滤饼用二氯甲烷/甲醇充分洗涤，将滤液蒸发至干。把残余物在二氯甲烷/甲醇与水之间分配。将有机层用盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥并蒸发。把残余物从煮沸的乙酸乙酯/正庚烷中重结晶，获得了12.3g(65％)本标题化合物，为无色固体。m.p.185℃。
D.N-(2-苄氧基-4-溴-6-二甲基氨基-苯基)-乙酰胺
将5g(15mmol)N-(2-氨基-6-苄氧基-4-溴-苯基)-乙酰胺在80ml甲醇和34ml甲醛(37％)中的悬浮液用饱和氯化氢的甲醇溶液酸化，获得了澄清的黄色溶液。向该溶液中以少量多次的方式加入1.5g(24mmol)氰基硼氢化钠。反应完全后(15分钟)，将该混合物用碳酸氢钠水溶液中和，并用二氯甲烷萃取。将有机层用无水硫酸镁干燥并蒸发。将残余物从乙酸乙酯/正庚烷中结晶，获得了4.3g(79％)本标题化合物，为无色固体。m.p.177℃。
E.4-苄氧基-6-溴-1，2-二甲基-7H-苯并咪唑
将26.2g(72mmol)N-(2-苄氧基-4-溴-6-二甲基氨基-苯基)-乙酰胺在180ml磷酰氯中的悬浮液在70℃加热24小时。将过量磷酰氯真空蒸发。把残余物悬浮在在二氯甲烷中，用6N氢氧化钾水溶液和水小心地中和。分离出有机层，用无水硫酸镁干燥并蒸发。将残余物从乙酸乙酯中结晶，获得了15.1g(63％)本标题化合物，为无色固体。m.p.177-179℃。
F.7-苄氧基-2，3-二甲基-3H-苯并咪唑-5-甲酸二甲基酰胺
向3g(9.1mmol)4-苄氧基-6-溴-1，2-二甲基-1H-苯并咪唑在100ml二甲基-胺(3.2M在四氢呋喃中的溶液)内的溶液中加入0.3g(1.3mmol)乙酸钯(II)和1.4g(5.3mmol)三苯基膦。将该混合物转移到高压釜中，并且羰基化(6巴一氧化碳压力，120℃)16小时。将该反应混合物冷却，蒸发并将残余物溶解在二氯甲烷中。将有机层用水萃取，用无水硫酸镁干燥并蒸发。通过硅胶柱色谱纯化残余物，使用乙酸乙酯洗脱，获得了2.3g(78％)本标题化合物，为无色固体，m.p.159-160℃。
G.7-羟基-2，3-二甲基-3H-苯并咪唑-5-甲酸二甲基酰胺
将2.3g(7.1mmol)7-苄氧基-2，3-二甲基-3H-苯并咪唑-5-甲酸二甲基-酰胺在80ml甲醇中的溶液在0.3g 10％Pd/C存在下氢化(1巴氢气)16小时。过滤出催化剂，将滤液蒸发。把残余物从丙酮中结晶，获得了1.2g(71％)本标题化合物，为无色固体。m.p.248℃。
H.6-二甲基氨基甲基-7-羟基-2，3-二甲基-3H-苯并咪唑-5-甲酸二甲基酰胺
向2.0g(8.6mmol)7-羟基-2，3-二甲基-3H-苯并咪唑-5-甲酸二甲基酰胺在二氯甲烷(80ml)内的悬浮液中滴加1.7g(9.4mmol)Eschenmoser′s盐在二氯甲烷(50ml)中的悬浮液。在室温搅拌3小时后，将该反应混合物倒入饱和碳酸氢钠溶液(100ml)中，用二氯甲烷(2×50ml)萃取。将有机层用硫酸镁干燥，并真空浓缩，获得了2.0g(82％)本标题化合物，为橙色泡沫状物。该化合物不用进一步纯化直接用于下一步骤。
1H-NMR(200MHz；DMSO)：＝2.31(s，3H，Me)，2.58(2s，6H，2NCH3)，2.78(s，3H，NCH3)，3.02(s，3H，NCH3)，3.62(m，5H，CH2N，NCH3)，7.79(8，1H，Ar- H).
I.7-羟基-2，3-二甲基-6-(3-氧代-3-苯基-丙基)-3H-苯并咪唑-5-甲酸二甲基酰胺
将2.0g(6.9mmol)6-二甲基氨基甲基-7-羟基-2，3-二甲基-3H-苯并咪唑-5-甲酸二甲基酰胺和1.8g(10.3mmol)1-(1-苯基-乙烯基)-吡咯烷悬浮在甲苯(40ml)中，将该反应回流过夜。冷却至室温后，将溶剂真空浓缩。通过硅胶柱色谱纯化残余物(二氯甲烷/甲醇＝14∶1)。从乙酸乙酯中结晶，获得了1.1g(42％)本标题化合物，为米色固体。m.p.223-224℃。
J.7-羟基-6-(3-羟基-3-苯基-丙基)-2，3-二甲基-3H-苯并咪唑-5-甲酸二甲基酰胺
向1.0g(2.7mmol)7-羟基-2，3-二甲基-6-(3-氧代-3-苯基-丙基)-3H-苯并咪唑-5-甲酸二甲基酰胺在乙醇(10ml)内的悬浮液中小心地加入124mg(3.3mmol)硼氢化钠(放热反应)，将该反应在室温搅拌2小时。将该反应混合物倒入饱和氯化铵溶液(20ml)中，用水(80ml)稀释。过滤出沉淀，真空干燥获得了880mg(89％)本标题化合物，为米色固体.m.p.257-260℃。
K.6-溴-2-甲基-4-硝基-1(3)H-苯并咪唑
向65g(0.28mol)4-溴-6-硝基-1，2-苯二胺在600ml乙醇内的悬浮液中加入140ml 5N盐酸。将该反应混合物回流，一次性加入58ml(0.56mol)2，4-戊二酮。1小时后，将该混合物冷却，倒入500ml水内，用浓氨水中和。收集沉淀，用水充分洗涤，用五氧化磷干燥，获得了70.8g(99％)本标题化合物，为白色固体。
M.p.229-231℃。
L.6-溴-1，2-二甲基-4-硝基-1H-苯并咪唑
在0℃，向4.3g(107mmol)氢化钠(60％w/w在矿物油中的分散液)在25ml N，N-二甲基甲酰胺内的悬浮液中加入25g(98mmol)6-溴-2-甲基-4-硝基-1(3)H-苯并咪唑在100ml N，N-二甲基甲酰胺中的溶液。在0℃保持30分钟后，用20分钟加入15.2g(107mmol)甲基碘。当反应结束时(45分钟)，小心地加入200ml水，并且将该混合物在室温搅拌1小时。收集沉淀，用水充分洗涤，用五氧化磷真空干燥。从甲醇中重结晶，获得了19.6g(74％)本标题化合物，为无色固体。m.p.193-195℃。
M.6-溴-1，2-二甲基-1H-苯并咪唑-4-基胺
向19g(70mmol)6-溴-1，2-二甲基-4-硝基-1N-苯并咪唑在250ml甲醇内的溶液中加入113.7g(84mmol)氯化铁(III)和6g活性炭。将该反应混合物加热至80℃，缓慢地加入17ml肼水合物(95％)。回流3小时后，将该热的反应混合物经由硅藻土过滤，把沉淀用甲醇和二氯甲烷洗涤。将滤液蒸发，获得了悬浮液，将其用正庚烷处理。收集沉淀，用正庚烷洗涤，并真空干燥，获得了13.3g(79％)本标题化合物，为白色固体。m.p.206-209℃。
N.(6-溴-1，2-二甲基-1H-苯并咪唑-4-基)-(1-苯基-烯丙基)-胺
将6.4g(26.7mmol)6-溴-1，2-二甲基-1H-苯并咪唑-4-基胺、8.5g(80mmol)苯甲醛和0.3g对甲苯磺酸一水合物在80ml甲苯中于迪安斯榻克分水器上回流。反应完全后，将该混合物蒸发至其1/3体积，用50ml四氢呋喃洗涤。将该混合物冷却至0℃，用45分钟加入80ml(80mmol)溴化乙烯基镁(1M在四氢呋喃中的溶液)。30分钟后，将该反应混合物在饱和氯化铵溶液中稀释，用水稀释，并用乙酸乙酯萃取。分离出有机相，用无水硫酸镁干燥并蒸发。通过硅胶柱色谱纯化残余物(石油醚/乙酸乙酯＝7∶3)。从二异丙基醚中结晶，获得了4.2g(44％)本标题化合物，为无色固体。m.p.137-139℃。
0.6-溴-1，2-二甲基-5-(3-苯基-烯丙基)-1H-苯并咪唑-4-基胺
将3.8g(10.7mmol)(6-溴-1，2-二甲基-1H-苯并咪唑-4-基)-(1-苯基-烯丙基)-胺和3.5g对甲苯磺酸-水合物在80ml甲苯中的悬浮液回流26小时。将该悬浮液倒入50ml饱和碳酸氢钠水溶液与150ml水的混合物内，并用乙酸乙酯萃取。分离出有机相，用无水硫酸镁干燥，并蒸发。通过硅胶柱色谱纯化残余物(甲苯/二氧杂环己烷/甲醇＝6∶3.8∶0.2)。从二异丙基醚中结晶，获得了2.45g(64％)本标题化合物，为无色固体。m.p.186-189℃。
P.5-溴-2，3-二甲基-8-苯基-6，7，89-四氢-3H-咪唑并[4，5-h]喹啉
将2.0g(5.6mmol)6-溴-1，2-二甲基-5-(3-苯基-烯丙基)-1H-苯并咪唑-4-基胺在10ml磷酸(85％)中的悬浮液在130℃加热20分钟。将该溶液倒入碎冰内，通过加入6N氢氧化钠溶液将pH调节至pH＝9。将该混合物用二氯甲烷/甲醇(10∶1)萃取，分离出有机相，用无水硫酸镁干燥并蒸发。通过硅胶柱色谱纯化残余物(甲苯/二氧杂环己烷/甲醇＝6∶3.8∶0.2)。从二异丙基醚中结晶，获得了1.7g(84％)本标题化合物，为无色固体。m.p.206-210℃。
Q.2，3-二甲基-8-苯基-3，6，7，8-四氢-色烯并[7，8-d]咪唑-5-甲酸
向3.3g(9.6mmol)2，3-二甲基-8-苯基-3，6，7，8-四氢-色烯并[7，8-d]咪唑-5-甲酸乙酯在二氧杂环己烷(100ml)内的悬浮液中加入在25ml水中的1.4g(57.7mmol)氢氧化锂，并将该混合物回流5小时。冷却至室温后，将该反应倒入水中，用2N HCl将pH调节至pH＝5。过滤出沉淀，从正丁醇中结晶，获得了3.0g(96％)本标题化合物，为米色固体。m.p.323-326℃。
R.7-羟基-6-(3-羟基-3-苯基-丙基)-2-异丙基-3-甲基-3H-苯并咪唑-5-甲酸二甲基酰胺
将1.3g(3.3mmol)7-羟基-2-异丙基-3-甲基-6-(3-氧代-3-苯基-丙基)-3H-苯并咪唑-5-甲酸二甲基酰胺在乙醇(10ml)中的溶液用201mg(5.3mmol)硼氢化钠处理，将该反应在室温搅拌2.5小时。加入饱和氯化铵溶液，并且将该反应搅拌30分钟。将该反应混合物倒入水(60ml)中，用二氯甲烷萃取。将有机层用硫酸镁干燥，并真空浓缩，获得了1.2g(92％)本标题化合物，为绿色蜡状物。
S.7-羟基-6-(3-羟基-3-苯基-丙基)-2，3-二甲基-3H-苯并咪唑-5-甲酸乙酯
将4.6g(12.5mmol)7-羟基-2，3-二甲基-6-(3-氧代-3-苯基-丙基)-3H-苯并咪唑-5-甲酸乙酯在乙醇(200ml)中的溶液用570mg(15.0mmol)硼氢化钠处理，将该反应在室温搅拌3小时。加入饱和氯化铵溶液，将该反应倒入水(200ml)中。过滤出沉淀，在40℃真空干燥，获得了4.4g(95％)本标题化合物，为白色固体。m.p.193-195℃。
T.7-羟基-6-(3-羟基-3-苯基-丙基)-3-甲基-2-三氟甲基-3H-苯并咪唑-5-甲酸二甲基酰胺
将3.0g(7.2mmol)7-羟基-3-甲基-6-(3-氧代-3-苯基-丙基)-2-三氟甲基-3H-苯并咪唑-5-甲酸二甲基酰胺在乙醇(100ml)中的溶液用324mg(8.6mmol)硼氢化钠处理，将该反应在室温搅拌3小时。加入饱和氯化铵溶液，将该反应倒入水(100ml)中，用二氯甲烷萃取。将有机层用硫酸镁干燥，并真空浓缩，获得了3.0g(98％)本标题化合物，为棕色泡沫状物。
U.2-环丙基-7-羟基-6-(3-羟基-3-苯基-丙基)-3-甲基-3H-苯并咪唑-5-甲酸二甲基酰胺
将1.5g(4.0mmol)2-环丙基-7-羟基-3-甲基-6-(3-氧代-3-苯基-丙基)-3H-苯并咪唑-5-甲酸二甲基酰胺在乙醇(22ml)中的溶液用283mg(6.3mmol)硼氢化钠处理，将该反应在室温搅拌3小时。加入饱和氯化铵溶液，将该反应倒入水中，并用二氯甲烷萃取(3×100ml)。将有机层用硫酸镁干燥，并真空浓缩，获得了1.5g(100％)本标题化合物，为橙棕色固体。m.p.92-94℃。
V.7-羟基-2，3-二甲基-6-(3-氧代-3-苯基-丙基)-3H-苯并咪唑-5-甲酸乙酯
将12.5g(53.4mmol)7-羟基-2，3-二甲基-3H-苯并咪唑-5-甲酸乙酯在无水二氯甲烷(500ml)中的悬浮液用12.8g(69.4mmol)碘化N，N-二甲基甲亚铵处理，将该反应在室温搅拌8小时。将该混合物真空浓缩并把残余物(13.8g)悬浮在甲苯(500ml)中。加入12.1g(70mmol)苯乙酮吡咯烷烯胺，将该悬浮液在100℃加热6小时。冷却至室温后，真空除去溶剂，把残余物溶解在二氯甲烷中，用富马酸在甲醇中的溶液处理。过滤出沉淀，溶解在水中，用饱和碳酸氢钠溶液将pH调节至pH＝7。过滤出沉淀，在40℃真空干燥，获得了8.3g(48％)本标题化合物，为白色固体。m.p.205-206℃。
W.2-环丙基-7-羟基-3-甲基-6-(3-氧代-3-苯基-丙基)-3H-苯并咪唑-5-甲酸二甲基酰胺
将8.5g(32.8mmol)2-环丙基-7-羟基-3-甲基-3H-苯并咪唑-5-甲酸二甲基酰胺在无水二氯甲烷(500ml)中的悬浮液用6.6g(36.0mmol)碘化N，N-二甲基甲亚铵处理，将该反应在室温搅拌过夜。将该反应混合物倒入饱和碳酸氢钠溶液内，并用二氯甲烷萃取。将有机层用硫酸镁干燥，并真空浓缩。将残余物(11.4g)悬浮在甲苯(500ml)中，加入9.3g(54.0mmol)苯乙酮吡咯烷烯胺。将该悬浮液在100℃加热7小时，冷却至室温后，真空除去溶剂。通过硅胶柱色谱纯化残余物(二氯甲烷/甲醇30∶1)，获得了6.8g(50％)本标题化合物，为绿色泡沫状物。
X.7-羟基-2-异丙基-3-甲基-6-(3-氧代-3-苯基-丙基)-3H-苯并咪唑-5-甲酸二甲基酰胺
将3.2g(10.5mmol)7-羟基-2-异丙基-3-甲基-3H-苯并咪唑-5-甲酸二甲基酰胺在无水二氯甲烷(100ml)中的溶液用2.1g(11.5mmol)碘化N，N-二甲基甲亚铵处理，将该反应在室温搅拌3.5小时。将该反应混合物倒入饱和碳酸氢钠溶液内，并用二氯甲烷萃取。将有机层用硫酸镁干燥，并真空浓缩。残余物(3.4g)悬浮在甲苯(70ml)中，加入2.7g(11.5mmol)苯乙酮吡咯烷烯胺。将该悬浮液在100℃加热过夜，冷却至室温后，真空除去溶剂。通过硅胶柱色谱纯化残余物(二氯甲烷/甲醇＝96∶4)，获得了1.4g(34％)本标题化合物，为棕色泡沫状物。
Y.7-羟基-3-甲基-6-(3-氧代-3-苯基-丙基)-2-三氟甲基-3H-苯并咪唑-5-甲酸二甲基酰胺
将6.8g(23.7mmol)7-羟基-3-甲基-2-三氟甲基-3H-苯并咪唑-5-甲酸二甲基酰胺在无水二氯甲烷(350ml)中的悬浮液用5.7g(30.8mmol)碘化N，N-二甲基甲亚铵处理，将该反应在室温搅拌过夜。将该反应混合物倒入水中，并用二氯甲烷萃取。将有机层用硫酸镁干燥，并真空浓缩。残余物(9.0g)悬浮在甲苯(100ml)中，加入6.8g(39.1mmol)苯乙酮吡咯烷烯胺。将该悬浮液在100℃加热5小时，冷却至室温后，真空除去溶剂。分离出3.0g(30％)本标题化合物，为棕色泡沫状物。
Z.2-环丙基-7-羟基-3-甲基-3H-苯并咪唑-5-甲酸二甲基酰胺
将15.4g(42.0mmol)7-苄氧基-2-环丙基-3-甲基-3H-苯并咪唑-5-甲酸二甲基酰胺在200ml乙醇和3.6ml乙酸中的溶液在高压釜(5巴H2)中在3.4g 10％Pd/C存在下于50℃氢化16小时。过滤出催化剂，并将滤液真空浓缩。将残余物从二异丙基醚中结晶，获得了10g(92％)本标题化合物，为白色固体。
NMR(d6-DMSO)：δ＝1.05(m，4H).2.22(m，1H)，2.98(3，6H，N(CH3)2)，3.79(s，3H，NCH3),6.52(s，1H)，6.96(s，1H)，9.7(宽峰，1H，OH)
AA.7-羟基-3-甲基-2-三氟甲基-3H-苯并咪唑-5-甲酸二甲基酰胺
将9.0g(23.8mmol)7-苄氧基-3-甲基-2-三氟甲基-3H-苯并咪唑-5-甲酸二甲基酰胺和1.2ml乙酸在300ml乙醇-四氢呋喃(1∶1)中的溶液在高压釜(5巴H2)中在1.1g 10％Pd/C存在下于50℃氢化16小时。过滤出催化剂，并将滤液真空浓缩，获得了6.9g(100％)本标题化合物，为白色固体。m.p.243-244℃。
AB.7-羟基-2-异丙基-3-甲基-3H-苯并咪唑-5-甲酸二甲基酰胺
将3.6g(10.3mmol)7-苄氧基-2-异丙基-3-甲基-3H-苯并咪唑-5-甲酸二甲基酰胺和900μl乙酸在70ml甲醇中的溶液中的溶液在高压釜(5巴H2)中在885mg 10％Pd/C存在下于50℃氢化15小时。过滤出催化剂，并将滤液真空浓缩，获得了3.2g(100％)本标题化合物，为灰色蜡状物。
AC.7-苄氧基-2-异丙基-3-甲基-3H-苯并咪唑-5-甲酸二甲基酰胺
将5.6g(15.5mmol)4-苄氧基-6-溴-2-异丙基-1-甲基-1H-苯并咪唑、2.4g(3.3mmol)三苯基膦、521mg(2.3mmol)乙酸钯(II)和78.5ml(155mmol)二甲基胺(2M在THF中的溶液)转移到高压釜中并且在120℃羰基化(6巴CO2)3小时。过滤出催化剂，并将滤液真空浓缩。通过硅胶柱色谱纯化残余物(石油醚/乙酸乙酯＝1∶5)，获得了3.8g(70％)本标题化合物，为黄色蜡状物。
AD.7-苄氧基-3-甲基-2-三氟甲基-3H-苯并咪唑-5-甲酸二甲基酰胺
将15.8g(41.0mmol)4-苄氧基-6-溴-1-甲基-2-三氟甲基-1H-苯并咪唑、6.4g(24.6mmol)三苯基膦、1.4g(6.2mmol)乙酸钯(II)和205ml(410mmol)二甲基胺(2M在THF中的溶液)转移到高压釜中并且在120℃羰基化(6巴CO2)16小时。过滤出催化剂，并将滤液真空浓缩。通过硅胶柱色谱纯化残余物(二氯甲烷/甲醇＝50∶1)，获得了9.3g(62％)本标题化合物，为白色固体。m.p.144-146℃。
AE.7-苄氧基-2-环丙基-3-甲基-3H-苯并咪唑-5-甲酸二甲基酰胺
将在250ml四氢呋喃中的15.1g(42.3mmol)4-苄氧基-6-溴-2-环丙基-1-甲基-1H-苯并咪唑、6.6g(25.4mmol)三苯基膦、1.4g(6.2mmol)乙酸钯(II)、169ml(338mmol)二甲基胺(2M在THF中的溶液)转移到高压釜中并且在120℃羰基化(6巴CO2)16小时。过滤出催化剂，并将滤液真空浓缩。通过硅胶柱色谱纯化残余物(二氯甲烷/甲醇＝40∶1)，获得了15.4g(100％)本标题化合物，为黄色油状物。
AF.4-苄氧基-6-溴-2-异丙基-1-甲基-1H-苯并咪唑
将12.9g(33.1mmol)N-(苄氧基-溴-二甲基氨基-苯基)-异丁酰胺在27.1ml磷酰氯中的悬浮液于90℃加热4小时。冷却至室温后，将该反应混合物用二氯甲烷稀释，冷却至0℃。通过小心地加入10N氢氧化钠溶液将pH调节至pH＝8，分离出有机层，用硫酸镁干燥，并真空浓缩。通过硅胶柱色谱纯化残余物(二氯甲烷/甲醇＝80∶1)，获得了5.7g(48％)本标题化合物，为米色固体.m.p.132-133℃。
AG.4-苄氧基-6-溴-1-甲基-2-三氟甲基-1H-苯并咪唑
将40g(107.8mmol)4-苄氧基-6-溴-2-三氟甲基-1H-苯并咪唑在丙酮(600ml)中的溶液用44.7g(323.4mmol)碳酸钾处理，将该反应回流1小时。加入13.4ml甲基碘，并且将该混合物搅拌2小时。冷却至室温后，过滤出沉淀，将滤液真空浓缩。通过硅胶柱色谱纯化残余物(石油醚/乙酸乙酯＝15∶1)，获得了13.2g(32％)本标题化合物，为白色固体。m.p.141-142℃。
AH.N-(苄氧基-溴-二甲基氨基-苯基)异丁酰胺
将12.7g(35mmol)N-(2-氨基-6-苄氧基-4-溴-苯基)-异丁酰胺在甲醇(400ml)和83ml(1.05Mol)甲醛(37％水溶液)中的悬浮液用氯化氢酸化，获得了澄清溶液。加入3.3g(52.5mmol)氰基硼氢化钠，将该反应在室温搅拌3小时。将该混合物倒入水中，用10N氢氧化钠溶液中和。过滤出沉淀，在40℃真空干燥，获得了13.9g(100％)本标题化合物，为白色粉末.m.p.197-198℃。
AI.4-苄氧基-6-溴-2-三氟甲基-1H-苯并咪唑
向26.1g(67.4mmol)4-苄氧基-6-溴-2-三氟甲基-苯并咪唑-1-醇在氯仿(260m1)内的悬浮液中小心地加入19ml(202mmol)三溴化磷，将该反应回流4小时。冷却至室温后，将该反应混合物倒入水(600ml)中，用碳酸氢钠溶液中和，并用二氯甲烷萃取。将有机层用硫酸镁干燥，并真空浓缩，获得了19.8g(79％)本标题化合物，为棕色油状物。
AJ.N-(2-氨基-6-苄氧基-4-溴-苯基)异丁酰胺
将25.2g(64.3mmol)N-(2-苄氧基-4-溴-6-硝基-苯基)-异丁酰胺、6.3g(38.5mmol)氯化铁(III)和15.7g活性炭在600ml甲醇中的悬浮液加热至70℃。滴加31.3ml(643mmol)肼水合物，将该反应混合物回流90分钟。冷却至室温后，将该反应经由硅藻土过滤，将滤饼用二氯甲烷/甲醇洗涤，将滤液真空浓缩。将残余物在40℃真空干燥，获得了13.0g(56％)本标题化合物，为白色固体。m.p.214-215℃。
AK.4-苄氧基-6-溴-2-三氟甲基-苯并咪唑-1-醇
将56.6g(135mmol)N-(2-苄氧基-4-溴-6-硝基-苯基)-2，2，2-三氟-乙酰胺在2L乙醇中的悬浮液于阮内镍存在下氢化(1巴H2)3小时。将该反应经由硅藻土过滤，将滤液真空浓缩。通过硅胶柱色谱纯化残余物(石油醚/乙酸乙酯＝5∶1)，获得了30.6g(58％)本标题化合物，为米色固体。m.p.211-214℃。
AL.N-(2-苄氧基-4-溴-6-硝基-苯基)异丁酰胺
将20g(62mmol)2-苄氧基-4-溴-6-硝基-苯胺在120ml异丁酸酐和1.9ml(50.4mmol)甲磺酸中的悬浮液于120℃加热2.5小时。冷却至室温后，将该反应混合物倒入水中，用10N氢氧化钠溶液中和，并用二氯甲烷萃取。将有机层用硫酸镁干燥，并真空浓缩。将残余物从二异丙基醚中结晶，获得了1.6g(7％)本标题化合物，为白色固体。m.p.197-198℃。
AM.N-(2-苄氧基-4-溴-6-硝基-苯基)-2，2，2-三氟-乙酰胺
将50g(155mmol)2-苄氧基-4-溴-6-硝基-苯胺在400ml二氧杂环己烷中的溶液用44ml(310mmol)三氟乙酸酐处理，转移到高压釜中。将该反应在120℃加热3小时，冷却至室温后，真空除去溶剂。将残余物从乙醇中结晶，获得了53.6g(83％)本标题化合物，为灰色固体。m.p.146-147℃。
AN.4-苄氧基-6-溴-1-甲氧基甲基-2-甲基-1H-苯并咪唑
将2.0g(6.3mmol)4-苄氧基-6-溴-2-甲基-1H-苯并咪唑溶解在二甲基甲酰胺(10ml)中，将该溶液冷却至0℃。分批加入151mg(6.5mmol)氢化钠(60％)，将该反应搅拌20分钟。加入435μl(6.3mmol)1-氯-1-甲氧基-甲烷，将该反应在0℃搅拌。2小时后，将该混合物倒入水(200ml)中，用乙酸乙酯萃取。将有机层用硫酸镁干燥，并真空浓缩。通过硅胶柱色谱纯化残余物(甲苯/二氧杂环己烷＝6∶1)，获得了0.6g(26％)本标题化合物，为黄色油状物。
AO.7-苄氧基-3-甲氧基甲基-2-甲基-3H-苯并咪唑-5-甲酸二甲基酰胺
将在50ml四氢呋喃中的10.6g(29.3mmol)4-苄氧基-6-溴-1-甲氧基甲基-2-甲基-1H-苯并咪唑、4.6g(17.6mmol)三苯基膦、1.0g(4.3mmol)乙酸钯(II)、148ml(293mmol)二甲基胺(2M在THF中的溶液)转移到高压釜中并且在120℃羰基化(6巴CO2)16小时。过滤出催化剂，并将滤液真空浓缩。The通过硅胶柱色谱纯化残余物(二氯甲烷/甲醇＝20∶1)，获得了4.9g(50％)本标题化合物，为黄色油状物。
AP.7-羟基-3-甲氧基甲基-2-甲基-3H-苯并咪唑-5-甲酸二甲基酰胺
将1.8g(5.0mmol)7-苄氧基-3-甲氧基甲基-2-甲基-3H-苯并咪唑-5-甲酸二甲基酰胺和270μl乙酸在150ml乙醇中的溶液在高压釜(5巴H2)中在240mg 10％Pd/C存在下于50℃氢化18小时。过滤出催化剂，并将滤液真空浓缩，并从乙酸乙酯-石油醚中结晶，获得了0.8g(62％)本标题化合物，为白色固体。m.p.173-183℃。
AQ.6-二甲基氨基甲基-7-羟基-3-甲氧基甲基-1H-苯并咪唑-5-甲酸二甲基酰胺氢碘化物
将1.0g(3.8mmol)7-羟基-3-甲氧基甲基-2-甲基-3H-苯并咪唑-5-甲酸二甲基酰胺在无水二氯甲烷(30ml)中的溶液用0.7g(4.2mmol)碘化N，N-二甲基-甲亚铵处理，将该反应在室温搅拌24小时。将该反应混合物倒入水中，并用二氯甲烷萃取(3×20ml)。将有机层用硫酸镁干燥，并真空浓缩。将残余物从二异丙基醚中结晶，获得了1.1g(92％)本标题化合物，为白色固体。m.p.146-147℃。
AR.7-羟基-3-甲氧基甲基-2-甲基-6-(3-氧代-3-苯基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸二甲基酰胺
将1.1g(3.4mmol)6-二甲基氨基甲基-7-羟基-3-甲氧基甲基-1H-苯并咪唑-5-甲酸二甲基酰胺氢碘化物悬浮在甲苯(25ml)中，加入0.8g(4.7mmol)苯乙酮吡咯烷烯胺。将该悬浮液在100℃加热4小时，冷却至室温后，真空除去溶剂。通过硅胶柱色谱纯化残余物(二氯甲烷/甲醇＝30∶1)，并从乙酸乙酯中结晶，获得了0.3g(27％)本标题化合物，为棕色固体。m.p.210-213℃。
AS.7-羟基-6-(3-羟基-3-苯基-丙基)-2，3-二.甲基-3H-苯并咪唑-5-甲酸二甲基酰胺
将0.2g(0.6mmol)7-羟基-3-甲氧基甲基-2-甲基-6-(3-氧代-3-苯基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸二甲基酰胺在乙醇(5ml)中的悬浮液用30mg(0.8mmol)硼氢化钠处理，将该反应在室温搅拌3小时。加入饱和氯化铵溶液，将该反应用二氯甲烷萃取。将有机层用硫酸镁干燥，并真空浓缩。残余物获得0.2g(80％)本标题化合物，为棕色固体。m.p.216-218℃。
AT.N-(7-苄氧基-2，3-二甲基-3H-苯并咪唑-5-基)-乙酰胺
将10g(30.2mmol)4-苄氧基-6-溴-1，2-二甲基-1H-苯并咪唑、2.1g(36.2mmol)乙酰胺、524mg(0.9mmol)xantphos、13.7g(42.3mmol)碳酸铯和276mg(0.3mmol)Pd2(dba)3在60ml二氧杂环己烷中的溶液于100℃搅拌20小时。将该反应混合物冷却至室温，倒入二氯甲烷内。过滤出沉淀，将滤液真空浓缩。通过硅胶柱色谱纯化残余物(甲苯/二氧杂环己烷＝2∶1)，获得了5.8g(62％)本标题化合物，为白色泡沫状物。
AU.N-(7-苄氧基-2，3-二甲基-3H-苯并咪唑-5-基)-N-甲基-乙酰胺
向5.8g(18.8mmol)N-(7-苄氧基-2，3-二甲基-3H-苯并咪唑-5-基)-乙酰胺在四氢呋喃(200ml)内的悬浮液中加入1.3ml(20.5mmol)甲基碘并分批加入0.74g(20.5mmol)氢化钠(60％)。将该反应在室温搅拌1小时，然后倒入水中(100ml)，用乙酸乙酯萃取(4×50ml)。将有机层用硫酸镁干燥，并真空浓缩。残余物获得6.0g(99％)本标题化合物，为赭色固体。m.p.144-149℃。
AV.N-(7-羟基-2，3-二甲基-3H-苯并咪唑-5-基)-N-甲基-乙酰胺
将3.1g(18.9mmol)N-(7-苄氧基-2，3-二甲基-3H-苯并咪唑-5-基)-N-甲基-乙酰胺和1.2ml乙酸在600ml乙醇中的溶液在高压釜(5巴H2)中于1.2g 10％Pd/C存在下在50℃氢化18小时。过滤出催化剂，并将滤液真空浓缩，获得了4.5g(100％)本标题化合物，为黄色固体。
1H-NMR(d6-DMSO)：δ＝1.8(s，3H，CH3)，2.52(s，3H.CH3)，3.11(s，3H，CH3)，3.68(s，3H，CH3)，6.39(s，1H，Ar)，6.91(s，1H，Ar)，10.0(宽峰，1H，OH).
AW.N-(6-二甲基氨基甲基-7-羟基-2，3-二甲基-3H-苯并咪唑-5-基)-N-甲基-乙酰胺
将4.7g(18.9mmol)N-(7-苄氧基-2，3-二甲基-3H-苯并咪唑-5-基)-N-甲基-乙酰胺在无水二氯甲烷(200ml)中的悬浮液用4.5g(24.6mmol)碘化N，N-二甲基甲亚铵处理，将该反应在室温搅拌过夜。将该反应混合物倒入水中，用饱和碳酸氢钠溶液中和，并用二氯甲烷萃取(2×20ml)。将有机层用硫酸镁干燥，并真空浓缩。残余物获得2.2g(41％)本标题化合物，为白色固体。m.p.181-184℃。
AX.N-[7-羟基-2，3-二甲基-6-(3-氧代-3-苯基-丙基)-3H-苯并咪唑-5-基]-N-甲基-乙酰胺
将2.2g(7.6mmol)N-(6-二甲基氨基甲基-7-羟基-2，3-二甲基-3H-苯并咪唑-5-基)-N-甲基-乙酰胺悬浮在甲苯(100ml)中，加入2.6g(15.3mmol)苯乙酮吡咯烷烯胺。将该悬浮液在100℃加热8小时，冷却至室温后，真空除去溶剂。通过硅胶柱色谱纯化残余物(二氯甲烷/甲醇＝14∶1)，获得了0.83g(30％)本标题化合物，为米色固体.m.p.249-251℃。
AY.N-[7-羟基-6-(3-羟基-3-苯基-丙基)-2，3-二甲基-3H-苯并咪唑-5-基]-N-甲基-乙酰胺
将0.8g(2.2mmol)N-[7-羟基-2，3-二甲基-6-(3-氧代-3-苯基-丙基)-3H-苯并咪唑-5-基]-N-甲基-乙酰胺在乙醇(200ml)中的悬浮液用100mg(3.6mmol)硼氢化钠处理，将该反应在室温搅拌1小时。加入饱和氯化铵溶液，将该反应用乙酸乙酯萃取(3×20ml)。将有机层用硫酸镁干燥，并真空浓缩。残余物获得0.77g(95％)本标题化合物，为米色泡沫状物。
AZ.N-(2-苄氧基-4-溴-6-硝基-苯基)-N-丙酰基-丙酰胺
向23g(0.07Mol)2-苄氧基-4-溴-6-硝基-苯基胺在丙酸酐(55ml)内的溶液中加入3.7g甲磺酸，将该反应在125℃加热2小时。冷却至室温后，将该反应混合物倒入水(200ml)中，用二氯甲烷萃取。将有机层用硫酸镁干燥，并真空浓缩。通过硅胶色谱纯化残余物(二氯甲烷)，从石油醚中结晶，获得了19g(62％)本标题化合物，为红色固体。m.p.90-92℃。
BA.N-(2-氨基-6-苄氧基-4-溴-苯基)丙酰胺
将22g(48.5mmol)N-(2-苄氧基-4-溴-6-硝基-苯基)-N-丙酰基-丙酰胺、4.9g(30mmol)氯化铁(III)和7.2g活性炭在180ml甲醇中的溶液加热至70℃。滴加23.8ml(9490mmol)肼水合物，将该反应混合物回流90分钟。冷却至室温后，将该反应经由硅藻土过滤，用二氯甲烷洗涤滤饼，将滤液减压浓缩，倒入水中。将沉淀过滤，用乙醚洗涤，获得了19g(89％)本标题化合物，为白色固体。m.p.198-201℃。
BB.N-(苄氧基-溴-二甲基氨基-苯基)丙酰胺
将17g(48.6mmol)N-（2-氨基-6-苄氧基-4-溴-苯基)-丙酰胺在甲醇(140ml)和116ml(1.05Mol)甲醛(37％水溶液)中的悬浮液用氯化氢(3.8ml)酸化，获得了澄清溶液。加入4.6g(972.9mmol)氰基硼氢化钠，将该反应在室温搅拌1小时。将该混合物倒入水中，过滤出沉淀，从乙醚中重结晶，获得了14.8g(81％)本标题化合物，为白色固体。m.p.176-177℃。
BC.4-苄氧基-6-溴-2-乙基-1-甲基-1H-苯并咪唑
将14.8g(39.2mmol)N-9苄氧基-溴-二甲基氨基-苯基)-丙酰胺在35.7ml磷酰氯中的悬浮液于70℃加热1小时。冷却至室温后，将该反应混合物用二氯甲烷稀释，冷却至0℃。通过小心地加入10N氢氧化钠溶液将pH调节至pH＝8，分离出有机层，用硫酸镁干燥，并真空浓缩。将残余物从乙醚中结晶，获得了10.1g(75％)本标题化合物，为白色固体。m.p.111-115℃。
BD.7-苄氧基-2-乙基-3-甲基-3H-苯并咪唑-5-甲酸二甲基酰胺
将在145ml(290mmol)二甲基胺(2M在THF中的溶液)的10g(29mmol)4-苄氧基-6-溴-2-乙基-1-甲基-1H-苯并咪唑、4.6g(17.4mmol)三苯基膦、1.0g(4.3mmol)乙酸钯(II)转移到高压釜中，并且在120℃羰基化(6巴CO2)24小时。过滤出催化剂，并将滤液真空浓缩。通过硅胶柱色谱纯化残余物(二氯甲烷/甲醇＝93∶7)，从乙醚中结晶，获得了11.3g(91％)本标题化合物，为白色晶体。m.p.104-108℃。
BE.2-乙基-7-羟基-3-甲基-3H-苯并咪唑-5-甲酸二甲基酰胺
将10.9g(26.6mmol)7-苄氧基-2-乙基-3-甲基-3-苯并咪唑-5-甲酸二甲基酰胺和1.8ml乙酸在160ml乙醇中的溶液在高压釜(5巴H2)中在1.7g 10％Pd/C存在下于50℃氢化18小时。过滤出催化剂，并将滤液真空浓缩。将残余物从丙酮中结晶，获得了7g(91％)本标题化合物，为白色固体。m.p.193-199℃。
BF.6-二甲基氨基甲基-2-乙基-7-羟基-3-甲基-3H-苯并咪唑-5-甲酸二甲基酰胺
将7.0g(25mmol)2-乙基-7-羟基-3-甲基-3H-苯并咪唑-5-甲酸二甲基酰胺在无水二氯甲烷(200ml)中的溶液用5.9g(24.6mmol)碘化N，N-二甲基-甲亚铵处理，将该反应在室温搅拌过夜。将该反应混合物倒入水中，用饱和碳酸氢钠溶液中和，并用二氯甲烷萃取(3×100ml)。将有机层用硫酸镁干燥，并真空浓缩。残余物获得6.6g(88％)本标题化合物，为黄色粉末。m.p.183-185℃。
BG.2-乙基-7-羟基-6-(3-氧代-3-苯基-丙基)-3-甲基-3H-苯并咪唑-5-甲酸二甲基酰胺
将6.6g(21.6mmol)6-二甲基氨基甲基-2-乙基-7-羟基-3-甲基-3H-苯并咪唑-5-甲酸二甲基酰胺悬浮在甲苯(100ml)中，加入5.7g(15.3mmol)苯乙酮吡咯烷烯胺。将该悬浮液在100℃加热2.5小时，冷却至室温后，真空除去溶剂。通过硅胶柱色谱纯化残余物(二氯甲烷/甲醇＝14∶1)，从丙酮-乙醚中结晶，获得了1.6g(19％)本标题化合物，为白色固体。m.p.177-180℃。
BH.2-乙基-7-羟基-6-(3-羟基-3-苯基-丙基)-3-甲基-3H-苯并咪唑-5-甲酸二甲基酰胺
将1.5g(4.0mmol)2-乙基-7-羟基-3-甲基-6-(3-氧代-3-苯基-丙基)-3H-苯并咪唑-5-甲酸二甲基酰胺在乙醇(50ml)中的悬浮液用0.2g(4.8mmol)硼氢化钠处理，将该反应在室温搅拌1小时。加入饱和氯化铵溶液，将该反应用二氯甲烷萃取(4×75ml)。将有机层用硫酸镁干燥，并真空浓缩。残余获得1.2g(80％)本标题化合物，为白色固体。m.p.121-124℃。
BI.7-羟基-6-(2-羟基-3-苯基-丙基)-2-甲基-3-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲基)-3H-苯并咪唑-5-甲酸二甲基酰胺
将0.7g(1.4mml)7-羟基-2-甲基-6-(3-氧代-3-苯基-丙基)-2-甲基-3-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲基)-3H-苯并咪唑-5-甲酸二甲基酰胺在20ml乙醇中的悬浮液用0.7g(1.7mmol)硼氢化钠处理，将该反应在室温搅拌1小时。加入饱和氯化铵溶液，将该反应搅拌30分钟。将该反应混合物倒入水内，用二氯甲烷萃取(3×20ml)。将有机层用硫酸镁干燥，真空浓缩，获得了0.7g(100％)本标题化合物，为白色固体。
BJ.7-羟基-2-甲基-6-(3-氧代-3-苯基-丙基)-2-甲基-3-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲基)-3H-苯并咪唑-5-甲酸二甲基酰胺
将2.6g(7.3mmol)7-羟基-2-甲基-3-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲基)-3H-苯并咪唑-5-甲酸二甲基酰胺在160ml二氯甲烷中的溶液用1.6g(8.8mmol)碘化N，N-二甲基-甲亚铵处理，将该反应在室温搅拌2.5小时。真空除去溶剂，把残余物悬浮在30ml甲苯中，将该悬浮液用0.90g(5.7mmol)苯乙酮吡咯烷烯胺处理。在100℃加热3小时后，将该反应混合物真空浓缩。通过硅胶柱色谱纯化残余物(乙酸乙酯/石油醚5∶1)，获得了0.71g(20％)本标题化合物，为米色固体。
BK.7-羟基-2-甲基-3-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲基)-3H-苯并咪唑-5-甲酸二甲基酰胺
将3.6g(8.3mmol)7-苄氧基-2-甲基-3-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲基)-3H-苯并咪唑-5-甲酸二甲基酰胺在400ml乙醇中的溶液在365mg 10％Pd/C存在下于室温氢化1小时。过滤出催化剂，将滤液真空浓缩。把残余物从二异丙基醚中结晶，获得了2.6g(89％)本标题化合物，为白色固体。m.p.150-151℃。
BL.7-苄氧基-2-甲基-3-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲基)-3H-苯并咪唑-5-甲酸二甲基酰胺
将5.8g(13mmol)4-苄氧基-6-溴-2-甲基-1-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲基)-1H-苯并咪唑、0.4g(1.9mmol)乙酸钯(II)和80ml(160mmol)二甲基胺(2M在THF中的溶液)转移到高压釜中，并且在120℃羰基化(6巴CO2)16小时。过滤出催化剂，并将滤液真空浓缩。将残余物从二异丙基醚中结晶，获得了3.7g(65％)本标题化合物，为白色固体。m.p.142-146℃。
BM.4-苄氧基-6-溴-2-甲基-1-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲基)-1H-苯并咪唑
将18.6g(58.6mmol)4-苄氧基-6-溴-2-甲基-1H-苯并咪唑和9ml(70.3mmol)三乙胺悬浮在370ml二氯甲烷中，滴加13.9ml(70.3mmol)(2-氯甲氧基-乙基)-三甲基-甲硅烷。将该反应在室温搅拌3小时，倒入水(400ml)中，用二氯甲烷萃取(3×100ml)。将有机层用硫酸镁干燥，并真空浓缩。通过硅胶柱色谱纯化残余物(甲苯/二氧杂环己烷＝9∶1)，获得了5.9g(23％)本标题化合物，为米色固体。m.p.94-95℃。
BN.7-羟基-6-((R)-3-羟基-3-苯基-丙基)-2，3-二甲基-3H-苯并咪唑-5-甲酸二甲基酰胺
在火焰干燥的填充有氩气的烧瓶中，将0.8g(2.2mmol)7-羟基-2，3-二甲基-6-(3-氧代-3-苯基-丙基)-3H-苯并咪唑-5-甲酸二甲基酰胺溶解在130ml无水异丙醇中，用氩气脱气。加入295mg(2.2mmol)叔丁醇盐(tert-Butylate)和120mg(5mol-％)RuCl2[(S)-BINAP][(S)-DAIPEN]，将该溶液转移到高压釜中，在室温氢化18小时(40巴)。将该反应混合物倒入饱和氯化铵溶液(80ml)中，用乙酸乙酯萃取(3×20ml)。将有机层用硫酸镁干燥，并真空浓缩。通过硅胶柱色谱纯化残余物(二氯甲烷/甲醇＝9∶1)，获得了0.4g(50％)本标题化合物，为绿色固体。m.p.262-264℃。[α]D＝+62°(c＝0.2，在CHCl3中)。
工业实用性
式1、1a和2化合物及其可药用盐(＝本发明活性化合物)具有重要的药理学性质，这些性质使得它们在工业上具有可利用性。特别是，在温血动物特别是在人体中，它们显示出显著的抑制胃酸分泌作用和极好的胃肠保护作用。就此而言，本发明活性化合物具有高的作用选择性、优良的作用持续时间、特别好的肠活性、没有明显的副作用，并且治疗范围广等特性。
在本文中，“胃肠保护作用”应理解为是指对胃肠疾病具有预防和治疗作用，特别是胃肠道炎性疾病和损伤(如胃溃疡、包括消化性溃疡出血在内的消化性溃疡、十二指肠溃疡、胃炎、酸过多或与药物有关的功能性胃病)，这些疾病例如可以是由微生物(如幽门螺杆菌)、细菌毒素、药物(例如某些抗炎药和抗风湿药，像NSAIDs和COX-抑制剂)、化学品(如乙醇)、胃酸或紧张状态引起。按照一般常识，“胃肠保护作用”还应包括胃食管的反流性疾病(GERD)，这种症状包括但不限于胃灼热和/或酸反胃。
关于它们的优异性能，令人惊奇的是，本发明活性化合物在各种测定抗溃疡和抗分泌性质的模型中都明显优于先有技术已知的化合物。基于这些性质，本发明活性化合物及其可药用盐非常适合用于人药和兽药中，在这些情况下，它们尤其适用于治疗和/或预防胃和/或肠的疾病。
因此，本发明的另一个主题涉及用于治疗和/或预防上述疾病的本发明活性化合物。
同样，本发明也包括本发明活性化合物在制备用于治疗和/或预防上述疾病的药物中的用途。
此外，本发明还包括本发明活性化合物在治疗和/或预防上述疾病中的用途。
本发明的另一个主题涉及包括一种或多种本发明活性化合物的药物。
这些药物采用本领域已知的或本领域技术人员熟悉的方法制备。就作为药物而言，可以直接使用本发明活性化合物(＝活性化合物)本身，但优选将它们与适宜的药用辅料或赋形剂混合，以片剂、包衣片剂、胶囊剂、栓剂、贴剂(如作为TTS)、乳剂、悬浮液或溶液的形式使用，其中活性化合物的含量最好在0.1和95％之间，并且通过适当选择辅料和赋形剂，可以得到完全适合所述活性化合物和/或所需的起效作用时间和/或持续作用时间的药物给予形式(例如缓释形式或肠溶衣形式)。
本领域的技术人员基于其专业知识熟知适合所需药物制剂用的辅料和赋形剂。除了溶剂、成胶凝剂、栓剂基质、片剂辅料和其它的活性化合物赋形剂之外，还可以使用例如抗氧化剂、分散剂、乳化剂、消泡剂、矫味剂、防腐剂、增溶剂、着色剂，或者特别是渗透促进剂和配位剂(如环糊精)。
活性化合物可以通过口服、胃肠外或经皮途径给药。
一般而言，在人类医学实践中，已经证明在口服给药的情形下以大约0.01到20，优选0.05到5，特别是0.1到1.5mg/kg体重的日剂量施用所述活性化合物是有利的，如果合适，可以分多个单剂量，优选1到4个单剂量来给药以便获得理想的结果。在胃肠外治疗的情形下，可以使用同样的剂量，但通常(特别是在静脉给予活性化合物的情形下)使用较低的剂量。本领域技术人员基于其专业知识背景可以容易地确定每种情形下需要的活性化合物的最佳剂量方案及给药方式。
如果采用本发明活性化合物和/或它们的盐治疗上述疾病，所述药物制剂也可以包含一种或多种其它类药物的药物活性成分，例如镇静剂(如苯并二氮杂卓类，譬如地西泮)、解痉药(例如比坦维林或卡米罗芬)、抗胆碱能药(如羟苄利明或苯卡巴胺(phencarbamide))、局部麻醉药(如丁卡因或普鲁卡因)，如果合适还可以包括酶、维生素或氨基酸。
就此而言，特别强调的是本发明活性化合物与抑制酸分泌的药物如H2阻滞剂(如西咪替丁、雷尼替丁)、H+/K+-ATP酶抑制剂(如奥美拉唑、泮托拉唑)的联合使用，或进一步与所谓的外周抗胆碱能药(如哌仑西平、替仑西平)联合使用以及与胃泌素拮抗剂联合使用，目的是增强加合或超叠加意义上的主要作用和/或消除或降低副作用，或另外与抗菌活性物质(如头孢菌素、四环素、青霉素、大环内酯类、硝基咪唑类或铋盐)联合使用用以控制幽门螺杆菌。可提及的共用抗茵成分适宜为例如美洛西林、氨苄西林、阿莫西林、头孢噻吩、头孢西丁、头孢噻肟、亚胺培南、庆大霉素、阿米卡星、红霉素、环丙沙星、甲硝唑、克拉霉素、阿奇霉素及其组合(如克拉霉素+甲硝唑)。
基于它们的优良的胃肠保护作用，本发明活性化合物适合于以独立形式或复合形式与这些药物(例如某些抗炎药和抗风湿药，譬如NSAIDs)联用，已知这些药物具有一定的致溃疡效力。另外，式1化合物也适合以独立形式或复合形式与改进能动性的药物联用。
药理学
本发明活性化合物的优良的胃保护作用和胃酸分泌抑制作用可以采用动物试验模型的研究证实。在下述模型中，研究使用的本发明活性化合物的编号与实施例中这些化合物的编号一致。
测试对灌流大鼠胃的分泌抑制作用
下表A示出体内十二指肠内给药本发明活性化合物对五肽胃泌素刺激的灌流大鼠的胃酸分泌的影响。
表A
  实施例编号   剂量(μmol/kg)i.d.   酸分泌抑制率(％)
  1   1   ＞50％
  2   1   ＞50％
  4   1   ＞50％
  10   1   ＞50％
  18   1   ＞50％
  29   1   ＞50％
  32(8S)   1   ＞50％
  33(8S)   1   ＞50％
方法学
在气管切开术后，通过正中的上腹部切口打开麻醉大鼠(CD大鼠，雌性，200-250g；1.5g/kg i.m.乌拉坦)的腹部，将一根PVC导管经口固定在食管中，而另外一根通过幽门，使管的末端刚好突出到胃腔中。从幽门伸出的导管通过一侧开口外伸进入右腹壁中。
在彻底冲洗(大约50-100ml)后，使温热(37℃)的生理NaCl溶液连续通过胃部(0.5ml/分钟，pH6.8-6.9；Braun-Unita I)。测定每种情况下以15分钟的间隔收集的流出物的pH值(pH计632，玻璃电极EA147；Φ＝5mm，Metrohm)，并且通过用新制备的0.01N NaOH溶液滴定到pH 7(Dosimat 665 Metrohm)测定分泌的HCl。
在手术结束后大约30分钟(即在测定2个最初的流分后)，通过静脉连续输注1μ/kg(＝1.65ml/小时)的五肽促胃泌素(左股静脉)刺激胃分泌。在开始连续输注五肽促胃泌素后60分钟，通过十二指肠内以2.5ml/kg液体体积量给药受试物质。
利用红外线照射和加热垫(通过直肠用温度传感器自动、无级控制)，保持动物的体温恒定在37.8-38℃之间。

Claims (12)

1.式1化合物以及这些化合物的盐
Figure A2004800083450002C1
其中
R1是氢、卤素、羟基、1-4C-烷基、3-7C-环烷基、3-7C-环烷基-1-4C-烷基、1-4C-烷氧基、1-4C-烷氧基-1-4C-烷基、1-4C-烷氧基羰基、2-4C-链烯基、2-4C-炔基、氟-1-4C-烷基、羟基-1-4C-烷基或一-或二-1-4C-烷基氨基，
R2是氢、1-4C-烷基、1-4C-烷氧基、1-4C-烷氧基-1-4C-烷基、芳基、3-7C-环烷基、3-7C-环烷基-1-4C-烷基、1-4C-烷氧基羰基、一-或二-1-4C-烷基氨基-1-4C-烷基羰基、羟基-1-4C-烷基、氟-2-4C-烷基，
R3是氢、卤素、氟-1-4C-烷基、羧基、1-4C-烷氧基羰基、羟基-1-4C-烷基、1-4C-烷氧基-1-4C-烷基、1-4C-烷氧基-1-4C-烷氧基-1-4C-烷基、氟-1-4C-烷氧基-1-4C-烷基、1-4C-烷氧基-1-4C-烷氧基、1-4C-烷基羰基氨基、1-4C-烷基羰基-N-1-4C-烷基氨基、1-4C-烷氧基-1-4C-烷基羰基氨基或基团-CO-NR31R32，
其中
R31是氢、羟基、1-7C-烷基、3-7C-环烷基、羟基-1-4C-烷基或1-4C-烷氧基-1-4C-烷基，且
R32是氢、1-7C-烷基、3-7C-环烷基、羟基-1-4C-烷基或1-4C-烷氧基-1-4C-烷基，
或者其中
R31和R32与它们键连的氮原子一起形成吡咯烷子基、羟基吡咯烷子基、氮杂环丙烷子基、氮杂环丁烷子基、哌啶子基、哌嗪子基、N-1-4C-烷基哌嗪子基或吗啉代，
X为O(氧)或NH，且
Ar为被R4、R5、R6和R7取代的单环或双环芳基，并且所述芳基选自苯基、萘基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、1，2，3-三唑基、吲哚基、苯并咪唑基、呋喃基、苯并呋喃基、噻吩基、苯并噻吩基、噻唑基、异噁唑基、吡啶基、嘧啶基、喹啉基和异喹啉基，
其中
R4是氢、1-4C-烷基、羟基-1-4C-烷基、1-4C-烷氧基、2-4C-链烯氧基、1-4C-烷基羰基、羧基、1-4C-烷氧基羰基、羧基-1-4C-烷基、1-4C-烷氧基羰基-1-4C-烷基、卤素、羟基、芳基、芳基-1-4C-烷基、芳氧基、芳基-1-4C-烷氧基、三氟甲基、硝基、氨基、一-或二-1-4C-烷基氨基、1-4C-烷基羰基氨基、1-4C-烷氧基羰基氨基、1-4C-烷氧基-1-4C-烷氧基羰基氨基或磺酰基，
R5是氢、1-4C-烷基、1-4C-烷氧基、1-4C-烷氧基羰基、卤素、三氟甲基或羟基，
R6为氢、1-4C-烷基或卤素，并且
R7为氢、1-4C-烷基或卤素，
并且其中
芳基为苯基或具有一个、两个或三个相同或不同的选自下列的取代基的取代的苯基：1-4C-烷基、1-4C-烷氧基、羧基、1-4C-烷氧基羰基、卤素、三氟甲基、硝基、三氟甲氧基、羟基和氰基。
2.权利要求1的式1化合物以及这些化合物的盐，
其中
R1是氢、卤素、羟基、1-4C-烷基、3-7C-环烷基、3-7C-环烷基-1-4C-烷基、1-4C-烷氧基、1-4C-烷氧基-1-4C-烷基、1-4C-烷氧基羰基、2-4C-链烯基、2-4C-炔基、氟-1-4C-烷基、羟基-1-4C-烷基或一-或二-1-4C-烷基氨基，
R2是氢、1-4C-烷基、1-4C-烷氧基、1-4C-烷氧基-1-4C-烷基、芳基、3-7C-环烷基、3-7C-环烷基-1-4C-烷基、1-4C-烷氧基羰基、一-或二-1-4C-烷基氨基-1-4C-烷基羰基、羟基-1-4C-烷基、氟-2-4C-烷基，
R3是氢、卤素、氟-1-4C-烷基、羧基、1-4C-烷氧基羰基、羟基-1-4C-烷基、1-4C-烷氧基-1-4C-烷基、1-4C-烷氧基-1-4C-烷氧基-1-4C-烷基、氟-1-4C-烷氧基-1-4C-烷基或基团-CO-NR31R32，
其中
R31是氢、羟基、1-7C-烷基、羟基-1-4C-烷基或1-4C-烷氧基-1-4C-烷基，且
R32是氢、1-7C-烷基、羟基-1-4C-烷基或1-4C-烷氧基-1-4C-烷基，
或者其中
R31和R32与它们键连的氮原子一起形成吡咯烷子基、哌啶子基、哌嗪子基、N-1-4C-烷基哌嗪子基或吗啉代，
X为O(氧)或NH，且
Ar为被R4、R5、R6和R7取代的单环或双环芳基，并且所述芳基选自苯基、萘基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、1，2，3-三唑基、吲哚基、苯并咪唑基、呋喃基、苯并呋喃基、噻吩基、苯并噻吩基、噻唑基、异噁唑基、吡啶基、嘧啶基、喹啉基和异喹啉基，
其中
R4是氢、1-4C-烷基、羟基-1-4C-烷基、1-4C-烷氧基、2-4C-链烯氧基、1-4C-烷基羰基、羧基、1-4C-烷氧基羰基、羧基-1-4C-烷基、1-4C-烷氧基羰基-1-4C-烷基、卤素、羟基、芳基、芳基-1-4C-烷基、芳氧基、芳基-1-4C-烷氧基、三氟甲基、硝基、氨基、一-或二-1-4C-烷基氨基、1-4C-烷基羰基氨基、1-4C-烷氧基羰基氨基、1-4C-烷氧基-1-4C-烷氧基羰基氨基或磺酰基，
R5是氢、1-4C-烷基、1-4C-烷氧基、1-4C-烷氧基羰基、卤素、三氟甲基或羟基，
R6为氢、1-4C-烷基或卤素，并且
R7为氢、1-4C-烷基或卤素，
并且其中
芳基为苯基或具有一个、两个或三个相同或不同的选自下列的取代基的取代的苯基：1-4C-烷基、1-4C-烷氧基、羧基、1-4C-烷氧基羰基、卤素、三氟甲基、硝基、三氟甲氧基、羟基和氰基。
3.权利要求1的式1化合物以及这些化合物的盐，
其中
R1是氢、1-4C-烷基、3-7C-环烷基或氟-1-4C-烷基，
R2是氢、1-4C-烷基或1-4C-烷氧基-1-4C-烷基，
R3是氢、卤素、羧基、1-4C-烷氧基羰基、羟基-1-4C-烷基、1-4C-烷氧基-1-4C-烷基、1-4C-烷氧基-1-4C-烷氧基-1-4C-烷基、1-4C-烷基羰基-N-1-4C-烷基氨基或基团-CO-NR31R32，其中
R31是氢、1-4C-烷基、3-7C-环烷基、羟基-1-4C-烷基或1-4C-烷氧基-1-4C-烷基，且
R32是氢或1-4C-烷基，
或者其中
R31和R32与它们键连的氮原子一起形成吡咯烷子基、羟基吡咯烷子基、氮杂环丙烷子基、氮杂环丁烷子基、哌啶子基、哌嗪子基、N-1-4C-烷基哌嗪子基或吗啉代，
X为O(氧)或NH，且
Ar为被R4、R5、R6和R7取代的苯基，
其中
R4是氢、1-4C-烷基、羟基-1-4C-烷基、1-4C-烷氧基、2-4C-链烯氧基、1-4C-烷基羰基、羧基、1-4C-烷氧基羰基、羧基-1-4C-烷基、1-4C-烷氧基羰基-1-4C-烷基、卤素、羟基、三氟甲基、硝基、氨基、一-或二-1-4C-烷基氨基、1-4C-烷基羰基氨基、1-4C-烷氧基羰基氨基、1-4C-烷氧基-1-4C-烷氧基羰基氨基或磺酰基，
R5是氢、1-4C-烷基、1-4C-烷氧基、1-4C-烷氧基羰基、卤素、三氟甲基或羟基，
R6是氢、1-4C-烷基或卤素，且
R7是氢、1-4C-烷基或卤素。
4.权利要求的式1化合物，其特征在于所述化合物是式1a化合物以及这些化合物的盐：
其中
R1是氢、1-4C-烷基、3-7C-环烷基或氟-1-4C-烷基，
R2是氢、1-4C-烷基或1-4C-烷氧基-1-4C-烷基，
R3是氢、卤素、羧基、1-4C-烷氧基羰基、羟基-1-4C-烷基、1-4C-烷氧基-1-4C-烷基、1-4C-烷氧基-1-4C-烷氧基-1-4C-烷基、1-4C-烷基羰基-N-1-4C-烷基氨基或基团-CO-NR31R32，其中
R31是氢、1-4C-烷基、3-7C-环烷基、羟基-1-4C-烷基或1-4C-烷氧基-1-4C-烷基，且
R32是氢或1-4C-烷基，
或者其中
R31和R32与它们键连的氮原子一起形成吡咯烷子基、羟基吡咯烷子基、氮杂环丙烷子基、氮杂环丁烷子基、哌啶子基、哌嗪子基、N-1-4C-烷基哌嗪子基或吗啉代，
R4是氢、1-4C-烷基、羟基-1-4C-烷基、1-4C-烷氧基、1-4C-烷氧基羰基、三氟甲基、氨基、一-或二-1-4C-烷基氨基、1-4C-烷基羰基氨基、1-4C-烷氧基羰基氨基或1-4C-烷氧基-1-4C-烷氧基羰基氨基，
R5是氢、1-4C-烷基或1-4C-烷氧基，且
X为O(氧)或NH。
5.权利要求4的式1a化合物以及这些化合物的盐，
其中
R1是1-4C-烷基、3-7C-环烷基或氟-1-4C-烷基，
R2是氢、1-4C-烷基或1-4C-烷氧基-1-4C-烷基，
R3是氢、羧基、羟基-1-4C-烷基、1-4C-烷氧基-1-4C-烷基、1-4C-烷氧基-1-4C-烷氧基-1-4C-烷基、1-4C-烷基羰基-N-1-4C-烷基氨基或基团-CO-NR31R32，其中
R31是氢、1-4C-烷基、羟基-1-4C-烷基或1-4C-烷氧基-1-4C-烷基，且
R32是氢或1-4C-烷基，
或者其中
R31和R32与它们键连的氮原子一起形成吡咯烷子基、氮杂环丙烷子基、氮杂环丁烷子基或吗啉代，
R4是氢，
R5是氢，且
X为O(氧)或NH。
6.权利要求4的式1a化合物以及这些化合物的盐，
其中
R1是1-4C-烷基、3-7C-环烷基或氟-1-4C-烷基，
R2是1-4C-烷基或1-4C-烷氧基-1-4C-烷基，
R3是羧基、1-4C-烷氧基羰基、羟基-1-4C-烷基、1-4C-烷氧基-1-4C-烷基、1-4C-烷氧基-1-4C-烷氧基-1-4C-烷基、1-4C-烷基羰基-N-1-4C-烷基氨基或基团-CO-NR31R32，其中
R31是氢、1-4C-烷基、羟基-1-4C-烷基或1-4C-烷氧基-1-4C-烷基，且
R32是氢或1-4C-烷基，
或者其中
R31和R32与它们键连的氮原子一起形成吡咯烷子基、羟基吡咯烷子基、氮杂环丙烷子基、氮杂环丁烷子基或吗啉代，
R4是氢，
R5是氢，且
X为O(氧)或NH。
7.权利要求4的式1a化合物以及这些化合物的盐，
其中
R1是1-4C-烷基，
R2是1-4C-烷基，
R3是羟基-1-4C-烷基、1-4C-烷氧基-1-4C-烷基或基团-CO-NR31R32，其中
R31是氢、1-4C-烷基、羟基-2-4C-烷基或1-4C-烷氧基-2-4C-烷基，且
R32是氢，
或者其中
R31和R32与它们键连的氮原子一起形成吡咯烷子基，
R4是氢，
R5是氢，且
X为O(氧)或NH。
8.权利要求4的式1a化合物以及这些化合物的盐，
其中
R1是1-4C-烷基或氟-1-4C-烷基，
R2是1-4C-烷基或1-4C-烷氧基-1-4C-烷基，
R3是羧基、1-4C-烷氧基羰基、羟基-1-4C-烷基、1-4C-烷氧基-1-4C-烷基、1-4C-烷氧基-1-4C-烷氧基-1-4C-烷基或基团-CO-NR31R32，其中
R31是氢、1-4C-烷基、羟基-2-4C-烷基或1-4C-烷氧基-2-4C-烷基，且
R32是氢或1-4C-烷基，
或者其中
R31和R32与它们键连的氮原子一起形成吡咯烷子基或吗啉代，
R4是氢，
R5是氢，且
X为O(氧)或NH。
9.权利要求1的式1化合物，其中所述化合物是式2化合物以及这些化合物的盐
其中
R1是1-4C-烷基或3-7C-环烷基，
R2是氢或1-4C-烷基，
R3是1-4C-烷氧基羰基、羟基-1-4C-烷基、1-4C-烷氧基-1-4C-烷基或基团-CO-NR31R32，其中
R31是氢、1-4C-烷基、羟基-1-4C-烷基或1-4C-烷氧基-1-4C-烷基，且
R32是氢或1-4C-烷基，
或者其中
R31和R32与它们键连的氮原子一起形成吡咯烷子基、氮杂环丙烷子基、氮杂环丁烷子基或吗啉代，
R4是氢，
R5是氢，且
X是O(氧)或NH。
10.权利要求9的式2化合物以及这些化合物的盐：
其中
R1是1-4C-烷基、3-7C-环烷基或氟-1-4C-烷基，
R2是1-4C-烷基或1-4C-烷氧基-1-4C-烷基，
R3是羧基、1-4C-烷氧基羰基、羟基-1-4C-烷基、1-4C-烷氧基-1-4C-烷基、1-4C-烷氧基-1-4C-烷氧基-1-4C-烷基、1-4C-烷基羰基-N-1-4C-烷基氨基或基团-CO-NR31R32，其中
R31是氢、1-4C-烷基、羟基-1-4C-烷基或1-4C-烷氧基-1-4C-烷基，且
R32是氢或1-4C-烷基，
或者其中
R31和R32与它们键连的氮原子一起形成吡咯烷子基、羟基吡咯烷子基、氮杂环丙烷子基、氮杂环丁烷子基或吗啉代，
R4是氢，
R5是氢，且
X是O(氧)或NH。
11.一种药物，所述药物包含权利要求1的化合物和/或其可药用盐以及常规药物助剂和/或赋形剂。
12.权利要求1的化合物及其可药用盐在预防和治疗胃肠病症中的应用。
CNB2004800083456A 2003-04-04 2004-04-02 环苯并咪唑化合物 Expired - Fee Related CN100393720C (zh)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP03007780 2003-04-04
EP03007780.4 2003-04-04

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN1764662A true CN1764662A (zh) 2006-04-26
CN100393720C CN100393720C (zh) 2008-06-11

Family

ID=33104052

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CNB2004800083456A Expired - Fee Related CN100393720C (zh) 2003-04-04 2004-04-02 环苯并咪唑化合物

Country Status (19)

Country Link
US (2) US7307084B2 (zh)
EP (1) EP1613626A1 (zh)
JP (1) JP2006522071A (zh)
KR (1) KR20060015483A (zh)
CN (1) CN100393720C (zh)
AR (1) AR043962A1 (zh)
AU (1) AU2004226180A1 (zh)
BR (1) BRPI0408893A (zh)
CA (1) CA2520581A1 (zh)
EA (1) EA200501537A1 (zh)
HK (1) HK1088898A1 (zh)
IS (1) IS8091A (zh)
MX (1) MXPA05010310A (zh)
NO (1) NO20055033L (zh)
NZ (1) NZ542177A (zh)
RS (1) RS20050730A (zh)
TW (1) TW200510410A (zh)
WO (1) WO2004087701A1 (zh)
ZA (1) ZA200506905B (zh)

Families Citing this family (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AR048869A1 (es) * 2004-04-26 2006-06-07 Altana Pharma Ag Bencimidazoles triciclicos
CA2568856A1 (en) * 2004-06-09 2005-12-22 Altana Pharma Ag Substituted tricyclic benzimidazoles
EP1863820A1 (en) * 2005-03-24 2007-12-12 Nycomed GmbH Thioamide-substituted tricyclic benzimidazoles useful for the treatment of gastrointestinal diseases
AR057061A1 (es) * 2005-06-16 2007-11-14 Altana Pharma Ag Espiro-bencimidazoles farmaceuticamente activos y su uso en la fabricacion de medicamentos
CA2612112A1 (en) * 2005-06-22 2006-12-28 Nycomed Gmbh Process for the production of intermediates for the preparation of tricyclic benzimidazoles
WO2007072142A2 (en) * 2005-12-19 2007-06-28 Pfizer Japan Inc. Benzimidazole-5-carboxamide derivatives
BRPI0717102A2 (pt) * 2006-09-21 2013-10-29 Raqualia Pharma Inc Derivados de benzimidazol como inibidores seletivos de bomba de ácido
ES2365560T3 (es) * 2006-09-21 2011-10-06 Raqualia Pharma Inc Derivados de bencilmidazoles como inhibidores selectivos de bombas de ácido.
WO2008071765A1 (en) * 2006-12-14 2008-06-19 Nycomed Gmbh Pharmaceutically active spiro-substituted benzimidazole derivatives
WO2008074858A1 (en) * 2006-12-21 2008-06-26 Nycomed Gmbh Intermediates and process for the production of 5-substituted tricyclic benzimidazoles
WO2008095912A2 (en) * 2007-02-06 2008-08-14 Nycomed Gmbh Enantiopure pharmacologically active tricyclic benzimidazoles
WO2008114123A1 (en) * 2007-03-21 2008-09-25 Raqualia Pharma Inc. Spiro benzimidazole derivatives as acid pump inhibitors
WO2008151927A2 (en) * 2007-06-15 2008-12-18 Nycomed Gmbh 6-n-substituted benz imidazole derivatives as acid pump antagonists
WO2011004882A1 (ja) 2009-07-09 2011-01-13 ラクオリア創薬株式会社 消化管運動異常が関与する疾患を治療するためのアシッドポンプ拮抗剤

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SE8604566D0 (sv) * 1986-10-27 1986-10-27 Haessle Ab Novel compunds
SE9401197D0 (sv) 1994-04-11 1994-04-11 Astra Ab Active compounds
SE9602286D0 (sv) * 1996-06-10 1996-06-10 Astra Ab New compounds
KR20040023739A (ko) * 2001-08-10 2004-03-18 알타나 파마 아게 삼환식 이미다조피리딘
AR043063A1 (es) 2002-12-13 2005-07-13 Altana Pharma Ag Bencimidazoles 6-sustituidos y su uso como inhibidores de secreciones gastricas
AR046893A1 (es) * 2003-12-16 2005-12-28 Altana Pharma Ag Bencimidazoles triciclicos

Also Published As

Publication number Publication date
NO20055033L (no) 2005-10-28
IS8091A (is) 2005-10-26
HK1088898A1 (en) 2006-11-17
CA2520581A1 (en) 2004-10-14
EA200501537A1 (ru) 2006-06-30
BRPI0408893A (pt) 2006-04-11
CN100393720C (zh) 2008-06-11
WO2004087701A8 (en) 2005-03-03
AR043962A1 (es) 2005-08-17
US20080113963A1 (en) 2008-05-15
KR20060015483A (ko) 2006-02-17
AU2004226180A1 (en) 2004-10-14
WO2004087701A1 (en) 2004-10-14
RS20050730A (en) 2007-11-15
MXPA05010310A (es) 2005-11-17
US20060194968A1 (en) 2006-08-31
EP1613626A1 (en) 2006-01-11
US7307084B2 (en) 2007-12-11
TW200510410A (en) 2005-03-16
JP2006522071A (ja) 2006-09-28
ZA200506905B (en) 2007-01-31
NZ542177A (en) 2009-02-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN1151133C (zh) 邻氨基苯甲酰胺及其用于制备药物的应用
CN1161341C (zh) cGMP磷酸二酯酶的稠合吡啶并哒嗪抑制剂
CN1165535C (zh) 抑制胃酸分泌的咪唑并吡啶衍生物
CN1142919C (zh) 作为抗肿瘤剂的喹唑啉衍生物
CN1178938C (zh) 1,2-稠合的喹啉衍生物
CN1063748C (zh) 萘的衍生物及其制备方法和中间体
CN1764662A (zh) 环苯并咪唑化合物
CN1230187A (zh) 作为蛋白质酪氨酸激酶抑制剂的二环杂芳族化合物
CN1319094A (zh) 咪唑基衍生物
CN1454211A (zh) 作为Xa因子抑制剂的含氮杂双环化合物
CN101061112A (zh) 作为c－Kit原癌基因抑制剂的（螺环基酰氨基）氨基噻吩化合物
CN1214030C (zh) 咪唑并吡啶衍生物的药物前体及其含有它们的药物和用途
CN1131216C (zh) 稠合的1,2－二氢化茚及其可药用盐、其制备方法和应用
CN1297451A (zh) 糖皮质激素选择性抗炎剂
CN1882571A (zh) 吡咯衍生物
CN1692113A (zh) 作为胃分泌抑制剂的多取代咪唑并吡啶
CN1918160A (zh) 用作趋化因子受体活性调节剂的新颖三环螺环衍生物
CN1413205A (zh) 具有抗肿瘤活性的2－(1h－吲哚－3－基)－2－氧代－乙酰胺
CN1285594C (zh) 催产素兴奋剂
CN1125943A (zh) 用作抗肿瘤剂的二酰亚胺多环和杂环发色团
CN1816541A (zh) Vr－1拮抗剂取代－1－酞嗪胺
CN1295071A (zh) 稠合咪唑并[1,2－α]吡啶类
CN1088209A (zh) 杂环化合物
CN1237164A (zh) 用作法呢基－蛋白转移酶抑制剂的化合物
CN1335847A (zh) 磺酰胺化合物及其药物用途

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
REG Reference to a national code

Ref country code: HK

Ref legal event code: DE

Ref document number: 1088898

Country of ref document: HK

C14 Grant of patent or utility model
GR01 Patent grant
REG Reference to a national code

Ref country code: HK

Ref legal event code: GR

Ref document number: 1088898

Country of ref document: HK

C17 Cessation of patent right
CF01 Termination of patent right due to non-payment of annual fee

Granted publication date: 20080611

Termination date: 20100402